PL173840B1 - Sposób wytwarzania pochodnych benzoizotiazolilo-piperazynylo-alkiloindolonu - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych benzoizotiazolilo-piperazynylo-alkiloindolonu

Info

Publication number
PL173840B1
PL173840B1 PL93299002A PL29900293A PL173840B1 PL 173840 B1 PL173840 B1 PL 173840B1 PL 93299002 A PL93299002 A PL 93299002A PL 29900293 A PL29900293 A PL 29900293A PL 173840 B1 PL173840 B1 PL 173840B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
alkyl halide
piperazine
chloro
neutralizing agent
Prior art date
Application number
PL93299002A
Other languages
English (en)
Other versions
PL299002A1 (en
Inventor
Frank R. Busch
Paul Bowles
Douglas J.M. Allen
Sabeto A. Diroma
Dennis M. Godek
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25468285&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL173840(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL299002A1 publication Critical patent/PL299002A1/xx
Publication of PL173840B1 publication Critical patent/PL173840B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych benzoizo- tiazolilo-piperazynylo-alkiloindolonu o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli ad- dycyjnej, w którym Ar oznacza grupe benzoizotiazo- lilowa, n jest 1 lub 2, a X i Y, razem z grupa fenylowa, z która sa zwiazane, tworza grupe indolilowa ewentu- alnie podstawiona jednym do trzech podstawników, takich jak atom chloru lub fluoru, znamienny tym, ze piperazyne o wzorze 2, w którym Z oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupe metanosulfono- wa, trifluorometanosulfonowa lub trifluorooctowa, n' jest 0 lub 1, a Ar jest takie, jak zdefiniowano powyzej, poddaje sie reakcji z halogenkiem alkilu bedacym zwiazkiem o wzorze 3, w którym n, X i Y sa takie, jak zdefiniowano powyzej, a Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, w wodzie z reagentem do zobojetniania kwasu chlorowcowodorowego, ogrzewa sie mieszanine w temperaturze od okolo 80 - 100°C, czyli w warunkach dostatecznych do zajscia sprzegania piperazyny ze zwiazkami zawierajacymi halogenek alkilu, a nastepnie, w razie potrzeby, otrzy- many zwiazek przeksztalca sie w odpowiednia farma- ceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych Oenzoizotiazolilopiperazynylo-alkiloindolonu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli adddycyjnych z kwasem.
173 840
Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4831031 wskazuje, że związki arylopiperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocykliczne można wytwarzać w reakcji N-arylopiperazyny ze skondensowanym związkiem bicyklicznym. Reakcję sprzęgania prowadzi się zwykle w rozpuszczalniku polarnym (takim jak niższy alkohol, dimetyloformamid lub metyloizobutyloketon), w obecności słabej zasady, a najlepiej w obecności katalitycznej ilości jodku sodu i czynnika zobojętniającego chlorowodorek, takiego jak węglan sodu.
Yevich i in., J. Med. Chem., 29, nr 3, str. 359-369 (1986) omawia sposób wytwarzania pochodnych 1-(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)- i 1-(1,2-benzoizoksazol-3-ilo)piperazyny. Opisano kilka schematów reakcji, między innymi takie, w których sprzęganie zachodzi w wolnej zasadzie.
Przedmiotem wynalazku jest nowy, przydatny sposób prowadzenia reakcji sprzęgania pochodnych piperazyny z pochodnymi halogenku Alkilu, dający pochodne benzoizotiazolilopiperazynylo-etylo/lub butylo/-indolonu z większą wydajnością, niż osiągana dotychczas. Zgodnie z wynalazkiem reakcję sprzęgania prowadzi się w wodzie. Takie zasadowe sprzęganie jest nie tylko wydajniejsze, Ale i mniej obciąża środowisko, ponieważ nie obejmuje manipulacji i usuwania rozpuszczalników organicznych. W procesie nie powstają produkty uboczne ani nie jest konieczne stosowanie specjalnych procedur wydzielania, np. ekstrakcji, destylacji i rekrystalizacji.
