PL174113B1 - Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali

Info

Publication number
PL174113B1
PL174113B1 PL93316738A PL31673893A PL174113B1 PL 174113 B1 PL174113 B1 PL 174113B1 PL 93316738 A PL93316738 A PL 93316738A PL 31673893 A PL31673893 A PL 31673893A PL 174113 B1 PL174113 B1 PL 174113B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
methyl
methylpropyl
substituted
Prior art date
Application number
PL93316738A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Joseph J. Hlavka
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL174113B1 publication Critical patent/PL174113B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna oraz dopuszczalny farmakologicznie nosnik, znam ienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorach 1 lub 2, w których X oznacza grupe tnfluo- rometanosulfonyloksylowa lub chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, R oznacza wodór, chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, lub R=-NR R a gdy R=-NR1R2 , R1 =wodór, R2 =grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-raetyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylo- propylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, a gdy R1=grupa metylowa lub etylowa, R =grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-netylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R =grupa n-propylowa, R =grupa n-propylowa, 1-metyjoetylowa, n-butylowa, 1-me tylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 =grupa 1 -metyloetylowa, R2 =grupa n-buty- lowa, 1-metylopropylowa Iub 2-metylopropylowa, i gdy R1 =grupa n-butylo- wa, R2 =n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metyIopropylowa, i gdy R =1-metylopropylowa, R 2 = grupa 2-metylopropylowa, R3 oznacza wodór, grupe (C1 -C8)alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu wybrana z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobuty- lowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, 2 Kompozycja weterynaryjna zawierajaca substancje czynna oraz dopuszczalny weterynaryjnie nosnik, znam ienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorach 1 lub 2, w których X oznacza grupe tnfluo- roraetanosulfonyloksylowa lub chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru j jodu, R oznacza wodór, chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, Iub R = -NR R2 a gdy R = -NR1 R2 i R =wodór,R2 = grupa metylowa, etylo- wa, n-propylowa, 1-raetyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-me- tylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, R = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 - grupa n-propylowa, R2 = grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-mc- tyjopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 = grupa 1-metyloetylowa R2 = grupa n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, i gdy R1 = grupa n-butylowa, R2 = n-butylowa, WZÓR 1 WZÓR 2 P L 1 7 4 1 1 3 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i weterynaryjna zawierająca nowe [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetyloamino)-7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[[(podstawione amino)podstawione]amino]-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidy, nazywane dalej 7-(podstawionymi)-8-(podstawionymi)-9-[(podstawionymi glicylo)amido]-6]demetylo-6-deoksytetracyklinami, które wykazują aktywność antybiotyczną w stosunku do szerokiego spektrum organizmów, włączając organizmy odporne na tetracykliny, i są użyteczne jako środki antybiotykowe.
Wynalazek dotyczy kompozycji zawierających substancję czynną stanowiącą nowe
7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, przedstawione wzorami 1 i 2, które mają aktywność antybakteryjną; a zwłaszcza wykazują zwiększoną aktywność antybiotykową w stosunku do odpornych na tetracyklinę szczepów jak również wysoki poziom aktywności przeciwko szczepom, które normalnie są wrażliwe na tetracykliny.
We wzorze 1i 2, X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, chlorowiec jest wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, R jest wybrany z wodoru i chlorowca, który jest wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R = -NR1R2 a gdy R=-NR!R2 i R1 = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub 1,1 -dimetyloetylowa; a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 = grupa n-propylowa, R2 grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 = grupa 1-metyloetylowa, R2 = grupa n-butylową, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 = grupa n-butylową, R2 = grupa n-butylową, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 = grupa 1 -metylopropylowa, R2 = grupa 2-metylopropylowa; R3 oznacza grupę wybraną z wodoru; grupę (C1-Cg)alkilowąo prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybraną z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupę a-merkapto-(C1-C4)alkilową wybraną z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapto-1-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej; grupę a-hydroksy(C1-C4)alkilową wybraną z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; grupę karboksy(C1-Cs)alkilową; grupę (C6-Cio)arylową wybraną z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej; podstawioną grupę (C6-Cio)arylową (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); grupę (C7-C9)aryloalkilową wybraną z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; grupę podstawioną (C7-C9)aryloalkilową (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R4 jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy r3 nie jest taki sam jak r4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W wybrany jest z grupy
174 113 aminowej; hydroksyloaminowej; monopodstawionej grupy aminowej alkilem (Ci-Ci 2) o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, a podstawnik wybrany jest z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, --metylopropylowyj, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylo-propylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej , 1 -metylo-1 -etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej monopodstawionej, alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej; monopodstawionej (C3-C8)cykloalkilem grupy aminowej a podstawnik wybrany z grupy cyklopropyi owej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cyk lohekkyy owej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicyklo^^^j-okt^-ylo-wej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej (C3-C 8)cykloalkilem; grupy aminowej monopodstawionej [(C4-Clo)cykloal2ilo]al2ilem, podstawnik wybrany z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-mytylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej (C3-Cio)alkenylem, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej,
2- butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, 4-oktenylowej 2,3-dimetylo-2-butenylowej,
3- metylOl2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cyklohe2senylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą(C6-Cio)arylową, podstawnik wybrany z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Cio)aryloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy aminowej monopodstawionej (C6-Cio)arylem, /podstawnik wybrany z grupy (Ci-C5)acylowej, (Ci-C5)acyloaminowej, (Ci^^lkilowej, mono lub dipodstawionej (Ci-Cs)alkiloaminowej, (Ci-C^alkoksylowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci^^lkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowcoCCi^^lkilowej/ prostej lub rozgałęzionej symetrycznej dipodstawionej grupy ^-C^alkćloammowej wybranej spośród grupy dimetylowej, diety-lowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i diizobutylowej; symetrycznej dipodstawionej (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej a podstawnik wybrany z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznej dipodstawionej grupy ^-Cujalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej grupy ^^^acykloalkćlowej, gdzie podstawnik wybranyjest spośród gr^^jy azyy/dynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4ldimetylopirolidynylowej, trans^^-dimetylopirolidynylowej, 2-αaabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicyk-lo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-αaαbicyklo[2.2.1 ]-hept-2-ylowej, 7-azabicy21o[2.2.1 ]hept-7-ylowej, 2-aaabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej grupy (C2-C 8)azacykloalkilowej, grupy 1-azaoksacykloalkilowej, wybranej z grup morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu; podstawionej i-azaoksacykloalkilowej, podstawienie wybrane z grupy 2-(Ci-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(Ci-C3)alkiloizo2sazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydroksyo2saaynylowej; grupy-[1,n]-diaaαcykloαl2ilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloal2ilowej wybranej z grupy pipyrazynyloweJ, 2-(Ci-C3)alldl opiperazynylowej,
4- (Ci-C3)alkilopiperaaynyloweJ, 2,4-dimetylopiperaaynylowej, 4-(Cl-C4)alko2sypiperaaynylowej, 4-(C6-Clo)arylo2sypiperaaynylowej, 4-hydroksypiperaaynyloweJ, 2,5ldiaaabicyklo-[2.2.1 ]hept-2-ylowej, 2,5-diazα-5-metylobicy2lo-[2.2. 1]-heptl2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobi-cy2lo-[2.2.2]o2te2-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobCcyklo-[2.2.2]-okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [ 1 ,n]-diaaacykloal2ilowej i podstawionej [ 1 ,n]-diαza-cykloαl2Cl lowej; grupy i-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Ci-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-Có6cykloalkiio-tomorfolinylowej;
174 113 grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazoliloweJ,
3- (C1-C3)alkilo-1-imidazolilowej, 2-(C1-C3)allkilo-1-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(C1-C3)alkilo-1-pirolilowej, 3-(C1-C3)alldlo-1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,-2,3-triazolilowej),
4- (Cl-C3)alkllo-1-(1,2,3-trlaz.oliloweJr, 5-(C1-C3)allkilo-1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1 -tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej; grupy(heterocyklo)aminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2- lub 3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynyloaminowej, 2-pirazynyloaminowej, 2-(imidazolilo)-aminowej, (benzimidazolilo)aminowej i (benzotitzolilo)aminowej oraz podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej takiej jak określono powyżej z podstawnikiem wybranym z grupy (C1-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy (hetrocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub
4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminoweJ, (benzimidazolilo)metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej oraz podstawionej grupy (heterocyklo)metyloaminowej jak zdefiniowana powyżej przy czym podstawnik wybranyjest z grupy (C1-C(,)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego oraz enancjomery tej grupy ktrboksy(C2-C4)alkiloaminoweJ; grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonyloweJ, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (C1-C4)alkoksyaminoweJ przy czym podstawnik wybranyjest z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C3-Cg)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1-2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, bicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy (C3-Cs)cykloalkoksyaminowej; grupy (C6-C10F aryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1 -naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksyloweJ i fenylopropoksylowej; r5 jest wybrany z wodoru; grupy (C1-C3)alkiloweJ wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Cn))arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej, takiej Jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającym Jeden heteroatom Z = O, N, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z^ N, O, S lub Se, o wzorze 8 lub 9, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benzotiazolil, 3-αlkilo-3H-imidtzo-[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, lub pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se z dołączonym sąsiedztwie atomem O, o wzorach 7,8 lub 9, w których podstawnik A wybranyjest z wodoru; grupy (C1-C)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy C6-arylowej; podstawionej C6-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-Cł)alkoksylowej, triChlorowco(C1-Cralkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-Oi)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alki.loaminowej lub karboksylowej; grupy (C-Otryloalkilowe4 wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, y^tyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny zjednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, nn-sym-triazynyl, pirymidynyl lub (C1-C3)alkilotiopirazynyl, lub sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem 0 taki jak 2,3-diokso-1-piperazynyl, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynyl,
4-metylo-2,3-dioksopiperazynyl, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynyl, 2-dioksomorfolinyl, 2-dioksotiomorfohnyl; lub -(CH2)nCOOR7 gdzie n = 0 - 4, a R jest wybrany z wodoru; grupy (C1-C3)-alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej, lub β-naftylowej; R6 jest wybrany z wodoru, grupy (C1-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1 -metyloetylowej; wodoru; grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C-C)aryloalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającym jeden heteroatom N, O, S lub Se, o wzorze 6 lub 7, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak grupa pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenoazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 8 lub 9, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak grupa imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benzotiazolil, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem tlenu, o wzorach 7,8 lub 9, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru; grupy (C-Q)alkilowej; o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy C6-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowco(C1-Cj)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cp-Cjalkoksykarbonylowej, (C1-C)alkiloaminov3ej lub karboksylowej; grupy (C7-C)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, un-sym-triazynyl, pirymidynyl lub (Ci-C)alkilotiopirydazynyl, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem O, taki jak
2,3-diokso-l-piperazynyl, 4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynyl,4-metylo-2,3-diokso-piperazynyl,
2- 3ykiopsopylo-2-diokno- l-pipera2/3yli s-dioksomorfolhty-, 2-dioksotiomor-biinrl; łyk
-(CkDnCOOR7 gc-zie ρ = -1 4iaR.a jenwybranyzwodoru; giupy (Ci-ΟΖρΙΖϊΙοοζ- o proetym lub -o/gałeziOnym Lizuchu wo4ranej co srwpy rany loweż , oru; lgryp], n-propy-owc- lub o --metylmetyk-we-; izb naimy wγr^yayej z grupy (eoyloweO a-naCtplowwj, ll^łb β-r^dU^t^l^ι^'ut^lpodwarungiym, że podotawnżki lb 5 i I-i nne mogybyó nba wodorami; 2uOR(1 Rb razemlwwrzą ^up3 arRH2)2d- CH-)2l, gdzie B myl? raiyje o z grupy (ΟΚ^η an = m - 1,-Nik -N(Ci-CslalkUowej (o (rostym hib rozgałdzionym luńcuwhu), lNrUa-C4eglkoksn1owe- , tl-ng, oiNlC iuO poPilcwibnzch okiemów - rCogo/noch u )L N( D) proliny, ewlcm oby looeego (Ir- lut, D) kwasu yiiΌnlbynyPaaaoysc-oweyn-2, mbDohyy, okollU-Hy hiZ niperazyny, owo Ca:Lnakologicymy akcerabno7na uole bgomuloooe i dicocgnmyzae hib hemgjuOcr metzliewne.
