PL174170B1

PL174170B1 - Preparat farmaceutyczny zawierający 3-podstawiony 2-oksindolo-1-karboksamid

Info

Publication number: PL174170B1
Application number: PL93308307A
Authority: PL
Inventors: Imran Ahmed
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1992-10-07
Filing date: 1993-09-02
Publication date: 1998-06-30
Also published as: RU2119353C1; FI934387A0; JP2721042B2; NO951350L; TW438798B; CA2146448A1; BR9307182A; JPH07507809A; FI934387A7; IL107122A0; ZA937405B; MX9306222A; FI934387L; CZ282702B6; HU9302821D0; NZ256164A; AU676200B2; KR950703338A; MY109680A; EG20289A

Abstract

1. P reparat farmaceutyczny zawierajacy 3-podstawiony 2-oksindolo-1-kar- boksamid o wzorze przedstawionym na rysunku w którym R 1, R 2 i R 3 oznaczaja, niezaleznie od siebie, atom wodoru, fluoru, bromu lub chloru, albo jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, który zawiera (A) co najmniej jeden skladnik olejowy typu trójglicerydu lub diestru glikolu propylenowego kwasów tluszczowych, (B) co najmniej jeden zwiazek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R 1, R 2 i R 3 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie skladniki pomocnicze, znamienny tym, ze jako skladnik olejowy typu trójglicerydu lub diestru glikolu propyle- nowego kwasów tluszczowych zawiera zmodyfikowany, obojetny olej zlozony ze zestry- fikowanych gliceryna lub glikolem propylenowym kwasów tluszczowych o sredniej dlugosci lancucha C8 do C 1 0, przy czym stosunek % wagowych (A) do % wagowych (B) zawiera sie w zakresie od 5,6 do 99,9. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający 3-podstawiony 2-oksindolo-1-karboksamid o działaniu przeciwbólowym i w leczeniu zaburzeń i chorób, w których pośredniczy kolagenaza.

Karboksamidy te są przydatne jako środki przeciwbólowe do stosowania u ssaków, takich jak człowiek, i do poprawiania stanu lub łagodzenia bólu pojawiającego się podczas powrotu do zdrowia po zabiegu chirurgicznym lub innych urazach, albo w usuwaniu objawów chorób przewlekłych, takich jak zapalenie i połączone z bólem, reumatoidalne zapalenie stawów oraz zapalenie kości i stawów, jak przedstawiono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 556 672 i 5 047 554. Karboksamidy są także przydatne w leczeniu zaburzeń i chorób, w których pośredniczy kolagenaza, takich jak zaburzenia resorpcji kości, owrzodzenia rogówki, choroba okołozębowa oraz rany skóry i oparzenia u ssaków, jak przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 008 283.

Karboksamidy, określone wzorem przedstawionym na rysunku, są nietrwałe chemicznie w wodzie. Wiadomo, że szybkość rozkładu hydrolitycznego można zmniejszyć przez ochronę nietrwałych leków, np. izolując w hydrofobowym rdzeniu miceli Iub nadając postać o małej aktywności wobec wody, podłożami opartymi na niewodnych rozpuszczalnikach, t.j. olejkach eterycznych. Karboksamidy, prócz nietrwałości hydrolitycznej, są także podatne na rozkład pod wpływem tlenu w wodzie, np. w podłożach wodnych i niewodnych, np. w olejach, nośnikach. Nietrwałość związaną z utlenianiem można zmniejszyć w nasyconych olejach przez włączenie przeciwutleniaczy lub stosowanie w recepturze nienasyconych olejów, które chronią lek, gdyż same utleniają się łatwiej. Jednakże karboksamidy o wzorze przedstawionym na rysunku nie ulegają łatwej stabilizacji w olejach stosowanych zwykle w preparatach farmaceutycznych, np. w oleju sezamowym, oleju arachidowym, oleju szafranowym, oleju z nasion bawełny.

