PL172590B1 - Synergiczny srodek przeciwmalaryczny PL - Google Patents

Abstract

1 . Synergiczny srodek przeciwmalaryczny, zawierajacy przeciwmalarycznie aktywne skladniki i farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, znamienny tym, ze zawiera benflumetol (I) oraz co najmniej jeden zwiazek wybrany z grupy (II) obejmujacej substancje o nazwie meflochina, halofantryna, chlorochine, prymachina i pironarydyna lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wzglednie pochodne wykazujace skutecznosc przeciwmalary- czna, przy czym stosunek molowy skladników czyn- nych (I):(II) wynosi, od 3:6,4 do 15:6,4, natomiast sumaryczna zawartosc skladników czynnych wy- nosi od 10 do 80% wagowych, korzystnie od 20 do 60% wagowych. Wzór 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest synergiczny środek przeciwmalaryczny.

Poważnym problemem zdrowia klinicznego i publicznego jest lekooporna malaria. Wywołujące malarię pasożyty Plasmodium falciparum nabyły uniwersalnej odporności na działanie standardowych leków, takich jak chlorochina drogą genetycznej mutacji lub przez niegenetyczne metody adaptacji. Głównym wyzwaniem dla programów opieki zdrowotnej w krajach zwrotnikowych i podzwrotnikowych jest rozpowszechnienie opornego na chlorochinę i inne przeciwmalaryczne leki pasożyta Plasmodium falciparum. W związku z tym, dla skutecznej terapii, potrzebne są nowe środki farmaceutyczne zmniejszające oporność malarycznych pasożytów.

W Chemical Abstract 97:28538h oraz 101:136941u przedstawiono przeciwmalaryczne działanie środka zawierającego benflumetol. Inne znane środki zawierają mieszaniny znanych substancji przeciwmalarycznych. Na przykład, w leczeniu klinicznym stosowano mieszaninę substancji o nazwie amodiaquine i tetracykliny [Suphat Neoypatimanod i inni, (1983), Treatment of Plasmodium falciparum malaria with a combination of amodiaquine and tetracycline in central Thailand, Trans.R.Soc.Trop.Med. and Hyg. 73(3), 338-340]. Na rynek zostały wprowadzone inne przeciwmalaryczne mieszaniny (FANSIMED, mefloquine, pyrimethamine, sulphadoxine) [Tropical Diseasęs Research, Seventh Programme Report, Chapter 2; Malaria, UNDP World Bank/WHO, opublikowane przez WHO, 1985J.

W niemieckim zgłoszeniu patentowym nr P 3715378 opisano zastosowanie mieszaniny substancji o nazwie artemisine, jej pochodnych i innych związków przeciwmalarycznych takich, jak chinina. Znane jest również synergiczne działanie mieszaniny substancji o nazwach artemisinine i primaquine (Wan Yaode, Cang Qizhong, Pharmacy Bulletin, tom 16, nr 1, 1981).

W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 362810 ujawniono mieszaniny substancji przeciwmalarycznych o nazwach artemether, arteether, artemisine, dyhydroartemisine lub artesunate z substancją o nazwie mefloquine.

Zadanie wynalazku jest uzyskanie ulepszonego środka przeciwmalarycznego o skutecznym działaniu i niskiej oporności wobec malarycznych pasożytów, takich jak Plasmodium falciparum.

Stwierdzono, że środki farmaceutyczne zawierające substancję o nazwie benflumetol, w połączeniu z pochodnymi chininy, wykazują skuteczne działanie i są bardziej aktywne niż

172 590 środki zawierające tylko pojedynczy składnik o nazwie benflumetol lub ewentualnie same pochodne chininy.

Według wynalazku synergiczny środek przecimaiaryczny, zawierający przecrwmalaryczme aktywne składniki i farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera benflumetol (I) oraz co najmniej jeden związek wybrany z grupy (II) obejmującej substancje o nazwie meflochina, halofantryna, chlorochinę, prymachina i pironarydyna lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, względnie pochodne wykazujące skuteczność przeciwmalaryczną, przy czym stosunek molowy składników czynnych (I):(II) wynosi od 3:6,4 do 15:6,4, natomiast sumaryczna zawartość składników czynnych wynosi od 10 do 80% wagowo, korzystnie ' od 20 do 60% wagowo.

Korzystnie środek według wynalazku zawiera benflumetol (I) oraz co najmniej jeden związek wybrany z grupy (II) obejmującej substancje o nazwie meflochina i halofantryna lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, względnie pochodne wykazujące skuteczność przeciwmalaryczną.

