JPH06184143A - アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法 - Google Patents
アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式IIのピペラジン化合物と式IIIのハロゲン
化アルキル基を含む化合物とを、水中でハロゲン化水素
酸を中和する試薬と一緒に反応させ、次いで前記ハロゲ
ン化アルキルを含む化合物と前記ピペラジンとのカップ
リングを実施するのに好適な条件下、混合物を加熱する
ことを含む、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能
な酸付加塩を製造する方法。 〔式中、ＡｒはＦ，Ｃｌ，ＣＦ３，ＣＨ３Ｏ，ＣＮ，Ｎ
Ｏ２から選ばれた置換基で置換されていてもよい，ナフ
チル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル等であり、Ｘ，Ｙはこれらが結合して
いるベンゼン環と共に、キノリル、ベンゾチアゾリル、
インダゾリル、等を形成し、ＺはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＳＯ
３ＣＨ３、等であり、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ
であり、ｎ＝１，２；ｎ′＝０，１である〕 【効果】 高収率で副生成物がない。有機溶媒の使用省
略により、環境保護上も有利である。
化アルキル基を含む化合物とを、水中でハロゲン化水素
酸を中和する試薬と一緒に反応させ、次いで前記ハロゲ
ン化アルキルを含む化合物と前記ピペラジンとのカップ
リングを実施するのに好適な条件下、混合物を加熱する
ことを含む、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能
な酸付加塩を製造する方法。 〔式中、ＡｒはＦ，Ｃｌ，ＣＦ３，ＣＨ３Ｏ，ＣＮ，Ｎ
Ｏ２から選ばれた置換基で置換されていてもよい，ナフ
チル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾオキサゾリル等であり、Ｘ，Ｙはこれらが結合して
いるベンゼン環と共に、キノリル、ベンゾチアゾリル、
インダゾリル、等を形成し、ＺはＦ，Ｃｌ，Ｂｒ，ＳＯ
３ＣＨ３、等であり、ＨａｌはＦ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩ
であり、ｎ＝１，２；ｎ′＝０，１である〕 【効果】 高収率で副生成物がない。有機溶媒の使用省
略により、環境保護上も有利である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、アリールピペラジニル
- エチル（または、ブチル）- ヘテロ環化合物及び医薬
的に許容可能なその酸付加塩の新規製造法に関する。
- エチル（または、ブチル）- ヘテロ環化合物及び医薬
的に許容可能なその酸付加塩の新規製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第4,831,031 号は、アリールピ
ペラジニル- エチル（または、ブチル）- ヘテロ環化合
物は、Ｎ- アリールピペラジンと縮合二環化合物を反応
させて製造し得ることを開示している。このカップリン
グ反応は、通常極性溶媒（例えば、低級アルコール、ジ
メチルホルムアミドまたはメチルイソブチルケトン）
中、弱塩基の存在下で実施する。この反応は、さらに触
媒量のヨウ化ナトリウム及び塩酸塩用の中和剤（例え
ば、炭酸ナトリウム）の存在下で実施するのが好まし
い。
ペラジニル- エチル（または、ブチル）- ヘテロ環化合
物は、Ｎ- アリールピペラジンと縮合二環化合物を反応
させて製造し得ることを開示している。このカップリン
グ反応は、通常極性溶媒（例えば、低級アルコール、ジ
メチルホルムアミドまたはメチルイソブチルケトン）
中、弱塩基の存在下で実施する。この反応は、さらに触
媒量のヨウ化ナトリウム及び塩酸塩用の中和剤（例え
ば、炭酸ナトリウム）の存在下で実施するのが好まし
い。
【０００３】Yevichらの文献［J ．Med ．Chem. ，29，
No.3，pp.359-369（1986）］は、1-（1,2-ベンズイソチ
アゾール-3- イル）- 及び（1,2-ベンズイソキサゾール
−３−イル）ピペラジン誘導体の製造法に関する。カッ
プリングを遊離塩基中で実施する反応図を含む幾つかの
反応図が開示されている。
No.3，pp.359-369（1986）］は、1-（1,2-ベンズイソチ
アゾール-3- イル）- 及び（1,2-ベンズイソキサゾール
−３−イル）ピペラジン誘導体の製造法に関する。カッ
プリングを遊離塩基中で実施する反応図を含む幾つかの
反応図が開示されている。
【０００４】本明細書中に記載の文献（前述のものを包
含する）は、その全体が本出願に含まれるものとする。
含する）は、その全体が本出願に含まれるものとする。
【０００５】本発明は、公知方法より多い収量でアリー
ルピペラジニル− エチル（または、ブチル）- ヘテロ
環化合物を提供する、ピペラジン誘導体とハロゲン化ア
ルキル誘導体のカップリング反応を実施する新規且つ有
用な方法に関する。本発明に於いて、カップリング反応
は水中で実施する。この水溶液ベースのカップリング方
法は、効率が良いだけでなく、有機溶媒の取り扱い及び
廃棄を省略できるので、環境的な負担が非常に少ない。
本方法では、副生成物の形成は見られず、特別な単離方
法（例えば、抽出、蒸留及び再結晶）の必要がない。
ルピペラジニル− エチル（または、ブチル）- ヘテロ
環化合物を提供する、ピペラジン誘導体とハロゲン化ア
ルキル誘導体のカップリング反応を実施する新規且つ有
用な方法に関する。本発明に於いて、カップリング反応
は水中で実施する。この水溶液ベースのカップリング方
法は、効率が良いだけでなく、有機溶媒の取り扱い及び
廃棄を省略できるので、環境的な負担が非常に少ない。
本方法では、副生成物の形成は見られず、特別な単離方
法（例えば、抽出、蒸留及び再結晶）の必要がない。
【０００６】
【発明の概要】本発明は、式：
【０００７】
【化４】
【０００８】｛式中、Ａr は、フッ素、塩素、トリフル