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania pochodnych benzoizotiazolilopiperazynylo-alkiloindolonu o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej, w którym Ar oznacza grupę benzoizotiazolilową, n jest 1 lub 2, a X i Y, razem z grupą fenylową, z którą są związane, tworzą grupę indolilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech podstawników, takich jak atom chloru lub fluoru, polega na tym, że piperazynę o wzorze 2, w którym Z oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę metanosulfonową, trifluorometanosulfonową lub trifluorooctową, n' jest 0 lub 1, a Ar jest takie, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji z halogenkiem alkilu będącym związkiem o wzorze 3, w którym n, X i Y są takie, jak zdefiniowano powyżej, a Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, w wodzie z reagentem do zobojętniania kwasu chlorowcowodorowego, ogrzewa się mieszaninę w warunkach dostatecznych do zajścia sprzęgania piperazyny ze związkami zawierającymi halogenek alkilu, a następnie, w razie potrzeby, wytwarza się odpowiednią, farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Najlepiej zastosować do zobojętniania nadmiar reagenta, a mieszaninę ogrzewać do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Szczególnie korzystne jest poddanie związku o wzorze 1 reakcji z kwasem solnym w celu wytworzenia monohydratu chlorowodorku.
Korzystne związki do stosowania w sposobie według wynalazku są związki, w których Njest 1.
Szczególnie korzystnym związkiem, który można wytworzyć sposobem według wynalazku, jest monohydrat chlorowodorku 5-{2-[4-(1,24x‘nzoizot.iiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Ogólnie, proces według wynalazku prowadzi się w obecności czynnika zobojętniającego, np. zasady obejmującej między innymi węglany metali alkalicznych i wapniowców, takie jak węglan sodu lub węglan potasu, wodorowęglany, takie jak wodorowęglan sodu, wodorki i aminy trzeciorzędowe, takie jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina.
Zarówno piperazynę, jak i halogenek alkilu nazywa się tutaj substratami. Dla celów wynalazku substraty mogą występować w ilościach równomolowych lub jeden z substratów może występować w nadmiarze.
W zalecanym sposobie realizacji sposób według wynalazku obejmuje zastosowanie od 1 do 5 równoważników molowych czynnika zobojętniającego, względem substratu nie występującego w nadmiarze, oraz od około 3 do 10 objętości wody, licząc np. w gramach względem substratu nie występującego w nadmiarze.
W bardziej zalecanym sposobie realizacji sposób według wynalazku obejmuje zastosowanie od około 2 do 3 równoważników molowych czynnika zobojętniającego, względem substratu, oraz około 5 objętości wody na masę, liczoną w gramach względem substratu nie występującego w nadmiarze. W korzystnym procesie stosuje się węglan sodu jako czynnik zobojętniający.
173 840
Pochodne piperazyny i halogenku alkilu łączy się ze sobą i ogrzewa przez czas dostateczny do zajścia reakcji, zwykle przez od około 8 do 12 godzin, a najlepiej co najmniej 10-12 godzin. Reakcję prowadzi się zwykle w temperaturze od około 80 - 100°C, a najlepiej w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej z rozpuszczalnikiem. Temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotną wynosi zwykle około 100°C. Kolbę ochładza się zwykle do temperatury bliskiej pokojowej (20 - 25°C) lub niższej, ale nie do temperatury topnienia, a produkt odsącza się. W reakcji nie powstają produkty uboczne.
Farmaceutycznie dopuszczalne addycyjne sole związków o wzorze 1 z kwasem otrzymuje się w konwencjonalny sposób działając na roztwór lub zawiesinę wolnej zasady około jednym równoważnikiem chemicznym farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu. Sole wydziela się metodami konwencjonalnego zatężania i rekrystalizacji. Przydatne kwasy to między innymi kwas octowy, mlekowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, benzoesowy, cynamonowy, fumarowy, siarkowy, fosforowy, chlorowodorowy, bromowodorowy,jodowodorowy, sulfamowy, sulfonowy, takijakmetanosulfonowy,benzenosulfonowy, oraz kwasy pokrewne.
