PL172494B1 - Srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do leczenia zespolu nadwrazliwosci jelita grubego PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny, zwlaszcza do lecze nia zespolu nadwrazliwosci jelita grubego, zawie- rajacy substancje czynna oraz jeden lub wieksza liczbe farmaceutycznie dopuszczalnych nosników, srodków pomocniczych i/lub rozcienczalników, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera od 1 do 54% wagowych zwiazku o wzorze 1, gdzie R oznacza wo- dór, grupe C1 -C3-alkilowa allilowa lub grupe o wzo- rze 2, R oznacza wodór, grupe C1 -C3-alkilowa, allilowa, grupe o wzorze 2 lub -(CH2)n-X, n oznacza liczbe 1 do 5, X oznacza ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, grupe 3 C1-C3-alkoksylowa lub C1 -C3-alkilotiolowa, R2 i R3 oznaczaja niezalez- nie wodór, grupe C1 -C3-alkilowa, C1 -C3-alkoksy lowa, C1 -C3-alkilotiolowa, chlorowiec, CN lub fenyl albo lacznie oznaczaja-(CH2)p-, przy czym p oznacza liczbe 3 do 6, Y oznacza -CH2-, -O-, -SOm-, m oznacza liczbe 0, 1 lub 2 albo farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem tego zwiazku lub solwat. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego (IBS) u ssaków.

Zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS) jest zespołem zaburzeń motoryki jelit polegającym na zmianie normalnego funkcjonowaniajelit, bólach brzucha i braku wykrywalnej patologii. Zespół ten rozpoznaje się na podstawie objawów, w znacznym stopniu zależnych od wpływu czynników psychologicznych i stresowych sytuacji życiowych.

Zespół tenjestjednym z najczęściej występujących zaburzeń układu trawiennego. Uskarża się na niego od 20% do 50% pacjentów klinik gastrologicznych. Jego objawy występujau około 14% skądinąd pozornie zdrowych ludzi. Jest to jedno z najmniej poznanych zaburzeń, częściowo dlatego, że nie jest to choroba, lecz zespół składający się z wielu stanów podobnie się objawiających.

Głównymi objawami zespołu nadwrażliwości jelita grubego (zmienionych funkcji jelit, bólów brzucha i wzdęć) jest zwiększona ruchliwość jelit i zwiększona sekrecja kwasów żołądkowych.

Aktywnością przewodu pokarmowego kieruje ośrodkowy układ nerwowy (oun) poprzez unerwienie układu parasympatycznego i sympatycznego oraz przez obwodowy układ odruchowy zlokalizowany bezpośrednio w samych jelitach.

Obwodowy układ odruchowy jest również bardzo dobrze zorganizowany; zawiera on wszystkie elementy niezbędne do koordynacji aktywności narządów nawet przy braku bodźców centralnych (Goyal R. K.: “Neurology of the Gut”, w książce Gastrointestinal Disorders wyd. Sleisenger i Fordtran, Saunders, 1983, str. 97-114.

Serotonina (5-hydroksytryptamina; 5-HT) jest bezpośrednio lub pośrednio związana z wieloma zjawiskami fizjologicznymi, w tym również z apetytem, niepokojem i depresją (Glen172 494 non R. A., J. Med. Chem. 30,1,1987). Receptory 5-HT wykryto w ośrodkowym układzie nerwowym i w tkankach obwodowych, w tym równie w układzie trawiennym, płucach, sercu, naczyniach krwionośnych i w wielu innych tkankach mięśni gładkich.

Wykazano istnienie wiem typów receptorów 5-HT. Klasyfikuje się je jako 5-HT1,5-HT2, 5-HT3 i 5-HT4, przy czym przynajmniej receptor 5-HT1 dzieli się dalej na podklasy oznaczane jako 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C i 5-HT1D.

W ośrodkowyn układzie nerwowym receptory 5-HT są zlokalizowane post-synaptycznie na neuronach przyjmujących bodziec serotoninergiczny i pre-synaptycznie, na neuronach uwalniających 5-HT. Uważa się, że rolą receptorów presynaptycznych jest przeniesienie stężenia 5-Ht w szczelinie synaptycznej na bodźce czuciowe i modulowanie dalszego uwalniania 5-HT.

Ogólnie, za agonistę uważa się związek chemiczny, który naśladuje akcję neuroprzekaźnika endogennego w receptorach. Bezpośrednio działającymi agonistami serotoniny są substancje chemiczne, które wiążą się i naśladują działanie serotoniny na receptorach serotonicznych.

Agonistami serotoninowymi działającymi pośrednio są substancje chemiczne, które zwiększają stężenie serotoniny w szczelinie synaptycznej. Do pośrednich agonistów serotoniowych należą inhibitory nośników specyficznego poboru serotoniny, środki uwalniające serotoninę z ziarnistości zapasowych, środki (prekursory serotoniny) zwiększające powstawanie serotoniny i inhibitory monoaminooksydazy (MAO) blokujące degradację serotoniny, a zatem zwiększające ilość dostępnej serotoniny.

Wiadomo, że serotonina posiada różnorodne działanie w przewodzie pokarmowym. Dożylna infazja 5-HT lub 5-HTP (5-hydroksytryptofan) u ludzi wpływa hamująco na objętość i kwasowość zarówno samoistnej jak i wywołanej histaminą sekrecji żołądkowej przy jednoczesnym zwiększeniu wytwarzania śluzu (Handbook of Experimental Pharmacology, tom XIX, “5-Hydroxytryptamine and Related Indolealkylamines”, Erspamer Y., wyd., Springer-Verlag, New York, 1966, sir. 329-335). Nie wiadomo, czy do wywołania tej odpowiedzi hamującej jest potrzebne wiązanie przy jednym miejscu receptorowym czy przy pewnych kombinacjach tych miejsc, ani, które receptory są w to zaangażowane.

Wiadomo, że receptory 5-HT w mięśniach gładkich przewodu pokarmowego pośredniczą w skurczach tej tkanki. Do badań in vitro agonistów i antagonistów 5-HT szeroko stosuje się dno żołądka szczura i jelito kręte świnki morskiej. Głównymi miejscami wytwarzania 5-HT w organizmie są komórki srebro-chłonne jelitowe.

Ruchliwość jelit jest również w znacznym stopniu zależna od receptorów cholinergicznych. Wiadomo, że acetylocholina wzmaga ruchliwość układu trawiennego działając na receptory muskarynowe. Jednakże znanych jest co najmniej pięć różnych receptorów muskarynowych, od Ml do M5 (Barry B. Wolfe: In the Muscarinic Receptors, wyd. J. H. Brown, The Humana Press, N. J. 1989, str. 125-150). Nie wiadomo, jaką rolę pełnią te receptory w modulowaniu ruchliwości układu trawiennego, ponieważ nie zidentyfikowano selektywnych agonistów i antagonistów tych receptorów. W zespole nadwrażliwości jelita grubego użyteczną terapię stanowią związki z grupy antagonistów receptorów muskarynowych, takie jak Bentyl jednak wykazują one poważne działania uboczne.

Stosowane obecnie leczenie tego zespołu ogranicza się do leków, które pomagająjedynie niewielkiej części pacjentów. Przykładowo, leki antycholinergiczne zmniejszają kurczliwość, przez co w pewnym stopniu zmniejszają bóle brzucha. Z drugiej strony, antagoniści receptorów histaraincwych H₂ hamują sekrecję kwasu żołądkowego a więc, mogą łagodzić objawy dyspersji. Lecznictwo nie dysponuje obecnie środkiem terapeutycznym, który znosiłby większość objawów omawianego zespołu.

Wykryto, że agoniści 5-NT1A hamują sekrecję kwasu żołądkowego działając bezpośrednio na receptor 5-NT, a zatem mogą łagodzić objawy dyspersji. Zbadaliśmy serię takich agonistów, które ponadto wykazują powinowactwo do receptorów cholinergicznych Ml w próbach wiązania z receptorem i posiadają aktywność przeci wskurczowąin vitro. Tak więc, związki stosowane w środkach według wynalazku powinny być szczególnie użyteczne w leczeniu zespołu nadwrażliwości jelita grubego i większości związanych z nim objawów.

172 494

Celem mniejszego wynalazku było opracowanie grupy związków będących jednocześnie działającymi bezpośrednio agonistami 5-HT1A i środkami działającymi selektywnie na receptolii cz M ł znnour om Huna c«i wtrtirło żlo d It wp r*n t-ic ,λΙ,Ι ·« y CHUnnVl£IVZUiV ±VX1. A UlllWrUZj W U»V1V CWllJ Ol| lOl.Ul.ilV UIU UU1 XXlCA±xZ>UVJ 1 VZjjimVOUt JVlll 1 zmniejszenia bólów brzucha oraz nasilenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego, środki posiadające tę kombinację aktywności powinny normalizować ruchliwość przewodu pokarmowego i być użyteczne w leczeniu tego zespołu i związanego z nim szerokiego spektrum zaburzeń. Następnym celem wynalazku było opracowanie nowych form farmaceutycznych odpowiednich w leczeniu tych zaburzeń.