オロメチル、メトキシ、シアノ及びニトロから独立して
選択される１〜４個の置換基で場合により置換されてい
るナフチル；キノリル；6-ヒドロキシ-8- キノリル；イ
ソキノリル；キナゾリル；フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、メトキシ、シアノ及びニトロから独立して選択
される１個以上の置換基で場合により置換されているベ
ンゾイソチアゾリル及びそのオキシドまたはジオキシ
ド；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾ
トリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロ
ニル；インドリル；１または２個のフッ素で場合により
置換されたインダニル；1-トリフルオロメチルフェニル
で場合により置換された3-インダゾリル；及びフタラジ
ニルであり；ｎは、１または２であり；及びＸ及びＹは
これらが結合しているフェニルと一緒に、キノリル；2-
ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；2-アミノベン
ゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；
3-ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ［シク
ロペンタン-1,3′- インドリニル］；及びオキシインド
リルから選択され、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキルから独立し
て選択された１〜３個の置換基、塩素、フッ素、または
場合により１個の塩素若しくはフッ素で置換されたフェ
ニルから選択された１個の置換基で場合により置換され
得る環系を形成するか；或いはベンゾオキサゾリル；2-
アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；2-
アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベ
ンゾイミダゾロニル；及びベンゾトリアゾリルから選択
される｝の化合物及び医薬的に許容可能なその酸付加塩
の新規製造法であって、式：
オロメチル、メトキシ、シアノ及びニトロから独立して
選択される１〜４個の置換基で場合により置換されてい
るナフチル；キノリル；6-ヒドロキシ-8- キノリル；イ
ソキノリル；キナゾリル；フッ素、塩素、トリフルオロ
メチル、メトキシ、シアノ及びニトロから独立して選択
される１個以上の置換基で場合により置換されているベ
ンゾイソチアゾリル及びそのオキシドまたはジオキシ
ド；ベンゾチアゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾ
トリアゾリル；ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロ
ニル；インドリル；１または２個のフッ素で場合により
置換されたインダニル；1-トリフルオロメチルフェニル
で場合により置換された3-インダゾリル；及びフタラジ
ニルであり；ｎは、１または２であり；及びＸ及びＹは
これらが結合しているフェニルと一緒に、キノリル；2-
ヒドロキシキノリル；ベンゾチアゾリル；2-アミノベン
ゾチアゾリル；ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；
3-ヒドロキシインダゾリル；インドリル；スピロ［シク
ロペンタン-1,3′- インドリニル］；及びオキシインド
リルから選択され、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキルから独立し
て選択された１〜３個の置換基、塩素、フッ素、または
場合により１個の塩素若しくはフッ素で置換されたフェ
ニルから選択された１個の置換基で場合により置換され
得る環系を形成するか；或いはベンゾオキサゾリル；2-
アミノベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；2-
アミノベンゾオキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベ
ンゾイミダゾロニル；及びベンゾトリアゾリルから選択
される｝の化合物及び医薬的に許容可能なその酸付加塩
の新規製造法であって、式：
【０００９】
【化５】
【００１０】［式中、Ｚは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネ
ートまたはトリフルオロアセテートであり；ｎ′は０ま
たは１であり；及びＡr は上記定義通りである］のピペ
ラジンを、式：
素、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネ
ートまたはトリフルオロアセテートであり；ｎ′は０ま
たは１であり；及びＡr は上記定義通りである］のピペ
ラジンを、式：
【００１１】
【化６】
【００１２】［式中、Ｘ及びＹは上記定義通りであり、
Ｈalはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である］のハロ
ゲン化アルキル部分を含む化合物と、ハロゲン化水素酸
を中和するための試薬と一緒に水中で反応させ、前記ピ
ペラジンと前記ハロゲン化アルキル部分を含む化合物と
のカップリングを実施するのに好適な条件下で混合物を
加熱し、次いで所望により、対応する医薬的に許容可能
な酸付加塩を製造することを含む該方法に関する。好ま
しくは過剰の試薬を使用してハロゲン化水素酸（hydroh
alic acid ）を中和し、混合物を約還流温度に加熱す
る。特に、式Ｉの化合物を塩酸水溶液と反応させ、塩酸
塩１水和物を形成するのが好ましい。
Ｈalはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である］のハロ
ゲン化アルキル部分を含む化合物と、ハロゲン化水素酸
を中和するための試薬と一緒に水中で反応させ、前記ピ
ペラジンと前記ハロゲン化アルキル部分を含む化合物と
のカップリングを実施するのに好適な条件下で混合物を