Ryronolnymż zw-nzkami oąowiąaki według powyżozego wzom li2, w których X oznacza chlorowżeo Isó ,ηρο 3rifluordmctzyorzifowuloUłyioww s01gromiecjest wydreny w bromu, ehlzru, fluoru i j odu, r^p est wybi-and z woduni; nbloeswca wybrazegd o bromy, ι^-ι-οοι i (o<^^d hib R = rNRlR2 u gdy R = (NR We oan R (w WOdór, R- = wnp w metylowa, , nlzrypb-awalj-me-^loeR2 owa, n-butylom=, 1 -motyloprdOdór-vr lub 2-mo(dloygoyylowala gdy R1 - giupy-mty lowa lub cty-ona, R2 = grupa πι^ΐο^, e-ylowu, n-dooyylawa, l-meto1gaWOowo, y-butylowZi
3- aoe U-ΙοριορΥ-, m lub 2ymemloygoyylowbl R3-esn wybrany z wodoru, grupy (C1-Ci)ajlyloweo prostym rop locyalęzuonmu lańcucpw wybraoej z gmy- melyl iwi), ejyłowa2, Joeo-^e,lt^v^^j; Wor Zl'apylbwel, bu-olowę, -eibm-lowej, pyntylowej, geU-y1dwe2l -^wobylc^wcl i okty-a2VC7; ocupy
17-4113 (X-hydroksy(Cl-C.4)4lkllrwej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylrwej, a-hzdroksy-1-metzlretylrwej, a-hydrrknyprooylowej i a-hydroksybctylowej; grupy karboksy(C1-C8)-alkilowej; grupy (C6-Clo)4rylrwaj wybranej z grupy fenylowej, a-n4Ctylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Clo)arylrwej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Cl-C4)4lkrkszlowej, (Ci-C4)alkokszkarbrnylowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)arylralkilowej wybranej z grupy benzylowej, ©fenyloetylowej, 2-fanylretz-lrwej i Cenylooropylrwej; podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowco, (C ^©alkilowej, (Cl-C4)alkoksylrwej, (Cl-C4)alkilosclfonylrwej, cyjanowej i karboksylowej); R, jest wybrany z wodoru; i grupy (C1-C4)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej i izobctylowej; gdy R3 nie jest taki sam jak r4 stt^i^(^irc^<^^ia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne en4nzjrmery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; hydroksylraminowej; monrpodst4wionej (C1-Ci2)alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, ©metzloetzlrwej, n-butylowej, ©metylroropylowej, 2-metylrpropylowej, 1,©dimetyloetylrwej, n-pentylowej, 2-metzlrkctylowej, 1 ,©dimetylopropylrwej, 2,2-dimetyloprooylowej,
3-metzlobctzlrwej, n-haksylowej, ©metzl<rpantylowej, 1,©dimetylrbctylowej, 2,2-dimetylobctzlowej, 3-metylroentzlrwej, 1,2-dimetzlobctzlrwej, 1,3-dimetylrbutzlowej, 1-metylo-1-etylopropylowej, heptzlrwej, oktylowej, nonylowej, decylowej i diastereoizomery oraz enαncjrmery tej monroodst4wirnej, rozgałęzionym alkilem, grupy aminowej; mrnopodstawirnej (C-C)cykloalkilem grupy aminowej, a podstawnik wybrany jest z grupy cyklrproozlowej, trans-1,2-dimetylocyklrpropylowej, cis-1,2-dimatylozyklopropylowej, zyklrbctzlrwej, cyklopentylowej, zzklohekszlrweJ, zyklrheptylrwej, cyklooktylowej oraz di4starerizrmerz i enanzjrmery tej monopodstawionej (CrC8)zzkloαlkilam grupy aminowej, mrnrordst4wirnaj [(C4-Clo)zyklo4lkilo]alkilem grupy a3ninowej; podstawnik wybrany z grupy (cyklooropzlr)matylowej, (cyklrpropylo)etylowej, (zyklrbutylr)metzlrwej, (trans-2-metylozykloproozlr)metylowej i (cis-2-metylrzyklobctylo)metylowej; mrnooodst4wionej (C-Cio)alkenylem grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-bctenylowej, 2-bctenzlrweJ (cis lub trans), 2-oententzlowej, 4-rktenylowej 2,3-dimetylr-2-bctanylowaj, 3-metylo-2-bctenylowej, 2-cyklopentenylrwej i 2-cyklrheksenylrwej; grupy (C-Ci^aryloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, Ż-fenyloetylowej, ©fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, ©(naftylo)metylowej i fenylrprooylowej; symetrycznie ^podstawionej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy (^-Ci4)alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy dimetylowej, dietzlrwej, ^izopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i diizobutylrwej; symetrycznej dipodstawionej grupy (C-C14)cykloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy dlcyklrpropylowej, dizyklobctzlrweJ, dizyklooentyloweJ, dicykloheksylowej i diczkloheptylrweJ; niesymetrycznie dipodst4wirneJ (C-Ci4)alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy (C-Cl4)alkilo4minrweJ, w której całkowita ilość węgli w podst4wnikαzhJest nie większa niż 14; niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-Cl4)zzklralkilraminrweJ, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C2-C8)azazyklralkilrwej i podstawionej grupy (C-C)αzazyklrαlkllrwej, podstawnik wybrany z grupy azyrydynylowej, 4zetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylrwej, 4-metzlopioerzdynylowej, 2-metylrpirolίdynylowej, zis-3,4-dimetylopirolidynylrweJ, tr4ns-3,4-dimatylooirolidynylrwej, 2-4zabizyklo[2.1.1]heks-2-ylrweJ, 5-azabicyklo-[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-4zabicyklr[2.2.i]-heot-2-ylowej, 7-azabizyklO[2.2.i]hept-7-ylrwej, 2-az4bicyklo-[2.2.2]rkt-2-zlowej oraz diastererizomerów i enancjomerów tej grupy (C-Oazacykloalkilowej i podstawionej, grupy (C2-C8)azacykloalkilowej, grupy 1-4zaoksacykloalkilrwej, wybranej z grup morfolinylrwej i 1-4za-5-oknocykloheot4nu; ordst4wirneJ grupy ©azaoksacykloalkilowęj, podstawnik wybrany z grupy 2-(C1-C33ajkliomorf(llmylowej, 3-(C1-C3)ajklioizok.sazolldynyl<rwej, tatrαhydroknαzznylowej i
3,4-dihydroksyrksazynylowej; grupy-[1,n]-diaz4cykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazaZykloalldlrwej wybranej z grupy oipeuazynyloweJ, 2--C)-C33ajldiopipeaajzaryrowei,
174 113
4-(Ci ^^lkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazyny-lowej, 4-(Ci ^jalkoksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo-[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo-[2.2. 1]-hept-2-ylowej,
2,3-5iαaα-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, i diastereoizomery oraz tej grupy [1,n]-diαaαcykloalkClowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej i-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiamorfolinylowej, 2-(Ci-’C3)alkilotiomorfolinylowej 13-(C3-C6cykloalkilotiomorfolmylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(Cl-C3)al2ilo---imidaaolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-1-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(CleC3)alkilo-1-pCrolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,-2,3-triaaolilowej), 4-(Ci-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolilowej), 5-(Ci-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolilowej) i 4-(1,2,4-triazohlowej); grupy (heterocyklo)metyloaminowej, grupa heterocykliczna wybrana z grup 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylomytyloaminowej, 2- lub 5lpirydaaynylometyloaminowej, 2-piraaynylomytyloaminowej, 2-(imidαaolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo^oetyloammowej i (ben-zotiazoblojmetyloaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej jak zdefiniowano powyżej przy czym podstawnik wybrany jest z prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C6)alkilowej; grupy karboksy(C2eC4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego i enancjomyrów tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; grupy (Ci-C4)alkoksykarbonyloaminowej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (Ci-C4)alkoksyaminowej przy czym podstawnik wybrany z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, i-metyloetyloksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowejtrans-1 -2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej; grupy (C7-Ci-)aryloalkoksyaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloytoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)mytoksylowej i fenylopropoksylowej; R5 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci^jalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego pierścienia aromatycznego lub nasyconego zjednym heteroatomem N, S lub Se, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, o wzorze 8 lub 9, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benaotiaaolil, 3-al2ilo-3H-imidαzo-[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, lub pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie atomem O, o wzorach 7, 8 lub 9, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru; grupy (Ci-C4)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy C6-arylowej; grupy (C7-C9)αryloαl21lowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak y-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, unsym-triazynyl, pirymidynyi lub (Cl-C3)alkClotiopiraaynyl, lub -(CH2)nCOOR7 gdzie n = o - 4, a R7 jest wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub e-naf^owej; r6 jest wybrany z wodoru, grupy (Ci-Ci)alkilowej o prostym lub
174 113 rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Ci0)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającym jeden heteroatom N, O, S lub Se, o wzorze 6 lub 7, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak grupa pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenoazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, o wzorze 8 lub 9, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, taki jak imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benzotiazolil, 3-alkilo-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem tlenu, o wzorach 7,8 lub 9, w których podstawnik A wybrany j est z wodoru; grupy (C i -C4)alkilowej; o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy C6-arylowej, grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, usym-triazynyl, pirymidynyl lub (Ci-C3)alkilotiopirazynyl, lub -(CH2)„COOR7 gdzie n = 0 - 4, a R7jest wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i -metyloetylowej; lub grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej, lub β-naftylowej; pod warunkiem, że podstawniki R5 i r6 nie mogą być oba wodorami; lub r7 i r6 razem tworzą grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B wybrane jest z grupy (CH2)n a n = 0 -i, -NH, -N(Ci-C3)alkilowej (o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu), -N(Ci-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D) proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperazyny; oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metaliczne.
