PL173741B1 - Nowe związki, pochodne 7-deoksytaksolu - Google Patents

Nowe związki, pochodne 7-deoksytaksolu

Info

Publication number
PL173741B1
PL173741B1 PL93299887A PL29988793A PL173741B1 PL 173741 B1 PL173741 B1 PL 173741B1 PL 93299887 A PL93299887 A PL 93299887A PL 29988793 A PL29988793 A PL 29988793A PL 173741 B1 PL173741 B1 PL 173741B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
mmol
solution
ethyl acetate
Prior art date
Application number
PL93299887A
Other languages
English (en)
Other versions
PL299887A1 (en
Inventor
Vittorio Farina
Shu-Hui Chen
David R. Langley
Mark D. Wittman
Joydeep Kant
Dolatrai Vyas
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/981,151 external-priority patent/US5272171A/en
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL299887A1 publication Critical patent/PL299887A1/xx
Publication of PL173741B1 publication Critical patent/PL173741B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
    • C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
    • H10W70/00—Package substrates; Interposers; Redistribution layers [RDL]
    • H10W70/01—Manufacture or treatment
    • H10W70/04—Manufacture or treatment of leadframes
    • H10W70/047—Attaching leadframes to insulating supports, e.g. for tape automated bonding [TAB]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Error Detection And Correction (AREA)
  • Signal Processing For Digital Recording And Reproducing (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne 7-deoksytaksolu o wzorze 3, w którym R 1 o z n a c z a - C O R Z , gdzie R Z oznacza R O - lub R; R g oznacza C 1-6alkil, C2-6alke- nyl, C2-6alkinyl, C3-6cykloalkil lub rodnik o wzorze -W -Rx, gdzie W oznacza wiazanie, C2-6alkenodiyl lub -(CH2)t-, gdzie t jest równe od jeden do szesc; a R x oznacza naftyl, fenyl lub heteroaryl, a ponadto Rx moze byc ewentualnie podstawiony jedna do trzech takich samych lub róznych grup C 1-6alkilo- wych, C 1-6 alkoksylowych, chlorowcowych lub -CF3; R 2 oznacza -O C O R , H, O H , -O R , -OSO2R, -O C O N R °R , -O C O N H R , -O C O O (C H 2)tR lub -O C O O R ; a R i R ° oznaczaja niezaleznie C 1-6al- kil, C 2 - 6 salkenyl, C3-6cykloalkil, C2-6alkinyl lub fe- nyl, ew entualnie podstaw iony jedna do trzech takich samych lub róznych grup C 1-6alkilowych, C 1-6 alkoksylowych, chlorowcowych lub -CF3. W zór 3 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazOu są nowe związOi, pochodne 7-deoOsytaOsolu, a zwłaszcza
7-deoksy-10-dezacetyloksytaksolu, Otóre wyOazują działanie przeciwnowotworowe.
TaOsol wyizolowany został pierwotnie z Oory pnia cisa zachodniego, TaKus brevifolia (Taxaceae) i posiada on struOturę przedstawioną wzorem 1 (wskazano pozycje (C)2'-, 7-, 10- i 13).
W badaniach Olinicznych taOsolu sponsorowanych przez Narodowy Instytut RaOa (National Cancer Institute-NCI) uzyskano obiecujące wyniOi w zwalczaniu zaawansowanych przrpa00ów raOa jajniOa, raOa piersi i innych rodzajów raOa. Ostatnio taOsol uzysOał rejestrację jaOo środeO do leczenia przerzutowego raOa jajniOa.
TaOsol jest leOiem uniOalnym spośród leOów antymitotycznych w związOu z tym, że pobudza on łączenie się stabilnych miOrotubul z tubuliny nawet w warunOach pod innym względem nieOorzystnych. LeO wiąże się z miOrotubulami, stabilizując je przez zapobieganie ich depolimeryzacji, zaburzając w związOu z tym równowagę tubulina-miOrotubule i w konsekoencji hamując mitozę. Mechanizm działania, toOsyOologia, skuteazność Oliniczna, etc. taOsolu zostały przedstawione w wielu artyOułach przeglądowych, na przyOład w artyOule Taxol: A Novel Investigational Antimicrotubule Agent, J. Natl. Cancer Inst., 82: strony 1247-1259 (1990).
173 741
Od czasu odkrycia znacznej skuteczności taksolu w leczeniu raka wiele laboratoriów w poszukiwaniu lepszych profili farmakologicznych rozpoczęło programy mające na celu zaprojektowanie analogów taksolu. W ramach takiego programu nastąpiło na przykład odkrycie taksoteru o wzorze 2. Patrz Biologically Active Taxol Analogues with Deleted A-Ring Side Chain Substituents and Variable C-2' Configurations, J. Med. Chem., 34, strony 1176-1184 (1991); Relationship between the Structure of Taxol Analogues and Their Antimitotic Activity, J. Med. Chem., 34, strony 992-998 (1991).
Stosunkowo mało wiadomo jest o zależności struktura-aktywność zarówno dla pozycji (C)7 jak i (C)10 taksolu. Na przykład Kingston et al. w Journal of Natural Products: The Chemistry of Taxol, a Clinically Useful Anticancer Agent, 53, Nr 1, strony 1-12 (1990) omawiają zależność aktywności od struktury pewnych (C)7-estrów i pochodnej epi tylko na podstawie ograniczonej ilości związków. Jako część naszego zadania, polegającego na badaniu wymagań strukturalnych dla aktywności w podstawowym regionie taksolu udało się nam całkowicie usunąć podstawniki (C)7- lub (C)7-/(C)10w taksolu i odkryliśmy, że takie deoksygenowane pochodne taksolu nadal zatrzymują czynność przeciwnowotworową. Zatem celem wynalazku jest uzyskanie 7-deoksytaksolu, 7-deoksy-10-dez- acetyloksytaksolu i ich pochodnych.
Wynalazek dotyczy pochodnych taksolu o wzorze 3, w którym R1 oznacza -CORZ, gdzie Rz oznacza rO- lub R; Rs oznacza C^alkU, C2-salkenyl, C2-6alkinyl, Cs-^cykloalkil lub rodnik o wzorze -W-Rx, gdzie W oznacza wiązanie, C2-f,alkenodiyl lub -(CH2)t-, gdzie t jest równe od jeden do sześć; a Rx oznacza naftyl, fenyl lub heteroaryl, a ponadto Rx może być ewentualnie podstawiony jedną do trzech takich samych lub różnych grup C1-salkilowych, Ci-,alkoksylowych, chlorowcowych lub -CF3; R2 oznacza -OCOR, H, OH, -OR, OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR lub -OCOOR; a R i R° oznaczają niezależnie C1-alkil, C2-6alkenyl, C^cykloalkil, C2-6alkinyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony jedną do trzech takich samych lub różnych grup C1-6alkilowych, Ci-6alkoksylowych, chlorowcowych lub -CF3.
W zgłoszeniu niniejszym raz zdefiniowane symbole utrzymują swoje znaczenie w całym zgłoszeniu jeśli nie zostaną zdefiniowane ponownie.
Związki według wynalazku mogą być otrzymane ogólną metodą przedstawioną na schemacie 1. W etapie (a) azetydynon o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4 (pochodna bakatyny III o wzorze 6). Ogólna klasa azetydynonów o wzorze 5 jest dobrze znana. Ich syntezy lub syntezy ich prekursorów opisał na przykład Holton w europejskim zgłoszeniu patentowym 400971, opublikowanym 5 grudnia 1990; Holton w europejskich zgłoszeniach patentowych 534709, 534708 i 534707, opublikowanych 31 marca 1993, i również Holton w zgłoszeniu PCT WO 93/06079, opublikowanym 1 kwietnia 1993; Ojima et al. w Tetrahedron, 48, nr 34, strony 6985-7012 (1992); Journal of Organie Chemistry, 56, strony 1681-1683 (1991); i Tetrahedron Letters, 33, nr 39, strony 5737-5740 (1992); Brieva et al. w J. Org. Chem., 58, strony 1068-1075; i Palomo et al. w Tetrahedron Letters, 31, nr 44, strony 6429-6432 (1990). Sposoby, które mogą być przystosowane do wytwarzania innych azetydynonów w zakresie wzoru 5, ale nie ujawnionych w szczególności w niniejszym opisie albo w powyższych dziesięciu odnośnikach literaturowych lub też opisanych gdzie indziej będą oczywiste dla specjalisty.
W europejskich zgłoszeniach patentowych 400971, 534709, 534708 i 534707 oraz w Tetrahedron, 48, nr 34, strony 6985-7012 (1992) również opisano sposoby, za pomocą których w reakcji klasy azetydynonów o wzorze 5 z grupami (C)13- hydroksylowymi pochodnych bakatyny o wzorze 6 lub ich alkoholanami metalicznymi uzyskuje się analogi taksolu z różnymi łańcuchami bocznymi w pozycji (C)13. W etapie (a) na schemacie 1 przed sprzęganiem grupę hydroksylową na węglu (C)13 korzystnie przeprowadza się w alkoholan metalu. Kation metalu wspomnianego alkoholanu metalu korzystnie wybrany jest z metali grupy Ia lub IIa. Utworzenie pożądanego alkoholanu metalu można przeprowadzić przez reakcję związku o wzorze 4 z silną zasadą metaliczną, taką jak sól litowa diizopropyloamidu, C1-alkilolit, sól litowa bis(trimetylosililo)amidu, fenylolit,
173 741 wodorek sodu, wodorek potasu, wodorek litu lub podobne zasady. Na przykład gdy potrzebny jest alkoholan litu, związek o wzorze 4 można poddać reakcji z n-butylolitem w rozpuszczalniku obojętnym takim jak tetrahydrofuran.
Numeracja pochodnej bakatyny III stosowana w opisie jest pokazana na wzorze 4.
R3 w niniejszym opisie oznacza typową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową. Typowymi grupami zabezpieczającymi grupy hydroksylowe są ugrupowania, które mogą być zastosowane do blokowania lub zabezpieczania funkcji hydroksylowej i są one dobrze znane specjalistom. Korzystnie grupami takimi są grupy, które mogą być usunięte sposobami nie powodującymi zauważalnej destrukcji pozostałej części cząsteczki. Przykładami takich łatwo usuwalnych grup zabezpieczających grupy hydroksylowe są grupy chloroacetylowa, metoksymetylowa, 2,2,2-trichloroetoksymetylowa, 2,2,2-trichloroetyloksykarbonylowa (lub po prostu trichloroetyloksykarbonylowa), tetrahydropiranylowa, tetrahydrofuranylowa, t-butylowa, benzylowa, p-nitrobenzylowa, p-metoksybenzylowa, difenylometylowa, triĆv6alkiiosilliowa, trifenylosililowa i podobne. Do innych odpowiednich grup zabezpieczających, które mogą być stosowane należą grupy, które można znaleźć w rozdziale 2 książki Protecting Groups in Organie Synthesis, wyd. drugie, Theodora W. Greene i Peter G. M. Wuts (1991, John Wiley & Sons). Szczególnie korzystną grupą zabezpieczającą dla związków o wzorze 5 jest grupa trietylosililowa. W etapie (b) usuwa się grupę zabezpieczającą R3. Jeśli R3 oznacza triĆi-salkilosilil, na przykład trietylosilil, może być ona usunięta za pomocą jonu fluorkowego lub kwasu mineralnego w alkoholu lub acetonitrylu. Usunięcie za pomocą jonu fluorkowego prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, '1,4-dioksan, dMf, chloroform lub w rozpuszczalniku podobnym; a środowisko reakcji może być buforowane słabym kwasem, takim jak kwas octowy. Przykładem kwasu mineralnego jest kwas chlorowodorowy.
Związek o wzorze 4 może być wytwarzany sposobami zobrazowanymi na schematach 2-4. Sposoby te mogą być łatwo przystosowane do wytwarzania związków wchodzących w zakres wzoru 4, ale nie ujawnionych w szczególności. Dalsze zmiany metod w celu wytworzenia tych samych związków w nieco inny sposób również będą ewidentne dla specjalistów.
Kluczowy sposób otrzymywania związku o wzorze 4a, w którym Rc oznacza OH, -OĆOR, -OR, -OSO2R, -OĆONR°R, -OĆONHR, -OĆOO(ĆH2)tR lub -OĆOR polega na znanej ze stanu techniki reakcji deoksygenacji Bartona (deoksygenacja rodnikowa). Obecnie odkryto, że dla pomyślnego zastosowania tej reakcji do procesu deoksygenacji tylko grupy (Ć)7-hydroksylowej krytyczne jest zastosowanie wąskiego zakresu temperatur około 80°Ć. Ponadto spośród wielu możliwości derywatyzacji grupy (Ć)7-hydroksylowej z utworzeniem grupy odchodzącej, na przykład w sposób zasugerowany w artykule przeglądowym Hartwiga w Modern Methods for the Radical Deoxygenation of Alcohols: Tetrahedron, 39, nr 16, strony 2609-2645 (1983), wydaje się, że nie każda grupa może być zastosowana do deoksygenacji (Ć)7. Na przykład odkryliśmy, że jak dotychczas derywatyzacja do pentafluorofenylotionowęglanu nie może doprowadzić do deoksygenacji w 80°Ć nawet w długim okresie czasu. Jeśli deoksygenację prowadzi się w benzenie, korzystne jest sililowanie związku o wzorze 8 (etap (b)) w celu poprawienia rozpuszczalności w benzenie. Ale jeszcze bardziej korzystnie związek o wzorze 8 może być bezpośrednio przekształcony w związek o wzorze 4a jeśli deoksygenację prowadzi się w dioksanie w około 75°Ć. Korzystnym rodnikiem Rc w ogólnym sposobie na schemacie 2 jest rodnik acetyloksy.
Związek o wzorze 4b może być otrzymany sposobem przedstawionym na schemacie 3.
Ważne jest, że związek o wzorze 11 tworzy alkoholan litowy, ponieważ wiele innych prób zróżnicowania chemicznego między dwiema grupami hydroksylowymi przy Ć-10 i Ć-13 z innymi zasadami zakończyło się niepowodzeniem: dwie grupy hydroksylowe mają bardzo podobną reaktywność. Ten efekt alkoholanu litowego był nieoczekiwany, ale wydaje się efektem ogólnym, pozwalającym na łatwiejsze funkcjonalizowanie
173 741
C-10 niż C-13. Inne środki redukujące stosowane w etapie (e), w tym wodorek trifenylocyny i tris(trimetylosililo)silan dają więcej produktów ubocznych. Ponownie deoksygenację (etap (e)) korzystnie prowadzi się w około 80°C.
W bardziej korzystnej metodzie związek o wzorze 4b może być otrzymany bezpośrednio ze związku o wzorze 9a przez ogrzewanie w roztworze toluenowym, zawierającym wodorek tributylocyny/AIBN w około 100°C przez około 6 godzin i usunięcie trietylosililowej grupy zabezpieczającej. Patrz schemat 4.
Związek o wzorze 7 może być wytwarzany sposobem przedstawionym na schemacie 5 lub za pomocą oczywistej odmiany tego sposobu. Sposób może być łatwo przystosowany do odmian w celu wytwarzania związków wchodzących w zakres wzoru 7, ale nie ujawnionych w szczególności. Dalsze odmiany metody wytwarzania tych związków w nieco odmienny sposób będą również oczywiste dla specjalisty.