加熱し、次いで所望により、対応する医薬的に許容可能
な酸付加塩を製造することを含む該方法に関する。好ま
しくは過剰の試薬を使用してハロゲン化水素酸（hydroh
alic acid ）を中和し、混合物を約還流温度に加熱す
る。特に、式Ｉの化合物を塩酸水溶液と反応させ、塩酸
塩１水和物を形成するのが好ましい。
【００１３】ナフチル及びオキシインドリル中の追加の
置換は、各々場合によりナフチル及びオキシインドリル
基のいずれの環内であってもよい。このような置換の例
としては、6-フルオロナフチル、4-メトキシナフチル、
1-エチルオキシインドリル及び6-フルオロオキシインド
リルが挙げられる。インダニル内の追加の置換は、イン
ダニル基の飽和環内である。（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキルに
よるオキシインドリルの置換は、１〜３個のメチレン基
または１個のエチル基によるものが好ましい。
置換は、各々場合によりナフチル及びオキシインドリル
基のいずれの環内であってもよい。このような置換の例
としては、6-フルオロナフチル、4-メトキシナフチル、
1-エチルオキシインドリル及び6-フルオロオキシインド
リルが挙げられる。インダニル内の追加の置換は、イン
ダニル基の飽和環内である。（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキルに
よるオキシインドリルの置換は、１〜３個のメチレン基
または１個のエチル基によるものが好ましい。
【００１４】本発明の方法で使用するための好ましい化
合物は、式中、ｎが１であり、Ｘ及びＹがこれらが結合
しているフェニルと一緒にオキシインドリルを形成し、
Ａrがナフチルまたはベンゾイソチアゾリルであり、
ｎ′が１である化合物である。
合物は、式中、ｎが１であり、Ｘ及びＹがこれらが結合
しているフェニルと一緒にオキシインドリルを形成し、
Ａrがナフチルまたはベンゾイソチアゾリルであり、
ｎ′が１である化合物である。
【００１５】本発明に従って製造し得る特に好ましい化
合物は、5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾール-3- イ
ル）-1- ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒ
ドロ-2H-インドール-2- オン塩酸塩・１水和物である。
合物は、5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾール-3- イ
ル）-1- ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒ
ドロ-2H-インドール-2- オン塩酸塩・１水和物である。
【００１６】
【課題を解決するための手段】一般に、本発明の方法
は、中和剤、例えば、これに限定されないがアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナト
リウム若しくは炭酸カリウム）；重炭酸塩（例えば、重
炭酸ナトリウム）；水素化物及び第３級アミン（例え
ば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルア
ミン）を含む塩基の存在下で実施する。
は、中和剤、例えば、これに限定されないがアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸ナト
リウム若しくは炭酸カリウム）；重炭酸塩（例えば、重
炭酸ナトリウム）；水素化物及び第３級アミン（例え
ば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルア
ミン）を含む塩基の存在下で実施する。
【００１７】ハロゲン化アルキル部分を含む化合物及び
ピペラジンはいずれも本発明でいう基質である。本発明
の目的に関しては、基質は、等モル量で配合し得るか、
または一方の基質を過剰に配合してもよい。
ピペラジンはいずれも本発明でいう基質である。本発明
の目的に関しては、基質は、等モル量で配合し得るか、
または一方の基質を過剰に配合してもよい。
【００１８】好ましい態様に於いて、本発明の方法は、
過剰に存在しない方の基質をベースとしての中和剤約１
〜５モル当量と、過剰に存在しない方の基質の重量（例
えば、グラム）をベースとしての水約３〜１０容量を使
用する。
過剰に存在しない方の基質をベースとしての中和剤約１
〜５モル当量と、過剰に存在しない方の基質の重量（例
えば、グラム）をベースとしての水約３〜１０容量を使
用する。
【００１９】より好ましい態様に於いて、本発明の方法
は、基質をベースとしての中和剤約２〜３モル当量と、
過剰に存在しない方の基質の重量（例えば、グラム）を
ベースとしての水約５容量を使用する。さらに好ましい
態様に於いて、中和剤は炭酸ナトリウムである。
は、基質をベースとしての中和剤約２〜３モル当量と、
過剰に存在しない方の基質の重量（例えば、グラム）を
ベースとしての水約５容量を使用する。さらに好ましい
態様に於いて、中和剤は炭酸ナトリウムである。
【００２０】ピペラジン誘導体及びハロゲン化アルキル
誘導体を混合し、反応が進行するのに十分な時間、通常
少なくとも約８〜12時間、好ましくは少なくとも10〜12
時間加熱する。反応は通常、温度約80〜100 ℃、好まし
くは反応混合物を含む溶媒の還流温度で実施する。還流
温度は通常、約100 ℃である。フラスコを通常約室温
（20〜25℃）ないしそれ以下であるが、凍らない温度に
冷却し、次いで濾過する。この反応では副生成物の形成
は見られない。
誘導体を混合し、反応が進行するのに十分な時間、通常
少なくとも約８〜12時間、好ましくは少なくとも10〜12
時間加熱する。反応は通常、温度約80〜100 ℃、好まし
くは反応混合物を含む溶媒の還流温度で実施する。還流
温度は通常、約100 ℃である。フラスコを通常約室温
（20〜25℃）ないしそれ以下であるが、凍らない温度に
冷却し、次いで濾過する。この反応では副生成物の形成
は見られない。
【００２１】式Ｉの化合物の医薬的に許容可能な酸付加
塩は、遊離塩基（Ｉ）の溶液または懸濁液を、医薬的に
許容可能な酸の約１化学当量と処理するという慣用法で
製造する。慣用の濃縮及び再結晶法を使用して塩を単離