Szczególnie korzystne są związki według powyższego wzoru ii 2, w których: X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, chlorowiec jest wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza wodór, chlorowiec, który jest wybrany z bromu, chloru i jodu; lub R= -NR'R.2 i gdy R = -NR’R2 i Ri = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub i , i-dimetyloetylowa; a gdy Ri = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa lub 2-metylopro-pylowa; R3jest -wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (CpC^alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; grupy ^-C^arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, i-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; R4 jest wybrany z wodoru i grupy (CrC4)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej i izobutylowej; gdy R3 nie jest taki sam jak R4 Stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) albo indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; monopodstawionej (Ci-C j2)alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, i-metyloetylowej, n-butylowej, i-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, i,i-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, i,i-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, i-metylopentylowej, i,i-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, i,2-dimetylobutylowej, i,3-dimetylobutylowej, i-metylo-i-etylopropylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej monopodstawionej alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej; monopodstawionej (C3-Cg)cykloalkilem grupy aminowej a podstawnik wybrany z 'grupy cyklopropylowej, trans-i,2-dimetylocyklopropylowej, cis-i,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobuty16
174 113 lowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej monopodstawionej (C3-C5)cykloalkilem grupy aminowej; monopodstawionej (Cy-Cιorcykloalkiloalkilem grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany z grupy (cyklopropylo)metylowej; (cyklopropylo)etylowej i (cyklopropylo)butylowej; monopodstawionej (C3-Ci0)alkenylem grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pen-tentyloweJ, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenyloweJ, 3-metylo-2-butenyloweJ, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy (C7-Clo)tryloαlkiloaminoweJ, przy czym podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(nafylormetyloweJ, 1-(naftylormetylowej i fenylopropylowej, symetrycznej dipodstawionej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy (C2-Ci4)alkiloaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej i di-n-propylowej;/ niesymetrycznie dipodstawionej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy (C3-Ci4)alkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminoweJ, w której całkowita ilość węgli w podstawnikujest nie większa niż 14; grupy (C2-C8)tzacykloalkilowej i podstawionej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej, przy czym podstawnik wybrany jest spośród grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynyloweJ, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C2-C8)-azacykloalkilowej i podstawionej grupy (C2-C8)azaoksacykloalkilowej; grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu; podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(Cl-C3)atkiiomorfΌlmylowej, 3-(Ci-C3)alkiloizoksazolidynylowej i tetrahydroksazynylowej; [i ,n]diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Ci-C3)alkilopiperazynylowej, 4-(Ci-C3)alkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo-[2.2.1]hept-2-ylowej,
2,5-diaza-5-metylobicyklo-[2.2.1]-hept-2-yloweJ, 2,3-ditza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [l ,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1 tej-diazacykloalkilowej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej i 2-(Cl-C'3)atkilotlomorfolinyloweJ; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, indolilowej, 1-(1 ,-2,3-triazolilowej) i 4-(1,2,4-triazolilowej); grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub
3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej i 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej; grupy (Cl-Cy)alkoksykarbonyloaminowej, podstawnik wybrany z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (Cl-Cy)αlkoksytminowej, podstawnik wybrany jest z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyloksylowej, n-butoksylowej,
2-metylopropoksyloweJ i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C7-C11 )aryloalkoksyaminowej, podstawnik wybrany jest z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksyloweJ i fenylopropoksylowej; R5jest wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Ci0)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)-aryloalkiloweJ, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego pierścienia aromatycznego lub nasyconego z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se ewentualnie sprzężonym z niąpierścieniem benzo lub pirydo, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenazolil, lub pięcioczłonowego pierścienia aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, ewentualnie sprzężonym z nim pierścieniem benzo lub pirydo, o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benzotiazolil, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, lub grupy -(CH2)nCOOR7, w której n = 0 - 4, a R7 jest wybrany z wodoru; prostołańcuchowej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3rαlkilowej wybranej z
17-4 113 geepn metnluRej, etylowej, nroeuonluwej lub 1-metyloetyloRej; lub grupy (C6-Clo)aryluweJ Rnbehnej z geupy fennloReJ, α-naftylowej, lub β-oaOtalownj; Ri jest Rnbzhon z Runuzu; prostołańcushowej lub rozgałęzionej gzepy (Cl-Ca)alailowej Rnbzanej z gzepn metnluRej, etylowej, n-pz3oylowej lub 1-metyloetylowej; geupy ^-Cio^zylowej Rybzanej z gzepn fenylowej, α-oa0nl3Rej leb βrnaOnlowej; Ιζι^ (C7-Cg)aznloalkiloweJ takiej jak beeanloRai 1-0eoyloetalowa, a-feenloetnloRa leb fennlooz30ylowa; grupy hetezocnklicannj Rybzanej z pięciosał3noweg3 oiezycienia azumatycanego leb nasyconego z heteroatomem O = w, O, b leb be, ewentualnie sprzężona z nim piezyciey benao lub pirndo, o waozze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolil, W-metyloindolil, indolil, a-pir3lidnoyli 3-oizolidnnyZ 2-pizolinyl, tetrahydroferanyl, fUranyl, benaofezannl, tetzhCynzueienyl, tienyl, benautiennl lub selenoaaolil, lub RnkraneJ z pięcioczłon3Rngu piezycienia arumatycaneeu z dRuma heteroatomami O lub θ1 = W, O, b lub be, ewentualnie spzaężony z nim oinzycień beeou lub pirndo, o Rzozze 5 leb 6, takiej jak imidaaolil, pizaa3lili benaimidaaolili oalaaolil, benauasaaulil, iedazolil, tiaaolil, beoautiαaolili j-alklo3Hrimidaao[4i5-b]oizndyl lub pizndnloimidaaulil; lub grupy -(CDnCOOR7, w której n = 0 - 4, a R7 jest Rnbzann z wod3ru; pzostołaycuchoReJ lub zuagałęzionej grupy (Cl-C3)αlailoRej Rnbzanej z grupy metylowej, etylowej, n-oz30yloRej lub 1-metaloetyloRej; lub grupy (C6-CK))aryloRej Rykzanej z fenylowej, α-naftyloRej, lub β-naftaloRej; pod warunkiem, że p3dstαRoiki R5 i Rinie mogpbyć Ronorami; Iub r5 i r6 zazem eROzap grupę -(CH2)2(BCH2)2-i w której B oznacza grupę wab^m^tpz grupy (CH2)r gdzie n = 0 -1, -WH, -W(Cl-Cj)alailuwej (o prostym lub zoagałęzionnm łańcuchu), grupy -W(Cl-C4)alaoksyloweji tlenu, liazai lub podstawionych układów poareRoych Rnbzannch z (L lub D)pzolinni estru etyloweeu (L lub D) kwasu pizolidno3kazboksyloRegu-2, muzf3linn, piz3lidynn lub oipezaanoy; ozaa farmakologicznie akceotORaoe sole ozganicane i nieorganiczne lub kompleksy metalicaoe.
ORipakami szczególnie ioteznseJpcymi sp zRipzai o pORyżsaych wzorach 1 i 2, w których X oznacza cCluzowiec lub grupę tzifluorometaousulfunyloksnloRpi cClozoRiec wybrany jest z chloro i fluoru; Rj est Rnbzany z Rodore i cClur3Rca Rnbzanegu z chloru i jodu; lub R=-WR1 R2 a gdy Re-WR1R2 i R1e grupa metylowa i etyluRa; R2=grupa metalowa i etyluRa; R-jjest wybrana z Rodozu; grupa (C1-Ca)alkiluwej wybranej z grupy metyluReJ i etyluRej; R4 jest wybrana z wodom i grnpy (C-D-alkilowej wybranej z grupa metylowej i etylowej; a gdy R3 nie jest takie jak R4 st^l^^(j<ul^<^^ιa węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W jest wybrane z grnpy aminowej; monopodlthRiunej (C1-Ct)alkilem o prostym leb zuzeałęzionnm łańcuchu, grupy aminuRej ozan czym oonltaRoik wybrana z grupy metylowej, etyluReji nrpzupnloReji 1-metyloetyloReJi nrbutyluwej i 1rmetyloprupyluRej; muououdseawiuoej (CrC()cnkloalailem grupa aminuReji oraa ozem podstawnek Rnbrany z grupa oyklopzopyluReJ i oyklobutyluwej; grupy (Ca-C8)azacykloalkiloRej i OonstαRioneJ grupy (C-C8)aaaoykl3alklluwej Rnbranej z grupa oizolldynnluweJi pipei'ndyoyloRej i 4-metylopipezydynylowej; 1-azaoksacykloalailoweji Rnbzaoej z grupy morfolinyloRej; [1io]-diaaαoykl3alkil3Rej i podstawionej [1in]rdiazaoykloalkiloRej Rnbranej z grupy oiperazeeylowej i 4r(C1rCj)aikiiopiperazyoelowej; grupa Wraaolilowej i podstawionej W-azolilowej wybranej z grupa 1 -imidazullloweji 2rtC1rCj)allallo-1-imidaaoliloweJ i 3r(C1rCj)-alailo- 1-iminazuliluRej; grnpy (heterocak^metyloaminowej, przy ozem ta grupa heterocykliczna wybrana jest z grupy 2-, 3- lub 4-pizndylometyl3aminuwej; grupa kazboksy(CrDalailoamioowej wybranej z kwasu amio3uctuwegoi αraminopzooiunuRegoi kwasu βrαminupzopiunowegoi kwasU α-masłoReg3i kwasu β-aminomasł3Rego i enancjomezów tej grupy kazbokSy(C2-C4)alkiluamiooRej; R5 jest Rnbrane z Ruduzu; grnpy (C1-DalailuRej o prostym jUb ro^afezioenm łańcuchu Rnbranej z grupa metylowej, etylowej, nrpzuonluReJ lub 1-mntylOetyloRe-i Rjest Rnbrcne z wodom, grupa (ClrC3)alailowej o ozortym bab zozgałęzizopm teńra^ RebraneJ z grupy metyluReJi etylowej, nrozopylowej lub 1-metyloetylowej; pod Raη1Ο0ΰοιΡ, że Rn i R nie mogp. być oba wudooami; lub Re i R6 razem twoeao grupę -(<0Η2ΡΒ^Η2)2-, w której B jes-Rnkrane z grupa (CH-,, gdzie o = 0 -1, empy -NH, -WZClrCjealΙι^ (O prostym lub rozgałęzionym łańcuchu), rW(C1-Dalaoksyloweji tlenu, siarki lub pod^^ra^h Ukladów pokzeRnych Rnbranych z (L lub D)prolioai estru etylowego (L jeb D)
174 113 kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperazyny; oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metaliczne.
Nowe związki stanowiące substancję czynną środków według wynalazku wytwarza się w sposób przedstawiony na schematach i -4.
Wyjściowa 9-azydo-7-(podstawiona)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze ii, opisaną wzorem ii a, w którym R = NR2R3 i R2 = R3, wzorem iib, w którym R = NR2R3, i R2 R3 oraz wzorem i ic, w którym R = X aX = chlorowiec, wodór, wytwarza się według schematu i. Zgodnie ze schematem 19-amino-7-(podstawiona)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze i2, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową, rozpuszczono w 0,i N metanolowym roztworze chlorowodoru, traktowano przez od 5 minut do 8 godzin w temperaturze -20°C do +45°C nadmiarem azotanu n-butylu i otrzymano 9-diazonio-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę, o wzorze i3, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową. Wytworzony związek diazoniowy, wzór i3, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową, rozpuszczono w 0, i N metanolowym roztworze chlorowodoru, traktowano przez 5 minut do 8 godzin w temperaturze od -5°C do +50°C jednym równoważnikiem azydku sodu i otrzymano odpowiedmą9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze ii, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową.
Zgodnie ze schematem 2, 9-azydo-7-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę, o wzorze ii, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową, traktowano przez okres od 5 minut do i2 godzin w temperaturze od -5°C do 40°C silnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometanosulfonowy, kwas bromowodorowy, jodowodorowy lub fluorowodór w celu wytworzenia 9-amino-7-(podstawiona)-8-(podstawiona)-6-demetylo-6-deok.sytetracykliny o wzorze i4, lub sól kwasu mineralnego albo sól halogenkową
9-amino-7-(podstawioną)-8(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze i4, lub sól kwasu mineralnego albo sól halogenkową, można dalej przekształcać jak opisano na schemacie 3.