Środek według wynalazku stanowi preparat w postaci ’ stałej, zawierający substancje czynne (I) i (II), taki jak liofilizat, względnie zawiera odpowiednie dodatki służące do wytwarzania postaci dawkowanej, takiej jak tabletki, kapsułki lub czopki.

Określenie synergiczne działanie oznacza zwiększenie skuteczności środka powyżej poziomu skuteczności co najmniej jednego poszczególnego składnika czynnego (I) lub (II) w określonej dawce. Korzystnie wzrasta skuteczność wszystkich substancji czynnych zawartych w środku farmaceutycznym. Działanie synergiczne jest bardzo pożądane, ponieważ umożliwia stosowanie niższej dawki pojedynczego składnika i/lub poprawę jego działania powyżej poziomów działania gdy stosowane są pojedyncze składniki.

Synergizm środka według wynalazku potwierdzają wyniki eksperymentalnych modeli in vitro i in vivo. Wyniki wykazują, że działanie benflumetolu w kompozycji zwiększa się w porównaniu z działaniem samego benflumetolu oraz, że działanie składników grupy (II) również wzrasta.

Synergiczne działanie przeciwmalaryczne środka według wynalazku pozwala na łączne zastosowanie podczas leczenia różnych trybów postępowania przez podawanie jednej postaci dawkowania, takiej jak jedna lub dwie tabletki dziennie.

Zastosowanie postaci dawkowania zawierającej jako substancję czynną benflumetol (I) powoduje trwałe przeciwmalaryczne działanie. Wynika to w sposób oczywisty z testów prowadzonych w różnych standardowych farmakologicznych modelach in vitro i in vivo. Obecność w tej samej postaci dawkowania drugiego składnika czynnego pozwala po wybuchu choroby na natychmiastowe i szybkie działanie przeciwko pierwotniakowi.

Wyżej wymieniony składnik czynny (I) przedstawiony wzorem 1, w którym Bu oznacza grupę n-butylową, jest znany pod nazwą benflumetol (C.A.R.N. 82186-77-4). Wytwarzanie benflumetolu ujawniono w publikacji chińskiego zgłoszenia patentowego nr 88/076666.Χ.

Składniki czynne wybrane z grupy (II), obejmujące substancje o nazwach meflochina, halofantryna, prymachina i pironarydyna, są znanymi substancjami czynnymi użytecznymi w leczeniu malarii.

Substancja o nazwie mefloquine (CAS Reg. nr 53230-10-7) zawarta jest w środku, korzystnie w postaci soli addycyjnej z kwasem chlorowodorowym (CAS Reg. nr 51773-92-3). Opisana jest w publikacji nr 1381, str. 513 Martindale, The Extra Pharmacopoeia, wydanie dwudzieste dziewiąte, The Pharmaceutical Press London 1989.

Substancja o nazwie halofantrine (CAS Reg. nr 69756-53-2 i nr 6651-63-2) zawarta jest w środku, korzystnie w postaci soli addycyjnej z kwasem chlorowodorowym (CAS Reg. nr 36167-63-6). Opisana jest w publikacji nr 16829-p, str. Martindale, The Extra Pharmacopoeia.

Chlorochina, 7-chloro-4-[4-dwuetyloamino-l-metylo-n-butyloamino]-chinolina, jest znaną substancją przeciwmalaryczną z grupy 4-amino-chinoliny i obecna jest w środku, korzystnie w postaci jej soli dwufosforanowej lub siarczanowej. Opisana jest w publikacji nr 2163, str. 334, Merck Index, wydanie jedenaste.

172 590

Substancja o nazwie prymachina, 8-(4-amino-1-metylo-n-butyloammo)-6-metoksychinolina jest znaną substancją przeciwmalaryczną z grupy 4-aminochinoliny i jest przedstawiona wzorem 2.

Przeciwmalaryczną skuteczność tego związku przedstawiono również w rozdziale 34, Parasite Chemotheraphy, E.B. Roche i inni, Principles of Medicinal Chemistry, W.O.Foye (Wydawca), Lea and Febiger, Philadelphia/London 1989.

Substancja o nazwie pironarydyna jest znaną substancją przeciwmalaryczną i jest przedstawiona wzorem 3.

Syntezę tego związku przedstawiono w Acta Pharmaceutica Sinica 15:630-632 (1980). Przeciwmalaryczną skuteczność tego związku przedstawiono również w Practical Chemotheraphy of Malaria, Report of a WHO Scientific Group, Technical Report Series 805, Geneva 1990, Rozdział 8.5, strony 122-124.