Inne cele, istoty i zalety wynalazku staną się oczywiste na podstawie poniższego opisu i załączonych zastrzeżeń.

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, środków pomocniczych i/lub rozcieńczalników, który jako substancję czynną zawiera od 1 do 54% wagowych związku o wzorze 1, gdzie R oznacza wodór, grupę C,-C₃-alkilową, allilową lub grupę o wzorze 2, R¹ oznacza wodór, grupę Cj-C3-alkilową, allilową grupę o wzorze 2 lub -(CH2)n-X, n oznacza liczbę 1do 5, X oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę C^Cj-alkoksylową lub C1-C3-alkilotiolową, R² i R³ oznaczają niezależnie wodór, grupę CrC₃-alkilową C_rC₃-alkoksylową, C_rC₃-alkilotiolową, chlorowiec, CN lub fenyl albo łącznie oznaczają -(CH₂)_p-, przy czym p oznacza liczbę 3 do 6, Y oznacza -CH₂-, -O-, -SO_m-, m oznacza liczbę O, 1 lub 2 albo farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem tego związku lub solwat.

Związki o wzorze 1 nie były dotychczas stosowane do leczenia zespołu nadwrażliwości j elita grubego. Tak więc, przedmiotem wynalazku jest forma farmaceutyczna do leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zawierająca związek o wzorze 1 lub dopuszczalnąw farmacji sól addycyjną z kwasem lub solwat tego związku, zmieszany z jednym lub większą ilością dopuszczalnych farmaceutycznie nośników, rozcieńczalników lub środków pomocniczych.

Ogólne terminy chemiczne stosowane w definicji wzoru 1 mają swe zwykłe znaczenie. Przykładowo, termin “grupa alkilowa” oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy o wskazanej ilości atomów węgla. Grupy C^Cj^.lkilowe· oznaczają, grupę metylową, etylową n-propylową i izopropylową, reszta o wzorze 2 oznacza grupę cyklopropylometylową. Termin “chlorowiec” oznacza brom, chlor, fluor lub jod. “Ewentualnie podstawiona grupa fenylowa” oznacza pierścień fenylowy, który może zawierać jeden lub dwa podstawniki z następującej listy: grupa C₁-C₃-alkilowa, C1-C₃-alkoksylowa, C_rC₃-alkilotiolowa, chlorowiec, NO2 i CN.

Zespół nadwrażliwości jelita grubego jest najbardziej odpowiednią i dokładną nazwą dla zaburzeń, które mogąbyć leczone środkiem według wynalazku. Nazwa eksponuje charakter tego stanu jako zaburzeń motoryki objawiających się drażliwośccąoraz fakt, że nie jest to pojedyncza choroba, lecz zespół i że w stanie tym zaangażowanych jest wiele obszarów przewodu pokarmowego. Wiele innych powszechnie stosowanych terminów dla określania tego zaburzenia, takich jak jelito drażliwe, jelito nadpobudliwe, kolopatia spastyczna, jest nieadekwatnych i/lub nieprecyzyjnych.

Raport międzynarodowej grupy roboczej określa zespół nadwrażliwości jelita grubego jako zaburzenie funkcjonalne przewodu pokarmowego objawiające się (1) bólem brzucha i/lub (2) objawami zaburzeń defekacji nagłość, napięcia uczucie niecałkowitego opróżnienia, zmieniona postać (konsystencja) stolców, czystość i czas wypróżniania albo (3) wzdęcia.

Ostatnia poprawka proponuje następujące kryteria: bóle i dolegliwości brzucha ustępujące przy wypróżnieniu lub związane ze zmianą w częstości oddawania lub konsystencji stolców oraz trzy lub więcej z następujących objawów: (1) zmieniona częstość stolców, (2) zmieniona forma stolców (twarde lub wolne/wodniste), (3) zmieniony tranzyt jelitowy (napinanie lub stolce natychmiastowe, uczucie niecałkowitego wypróżnienia), (4) wypływ śluzu i (5) wzdęcia lub uczucie nadęcia (Schuster M. M. Gastroenterology Clinics of Health America, 20, 269-278, 1991).

172 494

Tak więc, należy rozumieć, że środek według wynalazku leczy zespół nadwrażliwości jelita grubego, niezależnie od tego jak on jest zdefiniowany, i jakimi objawami lub grupami objawów się charakteryzuje.

Objawami, które pomagają odróżnić zespół nadwrażliwości jelita grubego od chorób organicznych są: (1) widoczne rozdęcie brzucha, (2) ulga w bólu brzucha przy wypróżnianiu, (3) częstsze wypróżnienia na początku bólu i (4) rzadsze stolce na początku bólu. (Schuster M. M., Gastrointestinal, Diseases, wyd. Sleisenger i Fordtran, Saunders, str. 880-895, 1983).

Jak wspomniano powyżej, związki użyteczne w praktycznym wykonaniu wynalazku obejmują dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1. Ponieważ związki te są aminami, mają one charakter zasadowy, a zatem reagują z każdym z wielu kwasów nieorganicznych i organicznych tworząc dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami. Na ogół, wolne aminy tych związków sąw temperaturze pokojowej olejami, a więc korzystne jest przeprowadzenie tych wolnych amin w ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami. Ułatwia to manipulacje i ordynowanie, gdyż te ostatnie związki sąw temperaturze pokojowej na ogół ciałami stałymi. Kwasami powszechnie stosowanymi do wytwarzania takich soli są kwasy nieorganiczne takie jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy,jodo wodorowy, siarkowy, fosforowy oraz kwasy organiczne, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, metanosulfonowy, szczawiowy, p-bromofenylosulfonowy, węglowy, bursztynowy, cytrynowy, benzoesowy i octowy. Przykładami takich soli dopuszczalnych farmaceutycznie są siarczan, pirosiarczan, wodorosiarczan, siarczyn, wodorosiarczyn, fosforan, monowodorofosforan, dwuwodorofosforan, metafosforan, pirofosforan, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, octan, propionian, dekanonian, kaprylan, akrylan, mrówczan, izomaślan, kapronian, heptanonian, propionian, szczawian, malonian, bursztynian, suberynian, sebacynian, fumaran, maleinian, 2-butyno-1,4-dikarboksylan, 3-heksyna-2,5-dikarboksylan, benzoesan, chlorobenzoesan, metylobenzoesan, dinitrobenzoesan, hydroksybenzoesan, metoksybenzoesan, ftalan, sulfonian, ksylenosulfonian, fenylooctan, fenylopropionian, fenylomaślan, cytrynian, mleczan, γ-hydroksymaślan glikolan, winian, metanosulfonian, propanosulfonian, naftaleno-1-sulfonian, naftaleno-2-sulfonian i sole z kwasem migdałowym. Korzystnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie solami addycyjnymi z kwa,sami są te, które sąutworzone z kwasami nieorganicznymi, takimi jak kwas chlorowodorowy i bromowodorowy oraz z kwasami organicznymi, takimi jak kwas maleinowy.

Ponadto, niektóre z tych związków mogątworzyć solwaty z wodą lub z rozpuszczalnikami organicznymi takimi jak etanol. Solwaty te również wchodzą w zakres wynalazku.

Związki stosowane w środku według wynalazku są użyteczne do leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego dzięki ich unikalnym właściwościom modulowania u ssaków funkcji zarówno receptorów 5-HT1Ajak i muskarynowych M1. Korzystnymi klasami związków o wzorze 1 są te, w których:

(a) R oznacza grupę C-C^-alkilowąlub grupę o wzorze 2, (b) R¹ oznacza grupę C_rC₃-alkilową lub grupę o wzorze 2, (c) R1 oznacza grupę propylową, (d) R² i R33 oznaczają niezależnie wodór lub grupę C_rC₃-alkilową, (e) R2 i R³ oznaczają łącznie grupę -(CH2)p, (i) Y oznacza 0 lub grupę -(CH2)-.

Szczególnie korzystne są te klasy związków o wzorze 1, w których:

(a) R oznacza grupę propylową i (b) R2 i R3 oznaczają niezależnie wodór lub grupę metylową.

Szczególnie korzystnymi związkami o wzorze 1 są następujące związki:

(a) 8-(izoksazol-5-ilo)-2-di-n-propyloamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, (b) 8-(4-metyloizoksazol-5-ilo)-2-dipropyloamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, (c) 8-(3-metyloizoksazol-5-ilo')-2-dipropyloamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen.

Jest zrozumiałe, że powyższe klasy można ze sobą łączyć tworząc dodatkowe korzystne klasy.