Zgodnie ze schematem 5 gdy związek o wzorze 17 poddaje się reakcji ze związkiem RL, RC(=O)L, R(CH2)tOC(=O)L, ROC(=O)L, LSO2R, LCONR°R, LCONHR, O=C=N-R lub jego pochodną bezwodnikową, w którym L oznacza typową grupę odchodzącą, taką jak chlor, brom, mezyl, trifluorometanosulfonyl lub tosyl, można otrzymać związek o wzorze 18. Rm oznacza -OR, -OCOR, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOOO(CH2)tR lub -OCOOR. Normalnie w etapie (a) wymagana jest zasada do początkowego odprotonowania protonu z grupy C-10 hydroksylowej. Szczególnie użyteczną zasadą dla etapu (a) jest silna zasada, taka jak Cbsalkilolit, sól sodowa bis(trimetylosililo)amidu lub podobna zasada użyta w ilości około 1,1 równoważnika. Deprotonowanie za pomocą zasady korzystnie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak tetrahydrofuran, w niskiej temperaturze, zwykle w zakresie od -40° do 0°C. Po usunięciu R3 ze związku o wzorze 18 uzyskuje się związek o wzorze 7a, który wchodzi w zakres związków o wzorze 7.
W innym przykładzie, gdy rodnik Rc w związku o wzorze 4a na schemacie 2 oznacza grupę benzyloksykarbonylową, rodnik benzyloksykarbonylowy może być usunięty przez wodorolizę katalityczną, a uzyskana grupa hydroksylowa może być przekształcona w rodnik Rm inny niż rodnik benzyloksykarbonylowy jak w etapie (a) schematu 5, z wytworzeniem dalszych związków wchodzących w zakres wzoru 4a.
W zgłoszeniu niniejszym liczba w indeksie dolnym po symbolu C określa liczbę atomów węgla, którą poszczególne grupy mogą zawierać. Na przykład Ct-salkil odnosi się do grup alkilowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mających od jednego do sześciu atomów węgla, a do grupy takich należą metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-heksyl, 3-metylopentyl lub podobne grupy alkilowe; C2-6alkenyl odnosi się do grup alkenylowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takich jak winyl, allil, 1-propenyl, izopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, metyloallil, 1,1dimetyloallil, 1-heksenyl, 2-heksenyl lub podobne; C^cykloalkil odnosi się do grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej lub cykloheksylowej; C2-6alkinyl odnosi się do grup alkinylowych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takich jak etynyl, propargil (2-propynyl), 1-propynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-heksynyl, 4-metylo-2-pentynyl i podobne grupy; C2-6alkenodiyl odnosi się do takich grup jak etyleno-1,2-diyl (winylen), 2-metylo-2-buteno-1,4-diyl, 2-hekseno-1,6-diyl i podobne; Cj-salkiloksyl (alkoksyl) odnosi się do prostych lub rozgałęzionych grup alkiloksylowych, takich jak między innymi metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl (t-butyloksyl), n-pentyloksyl, n-heksyloksyl lub 3-metylopentyloksyl; heteroaryl odnosi się do pięcioczłonowych pierścieni aromatycznych zawierających co najmniej jeden heteroatom wybrany z siarki, tlenu lub azotu, ale nie więcej niż 1 atomu siarki, 1 atom tlenu lub 4 atomy azotu; heteroaryl odnosi się również do sześcioczłonowych pierścieni aromatycznych, zawierających od 1 do 4 atomów azotu; a chlorowiec odnosi się do fluoru, chloru, bromu lub jodu. Do przykładów heteroarylu należą tienyl, furyl, pirolil, imidazolil, pirazolil, tiazolil, izotiaolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tetrazolil, tiatriazolil, oksatriazolil, pirydyl, pirymidyl, pirazynyl, pirydazynyl, triazynyl, tetrazynyl i
173 741 pierścienie podobne. Azetydynon odnosi się do azetydyn-2-onu (lub 2-azetydynonu). Wszystkie symbole w niniejszym opisie po zdefiniowaniu utrzymują swoje znaczenia aż do ponownego zdefiniowania.
Stosowane tu określenia t-butyloksyl i t-butoksyl są stosowane wymiennie.
Przedstawione poniżej specyficzne przykłady ilustrują syntezę reprezentatywnych związków według wynalazku i nie powinny być interpretowane jako ograniczające wynalazek ani w jego dziedzinie ani w zakresie. Sposoby mogą być zaadaptowane do wytwarzania związków objętych tym wynalazkiem ale nie wymienionych w szczególności. Ponadto odmiany metod wytwarzania tych samych związków w nieco różny sposób będą również oczywiste dla specjalisty.
Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza (C) jeśli nie podano inaczej. Charakterystyki spektralne magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) odnoszą się do przesunięć chemicznych (δ) wyrażonych w częściach na milion (ppm) w stosunku do tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego. Względne pola powierzchni podane dla różnych przesunięć w danych spektralnych NMR protonowego odnoszą się do liczby atomów wodoru poszczególnych typów funkcjonalnych w cząsteczce. Rodzaj przesunięć w odniesieniu do wielokrotności opisano jako szeroki singlet (bs), szeroki dublet (bd), szeroki tryplet (bt), szeroki multiplet (bm), szeroki kwartet (bq), singlet (s), multiplet (m), dublet (d), kwartet (q), tryplet (t), dublet dubletów (dd), dublet trypletów (dt) i dublet kwartetów (dq). Jako rozpuszczalniki do wykonywania widm NMR stosowano DMSO-dą (perdeuterodimetylosulfotlenek), D2O (woda deuterowana), CDCh (deuterochloroform) i inne typowe rozpuszczalniki deuterowane. Wym. oznacza wymienny z CD3OD. (Na przykład d plus wym. oznacza dublet plus sygnał wymienny. Sygnał łączny zapada się do dubletu po wymianie drugiego protonu.) Wł. oznacza włącznie.
Opis widm w podczerwieni (IR) obejmuje tylko wartości liczby falowej absorpcji (cm'1), mające wartość dla identyfikacji grup funkcyjnych.
Celit jest zarejestrowanym znakiem towarowym Johńs-MamMlle Products Corporation dla ziemi okrzemkowej.
Stosowane tu skróty są typowymi skrótami szeroko stosowanymi w stanie techniki. Niektóre z nich to:
Ac : acetyl
Ar : aryl
Bz : benzoil
Cbz : benzyloksykarbonyl
DCI : desorpcja z jonizacją chemiczną
DMF : dimetyloformamid
DMSO : dimetylosulfotlenek
FAB : bombardowanie szybkimi atomami h : godzina(y)
HRMS : spektrometria masowa wysokiej rozdzielczości
LiHMDS : sól litowa heksametylodisilazanu lub sól litowa bis(trimetylosililo)amidu
HMDS : heksametylodisilazan i-PrOH : alkohol izopropylowy min : minuta(y)
MS : spektrometria masowa
Ph : fenyl
t.p. : temperatura pokojowa tBu : trzeciorzędowy butyl
TES : trietylosilil
THF : tetrahydrofuran
TLC : chromatografia cienkowarstwowa
W : wydajność
173 741
Przykład I
7-[(Metylotio)karbonotioiloksy]bakatyna III (związek o wzorze 8, w którym Rc oznacza grupę acetyloksylową)
Bakatynę III (750 mg, 1,278 mmola) rozpuszczono w suchym THF (20 ml) i dodano w jednej porcji imidazol (8,7 mg, 0,128 mmola). Dodano w t.p. wodorek sodu (50% w oleju mineralnym, 77 mg, 1,597 mmola). Po zakończeniu wydzielania gazu (10 min) dodano w jednej porcji disiarczek węgla (4,6 ml). Po 3 h w t.p. na żółty roztwór podziałano jodkiem metylenu (0,238 ml, 3,835 mmola) i mieszano przez noc. Po obróbce octanem etylu i wodą otrzymano tytułowy ksantogenian w postaci surowego oleju. Jego część oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną octan etylu/heksan 1:1) w celu scharakteryzowania (biała substancja stała); (CDCls) δ 8,08 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,58 (bt, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,35 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,63 (d, J=7,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J=8,7 hz, 1H), 4,69 (bq, 1H), 4,31 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J=8,3 hz, 1H), 4,03 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,29-1,50 (m, 16h, wł. singlety przy 2,27, 2,13, 2,08, 1,89, 3H każdy), 1,12 (s, 3H), 1,05 (s, 3H); IR (film) 3554 (szeroki), 1734, 1718, 1708, 1266, 1244, 1220, 1204, 1102, 1070, 1052 cm'1; *C-NMR (dc-DMSO, 75,5 MHz) δ 202,2, 169,9,
168,4, 16:5,2, 145,8, 333,4, 130,2, 130,0, 129,6, 1813,8, 212,7, 00,5, 79,4, 66,1, 715,6, 7:5,2, 74,0, 66,0, 55,7, 46,8, 42,5, 31,5, 26,5, 22,2, 20,5, 17,7, 15,2, 11,3; FABMS (NOBA) M+H wyliczone dla C33H41S2011 677, Znaleziono: 677.
Wykonanie alternatywne 1:
Bakatynę III (394 mg, 0,672 mmola) rozpuszczono w THF (5 ml) i CS2 (1 ml). Do tego roztworu dodano NaH (40,3 mg, 60%, 1,009 mmola). Dodano również katalityczną ilość imidazolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w t.p. przez 1,5 h. Następnie dodano MeI (122,8 μ l, 2,016 mmola). Po 40 min rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluując mieszaninami octan etylu-heksan 20%-50%-60%), otrzymując 260 mg (W: 57,2%) tytułowego produktu razem z 98,5 mg (W: 25%) 7-epibakatyny.
Wykonanie alternatywne 2:
Do roztworu bakatyny III (3,3 g, 5,62 mmola) w 100 ml THF i 25 ml CS2 dodano NaH (350 mg, 60%, 8,75 mmola) i mieszano roztwór przez 10 min. Dodano imidazol (330 mg) i mieszaninę reakcyjną mieszano w t.p. przez 90 min i następnie dodano MeI (1,05 ml, 16,8 mmola) i mieszano roztwór przez dodatkowe 4 godziny. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemywano wodą oraz solanką, wysuszono nad MgSCO i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną octan etylu-heksan 1:1), otrzymując 2,2 g związku tytułowego (W: 58%).
Przykład II
7-[(Metylotio)karbonotioiloksy]-13-trietylosiilioJ<kybakatyna III (Związek o wzorze 9a)
Związek 8a z przykładu I w postaci surowego oleju rozpuszczono w suchym DMF (5 ml) i podziałano imidazolem (870 mg, 12,78 mmola) i chlorkiem trietylosililowym (2,10 ml, 12,78 mmola) w t.p. przez 15 h. Dodano wodę, po czym ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto dokładnie wodą a następnie wysuszono. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 20% octanem etylu w heksanie) otrzymano związek o wzorze 9a w postaci szklistego osadu (W: 209 mg, wydajność po dwóch etapach 20%); 1H-NMR (CDCb) δ 8,08 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,58 (bt, 1H),
7.44 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,62 (d, J=7,0 Hz, 1H), (m, 2H),
4,30 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,03 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,91 (m, 1H),
2.44 (s, 3H), 2,30-1,60 (m, 15H, wł. singlety przy 2,27, 2,10, 2,05, 1,90, 3H każdy), 1,17-1,00 (m, 15H), 0,65 (m, 6H); MS, obliczono dla CllH650llSlSi: 790, znaleziono 790.
Wykonanie alternatywne:
7-Ksantogenian bakatyny o wzorze 8a (193,4 mg, 0,286 mmola) rozpuszczono w suchym DMF (2,86 ml). Do tego roztworu dodano imidazol (77,9 mg, 1,14 mmola), po czym chlorek trietylosililu (192 μ\, 1,14 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano
173 741 przez noc w t.p. Po 12 h mieszaninę reakcyjną rozcieńczono EtOAc (150 ml); warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 10 ml) i solanką (1 x 10 ml). Warstwę organiczną następnie wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluując 20% EtOAc w heksanie), otrzymując 163 mg (W: 72,0%) produktu tytułowego.
Przykład III
7-Deoksy-13-trietylosilttolkybakatyna III (związek o wzorze 10a, to jest związek o wzorze 10, w którym Rc oznacza grupę acetyloksylową)
Związek o wzorze 9a (182 mg, 0,230 mmola) w suchym benzenie (5 ml) ogrzewano do 80°C w obecności wodorku tributylocyny (0,310 ml, 1,150 mmola) i AIBN (2,2'-azobisizobutyronitryl, 10 mg). Po 3 h roztwór ochłodzono i odparowano pod próżnią. Chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluując 20% octanem etylu w heksanie), otrzymując związek o wzorze 10a w postaci oleju.
Przykład IV
7-Deoksybakatyna III (związek o wzorze 4aa, to jest związek o wzorze 4a, w którym Rc oznacza grupę acetyloksylową)
Związek o wzorze 10a rozpuszczono w THF (5 ml) i działano fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1M w THF, 0,50 ml, 0,50 mmola) przez 2 h w t.p. Rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą oraz solanką, a następnie chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluując mieszaniną octan etylu/heksan 1:1), otrzymując związek 4aa w postaci białego, szklistego osadu (W: 63 mg, 58% po dwóch etapach); ’H-NMR (CDCls) δ 8,10 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,59 (bt, 1H), 7,48 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 5,60 (d, J=7,4 Hz, 1H), 4,95 (bd, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,30 (d, J=8,3 Hz, 1H), 4,16 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,83 (d, 7,4 Hz, 1H), 2,45-1,00 (m, 26H, wł. singlety przy 2,31, 2,23, 2,03, 1,71, 1,10, 1,06, 3H każdy); IR (film) 3514 (szeroki), 1734, 1712, 1374, 1274,
1110, 1070, 1018, 754 cm4; 13C-NMR (CDCls, 75,5 MHz) δ 206,6, 170,6, 169,7, 167,2, 144,6, 133,6, 130,1, 129,7, 129,5, 128,6, 84,5, 79,0, 15,1, 74,8, 72,4, 67,8,
45,7, 4^,;5, 3^,)8, 35,1, 21,,0, 26,4, 22,6, 20,9, 20,6, 14,6, 14,2; HRMD, ^li^c.co^no dla C31H39O10 (MH+): 571,2543, znaleziono: 571,2528.
Metoda alternatywna:
Do roztworu ksantogenianiu o wzorze 8a (1,38 g, 2,03 mmola) w 50 ml odgazowanego dioksanu dodano pod N2 wodorek tributylocyny (2,7 ml, 10,0 mmola) i katalityczną ilość AIBN (107 mg). Roztwór ogrzano do 70°C przez 30 min. ochłodzono i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (1:1 heksan/octan etylu), otrzymując 1,015 g tytułowej 7-deoksybakatyny III (W: 87%).