Monohydrat można wytwarzać poddając reakcji z kwasem solnym bezwodny 5-{2-[4(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo} -6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-on. Zwykle reakcja taka zachodzi w temperaturach od pokojowej do około 100°C, a zwykle od około 60°C do około 65°C. W zależności od temperatury reakcji i innych warunków, czas reakcji waha się od około 2 godzin do około 48 godzin, a najlepiej od 3 do 24 godzin. Stężenie kwasu chlorowodorowego w roztworze reakcyjnym waha się od około 0,3 do około 3,0 M, a najlepiej wynosi około 0,7 M.
Aktywność neuroleptyczna związków wytworzonych sposobem według wynalazku powoduje ich przydatność do leczenia dolegliwości psychotycznych u ludzi. Np. związki te nadają się do leczenia dolegliwości psychotycznych typu schizofrenicznego, a w szczególności do usuwania lub łagodzenia takich objawów, jak lęk, podniecenie, nadmierna agresja, napięcie oraz społeczne lub emocjonalne zamknięcie u psychotycznych pacjentów.
Związki neuroleptyczne o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole (nazywane tu związkami aktywnymi) można podawać ludzkim pacjentom jako takie lub lepiej w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami w kompozycji farmaceutycznej, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną. Związek można podawać doustnie lub pozajelitowo. Podawanie pozajelitowe obejmuje w szczególności podawanie dożylne i domięśniowe. Ponadto w kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek aktywny stosunek wagowy ilości składnika aktywnego do nośnika wynosi zwykle od 1 : 6 do 2 : 1, a najlepiej 1 : 4 do 1 : 1. Jednakże w każdym konkretnym przypadku wybrany stosunek będzie zależał od takich czynników, jak rozpuszczalność składnika aktywnego, proponowana dawka i dokładny sposób podawania.
W zastosowaniach doustnych związek aktywny można podawać, np. w postaci tabletek lub kapsułek, albo też w roztworze lub zawiesinie wodnej. Tabletki do podawania doustnego mogą zawierać nośniki, takie jak laktoza lub skrobia kukurydziana, oraz można do nich dodać środki smarujące, takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek do podawania doustnego użyteczne rozcieńczalniki obejmują laktozę i suchą skrobię kukurydzianą. Gdy potrzebne są wodne zawiesiny do podawania doustnego, składnik aktywny można połączyć ze środkami emulgującymi i tworzącymi zawiesiny. W razie potrzeby można dodać środki słodzące i lub zapachowe. Do zastosowań domięśniowych i dożylnych można wytwarzać sterylne roztwory składnika aktywnego, a pH roztworów można odpowiednio zmieniać i buforować. W zastosowaniach dożylnych należy kontrolować całkowite stężenie części rozpuszczalnych w celu zachowania izotoniczności.
Gdy związek aktywny stosuje się u ludzi do leczenia zaburzeń psychotycznych, to dzienną dawkę powinien określać zapisujący lekarz. Ponadto dawka będzie się wahała w zależności od wieku, masy ciała i reakcji indywidualnego pacjenta, a także ostrości objawów występujących u pacjenta. Jednak w większości przypadków skuteczna dawka przy leczeniu zaburzeń psychotycznych, to dzienna dawka w zakresie od 5 do 500 mg, a najlepiej 50 do 200 mg, ewentualnie
840 do 100 mg, w jednej lub kilku porcjach, doustnie lub pozajelitowo. W pewnych przypadkach może być konieczne zastosowanie dawek spoza podanych granic.
Poniższe przykłady podano wyłącznie w celu dalszego zilustrowania wynalazku.
