PL174761B1 - Nowe fosfoniany zawierające czwartorzędowy azot, przydatne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu oraz środek farmaceutyczny przydatny do leczenia stanów związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu - Google Patents

Nowe fosfoniany zawierające czwartorzędowy azot, przydatne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu oraz środek farmaceutyczny przydatny do leczenia stanów związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu

Info

Publication number
PL174761B1
PL174761B1 PL93306382A PL30638293A PL174761B1 PL 174761 B1 PL174761 B1 PL 174761B1 PL 93306382 A PL93306382 A PL 93306382A PL 30638293 A PL30638293 A PL 30638293A PL 174761 B1 PL174761 B1 PL 174761B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
calcium
chloride
treatment
useful
Prior art date
Application number
PL93306382A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank H. Ebetino
Susan M. Kaas
Marion D. Francis
Dennis G. A. Nelson
John M. Janusz
Original Assignee
Procter & Gamble Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/052,695 external-priority patent/US5391743A/en
Application filed by Procter & Gamble Pharma filed Critical Procter & Gamble Pharma
Publication of PL174761B1 publication Critical patent/PL174761B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry, o wzorze ogólnym w którym m oznacza liczbe calkowita od 1 do 2; Y oznacza N+, Z oznacza nasycony lub aromatyczny, uklad heterocykliczny zawierajacy atom azotu; R oznaczaPO3H2, , lub P(O) (OH) (ONa), P(O) (OH)O', P(O) (ONa)O', który z R1 oznacza atom wodoru, R wybrany jest z grupy obejmujacej atom wodoru, grupe hydroksylowa, kazdy z R8 nie wystepuje lub jest wybrany z grupy obejmujacej podstawiony albo niepodstawiony alkil zawierajacy 1-7 atomów wegla, lub R9SR6; oraz R9 oznacza podstawiony lub niepodstawiony C 1-C2 alkil, R6 oznacza atom wodoru. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki fosfsniowr aawierające czwartorzędowy azot, przydatne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu.
174 761
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających takie nowe związki, przydatnych w leczeniu stanów związanych z zaburzeniami metabolizmu kostnego, charakteryzującego się nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanów.
Związki według wynalazku są stosowane w przypadku leczenia lub zapobiegania osteoporozie i zapalenia stawów, zwłaszcza reumatoidalnego zapalenia stawów i osteoartretyzmie.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających nowe związki.
Nienormalny metabolizm fosforanu i wapnia.
Szereg stanów patologicznych, które mogą dotyczyć zwierząt ciepłokrwistych, związanych jest z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu. Stany takie można podzielić na dwie obszerne kategorie:
1. Stany charakteryzujące się nienormalną mobilizacją wapnia i fosforanu, prowadzącą do ogólnego lub miejscowego ubytku kości, takie jak osteoporoza i choroba Pageta, albo do nadmiernie wysokich poziomów wapnia i fosforanu w płynach ustrojowych, takie ja hiperkalcemia pochodzenia nowotworowego.
Stany takie określa się czasami jako patalogiczna demineralizacja twardej tkanki.
2. Stany powodujące lub będące wynikiem nienormalnego osadzania się wapnia i fosforanu w organizmie, takie jak zapalenie stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, i osteoartretyzm. Stany takie określa się czasami jako patologiczne zwapnienia.
Do pierwszej kategorii należy najczęściej występujące zaburzenie metabolizmu kości, osteoporoza; osteoporozajest stanem, w którym twarda tkanka kostna ubywa nieproporcjonalnie szybciej w porównaniu z tworzeniem się nowej tkanki kostnej. Osteoporozę można ogólnie określić jako zmniejszenie ilości kości lub jako atrofię tkanki szkieletowej. Szpik i przestrzenie kostne powiększają się, połączenia włókniste ulegają osłabieniu, a zwarte kości stają się łamliwe. Osteoporozę można podzielić na osteoporozę pomeno-pauzalną, starczą, wywołaną przez leki (np. adrenokortykoidy, co może wystąpić przy terapii sterydowej), wywołaną przez chorobę (np. zapalenie stawów lub nowotworów) itp.; jednakże objawy są zawsze takie same. Ogólnie występują dwa typu osteoporozy: pierwotna i wtórna. Osteoporoza wtórna jest wynikiem odrębnego zidentyfikowanego procesu lub czynnika chorobowego. Jednakże około 90% wszystkich przypadków osteoporozy stanowi samoistna osteoporoza pierwotna. Taka osteoporoza pierwotna obejmuje osteoporozę pomenopauzalna, osteoporozę bezczynnościową, osteoporozę związaną z wiekiem (dotykającą większości osób w wieku 70-80 lat), oraz osteoporozę samoistną dotykającą mężczyzn i kobiet w średnim wieku i młodszych.
Normalnie u osób dorosłych cykl przebudowy powoduje niewielki ubytek kości ze względu na niecałkowite wypełnienie jamy resorpcyjnej. W związku z tym nawet u osób zdrowych występuje ubytek kości zależny od wieku. Jednakże u osób z osteoporozą występuje zwiększona ilości BMU ulegających aktywowaniu. Takie zwiększone aktywowanie przyspiesza przebudowę kości, czego wynikiem jest nienormalnie wysoki ubytek kości.
Jakkolwiek etiologia choroby nie została w pełni poznana, wydaje się, że istnieje wiele czynników ryzyka związanych z osteoporozą. Należy do niech mała waga ciała, słabe przyswajanie wapnia, brak aktywności fizycznej oraz niedobór estrogenu.
Obecnie leczenie osteoporozy polega głównie na podawaniu wapnia i estrogenu.
Drugą kategorię stanowią stany objawiające się nienormalnym osadzaniem się wapnia i fosforanu, takie jak postępujące kostniejące zapalenie mięśni, wapnica uogólniona oraz takie schorzenia jak zapalenie stawów (w tym reumatoidalne zapalenie stawów i osteoartretyzm), zapalenie nerwu, zapalenie kaletki, zapalenie ścięgna i stany które przyczyniają się do osadzania się wapnia w określonych tkankach.
Ubytek kości może wystąpić nie tylko w wyniku osteoporozy, ale również reumatoidalnego zapalenia stawów i osteoartretyzmu. Reumatoidalne zapalenie stawów jest przewlekłą, ustrojową zapalną chorobę stawową charakteryzującą się osłabieniem torebek i wiązadeł, po czym następuje destrukcja chrząstek, wiązadeł, ścięgien i kości, a także zmniejszenie lepkości i inne zmiany w płynie maziowym. Do objawów reumatoidalnego zapalenia stawów należy osłabienie organizmu, zmęczenie, miejscowe bóle, sztywność i osłabienie oraz puchnięcie i deformacja stawów w organizmie. Reumatoidalne zapalenie stawów najczęściej występuje u kobiet między 40 i 60 rokiem życia.
174 761
Patogeneza reumatoidalnego zapalenia stawów prowadzącego do zniszczenia stawów, charakteryzuje się występowaniem dwóch faz: 1) fazę wysiękową obejmującą mikrocyrkulację i komórki maziowe, co umożliwia dopływ białek osocza i składników komórek do stawu oraz 2) przewlekłą fazę zapalną występującą w kości podmaziówkowej i podchrząstkowej, charakteryzującą się powstawaniem łuszczki (granulowanej tkanki) w przestrzeni złącza, erozją kościi zniszczeniem chrząstek. Łuszczka może tworzyć zrosty i tkanki bliznowate, które powodują deformacje stawów charakterystyczne dla reumatoidalnego zapalenia stawów.
Etiologia reumatoidalnego zapalenia stawów pozostaje zagadką. Sugerowano, że istotną rolę odgrywają czynniki infekcyjne takie jak bakterie i wirusy. Według ostatnich hipotez czynnikiem sprawczym reumatoidalnego zapalenia stawów jest wirus Epsteina-Barra (EBV).
Obecnie leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów obejmuje przede wszystkim łagodzenie objawów poprzez podawanie niesterydowych leków przeciwzapalnych. Terapia z wykorzystaniem niesterydowych leków przeciwzapalnych jest skuteczna przede wszystkim we wczesnych stadiach reumatoidalnego zapalenia stawów; jest nieprawdopodobne, aby mogła ona zahamować zapalenie stawów, jeżeli choroba występuje ponad rok. Próbowano zastosować z ograniczonym powodzeniem złoto, metotreksan, środki immunosupresyjne i kortykosterydy.