172 494

Związki stosowane w środku według wynalazku posiadają węgiel asymetryczny w miejscu oznaczonym gwiazdką we wzorze 1 a, a zatem, każdy z tych związków występuje w postaci indywidualnych steroizomerów d- i 1- oraz w postaci mieszaniny racemicznej. Tak więc, związki te obejmuj ją me tylko mieszaniny lacemiczne d, i iwz. i v wince, uci ujpyusznie c-zynne izoinery d-11

Następujące związki dalej ilustrują związki objęte zakresem wynalazku:

8-(izoksazol-5-ilo)-2-(di-n-propyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(izoksazol-5-ilo)-2-(propyloamino)tetrahydronafitalen,

8-(izoksazol-5-ilo)-2-(dimetyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(izoksazol-5-ilo)-2-[di(cyklopropylometylo)amino]tetrahydronaftalen,

8-(izoksazol-5-ilo)-2-(dialliloamino)tetrahydronaftalen,

8-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2-(dipropyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2-(propyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2-(dimetyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2-[di(cyklopropylometylo)amino]tetrahydronaftalen,

8-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2-(dialliloammo)tetrahydronaftalen,

8-(4-metyloizoksazol-5-ilo)-2-(dipropyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(4-metyloizoksazol-5-ilo)-2-(propyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(4-metyloizoksazol-5-ilo)-2-(dimetyloammo)tetrahydronaftalen,

8-(4-metyloizoksazol-5-ilo)-2-[di(cyklopropylometylo)amino]tetrahydronaftalen,

8-(4-metyloizoksazol-5-ilo)-2-(dialliloamino)tetrahydronaftalen,

8-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2-(dipropyloamino)tetrahydronaftalen,

- (3,4-dimetyloizoksazol- 5-ilo)-2-(propy loamino)tetrahydronaftalen,

8-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2-(dimetyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2-[di(cyklopropylometylo)ammo]tetrahydronaftalen,

8-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-2-(dialliloamino)tetrahydronaftalen,

8-(4,5,6,7-tetrahydrobenz[c]izoksazol-1-ilo)-2-(dipropyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(4,5,6,7-tetrahydrobenz[c]izoksazol-1-ilo)-2-(propyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(4,5,6,7-tetrahydrobenz[c]izoksazol-1-ilo)-2-(dimetyloamino)tetrahydronaftalen,

8-(4,5,6,7-tetrahydrobenz[e]izoksazol-1-ilo)-2-[di(cyklopropylometylo)amino]tetrahydronaftalen,

8-(4,5,6,7-tetrahydrobenz[c]izoksazol-1-ilo)-3-(dipropyloammo)chroman,

5-(izoksazol-5-ilo)-3-(dipropyloamino)chroman,

5-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-3-(dipropyloammo)chroman,

5-(4-metyloizoksazol-5-ilo)-3-(dipropyloamino)chroman,

5-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-3-(dipropyloamino)chroman,

5-(izoksazol-5-ilo)-3-(dipropyloammo)tiochroman,

-(3 -metyloizoksazol-5 -ilo)-3 -(dipropyl oamino)ti ochroman,

5-(4-metyloizoksazol-5 -ilo)-3 -(dipropyloamino)tiochroman,

5-(3,4-dimetyloizoksazol-5-ilo)-3-(dipropyloamino)tiochiOman.

Związki stosowane w środku według wynalazku można wytwarzać sposobami znanymi w technice. Można je uzyskać za pomocą wielu reakcji ogólnych. Reakcje te są przedstawione na schematach 1-5, gdzie R² i R³ oznaczają wodór, grupę CpC^-alkilową, chlorowiec, OH, grupę C_rC3-alkoksylową, C_rC₃-alkilotiolowa_o NH2, CN, fenylową lub -(CH2)p-, Rc oznacza wodór lub grupę C ^-alkilową X oznacza chlorowiec, SR_C, OR_X lub N(RJ2> Ar oznacza pozostałą część związku o wzorze 1, to znaczy resztę o wzorze 3.

Wyżej wspomnianymi sposobami syntezy wytwarza się związki, w których pierścień heteroaromatyczny może, ale nie musi, zawierać podstawnik. Ogólne reakcje dostarczające metodologii do wprowadzania, interkonwersji i usuwania podstawników w pierścieniu heteroaromatycznym są opisane w wydawnictwie: “Comprehensive Organie Transformations” Richarda C. Larocke'ego, VCH Publishers, Inc., ,New York, (1989).

Optycznie czynne izomery związków o wzorze 1 również są stosowane w środku wg wynalazku. Takie optycznie czynne izomery można wytwarzać z odpowiednich, optycznie czynnych

172 494 prekursorów, stosując opisane powyżej procedury lub przez rozdział mieszanin racemicznych. Procedury te są opisane w zgłoszeniu patentowym europejskim nr 498.590.

ofncnwono 5o^/w cniKpfon/MO ^TMn^zAłTr ί^+ζοηΛχττΛ·»-* ττ^ΐο ·»·»γ /••-.'ν.-Ι ^nu^uowauwuu^j^wouwMu^)^ łjwj^jyuw Lnuouwau^m w 3iuu~ ku według wynalazku są albo znane, albo możnaje łatwo syntetyzować standardowymi sposobami, powszechnie stosowanymi w technice.

Dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami według wynalazku na ogół wytwarza się w reakcji zasady o wzorze 1 z równomolowąilością lub z nadmiarem kwasu. Reagenty na ogół łączy się w rozpuszczalniku, w którym są one rozpuszczalne, takimjak eter dietylowy lub benzen, a sól na ogół wytrąca się z roztworu w czasie od około godziny do 10 dni i izoluje się na ogół przez filtrację.

Tak więc, dzięki rozwiązaniu według wynalazku uzyskuj e się sposób leczenia zespołu nadwrażliwościjelita grubego na drodze modulowania aktywności zarówno receptorów 5-HT1Ajak i muskarynowych (M1) podając ssakom, które wymagają takiego leczenia skutecznej farmaceutycznie ilości związku o wzorze 1.

Termin “ilość dopuszczalna farmaceutycznie” oznacza w niniejszym opisie ilość związku według wynalazku, która jest zdolna do wiązania się zarówno z receptorami serotoninowymi 1A jak i receptorami M1. Konkretną dawkę podawanego związku ustala się oczywiście uwzględniając konkretne okoliczności towarzyszące danemu przypadkowi, w tym przykładowo konkretny związek, drogę podania i stan wymagający leczenia. Typowa dawka dzienna będzie na ogół wynosić od około 0.01 mg/kg do około 20 mg/kg związku aktywnego. Korzystne dawki dzienne na ogół będąwynosić od około 0.05 do około 10 mg/kg, a idealnie od około 0.1 do około 5 mg/kg.

Związki te mogąbyć podawane wieloma drogami, w tym doustnie, rektalnie, transdermalnie, podskórnie, dożylnie, domięśniowo i donosowo.

Przed podaniem, związki przygotowuje się korzystnie w postaci odpowiednich form farmaceutycznych. Tak więc, istotnym aspektem wynalazku są formy farmaceutyczne zawierające związek o wzorze 1 i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, rozcieńczalnik lub środek pomocniczy.

Niniejsze formy farmaceutyczne wytwarza się według znanych procedur i stosując dobrze znane i łatwo dostępne dodatki. W procesie wytwarzania kompozycji według wynalazku, składnik aktywny na ogół miesza się z nośnikiem lub rozcieńcza się nośnikiem albo zamyka się w nośniku, który może występować w postaci kapsułki, saszetki, pojemnika papierowego lub innego. W przypadkach, gdy nośnik służy jako rozcieńczalnik, może to być materiał stały, półstały lub ciekły pełniący rolę nośnika, rozcieńczalnika lub środowiska dla składnika aktywnego. Tak więc, kompozycje te można sporządzać w postaci tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (jako proszków lub w ciekłym medium), maści zawierających przykładowo do 10% wagowych związku aktywnego, miękkich i twardych kapsułek żelatynowych, czopków, sterylnych roztworów injekcyjnych, sterylnych jednostkowych form proszkowych i podobnych form.

Przykładami odpowiednich nośników, środków pomocniczych i rozcieńczalników są laktoza, glukoza, sacharoza, soibitol, mannitol, skrobie, guma akacjowa, fosforan wapniowy, alginiany, tragakanta, żelatyna, krzemian wapniowy, mikrokrystaliczna celuloza, poliwinylopirolidon, celuloza, syrop wodny, metyloceluloza, hydroksybenzoesany metylowe, hydroksybenzoesany propylowe, talk, stearynian magnezowy i olej mineralny. Formy te mogądodatkowo zawierać środki poślizgowe, zwilżające, emulgujące, suspendujące, konserwujące, słodzące, zapachowe i podobne. Kompozycje według wynalazku można sporządzać, stosując znane sposoby, w taki sposób aby uzyskać szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie składnika aktywnego po podaniu pacjentowi.