Zgodnie ze schematem 3, 9-amino-7-(podstawioną)-8-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 14, lub sól kwasu mineralnego albo sól halogenkową, traktuje się w temperaturze pokojowej przez 0,5 do 2 godzin chlorkiem kwasowym o wzorze i5, w którym R3, R4, W i X mają wyżej podane znaczenia; w obecności odpowiedniego wymiatacza kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku i otrzymuje odpowiednią 9-[(podstawioną glicylo)amido]-7-(podstawioną)-8-(podstawioną)-6-demetylo-6-cleoksytetracyklinę o wzorze i8, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową.
Jako wymiatacz kwasu stosuje się wodorowęglan sodu, octan sodu, pirydynę, trietyloaminę, N,O-bis(trimetylosililo)acetamid, N,O-bis(trimetylosililo)trifluoroacetamid, węglan potasu, zasadową żywicę jonowymienną lub ich odpowiedniki.
Jako rozpuszczalniki stosuje się wodę, tetrahydrofuran, N-metylopirolidon, i,3-dimetylo-2-imidazolidynon, heksametylofosforamid, i ,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2( i H)pirymidynon, i,2-dimetoksyetan lub ich ekwiwalenty.
Alternatywnie, zgodnie ze schematem 3, 9-amino-7-(podstawioną)-8-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze i4, traktuje się halogenkiem a-chlorowcoacylowym, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze i9, w którym R3, R4 i Y mająwyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX', w którym n = 0 - 5, a X' oznacza podstawniki mają znaczenia podane przy omawianiu związków o wzorach ii 2, a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, takimjak bromek promoacetylu, chlorek chloroacetylu, bromek 2-bromopropionylu lub ich ekwiwalent w obecności odpowiedniego środka do usuwania kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymując odpowiednią 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawioną)-8-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze i7, lub sól kwasu mineralnego lub soli halogenkowej.
Chlorowiec oznaczony literą Y i halogenek oznaczony literą Q w halogenku chlorowcoacylu mogąbyć tekie lnb lorną i są wyt>rene z bromu, chlorujodu i fluoru; Y ornacza grup(CH2)nog, n c Qu5; aX' oyuaczżchiorowlec.
174 113
Wymiatacz kwasu i odpowiedni rozpuszczalnik są takie jak zdefiniowane wyżej.
9-[(Chlorowcoacylo)amldo]-7-(podsta2Ίoną)-8-(podstawioną)-6-demetylo-6-dyo2sytetral cyklinę, wzór 17, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkowa, traktuje się, w obojętnej atmosferze azotu, argonu lub helu, nukleofilem o wzorze WH, W ma wyżej podane znaczenie, takimjak aminy lub podstawione aminy lub ich odpowiedniki, w odpowiednim rozpuszczalniku otrzymując odpowiednią 9-[(podstawionąghcylo)amido]-7-(podstawioną)-6-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoe ksytetracyklinę o wzorze 18, lub sól kwasu mineralnego lub sól chlorowcową.
Według schematu 4, związek o wzorze 18 jest selektywnie N-alkilowany w obecności formaldehydu i albo pierwszorzędowej aminy o wzorze R5NH2, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy glicyny, (L lub D) lizyna (L lub D)alanina lub ich podstawione odpowiedniki; lub drugorzędowej aminy o wzorze R5R6NH, takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione odpowiedniki, otrzymując odpowiedni addukt zasady Mannicha, o wzorze 2.
9-[(podstawione glicylo)amldo]-7-(po5stawlone)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny mogąbyć otrzymywane jako kompleksy metali, takich jak glinu, wapnia, żelaza, magnezu, manganu oraz sole kompleksowe; sole nieorganiczne i organiczne i odpowiednie addukty zasady Mannicha, stosując znane metody (opisane przez Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Lepiej jest otrzymywać
7- (podstawiony)-9-[(podstawiony gllcylo)ami5o]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny jako sole nieorganiczne, takie jak sole kwasów chlorowodorowego, bromowodorowego, jodowodorowego, fosforowego, azotowego lub jako siarczan; albojako sole organiczne, takiejak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub z innym aminokwasem, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. Zależnie od stechiometrii użytego kwasu tworzenie soli przebiega z grupą C(4)-dimetyloaminową (1-równoważnik kwasu) lub grupą W (2 równoważniki kwasu). Sole sąpreferowany przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym.
Niektóre z tych związków opisane na powyższych schematach mają centra asymetrii na węglu z podstawnikiem W. Dlatego też związki te mogą istnieć w przynajmniej dwóch (2) formach styryoizometrycanych. Wynalazek obecny obejmuje mieszaninę racemiczną stereoizomerów jak również wszystkie steryoiaomery związków czy to wolne od innych stereoizomerów czy zmieszane ze stereoizomerami w dowolnej proporcji enancjomerów. Absolutnąkonfigurację dowolnego związku można określić konwencjonalną rentgenowską metodą krystalograficzną.
Centra stereochemiczne w układzie tetracykliny (to jest na węglu C-4, C-4a, C-5a i C-i2a) pozostają nienaruszone w całej sekwencji reakcji.
Aktywność biologiczna
Sposoby oceny przeciwhakteryjnej in Vitro (tabela 1)
Minimalne stężenie hamujące (MlC), najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost testowanego organizmu, określane jest metodą rozcieńczania agarowego używając o,1 ml agaru Muller-Hinton ll (Baltimore Biological Laboratories) na źródło. Stosowana gęstość szczepionki 1-5 x io5 CFU/ml, stężenie antybiotyków waha się w zakresie 32-o,oo4 mikrogramów/ml. MlC określa się po 18 godzinach inkubowania płytek w temperaturze w 35°C w inkubatorze z wymuszonym przepływem powietrza. Testowane organizmy zawierają genetycznie zdefiniowane szczepy, które są wrażliwe na tetracyklinę i szczepy odporne, które są niewrażliwe na tetracyklinę albo poprzez zapobieganie oddziaływaniu antybiotyku z rybosomami bakteryjnymi (tetM) lub poprzez zakodowane białko membranowe (tetK), które nadaje odporność tetracyklinie przez energetycznie uwarunkowany wypływ antybiotyku z komórki.
Związki stanowiące substancję czynną środków według wynalazku wykazują aktywność praeciwbakteryjną w stosunku do szerokiego spektrum bakterii wrażliwych i odpornych na tetracyklinę bakterii odpornych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, szczególnie szczepy E. coli, S. aureus i E. Faecalis, zawierające tetM determinanty odpornościowe (tabela 1). Godna uwagi jest
8- chloro-9-(N,N-dimetyloglicyloamido)-6-demetylo-6-deo2sytetracyklma, jak pokazano w tabeli 1, która ma dobrą in vitro aktywność w stosunku do szczepów odpornych na tetracyklinę zawierających tetM determinant odpornościowy (taki jak s. aureus UBMS 88-5), S. aureus
174 113
UBDMS 90-1 i 90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4) i jest rówoie tak skuteczny jak awiobcyCtiob w stosunku do szczepów wrażliwych.
Najważniejsze, iż te zwiąrU- wykazujątakże aktywność przeciwbakteIySnąw stosunku do bakterii, które mają w eoWie aktywny odaarnościbwy mechanizm wyałowowy, jak tetA, tetB lub tetK (to jest E. coli UBMS 88-1, E. coli PRPl tetA), E. coli Me 4100 TNi0-tet8 i S. aureus UBMS 88-7 tetK).
Jak widać z tabeli 1, badane uwiązC- możoa używać do zapobiegania i kontroli ważnncP choróW ssaków i zwierząt, takich jmk biegunka, infekcje przewodu wocrowegb, infekcje skóry oraz struktury skóry, infekcje ucha, nosa i gardła, infekcje ran, zapalenie gruczołu sutkowego i tym aodbeoe.
Legenda związków do tabel
A D-sibrczan [4S-Z4w,12ααS]e8echlbrbe4-(d-wetylbawinb)-acetylo]aminb]-a-[[(d-we5ylaaw-oo)acetylo] amino]-1,4-4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1-11 -dibkso-2-naf5bceobkbrbbUsaw-du
B [4S-(·4b,12bb)]-8echloro-4,a-(diwetyloawioo)-a-[[(diwe5yloawiob)acetylo]bwioo]-1,4,4a,5 a,6,11,12a-5etrαhydrbksy-1,11 -dibkso-2-oa0tbceookarebkbawiy
C [4S-(^12bb)]-8-chlblΌ-4-(diwetyloαwioo)-9-[[(diwetolaawioo)αcetylb]awioo]-1,4,4a,5b,6,11,12a-5e5rαpyyrbksy-1,11 -dibkbo-2-nb0tbcenbkarboCsawiy
D DichlbrowodoreC [4S-(4a- 12ab)]-9-[[(eo5ylabwiabSacetylb]bwiob]-8-cprbrbe4-(y-wń5yloαwino)- 1,4,4a, 5,5a,6-11,12a-ok5ahydro-3,10,12,-12a-te5rahydroksy-1,11 -dioUbo-2-oaf5bcenokareaCsawiyu
E D-chlorowodorek [aS-(abl10bbS]-N-[(a-aw-ooCbreooyla)-3-chloro-a-(diwetyloαw-na)-5,5 α,6,6α,7,10,10α, 12-bk5bhydrb- 1,8,10a--11 -tetrahydroksy- 10,12-dioksb-2-naf5bcenokαreaksawiyu
F Dichtorowodorek [4S-(4bi 12bb)]-8-chlaro-4-(diwetylo)-1,4,4a,5,5a,6,11,12b-bC:bhydro-S, 10,12,12a-te5rahydrbCsy-1,11 edibkso-9-[[(propyloαwiao)ace5ylo]awiob]-2-nαf5acenbkblbbksaw-do
G D-cPlbrowodbrek [4S-(4(bl12αα)]-8-cPlolΌ-a-[[(cykloprbpyloweΐylbaw-ob)bcetylo]aw-na[-4-(diwetylbawinb)-1,4,4a,-5,5a,6,11,12α-te5rapydroksy- 10,i2-12a-oCbhydra-3,10,-12,12a-te5raPydroCsy-1,11 -diokso^-naftacenokarboksamidu
H Dichlbrbwodbrek [4S-(4bi 12bb)]-8-cPloro-4-(diwetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oC5bPydrb-3,1 -, 12,12a-tetrapydroksy-1,11 -diokso-9-[[(pentyloαwino)acetylb]awmb]-2-nbftacenokarboksαwiyu
I DiohlbrbWbybreC [4S-(4b, 12aa)]-8-cPlora-4-(diwńtyloawino)-1 ,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok5bpydro-3,10,12,12a-tetrαpydroksy-1,11-dioCso-9-[[(wetyloawino)ace5ylb]awinb]-2-naftaoenokbrebksbwiyo
J D-chlbrawbdorek [78-(7α- 10bb)]-N-(a-(aw-nbkareonylo)-3-chlorb-a-(diwetylbαwino)-5,5 α,6,6α,7,10,10a, 12-aCtahydra- 1,8,10a, 11 -tetrαhyyroksy- 10,12-dioksbe2-naf5bcenylo] -1 -piperydynoacetamidu
174 113
Tabela i
Aktywność przeciwbakteryjną 8-(podstawionych)-9-[(podstawionych/γlicyloramido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC (pg/ml)
Związek
Organizm A B C D E F G H I J
E. coli UBMS 88-1 TetB 2 >32 1 2 1 0,5 1 2 i 4
E. coli J3272 sens 1 NT NT NT NT NT NT NT NT NT
E coli MC 4100 Tet sens NT 2 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 i
E. coli PRP1 Tet A 4 16 8 4 2 4 4 2 16 8
E. coli MC 4100 TNIOC Tet B 2 >32 1 1 1 0,5 1 2 i 4
E. coli J3272 Tet C 8 16 8 2 1 1 1 2 16 4
E. coli UBMS 89-1 Tet M 0,5 32 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 2 i
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 2 16 1 2 1 1 1 2 2 4
E. coli J2175 1 32 1 1 1 1 1 2 1 4
E. coli BAJ9003 IMP MUT 0,25 0,12 0,12 0,25 0,12 0,12 0,12 0,25 0,25 0,25
E. coli UBMS 90-4 TetM 1 >31 0,5 1 1 0,5 1 2 i 4
E. coli UBMS 90-5 1 32 1 1 1 0,5 1 2 1 4
E. coli #311 (MP) 0,5 4 0,5 1 0,25 0,5 1 2 2 2
E coli ATCC 25922 0,5 8 0,5 1 0,25 0,5 1 2 i 2
E.coli J3272 TetD 0,5 32 0,5 1 0,25 0,25 i 1 i 2
S. mariescens FPOR 8733 16 >32 8 16 8 8 8 16 16 >32
X. malophilia 87210 2 0,5 0,05 4 1 2 4 4 16 4
Ps. Aeruginosa ATCC 27853 >32 >32 >32 >32 32 32 32 >32 16 >32
S aureus NEMC 8769 0,06 0,12 0,03 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5
S. aureus UBMS 88-4 0,12 0,25 0,12 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5 i
S. aureus UBMS 88-5 Tet M 0,25 0,25 2 1 0,25 0,5 0,5 i 0,5 i
S. aureus UBMS 88-7 Tet K 2 2 0,25 8 2 8 8 4 >32 2
S. aureus UBMS 90-1 Tet M 0,5 0,5 4 2 0,25 0,5 2 2 0,5 2
S. aureus UBMS 90-3 0,12 0,12 0,12 0,12 0,12 0,5 0,12 0,25 0,5 0,5
S. aureus UBMS 90-2 Tet M 0,5 0,25 1 0,5 0,25 0,25 0,5 0,25 0,5 0,5
S. aureus IVES 2943 4 4 4 16 4 16 16 8 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 16 8 1 16 8 16 32 8 >32 4
S. aureus SMITH (MP) 0,25 0,12 0,12 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5 i
S. aureus IVES 1 983 4 4 4 8 8 8 16 4 >32 4
S. aureus ATCC 29213 0,03 0,25 0,25 0,5 0,25 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5
S. hemolyticus AVHAH 88-3 1 0,5 0,5 8 2 4 8 4 2 4
Enterococcus 12201 0,25 0,12 8 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 0,5
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,12 0,5 0,25 0,12 0,12 0,25 0,12 0,25 0,25
Jeżeli związki czynne ze związków według wynalazku używane sąjako środki przeciwbakteryjne to można Je łączyć z jednym lub kilkoma, akceptowanymi farmaceutycznie nośnikami, na przykład, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobne oraz można je podawać doustnie w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki mogące ulegać rozproszeniu, granulki lub zawiesiny zawierające, na przykład, od około 0,5 do 5% środka utrzymującego zawiesinę, syropy zawierające, na przykład, od około 10 do 50% cukru i eliksiry zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu i tym podobne, lub pozajelitowo w formie sterylnych roztworów do wstrzykiwania lub zawiesin zawierających od około 0,05 do 5% środka zawierającego zawiesinę w środowisku izotonicznym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od
174 113 około 25 do około 90% czynnika aktywnego w orlbzzeniu z nośnikiem, zwykle pomiędzy około 5% a 60% wagowych.