Z drugiej strony osteoartretyzmjest z natury niezapalnym zaburzeniem ruchomych stawów charakteryzującym się niszczeniem i ścieraniem się chrząstek stawowych, a także tworzeniem się nowej kości na powierzchni stawów. W miarę postępu osteoartretyzmu powierzchnia chrząstek stawowych pęka i cząstki trące uzyskują dostęp do płynu maziowego, co z kolei pobudza fagocytozę komórek makrofagowych. W związku z tym na koniec w osteoartretyzmie występuje reakcja zapalna. Do powszechnych objawów klinicznych osteoartretyzmu należy torebkowe i kostne powiększenie stawów w palcach oraz sztywność po przebudzeniu, a także bóle przy poruszaniu się.
Typowe leczenie objawowe osteoartretyzmu obejmuje podawanie środków znieczulających, przeciwzapalnych sterydów i fizjoterapia.
Kamień nazębny i płytki nazębne
Płytki nazębne stanowią chropowatą i lepką błonę na zębach, złożoną ze śliny, bakterii i cząstek pożywienia, która ściśle przylega do zębów w punktach nieregulamości i nieciągłości. Płytki może powodować zapalenie dziąseł i psucie się zęba, a ponadto może stanowić podłoże dla kamienia określanego również jako nalot, twardego, zwapniałego osadu, jeśli pozwoli się na jego nagromadzanie się.
Kamień powstaje, gdy sole mineralne ze śliny, głównie zawierające fosfor i wapń, osadzają się w płytce nazębnej tworząc kruche, twarde osady. Występuje skłonność do tworzenia się kamienia nazębnego w pobliżu otworów kanałów ślinowych, na powierzchniach odjęzykowych dolnych siekaczy i na odsiebnych powierzchniach górnych zębów trzonowych.
W miarę jak rozwija się dojrzała postać kamienia, staje się on widoczny, gdyż zabarwia się na biało lub żółtawo, o ile nie zostanie zabrudzony lub zabarwiony pewnymi czynnikami zewnętrznymi. Oprócz tego, że jest nie przyjemny i niepożądany ze względów estetycznych, kamień jest w sposób ciągły pokryty płytkami. Toksyny w płytkach i kamieniu podrażniają dziąsła powodując ich stan zapalny i ubytki w dziąsłach, co prowadzi do dalszych komplikacji.
Zaproponowano wiele środków chemicznych i biologicznych hamujących powstawanie kamienia lub usuwających powstały kamień. Podejście chemiczne do hamowania osadzania się kamienia obejmuje zazwyczaj hamowanie wzrostu kryształów, co zapobiega tworzeniu się kamienia. Chelatowanie jonów wapniowych powoduje rozpad dojrzałego kamienia w wyniku usuwania z niego wapnia, z tym że nie jest ono zalecane, gdyż może również usunąć zwykłą zwapniałą tkankę. Okresowe mechaniczne usuwanie tego materiału przez dentystę stanowi oczywiście rutynowy zabieg przeprowadzany w gabinetach dentystycznych.
Zaproponowano stosowanie wielu pochodnych kwasu fosforanowego w leczeniu i profilaktyce chorób związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu. Tak np. w licznych publikacjach, które wprowadza się tu jako źródła literaturowe, ujawniono środki zawierające polifosfoniany, zwłaszcza difosfoniany takie jak kwas etano-1-hydroksy-1,1-difosfonowy (EHDP) i ich zastosowanie do hamowania nienormalnego osadzania się i mobilizacji wapnia i fosforanu w tkankach zwierzęcych: patent USA nr 3 683 080, z 8 sierpnia 1972 i patent
174 761
USA nr 4 230 700 z 28 października 1980, obydwa dla Francisa; oraz patent USA nr 4 868 164, Ebetino, z 19 września 1989. W licznych innych źródłach opisano heterocyklicznie-podstawione kwasy fosfonowe przydatne w leczeniu osteoporozy i/lub zapalenia stawów, które wprowadza się tu jako źródła literaturowe: patent USA nr 5 071 840, Ebetino i inni, z 10grudnia 1991;patent USA nr 4 868 164, Ebetino i inni, z 19 września 1989; patent USA 5 104 863, Benedict i inni, z 14 kwietnia 1992; patent USA nr 4 267 108,5/Mz/ii inni, z 12 maja 1981; patent USA nr 4 746 654, Breliere i inni, z 24 maja 1988; patent USA nr 4 876 247, Brabier, i inni, z 24 października 1989, oraz publikacja zgłoszenia patentowego europejskiego nr 100 718, Breliere, z 15 lutego 1984; publikacja zgłoszenia patentowego europejskiego nr 170 228, Boehringer Mannheim GmbH, z 5 lutego 1986; publikacja zgłoszenia patentowego europejskiego nr 186 405, Benedict i Perkins, z 2 lipca 1986; publikacja zgłoszenia patentowego europejskiego nr 298 553, Ebetino, z 11 stycznia 1989; patent USA 4 754 993, Bosies i inni, z 15 listopada 1988; patent USA nr 4 939 130, Jaeggi i inni, z 3 lipca 1990; patent USA nr 4 971 958, Bosies i inni, z 20 listopada 1990; WO 90/12017, Dunn i inni, z 18 października 1990; WO 91/10646, Youssefyeh R. i inni, z 25 lipca 1991; AU-A-26738/88, Jaeggi, z 15 lipca 1989; AU-A-45467/89, Ciba-Geigy, z 31 maja 1990.
Na koniec w patencie USA nr 4 208 401, Bauman, z 17 czerwca 1980, ujawniono czwartorzędowe bisfosfoniany amoniowe nie podstawione pierścieniem heterocyklicznym jako środki przeciw kamieniowi nazębnemu.
W DE 40 11 777, K. Jaeggi, z 18 października 1990 (DE '777) ujawniono difosfoniany podstawione pierścieniem heterocyklicznym, w których taki pierścień heterocykliczny może być podstawiony niższym alkilem. Taki pierścień heterocykliczny jest połączony z grupą kwasu fosfonowego mostkiem utworzonym przez czwartorzędowy niepierścieniowy atom azotu. W DE '777 ujawniono również, że związki te wykazują zdolność hamowania resorpcji kości i w zwiąku z tym są przydatne w leczeniu osteoporozy, zapalnych i zwyrodnieniowych chorób stawów, przyzębicy i nadczynności przytarczyc. Ujawnienie tych patentów i zgłoszeń patentowych wprowadza się tu jako źródła literaturowe.
W żadnej z tych publikacji nie ujawniono jednak przydatności heterocyklicznych związków fosfonianowych, zawierających czwartorzędowy azot w zapobieganiu i leczeniu zarówno osteoporozy i zapalenia stawów jak i w zapobieganiu tworzenia się kamienia nazębnego, płytek nazębnych i powstawania zapalenia dziąseł.
Związki według wynalazku wykazują działanie osteoochronne w miejscu destrukcji stawu w warunkach zapalenia stawów, przy czym takie działanie stanowi dodatkową korzyść w leczeniu zapalenia stawów, w porównaniu z łagodzeniem jedynie objawów stanu zapalnego. Określenie działanie osteoochronne w użytym znaczeniu oznacza modyfikujące chorobę oddziaływanie na kości i otaczającą je miękką tkankę w miejscu destrukcji stawu.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że heterocykliczne związki fosfonianowe według wynalazku, zawierające w strukturze czwartorzędowy atom azotu, wykazują silniejsze działanie zapobiegające resorpcji kości i w związku z tym terapeutyczną przydatności w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, zapaleniu stawów (w tym reumatoidalnemu zapaleniu stawów i osteoartretyzmowi), kamieniowi nazębnemu i płytkom nazębnym, niż związki fosfonianowe zawierające pierścień heterocykliczny, który nie zawiera 4 nie zawiera czwartorzędowego atomu azotu. Ponadto związki według wynalazku wykazują niezwykłą rozpuszczalność. W związku z tym związki według wynalazku mogą być łatwiej przyswajane po podaniu doustnym. Im łatwiej przyswajany jest związek, tym niższe mogą być jego skuteczne dawki. Mniejsze dawki są zazwyczaj korzystne, gdyż zmniejsza się wówczas występowanie niepożądanych efektów ubocznych.
Celem wynalazku jest dostarczenie nowych, skuteczniejszych związków przydatnych w leczeniu osteoporozy oraz jako środki przeciwartretyczne (zwłaszcza przydatne w leczeniu osteoartretyzmu i reumatoidalnego zapalenia stawów) oraz w leczeniu i zapobieganiu tworzenia się kamienia nazębnego i płytek nazębnych. Celem wynalazku jest również dostarczenie środków farmaceutycznych przydatnych w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie i zapaleniu stawów, zwłaszcza reumatoidalnemu zapaleniu stawów i osteoartretyzmowi. Na dodatek celem wynalazku jest dostarczenie sposobów leczenia i zapobiegania osteoporozie, reumatoidalnemu zapaleniu stawów i osteoartretyzmowi.
174 761
Te i inne cele wynalazku staną się zrozumiałe po zapoznaniu się z podanym poniżej szczegółowym opisem.
