PL172021B1 - Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL - Google Patents
Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PLInfo
- Publication number
- PL172021B1 PL172021B1 PL93304933A PL30493393A PL172021B1 PL 172021 B1 PL172021 B1 PL 172021B1 PL 93304933 A PL93304933 A PL 93304933A PL 30493393 A PL30493393 A PL 30493393A PL 172021 B1 PL172021 B1 PL 172021B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- clavulanic acid
- salt
- amine
- acid
- solution
- Prior art date
Links
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 title claims abstract description 93
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000000746 purification Methods 0.000 title claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 29
- -1 amine salt Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N n,n'-di(propan-2-yl)ethane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)NCCNC(C)C MFIGJRRHGZYPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N N,N'-diethylethylenediamine Chemical class CCNCCNCC CJKRXEBLWJVYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M potassium clavulanate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 ABVRVIZBZKUTMK-JSYANWSFSA-M 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical class CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N acetic acid;propanoic acid Chemical class CC(O)=O.CCC(O)=O AVMNFQHJOOYCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical class CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M lithium;(2r,3z,5r)-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 JMRXTGCDVQLAFM-JSYANWSFSA-M 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004094 preconcentration Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, skladajacy sie z nastepujacych etapów: i kontaktowania zanieczyszczonego kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej w rozpuszczal- niku organicznym z amina; ii wydzielania wytworzonej soli aminowej kwasu klawulanowego; iii przeprowadzania tak wytworzonej soli w kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo ester, znamienny tym, ze w etapie i stosuje sie amine o wzorze (II) (II) w którym R1 oznacza grupe o wzorze w którym R4 i R5 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe alkilowa, m oznacza zero; R2 i R3 oznaczaja niezaleznie atom wodoru lub grupe alkilowa. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób oczyszczania kwasu klnwblaeowegn (I):
(I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów.
Kwas Olawulnnowy normalnie otrzymuje się przez fermentację mikroorganizmu produkującego kwas klauulneous, takiego jak różne mikroorganizmy należące do różnych szczepów Streptomyces, takich jak S. cla'^^!'^ NRRL 35585, S. jumoniegeuis NRRL 5741, S. Oatsurnhamaeus IFO 13716 i Sarcptomyces sp. P 6621 FERM P2804 np. jak opisany w JP Kokai 80-162993. Uzyskiwaną brzeczkę wodną można poddać tradycyjnemu procesowi oczyszczania i zwężania, na przykład przez filtrację i oczyszczanie chromatograficzne, tak jak opisano w GB 1508977 i JP Kokai 80-62993, przed przeprowadzeniem ekstrakcji wodnego roztworu rozpuszczalnikiem organicznym otrzymując roztwór surowego kwasu 0lnwuUnnowego w rozpuszczalniku organicznym.
172 021
W GB 1508977 ujawniono między innymi, że sole kwasu klawulanowego można otrzymać przez absorbowanie anionu klawulanowego z przefiltrowanej brzeczki żywicy anionowo wymiennej, eluowanie ich z niej za pomocą elektrolitu, odsoleme uzyskanego roztworu, zastosowanie odsolonego roztworu do dalszej żywicy amonowymiennej, chromatograficzne eluowanie ich za pomocą elektrolitu, odsolenie otrzymanego roztworu, a następnie usunięcie rozpuszczalnika. Proces ten może być stosowany w celu uzyskania akceptowanych wydajności czystego materiału, ale zastosowanie kolumn z żywicą wiąże się ze znacznymi kosztami inwestycyjnymi i może prowadzić do ograniczenia produkcji na dużą skalę. Byłoby zatem pożądane posiadanie alternatywnego sposobu postępowania, który wiązałby się z małą ilością etapów, w których stosuje się żywicę.