Trójglicerydy powszechnie używane w preparatach farmaceutycznych obejmują olej z nasion bawełny, olej rącznika, olej arachidowy, olej słonecznikowy i olej sezamowy. Wszystko to są naturalne tłuszcze/oleje. Ich stosowanie jest znane z opisu patentowego EP 448 253. W tym opisie nie wspomniano o stosowaniu modyfikowanych olejów półsyntetycznych, takich jak estry kwasu kaprylowego/kaprynowego trójglicerydów (Miglyole) do formułowania pozajelitowej postaci dawkowania dla ludzi i ssaków (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Leon Lachman, Herbert A. Lieberman, Josheph L. Kanic, Lea & Febiger, 1988, Philadelphia). Miglyole nie są naturalnymi olejami. Są to oleje, które zostały zmodyfikowane chemicznie i na skutek tego różnią się one znacznie od olejów naturalnych właściwościami fizykochemicznymi, trwałością i toksycznością i dlatego są uważane za oddzielną klasę rozczynników, różną od naturalnych olejów.

Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający 3-podstawiony 2-oksmdolo-l-karboksamid związku o wzorze przedstawionym na rysunku

w którym Ri, R2 i R3 oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru, fluoru, bromu lub chloru, albo jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, który zawiera (A) co najmniej jeden składnik olejowy typu trójglicerydu łub diestru glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych, (B) co najmniej jeden związek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym Ri, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie składniki pomocnicze, zgodnie z wynalazkiem jako składnik olejowy typu trójglicerydu lub diestru

174 170 glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych zawierający zmodyfikowany, obojętny olej złożony ze zestryfikowanych gliceryną lub glikolem propylenowym kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Cs do C10, przy czym stosunek % wagowych (A) do % wagowych (B) zawiera się w zakresie od 5,6 do 99,9.

Preparat farmaceutyczny zawiera korzystnie 85 do 99% wagowych (A) i 0,1 do 15% wagowych (B).

Korzystnie Ri, R2 i R3 oznaczają we wzorze, niezależnie od siebie, atom fluoru lub chloru.

Korzystnymi związkami karboksamidowymi są:

5- chl<^:ro-2,i^-^(^ił^2yc^i^c^^-^-to^i;c^--^-((^-tiiir^^/lcrl^ai^ł^(^o^n^lo)ii^(^d^ol(^ok^irboksamid,

6- chl<^oro-5-:^^ll^(^^^o-2,^-^<dii^h^c^i^<^^^-^-^c^l^.sco--3-((2-tienj/lc^l<aidbco^^lc^)iirc^(o.l^o^^arboksamid i 6-chloro-5-fluorot2,3-dihydro-2-okso-3-[2-(4-chloro)tienylokarbonylo]mdolo.karboksamid.

Preparat według wynalazku umożliwia hamowanie działania kolagenazy, a więc pozwala na leczenie chorób zapalnych i ma działanie przeciwbólowe.

Stwierdzono, że preparaty farmaceutyczne zawierające karboksamidy o wzorze przedstawionym na rysunku i trójglicerydy nasyconych kwasów tłuszczowych Cs do C10 oraz dwuestry glikolu propylenowego, wykazują zwiększoną trwałość i dłuższy czas przechowywania. W wyniku zastosowania takiej receptury, karboksamidy są mniej podatne na hydrolizę i utlenianie, które mogłyby powodować ich psucie i wreszcie uczynić nieskutecznymi. Stabilizowanie karboksamidów w tych preparatach nie wymaga dodawania przeciwutleniacza, ani innych, stabilizujących środków pomocniczych, chociaż czasem dodatek składnika konserwującego może być korzystny.