Kompozycje te sporządza się korzystnie w postaci jednostkowych form dawkowania, zawierających na ogół od około 0.1 do około 500 mg, a korzystnie od około 1 do około 250 mg składnika aktywnego. Termin “jednostkowa forma dawkowania” odnosi się do jednostek fizycznie odrębnych, odpowiednichjako dawki jednostkowe dla ludzi i innych ssaków, przy czym każda taka jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika aktywnego wyliczoną tak, aby uzyskać pożądane działanie lecznicze, w połączeniu z nośnikiem farmaceutycznym.

172 494

Podane poniżej przykłady sporządzania form farmaceutycznych stanowiąjedynie ilustrację i w żaden sposób nie mają na ceiu ograniczania zakresu wynalazku.

Jak wspomniano, związki stosowane w środku według wynalazku wykazują powinowactwo zarówno do receptorów 5-KT1A jak i do receptorów muskarynowycn (M1). Dla wykazania zdolności związków do wiązania się z receptorami 5-HT1A przeprowadzono następujące próby. Miejsca specyficznie znaczone trytowanym 8-hydroksy-2-dipropyloamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenem (³H-8-OH-DPAT) identyfikowano jako receptory 5-HT1A. Ta ogólna procedura jest podana przez Wonga i wsp. (J. Neural Transm. 71:207-218, 1988).

Próba wiązania do receptorów 5-HT1A in vitro

Szczury, samce rasy Sprague-Dawley o wadze 110 - 150 g uzyskane z Harlan Industries (Cumberland, IN) przed użyciem do badań karmiono bez ograniczeń karmą Purina Chow przez co najmniej 3 dni. Szczury zabijano przez dekapitację. Mózgi szybko usuwano i wypreparowywano korę mózgową w temperaturze 4°C.

Tkankę mózgową homogenizowano w 0.32 M sacharozie. Po wirowaniu z szybkością 1000 x g przez 10 minut, a następnie z szybkością 17000 x g przez 20 minut oddzielano przez sedymentację surową frakcję synaptosomalną. Peletkę zawieszano w 100 objętościach 50 mM Tris-HCl (pH=7.4), inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut i wirowano z szybkością 50000 x g przez 10 minut. Proces ten powtarzano i końcową peletkę zawieszano w ziębionym lodem 50 mM roztworze Tris-HCl (pH=7.4). Wiązanie z 3H-8-OH-DPAT prowadzono metodą opisaną wcześniej przez Wonga i wsp. (J. Neural Transm. 64,251-269,1985). Błony synaptosomalne wyizolowane z kory mózgowej inkubowano w temperaturze 37°C przez 10 minut w 2 ml roztworu zawierającego 50 mM Tris-HCl (pH=7.4), 10 mM pargiliny, 0.6 mM kwasu askorbinowego, 5 mM CaCl2,2nM3H-8-OH-DPATiodO.l do 1000 nm badanego związku. Wiązanie zakańczano przez filtrację próbek pod zmniejszonym ciśnieniem przez filtry z włókna szklanego (GFB). Filtry te przemywano dwukrotnie ilością 5 ml zimnego jak lód buforu i umieszczano we fiolkach scyntylacyjnych z ilością 10 ml płynu scyntylacyjnego PCS (Amersham/Searle). Pomiary radioaktywności wykonywano w cieczowym spektrometrze scyntylacyjnym. W oddzielnych próbkach oznaczano również meznakowany 8-OH-DPAT w stężeniu 10 mM dla ustalenia wiązania niespecyficznego. Wiązanie specyficzne 3H-8-OH-DPAT zdefiniowano jako różnicę radioaktywności związanej w nieobecności i w obecności 10 WM nieznakowanego 8-OH-DPAT. Wyniki są przedstawione w tabelach 1 i 2.

Aktywność 5-HT1A in vivo

Związki stosowane w środku według wynalazku badano również pod kątem ich działania in vivo na 5-HIAA w mózgu i na poziom kortikosteronu w surowicy. Szczurom samcom rasy Sprague-Dawley o wadze 150 - 200 g podawano podskórnie lub doustnie wodne roztwory badanego związku i po godzinie od podania zwierzęta dekapitowano i zbierano krew z pnia. Po zakrzepnięciu, krew tę wirowano dla oddzielenia surowicy. Stężenie kortikosteronu w surowicy oznaczano metodą spektrofluorometryczną opisaną przez Solem'a J. H. i Brinck-Johnsena YT. (Scand. J. Clin. Invest. (Suppl. 80), T7, 1,1965). Z dekapitowanych szczurów szybko usuwa się całe mózgi, zamraża je w suchym lodzie i utrzymuje w temperaturze -15°C. Pomiary stężeń 5-HIAA wykonywano metodą chromatografii cieczowej z detekcją elektrochemiczną w sposób opisany przez FulleraR. W., Snodd/ego H. D. iPerr/ego K. W. (Life Sci. 40,1921,1987). Wyniki są podane w tabeli 1.

Test wiązania PHj-pirenzepiny in vitro

Dla celów wykonania testu wiązania ³H-pirenzepmy in vitro, szczury samce rasy Sprague-Dawley (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) o wadze 100 - 150 g uśmiercano przez dekapitację, szybko usuwano mózgi i z mózgów tych wypreparowywano korę mózgową. Błony kory mózgowej preparowano przez różnicowe wirowanie, dwukrotne przemycie i zamrożenie do czasu użycia.

Hamowanie wiązania 3H-pirenzepiny do receptorów oznaczano przez dodanie badanego leku, 1 nM ³H-pirenzepiny (87.0 Ci/mmol), New England Nuclear, Boston, MA) i około 100 jrg błon z kory mózgowej w całkowitej objętości 1 ml buforu o stężeniu 20 mM Tris-Cl (pH=7.4),

172 494 zawierającego 1 mM MnCl₂. Po godzinnej inkubacji w temperaturze 25°C homogenaty filtruje się przez filtry szklane (Whatman, GF/c) pod zmniejszonym ciśnieniem, filtry przemywa się trzykrotnie po 2 ml zimnego bufom i umieszcza się we Solkach scyntylacyjnych zawierających po 10 ml płynu scyntylacyjnego (Ready Protein+, Beckman, Fullerton, CA).

Radioaktywność wychwyconą na filtrach oznacza się metodą cieczowej spektrometrii scyntylacyjnej. Wiązanie niespecyficzne oznacza się stosując 1 pM atropinę. Wyniki podane są w tabeli 2.

Test hamowania wydzielania kwasu żołądkowego

Hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego oznaczano u szczurów z podwiązanym odźwiemikiem stosując procedurę opisaną przez Shaya H., Komarowa A. A. i Greenstein'a M. (“Effects of vagotomy in the rat”, Arch. Surg. 59:210-226,1949). Przed użyciem do prób, samce szczurów rasy Sprague-Dawley o wadze około 200 g głodzi się przez 24 godziny, podając im wodę bez ograniczeń. Pod płytkąnarkoząeterowąpodwiązuje się odźwiemiki podając szczurom jednocześnie odpowiednią dawkę badanego związku dootrzewnowo lub podskórnie i pozostawia się zwierzęta do czasu powrotu do przytomności. Kwas zbiera się przez 2 godziny. Po tym czasie zwierzęta zabija się. Usuwa się zawartości żołądków, mierzyje i miareczkuje do końcowego pH=7.0. Dla każdej próby wykonuje się badania w grupie kontrolnej, której podaje się jedynie nośnik w ceiu oznaczenia procentowego hamowania sekrecji. Wyniki są podane w tabeli 1.

Próba znoszenia nadmiernego napięcia wywołanego karbacholem.

Szczury, samce rasy Sprague-Dawley o wadze 300 - 350 g głodzi się przez 24 godziny, po czym przenosi się do laboratorium, dekapituje i natychmiast usuwa się okrężnice. Wypłukuje się fekalia i wzdłużne wycinki o długości 4 cm umieszcza się w łaźni pod naprężeniem 1 g stosując przetworniki Grass FTO3. Tkanki pozostawia się do osiągnięcia stanu równowagi, przepuszczając gaz o składzie 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla. Następnie tkanki napina się karbacholem uzyskując odpowiedź toniczną. Następnie dodaje się roztwory związków obserwując relaksację. Procentową relaksację wylicza się w stosunku do kontrolnego okresu przed dodaniem związku. Dla wielu związków badano więcej niż jedno stężenie leku. W tych przypadkach wyliczano IC50, czyli dawkę hamującąo 50% wzmożone napięcie wywołane karbacholem. Wyniki są przedstawione w tabeli 2.

Tabele 1 i 2 podane poniżej przedstawiają wyniki oceny różnych związków.