Przykład V
7-Trietylosiittoki-10-dezacetylobakatyna III (związek o wzorze 11)
10-Dezacetylobakatynę III (z Taxus baccata, 628,0 mg, 1,150 mmola) rozpuszczono w suchym DMF (6 ml), ochłodzono do 0°C i podziałano imidazolem (312,8 mg, 4,595 mmola) i chiorotrietylosllanem (0,772 ml, 4,60 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 4 h, następnie rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i odmyto dokładnie wodą oraz solanką. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na żelu krzemionkowym (eluując 50% octanem etylu w heksanie), otrzymując produkt tytułowy w postaci piany (W: 586 mg, 77%). Związek ten został opisany przez Greene et al., w J. Am. Chem. Soc., 110, strona 5917 (1988).
Przykład VI
1-Pentafluorofenylotionowęglano-7-tri£tylosililoksrbakatyna (związek o wzorze 12)
Związek o wzorze 11 (319 mg, 0,485 mmola) rozpuszczono w suchym THF (5 ml), ochłodzono do -40°C i podziałano n-butylolitem (1,58M w heksanie, 0,384 ml, 0,606 mmola). Po 40 min. w tej temperaturze dodano za pomocą strzykawki chlorotionomrówczan pentafluorofenylu (0,086 ml, 0,536 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -20°C przez 90 min. po czym reakcję przerwano za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 40% octanem etylu w heksanie), otrzymując związek o wzorze 12 w postaci piany. (W: 320 mg, 74%); ’Η-NMR (ĆDĆh) δ 8,09 (d, 2H), 7,56 (t, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 5,64 (d, J=6,9 Hz, 1H), 4,96-4,89 (m, 2H), 4,49 (dd, J=10,2 Hz, J' =6,6 Hz, 1H), 4,12 (q AB, 2H), 3,80 (d, J=6,9 Hz, 1H), 2,55-0,44 (m, 43H); MS, 884 (MH+).
Przykład VII
10-Dezacetyloksy-7-trietylosilUoksybakatyna (związek o wzorze 13)
Tionowęglan o wzorze 12 (119 mg, 0,135 mmola) rozpuszczono w suchym toluenie (3 ml) i podziałano AIBN (2 mg). Roztwór odgazowano z suchym azotem, po czym dodano wodorek tributylocyny (0,055 ml, 0,202 mmola). Następnie roztwór ogrzewano do 90°Ć przez 1 h. Odparowano rozpuszczalnik i chromatografowano pozostałość na żelu krzemionkowym (eluowano 40% octanem etylu w heksanie), otrzymując związek o wzorze 13 (W: 87 mg, 99%) w postaci bezbarwnej piany; \H-NMR (ĆDĆh) δ 8,07 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,56 (bt, 1H), 7,44 (m, 2H), 5,57 (d, J=6,7 Hz, 1H), 4,92 (d, J=9,3 Hz, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,48 (dd, J=10,4 Hz, J'=6,6 Hz, 1H), 4,09 (q AB, 2H), 4,06 (d, J=6,7 Hz, 1H), 3,74 (d, J=14,8 Hz, 1H), 3,35 (bd, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,22-0,45 (m, 42H); MS, 642 (MH+).
Przykład VIII
10-Dezacetyloksybakatyna III (związek o wzorze 14)
Związek o wzorze 13 (120 mg, 0,187 mmola) rozpuszczono w acetonitrylu (3,5 ml) i ochłodzono roztwór do -10°Ć. Dodano stężony HĆl (36%, 0,060 ml) i mieszano roztwór przez 30 min. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (75 ml) i przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, po czym wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono przez szybką chromatografię na żelu krzemionkowym (eluowano 70% octanem etylu w heksanie), otrzymując desililowaną 10-dezacetyloksybakatynę (związek o wzorze 14) w postaci piany (W: 75 mg, 76%); jH-NMR (ĆDĆb) δ 8,10 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,64 (d, J=6,9 Hz, 1H), 4,97 (bd, J=9,4 Hz, 1H), 4,81 (bt, 1H), 4,36-4,28 (m, 2H), 4,17-4,07 (m, 3H), 3,82 (d, J=15,6 Hz, 1H), 3,43 (bd, J=15,6 Hz, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,28-1,73 (m, 14H, wł. singlety przy 2,27, 1,93, 1,62, 3H każdy), 1,11 (s, 3H), 1,04 (s, 3H); HrMS, obliczono dla Ć29H37O9 (MH+): 529,2438, znaleziono: 529,2432.
Przykład IX
7-[(Metylotio)karbonotioiloksy]-10-dezacetyloksybakatyna III (związek o wzorze 15)
Związek o wzorze 14 (75 mg, 0,142 mmola) rozpuszczono w suchym THF (2 ml) i disiarczku węgla (0,5 ml). Następnie dodano wodorek sodu (60% w oleju mineralnym,
8,5 mg, 0,213 mmola) i mieszano mieszaninę w t.p. przez 2 h. Dodano jodometan (0,026 ml, 0,426 mmola) i pozostawiono mieszaninę reakcyjną na noc. Następnie usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 50-70% octanem etylu w heksanie), otrzymując ksantogenian o wzorze 15 w postaci piany (W: 46,4 mg, 53%); 1H-NMR (ĆDĆb) δ 8,10 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 6,44 (dd, J=10,4Hz, J'=7,3Hz, 1H), 5,63 (d, J=6,8Hz, 1H), 4,97 (bd, J=9,4Hz, 1H), 4,78 (bt, 1H), 4,31 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,26 (d, J=6,8Hz, 1H), 4,13 (d, J=8,4Hz, 1H), 3,83 (d, J=15,4Hz, 1H), 3,35 (bd, J= 15,4Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,28 (m, 14H, wł. singlety przy 2,27, 1,95, 1,83, 3h każdy),
1,1 (s, 3H), 1,07 (s, 3H); HRMS, obliczono dla Ć31H39O9S2 (MH+): 619,2036, znaleziono: 619,2017.
Przykład X
7-Deoksy-10-dezacetyloksybakatyna III (związek o wzorze 4b)
Ksantogenian o wzorze 15 (36 mg, 0,058 mmola) ogrzewano we wrzeniu w benzenie (1 ml) w obecności AIBN (2 mg) i wodorku tributylocyny (0,079 ml, 0,290 mmola) w atmosferze azotu przez 3 h. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej i szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 40% octanem etylu w heksanie) za pomocą
173 741
HPLC (wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa) otrzymano związek o wzorze 4b w postaci piany (16,8 mg, W: 56%); Ή-NMR (CDCl3) δ 8,10 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 5,62 (d, J=7,2Hz, 1H), 4,94 (bd, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,29 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,18 (d, J=8,0Hz, 1H), 4,09 (d, J=7,2Hz, 1H), 3,83 (d, J=16,2Hz, 1H),
3,34 (bd, J=16,2Hz, 1H), 2,35-1,40 (m, 17H, wł. singlety przy 2,27, 1,90, 1,67, 3H każdy), 1,06 (s, 3H), 1,02 (s, 3H); HRMS, obliczono dla C29H37O8 (MH+): 513,2488, znaleziono: 513,2502.
Procedura alternatywna:
Związek o wzorze 16 (160 mg, 0,255 mmola) rozpuszczono w suchym THF (2 ml). Do tego roztworu dodano w t.p. fluorek tetrabutyloamoniowy (766 μ l, 1M, 0,766 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 h w t.p. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 50-70% octanem etylu w heksanie), otrzymując 115 mg (W: 87,9%) pożądanego tytułowego produktu.
Przykład XI (3R,4S)-4-Feny1o-3-trietylosilUoksy-2-azety(fynon (związek o wzorze 27)
Chlorowodorek estru metylowego (L)-treoniny (1,26 g, 7,44 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (15 ml) mieszano z imidazolem (1,01 g, 14,89 mmola) i chlorkiem t-butoksydifenylosililu (2,274 g, 7,816 mmola) przez 16 h w t.p. Mieszaninę reakcyjną podzielono między wodę a dichlorometan. Fazę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, wysuszono i zatężono, otrzymując 2,88 g surowego oleju, który użyto bezpośrednio do następnego etapu; ^-NMR (CDCh) δ 7,70-7,25 (m, 10H), 4,44 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,31 (d, J=3Hz, 1H), 2,12 (bs, 2H), 1,3-1,15 (m, 12H).
Na powyższy olej (548 mg, 1,414 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) działano przez noc aldehydem benzoesowym (0,158 ml, 1,55 mmola) w t.p. w obecności sit molekularnych 4A, otrzymując in situ związek o wzorze 20. Po ochłodzeniu roztworu zawierającego związek o wzorze 20 do -40°C, dodano trietyloaminę (0,20 ml, 1,698 mmola), następnie w ciągu 10 min. chlorek acetoksyacetylu (związek o wzorze 19) (0,182 ml, 1,698 mmola). Mieszaninę pozostawiono do dojścia do t.p. na 4 h i podzielono produkt między dichlorometan i wodę. Fazę organiczną przemyto dodatkowo wodą i solanką, wysuszono i zatężono. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano octanem etylu w heksanie 1:4) otrzymano 411 mg związku o wzorze 21 w postaci mieszaniny diastereoizomerów 3R,4S:3S,4R około 10:1.
Na tę mieszaninę diastereoizomerów (245,1 mg, 0,414 mmola) w suchym THF (2 ml) podziałano kwasem octowym (0,15 ml) i fluorkiem tetrabutyloamoniowym (TBAF, 1M w THF, 1,20 ml). Roztwór mieszano przez 14 h w t.p., po czym podzielono między octan etylu i 5% wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono i zatężono. Po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluenta mieszaniny octan etylu/heksan 1:1 otrzymano 66 mg (W: 50%) związku o wzorze 22 (jeden diastereoizomer) w postaci piany; 1H-NMR (CDCl.3) δ 7,42-7,25 (m, 5H), 5,90 (d, J=4,8Hz, 1H), 5,09 (d, J=4,8Hz, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,01 (d, J=4,8Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 1,73 (s, 3H), 1,19 (d, J=6,6Hz, 3H).
Na związek o wzorze 22 (9,8 g, 0,0305 mola) w suchym dichlorometanie (100 ml) podziałano w -78°C trietyloaminą (9,40 ml, 0,0671 mola) i chlorkiem metanosulfonylu (MsCl, 3,50 ml, 0,0457 mola). Roztwór pozostawiono na noc do dojścia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną podzielono między wodę a dichlorometan. Warstwę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, rozcieńczono wodnym HCl, wodą i solanką i zatężono otrzymując związek o wzorze 23 w postaci surowej, oleistej pozostałości. Surową pozostałość (10,0 g) rozpuszczono w dichlorometanie (250 ml) i przepuszczano przez roztwór ozon w -78¾ aż do nabrania przez roztwór koloru błękitnego. Po dodaniu siarczku metylu (11 ml) i zatężeniu mieszaniny reakcyjnej otrzymano związek o wzorze 24 (surowy).
173 741
Związek o wzorze 24 rozpuszczono w THF (150 ml) i podziałano w -78°C wodzianem hydrazyny (10 ml). Po 2 h mieszaninę wylano do rozcieńczonego wodnego roztworu HCl i octanu etylu i rozdzielono dwie fazy. Fazę organiczną przemyto ponownie kwasem, wodą i solanką i zatężono, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent 1-5% metanol w chlorku metylenu, otrzymując 4,40 g (W: 71%) związku o wzorze 25; 'H-NMR (CDCP) δ 7,38-7,24 (m, 5H), 6,31 (bs, 1H), 5,87 (bm, 1H), 5,04 (d, J=4,8Hz, 1H), 1,67 (s, 3H).
Do oziębionej (-5°C) mieszaniny 1M wodnego KOH (140 ml) i acetonitrylu (100 ml) wkroplono roztwór związku o wzorze 25 (2,39 g, 11,22 mmola) w acetonitrylu (130 ml). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 1 h i rozcieńczono octanem etylu (300 ml), wodą (50 ml) i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu (50 ml). Fazę organiczną oddzielono, a warstwę wodną dodatkowo ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Fazy organiczne połączono, wysuszono, odsączono i zatężono, otrzymując związek o wzorze 26 (surowy), który rekrystalizowano z mieszaniny heksan-aceton (t.t. 184-6°C); wydajność 1,53 g (W: 82%).
Do azetydynonu o wzorze 26 (580 mg, 3,55 mmola) w suchym THF (5,0 ml) dodano imidazol (265,5 mg, 3,90 mmola), następnie chlorek trietylosililu (TESCI, 0,654 ml,
3,90 mmola). Mieszaninę mieszano przez 1 h. Dodano octan etylu i przemyto warstwę organiczną solanką, 10% wodnym HCl i wysuszono. Po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 25% octanem etylu w heksanie) otrzymano 670 mg (W: 69%) związku o wzorze 27 w postaci piany.
Przykład XII (3R,4SYd-Butoksykarbonylo-4-fenylo-3-trietylosililokY2-izetydynon (związek o wzorze 5a)
Do mieszanego roztworu (3R,4S)-4-fenylo-3-trietylosililoksy-2-azetydyn°nu (związek o wzorze 27) (2,200 g, 7,92 mmola) w suchym THF (25 ml) dodano w 0°C w atmosferze argonu N,N-diizopropyloetyloaminę (1,65 ml, 9,510 mmola, 1,2 równoważnika). Roztwór mieszano przez 5 min. po czym dodano węglan di-t-butylu (2,080 g, 9,510 mmola, 1,2 równoważnika) i 4-dimetyloaminopirydynę (193,6 mg, 1,581 mmola, 0,20 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w t.p. przez 60 min. Roztwór rozcieńczono przez dodanie octanu etylu (25 ml). Uzyskany roztwór przemyto solanką, 10% NaHCO3, 10% roztworem HCl, wysuszono (MgSCO) i odparowano, otrzymując surowy związek (olej). Związek dodatkowo oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 15% octanem etylu w heksanie), otrzymując
2,4 g (W: 83%) ^--aktamu w postaci oleju; 'H-NMR (CDCI3) δ 7,28 (m, 5H), 5,03 (m, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,76 (t, J=7,6Hz, 9H), 0,43 (m, 6H).
Przykład XIII (3R,4S)-1-Benzotto4-fenylo-3-trietylosililoksy-2-azetydynon (związek o wzorze 5b)
Do mieszanego roztworu (3R,4S)-4-fenylo-3-trietylosiliioksy-2-azetydynonu (związek o wzorze 27) (1,000 g, 3,601 mmola) w suchym CH2Cl2 (25 ml) dodano w 0°C w atmosferze argonu N,N-diizopropyloetyloaminę (0,689 ml, 3,961 mmola, 1,1 równoważnika). Roztwór mieszano przez 5 min. po czym dodano chlorek benzoilu (0,459 ml, 3,961 mmola, 1,1 równoważnika) i 4-dimetyloaminopirydynę (96,5 mg, 0,790 mmola, 0,20 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną mieszano w t.p. przez 1 h, po czym rozcieńczono octanem etylu (25 ml). Uzyskany roztwór przemyto solanką, 10% NaHCO3, 10% roztworem HCl, wysuszono (MgSO4) i odparowano, otrzymując surowy związek w postaci oleju. Związek dodatkowo oczyszczono za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 15% octanem etylu w heksanie), otrzymując 1,04 g (W: 80%) tytułowego β-laktamu w postaci oleju; Xl-NMR (CDCl)) δ 8,07-8,00 (m, 2H), 7,59-7,45 (m, 3H), 7,37-7,31 (m, 5H), 5,41 (d, J=6,1 Hz, 1H), 0,83-0,77 (m, 9H), 0,54-0,42 (m, 6H).