する。好適な酸の例としては、酢酸、乳酸、琥珀酸、マ
レイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸、安息香酸、シンナム酸、フマル酸、硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン
酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸）及び関連酸が挙げられる。
塩は、遊離塩基（Ｉ）の溶液または懸濁液を、医薬的に
許容可能な酸の約１化学当量と処理するという慣用法で
製造する。慣用の濃縮及び再結晶法を使用して塩を単離
する。好適な酸の例としては、酢酸、乳酸、琥珀酸、マ
レイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビ
ン酸、安息香酸、シンナム酸、フマル酸、硫酸、リン
酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン
酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸）及び関連酸が挙げられる。
【００２２】無水5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾー
ル-3- イル）-1- ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-
1,3- ジヒドロ-2H-インドール-2- オンを塩酸の水溶液
と反応させることにより一水和物を製造し得る。一般的
にこの反応は、約室温〜約100℃、通常約60℃〜約65℃
で実施する。反応温度及び他の条件に依存して、反応時
間は通常約２時間〜約48時間、好都合には約３時間〜24
時間の範囲である。反応溶液中の塩酸の濃度は、約0.3
〜約3.0Mであり、約0.7Mが好ましい。
ル-3- イル）-1- ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-
1,3- ジヒドロ-2H-インドール-2- オンを塩酸の水溶液
と反応させることにより一水和物を製造し得る。一般的
にこの反応は、約室温〜約100℃、通常約60℃〜約65℃
で実施する。反応温度及び他の条件に依存して、反応時
間は通常約２時間〜約48時間、好都合には約３時間〜24
時間の範囲である。反応溶液中の塩酸の濃度は、約0.3
〜約3.0Mであり、約0.7Mが好ましい。
【００２３】本発明の方法により合成する化合物は神経
弛緩薬理活性を有し、ヒト被験者の精神病の治療に有用
である。例えば、これらの化合物は、精神分裂病型の精
神病の治療に於いて有用であり、特に本化合物は、精神
病患者に於ける臨床兆候（例えば、不安、内的興奮、過
剰攻撃、緊張及び社会的または感情的隠とん）の除去ま
たは軽減に有用である。
弛緩薬理活性を有し、ヒト被験者の精神病の治療に有用
である。例えば、これらの化合物は、精神分裂病型の精
神病の治療に於いて有用であり、特に本化合物は、精神
病患者に於ける臨床兆候（例えば、不安、内的興奮、過
剰攻撃、緊張及び社会的または感情的隠とん）の除去ま
たは軽減に有用である。
【００２４】式Ｉの神経弛緩薬理化合物及び医薬的に許
容可能なその塩（以後、「活性化合物」と称する）をヒ
ト被験者に、標準の医薬プラクティスに従った医薬組成
物中、単独で、または好ましくは医薬的に許容可能なキ
ャリヤ若しくは希釈剤と組み合わせて投与し得る。化合
物は経口または非経口的に投与し得る。非経口投与とし
ては、特に静脈内及び筋肉内投与が挙げられる。さら
に、活性化合物を含む医薬組成物中のキャリヤに対する
活性成分の重量比は、通常１：６〜２：１であり、１：
４〜１：１とするのが好ましい。しかしながら、所与の
場合、選択した比は、活性成分の溶解性、予想投与量及
び正確な投与経路などの因子に依存する。
容可能なその塩（以後、「活性化合物」と称する）をヒ
ト被験者に、標準の医薬プラクティスに従った医薬組成
物中、単独で、または好ましくは医薬的に許容可能なキ
ャリヤ若しくは希釈剤と組み合わせて投与し得る。化合
物は経口または非経口的に投与し得る。非経口投与とし
ては、特に静脈内及び筋肉内投与が挙げられる。さら
に、活性化合物を含む医薬組成物中のキャリヤに対する
活性成分の重量比は、通常１：６〜２：１であり、１：
４〜１：１とするのが好ましい。しかしながら、所与の
場合、選択した比は、活性成分の溶解性、予想投与量及
び正確な投与経路などの因子に依存する。
【００２５】活性化合物を経口使用するために、本化合
物は、例えば錠剤若しくはカプセル、または水溶液若し
くは懸濁液の形態で投与し得る。経口使用するための錠
剤の場合、使用し得るキャリヤとしては、ラクトース及
びコーンスターチが挙げられ、潤滑剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム）も使用し得る。カプセル形で経口
投与するのに有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コー
ンスターチである。水性懸濁液が経口使用に必要な場
合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合し得る。所望に
より、特定の甘味料及び／またはフレーバー付与剤も添
加し得る。筋肉内及び静脈内に使用する場合には、活性
成分の滅菌溶液を調製し、溶液のpHを好適に調節且つ緩
衝させる。静脈内に使用する場合には、製剤が等張とな
るように溶液の全体の濃度を制御しなければならない。
物は、例えば錠剤若しくはカプセル、または水溶液若し
くは懸濁液の形態で投与し得る。経口使用するための錠
剤の場合、使用し得るキャリヤとしては、ラクトース及
びコーンスターチが挙げられ、潤滑剤（例えば、ステア
リン酸マグネシウム）も使用し得る。カプセル形で経口
投与するのに有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コー
ンスターチである。水性懸濁液が経口使用に必要な場
合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と混合し得る。所望に