W tabeli 1, w kolumnie pierwszej podany jest numer przykładu wytwarzania ocenianego związku; w kolumnach drugiej i trzeciej podane są znaczenia podstawników R₂ i R3. Kolumna czwarta przedstawia wartości IC5_O wyrażone w stężeniach nanomolowych wymagane do hamowania wiązania ³H-8-OH-DPAT do receptorów 5-HT1 A; kolumna piąta przedstawia dane dotyczące procentowego hamowania soku żołądkowego w danej dawce lub przy wartości ED w 50 pmolach/kg in vivo. W kolumnie szóstej podana jest minimalna dawka efektywna (MED) badanego związku podanego podskórnie, obniżająca poziom 5-HT1A w mózgu. Kolumna siódma przedstawia wartości MED badanego związku podanego podskórnie w podwyższeniu poziomu kortykosteronu w surowicy; w kolumnie ósmej podane są takie same informacje jak w kolumnie szóstej, z tym, że badany związek był podawany doustnie. Wyniki w kolumnach szóstej i ósmej wskazują na aktywność agonisty 5-HT1A.

W tabeli 2 przedstawione są sumarycznie dane odnośnie wpływu typowych związków o wzorze 1 na receptory muskarynowe (Mj). Pierwsze trzy kolumny są takie same jak w tabeli 1. W kolumnie czwartej podane są wartości IC50, wyrażone w stężeniu nanomolowych, wymagane do hamowania wiązania 3H-pirenzepiny do receptorów muskarynowych (Mj). Kolumna piąta przedstawia wartości IC50 wyrażone w pM hamujące nadmierne napięcie wywołane karbacholem w mięśniach gładkich okrężnicy in vitro.

172 494

Tabela 1

Aktywność agonistww 5-HT1W związków o wzorze 1b

Q — r-i s α 3 £ X cn ι e GO ~
			co	CO	O t-M		, >10
O c w
Kortykostero MEW (mg/kg,				0, 3			O X i-H Λ	o X	>1, 0	>1,0 >1,0
MED sc)
			i—1			O	CO	o	o o
22 M \ X Cn 1 £ m -				X o			X i-H Λ	X o	X r-H	>1, 1/
Hamowanie kwasu żołądkowego 1ć pmoli			ST	KO	00	χ—1		r-	CO	sr 00
		X CN r~	X cn KO	ko cr>	sr		i 95,	X m σ	lO kO KO ST
Dana o wiązani., radioligandu (IC50, nM) 5-HTiW %				sr sT X	CM	sT X	m X	σ	co X	CM CM X X
			o	O	r-ł	CM	1-1	χ—1	Ν Η H Γ
				w	X	X	X	m X u	Et H	H H OMe
										Φ
CM X				w	X	X	Li X	X	X X u	X S X X CO
o
Numer przykład	1 X o 1 co	CL O	Ό Li (0 Ό C (C P w	x—1	σι	o r—1	CN	co	<3* IT)	co r- oo

172 494

Tabela 2

Aktywność muskarynowa

IM.) —-1— związków o wzorze lb

Numer	r2	r3	Dane o wiązaniu	Blokada wywołanego
przy-			radioligandu	karbacholem napięcia
kładu			(IC50, nM)	okrężnicy szczura
				(% hamowania @
				10 μΜ/kg lub IC50
8-OH
DPAT
stand			1 94 0	29,-7 5
1 X	H	H		8,1
9	H	H	180	2,5
10	H	H	150	9,1
2	Br	H	220	4,6
3	H	CH3	190	58 @ 10
4	H	Et
5	CH3	H	107	65 @ 10
6	Ph	H	750
7	SMe	H	173	67 @ 10
8	H	OMe	195
i_				69 @ 10

W celu opisania typowych sposobów wytwarzania związków o wzorze 1, poniżej podaje się następujące przykłady. Inne sposoby ich wytwarzania będą oczywiste dla specjalistów'. Przykłady te są podane jedynie dla celów ilustracji wynalazku i w żaden sposób nie mogą być wykorzystywane do ograniczania zakresu wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie maleinianu 2-(di-n-propyloamino)-8-(izoksazol-5-ilo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

Roztwór2-(di-n-propyloamino)-8-acetylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu(0.3 g, 1.1 milimola) i tris(dimetyloamino)metanu (0.32 g, 2.2 milimola) w toluenie utrzymuje się we wrzeniu w czasie 5 godzin, a następnie w temperaturze 60°C w czasie 18 godzin. Następnie dodaje się dodatkową ilość tris(dimetyloamino)metanu (0.16 g, 1.1 milimola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C przez dodatkowe 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się uzyskując 2-(di-n-propyloamino)-8-[1-okso-3-(dimetyloamino) prop-2-en-1-ylo]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0.39 g) w postaci lepkiego oleju o barwie oranżowej.

Do roztworu 2-(di-n-propyl oamino)-8 - [ 1 -ok.so-3-(dimetyloamino) prop-2-en-1 -iio]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0.75 g, 2.29 milimola) w kwasie octowym (5 ml) dodaje się chlorowodorek hydroksylaminy (0.32 g, 4.6 milimola) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę tę zatęża się i pozostałość rozpuszcza się w wodzie. Uzyskany roztwór doprowadza się do odczynu alkalicznego przez dodanie stężonego roztworu wodorotlenku amonowego i poddaje się ekstrakcji eterem. Ekstrakt przemywa się solanką, suszy nad Na₂SO₄ i zatęża, uzyskując lepki olej o barwie jasno oranżowej. Sól z kwasem maleinowym wytwarza się znanymi sposobami. Po krystalizacji z mieszaniny etanol/eter uzyskuje się tytułowy związek w postaci kryształów o barwie białawej (0.24 g). Temperatura topnienia 136-138°C Po rekrystalizacji tej soli z etanolu uzyskuje się bezbarwne kryształy (155 mg) o temperaturze topnienia 139-141°C.

172 494

Analiza

Obliczono· C 66,65 H 7,29 N <5/^6

Stwierdzono· C 66,86 H 7,33 N 6,19.

r r z y k i a d ii. wytwarzanie maleinianu 2-(di-n-propyloammo)-8-(3-Dromcizoκsazol-5-ito)-1,2,3,4-tetrahydrcnaftalenu.

Doroztwo1ra2-(di-n-ρrcpyloammc)-8-jcdc-1,2,3,4-tetr:αhydronalfalenu(4.3 g, 12.1 milimoli) i trójetyloaminy (100 ml) dodaje się jodek miedziawy (228 mg), chlorek bis(trójfenytofosfino)palladu (II) (841 mg) i trójmetylcsililoacetylen (1.7 ml). Mieszaninę tę miesza się w temperaturze pokojowej przez dobę, następnie wylewa się do wody i poddaje ekstrakcji eterem. Ekstrakt przemywa się solanką, suszy nad Na2SO4 i zatęża uzyskując 5 g surowego produktu. Po oczyszczeniu metodą rzutowej chromatografii z zastosowaniem układu· chlorek metylenowy/metanol (20· 1) jako rozpuszczalnika uzyskuje się 4.33 g 2-(di-n-propyloamino)-8-(2-trójmetylosililcetynylc)-1,2,3,4-tetrahydrcnaftalenu, który stosuje się do następnej reakcji.

Roztwór 2-(di-n-propylcammo)-8-(2-trójmetylosililoetynylo)-1,2,3,4-tetrahydrcnaftalenu (4.3 g) i fluorku tetraetyloamoniowego (12.1 milimola) w tetrahydrofuranie (150 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 18 godzin a następnie utrzymuje się w stanie wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, a pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenowym. Ten roztwór przemywa się wodą, suszy nad Na₂SO4 i zatęża uzyskując 3.6 g oleju o barwie brunatnej. Po oczyszczeniu metodą rzutowej chromatografii z zastosowaniem układu· chlorek metylenowy/metanol (20·1) jako rozpuszczalnika uzyskuje się 1.1 g (36% wydajności) 2-(di-n-prcpyloamino)-8-etynyło-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

2-(Di-n-propylcaminc)-8-etynylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (900 mg, 3.5 milimola) miesza się w temperaturze pokojowej w 90 ml octanu etylowego zawierającego 1 ml wody. Następnie dodaje się Br₂CNOH (715.8 m) w 10 ml octanu etylowego i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez dwa dni, po czym dodaje się 150 mg węglanu potasowego i 250 mg Br₂CNOH. Mieszaninę miesza się przez dodatkowe 4 godziny, następnie wylewa do wody i przemywa się octanem etylowym. Przemywki octanu etylowego łączy się, suszy i zatęża uzyskując 1.0 g pozostałości. Pozostałość tę oczyszcza się metodą rzutowej chromatografii z zastosowaniem układu: chlorek metylenowy/metanol (20·!). Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując około 120 mg materiału. Po dodaniu eteru powstaje osad, który odfiltrowuje się. Filtrat zawiera żądany produkt, który przeprowadza się w maleinian. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylowego i heksanu uzyskuje się tytułowy związek (84 mg) o temperaturze topnienia 113-114°C.

Analiza·

Obliczono· C 55,99 H 5,92 N 5,68

Stwierdzono· C 55,77 H 5,90 N 548!.

Przykład III. Wytwarzanie maleinianu 2-(di-n-propyloamino)-8-(4-metylcizoksazcl-5-ito)-1,2,3,4-tetrahydrcnaftalenu.