W GB 1543563 opisano sposób wytwarzania soli kwasu klawulanowego przez wytrącenie klawulanianu litowego. W GB 1578739 opisano różne sole aminowe kwasu klawulanowego jako związki farmaceutyczne. W EP 0026044 ujawniono zastosowanie soli trzeciorzędowej butyloaminy z kwasem klawulanowym jako produktu przydatnego przy wytwarzaniu kwasu klawulanowego. Sól tę ujawniono w BE 862211, ale jedynie jako odpowiedni składnik dla preparatów farmaceutycznych. PT. 94 908 opisuje zastosowanie soli tri(niższych alkilo)aminowych i soli dimetyloanilinowych kwasu klawulanowego w procesie oczyszczania kwasu klawulanowego, w którym tworzy się sól trietyloaminową kwasu klawulanowego, a następnie przekształca do diestru silinowego kwasu klawulanowego. W EP 0887178A ujawniono sposób oczyszczania kwasu klawulanowego, w którym aminy organiczne mogą być stosowane do tworzenia pośredniej soli aminowej z kwasem klawulanowym w roztworze nieoczyszczonym.
Obecny wynalazek dotyczy sposobu oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów składającego się z następujących etapów:
i kontaktowania zanieczyszczonego kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej w rozpuszczalniku organicznym z aminą, ii wydzielania wytworzonej soli aminowej kwasu klawulanowego, iii przeprowadzania tak wytworzonej soli w kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester. Zgodnie z wynalazkiem w etapie i stosuje się aminę o wzorze (II)
R1
R2 w którym R1 oznacza grupę o wzorze
R5 \
N—fCH CH NH j-CH CH , Z i. m z z
R4 w którym R4 i R5 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową, m oznacza zero; R3 i R3 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową.
Wymienione grupy alkilowe oznaczają grupy alkilowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla.
Przykłady odpowiednich amin o wzorze (II) obejmują etylenodwuaminę, N,N’-dietylenodwuaminę,N,N’-diizopropyloetylenodwuaminę.
Ponieważ amina (II) zawiera więcej niż jeden atom azotu, kwas klawulanowy może tworzyć sól z jednym lub więcej niż jednym atomem azotu, np. taką jak diklawulan N,N’diizopropyloetylenodwuaminy.
Wprawdzie przed dokonaniem niniejszego wynalazku były znane sole kwasu klawulanowego, ale do oczyszczania kwasu klawulanowego nie były proponowane ani sugerowane aminy zawierające więcej niż jeden atom azotu.
172 021
Nieoczekiwanie okazało się, że kryształy soli kwasu klawulanowego z aminą o wzorze (II), w którym podstawniki mają znaczenia podane w zastrzeżeniu, są znacznie większe niż kryształy soli z innymi znanymi aminami np. trzeciorzędową butyloaminą (TBA). T akie większe kryształy są znacznie korzystniejsze w prowadzeniu dalszych operacji np. większe kryształy są łatwiejsze do filtrowania, przemywania czy suszenia.
W sposobie według wynalazku sól kwasu klawulanowego z aminą (II) użyta jest do oczyszczania kwasu klawulanowego podczas jego wytwarzania. Tak więc, sól tworzy się w zawierającym zanieczyszczenia roztworze kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej, sól wyodrębnia się w postaci oddzielnej fazy, np. w postaci stałego osadu wytrąconego z roztworu zawierającego resztkowe zanieczyszczenia, po czym ponownie tworzy się kwas klawulanowy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub ester.
Odpowiednie labilne pochodne kwasu klawulanowego obejmują sole, np. sole z metalami alkalicznymi takie jak klawulan litowy lub sodowy lub estry takie jak estry sililowe. Dogodnie samą aminę (II) kontaktuje się z nieczystym kwasem klawulanowym w roztworze w rozpuszczalniku organicznym.