173 741
Przykład XIV
N-Dbenzoilo-N-t-butoksykarbonlo-?-O-trietylosilifo-7-deoksytal<sol (związek o wzorze 6a)
W Oolbie dwgkzynej umieszczono w atmosferze argonu 7-deo^^i^atynę III (związeO o wzorze 4aa) (24 mg, 0,942 mmola). Z Oolby trzyOrotnie wyciągnięto próżnię i przepłmOano argonem. Stosując strzyOawOę dodano THF (1,0 ml), a uzysOany Olarowny roztwór ochłodzono do -40°C (łaźnia lodowa acetssnitryl/sgchy lód) i mieszano. Do mieszanego roztworu dodano n-butylolit (1,6M roztwór w heOsanach, 32,5 ml, 0,052 mmola), a następnie w okretie 2 min. azetydynon o wzorze 5a (31,7 mg, 0,084 mmola) w THF (0,5 ml). Mieszaninę reaOcyjną natychmiast ogrzano do 0°C i mieszano przez 40 min., po czym przerwano reaOcję nasyconym roztworem NHąCl (3,0 ml). Roztwór wodny dkstrahowano octanem etylu; fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezu) i odparowano pod próżnią, otrzymując olej. Z surowego pro0uktu po szybOiej chromatografii na żelu OrzemionOowym (eluowano 25% octanem etylu w heOsanie) uzysOano tytułowy związeO 6a (W: 19,5 mg, 52%); 1H-NMR (CDCh) δ 8,11 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,62-7,28 (m, 8H), 6,45 (s, 1H), 6,28 (bt, J=8,9Hz, 1H), 5,66 (d, J=8,4Hz, 1H),
5,45 (bd, 1H), 5,25 (bd, 1H), 4,95 (dd, J=8,2Hz, J'=2,6Hz, 1H), 4,53 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,34 (d, J=8,5Hz, 1H), 4,20 (d, J=8,5Hz, 1H), 3,78 (d, 8,4Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,47-2,25 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19-1,40 (m, 11H), 1,34-1,20 (m, 12H), 1,14 (s, 3H), 0,62 (t, J=8,4Hz, 9H), 0,22-0,48 (m, 6H).
PrzyOład XV
N-Debenzoilo-N-t-butoksykarbonylo-7-deoksytaksol (związek o wzorze 3a)
Do mieszanego roztworu związOu o wzorze 6a (13,5 mg, 0,0142 mmola) w acetonitrylu (1,0 ml) w -5°C dodano wodny HCl (2,6 ml, 36% roztwór). Mieszaninę reaOcyjną mieszano przez 10 min. W tym punOcie chromatografia cienOowarstwowa wylOazała zużycie substratu. ReaOcję zatrzymano i rozcieńczono mieszaninę octanem etylu (2 ml). Połączony roztwór przemyto solanOą i 10% wodnym wodorowęglanem sodu, wysuszono (bezwodny siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią, otrzymując surowy produOt. Po oczyszczeniu za pomocą szybOiej chromatografii na żelu OrzemionOowym (eluowano 30% octanem etylu w ^08^) otrzymano 10,2 mg (W: 86,4%) tytułowego związOu o wzorze 3a; XH-NMR (CDCR) δ 8,11 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,66-7,23 (m, 8H), 6,47 (s, 1H), 6,20 (bt, J=8,3Hz, 1H), 5,64 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,39-5,17 (m, 2H), 4,92 (dd, J=8,5 Hz, J'=2,5Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,31 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,18 (d, 8,4Hz, 1H), 3,76 (d, J=8,4Hz, 1H), 3,27 (d, J=4,2Hz, 1H), 2,46-1,92 (m, 11H), 1,87 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,64-1,39 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); HRMS obliczono dla C45H56NO14 (MH+): 834,3701, znaleziono: 834,3691.
PrzyOład XVI
2'-O-trietylosttilo-7-deoksytaksol (związek o wzorze 6b)
W Oolbie dwuszyjnej umieszczono w atmosferze azotu 7-deoOsybaOatynę III (związeO o wzorze 4aa) (62 mg, 0,108 mmola). Z Oolby trzyOrotnie wyciągnięto próżnię i przep^Orno argonem. Stosując strzyOawOę dodano THF (1,0 ml), a uzyskano Olarowny roztwór ochłodzono do -40°C (łaźnia lodowa aaetonitryl/sgchy lód). Do mieszanego roztworu dodano n-butylolit (1,43M roztwór w heOsanach, 91 ml, 0,173 mmola), a następnie azetydynon o wzorze 5b (66,3 mg, 0,174 mmola) w THF (0,5 ml). Mieszaninę reaOcyną natychmiast ogrzano do 0°C i mieszano przez 45 min., po czym przerwano reaOcję nasyconym roztworem NH4Cl (3,0 ml). Roztwór wodny eOstrahowano octanem etylu; fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezu) i odparowano pod próżnią, otrzymując olej. Z surowego produOtu po szybOiej chromatografii na żelu OrzemionOowym (eluowano 25% octanem etylu w heOsanie) uzysOano tytułowy związeO o wzorze 6b (W: 63 mg, 61%); XH-NMR (CDCl3) δ 8,14 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,73 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,64-7,29 (m, 11H), 7,12 (d, J=8,8Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,25 (t, J=8,8Hz, 1H), 5,73-5,67 (m, 2H), 4,95 (dd, J=8,2Hz, J'=2,6Hz, 1H), 4,68 (d, J=2,0Hz, 1H), 4,33 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,26 (d, J=8,4Hz, 1H), 3,78 (d, J=7,3Hz, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,50-2,25 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,86-1,71 (m, 6H),
173 741
1,58 (dd, J=13,2Hz, J'=7,5Hz, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,87-0,76 (m, 9H), 0,58-0,35 (m, 6H).
Przykład XVII
7-Deoksytaksol (związek o wzorze 3b)
Do mieszanego roztworu związku o wzorze 6b (60 mg, 0,063 mmola) w acetonitrylu (1,0 ml) w -5°C dodano wodny HCl (15,8 ml, 36% roztwór). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min. W tym punkcie chromatografia cienkowarstwowa wykazała zużycie substratu. Reakcję zatrzymano i rozcieńczono mieszaninę octanem etylu (2 ml). Połączony roztwór przemyto solanką i 10% wodnym wodorowęglanem sodu, wysuszono (bezwodny siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią, otrzymując surowy produkt. Po oczyszczeniu za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 30% octanem etylu w heksanie) otrzymano 45 mg (W: 87%) tytułowego związku o wzorze 3b w postaci piany; xH-NMr (CDCl3) δ 8,15 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,70 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,63-7,30 (m, 11H), 7,02 (d, 8,9Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,21 (bt, J=8,8Hz, 1H),
5.79 (dd, J=8,9Hz, J'=2,7Hz, 1H), 5,66 (d, J=7,3Hz, 1H), 4,91 (dd, J=9,0Hz, J'=2,2Hz, 1H), 4,77 (dd, J=5,2Hz, J'=2,7Hz, 1H), 4,31 (d, 8,3Hz, 1H), 4,23 (d, J=8,3Hz, 1H), 3,76 (d, J=7,3Hz, 1H), 3,59 (d, J=5,2Hz, 1H), 2,35-2,05 (m, 10H), 2,00-1,83 (m, 10H),
1.80 (s, 3H), 1,77-1,70 (m, 3H), 1,55 (dd, J=13,0Hz, J'=7,5Hz, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,15 (s, 3H); HRMS, obliczono dla C47H52NO13 (MH+): 838,3439, znaleziono 838,3436.
Przykład XVIII
N-Debenzoilo-N-t-butoksykarbonylo-2'-O-trietylo&tto-7-cko1ky-10-deacetyloksytaksol (związek o wzorze 6c)
W kolbie dwuszyjnej umieszczono w atmosferze azotu 7-deoksy-10-dezacetyloksybakatynę III (związek o wzorze 4b) (39,0 mg, 0,076 mmola). Z kolby trzykrotnie wyciągnięto próżnię i przepłukano argonem. Stosując strzykawkę dodano THF (1,0 ml), a uzyskany klarowny roztwór ochłodzono do -40°C (łaźnia lodowa acetonitryl/suchy lód) i mieszano. Do mieszanego roztworu dodano n-butylolit (1,35M roztwór w heksanach, 0,061 ml, 0,083 mmola), a następnie w okresie 2 min. azetydynon o wzorze 5a (43,0 mg, 0,114 mmola) w tHf (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną natychmiast ogrzano do 0°C i mieszano przez 45 min., po czym przerwano reakcję nasyconym roztworem NH4Cl (3,0 ml). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezu) i odparowano pod próżnią, otrzymując olej. Z surowego produktu po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 25% octanem etylu w heksanie) uzyskano tytułowy związek o wzorze 6c (W: 37 mg, 55,3%); lH-NMR (CDCl3) δ 8,19-8,08 (m, 2H), 7,62-7,19 (m, 8H), 6,17 (bt, 1H), 5,70 (d, J=7,1Hz, 1H), 5,49 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,27 (d, 9,0Hz, 1H), 4,94 (dd, J=9,0Hz, J'=2,1Hz, 1H), 4,51 (d, J= 1,6Hz, 1H), 4,32 (d, J=8,4Hz, 1H), 4,23 (d, J=8,4Hz, 1H), 3,98 (d, J=7,1Hz, 1H), 3,84 (d, 16,5Hz, 1H), 3,35 (d, J=16,5Hz, 1H), 2,54-1,08 (m, 31H, wł. singlety przy 2,53, 3H; 1,75, 3H; 1,71, HT; ^,62, HI: 1,55, 9H; ^,19, 3H; ^,1^, 3H), 0,86-0,65 (m, 9H), 0,48-0,26 (m, 6H).
Przykład XIX
N-DebonzQi0o-Nctcbutoksykaboryto7dooksy-10lleacotyloksytaksol (związek o wzorze 3c)
Do mieszanego roztworu związku o wzorze 6c (30,0 mg, 0,033 mmola) w acetonitrylu (1,0 ml) w -5°C dodano wodny HCl (0,0063 ml, 36% roztwór). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 min. W tym punkcie chromatografia cienkowarstwowa wykazała zużycie substratu. Reakcję zatrzymano i rozcieńczono mieszaninę octanem etylu (2 ml). Połączony roztwór przemyto solanką i 10% wodnym wodorowęglanem sodu, wysuszono (bezwodny siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią, otrzymując surowy produkt. Po oczyszczeniu za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 30% octanem etylu w heksanie) otrzymano 20 mg (W: 7%)) tytułowego produktu; 1H-NMR (CDCh) δ 8,14-8,11 (m, 2H), 7,63-7,30 (m, 8H), 6,33 (bt, 1H), 5,67 (d, J=7,lHz, 1H), 5,42 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,26 (d, J=8,9Hz, 1H), 4,94 (dd, J=8,9Hz, J'=2,lHz, 1H), 4,60 (bd, J=l,6Hz, 1H), 4,31 (d, J=8,3Hz, 1H), 4,21
173 741 (d, J=8,3Hz, IH), 3,96 (d, J=7,lHz, IH), 3,83 (d, J=16,5Hz, IH), 3,38-3,32 (m, 2H), 2,37-1,08 (m, 31H, wł. singlety przy 2,37, 3H; 1,72, 3H; 1,71, 3H; 1,67, 3H; 1,33, 9H; 1,19, 3H; 1,12, 3H).
Przykład XX
2'-O-Trietylosililo-7-deoksy-10-dezacetyloksytaksol (związek o wzorze 6d)
W kolbie dwuszyjnej umieszczono w atmosferze argonu 7-deoksy-10-dezacetyloksybakatynę III (związek o wzorze 4b) (45 mg, 0,087 mmola). Z kolby trzykrotnie wyciągnięto próżnię i przepłukano argonem. Stosując strzykawkę dodano THF (1,0 ml), a uzyskany klarowny roztwór ochłodzono do -40°C (łaźnia lodowa acetonitryl/suchy lód). Do mieszanego roztworu dodano n-butylolit (1,52M roztwór w heksanach, 0,066 ml, 0,10 mmola), a następnie azetydynon o wzorze 5b (59,6 mg, 0,16 mmola) w THF (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną natychmiast ogrzano do 0°C i mieszano przez 45 min. TLC w tym punkcie wykazała jedynie śladową ilość produktu. Dodano dodatkową ilość n-Buli (0,066 ml, 0,10 mmola, 1,52 M roztwór w heksanach). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 60 min., po czym przerwano reakcję nasyconym roztworem NH4CI (3,0 ml). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu; fazę organiczną wysuszono (bezwodny siarczan magnezu) i odparowano pod próżnią, otrzymując olej. Z surowego oleju po szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 30% octanem etylu w heksanie) uzyskano tytułowy związek 6d (W: 18 mg, 23%) razem z wyjściowym związkiem 4b (wydajność odzysku: 25 mg). Wydajność w przeliczeniu na odzyskany substrat wyniosła 51%; 1H-NMR (CDCI3) <5 8,15-8,12 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,72-7,24 (m, 6H), 7,13 (d, J=8,7Hz, IH), 6,16 (bt, J=8,0Hz, IH), 5,695,65 (m, 2H), 4,95 (dd, J=7,0Hz, J'=2,0Hz, IH), 4,66 (bd, J=2,0Hz, IH), 4,34 (d, J=8,6Hz, IH), 4,26 (d, J=8,6Hz, IH), 3,97 (d, J=7,lHz, IH), 3,83 (d, J=16,5Hz),
3,34 (d, J=15,5Hz, IH), 2,53-1,04 (m, 27H, wł. singlety przy 2,52, 3H; 1,76, 3H; 1,71, 6H; 1,14, 3H; 1,00, 3H), 0,85-0,78 (m, 9H), 0,52-0,37 (m, 6H).
Przykład XXI
7-Deoksy-10-dezacetyloksytaksol (związek o wzorze 3d)
Do mieszanego roztworu związku o wzorze 6d (18,5 mg, 0,02 mmola) w acetonitrylu (1,0 ml) w -5°C dodano wodny HCl (0,004 ml, 36% roztwór). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 min. W tym punkcie chromatografia cienkowarstwowa wykazała zużycie substratu. Reakcję zatrzymano i rozcieńczono mieszaninę octanem etylu (2 ml). Połączony roztwór przemyto solanką i 10% wodnym wodorowęglanem sodu, wysuszono (bezwodny siarczan magnezu) i zatężono pod próżnią, otrzymując surowy produkt. Po oczyszczeniu za pomocą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 50% octanem etylu w heksanie) otrzymano 7,5 mg (W: 47%) związku o wzorze 3d;
^-NMR (CDCI3) δ 8,16-8,13 (m, 2H), 7,75-7,72 (m, 2H), 7,61-7,26 (m, 6H), 7,05 (d, J=8,9Hz, IH), 6,11 (bt, J=8,0Hz, IH), 5,78 (dd, J=8,9Hz, J'=2,5Hz, IH), 5,67 (d, J=7,2Hz, IH), 4,92 (dd, J=9,0Hz, J'=2,5Hz, IH), 4,76 (bs, IH), 4,30 (d, J=8,3Hz, IH), 4,24 (d, J=8,3Hz, IH), 3,94 (d, J=7,0Hz, IH), 3,80 (d, J=16,5Hz, IH), 3,58 (d, J=4,7Hz, IH), 3,35 (d, J=16,5Hz, IH), 2,43-1,07 (m, 27H, wł. singlety przy 2,37, 3H; 1,71, 3H; 1,68, 3H; 1,65, 3H; 1,15, 3H; 1,11, 3H).