Przykład I. Chlorowodorek 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo} -6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Do czystej, trójszyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 12 litrów wprowadzono 500 g (2,28 mol) 3-piperazynylo-1,2-benzoizotiazolu, 525 g (2,28 mol) 2-chloroetylo-6-chloroksindolu, 535 g (5,05 mol) węglanu sodu oraz 2,54 litra wody. Substancję połączono i ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 100°C przez noc, tj. co najmniej 9 do 12 godzin (ze względu na to, że mieszanina pieni się po czterech godzinach ogrzewania w temperaturze wrzenia, należy zapewnić dostateczną przestrzeń nad cieczą. Po około 16 godzinach w temperaturze wrzenia kolbę ochłodzono do temperatury pokojowej, tj. zwykle około 20 - 25°C, mieszano ją przez około 1 godzinę i przesączono.
Otrzymano 863 g ciemno zabarwionej wolnej zasady (91% wydajności wagowej). Wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa (HpLC) wskazuje, że produkt wykazuje czystość 94,5% bez oczyszczania. Wykonano widmo NMR, chromatogram cienkowarstwowy wolnej zasady, a także zbadano jej temperaturę topnienia, wynoszącą 218 - 220°C. Wolną zasadę przekształcono następnie na chlorowodorek z wydajnością wagową 86%, po czym wykonano widmo NMR, chromatogram cienkowarstwowy, niskorozdzielcze widmo masowe, wysokociśnieniowy chromatogram cieczowy, a także zbadano temperaturę topnienia, przekraczającą 300°C.
Widmo masowe (%): 448(1), 256(4), 232(100), 177(15).
Analiza C21H21CIN4 · OS · HCl · H2O:
C 52,50, H 4,71, N 11,39
Znaleziono: C 52,83, H 4,93, N 11,42.
Produkt miał czystość 99,5% w porównaniu z wzorcem analitycznym.
Przykład II. Wytwarzanie 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Do wyłożonego szkłem zbiornika o pojemności 75,6 litrów, w atmosferze azotu, wprowadzono 33,5 litrów wody i 9,4 kg węglanu sodu (gęsty, 89,1 mola, 3,4 równoważnika). Powstałą mieszaninę mieszano aż do powstania roztworu. Do roztworu dodano 6,4 kg 2-chloroetylo-6chloroksindolu (27,8 mol, 1,06 równoważnika), a następnie 6,7 kg chlorowodorku 3-piperazynylo-1,2-benzoizotiazolu (26,2 mol, 1,0 równoważnika). Całość mieszano i ogrzano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną (100°C). Po 11 godzinach pobrano z mieszaniny próbki do wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Ogrzewanie kontynuowano przez 2 godziny, po czym ochłodzono do 25°C i mieszano zawiesinę przez 1 godzinę. Produkt uznano po obejrzeniu za całkowicie wolny od bryłek i substancji żywicowatych. Produkt odsączono na filtrze 30 Lapp. Do zbiornika dodano 14 litrów wody, ochłodzono do temperatury 12°C i zastosowano do przemywania produktu. Placek filtracyjny odciśnięto jak najlepiej i produkt wycofano do zbiornika z 40 litrami alkoholu izopropylowego (BPO). Całość ochłodzono i mieszano przez 2 godziny, po czym odsączono produkt. Placek przemyto 13,4 litrami świeżego alkoholu izopropylowego, po czym osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30 do 40°C.
Po osuszeniu otrzymano 17,3 kg związku tytułowego. Była to wydajność wyższa od teoretycznej, dzięki resztkowej zawartości węglanów w surowym produkcie.
Przykład III. Rekrystalizacja 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo} -6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu.