Podwyższy proces dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, który chociaż korzystnie suchy, na przykład zawierający mniej niż 6 g/l, np. 0,25-0,6 g/l wody, może zawierać nieco wody jako rozpuszczalnik dla kwasu klawulanowego i aminy (II). Odpowiedni stopień suchości może być osiągnięty za pomocą tradycyjnego sposobu odwadniania takiego jak odwirowanie. Woda obecna w rozpuszczalniku może być rozpuszczona lub może tworzyć kropelki lub odrębną fazę.
Roztwór kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym można otrzymać przez ekstrakcję zakwaszonego wodnego roztworu kwasu klawulanowego, takiego jak omówiony powyżej wodny roztwór fermentacyjny. Jeżeli początkowym źródłem kwasu klawulanowego jest brzeczka otrzymywana z fermentacji mikroorganizmu produkującego kwas klawulanowy, takiego jak wymieniony powyżej, wówczas, ażeby otrzymać ekstrakt w rozpuszczalniku o odpowiednim stężeniu kwasu klawulanowego do zastosowania w tym procesie, może nie być pożądane ekstrahowanie samej brzeczki, ale co najmniej częściowe usunięcie ciał stałych zawieszonych w bizeczce np. przez filtrację przez ekstrakcję. Ponadto, może również być pożądane wstępne zatężenie wodnego roztworu kwasu klawulanowego otrzymanego w fermentacji, tak, żeby na przykład wodny roztwór kwasu klawulanowego był kilkakrotnie bardziej stężony w odniesieniu do kwasu klawulanowego niż wyjściowa brzeczka, na przykład zatężony wstępnie do stężenia około 10-100 mg/ml np. 10-40 mg/ml, tak jak 10-25 g/l kwasu klawulanowego.
Odpowiednie procesy zatężania wstępnego obejmują absorpcję kwasu klawulanowego na żywicy anionowymiennej, a następnie elucję z niej kwasu klawulanowego wodnym roztworem elektrolitu takiego jak chlorek sodu i ewentualnie odsolenie. Korzystne jest również zakwaszenie wodnego roztworu np. brzeczki lub zatężonego wstępnie wodnego roztworu przed ekstracją rozpuszczalnikiem np. do pH 1 do3np. pH około 1,5 do 2,5. Korzystnejest również wysuszenie lub odwodnienie ekstraktu w rozpuszczalniku organicznym przed sporządzeniem soli z aminą (II) np. do poniżej 6 g/l wody. Korzystnie ekstrakcję prowadzi się w temperaturze od 5 do 15°C.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi, w których nieczysty kwas klawulanowy można kontaktować z aminą (II) są rozpuszczalniki węglowodorowe takie jak toluen i heksan, etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, eter etylowy, rozpuszczalniki chlorowcowane takie jak dichlorometan i chloroform, ketony takie jak aceton i keton metylowo izobutylowy oraz estry takie jak octan etylu. Rozpuszczalniki, które zawierają grupę karbonylową np. takie o wzorze (ΠΙ):
O
O , Q w którym R oznacza grupę Ci-6alkilową lub grupę Ci6alkoksylową, a R oznacza grupę Cn-alkilową są przykładami podklasy odpowiednich rozpuszczalników, na przykład organicz172 021 nych ketonów lub organicznych estrów alkanokarboksylowych. Wynalazek obejmuje również zastosowanie mieszanin takich rozpuszczalników.
Korzystniej jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się rozpuszczalnik, który może być bezpośrednio stosowany do ekstrahowania zakwaszonych wodnych roztworów, na przykład organiczne estry alkanokarboksylanów alkili, ketony i niektóre alifatyczne alkohole lub ich mieszaniny, takie jak octan etylu, octan metylu, octan propylu, octan n-butylu, keton metylowo etylowy, keton metylowo izobutylowy, tetrahydrofuran, butanol i mieszaniny takich rozpuszczalników. Wśród tych najbardziej odpowiednich wydaje się być keton metylowo izobutylowy, keton metylowo etylowy i octan etylu. Odpowiednie mieszaniny rozpuszczalników obejmują keton metylowo etylowy /keton metylowo izobutylowy i tetrahydrofuran/ keton metylowo izobutylowy. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest octan etylu.
Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla aminy (II) są te rozpuszczalniki wymienione powyżej, w których kwas klawulanowy może być rozpuszczony lub ekstrahowany, naprzykład aceton, octan etylu, keton metylowo izobutylowy i keton metylowo etylowy.
Szczególnie pożądane wydaje się włączenie do układu rozpuszczalnikowego ketonów, takich jak aceton, ponieważ wydają się inhibitować tworzenie się soli kwasu klawulanowego z aminą (II) w postaci oleju.
Na ogół, dla wytworzenia soli kwasu klawulanowego stosuje sięjeden równoważnik aminy (II) lub jego niewielki nadmiar na mol kwasu klawulanowego. Roztwory kwasu klawulanowego i aminy (II) można na przykład połączyć powoli mieszając i przez pewien okres mieszać mieszaninę po zakończeniu dodawania. Reakcję między kwasem klawulanowym lub jego labilną pochodną prowadzi się odpowiednio w temperaturze poniżej temperatury otoczenia, naprzykład 0 do 15°C, np 0 do 10°C np. 0 do 5°C. Odpowiednie stężenie kwasu klawulanowego lub jego labilnej pochodnej w roztworze wynosi co najmniej 1,0 g/l, na przykład jest w zakresie 1,0 do 4,0 g/l kwasu klawulanowego. Korzystne może być dalsze zatężenie ekstraktu w rozpuszczalniku do stężenia przekraczającego ten zakres np. większego niż 20 g/l.
Na przykład w innym postępowaniu aminę (II) można wprowadzić przez mieszanie jej do strumienia roztworu kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku, tak, że sól tworzy się w strumieniu, bądź w roztworze bądź jako cząsteczki lub zawieszone kropelki rozpuszczonej soli w zawiesinie. Amina (II) wprowadzona tym sposobem może być wprowadzona sama lub może być wprowadzona w postaci roztworu w rozpuszczalniku na przykład w takim samym rozpuszczalniku organicznym, w jakim rozpuszczony jest kwas klawulanowy.
Pożądaną sól kwasu klawulanowego z aminą (II) można następnie wyodrębnić. W ten sposób, sól kwasu klawulanowego z aminą (II) zostaje oddzielona od większości lub wszystkich zanieczyszczeń. Wyodrębnianie przeprowadza się w sposób tradycyjny, na przykład przez odwirowanie lub filtrację.
W alternatywnej procedurze wyodrębniania, sól kwasu klawulanowego z aminą (II) można wyodrębnić z rozpuszczalnika organicznego, jeżeli rozpuszczalnikjest całkowicie lub częściowo niemieszający się z wodą, przez kontaktowanie rozpuszczalnika z wodą tak, ażeby wyekstrahować z rozpuszczalnika organicznego sól, która może być w roztworze lub zawiesinie i utworzenia wodnego roztworu soli.
Ponieważ sole kwasu klawulanowego z aminą (II) są całkiem dobrze rozpuszczalne w wodzie, taki wodny roztwór może być bardzo zatężony, np. około 20-30% wag/wag.
Tym sposobem duża ilość zanieczyszczeń w roztworze kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym pozostaje w rozpuszczalniku organicznym, podczas gdy kwas klawulanowy, w postaci jego soli z aminą (II), otrzymuje się w stosunkowo czystym stanie w roztworze wodnym. Tak utworzony roztwór wodny kwasu klawulanowego można poddać dalszej tradycyjnej obróbce np. oczyszczania łub konwersji do kwasu klawulanowego lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru jak opisano poniżej.
W innym alternatywnym lub dodatkowym postępowaniu kwas klawulanowy i aminę można zmieszać w roztworze w pierwszym rozpuszczalniku organicznym, następnie można spowodować, aby sól wydzieliła się z roztworu przez dodanie drugiego rozpuszczalnika organicznego.