Przykład XXII
7-Deoksy-10-dezacetyloksy-13-trietylosililoksybakatyna III (związek o wzorze 16)
Związek o wzorze 9a (416,3 mg, 0,527 mmola) rozpuszczono w suchym toluenie (10,5 ml). Do tego roztworu dodano katalityczną ilość AIBN a uzyskany roztwór odgazowywano przez 5 min. z suchym N2. Dodano wodorek tributylocyny (708,7 μ\,
2,63 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100°C przez 2 h. Następnie dodano drugą porcję wodorku tributylocyny (425,3 μ\, 1,581 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 5,5 h w 100°C. Przez ten czas reakcja zakończyła się. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do t.p., a po chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 20% octanem etylu w heksanach) otrzymano 320 mg (W: 97%) tytułowego produktu.
173 741
P r z y k ł a d XXIII
Otrzymywanie hydroksybenzamidu, PhCH(-N= CHPh)2
Do 3-szyjnej kolby o pojemności 3 l, wyposażonej w mieszadło mechaniczne i termometr dodano 1 l stężonego NH4OH (ca 30%) (14,8 moli). Dodano w jednej porcji roztwór benzaldehydu (265 g, 2,50 mola) w 500 ml 2-propanolu. Następnie mieszaninę mieszano energicznie w około 22°C przez 43 godziny. Uzyskaną zawiesinę przesączono, a placek filtracyjny przemyto wodą (11). Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano
242,4 g hydroksybenzamidu w postaci białej substancji stałej (t.t. 100-102°C) przy wydajności 97,4%.
Stosując powyższą procedurę można otrzymać bisiminy o wzorze ogólnym R6CH(-N=CHRg)2:, na przykład hydroksyfuroamid (Rg=2-furyl) hydroksytienoamid (Rg=2-tienyl)
Przykład XXIV ( ± )cis-3-Acetyloksy-1-[ (fenylo)(benzylidenoimino)metylo]-4-fenyloazetydyn-2-on (związek o wzorze 28a)
Do 3-szyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 1 l, wyposażonej w termometr, mieszadło magnetyczne i wkraplacz dodano hydroksybenzamid (30,00 g, 100,5 mmola) i octan etylu (150 ml). Mieszając pod płaszczem argonowym mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano trietyloaminę (16,8 ml, 121 mmoli). Następnie w ciągu 90 min. wkroplono roztwór chlorku acetoksyacetylu (12,4 ml, 116 mmola) w octanie etylu (300 ml). Po 16 godzinach w tej temperaturze mieszaninę reakcyną pozostawiono do ogrzania do temperatury 20°C (1,5 h) i przeniesiono do rozdzielacza. Warstwę organiczną przemyto kolejno wodnym, nasyconym roztworem NH4Cl (150 ml, 100 ml), wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 (120 ml) i solanką (120 ml). Dla celów charakteryzacji związek tytułowy może być wydzielony na tym etapie przez wysuszenie fazy organicznej nad MgSCO, odsączenie i usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią. W wyniku tego otrzymano pożądany surowy produkt z wydajnością ilościową w postaci czerwonej, szklistej substancji stałej. Czystość na podstawie HPLC (pole powierzchni): 87,9% (mieszanina diastereoizomerów 1:1); ^-NMR (CDCl3, 200 MHz); ó 8,45 (s, 1H, N=CH), 7,80-7,85 (m, 1H, Ph), 7,60-7,65 (m, 1H, Ph), 7,26-7,50 (m, 9H, Ph), 7,00-7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0,5H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J=4,8Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, J=4,8Hz, 0,5H, H-3), 5,30 (d, J=4,8Hz, 0,5H, H-4), 4,75 (d, J=4,8Hz, 0,5H, H-4),
1,63 (s, 3H, CH3CO); IR (KBr): v (cm4) = 1763, (C=0), 1641 (C=N); UV (metanol): Amax (nm)=216, 252.
Przykład XXV (±)-cis-3Acetyloksy-4-fenyloazetydyn-2-on (związek o wzorze 29a)
Roztwór związku z powyższego przykładu XXIV w octanie etylu (500 ml) przeniesiono ostrożnie pod strumieniem argonu do kolby Parra o pojemności 2,0 l, zawierającej 10% pallad na węglu aktywnym (6,00 g). Na tę mieszaninę działano wodorem (4 atm) przez 20 godzin, po czym odsączono katalizator przez warstwę Celitu. Placek filtracyjny zawieszono w octanie etylu (200 ml), mieszano (10 min.) i odsączono. Placek filtracyjny przepłukano octanem etylu (100 ml) i przesącze połączono. Warstwę organiczną przemyto 10% HCl (300 ml) i przesączono obie warstwy przez sączek ze spiekanego szkła w celu usunięcia białego osadu (dibenzyloamina.HCl), który przepłukano octanem etylu (100 ml). Fazy rozdzielono, a warstwę organiczną przemyto następną porcją 10% HCl (200 ml). Połączone przemywki z przemywania 10% HCl ekstrahowano ponownie octanem etylu (200 ml), a połączone warstwy organiczne przemyto wodnym NaHCO3 (nasycony) (300 ml) i solanką (250 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSCO, przesączono i zatężono do końcowej objętości 75 ml. Mieszaninę tę ochłodzono do 4°C i wydzielono wytrącony produkt przez filtrację. Placek filtracyjny przemyto heksanem (200 ml), otrzymując 16,12 g (wydajność całkowita 78,1% w przeliczeniu na hydroksybenzamid) związku tytułowego w postaci białych igieł.
173 741
t.t. = 150=151°C; czystość na podstawie HPLC (pole powierzchni): 99,8%; ’Η-NMR (CDCl), 200 MHz): δ 7,30-7,38 (m, 5H, Ph), 6,54 (bs, wymienny, 1H, NH), 5,87 (dd, J=2,7, 4,7Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J=4,7H, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH )CO);
ER (KBr): v (cm4) = 3210 (N-H), 1755, 1720 (C=O); KF: 0,17%;
Analiza;
obliczono dla C11H11NO): C, 84,38; H, 5,40; N, 6,83.
Znaleziono: C, 64.07; H, 5,34; N, 6,77.
Przykład XXVI (±) -cis-3-Acetyloksy-1-[(2-furylo) (2-furylometylenoimino) -metyle]-4- (2-furylo) azetydyn-2-on (związek o wzorze 28b)
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie XXIV, poza tym, że zamiast hydroksybenzamidu użyto hydroksyfuroamid i prowadzono reakcję w skali 18,6 mmola (w porównaniu ze skalą 100 mmoli). Zatem z hydroksyfuroamidu (5,00 g, 18,6 mmola), trietyloaminy (3,11 ml, 22,3 mmola) i chlorku acetoksyacetylu (2,30 ml, 21,4 mmola) otrzymano 6,192 g (W: 90,4%) związku tytułowego w postaci jasno-czerwonego syropu.
Otrzymany w postaci mieszaniny diastereoizomerów 1:1; 1 H-NMR (CDCl); 200 MHz): δ 8,211 (s, 0,5H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14=7,59 (m, 3H, furyl),
6,90 (d, J=3,5Hz, 0,5H, furyl), 6,83 (d, J=3,5Hz, 0,5H, furyl), 6,10-6,53 (m, 6H, furyl, NCHN), 5,90 (d, J=4,9Hz, 0,5H, H-3), 5,86 (d, J=4,8Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J=4,9Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (s, 1,5H, CH)CO), 1,88 (s, 1,5H, CH)CO); IR (film): v (cm4) = 1778, 1753 (C=O), 1642 (C=N); UV (metanol): U (nm) = 220, 278.
Przykład XXVII (±)-cti-3-Acetyloksy-4-(2-furylo)azetydyn-2-on (związek o wzorze 29b)
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie XXV, poza tym, że produkt wyizolowano za pomocą preparatywnej TLC a reakcję prowadzono w skali 2,7 mmola wyjściowego hydroksyfuroamidu. Zatem surowy produkt z przykładu XXVI (1,00 g) ponownie rozpuszczono w octanie etylu (50 ml) i dodano do 10% palladu na węglu aktywnym (150 mg). Po oczyszczeniu surowej substancji stałej za pomocą preparatywnej HPLC (2 mm żelu krzemionkowego, eluowano mieszaniną octan etylu/heksan 1:1) otrzymano 386 mg (65,8% skorygowanej wydajności całkowitej w przeliczeniu na hydroksyfuroamid) tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej. Rekrystalizowano ją z mieszaniny octan etylu/heksan. t.t. = 118-119°C; czystość na podstawie HPLC (pole powierzchni): 99,4%; 1H-NMR (CDCl), 200 MHz): δ 7,44 (t, J=l,3Fz, 2H, furyl), 6,39 (d, 1,3Hz, 1H, furyl), 6,21 (bs, wymienny, 1H, NH), 5,88 (dd, J=2,2, 4,6Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,6Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H, CH)CO): IR (KBr): v (cm1)=3203 (N-H), 1756, 1726 (C=O); UV (metanol): X max (nm) =222.
Przykład XXVIII (±) -cis-3-Acetyloksy-1-[ (2-tienylo) (2-tienylometylenoimino)metylo]-4-(2-tienylo) azetydyn-2-on (związek o wzorze 28c)
Związek tytułowy otrzymano zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie XXIV, poza tym, że zamiast hydroksybenzamidu użyto hydroksytienoamid. Zatem z hydroksytienoamidu (30 g, 94,7 mmola), trietyloaminy (15,84 ml, 114 mmoli) i chlorku acetoksyacetylu (11,6 ml, 108 mmoli) otrzymano związek tytułowy w postaci lepkiego oleju. Otrzymany produkt zawierał mieszaninę diastereoizomerów. 1 H-NMR (CDCl)): δ 8,52 (s, 1H), 8,502 (s, 1H), 7,51 (d, J=4,9Hz, 1H), 7,45 (d, J=4,4Hz, 1H), 7,41 (d, J=3,lHz, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, J=4,8Hz, 1H), 5,17 (d, J=4,8Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).
Przykład XXIX (±)-ci-3-Acetyloksy-4-(2-tienylo)azetydyn-2-on (związek o wzorze 29c)
Do mieszanego roztworu związku o wzorze 28c (0,431 g, 1,03 mmola) w dichlorometanie (2,93 ml) dodano w temperaturze 25OC 70% wodny roztwór lodowatego kwasu octowego (0,35 ml lodowatego kwasu octowego i 0,15 ml wody). Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do wrzenia i mieszano przez 2,5 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 50 ml dichlorometanu, po czym przemyto dwiema porcjami po 75 ml nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie jedną porcją 50 ml nasyconej solanki. Ekstrakt organiczny zatężono pod próżnią do brązowego oleju, rozpuszczono w minimalnej ilości dichlorometanu, a następnie umieszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym o wymiarach około 100 mm x 12 mm. Ekstrakt w gradiencie od 10 do 60% EtoAc w heksanie otrzymano najpierw mniej polarne produkty uboczne, a następnie związek tytułowy (0,154 g, W: 75%) w postaci białej substancji stałej. 1 H-NMR (CDCb): δ 7,32 (dd, J=4,7, 1,5Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,74 (bs, 1H), 5,86 (dd, J=4,6, 2,7Hz, 1H), 5,27 (d, J=5,3Hz, 1H), 1,83 (s, 3H); 13C-NMR (CDCl3): δ 169,3, 165,5, 138,4, 127,1, 127,07, 126,2, 78,3, 54,0, 20,0.
Przykład XXX (±) -cis-3-Trietylosililoksy-4-(2-furylo)azetydyn-2-on (związek o wzorze 30a)
Acetoksylaktam o wzorze 29b (3,78 g, '9,4 mmole) w 60 ml metanolu mieszano z K2CO3 (20 mg, 0,14 mmola) przez 90 min. i zobojętniono roztwór Dowex’em 50W-X8 i odsączono. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 80 ml bezwodnego THF i mieszano w °C z imidazolem (1,44 g, 21,2 mmola) (1,44 g, 21,2 mmola) i TESCI (3,4 ml, 20,2 mmola) przez 30 min. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan/octan etylu 3:1), otrzymując 4,47 g (W: 86%) tytułowego związku w postaci bezbarwnego oleju; IR (film) 3276 (szerokie), 1768, 1184, 732 cm': Ή-NMR (CDCfe, 300 MHz): δ 7,38 (s, 1H), 6,39 (bs, 1H),
6,35 (s, 2H), 5,05 (dd, J=4,6, 2,3Hz, 1H), 4,78 (d, J=4,6Hz, 1H), 0,82 (t, J=8,5Hz, 6H), 0,50 (dq, J=8,5, 1,8 Hz, 9H); '3C-NMR (CDCh, 75,7 MHz): δ 169,6, 150,4, 142,6,
110.5, 109,1, 79,6, 53,2, 6,4, 4,4; FABMS (DCI) M+H obliczone dla C13H21NO3SK 268, znaleziono: 268.
Przykład XXXI (±)-ci-3-TTietylosttUoksy-4-(2-furylo)-N-t-butoksykarbonyloazetydyn-2-on (związek o wzorze 31a)
Azetydynon o wzorze 30a (2,05 g, 7,7 mmola) w 30 ml dichlorometanu mieszano w 0°C z diizopropyloaminą (1,5 ml, 8,6 mmola) i węglanem di-t-butylu (2,0 g, 9,2 mmola) oraz katalityczną ilością dimetyloammopnydyny (DMAP). Roztwór rozcieńczono dichlorometanem i przemyto solanką, wysuszono nad MgSCO i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan/octan etylu 8:1), otrzymując 2,0 g (W: 70%) tytułowego związku w postaci woskowatej substancji stałej; IR (KBr) 1822, 1806, 1712, 1370, 1348, 1016 cm4; Ή-NMR (CDCb, 300 MHz): δ 7,38 (m, 1H), 6,34 (m. 2H), 5,04 (qAB, J=12,4, 5,5Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,82 (t, 9H), 0,50 (m, 6H); '3C-NMR (CDCb, 75,5 MHz): δ 165,7, 148,0, 147,7, 142,8,
110.5, 109,7, 83,4, 77,4, 56,0, 27,8, 6,3, 4,4; DCIMS M+H, obliczono dla ^^NOsSi: 368, znaleziono: 368.