Środek według wynalazku korzystnie zawiera farmaceutycznie dopuszczalne dodatki. Dodatki stosuje się w celu sporządzenia, znanymi metodami preparatywnymi, korzystnych postaci dawkowania do podawania wewnątrzjelitowego lub pozajelitowego.

Do podawania doustnego odpowiednie dodatki obejmują obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, służące do wytworzenia stałych lub ciekłych postaci dawkowania, takich jak tabletki, proszki, kapsułki, syropy i tym podobne. W razie potrzeby, środki farmaceutyczne mogą zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki zapachowe, środki wiążące, zarobki i tym podobne środki.

Na przykład, tabletki mogą zawierać stałe dodatki, takie jak skrobia, dekstryna, kwas alginowy i pewne kompleksy krzemianów, wraz ze środkami wiążącymi, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Dodatkowo, w celu wytwarzania tabletek stosuje się środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, siarczan laurylowosodowy i talk. Podobnego typu dodatki stałe mogą również być wykorzystywane jako wypełniacze w miękkich lub twardych kapsułkach żelatynowych. Korzystnymi substancjami są laktoza lub cukier mlekowy i glikole polietylenowe o dużej masie cząsteczkowej.

Inne doustne postacie dawkowania mieszaniny związków mogą, na przykład, być podawane w żelatynowych kapsułkach. Podstawą takich preparatów mógłby być odpowiedni olej jadalny, taki jak olej słonecznikowy, olej kukurydziany, olej arachidowy, olej kokosowy lub olej sezamowy.

W korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku ze składników czynnych (I) i (II) sporządza się pojedyncze dawki jednostkowe, takie jak tabletki lub kapsułki.

Składniki czynne (I) i (II) można również formować w postać zestawu złożonego z dwóch dawek zawartych w jednym układzie (części zestawu), które są podawane jednocześnie lub kolejno. Możliwy jest ten sam sposób podawania, np. przez podawanie dwóch pojedynczych postaci dawkowanych w jednej części zestawu. Podaje się jedną tabletkę lub kapsułkę zawierającą składnik (I) i kolejno drugą postać dawkowania zawierającą składnik z grupy (II). Indywidualny system dawkowania może być realizowany, zwłaszcza podczas leczenia klinicznego, np. przez podawanie po pierwszym wystąpieniu malarii tabletki lub kapsułki, zawierającej wysoką dawkę składnika czynnego (I) lub odpowiednio, wielokrotnych niskich dawek w początkowych atakach malarii, jak również podawanie tabletki lub kapsułki zawierającej niską dawkę składnika czynnego z grupy (II). W trakcie leczenia stosuje się dawkowanie obejmujące niskie dawki składnika (I) i wysokie dawki składnika (II). Zawarte w jednej części zestawu różne dawki można również podawać jednocześnie lub kolejno, np. drogą podawania tabletki zawierającej składnik (I) i czopka zawierającego składnik (II). Zakres dawek może być również różny stosownie do podanych wyżej sposobów dawkowania.

Przydatność środka farmaceutycznego według wynalazku w leczeniu malarii jest widoczna z wyników eksperymentów in vitro i in vivo przeprowadzonych w ustalonych modelach testowych. Zdolność środka do działania, jako skutecznie i długotrwale działającego czynnika przeciwmalarycznego nawet przeciwko znanym szczepom P.Berghei, które są niezwykle oporne na inne przeciwmalaryczne środki, jest ilustracją przydatności środka według niniejszego wynalazku.

172 590

Dawka czynnego benflumetolu (I) zawartego w środku farmaceutycznym może zmieniać się w szerokich granicach i zależy od stanu pacjenta i czasu, jaki upłynął od wybuchu pbnrniMr co> no .1 nm jolc rlnpęn Ο» «nyzc h»r-»^ <4 d ......

vne/iUuj. u*.j aiła wcł-Aiy Cii Zj lJLlWVlVzlU VIVSO YY 1CIUV£,VJL1 111“ VI V U, £71 ZC VI» Id W IkJliy VII W poniższych przykładach, ustalono, że dzienna dawka benflumetolu wynosi między około 0,:2-55 0,0 mg/kg, korzystnie 0,2 -10,0 mg/kg, a zwłaszcza około 0,2 - 0,5 mg/kg. Ta dawka dzienna może zostać w razie potrzeby znacznie podwyższona ze względu na niską toksyczność i wysoką tolerancję benflumetolu. Ocenia się również, że w środku według wynalazku, dzienna dawka składnika (II) wynosi między 0,2 i 50 mg/kg, korzystnie 0,3 - 5,0 mg/kg, a zwłaszcza między około 0,4 - 3,0 mg/kg.