172 021
Odpowiednio pierwszym rozpuszczalnikiem może być ester organiczny taki jak octan etylu, a drugim rozpuszczalnikiem może na przykład być rozpuszczalnik chlorowcowany taki jak chloroform, eter taki jak eter etylowy, węglowodór taki jak toluen, alkohol taki jak etanol, lub rozpuszczalnik o powyższym wzorze (III) taki jak aceton lub keton metylowo izobutylowy.
W jednym wykonaniu niniejszego wynalazku, sól kwasu klawulanowego z aminą (II) może być stosowana w postaci solwatu acetonowego. Solwaty acetonowe w niektórych przypadkach mają korzystną charakterystykę trwałości i czystości w porównaniu z solami kwasu klawulanowego z samymi aminami. Takie solwaty są szczególnie przydatne w obecnym wynalazku, ponieważ często mogą być wyodrębniane w postaci wysoce czystego i trwałego związku krystalicznego.
Podczas wyodrębniania i/lub suszenia, część acetonu może być stracona, ponieważ siła łączenia solwatu może nie być wysoka, ale ilość acetonu w produkcie nie jest krytyczna.
Solwat acetonowy może być tworzony przez kontaktowanie kwasu klawulanowego z aminą (II) w obecności acetonu. Na ogół roztwór zawierający kwas klawulanowy można zmieszać z co najmniej pewną objętością acetonu wraz z aminą (II), podczas wytrącania soli.
Aminę (II) można rozpuścić w acetonie i zmieszać z roztworem kwasu klawulanowego w rozpuszczalniku organicznym. Korzystnie rozpuszczalniki organiczne obejmują octan etylu, tetrahydrofuran, keton metylowo etylowy, keton metylowo izobutylowy i mieszaniny takich rozpuszczalników, przy czym korzystny jest octan etylu. Alternatywnie, wodny roztwór soli kwasu klawulanowego z aminą (II), otrzymany przez ekstrakcję wodą jak przedstawiono powyżej, można zmieszać z acetonem do utworzenia solwatu. Odpowiednio stężony wodny roztwór soli można mieszać z nadmiarem acetonu tworząc solwat.
Dla dalszego zredukowania poziomu zanieczyszczeń korzystna może być rekrystalizacja soli kwasu klawulanowego lub solwatu acetonowego. Dogodnym rozpuszczalnikiem dla rekrystalizacji jest wodny aceton. Taką rekrystalizację prowadzi się w sposób tradycyjny, naprzykład sól lub solwat rozpuszcza się w wodzie, zadaje małą ilością acetonu, przesącza, a następnie zadaje się większą objętością acetonu ewentualnie mieszając i/lub chłodząc w celu otrzymania rekrystalizowanego produktu.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry kwasu klawulanowego oczyszczane sposobem według wynalazku obejmują te, które są opisane w GB 1508977 i 1508978 podanych tu jako odnośniki literaturowe.
Szczególnie odpowiednie sole farmaceutycznie dopuszczalne obejmują farmaceutycznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymi lub ziem alkalicznych, na przykład sodowe, potasowe, wapniowe i magnezowe. Z soli tych najodpowiedniejsze są sole sodowa i potasowa, korzystna jest sól potasowa.
Odpowiednie estry obejmują estry odszczepialne dla uzyskania kwasu klawulanowego lub jego soli metodami chemicznymi takimi jak hydrogenoliza lub metodami biologicznymi.
Sól kwasu klawulanowego z aminą (II) ewentualnie w postaci jej solwatu acetonowego może być przekształcona do kwasu klawulanowego lubjego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub estru, na przykład przez wymianę jonową w przypadku wolnego kwasu lub soli lub przez estryfikację.
Wymianęjonową można przeprowadzić stosując żywicejonowymienne, na przykład przez przepuszczenie roztworu soli przez złoże żywicy kationowymiennej w postaci sodowej, potasowej lub wapniowej. Odpowiednie żywice kationowymienne obejmują Amberlite IR 120 i żywcie równoważne.