Streszczenie wynalazku
Wynalazek dotyczy heterocyklicznych związków fosfonianowych zawierających czwartorzędowych azot i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów
Nowe fosfoniany zawierające czwartorzędowy azot, przydatne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry, o wzorze ogólnym
w którym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 1; Y oznacza N+, Z oznacza nasycony lub aromatyczny, układ heterocykliczny zawierający atom azotu; R oznacza PO3H2, lub P(O) (OH) (ONa), P(O) (OH) O', każdy z R1 oznacza atom wodoru, R5 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, każdy z R8 nie występuje lub jest wybrany z grupy obejmującej podstawiony albo niepodstawiony alkil zawierający 1-7 atomów węgla, lub κ SIR’; oraz R^oznacza podstawiony lub niepodstawiony C1-C2 alkil, R6 oznacza atom wodoru.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych zawierających bezpieczną i skuteczną ilość związku według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalne dodatki. Ponadto wynalazek dotyczy sposobów leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym charakteryzującym się nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu, takim jak osteoporoza, reumatoidalne zapalenie stawów i osteoartretyzm u ludzi i innych ssaków, a także sposobów zwalczania lub zapobiegania tworzeniu się kamienia nazębnego, płytek nazębnych i zapalenia dziąseł. Sposób ten obejmuje podawanie wymagającemu takiego leczenia człowiekowi lub innemu ssakowi bezpiecznej i skutecznej ilości związku lub środka według wynalazku.
Definicje użytych określeń
Poniżej podano zestawienie definicji użytych w opisie.
Heteroatom oznacza atom azotu, siarki lub tlenu. Grupy zawierające jeden lub więcej heteroatomów mogą zawierać różne heteroatomy.
Alkil oznacza niepodstawiony lub podstawiony, prosty lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony łańcuch węglowodorowy, przy czym taki łańcuch węglowodorowy może być nasycony i zawierać 1-8 atomów węgla, a korzystnie, o ile nie zaznaczono tego inaczej, 1-4 atomy węgla; łańcuch węglowodorowy może być nienasycony i zawierać 2-8 atomów węgla, a korzystnie, o ile nie zaznaczono tego inaczej, 2-4 atomy węgla. W związku z tym w użytym znaczeniu alkil obejmuje nienasycone alkenylowe łańcuchy węglowodorowe zawierające co najmniej jedno olefinowe wiązanie podwójne i nienasycone alkinylowe łańcuchy węglowodorowe zawierające co najmniej jedno wiązanie potrójne. Do korzystnych grup alkilowych należą, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, propyl, izopropyl i butyl.
W użytym znaczeniu określenia pierścień karbocykliczny lub układ karbocykliczny oznaczają niepodstawiony lub podstawiony, nasycony, nienasycony lub aromatyczny pierścień węglowodorowy. Układy karbocykliczne mogą być monocykliczne lub policykliczne. Pierścienie monocykliczne zawierają zazwyczaj 3-8 atomów, korzystnie 5-7 atomów; układy policykliczne zawierające 2 pierścienie zawierają 6-16, korzystnie 10-12 atomów, a te z trzema pierścieniami zawierają zazwyczaj 13-17, korzystnie 14-15 atomów.
Heteroalkil oznacza niepodstawiony lub podstawiony, nasycony łańcuch zawierający
3-8 elementów i obejmujący atomy węgla i jeden albo dwa heteroatomy.
W użytym znaczeniu określenia pierścień heterocykliczny lub heterocykl oznaczają niepodstawiony lub podstawiony, nasycony, nienasycony lub aromatyczny pierścień zawierają174 761 cy atomy węgla i jeden lub więcej heteroatomów pierścieniowych. Układy heterocykliczne mogą być monocykliczne lub policykliczne. Pierścienie monocykliczne zawierają zazwyczaj 3-8 atomów, korzystnie 5-7 atomów. Układy policykliczne zawierające 2 pierścienie zawierają 6-16, korzystnie 10-12 atomów. Układy policykliczne z trzema pierścieniami zawierają zazwyczaj 13-17, korzystnie 14-15 atomów. Heterocykliczny układ pierścieniowy może składać się z heterocykli lub z heterocykli i pierścieni karbocyklicznych. Każdy z heterocyklicznych układów pierścieniowych musi zawierać co najmniej jeden atom azotu. O ile nie zaznaczono tego inaczej, jakiegokolwiek dodatkowe heteroatomy mogą być niezależnie wybrane spośród atomów azotu, siarki i tlenu.
Aryl oznacza aromatyczny pierścień karbocykliczny. Do korzystnych grup arylowych należą, ale nie wyłącznie, fenyl, tolil, ksylil, kumenyl i naftyl.
Heteroaryl oznacza aromatyczny pierścień heterocykliczny. Do korzystnych grup heteroarylowych należą, ale nie wyłącznie, tienyl, furyl, pirolil, pirydynyl, pirazynyl, oksazolil, tiazolil, chinolinyl, pirymidynyl i tetrazolil.
Alkoksyl oznacza atom tlenu zawierający jako podstawnik łańcuch węglowodorowy, w którym łańcuch węglowodorowy stanowi alkil lub alkeny] (czyli O-alkil lub O-alkenyl). Do korzystnych grup alkoksylowych należą, ale nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, propoksyl i alkiloksyl.
Hydroksyalkil oznacza podstawiony łańcuch węglowodorowy zawierający podstawnik hydroksylowy (czyli -OH), który może również zawierać inne podstawniki. Do korzystnych grup hydroksyalkilowych należą, ale nie wyłącznie, hydroksyetyl i hydroksypropyl.
Karboksyalkil oznacza podstawiony łańcuch węglowodorowy zawierający podstawnik karboksylowy (czyli COOH), który może również zawierać inne podstawniki. Do korzystnych grup karboksyalkilowych należą, ale nie wyłącznie, karboksymetyl, karboksyetyl, oraz ich kwasy i estry.
Aminoalkil oznacza łańcuch węglowodorowy (np. alkil) podstawiony grupą aminową (np. NH-alkil), np. aminometyl.
Grupa alkiloaminowa oznacza grupę aminową zawierającą jeden lub dwa podstawniki alkilowe (np. -N-alkil), taką jak grupa dimetyloaminowa.
Grupa alkenyloaminowa oznacza grupę aminową zawierającą jeden lub dwa podstawniki alkenylowe (np. -N-alkenyl).
Grupa alkinyloaminowa oznacza grupę aminową zawierającąjeden lub dwa podstawniki alkinylowe (np. -N-alkinyl).
Grupa alkilominowa oznacza grupę iminową zawierającą jeden lub dwa podstawniki alkilowe (np. -N-alkilo-).
Aryloalkil oznacza grupę alkilową podstawioną grupą arylową. Do korzystnych grup aryloalkilowych należy benzyl i fenyloetyl.
Grupa aryloaminowa oznacza grupę aminową podstawioną grupą arylową (np. -NHaryl).
Aryloksyl oznacza atom tlenu zawierający podstawnik arylowy (np. -O-aryl).
Acyl lub karbonyl zawiera wiązanie podwójne węgla z tlenem. Do korzystnych grup acylowych należą, ale nie wyłącznie, acetyl, propionyl, butanoil i benzoil.
Acyloksyl oznacza atom tlenu z podstawnikiem acylowym (np. O-acyl); czyli np. -0-C(=0)-alkil.
Grupa acyloaminowa oznacza grupę aminową zawierającą podstawnik acylowy (np. -N-acyl), czyli np. -NH-C-(O)-alkil.
Atom chlorowca, chlorowiec lub halogenek oznacza grupę chlorową, bromową, fluorową lub jonową. Do korzystnych halogenków należy grupa chlorowa, bromowa i fluorowa.
W użytym znaczeniu grupa niższo węglowodorowa (np. niższy alkil) oznacza łańcuch węglowodorowy zawierający, o ile nie zaznaczono tego inaczej, od 1 do 6, korzystnie od 1 do 4 atomów węgla.
W użytym znaczeniu określenie tio-podstawnik (SR6 lub R9SR6) obejmuje tiole [-SH], gdy r6=H; tioestry [-SC(O)R7], gdy r6=C(O)R7; ditioestry [-SC(S)R7], gdy r6=C(S)R7; tiokarbaminiany [-SC(o)n(R7)2], gdy ' R6=C(O)N(R7)2; ditiokarbaminiany [-SC(S)N(R7)2], gdy
174 761
R6=C(S)N(R7)2; tiowęglany [=SC(O)OR7], gdy r6=C(O)OR7 oraz ditiowęglany [-SC(S)OR ], gdy r6=C(S)Or7. r7 oznacza atom wodoru albo podstawiony lub niepodstawiony C^-Ce alkil. Dowolny z podstawników SR6 może być sam podstawiony grupą r9, przy czym r9 oznacza podstawiony lub niepodstawione C1-C8 alkil. W związku z tym do dodatkowych tio-podstawników oznaczonych jako R9sr6 należą alkilotiole, alkilotioestre, alkiloditioestry, alkilotiokarbaminianp, alkiloditiokarbaminiane, alkilotiowęglane i alkiloditiowęglany.