2-(Di-n-prcpyloammo)-8-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaftalen (8.5 g, 27.4 milimole) rozpuszcza się w 80 ml tetrahydrofuranu (THF) i oziębia się do temperatury -78°C, po czym dodaje się 25.7 ml n-butylolitu (1.6 M w heksanie). Mieszaninę miesza się w temperaturze -78°C przez 1 godzinę i następnie dodaje się 2.4 ml (32.9 milimole) propionaldehydu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym wylewa się do wody i prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nad Na₂SO4 i odparowuje, uzyskując 9.1 g oleju o barwie żółtej.

Olej ten umieszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i prowadzi się eluowanie mieszaniną 3% metanolu w chlorku metylenowym zawierającą ślady wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując 6.5 g (82.0%) 2-(di-n-propyloamino)-8-(1-hydroksyprop-1-ylc)-1,2,3,4-tetrahydrcnaftalenu w postaci przejrzystego oleju.

Powyższy produkt rozpuszcza się w 250 ml chlorku metylenowego i dodaje się 17.0 g (78.7 milimoli) chtorochromianu pirydynicwegc (PCC) oraz 90 g sita molekularnego 4A. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym dodaje się 250 ml eteru i Celit. Tę

172 494 mieszaninę wlewa się na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluuje się eterem. W celu rozpuszczenia brunatnego szlamu wytrącającego się po dodaniu eteru do mieszaniny reakcyjnej dodaje się metanol. Po wprowadzeniu na kolumnę prowadzi się eluowanie 10% metanolem w chlorku metylenowym. Eluent zaięża się uzyskując olej o barwie brunatnej, który następnie oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym stosującjako rozpuszczalniki mieszaninę heksanów i eteru (2:1), a następnie czysty eter. Frakcje zawierające produkt łączy się i zatęża uzyskując 4.7 g 2-(di-n-propyloamino)-8-propionylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

2-(Di-n-propyloammo)-8-propionylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (1.5 g, 5.2 milimoli) rozpuszcza się w 50 ml toluenu i dodaje się 2.2 ml tris(dimetyloamino)metanu, po czym mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 80°C przez dobę. Następnie mieszaninę tę odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w 15 ml kwasu octowego i dodaje się chlorowodorek hydroksyloaminy (730 mg, 10.4 milimol), po czym całość miesza się w temperaturze pokojowej przez dobę. Mieszaninę wylewa się do wody, doprowadza pH do wartości 11 wodorotlenkiem amonowym i prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nad Na^SUu j odparowuje Uzyskuje się 1.5 g oleju o barwie oranżowej.

Olej ten umieszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym i prowadzi się eluowanie mieszaniną heksanu i eteru (2:1) ze śladami wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując 1.0 g (61.3%) wolnej zasady tytułowego związku.

Wolną zasadę (50 m) przeprowadza się w maleinian w standardowy sposób i rekrystalizuje się z mieszaniny etanolu i eteru. Otrzymuje się 55 mg kryształów o barwie białej i temperaturze topnienia 118°C.

Analiza dla C24H32N2O5:

Obliczono: C H 7,53 N 6,54

Stwierdzono: C 66>,99 H 7,60 N 6,35.

Przykład IV. Wytwarzanie 2-(di-n-propyloamino)-8-(4-etyloizoksazol-5-iło)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

2-(Di-n-propyloamino)-8-bromo--1,2,3,4-tetrahydronaftalen (5.0 g, 16.1 milimoli) rozpuszcza się w 50 ml tetrahydrofuranu i oziębia się do temperatury -78°C, po czym dodaje się 21.07 ml n-butylolitu (0.92 M w heksanie). Mieszaninę miesza się przez 30 minut i dodaje się 1.85 ml (21.0 milimoli) butyraldehydu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza się przez dobę, po czym wylewa się do wody i prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nad Na2SO4 i odparowuje, uzyskując 6.4 g pozostałości. Pozostałość tę umieszcza się w kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i prowadzi się eluowanie mieszaniną 2% metanolu w chlorku metylenowym zawierającą ślady wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując 4.8 g 2-(di-n-propyloamino)-8-(1-hydroksybut-1-ylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu w postaci lepkiego oleju.

Olej ten (4.0 g, 13.2 milimoli) rozpuszcza się w 200 ml chlorku metylenowego i dodaje się sita molekularne 4A (30 g). Mieszaninę miesza się i dodaje się 10.0 g (46.2 milimole) PCC. Kontynuuje się mieszanie przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę wylewa się na warstwę żelu krzemionkowego i kolejno eluuje się eterem i 3% metanolem w chlorku metylenowym zawierającym ślady wodorotlenku amonowego. Otrzymuje się produkt w postaci oleju o barwie brunatnej.

Olej ten umieszcza się na kolumnie z żelem krzemionkowym i eluuje mieszaniną3% metanolu i chlorku metylenowego zawierającą ślady wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując olej, z którego po rozpuszczeniu w eterze wytrąca się osad o barwie brunatnej. Osad ten odfiltrowuje się, a filtrat odparowuje, uzyskując 3.0 g 2-(di-n-propyloamino)-8-butyrylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu w postaci oleju o barwie jasno brunatnej.

Tert-butoksylan potasowy (0.82 g, 7.3 milimoli) zawiesza się w 100 ml tetrahydrofuranu i dodaje się mrówczan etylowy (1.0 g, 13.3 milimole) i 2-(di-n-propyloamino)-8-butyrylo-1,2,3,4-tetrahydronafitalen (1.0 g, 3.3 milimoli) rozpuszczone w tetrahydrofuranie. Utworzoną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez dobę. Następnie dodaje się

172 494 hydroksylaminę (1.2 g, 16,6 milimoli) a następnie taką ilość wody aby rozpuścił się osad. Wytworzoną mieszaninę, wykazującą odczyn pH 6, miesza się w temperaturze pokojowej w czasie ΟΠ rmł nr\ ei^ ία wa/1v i oia nilęnm ąr\ 1 O ujiowkj νΆ-jr xax »Tjiv»łu łivu.J * v rf uuxju οχγ vc*vzjjn «ν» ρτχχ αχ- »ł vuviUlivrjJMViil amonowym. Następnie prowadzi się ekstrakcję mieszaniny chlorkiem metylenowym, ekstrakt suszy się nadNa2SO4 i odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w 100 mg toluenu, dodaje się 100 mg kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę utrzymuje się w stanie wrzenia przez 1.5 godziny. Po tym czasie wylewa się ją do wody i prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt chlorku metylenowego suszy się nad Na2SO4 i odparowuje się.

Pozostałość umieszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i prowadzi się eluowanie mieszaniną: heksan/eter (2:1) zawierającą ślady wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując 0.9 g tytułowego związku. Spektrometria masowa z bombardowaniem szybkimi elektronami: 327 (100).

Przykład V. Wytwarzanie maleinianu 2-(di-n-propyloamino)-8-(3-metyloizoksazolo-5-ilo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

Tert-butoksylan potasowy (450 mg, 4.0 milimoli) zawiesza się w tetrahydrofuranie i dodaje się 0.7 ml (7.3 milimoli) octanu etylowego i 0.5 g (1.8 milimoli) 2-(di-n-propyloamino)-8-acetylo-1_;2,3,4-tetrahydronaftalenu w tetrahydrofuranie. Całkowita ilość dodanego tetrahydrofuranu wynosi 30 ml. Mieszaninę miesza się przez dobę w temperaturze pokojowej i po tym czasie dodaje się 640 mg (9.2 milimoli) chlorowodorku hydroksylaminy. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się w temperaturze pokojowej przez 64 godziny, po czym wylewa sięjądo wody i ustawia się wartość pH wodorotlenkiem amonowym od 6 do 12. Następnie prowadzi się ekstrakcję mieszaniną chloroformu i alkoholu izopropylowego (3:1). Ekstrakt suszy się nadNa2SO4 i odparowuje. Uzyskuje się, 450 mg osadu, który rozpuszcza się w toluenie. Dodaje się małą ilość kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę utrzymuje się we wrzeniu w czasie 2 godzin, następnie wylewa się ją do wody. Ustawia się odczyn na pH 12 za pomocą wodorotlenku amonowego i prowadzi się ekstrakcję mieszaniny chlorkiem metylenowym. Ekstrakt chlorku metylenowego suszy się nad Na2SO4 i odparowuje. Uzyskuje się 390 mg oleju o barwie brunatnej.

Olej ten umieszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i prowadzi się eluowanie chlorkiem metylenowym zawierającym 2% metanolu i ślady wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując 210 mg (35%) wolnej zasady tytułowego związku.

Znanymi sposobami przeprowadza się powyższy związek w sól z kwasem maleinowym. Sól tę rekrystalizuje się z mieszaniny etanolu i eteru, uzyskując 200 mg tytułowego związku o temperaturze topnienia 125.5-127.5°C. Spektrometria masowa z bombardowaniem szybkimi elektronami: 313 (100).