Alternatywnie wymianęjonową można przeprowadzić przez reakcję protonowego kationu aminowego z prekursorem soli związku, którym może być zasada, na przykład węglan, wodorowęglan lub wodorotlenek farmaceutycznie dopuszczalnego metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych, lub sól organicznego kwasu karboksylowego z farmaceutycznie dopuszczalnym kationem takim jak metal alkaliczny lub ziem alkalicznych, na przykład sól kwasu alkanokarboksylowego o wzorze (IV):
r11-CO2H (IV)
172 021 w którym R10 oznacza grupę alkilową zawierającą na przykład 1 do 20 atomów węgla, korzystnie od 1 do 8 atomów węgla. Przykłady odpowiednich soli obejmują octany propionian lub sole etylokapronianowe, przy czym korzystne są2-etylokapronian potasu i 2-etylokapronian sodu. Zwykle sól kwasu klawulanowego z aminą (II) w roztworze może reagować z solą metalu alkalicznego z kwasem (IV) w roztworze lub zawiesinie w odpowiednim rozpuszczalniku, którym może być na przykład rozpuszczalnik organiczny, woda lub mieszanina wody i rozpuszczalnika organicznego takiego jak izopropanol. Odpowiednie roztwory kwasu klawulanowego z aminą (II) i związek prekursor soli można zmieszać i pozwolić na wykrystalizowanie soli farmaceutycznie dopuszczalnej.
Reakcję można odpowiednio prowadzić w temperaturze niższej od temperatury otoczenia, np. 0 do 15°C, np. 0 do 10°C, odpowiednio 0 do 0,5°C. Jeżeli sól kwasu klawulanowego z aminą (II) utworzona jest w roztworze wodnym, może ona być wytrącona przez zmieszanie roztworu wodnego z nadmiarem acetonu.
Odpowiednie sposoby estryfikacji obejmują:
a) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą (II) ze związkiem o wzorze Q-R11 w którym Q oznacza grupę łatwo dającą się wyrugować, a R n oznacza grupę organiczną;
b) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą (II) z alkoholem lub tiolem w obecności środka promującego kondensację, takiego jak karbodiimid: i
c) reakcję soli kwasu klawulanowego z aminą (II) ze związkiem diazowym.
Powyższe sposoby pokrywają te aspekty, w których sól kwasu klawulanowego z aminą (U) najpierw przekształca się do kwasu klawulanowego lub jego innej soli, a następnie przekształca się do pożądanego estru. Dalsze szczegóły o-sposobach estryfikacji opisane są w GB 1508977 i 1508978. Zastosowanie obecnego wynalazku umożliwia dużo łatwiejsze otrzymanie soli i estrów kwasu klawulanowego w postaci czystej, niż operacje procesów podanych w GB 1508977 i 1543563.
Wynalazek zostanie teraz opisany jedynie przykładowo.
Przykład. Nieczysty roztwór kwasu klawulanowego w octanie etylu (1 litr, 10,14 mg/ml) otrzymano przez ekstrakcję brzeczki fermentacyjnej S. Clawiligerus octanem etylu i częściowe oczyszczenie wstępne przez wymianę jonową. Dla oddzielenia ł 1 szarży do nieczystego, wilgotnego (około 1% wody) roztworu kwasu klawulanowego w octanie etylu dodano mieszając nadmiar N,N' -dietylenodwuaminy lub N,N' -diizopropyloetylenodwuaminy. Ilość każdej z amin stosowano w nadmiarze w stosunku do ilości potrzebnej do utworzenia soli diaminowej z kwasem klawulanowym. Po dalszym mieszaniu utworzyła się sól. Dalszy rzut kryształów otrzymano przez dodanie nadmiaru acetonu. Wytrąconą sól diaminową odsączono i przemyto acetonem.