W dużym znaczeniu określenia bisfosyonian lub kwas bisfosyonowe dotyczy tych fosfonianów lub kwasów yosyonowych, które zawierają dwie grupy fosfonianowe przyłączone do tego samego atomu węgla; używane są one wymiennie z określeniami difosyonian i kwas difosyonowe. W podanych wzorach R oznacza wówczas grupę PO3H2.
Farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kationowa wytworzona przy dowolnej grupie kwasowej (np. karboksylowej) lub dowolna sól anionowa wytworzona przy dowolnej grupie zasadowej (np. aminowej). Znane są liczne takie sole, ujawnione np. w publikacji patentowej WO 87/05297, Johnston i inni, z 11 września 1987, którą wprowadza się tu jako źródło literaturowe. Do korzystnych soli kationowych należą sole metali alkalicznych (np. sodowe i potasowe) i sole metali ziem alkalicznych (np. magnezowe i wapniowe). Do korzystnych soli anionowych należy halogenek (np. chlorek), octan i fosforan.
Ester ulegający biohydrolizie stanowi ester heterocyklicznego związku fosfonianowego zawierającego czwartorzędowy azot, który nie zakłóca terapeutycznego działania związku, lub który łatwo ulega metabolizmowi w organizmie człowieka lub innego ssaka. Znane są liczne takie estry, ujawnione np. w publikacji patentowej WO 87/05297, Johnston i inni, z 11 września 1987, którą wprowadza się tu jako źródło literaturowe. Do estrów takich należą estry niższo-alkilowe, estry niższo-acyloksyalkilowe (np. estry acrtokspmetylswe, acetokspetylowe, aminokarbonylokspmetelowe, piwaloilokspmetelowe i piwaloiloksyreplowe), estry laktonylowe (np. estry ftalidylswe i tioftalidelowe), estry niższo-alkoksyaceloksyalkilowe (takie jak estry metoksykwrbonylokspmetelowe, etoksykarbonyloksyetylowr i izspropoksykarboneloksyetylowe), estry alkoksyetplowr, estry choliny i estry αcylowminoalkilowe (takie jak estry acetamidemetylsoe).
Określone powyżej i wykorzystane grupy stanowiące podstawniki mogą być same podstawione. Podstawienie takie może występować w jednym lub kilku podstawnikach. Do takich podstawników należą, ale nie wyłącznie, grupy wymienione w pracy C. Hansch i A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), którą wprowadza się tu jako źródło literaturowe. Do korzystnych podstawników należą, ale nie wyłącznie, alkil, alkenyl, alkoksyl, hydroksyl, okso, grupa aminowa, aminoalkil (np. aminometyl itp), grupa cyjanowa, atom chlorowca, karboksyl, alkoksyacetyl (np. karboetoksyl itp), grupa tio, tiol, aryl, cekloalkil, heteroαrpl, heterocekloalkil (np. piperydynyl, morfolinyl, piperaaynyl, pirolidpnel itp.), grupa iminowa, tiookso, hydroksyalkil, arplokspl, aryloalkil i ich kombinacje.
Szczegółowy opis wynalazku
Heterocykliczne związki fosfonianowe zawierające czwartorzędowy aaot.
Związki według wynalazku stanowią związki fosfonianowe zawierające czwartorzędowy aaot oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry, przy czym atom węgla wchodzący w skład kwasu fosfonowego połączony jest z atomem węgla w monocyklicznym lub pslicyklicynym pierścieniowym układzie heterocyklicznym. Wiązanie między atomem węgla wchodzącym w skład kwasu fosfonowego i pierścieniowym układem heterocyklicznym może stanowić wiązanie bezpośrednie stanowiące wiązanie kowalencyjne (korzystnie wiązanie pojedyncze) lub łańcuch zawierający 1-10 atomów. Jeśli połączenie stanowi łańcuch łączący, to łańcuch ten może składać się wyłącznie a atomów węgla, stanowić atom azotu lub Łańcuch zawierający azot, atom tlenu lub łańcuch zawierający tlen albo atom siarki lub łańcuch zawierający siarkę. Atomy węgla azotu w łańcuchach łączących mogą być niezależnie niepodstawione lub podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej metyl, etyl, propyl, SR6 i r9sr6. Niepodstawione atomy węgla i azotu w łańcuchu są korzystne. Korzystne są również łańcuchy zawierające jeden atom, czyli -CH2-, -NH-, -S. i -O-.
W związkach, w których atom siarki, azotu lub tlenu w łańcuchu łączącym połączony jest z heterocyklicznym układem pierścieniowym, taki atom siarki, aaotu lub tlenu połączony jest z
174 761 pierścieniowym atomem węgla, a nie jest bezpośrednio połączony z pierścieniowym atomem azotu. W przypadku związków, w których węgiel w łańcuchu łączącym połączony jest z pierścieniem heterocyklicznym, taki węgiel może być z atomem węgla w pierścieniu lub bezpośrednio z pierścieniowym atomem azotu.
Atom węgla, do którego przyłączona jest grupa kwasu fosforanowego, może być niepodstawiony (czyli z atomem wodoru) lub podstawiony. Węgiel kwasu fosfonowego może zawierać dwie grupy fosfonianowe tworząc związek bisfosfonianowy; grupę fosfonianową i grupę karboksylanową tworząc związek fosfonokarboksyłanowy; grupę fosfonianową i sulfonianową tworząc związek fosfonosulfonianowy, grupę fosfinianową i fosfonianową tworząc związke fosfonoalkilofosfinianowy. Ponadto atomy węgla w pierścieniu heterocyklicznym mogą być niepodstawione lub podstawione niezależnie jednym albo kilkoma podstawnikami. Atom azotu w pierścieniu heterocyklicznym może (Y = N+(R8)2), lecz nie musi (Y = C(R1>) być przekształcony w pochodną czwartorzędową, z tym że związek fosfonianowy zawierający grupę heteocykliczną musi zawierać czwartorzędowy atom azotu w co najmniej jednym z podstawników Y i R2. W związku z tym albo Y = N+(R8)2, albo co najmniej jeden R = N+(R8)3.
Nasycone i nienasycone heterocykliczne związki fosfonianowe zawierające czwartorzędowy azot według wynalazku oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry określone są wzorem ogólnym
P(O)(0H)2
We wzorze ogólnym Z oznacza zawierającą czwartorzędowy pierścieniowy azot, nasyconą, nienasyconą lub aromatyczną, monocykliczną lub policykliczną, karbocykliczną lub heterocykliczną grupę pierścieniową. Taka heterocykliczna grupa pierścieniowa zawiera jeden lub więcej dodatkowych heteroatomów wybranych spośród tlenu, siarki i azotu.
Grupę Z w związku według wynalazku może być heterocykliczna grupa pierścieniowa; taka heterocykliczna grupa pierścieniowa może zawierać jeden lub więcej heteroatomów wybranych spośród O, S i N; co najmniej jeden z nich może być czwartorzędowych azotem. Grupę Z może stanowić monocykliczną, heterocykliczna lub karbocykliczna grupa pierścieniowa zawierająca 3-8 atomów, albo może to być policykliczną, heterocykliczna lub karbocykliczna grupa pierścieniowa zawierająca 7-17 atomów. Taka policykliczną grupa pierścieniowa może zawierać dwa lub więcej heterocykli, dwa lub więcej pierścieni karbocyklicznych, jeden pierścień karbocykliczny i jeden lub więcej heterocykli albo jeden heterocykl i jeden lub więcej pierścieni karbocyklicznych. Korzystnie heterocykliczna grupa pierścieniowa Z zawiera co najmniej jeden czwartorzędowy atom azotu, przy czym do korzystnych monocyklicznych grup Z należy grupa pirymidyniowa, piperydyniowa, pirydyniowa, chinoliniowa, pirolopirydyniowa, chinoksaliniowa i indazopirydyniowa.
We wzorze ogólnym Y wchodzi w skład cyklicznej grupy Z i może oznaczać N+(R8)2 lub C(R )2. Q oznacza wiązanie kowalencyjne (korzystnie wiązanie pojedyncze) lub grupę wybraną spośród atomu tlenu, -NR1- i atomu siarki. Ponadto m, n oraz m + n oznaczają liczby całkowite od 0 do 10, a korzystnie m + n = 0 lub 1. Q może oznaczać wiązanie kowalencyjne, atom tlenu lub siarki albo -NR1 korzystnie Q oznacza wiązanie kowalencyjne; m + n = 0,1,2 lub 3. Podaną grupę R może stanowić COOH, SO3H, PO3H2 lub P(O) (OH)R4, gdzie R4 oznacza C1-C4 alkil; korzystnie R oznacza PO3H2 lub P(O) (OH)R4.