Analiza dla C24H3₁N₂O₅

Obliczono: C 67,27 HI 7,53 N 6,54

Stwierdzono: C 61,52 H 7,29 N 6,48.

Przykład VI. Wytwarzanie bromowodorku 2-(di-n-propyloamino)-8-(3-fenyloizoksazolo-5-ilo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

Ilość 750 mg (5.5 milimola) oksymu acetofenonu rozpuszcza się w tetrahydrofuranie i oziębia się do temperatury -5°C. Dodaje się n-butylolit (12.0 ml, 11.1 milimoli) i mieszaninę reakcyjną, miesza się w temperaturze -5°C przez godzinę, po czym dodaje się 2-(di-n-propyloamino)-8-metoksykarbonylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (0.8 g, 2.8 milimoli) rozpuszczonego w tetrahydrofuranie (całkowita ilość tetrahydrofuranu w mieszaninie wynosi 100 ml) i mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej. Następnie wylewa się jądo wody i prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nad Na2SC>4 i odparowuje. Uzyskuje się 1.4 g pozostałości.

Pozostałość tę umieszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i prowadzi się eluowanie mieszaniną: heksan/eter (2:1) zawierającą ślady wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując 220 mg wolnej zasady tytułowego związku.

172 494

Znanymi sposobami przeprowadza się tę wolną zasadę w bromowodorek. Sól tę rekrystalizuje się z mieszaniny metanolu i octanu etylowego uzyskując 150 mg produktu w postaci proszku o barwie białej, o temperaturze topnienia 171.5-173°C. Spektrometria masowa z bombardowaniem szybkimi elektronami: 374 (100).

Analiza dla Ć25H₃₀N₂OBr

Obliczono: C 65,93 H 6^6 N615

Stwierdzono: C 65,74 H 6,86 N 5,92.

Przykład VII. Maleinian 2-(di-n-propyloamino)-8-(3-metylotioizoksazolo-5-ilo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

2-(Di-n-propyloamino)-8-[3,3-di(metylotio)-1-oksoprop-2-en-1-ylo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (0.64 g, 1.7 milimoh) rozpuszcza się w mieszaninie toluenu i kwasu octowego, po czym dodaje się chlorowodorek hydroksylaminy (1.2 g, 17 milimoli) i octan sodowy (1.2 g, 14 milimoli) w 10 ml wody. Dla utrzymania homogeniczności mieszaniny dodaje się etanol (10 ml) i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 100°C w czasie 18 godzin i po tym czasie dodaje się 0.6 g chlorowodorku hydroksylaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze 100°C przez dodatkowe cztery godziny i dodaje się dodatkową ilość 0.6 g chlorowodorku hydroksylaminy. Następnie mieszaninę miesza się przez dwie godziny w temperaturze 100°C, a następnie w temperaturze pokojowej przez dobę, po czym wylewa się ją do wody. Wodną mieszaninę przemywa się dwukrotnie eterem i prowadzi się ekstrakcję za pomocą 10% kwasu solnego. Warstwy wodne łączy się i alkalizuje do osiągnięcia pH 12, a następnie prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nadNa₂SO₄ i odparowuje. Uzyskuje się 560 mg oleju o barwie ciemno-żółtej.

Olej ten umieszcza się kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym i prowadzi się eluowanie gradientem 1.5-2% metanolu w chlorku metylenowym zawierającym ślady wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując 230 mg produktu. Produkt ten przeprowadza się w maleinian i rekrystalizuje się z mieszaniny octanu etylowego i heksanu. Uzyskuje się 210 mg tytułowego związku o temperaturze topnienia 118-119.5°C.

Spektroskopia masowa (FD): 344 (100).

Analiza

Obliczono: C 62,59 H 7,00 N 6,08

Stwierdzono: C 62,84 H 7,04 N 6,02.

Przykład VIII. Wytwarzaniebromowodorku2-(di-n-propyloamino)-8-(4-metoksyizoksazolo-5-ilo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

2-(Di-n-propyloamino)-8-bramo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen (5.0 g, 16.1 milimoli) rozpuszcza się w 25 ml tetrahydrofuranu, oziębia się do temperatury -78°C i następnie dodaje się 3.22 ml n-butylolitu (roztwór 1M w heksanie). Mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze (-78°C) przez 1.5 godziny i następnie roztwór ten przenosi się przez rurkę do roztworu metoksyoctanu metylowego (7.5 ml, 160 milimoli) w tetrahydrofuranie w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez dobę, wylewa się do roztworu NaHCO₃ i prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nad Na2SO₄ i zatęża. Uzyskuje się 6.8 g surowego produktu.

Materiał ten poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym prowadząc eluowanie 4% metanolem w chlorku metylenowym zawierającym ślady wodorotlenku amonowego. Odpowiednie frakcje łączy się uzyskując 1.4 g 2-(di-n-propyloamino)-8-metoksyacetylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

Roztwór 2-(di-n-propyloamino)-8-metoksyacetylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1.0 g) i tris(dimetyloamino)metanu (1.5 ml) w toluenie (25 ml) utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 1.5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się uzyskując surowy 2-(di-n-propyloamino)-8-[l.-okso-2-metoksy-3-(dimetyloammo)-prop-2-enylo]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1.2

g). Do roztworu 2-(di-n-propyloamino)-8-[1-okso-2-metoksy-3-(dimetyloamino)-prop-2-enylo]-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (1.1 g) w metanolu dodaje się chlorowodorek hydroksyloaminy (1.2 g) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez dobę. Następnie mie16

172 494 szaninę tę zatęża się i pozostałość rozpuszcza się w toluenie. Do roztworu dodaje się kwas p-toluenosulfonowy (660 mg) i mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 2 godzin. Po zatężeniu pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie wody i chlorku metylenowego. Mieszaninę wylewa się do roztworu dwuwęglanu sodowego i prowadzi się ekstrakcje otrzymanej mieszaniny chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Uzyskuje się olej (600 mg). Po oczyszczeniu metodą rzutowej chromatografii stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę eteru i heksanów (1:1) uzyskuje się 160 mg wolnej zasady tytułowego związku, którą przeprowadza się w bromowodorek. Po dwu krystalizacjach z układu: metanol/eter uzyskuje się bromowodorek tytułowego związku w postaci kryształów o barwie białej (86 mg) i temperaturze topnienia 178°C.

Analiza

Obliczono: C 58,68 H7,14 N 6.84

Stwierdzono: C 58,88 H 7,23 N 6.60.

Przykład IX. Wytwarzanie maleinianu (S)-(-)-8-(izoksazolo-5-ilo)-2-dipropyloamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

Roztwór maleinianu (S)-(-)-8-acetylo-2-dipropylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5.0 g,

18.3 milimole) i tris(dimetyloamino)metanu (7.6 g, 45.8 milimoli) w toluenie (200 mt) utrzymuje się w temperaturze 80°C w czasie 20 godzin. Po tym czasie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza się w kwasie octowym (50 ml). Dodaje się chlorowodorek hydroksylaminy (2.5 g, 36.6 milimoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 20 godzin, a następnie wylewa się do wody. Powstałą mieszaninę alkalizuje się roztworem NaOH i prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nad Na2SO4 i zatęża. Uzyskuje się olej o barwie ciemno czerwonej. Po oczyszczaniu metodą rzutowej chromatografii ze stosowaniem układu eter/heksany (1:2) z dodatkiem śladów wodorotlenku amonowego uzyskuje się 4.3 g (79%) żądanego produktu. Wytwarza się sól z kwasem maleinowym. Sól tę krystalizuje się z mieszaniny etanol/eter uzyskując kryształy o barwie jasno-żółtej (5.3 g) o temperaturze topnienia 127-128.5°C.

Spektroskopia masowa (FD): 298 (100)

Skręcalność optyczna:

[<x]_D = -33,04° (c=1.0, H₂O); [a]^ -57.34° (c=1.0, H0).

Analiza dla C₁₉H2₆N2O · C4H4O4 · 0,2 H₂O

Obliczono: C 66,07 H 7,73 N 6,70

Stwierdzono: C 65,95 HH ,62 N7,08.