Temperatura topnienia soli N,N’-dietyloetylenodwuaminowej wynosi 123°C, a soli N,N’diizopropyloetylenodwuaminowej 143°C.
Kryształy każdej z tak utworzonych soli przekształcono do klawulanianu potasu przez rozpuszczenie soli w minimalnej ilości wody, a następnie dodanie roztworu nadmiaru 2-etylokapronianu potasu w alkoholu izopropylowym. Po kontynuowanym mieszaniu wytrącony, utworzony klawulanian potasu odsączono, przemyto alkoholem izopropylowym i osuszono.
Wytworzone sole diaminowe kwasu klawulanowego zostały zidentyfikowane za pomocą widm NMR.
Figura 1 przedstawia widmo soli N,N’-diizopropyloetylenodwuaminowej kwasu klawulanowego, a fig. 2 przedstawia widmo soli N,N'-dietyloetylenodwuaminowej kwasu klawulanowego.
Poniżej przedstawiono dane liczbowe widm (δ'Η, DMSO d6, TMS) numeracja atomów w cząsteczce kwasu klawulanowego była następująca:
172 021
N,N'-dietyloetylenodwuammowa sól kwasu klawulanowego 5,60 (1H, d, H5); 4,68 (1H, m, Hs); 4,63 (1H, H2); 4,03 (2H, m, H9, H9’); 3,50 (1H, dd, He); 3,01 (2H, s, NCH2CH2N); 2,96 (1H, d, Hó’); 2,83 (2H, q, NCH2CH3); 1,15 (3H, t, NCH2CH3); N,N’-duzopropyloetylenodwuammowa sól kwasu klawulanowego 5,59 (1H, d, H5); 4,66 (1H, m, Hs): 4,60 (1H, H2); 4,01 (1H, m, H9); 3,96 (1H, m, H9’); 3,50 (1H, dd, He); 3,07 (2H, s, NCH2CH2N); 3,14 (1H, m, NCH); 2,94 (1H, d, He’); 1,16 (6H, d, NCH (CH3F);
Figury 3 i 4 przedstawiają fotografie kryształów soli kwasu klawulanowego odpowiednio z diizopropyloetylenodwuaminą (DIPEDA - fig. 3) i porównawczo z trzeciorzędową butyloaminą (TBA - fig. 4).
Z fotografii wyraźnie widać, że kryształy soli otrzymane w reakcji z DIPEDA są znacznie większe.
172 021
PEPKIN EU-EP
_l * 1·<ΊΤ T ^sssssa^^
ίϋ
M-ł
~ H LLL^
!-Γ-1-r σι { % ) GCoue^-nnsuęai
IO <ϋ £>
N
O
-H n
Φ
O
C •Ή
Ź
Ό
C <D
-U 01 O r—i > 4-J 0) -i—ł
TJ
J
Z z
oż
CN
CH
I-ł tx4
O cp o?