R1 nie występuje lub wybrane jest z grupy obejmującej SR6, R9SR6, atom wodoru, atom chlorowca, podstawiony lub niepodstawiony Ci-Cs alkil, aryloalkil, grupę nitro, podstawiony lub niepodstawiony aryl, hydroksyl, OR3, -CO2R3, -O2CR3, -NR32, -N(R)3C(O)R3, -C(O)N(R3)2, -C(O)R3, oraz ich kombinacje; gdzie r3 oznacza atom wodoru, alkil zawierający 1-8 atomów
174 761 węgla lub R9SR6,_gdzie R9 oznacza podstawiony lub niepodstawiony Ci-Cs alkil. r6 oznacza H, -C(O)R7, -C(S)R , - C(O)NR72, -C(S)NR72, -C(S)OR7, -C(O)OR7, gdzie R7 nie występuje lub oznacza atom wodoru albo podstawiony lub niepodstawiony Ct-Cs alkil. Ponadto, jeśli związek fosfonianowy zawierający czwartorzędowy azot jest tio-podstawiony, to korzystnie r6 oznacza H, -C(S)R7 lub -C(O)R5.
Jeśli jednak n = 0 a Q oznacza atom tlenu, siarki lub azotu, to R5 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, r9sr6 albo alkil zawierający 1-8 atomów węgla.
Korzystnie R1 wybrany jest z grupy obejmującej Sr6, r9sr6, atom wodoru, atom chloru, metyl, etyl, hydroksyl, niepodstawioną grupą aminową, grupę (N-metylo)aminową, (N,N-dimetylo)aminowa, -CO2H lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole, CO2CH3 lub -CONH2. Jeszcze korzystniej R ' wybrany jest z grupy obejmującej SR6, r9sr6, atom wodoru, atom chloru, metyl, etyl, hydroksyl i grupę aminową. Najkorzystniej R1 oznacza SR6, r9sr6, atom wodoru, hydroksyl lub grupę aminową.
Heterocykliczny układ pierścieniowy w związkach według wynalazku może być niepodstawiony lub podstawiony przy atomach węgla niezależnie jednym lub kilkoma podstawnikami (R2). Grupy R2 mogą być przy tym samym atomie węgla lub przy różnych atomach węgla heterocyklicznego układu pierścieniowego.
I tak grupy r2 stanowią podstawniki przy jednym lub kilku atomach węgla heterocyklicznego układu pierścieniowego, niezależnie wybrane z grupy obejmującej N+(R8)3, SR6, R9SR6, atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, alkil zawierający 1-8 atomów węgla, OR3, -CO2R3, -O2CR3, -NR 2, -N(R3)C(O)R3, C(O)N(R3)2, -C(O)R3, grupę nitro, aryloalkil, podstawiony lub niepodstawiony aryl i ich kombinacje; gdzie r3 oznacza atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony alkil albo r9sr6.
Korzystnie podstawniki r2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej N+(R8)3, SR6, r9sr6, atom wodoru, metyl, etyl, hydroksyl, niepodstawioną grupą aminową, grupę (N-metylo)aminową, (N,N-dimetylo)aminową, atom chloru, metoksyl, etoksyl, -CO2H, CO2CH3, -CONH2 i ich kombinacje. Jeszcze korzystniej podstawniki r2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej SR6, r9sr6, atom wodoru, metyl, grupę aminową, atom chloru, metoksyl, hydroksyl i ich kombinacje. Najkorzystniej podstawniki R?są niezależnie wybrane z grupy obejmującej r9sr6, SR6, atom wodoru, grupę aminową i metyl.
R5 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, podstawiony lub niepodstawiony alkil zawierający 1 -8 atomów węgla, R9SR6, hydroksyl lub grupę aminową. Gdy n = 0, a Q oznacza atom tlenu, siarki lub azotu, to R5 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, podstawiony lub niepodstawiony alkil zawierający 1-8 atomów węgla i R9SR6.
Każdy z r8 niezależnie nie występuje lub jest wybrany z grupy obejmującej podstawiony albo niepodstawiony alkil zawierający 1-35 atomów węgla, fenyl, benzyl lub R9SR6. We wzorze ogólnym podstawnik r8 zapewnia czwartorzędowość heteroatomu azotu w grupie Z (gdy Y = N(R8)2). Grupa Z, jak to zaznaczono powyżej, może być grupą karbocykliczną lub heterocykliczną i może być nasycona, nienasycona lub aromatyczna. O tym, czy heterocykliczna grupa Z jest nasycona, nienasycona czy aromatyczna, decydują podstawniki r8 niezbędne do zapewnienia czwartorzędowości azotu, gdy Y = N(Rh)2. Gdy grupa Z jest nienasyconą lub aromatyczną, monocykliczną lub policykliczną pierścieniową grupą heterocykliczną, heterocykliczny pierścieniowy atom azotu zostaje przekształcony w pochodną czwartorzędową przez tylko jeden podstawnik r8. 1 tak jeśli grupa Z stanowi nienasyconą lub aromatyczną monocykliczną albo policykliczną pierścieniową grupę heterocykliczną, jeden z podstawników r8 może nie występować. Gdy grupa Z stanowi nasyconą monocykliczną albo policykliczną pierścieniową grupę heterocykliczną, heterocykliczny pierścieniowy atom azotu zostaje przekształcony w pochodną czwartorzędową przez dwa podstawniki r8. W związku z tym jeśli grupa Z stanowi nasyconą monocykliczną albo policykliczną pierścieniową grupę heterocykliczną, to aby przekształcić w pochodną czwartorzędową heterocykliczny pierścieniowy atom azotu żaden z podstawników r8 nie może nie istnieć. Jak to zaznaczono powyżej, co najmniej jedna z grup Y i r2 musi zawierać czwartorzędowy atom azotu i w związku z tym jeśli Y oznacza C(R1)2, to co najmniej jeden z r2 musi oznaczać N+(R8)3. Podstawienie heteroatomu azotu grupą R 8 powoduje utworzenie grupy zawierającej czwartorzędowy azot, przydatnej jako podstawnik r2 lub jako Y.
174 761 g
Korzystnie R w związkach według wynalazku przydatnych w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom metabolizmu wapnia i fosforanu stanowi podstawiony lub niepodstawiony alkil zawierający 1-10 atomów węgla lub R9SR6. Korzystny R8 w związkach według wynalazku przydatnych do zwalczania lub zapobiegania tworzeniu się kamienia nazębnego, płytek nazębnych i zapalenia dziąseł, stanowi niepodstawiony lub podstawiony alkil zawierający 10-20 atomów węgla.
Ponadto jeśli w powyższych wzorach ogólnych m = O, a Q oznacza atom tlenu, azotu lub siarki, to wiązanie grupy Q z grupą heterocykliczną (Z) zawierającą azot jest korzystnie ograniczone w następujący sposób. Grupa Q jest związana z pierścieniem heterocyklicznym przy atomie węgla, a nie jest połączona bezpośrednio z atomem azotu w pierścieniu heterocyklicznym.
Korzystne związki difosfonopirydyniowe według wynalazku można przedstawić następującym wzorem ogólnym:
Korzystne są również związki difosfonopirydyniowe, w których łańcuch łączący zawiera heteroatom, to znaczy Q = S, O lub NR1.
Do korzystnych związków według wynalazku, w których Z oznacza policykliczny układ heterocykliczny, należą związki o następujących wzorach:
174 761
174 761 mi:
Związki według wynalazku można również przedstawić następującymi wzorami ogólny~ R1 r2G-(ć-)—
R8 R« R
PO3H2 ^R5 po3h2
PO3H2
R ,1 ,m + n „ — Ri PO,H2
R?