より、特定の甘味料及び／またはフレーバー付与剤も添
加し得る。筋肉内及び静脈内に使用する場合には、活性
成分の滅菌溶液を調製し、溶液のpHを好適に調節且つ緩
衝させる。静脈内に使用する場合には、製剤が等張とな
るように溶液の全体の濃度を制御しなければならない。
【００２６】活性成分をヒト被験者で精神病の治療に使
用する場合、一日の投与量は通常、処方する医師によっ
て決定される。さらに、投与量は個々の患者の年令、体
重及び応答並びに、患者の症状のひどさに応じて変動し
得る。しかしながら殆どの場合に於いて、精神病を治療
するための有効量は、経口または非経口の１回または分
割投与で５〜500mg/日であり、50〜200mg/日が好まし
く、場合により50〜100mg/日である。これらの制限を外
れた投与量を使用しなければならない場合もあり得る。
用する場合、一日の投与量は通常、処方する医師によっ
て決定される。さらに、投与量は個々の患者の年令、体
重及び応答並びに、患者の症状のひどさに応じて変動し
得る。しかしながら殆どの場合に於いて、精神病を治療
するための有効量は、経口または非経口の１回または分
割投与で５〜500mg/日であり、50〜200mg/日が好まし
く、場合により50〜100mg/日である。これらの制限を外
れた投与量を使用しなければならない場合もあり得る。
【００２７】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらに説明する目
的のためだけに提供される。
的のためだけに提供される。
【００２８】実施例１ 5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾール-3- イル）-1-
ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-
インドール-2- オン塩酸塩 清浄な12リットルの三つ首丸底フラスコに、3-ピペラジ
ニル-1,2- ベンゾイソチアゾール（500g，2.28モル）、
2-クロロエチル-6- クロロオキシインドール（525g，2.
28モル）、炭酸ナトリウム（535g，5.05モル）及び水2.
54リットルを充填した。
ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-
インドール-2- オン塩酸塩 清浄な12リットルの三つ首丸底フラスコに、3-ピペラジ
ニル-1,2- ベンゾイソチアゾール（500g，2.28モル）、
2-クロロエチル-6- クロロオキシインドール（525g，2.
28モル）、炭酸ナトリウム（535g，5.05モル）及び水2.
54リットルを充填した。
【００２９】反応物質を混合し、100 ℃で一晩（即ち、
例えば少なくとも約９〜12時間）還流した（この混合物
は還流下４時間後に発泡するので、上部に適度な空間が
必要である。）。
例えば少なくとも約９〜12時間）還流した（この混合物
は還流下４時間後に発泡するので、上部に適度な空間が
必要である。）。
【００３０】約16時間後、還流下のフラスコを室温（即
ち、通常約20〜25℃）に冷却し、混合物を約１時間撹拌
し、次いで濾過した。
ち、通常約20〜25℃）に冷却し、混合物を約１時間撹拌
し、次いで濾過した。
【００３１】黄褐色の遊離塩基863gを回収した（収率91
重量% ）。高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）によ
り、この生成物は特に精製せずとも94.5% の純度である
ことがわかった。この遊離塩基生成物を、1 Ｈ- ＮＭ
Ｒ、薄層クロマトグラフィー及び融点（融点218 〜220
℃）で定性した。
重量% ）。高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）によ
り、この生成物は特に精製せずとも94.5% の純度である
ことがわかった。この遊離塩基生成物を、1 Ｈ- ＮＭ
Ｒ、薄層クロマトグラフィー及び融点（融点218 〜220
℃）で定性した。
【００３２】次いで遊離塩基を塩酸塩に転化し、86重量
% の収率で単離した。これを1 Ｈ-ＮＭＲ、薄層クロマ
トグラフィー、低分解能質量スペクトル、高圧液体クロ
マトグラフィー及び融点で定性した。
% の収率で単離した。これを1 Ｈ-ＮＭＲ、薄層クロマ
トグラフィー、低分解能質量スペクトル、高圧液体クロ
マトグラフィー及び融点で定性した。
【００３３】融点＞300 ℃；ＭＳ（% ）：488 （1 ），
256 （4 ），232 （100 ），177 （15）； Ｃ21Ｈ21Ｃl Ｎ4 ・ ＯＳ・ ＨＣl ・ Ｈ2 Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ52.50 ，Ｈ4.71，Ｎ11.39 ． 実測値：Ｃ52.83 ，Ｈ4.93，Ｎ11.42 ． この生成物は、分析標準と比較して99.5% の純度であっ
た。
256 （4 ），232 （100 ），177 （15）； Ｃ21Ｈ21Ｃl Ｎ4 ・ ＯＳ・ ＨＣl ・ Ｈ2 Ｏの元素分析： 計算値：Ｃ52.50 ，Ｈ4.71，Ｎ11.39 ． 実測値：Ｃ52.83 ，Ｈ4.93，Ｎ11.42 ． この生成物は、分析標準と比較して99.5% の純度であっ
た。
【００３４】実施例２ 5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾール-3- イル）-1-
ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-
インドール-2- オンの製造 20ガロンのガラスライニングタンクに、窒素雰囲気下
で、水33.5リットル及び炭酸ナトリウム9.4kg （dense,
89.1モル，3.4 当量）を充填した。得られた混合物を撹
拌すると溶液が得られた。2-クロロエチル-6- クロロオ
キシインドール（6.4kg ，27.8モル，1.06当量）、次い
で3-ピペラジニル-1,2- ベンゾイソチアゾール塩酸塩
（6.7kg ，26.2モル，1.0 当量）を充填した。これを撹
拌し、還流下（100 ℃）加熱した。11時間後、反応を高
圧液体クロマトグラフィー（HPLC）分析のためサンプリ
ングした。さらに２時間還流を継続し、反応液を25℃に
冷却し、１時間スラリーを撹拌した。生成物には本質的