Przykład XXXII (±)-cis-3-Trii^lt^l^l^^^liI^(^lk^-4-(2-tIenylo)-azetyd^'n-2-on (związek o wzorze 30b)
Roztwór 3-acetoksylaktamu o wzorze 29c (2,5 g, 11,8 mmola) rozpuszczono w metanolu (10 ml) i podziałano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (10 ml), a uzyskaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i przemyto wodą (15 ml). Frakcję wodną ponownie ekstrahowano kilka razy octanem etylu, a połączone frakcje organiczne wysuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując żółtą substancję stałą
173 741 (W: 1,7 g). Surowy materiał rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (20 ml) i ochłodzono roztwór do 5°Ć w łaźni lód/woda. Następnie dodano imidazol (752 mg, 1,1 równoważnika). Mieszano 5 minut, po czym wkroplono trietylochlorosilan (1,85 ml, 1,1 równoważnika). Uzyskaną zawiesinę mieszano w tej temperaturze przez 3 h; następnie odsączono substancje stałe. Frakcję organiczną przemyto wodą (2 x 20 ml), po czym wysuszono (MgSO4) i zatężono. Surowy produkt oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan/octan etylu 7:3), otrzymując pożądany produkt w postaci bezbarwnej substancji stałej (1,5 g, W: 45%). T.t. 70-7rĆ; ‘H-NMR (300 MHz, ĆDĆb): δ 7,32-7,30 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 5,06-5,05 (m, 2H), 0,82 (t, 9H, J=8Hz), 0,55-0,46 (m, 6H); nĆ-NMR (75,6 MHz, ĆDĆb): δ 169,1, 139,7, 126,5, 126,4, 125,8, 79,4, 55,1, 6,3, 4,4.
Postępowanie alternatywne:
Acetoksylaktam o wzorze 29c (2,0 g, 9,37 mmola) w 40 ml metanolu mieszano z K2ĆO3 (60 mg, 0,43 mmola) przez 30 min. i zobojętniono roztwór Dowex’em 50W-X8 i przesączono. Przesącz zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 50 ml bezwodnego tHf i mieszano w 0°Ć z imidazolem (0,85 g, 11,3 mmola) i TESĆI (1,9 ml, 12,5 mmola) przez 30 min. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką, wysuszono nad MgSĆO i zatężono. Pozostałość chromatografowano nad żelem krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan/octan etylu 3:1), otrzymując 2,13 g (W: 86%) tytułowego produktu w postaci bezbarwnego oleju.
Przykład XXXIII (±) -cis-3- Trietylosililoksy-4- (2-tienylo) -N-t-butoksykarbonyloazetydyn-2-on (związek o wzorze 31b)
Roztwór siliioazetydynonu o wzorze 30b (425,7 mg, 1,48 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml) i ochłodzono do 5°Ć w łaźni lód/woda. Na mieszaninę reakcyjną działano katalityczną ilością DMAP, następnie diizopropyloaminą (TESĆI, 0,25 ml, 1,0 równoważnika), a następnie węglanem di-t-butylu (388,4 mg, 1,2 równoważnika). Mieszano przez 2 h w tej temperaturze, po czym przerwano reakcję nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (5 ml) i przemyto warstwę organiczną wodą (5 ml), następnie wysuszono (MgSO4), przepuszczono przez krótki słup żelu krzemionkowego i zatężono, otrzymując pożądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (523,3 mg, W: 93%); 1H-NMR (300 MHz, ĆDĆb): δ 7,31-7,29 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 7,00-6,58 (m, 1H), 5,31 (d, 1H. J=6Hz), 5,03 (d, 1H, J=6Hz), 1,40 (s, 9H), 6,83 (t, 9H, J=8Hz), 0,56-0,47 (m, 6H); nĆ-NMR (75,6 MHz, ĆDĆb): δ 165,5, 147,5, 136,4, 127,6, 126,2,
126,1, 83,3, 77,3, 57,9, 27,7, 6,2, 4,3.
Przykład XXXIV
Stosując się do procesów i przykładów opisanych w tym opisie można zsyntetyzować następujące szczególne pochodne taksolu o wzorze 3:
173 741
Tabela
Związek o wzorze 3 Rg r1 r2
3 i οοο^5 0CH3
3 j 2-tieny1 COC^ OCH3
3k 6-furyl coc6h5 OSO6C93
31 6-tienyl COC6H5 OSO6C93
3m 2-furyl coc6h5 OCOC96C96C93
3n 2-furyl COC695 OSO2 (4-met:y- lof enyl)
3o 6-tienyl COC6H5 OSO2(4-bro- mofenyl)
3p 2-furyl COC6H5 OCOCH^Hg
3q 6-tienyl COC6H5
3r 2-furyl coc^ OCOC^
3s 2-t i enyl COC6H5 ococ6h5
3t 2-furyl C93C3(C93)C96OCO OAc
3u 2-t ienyl C93C9(C93)C96OCO OAc
3v f eny 1 C93C9(C93)C96OCO OAc
3w 2-ti enyl (C93)6C9OCO OAc
3x f enyl (C93)6C9OCO OAc
3y 2-furyl C96=C9C96OCO OAc
3z 6-tienyl C96=C9C96OCO OAc
3aa f enyl C96=C9C96OCO OAc
3 ab 2-furyl cykloheksyl-OCO OAc
3ac 2-t i eny1 cykloheksyl-OCO OAc
3 ad f enyl cykloheksyloCCO OAc
3ae 4-oksazoli1 (CH3)2CHOCO OAc
173 741 ciąg dalszy tabeli
ZwóązeO o wzorze 3 Rg r1 R2
3af oksazoli 1 (CH3)2CHOCO OAc
3ag 4-oksazoli1 (C^^COCO OAc
3ah 2-mety lo-^- oksazoli 1 (C^^COCO OAc
3ai 4-oksazoli1 COC6H5 OAc
3 aj oksazoli 1 coc6h5 OAc
3a0 2-fgryl (CH3)3COCO OCON(CHh >2
3al 2-tienyl (CH^COCO OCONNCHh^
3 am 2-furyl COC6H5 OCON(CCh)2
3an 2-t i eny1 COC6H5 OCON(CHh)2
3ao 4-oksazoli 1 (CH3)3COCO OCON(CH3)2
3ap 2-metylo-4- oksazoli 1 (CH3)3COCO OCONCCH^
3aq 4-oksazoli 1 COC6H5 OCONCCH)^
3ar 2-metylo-4- oksazoli 1 COC6H5 OCON(CH3)2
3ax 2-tienyl COC6H5 OCOCH2CH2CH3
3ay 2-fenyl (CH3)3COCO OCONCCH)^
3az 2-tienyl coc6h5 OCON(CH))2
173 741
Przykład XXXV
Reprezentatywny przykład selektywnej derywatyzacji pozycji C-10 i 10-dezacetylobakatyny 10-Debenzoilo-10-dezacetylo-7-trietylosiliiobakatyna (związek o wzorze 18a) Związek o wzorze 11 (43,5 mg, 0,066 mmola) rozpuszczono w atmosferze argonu w suchym tetrahydrofuranie (1,0 ml). Roztwór ochłodzono do -40°Ć i powoli dodano n-BuLi (0,050 ml, 0,82 mmola, roztwór 1,6M). Po 5 min. mieszania dodano chlorek benzoilu (0,030 ml, 0,26 mmola) i ogrzano mieszaninę reakcyjną do 0°Ć. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 h, po czym wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu (2 ml). Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x5 ml), wysuszono (siarczan magnezu) i odparowano, otrzymując olej. W wyniku szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (eluowano 50% octanem etylu w heksanie) otrzymano związek tytułowy (30 mg, W: 60%) w postaci piany; 4H-NMR (ĆDĆb): δ 8,17-8,05 (m, 4H), 7,64-7,42 (m, 6H), 6,67 (s, 1H), 5,67 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,56 (dd, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,14 (d, 1H), 3,92 (d, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,30-2,0 (m, 18H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,72-1,62 (bs, 4H), 1,30 (s, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,89 (t, 3H), 0,56 (q, 6H); HRMS (FAB/NOBA):
Obliczono dla ĆąJ^OuSi (MH+): 762,3435.
Znaleziono 762,3427.
Stosując tę metodologię można otrzymać wchodzące w zakres wynalazku Ć-10 węglany, sulfoniany, karbaminiany, etery, etc. Wydajności będą lepsze przy użyciu heksametylodisilazanu.
Przykład XXXVI
10-Debenzoilo-N-t-butoksykarbonylo-3' -defenylo-3' - (2-furylo) - 7-deoksytaksol (związek o wzorze 3e)
Do roztworu heksametylodisilazanu (95 μl, 0,45 mmola) w 7 ml THF dodano w -55°Ć nBuLi (168 μ\, 0,42 mmola) i mieszano przez 10 min. Następnie dodano roztwór 7-deoksybakatyny III (związek o wzorze 4aa, 200 mg, 0,35 mmola) w 3,5 ml THF, a po 10 min, w -55°Ć wkroplono laktam o wzorze 31a (562 mg, 1,53 mmola) w 3,5 ml THF. Po 15 min. zimną łaźnię zastąpiono łaźnią o temperaturze 0°Ć i kontynuowano mieszanie przez 30 min. Reakcję przerwano nasyconym NH4CI i rozcieńczono octanem etylu oraz przemyto solanką. Frakcję organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksanu i octanu etylu 3:1), otrzymując 397 mg odzyskanego laktamu i 194 mg surowego produktu sprzęgania.
Produkt sprzęgania w 10 ml THF mieszano w 0°Ć z BU4NF-3H2O (75 mg, 0,23 mmola) przez 10 min. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką. Frakcję organiczną wysuszono nad MgSO4 i zatężono, a pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan/octan etylu 1:1), otrzymując 147 mg (W: 51% łącznie) związku tytułowego w postaci białej, szklistej substancji stałej;
1 H-NMR (300 MHz, ĆDĆb); δ 8,13 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,60 (t, J=7,5Hz, 1H),
7,50 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,42 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,34 (dd, J=17,9Hz, 3,2Hz, 2H), 6,22 (bt, J=8,7Hz, 1H), 5,67 (d, J=7,3Hz), 5,35 (bd, J=9,9Hz, 1H), 5,25 (d, J=9,8Hz, 1H), 4,94 (bd, J=7,lHz, 1H), 4,72 (bs, 1H), 4,26 (qAB, J=33,6, 8,4Hz, 2H), 3,78 (d, J=7,2Hz, 1H), 3,33 (bd, J=5,4Hz, 1H), 2,40-1,40 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); IR (film) 3442 (szerokie), 1734, 1714, 1370, 1270, 1244, 1176, 1108, 1068, 756 cm4; 13Ć-NMR (75,5 MHz, ĆDĆb): δ 206,2, 172,6, 170,2, 169,6, 167,2, 155,2, 151,4, 142,5, 140,5, 133,6,
133,5, 130,2, 129,2, 128,7, 110,7, 107,4, 84,5, 82,0, 80,5, 79,0, 75,7, 74,2, 72,4, 71,8,
52,8, 51,6, 45,1, 43,0, 35,6, 35,1, 28,1, 27,0, 26,1, 22,6, 21,4, 20,8, 14,7, 14,5; FABMS (NObA, NaI, KI) M+Na obliczono dla Ć43H53NO1sNa: 846, Znaleziono: 846.
Przykład XXXVII
10-Debenzoilo-N-t-butoksykarbonylo-3'-defenylo-3'-(2-tienylo)-7-deoksytaksol (związek o wzorze 3f)
Do roztworu 7-deoksybakatyny III (związek o wzorze 4aa, 180 mg, 0l317 mmola) w 6 ml THF dodano w -55°C LiHMDS (1,0 ml, 0,38M, 0,38 mmola) i mieszano przez 10 min. Następnie w -55°C wkroplono laktam o wzorze 31b (679 mg, 1,77 mmola) w 5 ml THF i mieszano przez 15 min., po czym zimną łaźnię zastąpiono łaźnią o temperaturze 0°C i kontynuowano mieszanie przez 30 min. Reakcję przerwano nasyconym NH4Cl i rozcieńczono octanem etylu oraz przemyto solanką. Frakcję organiczną wysuszono nad MgSCO i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eulowano mieszaniną heksanu i octanu etylu 5:1), otrzymując 411 mg odzyskanego laktamu (W: 60%) i 212 mg surowego produktu sprzęgania (W: 65%).
Produkt sprzęgania w 20 ml THF mieszano przez 15 min. w 0°C z 0,10 ml 1,0M BU4NF (0,10 mmola). Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką. Frakcję organiczną wysuszono nad MgSCO i zatężono, a pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym (eluowano 15% acetonitrylem w chlorku metylenu), otrzymując 113 mg (W: 43% łącznie) związku tytułowego w postaci białej, szklistej substancji stałej;
*H-NMR (300 MHz, CDCl3): ό 8,14 (d, J=7,3Hz, 2H), 7,61 (t, J=7,3Hz, 1H),
7,51 (t, J=7,8Hz, 2H), 7,27 (m, 1H), 7^<0^ (d, J=3,3Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,22 (bt, J=8,8Hz, 1H), 5,68 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,52 (bd, J=9,lHz, 1H), 5l33 (d, J=9,6Hz, 1H), 4,94 (bd, J=6,9Hz, 1H), 4,64 (d, J=2,8Hz, 1H), 4,26 (qAB,
8,4Hz, 2H), 3,78 (d, J=7,2Hz, 1H), 3,47 (bd, J=5,3Hz, 1H), 2,32-1,54 (m, 6H), (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,74 (s,3H), 1,32 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H); 13C-NMR (CDCI3, 75,5 MHz): ό 206,2, 170,1, 169,6, 167,2, 155,0, 141,6, 140,5,
133,6, 133,5, 130,2, 129,2, 128,7, 127,1, 125,4, 84,5, 82,1, 80,4, 79,0, 75,7, 74,1, 73,5, 72,5, 52,8, 45,1, 43,0, 35,7, 35,1, 28,1, 27,0, 26,2, 22,7, 21,4, 20,8, 14,7, 14,5; IR(film) 3440 (szerokie), 1734, 1712, 1370, 1270, 1244, 1168, 1108, 1068, 756 cm4; FABMS (NOBA, NaI, KI) M+Na, obliczono dla C43H43NSO14Na: 862. Znaleziono: 862.
Przykład XXXVIII (3R 4R)-3- Trietylosililoksy-4- (2-furylo) -N-n-butyloksykarbonyloazetydyn-2-on (związek o wzorze 31c)
Związek o wzorze 30a (izomer (3R,4R) (0,58 g, 2,17 mmola) w 30 ml dichlorometanu mieszano z diizopropyloaminą (0,4 ml, 2,30 mmola) i chloromrówczanem butylu (0,3 ml,
2,36 mmola) orrz katalliyczną ilościąDDMAP Roztwór mieszano prrez 1 h i rozcieńczono dichlorometanem oraz przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i stężono. PozzstałzCć chromztografzwnno na żelu krceminokowcm (eluowaoz mizszzoioą heksan/octan etylu 3:1), ztrcymując 523 produktu (W: 65%); IR(KBr) 1820, 1734, 1318, 1018, 734 cm4; XH-NMR (CDCI3, 300 MHz): <5 7,38 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,02 (qAB, J=15,5, 5,6¾ 2H), 4,14 (m, 2H), 1 56 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 0,87 (t, J=8,7Hz, 3H), 0,82 (t, 1=7,9¾ 9H), 3l70 (m, 6H); ftC-NMR (CDCb, 75,7 MHz): ό 165,4, 149,1, 147,6, 142,9, 110,5, 109,9, 77,7, 66,6, 55,9, hOA 18,8,13,6, 6,3, 4,3; DCIMS M+H obllccnno ida Cl8H2lNO57i: 368, Znalezione: 368.