Trójglicerydy, stosowane w preparacie według wynalazku, są obojętnymi olejami, które są złożone z estrów kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha (Cs do C10), określanych także jako frakcjonowany olej kokosowy. Te kwasy tłuszczowe są zestryfikowane albo gliceryną albo glikolem propylenowym i są w sprzedaży pod nazwą MIGLYOL® (np. MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812 oraz MIGLYOL® 840). Miglyole określa się także jako trójglicerydy kwasów tłuszczowych frakcjonowanego oleju kokosowego Iub kwasu kaprylowego/trójglicerydy kwasu kaprynowego. Frakcjonowany olej kokosowy otrzymuje się ze stałych olejów, uzyskiwanych z suszonych części stałych bielma Cocos nucifera L przez hydrolizę, frakcjonowanie uwolnionych kwasów tłuszczowych i ponowną estryfikację gliceryną lub glikolem propylenowym. Składa się on z mieszaniny nasyconych kwasów tłuszczowych o krótkim i średnim łańcuchu, głównie z kwasów kaprylowego i kaprynowego. Miglyol® jest nazwą handlową frakcjonowanego oleju kokosowego lub trójglicerydów kwasu kaprylowego/kwasu kaprynowego z Dynamit Nobel Ltd., Niemcy i Wielka Brytania. Podłoża te wykazują odporność na utlenianie i jełczenie, jak również doskonałe bezpieczeństwo i zgodność biologiczną. Ponadto, ze względu na użycie kwasów nasyconych, oleje nie wytwarzają nadtlenków lub innych wolnych rodników, które mogłyby destabilizować zawarty w nich składnik farmaceutyczny. Mała zawartość wody minimalizuje także hydrolizę karboksamidu. W korzystnym preparacie, karboksamid o wzorze przedstawionym na rysunku rozprasza się w podłożu olejowym zawierającym Miglyol® 812 i inne opisane niżej dodatki rozpuszczalne w oleju w celu wytworzenia jednorodnej zawiesiny substancji leczniczej w podłożu olejowym.

Inne dodatki, które mogą być obecne w preparatach farmaceutycznych, mogą obejmować środek przeciw zbrylaniu, taki jak na przykład glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę, sorbitol, alkohol benzylowy, lecytynę lub stearynian glinu. Ilość środka przeciw zbrylaniu może sięgać w przybliżeniu od 0,05 do 5% wagowych. Preparat farmaceutyczny może także zawierać środek konserwujący w ilości zawartej w zakresie od 0,5 do 2,0% wagowych. Takie środki konserwujące mogą obejmować, na przykład fenol, alkohol benzylowy, parabeny, chlorobutanol i benzoesan benzylu. Do preparatu farmaceutycznego można także włączyć środki żelujące, takie jak monostearynian glinu, w ilości zawartej w zakresie od 0,5 do 3,0% objętościowych.

174 170

Jest również możliwe, aby preparat według wynalazku jako składnik pomocniczy zawierał (C) 0 do 5% wagowych środka zapobiegającego zbrylaniu i (D) 0 do 2,0% wagowych środka konserwującego.

Stabilność tych preparatów farmaceutycznych można ocenić na przykład, w warunkach przyspieszonego starzenia, poddając zawiesiny karboksamidów (6% wagowych substancji leczniczej), umieszczone w szklanych fiolkach, działaniu temperatur podwyższonych do 70°C przez okres do dziewięciu tygodni. W czasie tych testów stabilności, poziom nieuszkodzonego leku pozostającego w preparacie, jak też produktów rozkładu hydrolitycznego i utleniania, ocenia się ilościowo metodą cieczowej chromatografii ciśnieniowej, (HPLC). Do oznaczenia zawiesinę rozcieńcza się metanolem/trójetyloaminą w stosunku objętościowym 100/1, w celu uzyskania końcowego stężenia leku 0,6 do 1,2 mg/ml. Rozpuszczalnik ten rozpuszcza zawieszony lek, tworząc roztwór, który można bezpośrednio wstrzyknąć do kolumny HPLC. W chromatografii, fazę ruchomą stanowi mieszanina metanol/woda 90/10 obj./obj. + 1% trójetyloamina, kolumnę - oktadekasilan z odwróconą fazą, a szybkość przepływu wynosi 1 ml/ minutę. Wykrywanie leku odbywa się na podstawie absorbancji w ultrafiolecie, przy 46 nm. Badanie takie wykazało brak faktycznego rozkładu karboksyamidu w zawiesinie po dziewięciu tygodniach.