に塊及びガム状物質は見られなかった。生成物を30”La
pp上で濾過して収集した。洗浄水14リットルをタンクに
添加し、12℃に冷却し、次いで生成物を洗浄した。ケー
キを可能な限り吸引乾燥し、生成物をイソプロピルアル
コール（IPO ）40リットルと一緒にタンクに戻した。こ
れを冷却し、次いで２時間撹拌し、生成物を濾過して収
集した。ケーキを新しいIPO 13.4リットルで洗浄し、真
空下30〜40℃で乾燥した。
ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-
インドール-2- オンの製造 20ガロンのガラスライニングタンクに、窒素雰囲気下
で、水33.5リットル及び炭酸ナトリウム9.4kg （dense,
89.1モル，3.4 当量）を充填した。得られた混合物を撹
拌すると溶液が得られた。2-クロロエチル-6- クロロオ
キシインドール（6.4kg ，27.8モル，1.06当量）、次い
で3-ピペラジニル-1,2- ベンゾイソチアゾール塩酸塩
（6.7kg ，26.2モル，1.0 当量）を充填した。これを撹
拌し、還流下（100 ℃）加熱した。11時間後、反応を高
圧液体クロマトグラフィー（HPLC）分析のためサンプリ
ングした。さらに２時間還流を継続し、反応液を25℃に
冷却し、１時間スラリーを撹拌した。生成物には本質的
に塊及びガム状物質は見られなかった。生成物を30”La
pp上で濾過して収集した。洗浄水14リットルをタンクに
添加し、12℃に冷却し、次いで生成物を洗浄した。ケー
キを可能な限り吸引乾燥し、生成物をイソプロピルアル
コール（IPO ）40リットルと一緒にタンクに戻した。こ
れを冷却し、次いで２時間撹拌し、生成物を濾過して収
集した。ケーキを新しいIPO 13.4リットルで洗浄し、真
空下30〜40℃で乾燥した。
【００３５】乾燥後、表記化合物17.3kgが得られた。こ
れは、粗生成物中に炭酸塩が幾らか残っていたため、理
論収量よりも多かった。
れは、粗生成物中に炭酸塩が幾らか残っていたため、理
論収量よりも多かった。
【００３６】実施例３ 5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾール-3- イル）-1-
ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-
インドール-2- オンの再結晶 清浄且つ乾燥した100 ガロンのガラスライニングタンク
に、実施例２の物質9.0kg 及びテトラヒドロフラン（TH
F ）86ガロンを充填した。スラリーを還流下加熱し、１
時間保持した。濁った溶液をフィルタ助剤で予めコート
した14”スパークラーで濾過し、Fulfloフィルタを通し
て、下部に設置した、清浄で、乾燥且つ“スペックフリ
ー；spec free ”のガラスライニングタンクに戻した。
このバッチを真空蒸留して濃縮した。さらに実施例２の
物質8.3kg を、上部に設置したタンク中のTHF83 ガロン
に溶解させた。これを濾過して下部のタンクに入れた。
タンクライン及びスパークラーをTHF10 ガロンで濯い
だ。このバッチを約22ガロンまで濃縮し、次いで５℃に
冷却し、１時間撹拌した。生成物を30”Lapp上で濾過す
るスペックフリー条件下で収集した。新しいスペックフ
リーIPO 20ガロンをタンク中で冷却し、これを使用して
生成物ケーキを濯いだ。生成物を収集し、真空下45℃で
乾燥すると、生成物9.05kgが得られた（カップリング及
び再結晶を通じての収率：83.8% ）。
ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-
インドール-2- オンの再結晶 清浄且つ乾燥した100 ガロンのガラスライニングタンク
に、実施例２の物質9.0kg 及びテトラヒドロフラン（TH
F ）86ガロンを充填した。スラリーを還流下加熱し、１
時間保持した。濁った溶液をフィルタ助剤で予めコート
した14”スパークラーで濾過し、Fulfloフィルタを通し
て、下部に設置した、清浄で、乾燥且つ“スペックフリ
ー；spec free ”のガラスライニングタンクに戻した。
このバッチを真空蒸留して濃縮した。さらに実施例２の
物質8.3kg を、上部に設置したタンク中のTHF83 ガロン
に溶解させた。これを濾過して下部のタンクに入れた。
タンクライン及びスパークラーをTHF10 ガロンで濯い
だ。このバッチを約22ガロンまで濃縮し、次いで５℃に
冷却し、１時間撹拌した。生成物を30”Lapp上で濾過す
るスペックフリー条件下で収集した。新しいスペックフ
リーIPO 20ガロンをタンク中で冷却し、これを使用して
生成物ケーキを濯いだ。生成物を収集し、真空下45℃で
乾燥すると、生成物9.05kgが得られた（カップリング及
び再結晶を通じての収率：83.8% ）。
【００３７】本生成物は、標準ＮＭＲスペクトルと一致
し、ＨＰＬＣ分析により正しい保持時間を示し、99.7%
の純度であった。
し、ＨＰＬＣ分析により正しい保持時間を示し、99.7%
の純度であった。
【００３８】実施例４ 5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾール-3- イル）-1-
ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-
インドール-2- オンの製造 250 ミリリットル（ml）フラスコに、水25ml及びＮａ2
ＣＯ3 （6.91g ，65.3mmol，3.4 当量）を充填した。混
合物を撹拌すると溶液となった。この溶液に、2-クロロ
エチル-6- クロロオキシインドール（4.68g ，20.35mmo
l ，1.06当量）及び3-ピペラジニル-1,2- ベンゾイソチ
アゾール塩酸塩（4.90g ，19.2mmol，１当量）を充填し
た。これを撹拌し、還流下（約100 ℃）で加熱した。得
られた生成物はガム状または塊にならなかった。14時間
後、反応液をHPLC分析のためサンプリングした。還流を
さらに２時間継続し、反応液を約20℃に冷却し、スラリ
ーを約１時間撹拌した。生成物を濾過して収集した。ケ
ーキを出来る限り吸引乾燥し、イソプロピルアルコール
（IPO ）25mlと一緒にフラスコに戻した。生成物を濾過