Skuteczna ilość zwidzku wynoszĄca od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała powinna być podawana jeden do pięciu razy dziennie w typowy sposób polegający na, lecz nie ograniczony do, podawaniu doustnym, pozajelitowym (wlbZzaJbc w wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, drmrstkrwe lub tazhnikb infczyjnb), lokalnym lub odbytniczym, w mieszankach w postaci dawki jednostkowej zawierαjbzyzh konwencjonalne, nietoksyczne, akceptowane pod względem farmaceutycznym nośniki leki pomocnicze i zarobki. Należy jednak rozumieć, że wielkość specyficznej dawki oraz częstotliwość dawek dla poszczególnych pacjentów może być różna i może zależeć od różnych czynników włbzz4jbz takie, jak aktywność stosowanych specyficznych zwidzków, trwałość metaboliczna i okres działania tego zwidzku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowotny, płeć, dieta, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, kombinacja stosowanych leków i rodzaj terapii jakiej poddano chorego.
Te zwidzki aktywne mogd być podawane doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Nośniki stałe okejmcjb skrobię, laktozę, fosforan diw4pnirwz, celulozę mikrokrystasacharozę i kaolin, podczas gdy do ciekłych nośników należy woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i olejejadalne takie, jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy. Wybór nośnika zależy od natury składnika aktywnego i oożbd4nej szczególnej formy podawania. Do preparowania mieszanek C4rmacectzcznyzh można dodawać stosowane powszechnie w tym zelc substancje pomocnicze, takie jak środki zapachowe, środki krlrryzujbze, środki konserwujbce i αntyctleniazze, na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi z punktu widzenia łatwości preparowania i podawania sd kompozycje stałe, szczególnie tabletki i kapsułki w twardej osłonie lub ciekłej osłonie. Bardziej pożbdane jest doustne podawanie tych zwidzków.
Zwidzki aktywne mogd być także podawane pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych zwidzków w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie akceptowanej soli, można preparować w glicerynie, cieczy, glikolach poliatylanrwyzh i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przetrzymywania i stosowania, preparaty te zawierajd środki krnserwcjdce, aby uchronić przed wzrostem mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczne odpowiednie dla podawania drogbwstrzykiwαni4 rbejmcjd sterylne wodne roztwory lub dyspersje i sterylne proszki do odręcznego preparowania sterylnych, nadajdcych się do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach użyta postać musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby istniała możliwość wstrzyknięcia. Musi być ona trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przed z4nieczzszzzajbzzm działaniem mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub środkiem rozoraszajbcym, na przykład, woda, etanol, poliol (na przykład gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy) odpowiednie ich mieszaniny i oleje jadalne.
Niżej podane przykłady sposób wytwarzania substancji czynnej środka według wynalazku.
Przykład l. Chlorek siarczan [7S-(7a, 10aa)]-9-(4minrkarbrnylr)-4,7-bis(dimetyloamino^^a^óa,?, 10,10a, 12-rktahydro-1,8,10a,-11 -tetr4hzdroksy-10,i2-dioknr-2-naft4cenrdiazonlowy.
Do roztworu 3,0 g siarczanu 9-amin<r-4,7-bis(dimetyloamino)-i,4,4a,5,5a,6,i1.,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1-diokso-2-n4ftazenokαrboksamidc w temperaturze 0°C rozpuszczonego w 100 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru dodano kroplami 6,6 ml azotanu butylu. Mieszaninę re4kzyjnb mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, wylano do 400 ml eteru Metylowego, zebrano i suszono otrzymujbc 2,64 g oożbd4nego produktu.
MS^AB): rco 484 (M+H).
Przykład U. Chlorowodorek (1:1) [4S-(4a,i2aa)]-9-azydo-4,7-bis(dimetylramlnr)-i,4,4a,5,-5a,6,Π,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrrksy-1,11-diokso-2-naCtacenokarboksamidu.
174 113
Do roztworu 2,64 g produktu otrzymanego w przykładzie I rozpuszczonego w 84 ml 0,iN metanolowego roztworu chlonowodonu w temperaturze pokojowej dodano 0,353 g azydku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, wylano do 500 ml eteru dietylowego i zebrano 2,5 g pożądanego produktu.
IR (Kbr): 2800 cm4.
Przykład III. Siarczian 9-amtoo-8-chlono-4,7-bis(dimetyloamino)-i,4,4a,-5,5a,6,ii,i2a-oZtuhydno-3,i0,i2,i2a-tetrahydiOksy- i,ii -dioZso-2-naftucenokunboksamidu.
Jeden gram produktu otrzymanego w przykładzie II dodano do i0 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez i ,5 godziny, wylano do 500 ml eteru dietylowego, zebrano produkt który wysuszono otrzymując i,i g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 507 (M+H).
Przykład IV. Ohloro'gΌdorek(1 :'i) 9-ammo-8-chloro-4-(dimetyloamino)-i,4,4a,5,5a, 6,i1,i2u-oktuhbdno-3 ,i0,i2,i 2a-tetrahydroksy- i,ii -dtokso-2-naftaceookarboksamidu.
Do i0 ml stężonego kwasu solnego w temperaturze 0°C dodano 0,20 g chlorowodorku
9-azydo-6-demetylo-6-deoksytetnacyklioy otrzymanej według sposobu opisanego w J. Am. Chem. Soc., 84: i426-i430. Mieszaninę reakcyjną w 0°C przez i i pół godziny i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,i95 g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 464 (M+H).
Przykład V. Chlorowodorek [4S-(4α,i2aα)]-9-(Chlorowkoaketylo)amtno]-8-chlyro-4-(dimetyloamino)-i,4,4a,5,5a,6,ii,12a-oktuhydro-3,10,i2,12a-tetnahydroksy-i,1i-dioksy-2-oaftacenokarboksamidu.
Do roztworu i ,247 g produktu z przykładu IV, i2 ml CMPU i 6 ml acetonitnblu, w temperaturze 25°C dodano 0,564 g chlorku chlonoacetblu. Mieszaninę mieszano przez 45 minut i dodano kroplami mieszaninę 80 ml 2-propanolu i 400 ml eteru dietylowego. Otrzymane żółte ciało stałe odsączono i przemyto kilka razy eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią otrzymując i,25 g produktu.
MS (FAB): = m/z‘540 (M+H)
Przykład VI. Distarczuo [4S-(4α,i2aα)]-8-chloro-4-(dimetyloammo)-9-[[(dimetbloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6, ii,i 2a-oktahydno-3 ,i0,i2,i 2a-tetrahydroksy- i,ii -diokso-2-oaftacenokuzboksamidu.
Do dobrze mieszanego roztworu (25°C) 0,2805 g produktu otrzymanego w przykładzie IV, i0 ml DMPU, 3 ml acetonitrylu i 0,3 g węglanu sodu dodano 0,i57 g chlorowodorku chlorku
N, N-dimetyloaminoacetylu. Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjnąodsączono i przesącz wkroplono do 300 ml eteru dietylowego. Dodano kroplami stężony kwas siarkowy i wytrącił się żółty stały produkt. Żółty stały produkt zebrano, przemyto dobrze eterem i wysuszono pod próżnią uzyskując 0,2i g produktu.
MS (FAB): m/z (M+H)
Przykład VII. [4S-(4α,i2uα)]-8-Ohlono-4-(dimetylo)-9-[[(dimetyloamino)-acetylo]ammo]-i,4,4a,5,5a,6,ii,i2a-oktahydno-3,i0,-i2,i2a-tetrahydroksy-i,ii-diokso-2-nafturenokanboksamid.
Do dobrze mieszanego roztworu o temperaturze 25°C, 0,20 g produktu otrzymanego w przykładzie IV, 3 ml N-metylopirolidynu i ml acetonitrylu i 0,2 g wodorowęglanu sodu dodano
O, 07i g chlorowodorku chlorku N,N-dimetblyaminoacetylu. Po 30 minutach 'mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz wkroplono do 200 ml eteru dietylowegy. Żółty stały produkt zebraM, dobrze przemyto eterem i wysuszono pod próżnią otrzymując 0,i5 g produktu.
MS (FAB): m/z 548 (M+H).