O c
CO r—( 2 2 03 r—ł 24
W
172 021
a '.οϋ yA ___i
Fig. 3 Sól kwasu klawulanowego z DIPEDA
Fig. 4 Sól kwasu klawulanowego z TBA
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób oczyszczania kwasu klawulanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów, składający się z następujących etapów:i kontaktowania zaaieczyszzzonegg kwasu klawulanowego 1 ub jego 1 abiinejppchodnej w rozpuszczalniku nrgnnizzeym z aminą;ii wydzielania wytworzonej soli aminowej kwasu 0lnwbUneowggn;ίϊ przeprowadzania tak wytworzonej soli w kwas Olawblnenwy lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo ester, znamienny tym, że w etapie stosuje się aminę o wzorze (II)R1R2R3 (II) w którym R1 oznacza grupę o wznraeR5 \N—fCH2CH2NH +-mCH2CH2R4 w którym R4 i R5 ozeazanją niezależnie atom wodoru lub grupę m ozeazaa zem;R2 i R3 oaeacanją eigznlcżeig atom wodoru lub grupę alkilową.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929222841A GB9222841D0 (en) | 1992-10-31 | 1992-10-31 | Novel process |
| PCT/GB1993/001206 WO1993025557A1 (en) | 1992-06-11 | 1993-06-07 | Process for the preparation of clavulanic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL172021B1 true PL172021B1 (pl) | 1997-07-31 |
Family
ID=10724331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL93304933A PL172021B1 (pl) | 1992-10-31 | 1993-06-07 | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| GB (1) | GB9222841D0 (pl) |
| PL (1) | PL172021B1 (pl) |
| RU (1) | RU2105768C1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207428B1 (en) | 1994-03-02 | 2001-03-27 | Lek Pharmaceutical & Chemical Co. D.D. | Process for the isolation of clavulanic acid and of pharmaceutically acceptable salts thereof from the fermentation broth of streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1578739A (en) * | 1976-07-23 | 1980-11-05 | Beecham Group Ltd | Amine salts of clavulanic acid methods for their preparation and compositions containing them |
| DE3063683D1 (en) * | 1979-08-24 | 1983-07-14 | Beecham Group Plc | Amine salt of clavulanic acid, its preparation and use |
| ES2010143A6 (es) * | 1989-03-01 | 1989-10-16 | Pharma Mar S A Pharmar | Un nuevo procedimiento de obtencion del acido z(2r,5r)-3-(2-hiadroxietiliden)-7- oxo-4-oxa-1-azabiciclo(3,2,0) -heptano-2-carboxilico y de sales estares farmaceutiacamente aceptables del mismo,a partir de caldos de fermentacion de streptomyces, sp. |
-
1992
- 1992-10-31 GB GB929222841A patent/GB9222841D0/en active Pending
-
1993
- 1993-06-07 PL PL93304933A patent/PL172021B1/pl unknown
- 1993-06-07 RU RU94042399A patent/RU2105768C1/ru active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6207428B1 (en) | 1994-03-02 | 2001-03-27 | Lek Pharmaceutical & Chemical Co. D.D. | Process for the isolation of clavulanic acid and of pharmaceutically acceptable salts thereof from the fermentation broth of streptomyces sp. P 6621 FERM P 2804 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU94042399A (ru) | 1996-09-27 |
| GB9222841D0 (en) | 1992-12-16 |
| RU2105768C1 (ru) | 1998-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| FI67222C (fi) | Foerfarande foer rening av klavulansyra och saosom mellanprodukt anvaendbara aminsalt av klavulansyra samt foerfarande foer framstaellning av dessa | |
| HK1003222B (en) | Intermediates in a process for the purification of clavulanic acid | |
| JP2873143B2 (ja) | 新規なアルキレンジアンモニウム ジクラブラネート誘導体、その製造方法並びにその使用 | |
| WO1994021647A1 (en) | Diclavulanate salt with a diamine and process of preparation | |
| SU558644A3 (ru) | Способ получени имидазолов или их солей | |
| AU776184B2 (en) | Process for the purification of a salt of clavulanic acid | |
| RU2179171C2 (ru) | Способ получения соли клавулановой кислоты | |
| PL172021B1 (pl) | Sposób oczyszczania kwasu klawulanowego PL | |
| US3634417A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| US3634416A (en) | Purification of 7alpha-aminoarylacetamido delta**3-4-carboxy-cephalosporins | |
| CA2273021A1 (en) | Purification of fermented clavulanic acid | |
| JPS606958B2 (ja) | 抗生物質の精製法 | |
| RU2088586C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров | |
| JP2002536426A (ja) | 対称及び非対称の炭酸エステルの製造方法 | |
| JPWO1999014225A1 (ja) | 抗真菌剤ｖ−２８−３ｍのアセトン付加体 | |
| NL9500641A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van clavulanzuur. | |
| SI9500072A (sl) | Postopek za pripravo in/ali čiščenje klavulanske kisline ali njenih farmacevtsko sprejemljivih soli ali estrov |