W przypadku stosowania związku o wzorze przedstawionym na rysunku lub jego soli u osobników ludzkich, dzienną dawkę przepisuje zwykle lekarz. Ponadto, dawka zmienia się zależnie od wieku, wagi i reakcji indywidualnego pacjenta, jak również od ostrości objawów i siły działania konkretnego, podawanego związku. Jednakże, w ostrych stanach, przy podawaniu w celu złagodzenia bólu, skuteczna dawka w większości przypadków wynosi 0,01 do 0,25 g zgodnie z potrzebą (np. raz do czterech razy dziennie. W leczeniu przewlekłym, w większości przypadków skuteczna dawka wynosi 0,01 do 0,5 g dziennie, a korzystnie 0,1 do 0,25 g dziennie, w dawce pojedynczej łub podzielonej. Z drugiej strony, w niektórych przypadkach może zachodzić konieczność użycia dawek wykraczających poza te granice.

Korzystnie, preparaty farmaceutyczne według wynalazku są preparatami pozajelitowymi. Preparaty farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać nadając postać związkowi o wzorze przedstawionym na rysunku (jako czynnemu składnikowi) dawki jednostkowej. Niektórymi przykładami postaci dawki jednostkowej są jałowe zawiesiny do iniekcji domięśniowych, podskórnych lub dostawowych, jałowe zawiesiny oczne, do miejscowego stosowania do oka, kapsułki do podawania doustnego, czopki doodbytnicze lub miejscowe płyny do zmywania, do stosowania na skórę lub owłosioną skórę głowy.

Przykładem odpowiedniej postaci farmaceutycznej do podawania doustnego są miękkie kapsułki żelatynowe. Doustnie podawane zawiesiny mogą być dostarczane, np. po zakapsułkowaniu zawiesiny związku o wzorze przedstawionym na rysunku w oleju, tj. Miglyolu® 812, w miękkiej kapsułce żelatynowej. Postać czopka doodbytniczego może być nadana przez rozproszenie karboksyamidu w obojętnym oleju, wraz ze zgodną podstawą czopka, taką jak masło kakaowe lub Whitepsol W35, mających temperaturę topnienia wyższą od temperatury ciała. Produkt do miejscowego stosowania na skórę powinien zawierać karboksamid jako czynny składnik, zawieszony w obojętnym oleju, np. Miglyolu® 812 i zawierać także jeden lub więcej składników farmaceutycznie nieczynnych, takich jak alkohol cetylowy, kwas stearynowy, glikol propylenowy, monostearynian glinu, alkohol benzylowy, jako rozcieńczalniki i środki konserwujące. Preparat pozajelitowy oznacza korzystnie zawiesinę karboksamidu w obojętnym oleju i może również zawierać nieczynne farmaceutycznie składniki, takie jak alkohol benzylowy jako środek konserwujący, monostearynian glinu jako środek żelujący i glikol propylenowy jako środek rozpraszający.

Następujące przykłady ilustrują otrzymywanie preparatów farmaceutycznych. Odczynniki handlowe można stosować bez dalszego oczyszczania.

174 170

Przykład I. Ogrzewa się 800 ml Miglyolu 812 do 45°C w mieszalniku zaopatrzonym w mieszadło i homogenizator. W trakcie mieszania (około 60-80 obrotów na minutę) do oleju dodaje się 10 g alkoholu benzylowego. Olejowy roztwór sączy się jałowo do jałowego mieszalnika, wyposażonego w mieszadło i homogenizator. W fazie olejowej rozprasza się, mieszając 120 g mikronizowanego, jałowego proszku karboksamidowego. Zawiesinę homogenizuje się przy wysokich obrotach przez 10 minut, a następnie pozwala się jej ostygnąć do pokojowej temperatury, przy łagodnym mieszaniu (60-80 obrotów na minutę). Doprowadza się mieszaninę do łącznej wielkości szarży 1000 g dodając potrzebną ilość jałowego Miglyolu 812, w celu uzyskania końcowego stężenia 12% wagowych karboksamidów gotowym preparacie. Zawiesinę rozlewa się jałowo do fiolek ze szkła ołowiowego o pojemności 50 cm³ Typu I, stosując aparat do automatycznego napełniania. Fiolki zamyka się teflonowanymi korkami gumowymi i kapsluje aluminiową osłoną.