して収集し、少量のIPO で洗浄し、真空下乾燥した。
ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-
インドール-2- オンの製造 250 ミリリットル（ml）フラスコに、水25ml及びＮａ2
ＣＯ3 （6.91g ，65.3mmol，3.4 当量）を充填した。混
合物を撹拌すると溶液となった。この溶液に、2-クロロ
エチル-6- クロロオキシインドール（4.68g ，20.35mmo
l ，1.06当量）及び3-ピペラジニル-1,2- ベンゾイソチ
アゾール塩酸塩（4.90g ，19.2mmol，１当量）を充填し
た。これを撹拌し、還流下（約100 ℃）で加熱した。得
られた生成物はガム状または塊にならなかった。14時間
後、反応液をHPLC分析のためサンプリングした。還流を
さらに２時間継続し、反応液を約20℃に冷却し、スラリ
ーを約１時間撹拌した。生成物を濾過して収集した。ケ
ーキを出来る限り吸引乾燥し、イソプロピルアルコール
（IPO ）25mlと一緒にフラスコに戻した。生成物を濾過
して収集し、少量のIPO で洗浄し、真空下乾燥した。
【００３９】乾燥後、表記化合物7.29g が得られ、収率
は92.1重量% であった。生成物は標準核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルと一致し、HPLCにより正しい保持時間で
96.8% 純度であった。
は92.1重量% であった。生成物は標準核磁気共鳴（ＮＭ
Ｒ）スペクトルと一致し、HPLCにより正しい保持時間で
96.8% 純度であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ポール・ボウルズ アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト・06340、グロトン、クラウチ・ス トリート・65、ユニツト・エイ−４ (72)発明者 ダグラス・ジエイ・エム・アレン アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト・06320、ニユー・ロンドン、オー シヤン・アベニユー・549 (72)発明者 サベト・エイ・デイロマ アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト・06382、アンカスビル、フイール デイング・テラス・44 (72)発明者 デニス・エム・ゴデツク アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト・06033、グラストンバリー、チエ スナツト・ヒル・ロード・768
Claims (20)
- 【請求項１】 式： 【化１】 ｛式中、Ａr は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、
メトキシ、シアノ及びニトロから独立して選択される１
〜４個の置換基で場合により置換されているナフチル；
キノリル；6-ヒドロキシ-8- キノリル；イソキノリル；
キナゾリル；フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メト
キシ、シアノ及びニトロから独立して選択される１個以
上の置換基で場合により置換されているベンゾイソチア
ゾリル及びそのオキシドまたはジオキシド；ベンゾチア
ゾリル；ベンゾチアジアゾリル；ベンゾトリアゾリル；
ベンゾオキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；インドリ
ル；１または２個のフッ素で場合により置換されたイン
ダニル；1-トリフルオロメチルフェニルで場合により置
換された3-インダゾリル；及びフタラジニルであり；ｎ
は、１または２であり；及びＸ及びＹはこれらが結合し
ているフェニルと一緒に、キノリル；2-ヒドロキシキノ
リル；ベンゾチアゾリル；2-アミノベンゾチアゾリル；
ベンゾイソチアゾリル；インダゾリル；3-ヒドロキシイ
ンダゾリル；インドリル；スピロ［シクロペンタン-1,
3′- インドリニル］；及びオキシインドリルから選択
され、（Ｃ1 〜Ｃ3 ）アルキルから独立して選択された
１〜３個の置換基、塩素、フッ素、または場合により１
個の塩素若しくはフッ素で置換されたフェニルから選択
された１個の置換基で場合により置換され得る環系を形
成するか；或いはベンゾオキサゾリル；2-アミノベンゾ
オキサゾリル；ベンゾオキサゾロニル；2-アミノベンゾ
オキサゾリニル；ベンゾチアゾロニル；ベンゾイミダゾ
ロニル；及びベンゾトリアゾリルから選択される｝の化
合物または医薬的に許容可能なその酸付加塩の製造法で
あって、式： 【化２】 ［式中、Ｚは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メタンス
ルホネート、トリフルオロメタンスルホネートまたはト
リフルオロアセテートであり；ｎ′は０または１であ
り；及びＡr は上記定義通りである］のピペラジンを、
式： 【化３】 ［式中、Ｘ及びＹは上記定義通りであり、Ｈalはフッ
素、塩素、臭素またはヨウ素である］のハロゲン化アル
キル部分を含む化合物と、ハロゲン化水素酸を中和する
ための試薬と一緒に水中で反応させ、前記ピペラジンと
前記ハロゲン化アルキル部分を含む化合物とのカップリ
ングを実施するのに好適な条件下で混合物を加熱し、次
いで所望により、対応する医薬的に許容可能な酸付加塩
を製造することを含む該方法。 - 【請求項２】 ｎ′＝１で、ピペラジン塩が塩酸塩また
はトリフレート塩であることを特徴とする請求項１に記
載の方法。 - 【請求項３】 ハロゲン化アルキル部分を含む化合物と
ピペラジンとのカップリングを中和剤の存在下で実施す
ることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 過剰に存在しない方の基質をベースとし
ての中和剤約１〜５モル当量を、過剰に存在しない方の
基質の重量をベースとしての水約３〜１０容量と一緒に
使用することを特徴とする請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 中和剤約３モル当量と水約５容量を使用