Do czystego, suchego, wyłożonego szkłem zbiornika o pojemności 378 litrów, wprowadzono 9,0 kg substancji z przykładu II i 325 litrów tetrahydrofuranu (THF). Zawiesinę ogrzano do temperatury wrzenia i ogrzewano przez 1 godzinę. Mętny roztwór przesączono przez filtr 14, a następnie filtr Fulfo do czystego, suchego, pustego, wyłożonego szkłem zbiornika na niższym poziomie. Wsad zatężono oddestylowując pod zmniejszonym ciśnieniem. W górnym zbiorniku rozpuszczono jeszcze 8,3 kg substancji z przykładu II w 314 litrach. Mieszaninę przesączono do dolnego zbiornika i linie łączące oraz filtr przemyto 38 litrami THF. Wsad zatężono do objętości około 83 litrów, ochłodzono do temperatury 5°C i mieszano przez
173 840 godzinę. Produkt odsączono na filtrze 30 Lapp. Następnie 75,6 litrów świeżego alkoholu izopropylowego użyto po ochłodzeniu do przemycia placka filtracyjnego. Produkt zebrano i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C, otrzymując 9,05 kg produktu (wydajność 83,8% sprzęgania i rekrystalizacji).
Widmo NMR produktu było zgodne z widmem wzorca, a czas retencji w wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej był zgodny z próbką o zawartości 99,7%.
Przykład IV. Wytwarzanie 5-{2-[4-(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]etylo}6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu
Kolbę o pojemności 250 litrów napełniono 25 litrami wody i 6,91 g Na2CO3 (65,3 mmol, 3,4 równoważnika). Całość mieszano do otrzymania roztworu. Do roztworu dodano 4,68 g
2- chloroetylo-6-chloroksindolu (20,35 mmol, 1,06 równoważnika) i 4,90 g chlorowodorku
3- piperazynylo-1,2-benzoizotiazolu (19,2 mmol, 1 równoważnik). Całość mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (około 100°C). Powstały produkt nie był żywicowaty ani nie zalepiał się. Po 14 godzinach pobrano z mieszaniny próbkę do wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC). Ogrzewanie kontynuowano przez 2 godziny, po czym ochłodzono do 20°C i mieszano zawiesinę przez 1 godzinę. Produkt odsączono. Placek filtracyjny odciśnięto jak najlepiej i produkt wycofano do kolby z 25 litrami alkoholu izopropylowego (IPO). Produkt odsączono, przemyto małą ilością alkoholu izopropylowego, po czym osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Po osuszeniu zebrano 7,29 g związku tytułowego, co odpowiada wydajności wagowej 92,1%. Widmo NMR produktu było zgodne z widmem wzorca, a czas retencji w wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej był zgodny z próbką o zawartości 98,6%.
Ar-O
Wzór 1
ΑΓ-ΙθΗ·(ΗΖ
Wzór 2
Hal (C2H4;
YWzór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania pochodnych Oenzoizotiazoiiło-piperazynylo-alkiloindolonu o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnej kwasowej soli addycyjnej, w którym Ar oznacza grupę benzoizotiazolilową, n jest 1 lub 2, a X i Y, razem z grupą fenylową, z którą są związane, tworzą grupę indolilową ewentualnie podstawioną jednym do trzech podstawników, takich jak atom chloru lub fluoru, znamienny tym, że piperazynę o wzorze 2, w którym Z oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupę metanosulfonową, trifiuorometanosułfonowąiub trifluorooctową, n'jest 0 lub 1, a Ar jest takie, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji z halogenkiem alkilu będącym związkiem o wzorze 3, w którym η, X i Y są takie, jak zdefiniowano powyżej, a Hal oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, w wodzie z reagentem do zobojętniania kwasu chlorowcowodorowego, ogrzewa się mieszaninę w temperaturze od około 80 - 100°C, · czyli w warunkach dostatecznych do zajścia sprzęgania piperazyny ze związkami zawierającymi halogenek alkilu, a następnie, w razie potrzeby, otrzymany związek przekształca się w odpowiednią farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którym n' jest 1 i otrzymuje się chlorowodorek lub trifiuorooctan piparazyny.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sprzęganie piperazyny ze związkiem zawierającym halogenek alkilu prowadzi się w obecności czynnika zobojętniającego.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się od około 1 do 5 równoważników molowych czynnika zobojętniającego względem substratu nie występującego w nadmiarze, oraz od około 3 do 10 objętości wody, licząc względem masy substratu nie występującego w nadmiarze.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się około 3 równoważników molowych czynnika zobojętniającego oraz około 5 objętości wody.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się czynnik zobojętniający wybrany z grupy zawierającej węglany metali alkalicznych, węglany wapniowców, wodorowęglany, wodorki i aminy trzeciorzędowe.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że jako czynnik zobojętniający stosuje się węglan sodu.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że piperazynę, związek zawierający halogenek alkilu, węglan sodu i wodę łączy się i ogrzewa do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 5-{2-[4-(1,2benzoizotiazol-3-ilo)-1-piperazynylo]-etylo}-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, 3-piperazynylo-1,2-0enzoizotiazol lub jego chlorowodorek poddaje się reakcji z 2-chloro-etylo-6-chiorooksindoiem w obecności węglanu sodu.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję piperazyny ze związkiem zawierającym halogenek alkilu w wodzie i z czynnikiem zobojętniającym, ogrzewa się mieszaninę przez co najmniej 8 do 16 godzin, chłodzi się mieszaninę i odsącza produkt.