Przykład XXXIX
10-Debenzoiio-N-izopropoksykarbonylo-3'-defenylo-3' -(2-furylo) -2'-O-trietylosilio-7-deoksytaksol (związek o wzorze 6e)
Do roztworu HMDS (160 μΐ, 0,75 mmola) w 5 ml THF dodano o-butclolit (280 μΐ, 2,5M w heksanach, 0,70 mmola) i mieseaoo w -55°C przez 10 min. Do tego roztworu dodano 7-dzzkzcbakztyrlę o wzorze 6 (323 mg, 0,566 mmola) w 5 ml THF i mieszano przez 10 min., po czym dodano laktam o wenrne 31d (308 mg, 0,87 mmola) w 5 ml THF. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzano do 0°C na 30 min. z następnie przerwznz reakcję nasyconym roetwzrem NH4CL· Roztwór rzezieńzczoo octanem etylu i przemyto nasyconym NH 4Cl oraz wysuszono nad MgSCO Roztwór zztężonn, a pncostzłość chromztzgrzfzwzno na żelu krzemionkowym (eluowznn mieszaniną heksan/octan
173 741 etylu 3:1), otrzymując 402 mg tytułowego produktu (W: 76%); IR(film) 1716, 12670, 1242, 1144, 1110 cm4; Ή-NMR (CDCls, 300 MHz): δ 8,10 (d, J=7,lHz, 2H), 7,56 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,7Hz, 2H), 7,37 (d, J=1,0Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,33 (m, 1H), 6,22 (m, 2H), 5,65 (d, J=7,4Hz, 1H), 5,35 (bs, 2H), 4,92 (bd, J=9,5Hz, 1H), 4,74 (bs, 2H), 4,25 (qAB, J=28,6, 8,3Hz, 2H), 3,77 (d, J=7,3Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,41-1,51 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,14 (m, 6H), 1,06 (d, 6,2Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,8Hz, 9H), 0,45 (m, 6H); l5C-NMR (CDCfe,
75.7 MHz): δ 206,4, 170,9, 170,3, 169,7, 167,2, 155,7, 151,9, 142,0, 141,0, 133,5, 133,2,
130.2, 129,3, 128,7, 110,7, 107,4, 84,6, 82,0, 79,1, 75,8, 74,1, 72,4, 70,9, 68,9, 53,0, 52,8, 45,0, 43,0, 35,7, 35,2, 27,1, 26,1, 22,8, 22,0, 21,8, 21,6, 20,8, 14,8, 14,5, 6,5, 4,3; FABMS (NOBA) M+H obliczone dla C48H66NO15: 924, Znalezione: 924.
Przykład XL
N-Debenzoilo-N-izopropoksykarbonylo-3' -defenylo-31 - (2-furylo) - 7-deoksytaksol (związek o wzorze 3g)
Do roztworu eteru sililowego o wzorze 6e (114 mg, 0,123 mmola) w 12 ml THF dodano BU4NF (0,13 ml, 1,0M roztwór w THF, 0,13 mmola) i mieszano przez 10 min. Roztwór rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Roztwór zatężono, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan/octan etylu 2:1), otrzymując 80 mg tytułowego produktu (W: 98%); IR (film) 3442 (szerokie), 1734, 1714, 1372, 1270, 1242, 1180, 1110, 1068, 1042, 1020, 756 cm4; Ή-NMR (CDCl, 300 MHz): δ 8,11 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,47 (t, J=7,2Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,21 (t, J=8,9Hz, 1H), 5,64 (d, J=7,4Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,90 (d, J=9,4Hz, 1H),
4,63 (m, 2H), 4,23 (qAB, J=30,1, 8,4Hz, 2H), 3,75 (d, J=7,3Hz, 1H), 3,36 (d, J=5,5Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,25-1,51 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,85 (s, 3H), 1 72 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (d, J=6,3Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,06 (d, J=6,3Hz, 3H);13C-NMR (CDCl3,
75.7 MHz): δ 206,2, 172,4, 170,3, 169,6, 167,2, 155,7, 151,2, 142,5, 140,4, 133,6, 133,5,
130.3, 129,2, 128,7, 110,7, 107,5, 84,6, 82,0, 79,0, 77,5, 75,8, 74,1, 72,2, 71,8, 69,1, 52,8,
51,9, 45,1, 43,0, 35,7, 35,2, 27,0, 26,2, 22,6, 22,0, 21,8, 21,5, 20,8, 14,7, 14,4; FABMS (NOBA) M+H obliczone dla C42H53NO15: 810, Znalezione: 810.
Przykład XLI (3R,4R)-3-Trietylosililoksy-4- (2-furylo) -N-izopro]pyoksykarbonyloazetydyn-2-on (związek o wzorze 31d)
Związek o wzorze 30a (izomer (3R,4R) (0,51 g, 1,91 mmola) w 25 ml dichlorometanu mieszano z diizopropyloetyloaminą (0,78 ml, 4,4 mmola) i chloromrówczanem i-propylu (4,0 ml, 1,0M roztworu w toulenie, 4,0 mmola) oraz z katalityczną ilością DMAP. Roztwór mieszano przez 1 h i rozcieńczono dichlorometanem oraz przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eluowano mieszaniną heksan/octan etylu 5:1), otrzymując 649 mg tytułowego produktu (W: 96%); IR(KBr) 1822, 1812, 1716, 1374, 1314, 1186, 1018, 1004, 746 cm4, Ή-NMR (CDCl, 300 MHz): δ 7,39 (m, 1H), 6,35 (m, 2H), 5,08 (qAB, J= 15,5, 5,6Hz, 2H), 4,96 (d, J=10,0Hz, 1H), 1.25 (d, J=6,3Hz, 3H), 1,17 (d, J=6,3Hz, 3H), 0,83 (t, J=7, 8Hz, 9H), 0,50 (m, 6H); ®C-NMR (CDCl,, 75,7 MHz): δ 165,5,
148,6, 147,8,, 142,9, 110,5, 109,9,, 77,6, 71,1, 55,9,, 21,7, 21,6, 6,3, 4,4; DCIMS M+H obliczone dla C17H2NO5SK 353, Znalezione: 354.
Przykład XLII
N-Debenzoilo-N-n-butyloksykarbonylo-3' -defenylo-3'-(2-furylo) - 7-deoksytaksol (związek o wzorze 3h)
Do roztworu HMDS (140 μΐ, 0,66 mmola) w 5 ml THF dodano n-butylolit (250 μΐ, 2,5M roztwór w heksanach, 0,625 mmola) i mieszano w -55°C przez 10 min. Do tego roztworu dodano 7-deoksybakatynę o wzorze 6 (303 mg, 0,53 mmola) w 5 ml THF i mieszano przez 10 min., po czym dodano laktam o wzorze 31c (294 mg, 0,80 mmola) w 5 ml THF. Po zakończeniu dodawania roztwór ogrzano do 0°C na 30 min., a następnie
173 741 przerwano reakcję nasyconym roztworem NH4CL Roztwór rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym NH4CI oraz w/suszono nad MgSOą. Roztwór zaty-żono, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (eulowano mieszaniną heksan/octan etylu 1:1), otrzymując 342 mg N-debenzoilo-N-n-butyloksykarbonylo-3'-defenylo-3'-(2furylo)-7-deoksytaktolu (W: 69%); IR(film) 3446, 1718, 1272, 1242, 1142, 1144, 1112, 1068, 1018, 752 cm4; Ή-NMR (CDCb, 300 MHz): δ 8,10 (d, J=7,0Hz, 2H), 7,56 (t, J=7,3Hz, 1H), 7,47 (t, J=7,6Hz, 2H), 7,37 (d, J=1,4Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,33 (dd, J=5,1, 1,9Hz, 1H), 6,22 (m, 2H), 5,65 (d, J=7,3Hz, 1H), 5,42 (bd, J=9,8Hz, 1H), 5,33 (bd, J=9,5Hz, 1H), 4,,92 (d, J=9,5Hz, 1H), 4,74 (d, J=1,7Hz, 1H), 4,24 (qAB, 1=26,7, 8,3Hz, 2H), 3,93 (t, J=6,7Hz, 2H), 3,77 (d, J=7,3Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,4-1,2 (m, 10H), 2,19 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,83 (m, 12H), 0,46 (m, 6H); nC-NMR (CDCb, 75,7 MHz): δ 206,4, 170,9, 170,3, 169,7, 167,2, 156,1, 151,8, 142,0, 141,0, 133,6, 133,2, 130,2, 129,3, 128,7, 110,7, 107,4, 84,6, 82,0, 79,1, 75,8, 74,1, 72,4, 70,9, 65,4, 53,0, 52,8, 45,0, 43,0, 35,7, 35,2, 30,9, 27,1, 26,1, 22,8, 21,6, 20,8, 18,9, 14,8, 14,5, 13,7, 6,5, 4,3; FABMS (NOBA) M+H obliczone dla C49Hó8NO15Si: 938, Znalezione: 938.
Do roztworu N-debenzoilo-N-n-butyloksykarbonylo-3'-defenylo-2'-O-trietylosililo3'-(2-furyio)-7-deoksytaksoiu (268 mg, 0,28 mmola) w 10 ml THF dodano BU4NF (0,28 ml, 1,0M w THF, 0,28 mmola) i mieszano przez 10 min. Roztwór rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Roztwór zatężono, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (mieszanina heksan/octan etylu 1:1), otrzymując 222 mg tytułowego produktu (W: 96%); IR(film); 3442 (szerokie), 1716, 1270, 1242, 1108, 1068, 101^, cm4; Ή-NMR (CDC13, MO MHz): 1 8,11 (d, 3=7,3Hz, 2H),
7,57 (t, 1=7,3¾ 1H), 7,47 ( ,, (=4,O¾ HI), 7,3C (m, 1 H), 6,43 (ϋ, 1 H), ó^C (m,
1H), 6,30 (m, 1H), 6,22 (bt, J=8,6Hz, 1H), 5,64 (d, J=7,4Hz, 1H), 5,39 (m, 2H),
4,90 (d, Jj^jSHh, 1H), (dd, J=5,5, 1,8¾ 1H), 4,23 (qAB, J=88,3, 2H),
4,10 (t. J=7,2¾ 2HH, 3,94 (d, J=6,7Hz, 1H), 3,36 (d, 1H), 2,34 (s, 3H),
2,24-1,12 (m, 10H), 2,19 (s. 3H), 1,85 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,K (t, J=7,3Hz, 3H); 13C-NMR (CDCb, 75,5): d 206,2, 042,C, 170,3, 169,6, 167,2,
156.1, 151,2, 142,5, 140,4, 133,6, 133,5, 130,3, 129,2, 028,7, 110,7, 114,6, 84,6, 82,0,
79.1, 75,1, 74,1, 72,2, 71,1, 65,5, 52,8, 51,9, 45,1, 42,9, 35,7, 35,2, 30,9, 27,0, 26,2, 22,6, 21,5, 20,8, 18,9, 14,7, 14,5, 13,6; FABMS (NOBA) M+Na obliczone dla C43H53NO15Na 846, Znaleziono: 846.
DANE BIOLOGICZNE Mysi model M109
Myszom mieszańcom Balb/c x DBA/2 F, implantowano dootrzewnowo 0,5 ml 2% (w/v) homogenatu tkankowego raka płuc M109, w sposób opisany przez Wiliam Rose w Evaluation of Madison 109 Lung Carcinoma as a Model for Screening Antitumour Drugs, Cancer Treatment Reports, 65, Nr 3-4 (1981).
Myszy traktowano związkami badanymi przez podawanie dootrzewnowo iniekcji różnych dawek dnia 1, 5 albo 9 po implantacji nowotworu lub w dniach 5 i 8 po implantacji. Obserwowano liczbę przeżyć myszy codziennie aż do około 75-90 dni po implantacji. Jedna grupa myszy w eksperymencie pozostawała nieleczona i służyła jako grupa kontrolna. Średnie czasy przeżycia (T) myszy leczonych związkiem porównywano ze średnimi czasami przeżycia myszy kontrolnych (C). Stosunek dwóch wartości dla każdego związku mnożono przez 100 i wyrażano jako procent (to jest %T/C) w tabeli I dla reprezentatywnych związków.
173 741 25
Tabela I
Związek 3'N(Rg) C-3' (R1) %T/C M109 IP (mg/kg)
3b benzoil fenyl 157 (50; d. 5+8)
3* benzoil furyl 162 (16,32; d. 5+8)
3a Boc fenyl 154 (64; d. 5+8)
3h n-butoksy- karbonyl furyl 121 (6; d. 5+8)
3e Boc furyl 129 (3; d. 5+8)
3f Boc tienyl 114 (12; d. 5+8)
3g izopropoksy- karbonyl furyl 112 (12; d. 5+8)
Uwaga. W związku o wzorze 3* R4 oznacza grupę -OAc
Związki o wzorze 3 wykazują czynność hamującą nowotwory u ssaków.
Związki o wzorze 3 mogą być również stosowane do wytwarzania rozpuszczalnych w wodzie proleków. W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 5059699, 4942184, 4960790 przedstawiono wiele rozpuszczalnych w wodzie proleków taksolu. Ugrupowania nadające rozpuszczalność w wodzie opisane w wymienionych wyżej trzech opisach patentowych mogą być także połączone z grupą 2'- i/lub 10-hydroksylową związku o wzorze 3, w celu nadania mu większej rozpuszczalności w wodzie. Zatem wynalazek niniejszy dostarcza związki o działaniu przeciwnowotworowym, które mogą być użyte do wywarzania ich proleków.
Nowe związki nadają się do formułowania środków farmaceutycznych (preparatów), zawierających związek o wzorze 3 w połączeniu z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych, obojętnych lub czynnych fizjologicznie nośników, podłoży, rozcieńczalników lub środków pomocniczych. Przykłady sporządzania preparatów taksolu lub jego pochodnych (w tym możliwe dawki) są opisane w licznej literaturze, na przykład w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o numerach 4960790 i 4814470, i można stosować się do tych przykładów, przygotowując preparaty związków według wynalazku. Na przykład nowe związki mogą być podawane w postaci tabletek, pigułek, mieszanin proszkowych, kapsułek, iniekcji, roztworów, czopków, emulsji, dyspersji, przedmieszek żywnościowych i w innych odpowiednich postaciach. Preparat farmaceutyczny zawierający związek dogodnie jest zmieszać z nietoksycznym, organicznym nośnikiem farmaceutycznym lub nietoksycznym, nieorganicznym nośnikiem farmaceutycznym, zwykle w ilości od około 0,01 mg do 2500 mg, lub w wyższych dawkach na jednostkę dawkowania, korzystnie 50-500 mg. Typowymi dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami są na przykład mannit, mocznik, dekstrany, laktoza, skrobia kukurydziana i ziemniaczana, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, glikole polialkilenowe, etyloceluloza, poli(winylopirolidon), węglan wapnia, oleinian etylu, mirystynian izopropylu, benzoesan benzylu, węglan sodu, żelatyna, węglan potasu, kwas krzemowy i inne zwykle stosowane dopuszczalne nośniki.
Preparat farmaceutyczny może również zawierać nietoksyczne substancje pomocnicze, takie jak środki emulgujące, konserwujące, zwilżające i podobne, jak na przykład monolaurynian sorbitanu, oleinian trieta^^loE^m^^n^y, monostearynian polioksyetylenu, tripalmitynian glicerylu, sól sodowa sulfobursztynianu dioktylu i podobne.