Przykład X. Wytwarzanie maleinianu R-(+)-8-(izoksazol-5-ilo)-2-dipropyloamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

Roztwór maleinianu R-(+)-8-acetylo-2-dipropylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu (5.0 g, 18.3 milimole) i tris(dimetyloamino)metanu (7.6 g, 45.8 milimoli) w toluenie (200 ml) utrzymuje się w temperaturze 80°C w czasie 20 godzin. Po tym czasie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza się w kwasie octowym (25 ml). Dodaje się chlorowodorek hydroksylaminy (2.5 g,

36.6 milimoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 20 godzin, a następnie wylewa się do wody i przemywa eterem. Warstwę wodną alkalizuje się roztworem NaOH i prowadzi się ekstrakcję chlorkiem metylenowym. Ekstrakt suszy się nad Na2SO^ po czym zatęża. Uzyskuje się 5.1 g surowego produktu. Po oczyszczaniu metodą rzutowej chromatografii ze stosowaniem układu eter/heksany (1:2) z dodatkiem śladów wodorotlenku amonowego uzyskuje się 4.6 g (83%) żądanej zasady. Wytwarza się sól z kwasem maleinowym. Sól tę krystalizuje się z mieszaniny etanol/eter uzyskując osad o barwie białej (5.4 g) o temperaturze topnienia 127-128.5°C.

Spektroskopia masowa (FD): 298 (110)

Analiza dla C^^O · C4H4O4 · 02 H₂O

Obliczono: C 66,07 H 7,33 N 6,70

Stwierdzono: C 65,71 H 6,93 N 7,14.

172 494

Przykład XI. Wytwarzanie bromowodorku (R)-(+)-8-(4-metylo-5-izoksazolo)-2-dipropyloamino- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.

PapT-poo a d-tpfrolitdrnntjftglpmi CO 20 g 7 0 xx- y ) w _rxv_fxvxx_;xw X- χχχ^χχ,^χχ^χχχχχχχ, χ,χ-,^Λ, . _V^.v _fc? ,._v milimoli) i tris(dimetyloamino)metanu (2.54 g, 2.9 ml, 17.4 milimoli) w toluenie (65 ml) utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 3 godzin. Po tym czasie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozpuszcza się w kwasie octowym (20 ml). Dodaje się chlorowodorek hydroksylaminy (0.97 g, 14 milimoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 3 dni a następnie wylewa się do wody. Powstałą mieszaninę alkalizuje się roztworem NaOH i prowadzi się ekstrakcję mieszaniną (1:3) izopropanolu i chloroformu. Ekstrakt suszy się nad Na2SO₄, po czym zatęża. Uzyskuje się olej o barwie żółto-oranżowej. Po oczyszczaniu metodą rzutowej chromatografii ze stosowaniem układu eter/heksany (1:1) z dodatkiem śladów wodorotlenku amonowego uzyskuje się 1.46 g (67%) bezbarwnego oleju. Wytwarza się sól z kwasem bromowodorowym. Sól tę krystalizuje się dwukrotnie z układu tetrahydrofuryn/heksyny uzyskując kryształy o barwie białej (1.32 g) o temperaturze topnienia 167-169°C.

Skręcalność optyczna:

[a]_D = +27.26° (c=1.0, H2O); [μ]₃₆₅= +40.90° (c + 1.0, H₂O).

Analiza dla C2()H2₈N2O

H 7,43 N 712

H 7,50 N 6,97.

HBr C 61,07 C 61,21

Obliczono:

Stwierdzono:

Przykład XII. Wytwarzanie bromowodorku 5-(5-izoksazolilo)-3-(dipropyloamino)chromanu.

Roztwór 5-acetylo-3-dipropyloaminochromanu (500 mg, 1.81 milimole) i tris(dimetyloamino)metanu (540 mg, 5.4 milimoli) w toluenie (20 ml) utrzymuje się w stanie wrzenia w czasie 2 godzin. Analiza TLC wykazuje obecność nowego produktu o niższym Rf. Mieszanine reakcyjną rozcieńcza się rozcieńczonym roztworem NaOH i prowadzi się ekstrakcję mieszaniną (1:3) izopropanolu i chloroformu. Ekstrakt suszy się nad Na2SO4 i zatęża uzyskując olej o barwie ciemno żółtej. Olej ten rozpuszcza się w kwasie octowym (10 ml) i dodaje się stały chlorowodorek hydroksyloaminy (480 mg, 6.9 milimoli), po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokt ' godzin, rozcieńcza się wodąi alkalizuje się roztworem NaOH. Ekstrakcje prowadzi się mieszaniną (1:3) izopropanolu i chloroformu. Ekstrakt suszy się nad Na2SO4, po czym zatęża. Uzyskuje się 534 mg oleju o barwie oranżowej.

Po oczyszczaniu metodą rzutowej chromatografii z zastosowaniem układu eter/heksany (1:1) z dodatkiem śladów wodorotlenku amonowego uzyskuje się 482 mg (88%) produktu w postaci bezbarwnego oleju. Przetwarza się go w sól z kwasem bromowodorowym. Sól tę krystalizuje się z mieszaniny octanu etylowego i heksanów uzyskując osad o barwie białej o temperaturze topnienia 171.5-173°C.

Spektroskopia masowa (FD): 300 (100)

Analiza dla C₁₈H24N2O2 · HBr

Obliczono: C 56,70 H 6,61 N 7,35

Stwierdzono: C 56,71 H 6,56 N75^.

Przykład XIII. Twarde kapsułki żelatynowe sporządza się z następujących składników:

Ilość mg/kapsułkę

Chlorowodorek 2-(di-n-propyloamino)-8-(izoksazol- 250

-5-ilo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu

Mączka skrobiowa 200

Stearynian magnezowy 10

Razem 460

Powyższe składniki miesza się i mieszanką w ilości 460 mg napełnia się twarde kapsułki żelatynowe.

172 494

Przykład XIV. Tabletki sporządza się z następujących składników:

Ilość mg/tabletkę

Chlorowodorek 2-(di-n-propyioamino)-8-(4-metyioizo- 250 ksazol-5-ilo)-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu

Mikrokrystaliczna celuloza 400

Krzemionka koloidalna 10

Kwas stearynowy 5

Razem 665

Składniki miesza się i prasuje na tabletki o wadze 665 mg.

Przykład XV. Zawiesiny zawierające 50 mg składnika aktywnego w dawce 5 ml sporządza się następująco:

Ilość (mg/5 mg)

Chlorowodorek 2-dialliloamino-8-(3-fenyloizoksazol- 50 mg

- 5-iio)- 1,2,3,4-tetrahydronaftaienu

Karboksymetyloceluloza sodowa 50 mg

Syrop 1.25 ml

Roztwór kwasu benzoesowego 0.10 ml

Środek zapachowy 0.10 ml

Woda do oczyszczana do 5 ml

Składnik aktywny przepuszcza się przez sito o oczkach 0,35 mm i miesza z karboksymetylocelulozą sodową i syropem na jednorodną pastę. Roztwór kwasu benzoesowego, zapachu i barwnika rozcieńcza się częścią wody i dodaje podczas mieszania. Następnie dodaje się pozostałą ilość wody do żądanej objętości.

Przykład XVI. Formę dożylną przygotowuje się następująco:

Ilość (mg)

Chlorowodorek 2-dialliloamino-8-(izoksazolo- 110 mg

-5-ilo)- 1,:2,3,4-tetrahydronaftalenu

Izotoniczny roztwór soli fizjologicznej 1100 mg

Osobom cierpiącym na depresje podaje się roztwór powyższych składników, na ogół dożylnie, z szybkością 1 ml na minutę.

172 494

t · A

-LH2—<J Wzór 2

172 494

R₂ η i tyra y^DZbsodo, °Yp Η₂ΝΟΗ „ θγ^ρ Ar z)R₂COORc α_γ ³ “

Ar 2)r₂coor_c Αρ

Schemat 1

Ϊ ⁿ3

HC(NMe₂)_3ji |f^^e%NOH N

U Z\ U''

Ar

rv

U\/\

Ar

R₃

l

Ar

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Środek farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia zespołu nadwrażliwości jelita grubego, zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, środków pomocniczych i/lub rozcieńczalników, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera od 1 do 54% wagowych związku o wzorze 1, gdzie R oznacza wodór, grupę C_rC3-al^lową, allilową lub grupę o wzorze 2, R¹ oznacza wodór, grupę C-Cj-alkilową, allilową, grupę o wzorze 2 lub -(CH2)n-X, n oznacza liczbę 1 do 5, X oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę Cl-C3-alkoksylo'^^,ą lub Cj-Cj-alkilotiolową, R2 i R3 oznaczają niezależnie wodór, grupę ^-Cj-alkilową, CrCj-alkoksylową, Cj-Cj-alkilotiolową, chlorowiec, CN lub fenyl albo łącznie oznaczają -(Cif©-, przy czym p oznacza liczbę 3 do 6, Y oznacza -CH₂-, -O-, -SO_m-, m oznacza liczbę 0 1 lub 2 albo farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem tego związku lub solwat.
2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę propylową.
3. 3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę propylową.
4. 4. Środek według zastrz, 1, znamienny tym, że zawiera związek z grupy obejmującej
5. 8-(izoksazol-5-ilo)-2-dipropyloamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 8-(4-metyloizoksazol-5-ilo)t-2-dipropyloamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen i 8-(3-metyloizoksazol-5-ilo)-2-dipropyloamino-1,2,3,4-etrahy<dronaftalen.