PL93299002A 1992-08-26 1993-05-19 Sposób wytwarzania pochodnych benzoizotiazolilo-piperazynylo-alkiloindolonu PL173840B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/936,179 US5206366A (en) 1992-08-26 1992-08-26 Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL299002A1 PL299002A1 (en) 1994-03-21
PL173840B1 true PL173840B1 (pl) 1998-05-29

Family

ID=25468285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93299002A PL173840B1 (pl) 1992-08-26 1993-05-19 Sposób wytwarzania pochodnych benzoizotiazolilo-piperazynylo-alkiloindolonu

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5206366A (pl)
EP (2) EP0584903B1 (pl)
JP (1) JP2742370B2 (pl)
KR (1) KR0123441B1 (pl)
CN (1) CN1033089C (pl)
AT (2) ATE206422T1 (pl)
AU (1) AU642836B1 (pl)
BR (1) BR9302065A (pl)
CZ (1) CZ281893B6 (pl)
DE (2) DE69333597T2 (pl)
DK (2) DK1029861T3 (pl)
EG (1) EG20214A (pl)
ES (2) ES2161703T3 (pl)
FI (1) FI111641B (pl)
HU (1) HU223312B1 (pl)
IL (1) IL105622A (pl)
MX (1) MX9302813A (pl)
MY (1) MY109731A (pl)
NO (1) NO300685B1 (pl)
NZ (1) NZ247539A (pl)
PL (1) PL173840B1 (pl)
PT (2) PT584903E (pl)
RU (1) RU2061695C1 (pl)
SI (1) SI9300287A (pl)
SK (1) SK280584B6 (pl)
YU (1) YU48964B (pl)
ZA (1) ZA936225B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338846A (en) * 1992-08-26 1994-08-16 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds with a piperazine salt
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5359068A (en) * 1993-06-28 1994-10-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
HUP9802492A3 (en) * 1995-06-06 1999-10-28 Hoechst Marion Roussel Inc Cin Benzisoxazole and indazole derivatives as antipsychotic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
DK0904273T3 (da) * 1996-05-07 2003-07-07 Pfizer Mesylat-trihydratsalt af 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl-6-chlor-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-on(=ziprasidon), dets fremstilling og dets anvendelse som dipamin D2 antagonist
TW491847B (en) * 1996-05-07 2002-06-21 Pfizer Mesylate dihydrate salts of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
TWI242011B (en) * 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US5945421A (en) * 1997-08-11 1999-08-31 Warner-Lambert Company Dopamine D4 receptor antagonists
US6040448A (en) * 1997-10-24 2000-03-21 Neurogen Corporation Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands
IL127497A (en) * 1997-12-18 2002-07-25 Pfizer Prod Inc Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders
WO1999044608A1 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Astrazeneca Ab New use
US6150366A (en) * 1998-06-15 2000-11-21 Pfizer Inc. Ziprasidone formulations
US6660858B2 (en) 2001-03-28 2003-12-09 Lion Bioscience Ag 2-aminobenzoxazole derivatives and combinatorial libraries thereof
UY27668A1 (es) * 2002-02-20 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Composición de ziprasidona y controles sintéticos
US20040048876A1 (en) * 2002-02-20 2004-03-11 Pfizer Inc. Ziprasidone composition and synthetic controls
OA12923A (en) * 2002-09-17 2006-10-13 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
CA2500485C (en) * 2002-10-24 2010-03-23 Pfizer Products Inc. Acyl derivatives of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazole-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one having neuroleptic activity