Przykład VIII. [4S-(4a, 12uα)]-8-Ohlono-4,7-dimetyloamioy)-9-[[(dimetbloamtno)acetylo]amino]-i,4,4a,5,5a,6, ii,i2a-oktahydro-3,10,-i2,i2a-tetrahydroksy-i ,ii-diokso-2-naftacenokanboksamid.
Do dobrze mieszanego roztworu (25°C) 0,i04 g produktu otrzymanego w przykładzie III, i,5 ml N-metylOpinOltdonu, 0,50 ml acetonitnylu i 0,i05 g wodorowęglanu sodu dodano 0,034 g
174 113 chlorowodorku chlorku N,N-dimetyloaminoacetylu. Po 1 godzinie, mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz wkroplono do ioo ml eteru dietylowego. Żółte ciało stałe zebrano, przemyto dobrze eterem i wysuszono pod próżnią otrzymując o,o85 g produktu.
MS (FAB): m/z 591 (M+H).
Przykład lX. [4S-(4α,12aα)]-9-[[(Butyloαmino)acetylo]amino]-8-chlorot4,7-bls(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,io,-12,12a-te1trahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid.
Roztwór o,2o g [4S-(4α,i2aα)]-9l[(Bromoacetylo)amino]-8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,-12, Ua-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, 2 ml 1,3-dimetylo-2-lmidaaoli5ynonu i o,1 ml n-butyloaminy mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i wkroplono do 5o ml eteru dietylowego, uzyskując o,2o g produktu koloru żółtego:
MS (FAB): m/z 62o (M+H).
Przykład X. Dichlorowodorek [4S-(4α--2aα)]e9-[[Butyloαmino)acetylo]-amino]-8-chloro-4-(dimetyloαmino)-1,4,4a,5,5a,6,11,-2α-oktahy5roe3,-0,-2,-2a-tytrahy5roksy-1,11 -diokso^-naftacenokarboksamidu.
Mieszaninę złożoną z o,2o g chlorowodorku [4S-(4α-12aα)-9-[[(Chloroacetylo)αmino]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,-6,11,i2a-oktahydro-3,io,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-naf-tacenokarboksamnidu, o,5 g n-butyloaminy i 3 ml DMPU, w at-mosferze argonu, mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nadmiar n-butyloaminy usunięto pod próżnią i stały produkt przesączono. Przesącz rozcieńczono małą ilością metanolu i roztwór wkroplono do mieszaniny złożonej z io ml 2-propa-nolu i 12o ml eteru Metylowego. Do roztworu wkroplono 1,ΰ M roztwór chlorowodoru w eterze Metylowym i uzyskano ciało stałe o barwie żółtej. Otrzymane ciało stałe zebrano, wysu-szono pod próżnią i uzyskano o,175 e produktu:
MS (FAB) = m/z 576 (M+H).
Stosując następnie sposób opisany szczegółowo w powyższym przykładzie X wytworzono związki tego wynalazku wymienione w przykładach o nr nr od Xl do XlV.
Przykład XI. Dichlorowodorek[4S-(4α-12αα)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahy5roe3 ,io,12,12a-tetrahy5roksy-1,11 -Mokso-9-[[(pentyloamino)acetylo]amino] e2-naftacenokarboksαmidu.
MS (FAB): m/z 592 (M+H).
Przykład Xll. Dichlorowodorek [4S-(4α-12aα)]-8-chloro-4-(Mmetyloami-no)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,i 0,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[(metyloamino)acetylo]amino] -2-naftacenokarboksamidu
MS (FAB): m/z 535 (M+H).
Przykład Xlll. Dichlorowodorek [4S-(4α-12aα)]-8-chloro-9-[[(cy2lopropylometyloamino)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,-6,11,12a-oktahydro-3 ,io,12,12atetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu.
MS (FAB): m/z 575 (M+H).
Przykład XlV. Dichlorowodorek [7S-(7α,10aα)]-N-[9-(amlnokarbonylo)-3-chloro-7-(dlmetyloαmlno)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktαhydro-3,-10,i2,i2a-tetrahydro2sy-1 O^-diokso^-naftacenokarboksamidu.
MS (FAB): 589 (M+H).
Przykład XV. Kompozycja do stosowania dożylnego: substancja aktywna 10 mg woda 1 ml.
174 113
WZÓR 1
WZÓR 2
WZÓR 3 WZÓR 4 WZÓR 4
174 113
WZÓR 8 WZÓR 9
WZÓR 10
174 113
WZÓR 12
Reagenty
Schemat 1
174 113
Schemat 2
174 113
Y=(CH2)„X', n=0-5 WZÓR 18
X i Q=CI, Br, I i F
Schemat 3
WZÓR 18
WZÓR 2
Schemat 4
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompo:o/cja farmacautyazna zawiarające substancjęcnnęCZTaz dopuszczalnz Zarmakologicznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję zzainnbzawiera związek o wzorach 1 lcb 2, w których X oznacza gucpę trifluorometanosulfonyroksyrowąlub chlorowiec wybrana z buomc, chloru, fluoru i jodu; R oznacza wodór; chlorowiec wybrana z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R=-NR1R2 a gdy R--NR!R2 i R’=wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowd, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy R ©grupa metylowa lub etylowa, R^-grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowd, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R©grupa n-propylowa, R2=grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowd, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R©grupa 1 -metyloetylowa, R©grupa n-butylowd, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; i gdy R^-grupa n-butylowd, R2=n-butylowa, 1-metylopropylow,a lub 2-metylopropylowa; i gdy R© 1-metylopropylowa, R2=grnpa 2-metylopropylowa; R3 tz:^r^ćc^:^a wodór; grupę (Cr-C8)alkilowd o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybrand z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupę a-merkapto(C,-C4)alkilową wybrand z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, α-merkapto-1-metylretzlowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej; grupę α-hydroksy-(C1-C4)alkilowb wybrand z grupy hydroksymetylowej, a-hyd^oksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylrwej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; grupę karboksylo(CrCs)alkilowa; grupę (C6-C10)arylrwb wybrand z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej; podstawiond grupę (C6-Cl0)aralowb (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C-C^alkoksylowej, trichlorowco^j-CbJalkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkrknykarbrnylrwej, (C^^lkiloaminowej i karboksylowej); grupę (C7-C8)arylralkilrwb wybrand z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenaloetylrwej i fenylopropylowej; podstawiond grupę (C7-C9)aryloalkilrwb (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (CpOalkAowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (CrC4)alkiloaminowej, grupy (CC-CJalkoksylowej, (C^^lkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R4 jest wybrany z wodoru i grupy (CrC6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, iz^^l^ej, pentylowej i heksylowej; gdy R3 nie równa się R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to j est węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej; monopodstawionej, grupd (Ci-Ci2)alkił<^,w^o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylrpropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylrbutylowej, 1 J^dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, S-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylrbutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylrbutylrwej, 1-metylo-1-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej monopodstawionej, alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej; monopodstawionej ^-Ocy©^©©— grupy aminowej a podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej (C3-C8)cykloalkilem; grupy aminowej monopodstawionej [(C4-Cio)cykloalkilo] alkilem, podstawnik wybrany z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)ety lowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej (C3-Cio)alkenylem, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, 4-oktenylowej
  2. 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6-Cio)arylową, podstawnik wybrany z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Cio)aryloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy aminowej monopodstawionej (C6-Cio)arylem, (podstawnik wybrany z grupy (C1-C5)acylowej, (CrCsjacyloaminowej, (C1-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (C1-C8)alkiloaminowej, (CrC^alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(C1-C3)alkilowej) prostej lub rozgałęzionej symetrycznej dipodstawionej grupy (C2-Ci4)alkiloaminowej wybranej spośród grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i diizobutylowej; symetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej a podstawnik wybrany z grupy di-cyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Ci4)alkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej, gdzie podstawnik wybrany jest spośród grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2. 1]-hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2. 1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo-[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-Cs)azacykloalkilolowej, grupy 1-azaoksacykloalkilowej, wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu; podstawionej grupy i-azaoksacykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(Ci-C3)alkilomorfolinylowej,
  3. 3- (Ci-C3)alldloizoksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-di-hydroksyoksazynylowej; grupy[1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Ci-C3)allkilopiperazynylowej, 4-(Ci-C4)i^Udil^]^i^i^(^i^i^:zynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej , 4-(C i-C4)alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-C i o)aryloksypiperazynylowej,
  4. 4- hydroksypiperazynylowej, 2,5-di2Z5bicyldo[2.2.1[2ep1-2-ylowej, 2,5- di2Z5-5-metylobicyklo-[2.2.1 ]-hept-2-ylowej, 2,3-dCeza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5e5iaza-5,7-5imetylobicyklop^^okt^-ylowej i diastereoizomery lub enencjomery tej grupy [1,n]-diazacykloelkilowej i podstawionej [-,n]-diazecykloel2ilowej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej i-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Cl-C3)al2llotiomorfolinylowej i 3-(C3-Cί,6cyklΌalkilo-iomorfolmylowej; grupy N-ezolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(Ci-C3)alkilo-1-imidazolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-1-imidazolilowyj, 1-pirazolilowej, 2-(Ci-C3)alkiio-1-pirolilowej, 3-(Cl-C3)-alkilo-1-pirezolilowej, indolilowej, 1-(1,-2,3-triezolilowej), 4-(CleC3)alkilo-1-(1,2,3-triezolilowej), 5-(Ci-C3)alkilo-1-(1,2,3etriazoblowej), 4-(1,2,4etriezolClowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej; grupy (heterocyklo)eminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2lub 3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub 4-piry5yloaminowej, 2- lub 5-pirydazynyloaminowej, 2-pirazynyloaminowej, 2-(imidαzolilo)eαminowej, (benzimidazolilo)aminowej i (benzotiazolilo)αmit nowej oraz podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej takiej jak określono powyżej z
    174 113 podstawnikiem wybranym z grupy (Ci-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;) grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- łub 3-furylometyloaminowej, 2- lub
    3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej oraz podstawionej grupy (heterocyklo)metyloaminowej jak zdefiniowana powyżej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy (C1-C(,)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego oraz enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (C1-C4)alkoksyaminowej przy czym podstawienie wybrane jest z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (Cj-Ce)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1-2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, bicyklo[2.2.1]-hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej; grupy (C6-Cio)aryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej,
    1- fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej; R5 jest wybrany z wodoru; grupy (Cr-C)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyl.oetylowej; grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C-C)aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa,