Przykład II. W mieszalniku, wyposażonym w mieszadło i homogenizator, ogrzewa się do 45°C ml Miglyolu 812. Do oleju, mieszając (60-80 obrotów na minutę), dodaje się 10 g alkoholu benzylowego. Olejowy roztwór sączy się jałowo do jałowego mieszalnika wyposażonego w mieszadło i homogenizator. Do olejowego roztworu, mieszając, dodaje się porcjami 20 g jałowego, sproszkowanego monostearynianu glinu, w celu zżelowania oleju. Dopuszcza się do ostygnięcia zżelowanego oleju do pokojowej temperatury i odstawia się na sześć godzin, bez mieszania. W zżelowanym oleju, mieszając, rozprasza się następnie 120 g mikronizowanego, jałowego proszku karboksamidowego. Zawiesinę uzupełnia się do całkowitej wagi szarży 1000 gramów, dodając potrzebną ilość jałowego Miglyolu 812, w celu uzyskania końcowego stężenia 12% wagowych karboksamidu w gotowym preparacie. Zawiesinę rozlewa się jałowo do fiolek ze szkła ołowiowego Typu I o objętości 50 cm3, stosując automatyczny aparat napełniający. Fiolki zamyka się teflonowanymi korkami gumowymi i kapsluje osłoną aluminiową.

Przykład III. W mieszalniku, wyposażonym w mieszadło i homogenizator, ogrzewa się do 45°C 800 ml Miglyolu 812. Do oleju dodaje się, mieszając (około 60-80 obrotów na minutę), 10 g alkoholu benzylowego. W fazie olejowej, mieszając, zawiesza się 120 g mikronizowanego, jałowego proszku karboksamidowego. Zawiesinę homogenizuje się przy wysokich obrotach przez dziesięć minut, a następnie dopuszcza się do ostygnięcia do pokojowej temperatury, łagodnie mieszając (60-80 obrotów na minutę). Doprowadza się zawiesinę do łącznej wagi szarży 1000 gramów, dodając wymaganą ilość Miglyolu 812, w celu uzyskania końcowego stężenia 12% wagowych karboksamidu w gotowym preparacie. Zawiesiną napełnia się, stosując automatyczny aparat napełniający, miękkie, żelatynowe kapsułki do przyjmowania doustnego.

Przykład IV. W mieszalniku w mieszadłem i homogenizatorem, ogrzewa się do 60°C 200 g Miglyolu 812 i 800 g Whitepsolu W35. W otrzymanym roztworze olejowym, mieszając, rozprasza się proszek karboksamidowy. Pozwala się zawiesinie wypełnić formy czopków i zakrzepnąć poprzez ochłodzenie do pokojowej temperatury.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat farmaceutyczny zawierający 3-podstawiony 2-oksindolo-1-karboksamid o wzorze przedstawionym na rysunku

R w którym R1, R2 i R3 oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru, fluoru, bromu lub chloru, albo jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, który zawiera (A) co najmniej jeden składnik olejowy typu trójglicerydu lub diestru glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych, (B) co najmniej jeden związek o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie składniki pomocnicze, znamienny tym, że jako składnik olejowy typu trójglicerydu lub diestru glikolu propylenowego kwasów tłuszczowych zawiera zmodyfikowany, obojętny olej złożony ze zestryfikowanych gliceryną lub glikolem propylenowym kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha Cs do C10, przy czym stosunek % wagowych (A) do % wagowych (B) zawiera się w zakresie od 5,6 do 99,9.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 85 do 99% wagowych (A) i 0,1 do 15% wagowych (B).
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik pomocniczy zawiera 0,05 do 5% wagowych środka zapobiegającego zbrylaniu.
4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek zapobiegający zbrylaniu zawiera glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glicerynę, sorbit, alkohol benzylowy, lecytynę lub stearynian glinu.
5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik pomocniczy zawiera 0,5 do 2,0% wagowych środka konserwującego.
6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że jako środek konserwujący zawiera fenol, alkohol benzylowy, parabeny, chlorobutanol lub benzoesan benzylu.
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako składnik pomocniczy zawiera (C) 0 do 5% wagowych środka zapobiegającego zbrylaniu i (D) do 2,0% wagowych środka konserwującego.