JP2006508101A (ja) * 2002-11-08 2006-03-09 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー フェニルアルキルおよびピリジルアルキルピペラジン誘導体
WO2004050655A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride
US7488729B2 (en) 2002-12-04 2009-02-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of ziprasidone and its hydrochloride salt and process for preparation thereof
CN1255105C (zh) * 2002-12-17 2006-05-10 上海医药工业研究院 齐拉西酮及其盐的水溶性包合物及其制备方法
WO2004089948A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of ziprasidone hydrochloride
WO2005016325A2 (en) * 2003-06-03 2005-02-24 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. CRISTALLINE ZIPRASIDONE HCl AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF
US20050049295A1 (en) * 2003-06-12 2005-03-03 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for the preparation of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1piperazinyl) ethyl)-6-chloro-1, 3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) and its intermediate
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
US7667037B2 (en) 2003-10-24 2010-02-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of ziprasidone
EP1592688A2 (en) * 2003-12-18 2005-11-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form b2 of ziprasidone base
ES2334800T3 (es) * 2004-02-27 2010-03-16 Ranbaxy Laboratories Limited Proceso para la preparacion de ziprasidona.
ITMI20040944A1 (it) * 2004-05-11 2004-08-11 Dinamite Dipharma S P A In For Polimorfo di ziprasidone cloridrato e procedimento per la sua preparazione
CA2467538C (en) * 2004-05-14 2010-08-24 Apotex Pharmachem Inc. New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same
CA2471219A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-14 Apotex Pharmachem Inc. Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride)
US7728136B2 (en) 2004-06-18 2010-06-01 Lupin Limited Method for the preparation of aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US9044503B2 (en) * 2004-08-27 2015-06-02 University Of Kentucky Research Foundation Amyloid peptide inactivating enzyme to treat alzheimer's disease peripherally
ES2250001B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Proceso para la purificacion de ziprasidona.
ES2250000B1 (es) * 2004-09-29 2007-06-01 Medichem, S.A. Procedimiento para la preparacion de ziprasidona.
US7777037B2 (en) * 2004-10-27 2010-08-17 Dr. Reddy's Laboratories Limited Ziprasidone process
US20070032511A1 (en) * 2005-02-11 2007-02-08 Judith Aronhime Amorphous ziprasidone mesylate
WO2006098834A2 (en) * 2005-03-14 2006-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of ziprasidone mesylate
US20060270685A1 (en) * 2005-03-14 2006-11-30 Judith Aronhime Anhydrous ziprasidone mesylate and a process for its preparation
WO2006103559A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Warner-Lambert Company Llc Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
HU230479B1 (hu) * 2006-05-02 2016-07-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására
HUP0600868A3 (en) * 2006-11-24 2009-03-30 Richter Gedeon Nyrt 5-{2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl}-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrogen bromide polimorphs and process for their preparation
US8410268B2 (en) * 2008-03-11 2013-04-02 Alkem Laboratories Limited Process for the preparation of ziprasidone
MX2012013197A (es) 2010-05-12 2013-04-03 Abbvie Inc Inhibidores de indazol de cinasa.