PO3H2
R5
PO3H2
R1 '|ón+n r· r
POjHj <*3
PO3H2 , R*
R*
PO3H2 ^R5
PO3Hj
R1 ł
PO3H2
PO3H2
R
N _
V* «-Ν + \
R
\i
POjHi
F
PO3H1
R1
I ,PO3H2 .Rl Ρθ3Η2
R1
1«
R
4'
PO3H2 ’ 5
POjH2
R‘
I R1 R1 POjHa * N(R’b
-(R! n j Rl POjHs ♦ N(R*b
174 761
Do konkretnych przykładowych związków według wynalazku należą: jodek 2-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1,1 -dimetylopirydyniowy; jodek 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1-metylopirydyniowy; wodorotlenek 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1-metylopirydyniowy; chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-etylopirydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-(2-merkaptoetylo)pirydyniowy;
wodorotlenek 2-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowy; wodorotlenek 3-(3-hydroksy-3,3-difosfonopropylo)-1-metylopirydyniowy; jodek 3-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopirydyniowy; chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1 -heptylopirydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-metylopirydyniowy;
jodek 3-(2,2-fosfonometylofosfinoetylo)-1-metylopirydyniowy;
chlorek 3-(2-fosfono-2-sulfoetylo)-1 -metylopirydyniowy;
chlorek 3-(2-karboksy-2-fosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowy;
chlorek 2-difosfonometylo-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 3-d.ifosfonometylo-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 4-difosfonometylo-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-(2,2-difosfonoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 4-(2,2-difosfonoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek2-(2,2-difosfonoetylo)-l-metylo-l-(2-merkaptoetylo)-piperydyniowy; chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-l-metylo-l-(2-merkaptoetylo)-piperydyniowy; chlorek 4-(2,2-difosfonoetylo)-1 -metylo-1 -(2-merkaptoetylo)-piperydyniowy; chlorek 2-[2,2-difosfono-1 -(2-merkaptoetylo)etylo]-1,1 -dimetylopiperydyniowy chlorek 3-[2,2-difosfono-1 -(2-merkapto^^^llo)^t^^ylo]-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 4- [2,2-difosfono-1 -(2-merkaptoetylo)etylo] -1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 3-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 4-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1-dimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1,3-trimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1,5-trimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfonoetylo)-1,1,3-trimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-(2,2-difosfonoetylo)-1,1,5-trimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-(3,3-difosfonopropylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 3-(3,3-difosfonopropylo)-1,1-dimetylopiperydyniowy;
chlorek 4-(3,3-difosfonopropylo)-1,1-dimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-(3,3-difosfono-3-hydroksypropylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 3-(3,3-difosfono-3-hydroksypropylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 4-(3,3-difosfono-3-hydroksypropylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfonopropylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 3-(2,2-difosfonopropylo)-1,1-dimetylopiperydyniowy; chlorek 4-(2,2-difosfonopropylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-aminoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 3-(2,2-difosfono-2-aminoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 4-(2,2-difosfono-2-aminoetylo)-1,1-dimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-aminoetylo)-1,1,3-trimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-aminoetylo)-1,1,3-trimetylopiperydyniowy; chlorek 3-(2,2-difosfono-2-aminoetylo)-1,1,5-trimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-(metyloamino)etylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(4,4-difosfono-4-hydroksybutylo)- 1,1,3-trimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(4,4-difosfono-4-hydroksybutylo)-1,1 -dimetylo-piperydyniowy;
174 761 chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-3-karboksy-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-5-karboksy-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfonoetylo)-1-metylopirymidyniowy;
chlorek 4-(2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopirymidyniowy; chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1-metylopirymidyniowy; chlorek 4-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1-metylopirymidyniowy; chlorek 2-(3,3-difosfonopropylo)-1-metylopirymidyniowy; chlorek 4-(3,3-difosfonopropylo)-1-metylopirymidyniowy; chlorek 2-(3,3-difosfono-1 -hydroksypropylo)-1 -metylopirymidyniowy; chlorek 4-(3,3-difosfono-1 -hydroksypropylo)-1 -metylopirymidyniowy; chlorek 4-(3,3-difosfono-2-aminoetylo)-1 -metylopirymidyniowy; chlorek 3-[(difosfonometyl)okso]-1,1-dimetylopiperydyniowy; chlorek 4-[(difosfonometyl)okso]-1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 3- [(2,2-difosfonoetyl)okso] -1,1 -dimetylopiperydyniowy; chlorek 4-[(2,2-difosfonoetyl)okso]-1,1-dimetylopiperydyniowy; chlorek 3-[(difosfonometyl)tio]-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 4-[(difosfonometyl)tio]-1,1-dimetylopiperydyniowy; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole i estry.
Do korzystnych związków według wynalazku należą:
jodek 2-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-l -metylopirydyniowy;
wodorotlenek 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-(2-merkaptoetylo)pirydyniowy;
j odek 2-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopiperydyniowy;
jodek 3-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 3 -(2,2-difosfonoetylo)-1 -heptylopirydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-metylopirydyniowy;
chlorek 2-(2,2-difosfonoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 4-(2,2-difosfonoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 4-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;.
chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1,3-trimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-(2,2-difosfono-2-hydroksyetylo)-1,1,5-trimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-[2,2-difosfono-1-(2-merkaptoetylo)etylo]-1,1-dimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-[2-2-difosfono- 1-(3-merkaptopropylo)etylo]-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-(2,2-difosfonoetylo)- 1-metylo-1-(2-merkaptoetylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1 -metylo-1 -(2-merkaptoetylo)-1,1-dimetylopiperydyniowy;
chlorek 4-(2,2-difosfonoetylo)- 1-metylo-1-(2-merkaptoetylo)-1, 1-dimetylopiperydyniowy; ,
Do najkorzystniejszych związków według wynalazku należą;
jodek 2-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowy;
wodorotlenek 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1 -(2-merkaptoetylo)pirydyniowy;
chlorek 2-[2,2-difosfono-1 -(2-merkaptoetylo)etylo]-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 2- [2,2-difosfono-1 -(3-merkaptopropylo)etylo] -1,1 -dimetylopiperydyniowy;
chlorek 2-(2,2-difosfonoetylo)-1-metylo-1 -(2-merakptoetylo)-1,1-dimetylopiperydyniowy;
chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)- 1-metylo- 1-(2-merkaptoelylo)-1,1 -dimetylopiperydyniowy;
Aby określić i ocenić działanie farmakologiczne, przeprowadzono badania związków fosfonianowych na zwierzętach, z wykorzystaniem różnych testów znanych specjalistom. I tak
174 761 działanie zapobiegające resorpcji kości in vivo można dogodnie ocenić wykorzystując test przeznaczony do badania zdolności tych związków do hamowania resorpcji kości, gdyż resorpcja kości stanowi typowy objaw nienormalnego metabolizmu wapnia i fosforanu. Jednym ze znanych testów tego typu jest model Schenka. Innym przydatnym znanym testem jest test wspomaganego zapalenia stawów. Przydatny jest również test hamowania in vitro wzrostu kryształów hydroksyapatytu. Te i inne odpowiednie testy do badania aktywności farmakologicznej ujawniono i lub przytoczono w pracach Shinoda i inni, Calcified Tissue Internationa], 35, 87-99 (1983); Schenk i inni, Calcified Tissue Research, 11, 196-214 (1973); Russell i inni, Calcified Tissue Research, 6,183-196 (1970); Muhlbaueri Fleisch, Mineral Electrolyte Metab., 5,296-303 (1981); Nancollasi inni, Oral Biol., 15.731 (1970); patent USA nr 3 683 θ8θ, Francis, z 8 sierpnia 1972; patent USA nr 4 134 969, Schmidt-Dunker, z 16 stycznia 1979; oraz publikacja zgłoszenia patentowego europejskiego EPO nr 189 662 z 6 sierpnia 1986; ujawnienia wszystkich tych publikacji wprowadza się tu jako źródła literaturowe. Pewne z tych testów oceny aktywności farmakologicznej opisano również dokładniej w podanych poniżej przykładach.
Związki według wynalazku znajdując zastosowanie do leczenia lub zapobiegania stanom patologicznym charakteryzującym się nienormalnym metabolizmem wapnia lub fosforanu, mogą być również wykorzystane w innych celach. Tak np. mogą one być przydatne w zapobieganiu tworzenia się kamienia (osadu) i/lub płytek na zębach. Uważa się również, że związki według wynalazku po znakowaniu izotopem 99-technetu mogą być przydatne w przeprowadzaniu skaningu kości. Związki według wynalazku są także przydatne jako środki kompleksujące jony metali wielowartościowych, zwłaszcza jonów metali dwuwartościowych (np. wapnia i magnezu) i trójwartościowych (np. indu), dlatego też związki według wynalazku są przydatne jako wypełniacze detergentowe w środkach detergentowych i czyszczących oraz w obróbce wody. Są one również przydatne jako stabilizatory związków. Związki według wynalazku mogą być ponadto przydatne jako środki chwastobójcze nietoksyczne dla zwierząt.
Heterocyklicznie-podstawione fosfoniany zawierające czwartorzędowy azot stosowane w środkach farmaceutycznych według wynalazku wytwarzać można sposobami podanymi w przykładach 1-16, nie ograniczających zakresu wynalazku. Środki zawierające nowe związki fosfoniowe z czwartorzędowych azotem.