Stosunek dawki składnika (I) do składnika z grupy (II) może również zmieniać się w szerokich granicach. Synergizm będzie szczególnie skuteczny jeżeli benflumetol będzie podawany w równoważnych ilościach albo, korzystnie, w nadmiarze w porównaniu do ilości wagowych podawanego składnika z grupy (II). A zatem, wagowa ilość benflumetolu może zmieniać się od jednej do dziesięciu części na każdą część podawanego składnika z grupy (II). Korzystnie, trzy do siedmiu części, a zwłaszcza pięć do sześciu części benflumetolu, podaje się na każdą część składnika z grupy (II). Podane ilości dawek i stosunki dawek odnoszą się do stosowania dziennego.

Sposób wytwarzania synergicznego środka farmaceutycznego, zawierającego przeciwmalaryczne substancje czynne polega na tym, ' że łączy się skuteczną ilość benflumetolu ze skuteczną ilością składnika z grupy (II) i sporządza się mieszaninę składników czynnych, przy czym ewentualnie, odpowiednio do postaci dawkowania, dodaje się farmaceutycznie dopuszczalne dodatki.

Nowe środki farmaceutyczne zawierają 10% - 80%, korzystnie 20% - 60%, mieszaniny składników czynnych. Środki farmaceutyczne według wynalazku nadają się do stosowania wewnątrzjelitowego, na przykład w doustnej postaci dawek jednostkowych, takich jak drażetki, tabletki, kapsułki lub czopki. Wytwarza się je w sposób znany jako taki, na przykład przez mieszanie, granulowanie, konfekcjonowanie, rozpuszczanie i liofilizowanie. Przykładowo farmaceutyczne preparaty do stosowania doustnego można otrzymać przez połączenie składników czynnych ze stałymi nośnikami, ewentualnie granulując otrzymaną mieszaninę i następnie, w zależności od wymagań, po dodaniu odpowiednich środków pomocniczych, mieszaninę lub granulat, przetwarza się w postać tabletek lub rdzeni drażetek.

W korzystnym wykonaniu tego sposobu składniki czynne (I) i (II) poddaje się mieleniu pojedynczo lub razem do uzyskania wymiarów cząstek od około 10 μ do około 400 μ, korzystnie 20 μ do 200 μ. W zakresach tych mieści się co najmniej 90% kryształów składników czynnych.

Cząstki o tym wymiarze otrzymuje się za pomocą typowych sposobów rozdrabniania, np. przez mielenie w typowym młynie strumieniowym, młynie kulowym lub młynie wibracyjnym. Mikronizację korzystnie prowadzi się znanymi metodami, stosując ultradźwiękowy dezyntegrator, np. typu Branson Sonifier, opisany w np. J. Pharm. Sci. 53(9), 10400 - 10)45 (1965), względnie mieszając zawiesinę wysokoobrotowym mieszadłem, na przykład mieszadłem typu Homrex (z firmy Brogli and Co., Bazylea). W tych korzystnych metodach, mikronizację prowadzi się przy około 500 do 10000 rpm (obrotów na minutę), rozpuszczając lub przeprowadzając w stan zawiesiny mieszaninę składników czynnych w rozpuszczalniku organicznym, np. metanolu, etanolu lub glikolu propylenowym i wtrącając ją w postaci mikrokrystalicznej w 0 - 5°C w wodzie lub wodnym roztworze soli, np. 2% roztworze chlorku sodowego, który może dodatkowo zawierać ochronny układ koloidalny, taki jak żelatyna lub eter celulozy, np. metylocelulozę lub hydroksypropylometylocelulozę, w niskich stężeniach (0,1 -1%) i otrzymaną zmieszaną zawiesinę przesącza się. Placek filtracyjny suszy się w niskiej temperaturze, np. około 0 - 5°C, w próżni (np. poniżej 500 Pa, korzystnie przy 5 Pa). Dalsze suszenie można prowadzić w temperaturze 50 - 90°C.

Z tak otrzymanych kryształów następnie sporządza się granulaty, korzystnie drogą granulowania na mokro, które prowadzi się standardowymi metodami.

172 590

Środek farmaceutyczny korzystnie wytwarza się przez prasowanie granulowanego preparatu, który otrzymuje się na przykład przez przesiewanie i ewentualnie, proszkowanie leku, z zaróbkami lub bez zaróbek, zagęszczanie z junym Udzczamikidu, takini jak etanol lub woda, usuwanie rozpuszczalnika lub suszenie z dodatkowymi środkami poślizgowymi takimi jak stearynian magnezowy lub Tween (monolaurynian polioksyetylenosorbitan), proszkowanie granulek i ponowne przesiewanie.