PL391810A1 (pl) 2010-07-14 2012-01-16 Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna Nowe sole ziprasidonu oraz sposoby ich otrzymywania
WO2012020424A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Arch Pharmalabs Limited A short process for the preparation of ziprasidone and intermediates thereof
SI23610A (sl) 2011-01-13 2012-07-31 Diagen@d@o@o Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4610988A (en) * 1982-04-09 1986-09-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain
FR2536749A1 (fr) * 1982-11-25 1984-06-01 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay (amino-2 ethyl)-6 benzoxazolinones substituees, leur preparation et leurs applications en therapeutique
MX173362B (es) * 1987-03-02 1994-02-23 Pfizer Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US4883795A (en) * 1988-01-22 1989-11-28 Pfizer Inc. Piperazinyl-heterocyclic compounds
US5206366A (en) * 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride

Also Published As

Publication number Publication date
FI932012L (fi) 1994-02-27
JPH06184143A (ja) 1994-07-05
CN1033089C (zh) 1996-10-23
SK48593A3 (en) 1994-04-06
HU9301291D0 (en) 1993-07-28
IL105622A (en) 1998-06-15
PT584903E (pt) 2002-02-28
NO300685B1 (no) 1997-07-07
EP1029861A1 (en) 2000-08-23
EG20214A (en) 1997-11-30
ES2161703T3 (es) 2001-12-16
DE69330853T2 (de) 2002-05-02
ATE273976T1 (de) 2004-09-15
CZ87793A3 (en) 1994-04-13
IL105622A0 (en) 1993-09-22
NZ247539A (en) 1995-09-26
SK280584B6 (sk) 2000-04-10
HU223312B1 (hu) 2004-05-28
DE69333597D1 (de) 2004-09-23
RU2061695C1 (ru) 1996-06-10
FI111641B (fi) 2003-08-29
BR9302065A (pt) 1994-07-26
DK1029861T3 (da) 2004-11-15
PT1029861E (pt) 2004-11-30
CZ281893B6 (cs) 1997-03-12
ATE206422T1 (de) 2001-10-15
PL299002A1 (en) 1994-03-21
DK0584903T3 (da) 2001-12-03
EP1029861B1 (en) 2004-08-18
MX9302813A (es) 1994-02-28
KR0123441B1 (ko) 1997-11-24
US5206366A (en) 1993-04-27
DE69330853D1 (de) 2001-11-08
ES2225015T3 (es) 2005-03-16
AU642836B1 (en) 1993-10-28
NO931656D0 (no) 1993-05-06
ZA936225B (en) 1995-02-27
EP0584903A1 (en) 1994-03-02
FI932012A0 (fi) 1993-05-04
MY109731A (en) 1997-05-31
CN1083061A (zh) 1994-03-02
SI9300287A (en) 1994-03-31
NO931656L (no) 1994-02-28
YU56593A (sh) 1996-07-24
JP2742370B2 (ja) 1998-04-22
HUT65750A (en) 1994-07-28
KR940003952A (ko) 1994-03-14
EP0584903B1 (en) 2001-10-04
DE69333597T2 (de) 2005-09-15
YU48964B (sh) 2003-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173840B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych benzoizotiazolilo-piperazynylo-alkiloindolonu
CA2095587C (en) Process for preparing aryl piperazinyl-hetero-cyclic compounds
CA2105114C (en) Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)-1- piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride
SE453088B (sv) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl-)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidiner, deras framstellning och farmaceutiska kompositioner
KR880001478B1 (ko) 티아졸리디닐 알킬렌 피페라진 유도체의 제조방법
EP0790236B1 (en) Pro-drugs of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one
AU752993B2 (en) Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
NL8203035A (nl) Spirothiazolidinylpiperazinederivaten.
EP0397169B1 (en) Novel benzothiazole derivatives
US20040267023A1 (en) Novel process for the preparation of the insulin sensitizer
KR100290533B1 (ko) 항바이러스 활성을 가지는 2-아미노퓨린
MXPA01000979A (en) Antidiabetic piperazine derivatives, processes for their preparation and compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090519