Nowe związki fosfonianowe zawierające czwartorzędowy azot według wynalazku można podawać ludziom lub innym ssakom różnymi sposobami, np., ale nie wyłącznie, w postaci dawek doustnych lub na drodze iniekcji (dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowo i podskórnie). Liczne inne formy dawkowania zawierające nowe związki fosfonianowe z czwartorzędowym azotem według wynalazku są łatwe do wytworzenia przez specjalistów przy wykorzystaniu odpowiednich dodatków farmaceutycznych podanych poniżej. Z uwagi na wygodę pacjentów najkorzystniejsze są zazwyczaj doustne formy dawkowania.
W użytym znaczeniu określenie środek farmaceutyczny oznacza kombinację zawierającą bezpieczną i skuteczną ilość składnika aktywnego w postaci związku fosfonianowego zawierającego czwartorzędowy azot lub mieszaniny takich związków, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków.
W użytym znaczeniu określenie skuteczna i bezpieczna ilość oznacza ilość związku lub środka na tyle dużą, aby w znacznym stopniu korzystnie zmienić objawy i/lub leczony stan, ale na tyle małą, aby wywołać poważne skutki uboczne (przy rozsądnym stosunku korzyści do ryzyka), w zakresie uznanej wiedzy medycznej. Bezpieczna i skuteczna ilość składnika aktywnego stosowanego w środkach farmaceutycznych według wynalazku będzie zmieniać się w zależności od konkretnego leczonego stanu, wieku i stanu fizycznego leczonego pacjenta, ostrości stanu chorobowego, czasu leczenia, charakteru równoczesnej terapii i konkretnego stosowanego składnika aktywnego, konkretnych stosowanych farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków i innych podobnych czynników, w zakresie wiedzy i doświadczenia nadzorującego lekarza.
W użytym znaczeniu określenie farmaceutycznie dopuszczalne dodatki obejmuje dowolny fizjologicznie obojętny, farmakologicznie nieaktywny materiał znany specjalistom, kompatybilny pod względem właściwości fizycznych i chemicznych z konkretnym wybranym do stosowania składnikiem aktywnym w postaci związku fosfonianowego zawierającego czwarto174 761 rzędowy azot. Do farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków należą, ale nie wyłącznie, polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, spoiwa, środki smarujące, środki zwiększające poślizg, środki ułatwiające rozpad, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układu buforujące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowo-zapachowe, barwniki lub pigmenty dopuszczalne do stosowania w farmacji i środki zagęszczające.
W użytym znaczeniu określenie doustna forma dawkowania oznacza dowolny środek farmaceutyczny przeznaczony do użytku wewnętrznego, podawany w wyniku wprowadzenia do przewodu pokarmowego pacjenta przez jego usta. Według wynalazku postać dawkowania może stanowić tabletka (powlekana lub nie powlekana), roztwór, zawiesina albo kapsułka (powlekana lub nie powlekana).
W użytym znaczeniu określenie środek do iniekcji oznacza dowolny środek farmaceutyczny do użytku wewnętrznego, podawany człowiekowi lub innemu ssakowi w wyniku wprowadzania roztowru lub emulsji zawierającej składnik aktywny przez nakłucie skóry osobnika, w celu doprowadzenia roztworu lub emulsji do układu krążenia osobnika, na drodze iniekcji dożylnej, domięśniowej, dootrzewnowej lub podskórnej.
Szybkość podawania wewnętrznego można z powodzeniem regulować manipulując jednym kilkoma następującymi parametrami:
(a) dobór składnika aktywnego;
(b) dobór farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków, o ile zmiany te nie będą zakłócać działania konkretnego wybranego składnika aktywnego;
(c) rodzaju dodatków z uwzględnieniem wymaganej ich gęstości i przepuszczalności (zdolności do pęcznienia);
(d) zależnego od czasu stanu dodatku i/lub w dodatkach;
(e) wielkości cząstek granulowanego składnika aktywnego; i (f) zależnego od pH stanu dodatków.
W szczególności jako przy dokonywaniu wyboru należy kierować się takimi przesłankami jak rozpuszczalność, kwasowość i podatność na hydrolizę różnych składników aktywnych w postaci fosfonianów zawierających czwartorzędowy azot, takich jak sole addycyjne z kwasami, sole wytworzone przez grupę karboksylową, np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych itp. oraz estry, np. alkilowe, arylowe i aryloalkilowe. Na dodatek odpowiednie warunki pH w dawkach do podawania doustnego uzyskać można dodając odpowiedni bufor do składnika aktywnego, tak aby osiągnąć wymagany profil uwalniania.
Do form dawkowania szczególnie przydatnych przy stosowaniu środków przeciwkamieniowych i przeciwpłytkowych według wynalazku należą: środki do czyszczenia zębów (pasty i proszki do zębów), płukanki jamy ustnej i środki w aerozolu, płyny dentystyczne, żele doustne i gumy do żucia. Korzystnie środki według wynalazku są w postaci środków do mycia zębów. Pasty do zębów jako składniki zawierają zazwyczaj ścierniwo dentystyczne (10-50%), środek powierzchniowo czynny (0,5-10%), środek zagęszczający (0,1-5%), środek zwilżający (10-55%), środek zapachowy (0,04-2%), środek słodzący (0,01-0,5%) i wodę (2-45%). Środki do czyszczenia zębów mogą również zawierać bezpieczną i skuteczną ilość źródła jonu fluorkowego, zazwyczaj w postaci rozpuszczalnego w wodzie związku fluorkowego. Taki rozpuszczalny w wodzie związek fluorkowy stosuje się zazwyczaj w środkach według wynalazku w ilości wystarczającej do uzyskania stężenia fluorku od 0,005 do 2,0% wag. Do korzystnych źródeł fluorku należy fluorek sodowy, zakwaszony fluorek/fosforan i monofluorofosforan sodowy. Patent USA nr 3 678 154, Widder i ini, z 18 lipca 1972, w którym ujawniono te i inne sole, wprowadza się tu jako źródło literaturowe.
Do innych korzystnych środków według wynalazku należą płukanki jamy ustnej i środki w aerozolu. Takie płukanki jamy ustnej i środki w aerozolu zawierają jako składniki wodę (45-95%), etanol (0-25%), środek zwilżający (0,50%), środek powierzchniowo czynny (0,01-7%), środek smakowo/zapachowy (0,04-2%), środek słodzący (0,1-3%) i środek barwiący (0,001-0,5%). Takie płukanki jamy ustnej i środki w aerozolu mogą również zawierać jeden lub więcej środków zapobiegających osadzaniu się kamienia (0,15-3%) i płytek nazębnych (0,1-5%).
Inne korzystne środki według wynalazku stanowią roztwory dentystyczne. W skład takich roztworów dentystycznych wchodzi zazwyczaj woda (od około 90 do około 99%), środek
174 761 konserwujący (0,01-0,5%), środek zagęszczający (0-5%), środek smakowo/zapachowy (0,04-2%), środek słodzący (0,1-3%) i środek powierzchniowo czynny (0-5%).
Środki doustne w postaci żelu zazwyczaj zawierają jeden lub więcej składników takich jak woda (0-99%), środek zwilżający taki jak gliceryna (0-99%), środek zagęszczający (0,1-5%) środek smakowo/zapachowy (0,04-2%) i środek słodzący (0,01-0,5%).
Środki typu gumy do żucia zazwyczaj zawierają jeden lub więcej składników takich jak podłoże gumy (50-90%), środek smakowo/zapachowy (0,04-2%) i środek słodzący.
Jak to zaznaczono powyżej, do farmaceutycznie dopuszczalnych dodatków należą, ale nie wyłącznie, żywice, wypełniacze, spoiwa, środki smarujące, rozpuszczalniki, środki zapewniające poślizg, środki ułatwiające rozpad, współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, układy buforujące, barwniki lub pigmenty dopuszczalne do stosowania w farmacji i środki zagęszczające.
Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.
Do przydatnych środków smakowo-zapachowych należą te, które opisano w publikacji Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18 Ed., Mack Publishing Company, 1990, 1288-1300, którą wprowadza się tu jako źródło literaturowe. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0-2% środków smakowo-zapachowych.
Do szczególnie korzystnych środków smakowo-zapachowych w przypadku związków według wynalazku przydatnych w zwalczaniu lub zapobieganiu tworzenia się kamienia i płytek nazębnych, należy mentol, olejek starzęślowy, olejek mięty pieprzowej, olejek mięty zielonej i olejek goździkowy. Środki smakowo-zapachowe zazwyczaj stosuje się w środkach do zwalczania kamienia i płytek nazębnych w ilości 0-3%, korzystnie 0,04-2% wag.
Do przydatnych barwników i pigmentów należą te, które opisano w publikacji Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 81-90, 1986, American Pharmaceutical Association & the Pharmaceutical Society of Great Britain, którą wprowadza się tu jako źródło literaturowe. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0-2% barwników lub pigmentów.
Do korzystnych współrozpuszczalników należą, ale nie wyłącznie, etanol, gliceryna, glikol propylenowy i glikole polietylenowe. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0-50% współrozpuszczalników.