    2- fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym hib nasyćonnm zawierającymrepen heeeroatom Z=O, N, S lub Se, o wzorze 3 lub a, meaąeo ewentuainis skondenaoweny z mm pierścetn ^ι^εηο^'γ lut) piιu'dynowb, o^ej juk 4rupa piro m, N-metyeosudolil, iuUblie 2-ρηο1ίpyny.l, e-pieolinnobl, 2^^0111^1. ΐ3tΓahydroyuragr'l, foreuyl, Wepnollueoiyj) teiraUydra-.leeul, eieelyl, beuzotienyl -uh Β^ηη/οΐ, lub uięeioczfeehwy pierśa;oU aramaenchhy dr dwoma hereeoatkmzmi ó lub b 1 = N. O. S luU SpiO woorło 8 wy 9, ee^aS^^y ewepauelnie sOonbeneawann o nom aueeśoieU benzenuwylub piibidynowo. raeiej leb grupa imlieRniili prae olU, enneiwldezo-i i, oPsazolile bebneOee3olill ^ndpiold, tiowolil, beyzotiaeeiiil -^0)3 Hrimidazbei4,5-bih--0'dy1 lub) pirybnioimidz3oilil, lub pięcia—Ιοη owy a-eracień nasan-ono ajeduym —> 4womp heiarualomomi N) O, S la^-, Se wsąsóeęoim c-omir w piιeeciiniu, iuaOj ó, 8 lud ó, poUktawum A wyZjarlu jest i wodom ; ebubn wUipsiejt^naowejo p^^eiyoe iuU rbagałęz8oukm (orcuehbi grupw Ckraee1<e'ue-1 budree\uieuoe CCOC/lowelUbdy1awnUc wpbrany z ziapy chiaruwcowcj, eCl-Co)alkoksnlowej; toi3hlorbwcoJCl-CaralUilnv^<Ui nawowci, aminów zu, cyienowej, (Cl-Ce)alko-cykarbonyloweji eCl-C-e3RiSuammowęl lub w^i^IooksyjbweUi ρη^ ejisnJ)euRoalkllowe4 wyUrsnej z wenlu wenuy lowej, lleenyloeubowel, 2afenyloeUbθwej Zup aenylopropnluwejl-bnej jakzanutyrgieOtem,e-nu-broiuZ-on, imidazollny2->η inb N-ammoimidazoliOenon, Iw, sześeiycaeonovne pńerścień aromatyczny z -ιάΟ^η do ητό chbeWroetomami N, -nkieeO pirydy 1, pirydazyuyO ^Γ^^ρΐι SńmrrpazynoO un-yndr-eriezdnyl, pihemiOynyi hut (Cl-CiJarύlotionirazynyi, inb soeec-aezłonnwy ρίεΓίοΙεή ^asyp-r^eaz z jednym lub dwema beteroatOmarm N, Oa z lei Ui, i dałąceoπym w bnsienztwiy hetseo3iomrm O deni juk b l3-dlokao-l-pipejauhpyi, 4idtylOlei3-dioUnOłpsa-perpibnsPl 4-raetylo-2,erUioUjpni- l-pipora-ayneb 2-diokoomarfeiin4-, 2-dioZaoj-omas3oii- Z-aR7az-e wybrany3 woPom; grupy aCi-C3)-aWiluwrj o eeostum luC jozCałędionym -ańeuchu wybranej t bnlph me-ylowrri etyk:ovet,nrerozylowR luO irmeapoelk lowej; lzi^ óeupy (Ce-Cleibnbewej wyeraaej n ewy fenylowej, o-oz3tyioweJ, leb Z-neetylowaj; R6jenl weeeonyeweZore.i ρι^ν (Ci-Cr)alkLlgwoJ o ηπιν/Γη iubrof.gn-ęzlynym
    Ο,;ι|ιι^]^1ι 4-zyklaurzpoio-2-dloin!o piZ; bib elCH2SeCOOw0, gOzi- n = s·
    17-4113 łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy(C7-C9)aryloalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającym jeden heteroatom N, O, S lub Se, o wzorze 6 lub 7, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenoazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, o wzorze 8 lub 9, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benzotiazolil, 3-alkilo-3H-imi-dazo[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem tlenu, o wzorach 7,8 lub 9, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru; grupy (Ci-Cąjalkilowej; o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy Có-arylowej podstawionej grupy Có-arylowej, (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3) alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, i-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak g-butyrolaktam, g-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, un-sym-triazynyl, pirymidynyl lub (Ci-C3)alkilotiopirazynyl, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem O, taki jak 2,3-diokso-i-piperazynyl, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynyl, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynyl, 4-cyklopropylo-2-diokso-i-piperazynyl, 2-dioksomorfolinyl, 2-dioksotiomorfolinyl; lub -(CłbjCOOR7 gdzie n = 0 - 4, a R7 jest wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej; pod warunkiem, że podstawniki R* i R6 nie mogą być oba wodorami; lub R3 i R* razem tworzą grupę -(CH2)2B(CH2)2-, gdzie B wybrany jest z grupy (CH2)n, a n = 0 -1, -NH, -N(Ci-C3)alkilowej (o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu), -N(Ci-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D) proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperazyny; oraz farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metalu w dopuszczalnej farmakologicznie dawce.
    2. Kompozycja weterynaryjna zawierająca substancję czynną oraz dopuszczalny weterynaryjnie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorach 1 lub 2, w których X oznacza grupę trifluorometanosulfonylolkylowąlub chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza wodór; chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R = -NR*R2 a gdy R = -NR'R2 i Ri = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
    1- metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 = grupa n-propylową, R2 = grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylowa lub
    2- metylopropylowa, a gdy R* = grupa 1 -metyloetylowa, R2 = grupa n-butylową, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; i gdy R1 = grupa n-butylową, R* = n-butylową, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; i gdy R1 = 1-metylopropylowa, R2 = grupa 2-metylopropylowa; R3 oznacza wodór; grupę (Ci-Cs)alkilową o prostym łub rozgałęzionym łańcuchu wybraną z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupę a-merkapto^-Cąjalkilowąwybranąz grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, α-merkapto-i-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej; grupę α-hydroksy(C1-C4)alkilowa wybraną z grupy hydroksymetylowej,
    174 113 α-hyroksyetylowej, α-hydroksy- 1-metyloetylowej, α-hydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej; grupę karboksylo(C1-Cs)alkilową; grupę (Có-C10)arylową wybraną z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawioną grupę (C6-Ci0)arylową (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); grupę (C?-Cę)aryloalkilową wybraną z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawioną grupę (C7-C9)aryloalkilową (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, grupy (CrC4)alkoksyloweJ, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R4 jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R nie równa się R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D; W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej; monopodstawionej, grupą(Ci-Ci2)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej,
    1,3-dimetylobutylowej, 1-metylo-1-etylopropyłoweJ, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej monopodstawionej, alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej; monopodstawionej (C-C8)cykloalkilem grupy aminowej a podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicyklo[2.2.2]okt-2-ylo-wej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej (Cj-Csjcykloalkilem; grupy aminowej monopodstawionej [(Ct-Ci0)cykloalkilo]alkilem, podstawnik wybrany z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej (C-C10)alkenylem, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub Orans), 2-pententylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2 butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grapy aminowej monopodstawionej grupą (C6-Ci0)arylową, podstawnik wybrany z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C-C10)aryloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metyloweJ, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy aminowej monopodstawionej (C^^C10)arylem, /podstawnik wybrany z grupy (C1-C5)acyloweJ, (C1-C5)acyloaminoweJ, (C1-Ct)alkiloweJ, mono lub dipodstawioneJ (C1-Cg)alkiloaminoweJ, (C1-Ct)alkoksylowej, (Cp-Oalkoksykarbonylowej, (C1-Cł)alkilosul fonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitroweJ i trichlorowco(C1-C)alkilowej/ prostej lub rozgałęzionej symetrycznej dipodstawionej grapy (C2-Ci0)alkiloaminowej wybranej spośród grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i diizobutylowej; symetrycznej dipodstawionej grapy (C-Cl4rcyklotlkiloαminowej a podstawnik wybrany z grupy di-cyklopropylowej, dicyklobuty lowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C-Ci4)alkiloaminoweJ, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (Cł-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach Jest nie większa niż 14; grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej grupy (C-C8)azacykloalkiloweJ, gdzie podstawnik wybrany jest spośród grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynyloweJ, 2-metylopirolidynyloweJ, cis-3,4-dimetylopirolidynyloweJ, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo-[2.1.1]heks-2-yloweJ, 5-azabi-cyk-lo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yloweJ, 2-azabi17-4113 cyklo-[2.2.2]rkt-2-ylrwej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C2-C8)-azazzklralkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilolowej, grupy 1-azaoksacyklralkllrwej, wybranej z grupy mrrColinylrwej i 1-aza-5-rknozykloheptanc; podstawionej grupy 1-azaoksacyklralkilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(Cl-C3)alkilomorCol·lnylowej, 3-(C1-C3)Łbl^iloi'zoksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydroksyrksazynyloweJ; grupy[1,n]-diaz.acykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej,
    2- (C1-C3)alldlopiperazynylowej, 4-(C6-C33ajldlopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(C1-C4)alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Clo)aryloksyoiperazynylrwej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-dlazablzyklr[2.2.1]hept-2-ylowej,2,5-dlaza-5-metylobizyklo-[2.2.1]-hept-2-zlowej, 2,3-diaz4-3-metylobi-zyklo[2.2.2]rkt-2-zlowej, 2,5-diaza-5,7-dimetzlrbizyklr-[2.2.2]okt^-zlowej i diastererizrmery lub enancjomery tej grupy [1,n]-diazazyklralkilrwej i podstawionej [1,n]-diazazyklralkilowej; grupy 1-azatlazyklralkllrwej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Cl-C33atkilotiomorCblmylrwej i
    3- (C3-C66cyrdoaUάiotiomor-Colinylrwej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy ©imidazolilowej, 2-(Cl-C3)atlkilo-©imidazrlilrwej, 3-(Cl-C3)atldlo-©imidazoliiowej, 1-pirazolilowej, 2-(Cl-C3)atlύlo-©oiurlilowej, 3-(Cl-C3)alkilo-©pirazrlilrwej, indolilowej, 1-(1, ^S-triazolilowej), 4-(CJ-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolilrwej), 5-(C1-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazrlilrwej), 4-(1,2,4-triazolilrwej), 1-tetrazolilrwej, 2-tetrazrlilowej i benzimidazolilowej; grcpy(heterrcyklo)aminowej wybranej z grupy 2- lub 3-fcranyloaminrwej, 2-lub 3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylraminrwej, 2- lub 5-pirydazynyloaminowej,
    2- pirazynylraminrwej, 2-(imidazrlilo)aminrwej, (benzimldazrlilo)aminrwej i (benzotiazolil^aminowej oraz podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej takiej jak określono powyżej z podstawnikiem wybranym z grupy (Cl-C6)alkilrwej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;/ grupy (heterocykl^metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-fcrylometyloaminowej, 2- lub