Granulki można prasować w celu otrzymania rdzeni tabletek na typowej tabletkarce, na przykład mimośrodowej tabletkarce EKO Korsch, pod ciśnieniem około 10 kN. Powlekanie można prowadzić stosując roztwór wodno-etanolowy, w którym na przykład jest rozpuszczony lub zdyspergowany glikol polietylenowy i sacharoza.

Rdzenie drażetek pokrywa się odpowiednimi powłokami, które mogą być odporne na sok żołądkowy, w tym przypadku stosuje się między innymi stężone roztwory cukru, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon lub glikol polietylenowy. Do syropów, powłok tabletek lub drażetek, na przykład w celach identyfikacji, maskowania smaku lub rozróżniania różnych dawek substancji czynnej, można dodawać substancje barwiące, substancje zapachowe lub pigmenty.

Ponadto, środki farmaceutyczne do stosowania doustnego mogą stanowić wypełnione na sucho kapsułki składające się z żelatyny, a także stanowić szczelnie zamknięte miękkie kapsułki składające się z żelatyny i plastyfikatora, takiego jak gliceryna lub sorbit. Wypełnione na sucho kapsułki mogą zawierać składniki czynne w postaci granulatu, na przykład w domieszce z wypełniaczami, takimi jak laktoza, środkami wiążącymi, takimi jak skrobie i/lub środkami poślizgowymi, takimi jak talk lub stearynian magnezowy oraz ewentualnie stabilizatory. W przypadku miękkich kapsułek, składniki czynne korzystnie rozpuszcza się lub przeprowadza w stan zawiesiny w odpowiednich cieczach, takich jak olej, olej parafinowy, lub ciekłe glikole polietylenowe, do których można również dodać stabilizatory.

Do stosowania wewnątrzjelitowego odpowiednie są również czopki, które stanowią mieszaninę składników czynnych i podłoża czopka. Jako podłoże czopka nadają się, na przykład, naturalne lub syntetyczne trójglicerydy, parafiny, glilkole polietylenowe lub wyższe alkanole. Możliwe jest również stosowanie żelatynowych kapsułek doodbytniczych, które zawierają mieszaninę substancji czynnej i podłoża; przy czym jako podłoża nadają się, na przykład ciekłe trójglicerydy, glikole polietylenowe względnie węglowodory parafinowe.

Przykład. Wytwarzanie tabletek.

Benfumetol i chlorochinę o proporcji molowej składników 1:1 użyto w łącznej ilości 140 mg. Poniżej podano pozostałe składniki i ich ilości, skrobia kukurydziana 100 mg dekstryna 40 _mg

Tween®-80 0,6 mg

15% pasta skrobi kukurydzianej wedhig joctrr^^ty stearynian magnezowy 3 mg

Kryształki chlorochininy przesiewa się przez sito o 100 oczkach na długości 2,54 cm (100 mesh). Kryształy benflumetolu przesiewa się przez sito o 60 oczkach na długości 2,54 cm (60 mesh) i miesza się z chlorochininą w postaci stałej, skrobią i dekstryną. Do skrobi w postaci pasty, którą miesza się z powyższym preparatem, dodaje się Tween®R-80. Mieszaninę tę granuluje się metodą granulowania na mokro, przesiewa przez sito o 40 oczkach na długości 2,54 cm (40 mesh), suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50 - 60°C. Dodaje się siarczan magnezowy i wytłacza się tabletki.

172 590

Wzór 1

NH-CH-(CH₂)₃-NH₂

Ćh₃

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Synergiczny środek przeciwmalaryczny, zawierający przeciwmalarycznie aktywne składniki i farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, znamienny tym, że zawiera benflumetol (I) oraz co najmniej jeden związek wybrany z grupy (II) obejmującej substancje o nazwie meflochina, halofantryna, chlorochinę, prymachina i pironarydyna lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, względnie pochodne wykazujące skuteczność przeciwmalaryczną, przy czym stosunek molowy składników czynnych (I):(II) wynosi, od 3:6,4 do 15:6,4, natomiast sumaryczna zawartość składników czynnych wynosi od 10 do 80% wagowych, korzystnie od 20 do 60% wagowych.
2. 2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera benflumetol (I) oraz co najmniej jeden związek wybrany z grupy (II) obejmującej substancje o nazwie menochina i halofantyna lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, względnie pochodne wykazujące skuteczność przeciwmalaryczną.