することを特徴とする請求項４に記載の方法。 - 【請求項６】 中和剤が、アルカリ金属の炭酸塩、アル
カリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、水素化物及び第３級
アミンからなる群から選択されることを特徴とする請求
項５に記載の方法。 - 【請求項７】 中和剤が炭酸ナトリウムであることを特
徴とする請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 ピペラジン、ハロゲン化アルキル部分を
含む化合物、炭酸ナトリウム及び水を混合し、還流下加
熱することを特徴とする請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 混合物を約還流温度まで加熱することを
特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項１０】 還流温度が約100 ℃であることを特徴
とする請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】 式Ｉの化合物が5-（2-（4-（1,2-ベン
ゾイソチアゾール-3- イル）-1- ピペラジニル）エチ
ル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-インドール-2- オン
であることを特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項１２】 式Ｉの化合物を塩酸水溶液と反応させ
て、5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾール-3- イル）
-1- ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ
-2H-インドール-2- オン塩酸塩・１水和物を形成する段
階を含むことを特徴とする請求項１１に記載の方法。 - 【請求項１３】 水及び中和剤中で、ハロゲン化アルキ
ル部分を含む化合物とピペラジンとを反応させ；混合物
を少なくとも約８〜16時間還流し；混合物を冷却し、次
いで生成物を濾過することを含む請求項１に記載の方
法。 - 【請求項１４】 過剰に存在しない方の基質をベースと
しての中和剤約１〜５モル当量を、過剰に存在しない方
の基質の重量をベースとしての水約３〜10容量と一緒に
使用することを特徴とする請求項１３に記載の方法。 - 【請求項１５】 ｎ′＝１で、中和剤約３モル当量及び
水約５容量を使用することを特徴とする請求項１４に記
載の方法。 - 【請求項１６】 中和剤が炭酸ナトリウムであることを
特徴とする請求項１５に記載の方法。 - 【請求項１７】 ピペラジン塩、ハロゲン化アルキル部
分を含む化合物、炭酸ナトリウム及び水を混合し、還流
下加熱することを特徴とする請求項１６に記載の方法。 - 【請求項１８】 還流温度が約100 ℃であることを特徴
とする請求項１７に記載の方法。 - 【請求項１９】 式Ｉの化合物が5-（2-（4-（1,2-ベン
ゾイソチアゾール-3- イル）-1- ピペラジニル）エチ
ル）-6- クロロ-1,3- ジヒドロ-2H-インドール-2- オン
であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。 - 【請求項２０】 式Ｉの化合物と塩酸水溶液を反応さ
せ、5-（2-（4-（1,2-ベンゾイソチアゾール-3- イル）
-1- ピペラジニル）エチル）-6- クロロ-1,3-ジヒドロ-
2H-インドール-2- オン塩酸塩・１水和物を製造する段
階を含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US936179 | 1992-08-26 | ||
| US07/936,179 US5206366A (en) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06184143A true JPH06184143A (ja) | 1994-07-05 |
| JP2742370B2 JP2742370B2 (ja) | 1998-04-22 |
Family
ID=25468285
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5201542A Expired - Lifetime JP2742370B2 (ja) | 1992-08-26 | 1993-08-13 | アリールピペラジニル−ヘテロ環化合物の製造法 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206366A (ja) |
| EP (2) | EP1029861B1 (ja) |
| JP (1) | JP2742370B2 (ja) |
| KR (1) | KR0123441B1 (ja) |
| CN (1) | CN1033089C (ja) |
| AT (2) | ATE206422T1 (ja) |
| AU (1) | AU642836B1 (ja) |
| BR (1) | BR9302065A (ja) |
| CZ (1) | CZ281893B6 (ja) |
| DE (2) | DE69330853T2 (ja) |
| DK (2) | DK1029861T3 (ja) |
| EG (1) | EG20214A (ja) |
| ES (2) | ES2225015T3 (ja) |
| FI (1) | FI111641B (ja) |
| HU (1) | HU223312B1 (ja) |
| IL (1) | IL105622A (ja) |
| MX (1) | MX9302813A (ja) |
| MY (1) | MY109731A (ja) |
| NO (1) | NO300685B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ247539A (ja) |
| PL (1) | PL173840B1 (ja) |
| PT (2) | PT1029861E (ja) |
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