Związki według wynalazku mogą być również liofilizowane i w razie potrzeby łączone z innymi dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, odpowiednimi do podawania pozajelitowego poprzez wstrzykiwanie. Przy takim podawaniu preparat może być
173 741 roztwarzany w wodzie (zwykłej lub w solance) lub w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, takiego jak glikol propylenowy, etanol i podobne.
Związki według wynalazku mogą być stosowane zasadniczo w taki sam sposób jak taksol w leczeniu nowotworów ssaków. Sposób, dawka oraz schemat podawania taksolu ludziom chorym na raka był szeroko badany (na przykład Ann. Int. Med. 111, strony 673-271 (1989)). W przypadku związków według wynalazku dawka podawana czy to w dawce pojedynczej, wielokrotnej czy w dziennej, będzie zależeć oczywiście od rodzaju konkretnego zastosowanego związku ze względu na różną siłę działania związków, wybraną drogę podawania, wagę biorcy i stan pacjenta. Podawana dawka nie jest określana ściśle, ale będzie to zwykle dawka skuteczna lub równoważnik molowy czynnej farmakologicznie wolnej formy, wytwarzanej z preparatu po uwolnieniu metabolicznym czynnego leku, dla osiągnięcia pożądanych skutków farmakologicznych i fizjologicznych. Podawana dawka generalnie zawarta będzie w zakresie od 0,8 do 8 mg/kg wagi ciała, lub około 50-275 mg/m2 pacjenta. Onkolog będący specjalistą w leczeniu raka będzie zdolny do ustalenia, bez zbędnego eksperymentowania, odpowiednich protokółów skutecznego podawania związków według wynalazku przez odniesienie się do poprzednich badań taksolu i jego pochodnych.

Claims (10)

1. Nowe wiązki, oocOonne 7-dookstaaksolu o woozee 3, w któr^n R1 zzaazaa -CORZ, gdzie Rz oznacza RO- lub R; Re oznacza Ci^alOil, C2-6al0ensl, C^alOinyl, C37>ar01oal0il lub rodnik o wzorze -W-Rx, gdzie W oznacza wiązanie, C2-6al0enodiyl lub -(CH2)t-, gdzie t jest równe od jeden do sześć; a Rx oznacza naftyl, fenyl lub heteroaryl, a ponadto Rx może być ewentualnie podstawiony jedną do trzech takich samych lub różnych grup Ci-salOilowrch, Ci-alkoOsslowych, chlorowcowych lub -CF3; R2 oznacza -OCOR, H, OH, -OR, -OSO2R, -OCONR°R, -OCONHR, -OCOO(CH2)tR lub -OCOOR; a R i R° oznaczają niezależnie C^aUdl, C2-6al0enyl, C3-6cy01oal0il, C2-6al0inyl lub fenyl, ewentualnie podstawiony jedną do trzech taOich samych lub różnych grup Ci-aMowych, Cl.6al0o0sylowyah, chlorowcowych lub -CF3.
2. ZwiązeO według zastrz. 1, w Otórym R2 oznacza atom wodoru lub acetyloOsy, Rg oznacza fenyl, 2-furyl, 4-oOsazolil, 2-metylo-4-o0sazolil lub 2-tienyl, zaś R1 oznacza Ci-saHOioksykarbonyl lub benzoil.
3. ZwiązeO według zastrz. 2, Otórym jest N-debenzoilo-N-t-butoksyOarbonylo-70eo0syta0sol.
4. ZwiązeO wwdług mstrz. 2, którym jest 7-deoOsytaOs^l.
5. ZwiązeO wwdług zastrz. 2, Otórym jesi N-debenzoilo-N-t-butoO^syOarbonylo-7deo0ty-10-dezacetylo0syta0sol.
6. ZwiązeO wwdług zastrz. 2, którym jest 7-deo0sy-10-dezacetylo0syta0tol.
7. ZwiązeO według zastrz. 2, którym jest N-debenzoilo-N-t-bgto0sy0arbonylo-3'defenrlo-3'-(2-fgrylo)-7-deo0syta0sol.
8. ZwiązeO według zastrz. 2, Otórym jest N-dnbenzoilo-N-t-buto0ty0arbonylo-3'defenrlo-3/-(2-tienylo)-7-deo0syta0kol.
9. ZwiązeO według zastrz. 2, Otórym jest N-debenzoilo-N-izopropoOsyOarbonylo3' -defenylo^' -(2-fgrylo)-7-deoksytaksol.
10. ZwiązeO według zastrz. 2, Otórym jest N-dnbenzoilo-N-n-bgtss0sy0arbssnylo3 '-defenylo^ '-^-furylo^-deoOsytaOsol.
PL93299887A 1992-10-01 1993-07-30 Nowe związki, pochodne 7-deoksytaksolu PL173741B1 (pl)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95500892A 1992-10-01 1992-10-01
US07/981,151 US5272171A (en) 1992-02-13 1992-11-24 Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
US99544392A 1992-12-23 1992-12-23
US99645592A 1992-12-24 1992-12-24
US8070493A 1993-06-28 1993-06-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299887A1 PL299887A1 (en) 1994-04-18
PL173741B1 true PL173741B1 (pl) 1998-04-30

Family

ID=27536246

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299887A PL173741B1 (pl) 1992-10-01 1993-07-30 Nowe związki, pochodne 7-deoksytaksolu

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0590267B1 (pl)
JP (1) JP3410518B2 (pl)
KR (1) KR100291771B1 (pl)
CN (1) CN1052229C (pl)
AT (1) ATE217305T1 (pl)
AU (1) AU658318B2 (pl)
CA (1) CA2100808A1 (pl)
DE (1) DE69331892T2 (pl)
DK (1) DK0590267T3 (pl)
ES (1) ES2176193T3 (pl)
FI (1) FI111634B (pl)
HU (2) HUT65326A (pl)
IL (3) IL129059A (pl)
MX (1) MX9304581A (pl)
NO (1) NO306404B1 (pl)
NZ (1) NZ248295A (pl)
PL (1) PL173741B1 (pl)
PT (1) PT590267E (pl)
RU (1) RU2122545C1 (pl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5721268A (en) 1991-09-23 1998-02-24 Florida State University C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
IL108443A0 (en) * 1993-01-29 1994-04-12 Univ Florida State C7 taxane derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2472404A1 (en) 1993-07-19 1995-02-02 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Combination of stent and anti-angiogenic factor
FR2721024B1 (fr) * 1994-06-09 1996-07-12 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
AU4548296A (en) * 1995-02-02 1996-08-21 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Ether derivative
US5840929A (en) * 1995-04-14 1998-11-24 Bristol-Myers Squibb Company C4 methoxy ether derivatives of paclitaxel
AU716005B2 (en) 1995-06-07 2000-02-17 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device
FR2745814B1 (fr) * 1996-03-06 1998-04-03 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5635531A (en) * 1996-07-08 1997-06-03 Bristol-Myers Squibb Company 3'-aminocarbonyloxy paclitaxels
US5773464A (en) * 1996-09-30 1998-06-30 Bristol-Myers Squibb Company C-10 epoxy taxanes
US5902822A (en) * 1997-02-28 1999-05-11 Bristol-Myers Squibb Company 7-methylthiooxomethyl and 7-methylthiodioxomethyl paclitaxels
US5912264A (en) * 1997-03-03 1999-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 6-halo-or nitrate-substituted paclitaxels
US6017935A (en) * 1997-04-24 2000-01-25 Bristol-Myers Squibb Company 7-sulfur substituted paclitaxels
CN1088703C (zh) * 1999-09-17 2002-08-07 漆又毛 水溶性紫杉醇衍生物
JP2003522171A (ja) 2000-02-02 2003-07-22 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド 抗腫瘍剤としてのｃ１０カーボネート置換タキサン
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
CO5280224A1 (es) 2000-02-02 2003-05-30 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con ester en c7, utiles como agentes antitumorales y composiciones farmaceuticas que los contienen
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
CA2440935A1 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
DE60220519T2 (de) 2001-04-20 2007-09-27 The University Of British Columbia, Vancouver Mizellares arzneistoffverabreichungssystem für hydrophobe arzneistoffe
US7063977B2 (en) 2001-08-21 2006-06-20 Bristol-Myers Squibb Company Enzymatic resolution of t-butyl taxane derivatives
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CA2525647A1 (en) 2003-05-16 2005-02-24 Intermune, Inc. Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof
US7407973B2 (en) 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
GT200500025A (es) * 2004-02-13 2005-09-30 Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
HN2005000054A (es) * 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
EP1737444A4 (en) 2004-03-05 2008-05-21 Univ Florida State Res Found C7-LACTYLOXA-SUBSTITUTED TAXANE
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
US8691780B2 (en) 2005-02-17 2014-04-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
BRPI0709075A2 (pt) 2006-03-20 2011-10-11 Medigene Ag tratamento de cáncer de mama triplo receptor negativo
WO2008005284A2 (en) 2006-06-30 2008-01-10 Cook Incorporated Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
JP2011517455A (ja) 2008-03-31 2011-06-09 フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド Ｃ（１０）エチルエステルおよびｃ（１０）シクロプロピルエステル置換タキサン
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
EP2296645B1 (en) 2008-05-22 2014-11-19 Galera Therapeutics, LLC Combination antitumor therapy
EP2310507A4 (en) 2008-07-08 2013-03-20 David Gladstone Inst METHOD AND COMPOSITIONS FOR ANGIOGENIC MODULATION
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
EP3539563A1 (en) 2012-07-19 2019-09-18 Redwood Bioscience, Inc. Antibody specific for cd22 and methods of use thereof
AU2013341711A1 (en) 2012-11-12 2015-05-21 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
DK2956175T3 (da) 2013-02-15 2017-11-27 Univ California Kimærisk antigenreceptor og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2014160185A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
CN115504924A (zh) 2013-11-27 2022-12-23 雷德伍德生物科技股份有限公司 肼基-吡咯并化合物及用于生成缀合物的方法
HUE051255T2 (hu) 2014-02-19 2021-03-01 Aviv Therapeutics Inc Mitokondriális aldehid dehidrogenáz 2 (ALDH2) kötõ policiklusos amidok és alkalmazásuk rák kezelésére
AU2016326747A1 (en) 2015-09-25 2018-03-01 Zy Therapeutics Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
US10654875B2 (en) 2015-11-12 2020-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
CN109640961B (zh) 2016-06-01 2021-11-02 施维雅知识产权英国有限公司 聚亚烷基氧化物-天冬酰胺酶制剂及其制备和使用方法
TWI852903B (zh) 2017-01-05 2024-08-21 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
JP7280827B2 (ja) 2017-01-18 2023-05-24 エクスマ バイオテック コーポレイション Ａｘｌまたはｒｏｒ２に対するキメラ抗原受容体およびその使用方法
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
WO2018218004A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Linkers for antibody drug conjugates
CA3090129A1 (en) 2018-01-31 2019-08-08 Galera Labs, Llc Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent
CA3096202A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating egfrviii expressing glioblastomas
CA3095757A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating glioblastomas
BR112020020930A2 (pt) 2018-04-11 2021-03-02 Ohio State Innovation Foundation composição de liberação de fármaco, método para tratar um distúrbio oftalmológico e kit
CA3105879A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
TW202038994A (zh) 2019-01-14 2020-11-01 美商醫格耐免疫治療公司 重組痘瘡病毒及其使用方法
WO2020165730A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
JP7716623B2 (ja) 2019-04-02 2025-08-01 ウィリアム ロバート アラスーン リビング トラスト デイテッド オーガスト 29, 2016 排出ポンプ－癌抗原マルチ特異性抗体ならびにそれに関する組成物、試薬、キットおよび方法
WO2021116943A1 (en) 2019-12-12 2021-06-17 Ignite Immunotherapy, Inc. Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
WO2021155028A1 (en) 2020-01-29 2021-08-05 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mdr1 antibodies and uses thereof
WO2021247426A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
CN116529267A (zh) 2020-06-04 2023-08-01 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 Abcg2外排泵-癌症抗原多特异性抗体及其相关组合物、试剂、试剂盒和方法
CA3193588A1 (en) 2020-09-02 2022-03-10 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcc1 antibodies and uses thereof
WO2022103603A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
US12187810B2 (en) 2020-11-20 2025-01-07 R.P. Scherer Technologies, Llc Glycoside dual-cleavage linkers for antibody-drug conjugates
US20250051471A1 (en) 2021-12-13 2025-02-13 William Robert Arathoon Living Trust Dated August 29, 2016 Anti-Abcb1 Antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
WO1993002064A1 (fr) * 1991-07-16 1993-02-04 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Nouveau derive de la 7-desacetoxy baccatine iv, sa preparation et son emploi
ZA926827B (en) * 1991-09-23 1993-03-15 Univ Florida State Novel furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them.
DE69230379T2 (de) * 1991-09-23 2000-05-25 Bristol-Myers Squibb Co., New York 10-disacetoxytaxolderivate
FR2687150B1 (fr) * 1992-02-07 1995-04-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives du taxane.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0590267A2 (en) 1994-04-06
JPH06157489A (ja) 1994-06-03
RU2122545C1 (ru) 1998-11-27
EP0590267B1 (en) 2002-05-08
JP3410518B2 (ja) 2003-05-26
FI933399L (fi) 1994-04-02
FI111634B (fi) 2003-08-29
NO932695D0 (no) 1993-07-27
DE69331892D1 (de) 2002-06-13
ATE217305T1 (de) 2002-05-15
IL129059A (en) 2001-07-24
EP0590267A3 (en) 1994-05-18
KR100291771B1 (ko) 2001-09-17
AU4428193A (en) 1994-04-14
NO932695L (no) 1994-04-05
IL106453A (en) 2000-08-13
DE69331892T2 (de) 2002-12-05
NO306404B1 (no) 1999-11-01
IL106453A0 (en) 1993-11-15
ES2176193T3 (es) 2002-12-01
CN1052229C (zh) 2000-05-10
KR940009165A (ko) 1994-05-20
MX9304581A (es) 1994-07-29
NZ248295A (en) 1994-09-27
AU658318B2 (en) 1995-04-06
HUT65326A (en) 1994-05-02
PL299887A1 (en) 1994-04-18
IL129059A0 (en) 2000-02-17
CA2100808A1 (en) 1994-04-02
HU9302220D0 (en) 1993-10-28
CN1085553A (zh) 1994-04-20
HU0103873D0 (en) 2001-11-28
FI933399A0 (fi) 1993-07-29
DK0590267T3 (da) 2002-08-19
PT590267E (pt) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173741B1 (pl) Nowe związki, pochodne 7-deoksytaksolu
RU2125998C1 (ru) 6,7-модифицированные паклитакселы и промежуточные соединения
EP0600517B1 (en) 6,7-Modified paclitaxels
US5294637A (en) Fluoro taxols
US5254580A (en) 7,8-cyclopropataxanes
US5395850A (en) 6,7-epoxy paclitaxels
US5478854A (en) Deoxy taxols
EP0577082B1 (en) Fluoro taxols with antitumor activity
JP3208517B2 (ja) ７，８−シクロプロパタキサン類
RU2131874C1 (ru) Фторотаксолы, промежуточные соединения, фармацевтическая композиция и способ лечения
KR100292331B1 (ko) 플루오로탁솔

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050730