    3- tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylrmetyloaminowej, 2- lub 5-pirzdazynzlrmetylraminrwej, 2-pirazynylometzlraminrwej, 2-(imidazolilr)metylraminrwej, (benzdmidazolilo)metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej oraz podstawionej grupy (heterocyklDmetyloaminowej jak zdefiniowana powyżej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy (C1-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy karbrksy(C2-C4)alkilraminowej wybranej z kwasu aminorztawego, a-aminopropionowego, kwasu e-aminopropionowego, kwasu a-masłowego, kwasu e-aminomasłowego oraz enancjomery tej grupy karbrksy(C2-C4)alkilraminrwej; grupy (CJ-C4)alkrksykarbonyloaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksykarbrnylowej, etoksykarbrnylrwej, alliloksykarbonylowej, prrpoksykarbonylrwej, izopropoksykarbrnylowej, 1,©dimetyloetoksykarbonylrwej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (C1-C4 )alkrksyaminowej, przy czym podstawienie wybrane jest z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyloksylowej, n-bctoksylrwej, 2-metzlrpropoksylowej i 1,1-dimetyloetrksylrwej; grupy (C3-C8)cykloalkrksyaminowej wybranej z grupy cykloprrpoknylrwej, trans-1-2-dimetylrzyklrprrpoksylowej, cis-1,2-dimetylozyklrpropoksylowej, cyklrbctoknylrwej, zyklrpentrknzlowej, cykloheksoksylrwej, zyklrheptoksylowej, cyklorktyoksylrwej, bizyklr[2.2.1]-hept-2-ylokszlowej, bizyklo[2.2.2]rkt-2-ylrksylowej i ^astere^o-ery oraz enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej; grupy (C6-Clo)arylrknzaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, ©^raftyloksyaminrwej i 2-naftylrknzaminowej; grupy (C7-Cll)arylralkrksyaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy benzyloksylowej, 2-fenzloetrknylrwej,
    1- Cenylretoksylrwej, 2-(naCtylr)metrkszlowej, 1-(naCtylr)metoksylrwej i fenylrprrprksylowej; R5jest wybrany z wodoru; grupy (C1 -Oalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Ci0)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (ć-C)aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, ©fenyloetylowa,
    2- fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej o pierścieniu pięcioczłonowym aromatyczyym hib n&lyccnnm zawierarącymjcdan heeeroztom Z = O, N, S lub Su, o wzorce o ©b 4, majaza ewcnUlanhn skondensowany z yim ρίϋΐοίεή Ohtlzcnowy lut) piiydynoow, oaz©3 juk 4ru-a dśro bl, a^^ct^nΓion^<^^^ii, moo©, 2zpirmi0ielyS, e-pjnrlidyoW, 2-pπΌliyyr, trb-zhytkoyura8
    174 113 nyi, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, o wzorze 8 lub 9, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benzotiazolil, 3-alkilo-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, lub pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sąsiednim atomie w pierścieniu, wzór 7,8 lub 9, (podstawnik A wybranyjest z wodoru; grupy (Ci-C4)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy Có-arylowej; podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej; grupy (C7-Cg)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak g-butyrolaktam, g-butyrolakton, imidazolidynon lub N-ammoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, un-sym-triazynyl, pirymidynyl lub (Ci-C3)alkilotiopirazynyl, lub sześcioczłonowy pierścień nasyconego z jednym· lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem O taki jak
    2,3-diokso-1-piperazynyl, 4-etylo-2,3-diok.so-1-piperazynyl, 4-metylo-2,3-dioksopiperazynyl,
    4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynyl, 2-dioksomorfolinyl, 2-dioksotiomorfolinyl; lub -(CH2)nCOOR7 gdzie n = 0 - 4, a R7jest wybrany z wodoru; grupy (C1-C)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-Ci0)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej; R6 jest wybrany z wodoru, grupy (Ci-C)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9) aryloalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającymjeden heteroatom N, O, S lub Se, o wzorze 6 lub 7, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl,
    3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, 3enzotienyl lub selenoazolil, lub pięciouzłoyowy pidścień aromrtyczny et dwoma hetereatomami Z Ηώ Z1 = N jO,0 Sr, owaonee c lub o, mapący ewebtnalbio ckonfonsowany je mm ^eaścień benzenowy lubpirydo; takżej ;ak in^k^ijąoUl, pótueolii, benzimida7bii0 olimz(ih^l, ycnzokeeareili indazolil, -ϊο,οΙϊΙ, beńeoj;azoill, 3-aikilo-aH-;mitdueoi4-Wb]b;brdyl iub uΟyl eńloίmldanoiιl, aidb pięcioabronowyo-eeśbleńnas3coca o^dnym ldb dwomeheterootomamiN, Ο^^8εΐ do^donym w orsiabstw(e heteroatomem nieme, o wcorueh 7, o lub 9, er atóacch )ο0stawn© A wy^ąnyjeytzwodoed; gruph(CliC4iclńiloweJ;oprostymi 7brouea^knymhpab ehu; Οηρν C^rwylowej z idotow^^ ^upy Có-aiytowri (bodetawclkwybrγny z ahlorowco, ^py uCi-Gt-a^z^ytoweg łrlcaaoroγvuelCl-Cł)olawńwej, ditrowej, rminowe] , cyjimswet, γCl-C4)aUUek4ykurboyzi7wej , (Cl-C3lal7iloanlinowej lu7 ńerboksbiowej; wob7(C7-CsjbayWejl kilowe) wybrane; w ^py benzylowe), j-febcloet7lowuj, U-rebkioeiyińwej lub fenylopłΌpbłowzo era: ejbutyrolyklem, Za7ueyrulfktolb lmκWńolidońao oeh) N-7ńjinoimlaozo-idyl-oo, wej s zake ebłonowyola'rłuibc argmutoronyz jadwm do Ιγ,οοΗ n etueootomami w datójak pioydy1 * piI·ydazynyli pioaeynyl, eym-iWazynrl, ume^-Wi dzym/l, p^netoyn^ luc (NΌ-)^·--1-,Οζ-^-ιοΙ, zlbo rza.ilbuoa-oe sw) plerroień nuaycocyzłrOoym lub Cwo-oo 11είΐΓθ^οη33Γηύ Ν,Ο, - toz Sc l dołeazrńym w sąaia7zSwie ycieroatomam O, ,,Ο-) 2,1 idtokeo- l-plrebaacnyl, 4-etyiotUl3-diodao-1 -oiperawibyli r-metyloer,3-bicecc-O^kijakz^, 4-bblUopaopb-o-2-di4k5yz o -2i3eeaounyll 2-dioksomorfoliecl, 2-diok3eeiomsa-ullnpll;uy i-CID-cOOpi βυζίe 2-=0 - -bo Ri jept wyOaany z woUbac; gfupy Sc ;-Cei-ulkltowea o prostym lub rozgaięyiyRym łrńcunhu w-'branej z iywpymrtylbwej, etykawej, n-yrobyjoo7J juo --metyloeWkiwγłł lub on^cy łCluOp())rrylowee wybrane z ompy feny io woj, laeeιtΟ7lńWuj, 1-łC tO-tiaftyiowe ; pod warunkiCm, óe Ζο7ι3\70Ϊ1 Ο2 i pg maoą bjć obił wodseami; iub R5 i Re razem twuaką m-uże
    -(CH2ł2B(CH2)2-, gRzie B t^l^i^gąy^st z^p7 (CH2)n anue0 - 1, -NH, -N^-CsSa^lowri (o
    17-4113 prostym lub rozgałęzionym łańcuchu), -N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)-proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperazyny; oraz farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metalu w weterynaryjnie dopuszczalnej dawce.
PL93316738A 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali PL174113B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,578 US5420272A (en) 1992-08-13 1992-08-13 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174113B1 true PL174113B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25456464

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316737A PL173899B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL93300062A PL174103B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
PL93316738A PL174113B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316737A PL173899B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL93300062A PL174103B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5420272A (pl)
EP (1) EP0582789B1 (pl)
JP (1) JP3529106B2 (pl)
KR (2) KR100307439B1 (pl)
CN (1) CN1033087C (pl)
AT (1) ATE206391T1 (pl)
AU (1) AU673366B2 (pl)
CA (1) CA2103838C (pl)
CZ (1) CZ289252B6 (pl)
DE (1) DE69330852T2 (pl)
DK (1) DK0582789T3 (pl)
ES (1) ES2162617T3 (pl)
FI (1) FI933564A7 (pl)
HU (1) HU213213B (pl)
IL (3) IL106676A (pl)
MX (1) MX9304646A (pl)
NO (1) NO302168B1 (pl)
NZ (1) NZ248356A (pl)
PH (1) PH30931A (pl)
PL (3) PL173899B1 (pl)
PT (1) PT582789E (pl)
RU (1) RU2125985C1 (pl)
SG (1) SG54203A1 (pl)
SK (1) SK281866B6 (pl)
ZA (1) ZA935893B (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194063A (en) * 1979-06-20 1984-09-28 W J Nugent Lock with key having variable disc-selective coding
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
CA2219277A1 (en) * 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer Limited Novel tetracycline derivatives
US6152876A (en) 1997-04-18 2000-11-28 Rio Grande Medical Technologies, Inc. Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
EP1666454B1 (en) * 1999-09-14 2011-09-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
KR100674047B1 (ko) 2000-07-07 2007-01-25 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 9-치환된 미노사이클린 화합물
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
IL157860A0 (en) * 2001-03-13 2004-03-28 Paratek Pharm Innc 7,9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332547A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease
AU2002341970B2 (en) * 2001-10-05 2008-02-14 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311798A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
WO2003075857A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
CA2479877C (en) 2002-03-21 2012-08-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004000223A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
WO2005009943A2 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
EP1753713B1 (en) 2004-05-21 2016-07-27 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2269978A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
EP1848686A2 (en) * 2005-02-15 2007-10-31 Wyeth 9-substituted tetracyclines
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
KR20080085184A (ko) * 2005-12-22 2008-09-23 와이어쓰 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법
AU2006331688A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
CA2652347A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
TW200815020A (en) * 2006-06-15 2008-04-01 Serenex Inc Stabilized tetracycline compositions
CN105367440A (zh) * 2008-08-08 2016-03-02 四相制药公司 C7-氟取代的四环素化合物
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
CN102459153A (zh) * 2009-05-08 2012-05-16 四相制药公司 四环素类化合物
HUE037852T2 (hu) 2009-08-28 2018-09-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetraciklin-vegyületek
EA031523B1 (ru) 2012-08-31 2019-01-31 Тетрафейз Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения
HRP20240605T1 (hr) 2016-10-19 2024-07-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalni oblici eravaciklina

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
HU200917B (en) * 1987-07-20 1990-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient
ES2168254T3 (es) * 1991-10-04 2002-06-16 American Cyanamid Co Nuevas 7-sustituidas-9-(amino sustituido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas.
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
US5386041A (en) 1995-01-31
RU2125985C1 (ru) 1999-02-10
FI933564L (fi) 1994-02-14
SK281866B6 (sk) 2001-08-06
HU213213B (en) 1997-03-28
NO302168B1 (no) 1998-02-02
KR100309542B1 (ko) 2001-09-26
US5495032A (en) 1996-02-27
SG54203A1 (en) 1998-11-16
NO932871L (no) 1994-02-14
CZ289252B6 (cs) 2001-12-12
PL174103B1 (pl) 1998-06-30
CN1033087C (zh) 1996-10-23
SK86293A3 (en) 1994-05-11
US5420272A (en) 1995-05-30
EP0582789A1 (en) 1994-02-16
CZ161693A3 (en) 1994-03-16
PL300062A1 (en) 1994-02-21
IL119699A0 (en) 1997-02-18
PL173899B1 (pl) 1998-05-29
FI933564A0 (fi) 1993-08-12
CN1087626A (zh) 1994-06-08
JPH07309823A (ja) 1995-11-28
HU9302329D0 (en) 1993-10-28
EP0582789B1 (en) 2001-10-04
HUT67691A (en) 1995-04-28
NZ248356A (en) 1995-12-21
ES2162617T3 (es) 2002-01-01
ATE206391T1 (de) 2001-10-15
PH30931A (en) 1997-12-23
DE69330852D1 (de) 2001-11-08
PT582789E (pt) 2002-03-28
CA2103838C (en) 2006-03-14
CA2103838A1 (en) 1994-02-14
DK0582789T3 (da) 2002-01-21
DE69330852T2 (de) 2002-06-20
MX9304646A (es) 1994-02-28
IL106676A (en) 1998-06-15
FI933564A7 (fi) 1994-02-14
KR100307439B1 (ko) 2002-08-24
AU673366B2 (en) 1996-11-07
AU4461393A (en) 1994-02-17
IL106676A0 (en) 1993-12-08
NO932871D0 (no) 1993-08-12
IL119699A (en) 1999-01-26
ZA935893B (en) 1994-03-09
US5457096A (en) 1995-10-10
JP3529106B2 (ja) 2004-05-24
KR940003906A (ko) 1994-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174113B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali
RU2125986C1 (ru) 7-(замещенные)-9-(замещенные-глицил)амидо-6-деметил-6-дезокситетрациклины, промежуточные соединения, способы их получения, способ лечения и композиция
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
HK1009598B (en) 7-(substituted)-9-(substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HK1009960B (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines as antibiotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812