Do korzystnych układów buforujących należą, ale nie wyłącznie, kwas octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, maleinowy, winowy, cytrynowy, octowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, glutarowy i glutaminowy oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe. Szczególnie korzystnie stosuje się kwas fosforowy, winowy, cytrynowy i octowy oraz ich sole. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0-50% układów buforowych.
Do korzystnych środków powierzchniowo czynnych należą, ale nie wyłącznie, estry kwasów tłuszczowych z poliksyetylenosorbitanem, etery polioksyetyleno-monoalkilowe, monoestry sacharozy oraz estry i etery lanoliny, sole alkilosiarczanów oraz sodowe, potasowe i amonowe sole kwasów tłuszczowych. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0-2% środków powierzchniowo czynnych. Do korzystnych środków powierzchniowo czynnych dla związków według wynalazku stosowanych do zwalczania lub zapobiegania osadzaniu się kamienia i płytek nazębnych, należą te środki powierzchniowo czynne, które są względnie stabilne i pienią się w szerokim zakresie pH, takie jak anionowe środki powierzchniowo czynne nie będącymi mydłami, niejonowe, dwubiegunowe i amfoteryczne syntetyczne organiczne detergenty. Wiele odpowiednich środków powierzchniowo czynnych ujawniono w patencie USA nr 4 051 234, Gieske i inni, z 27 września 1977 i w patencie USA nr 3 959 458, Agricola, Briner, Granger & Widder, z 25 maja 1976, przy czym obydwa patenty wprowadza się tu jako źródła literaturowe. Takie środki powierzchniowo czynne stosuje się zazwyczaj w środkach według wynalazku w ilości 0-10%, korzystnie 0,2-5%. Środki powierzchniowo czynne mogą być również wykorzystywane jako środki zapewniające rozpuszczalność, ułatwiające utrzymanie trudno rozpuszczalnych składników, np. pewnych środków smakowo-zapachowych, w roztworze.
Do korzystnych środków konserwujących należą, ale nie wyłącznie, fenol, estry alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego, o-fenylofenol, kwas benzoesowy i jego sole, kwas borowy i
174 761 jego sole, kwas sorbinowy i jego sole, chlorobutanol, alkohol benzylowy, timeroaal, octan i azotan fenylortęciowy, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopiredpniowy, metyloparaben i propeloparwben. Szczególnie korzystnie stosuje się sole kwasu benzoesowego chlorek centylopirydeniowp, metyloparaben i propyloparaben. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0-2% środków konserwujących.
Do korzystnych środków słodzących należą, ale nie wyłącznie, sacharoza, glukoza, sacharyna, sorbitol, mannitol i aspartam. Szczególnie koraystnie stosuje się sacharozę i sacharynę. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawieraj ą zazwyczaj 0-5% środków słodzących.
Do korzystnych środków zagęszczających należą, ale nie wyłącznie, metyloceluloza, sól sodowa karboksymetploceluloze, hydroksypropplometploceloloza, hydroksepropeloceloloaα, alginian sodowy, karbomer, poliwinylopirolidon, guma arabska, żywica guar, żywica ksantanowa i tragakant. Szczególnie korzystnie stosuje się metylocelulozę, karbomer, żywicę ksantanową, żywicę guarv poliwinylopirolidon, sól sodową karbokspmetyloceluloae i glinokrzemian magnezu. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0-5% środków zagęszczających.
Do koraystnych wypełniaczy należą, ale nie wyłącanie, laktoza, mannitol, sorbitol, trizasadowy fosforan wapniowy, dizasadowy fosforan wapniowy, dający się sprasować cukier, skrobia, siarczan wapniowy, dekstroza i celuloza mikrokrystaliczna. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0-75% wypełniaczy.
Do koraystnych środków smarujących należą, ale nie wyłącanie, stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 0,5-2% środków smarujących.
Do korzystnych środków poślizgowych należą, ale nie wyłącznie, talk i koloidalny ditlenek krzemu. Środki farmaceutyczne według wynalazku aawierają zazwyczaj 1-5% środków poślizgowych.
Do korzystnych środków ułatwiających rozpad należą, ale nie wyłącznie, skrobia, skrobioglikolan sodowy, usieciowany poliwinylopirolidon, sól sodowa kroskαrmeloap i celuloza mikrokrystaliczna. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zaywecaαj 4-15% środków ułatwiających rozpad.
Do koraystnych spoiw należą, ale nie wyłącznie, guma arabska, tragakant, hydroksypropeloceloloza, wstępnie żelatpnizowana skrobia, żelatyna, poliwinelopirolidon, hpdroksepropyloceloloya, hydroksppropylometplocelozoaα, metyloceluloza, roztwory cukru, np. sacharozy i sorbitolu, oraa etyloceluloza. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają zazwyczaj 1-10% spoiw.
Przy wytwarzaniu środków doustnych przydatnych w zwalczaniu i zapobieganiu tworzeniu się płytek i kamienia naaębnego, celowe jest dodawanie spoiw i/lub środków.aagęsaczających, zwłaszcza do pasty do aębów. Do koraystnych spoiw i środków zagęszczających należą np. polimery kαrbokspwinplowr, żywice wielocukrowe takie jak żywica ksantanowa, karaginan, hydrokspetploceloloza i rozpuszczalne w wodzie sole eterów celulozy takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy i sól sodowa karboksemeeelohydroksyeeyloceloloze. Można również stosować żywice naturalne takie jak żywica karaja, guma arabska i tragakant. Koloidalny glinokraemian magnezowy lub silnie rozdrobniony ditlenek krzemu stosować można jako część środka zagęszczającego w celu uzyskania jeszcze lepszej tekstury. Takie spoiwa i środki zagęszczające stosuje się zazwyczaj w ilości od 6%, korzystnie 0,1-5% wag.
Innym dodatkowym składnikiem przydatnym do wytwarzania środków doustnych jest środek zwilżający. Środek zwilżający zapobiega twardnieniu pasty do zębów na powietrzu i nadaje płukance i paście do aębów wrażenie wilgotności w ustach. Pewne środki zwilżające nadają również niezbędną słodkość lub smak płukance i paście do zębów. Środek zwilżający, w przeliczeniu na czysty składnik, stanowi zazwyczaj 0-70%, koraystnie 2-55% wag. środka według wynalazku. Do odpowiednich środków zwilżających należą jadalne alkohole wielowodorotlenowe takie jak gliceryna, sorbitol, ksylitol, glikol polietylenowy i glikol propylenowy, a zwłaszcza sorbitol i gliceryna.
174 761
W pastach do zębów według wynalazku stosować można środki zmętniające w celu nadania paście mętności. Do odpowiednich środków zmętniających należy ditlenek krzemu i pewne środki ścierne, np. glinokrzemian magnezowy.
Do korzystnych ścierniw dentystycznych przydatnych w środkach do czyszczenia zębów należą np. krzemionki, w tym żele i krzemionki strącane, węglan wapniowy, dihydrat ortofosforanu diwapniowego, pirofosforan wapniowy, fosforan triwapniowy, polimetafosforan wapniowy, nierozpuszczalny polifosforan sodowy, uwodniony tlenek glinu i żywiczne materiały ścierne takie jak rozdrobnione produkty kondensacji mocznika z formaldehydem i inne materiały, np. ujawnione w patencie USA nr 3 070 510, Cooley i inni, z 25 grudnia 1962, który wprowadza się tu jako źródło literaturowe. Stosować można również mieszaniny ścierniw.
Krzemionkowe ścierniwa dentystyczne różnego typu mogą zapewnić wyjątkowe korzyści doskonałego czyszczenia i polerowania zębów nie powodując przy tym niepożądanego ścierania szkliwa lub zębiny. W związku z tym ich stosowanie jest korzystne.
Krzemionkowe ścierane materiały polerujące przydatne w środkach według wynalazku oraz jako inne ścierniwa, zazwyczaj charakteryzują się średnią wielkością cząstek w zakresie od 0,1 do 30 ji, korzystnie 5-15 (i. Takie krzemionkowe ścierniwo może stanowić krzemionka strącana lub żele krzeminkowe takie jak kserożele krzemionkowe opisane w patencie USA nr 3 538 230, Pader i inni, z 2 marca 1970 i w patencie USA nr 3 862 307, DiGiulio, z 21 czerwca 1975, przy czym obydwa patenty wprowadza się tu jako źródło literaturowe, korzystne są kserożele produkowane pod nazwą handlową Syloid® przez W.R. Grace & Company, Davidson Chemical Division. Do korzystnych strącanych materiałów krzemionkowych należą wyroby produkowane przez J.M. Huber Corporation pod nazwą handlową Zeodent®, zwłaszcza krzemionka o znaczeniu Zeodent® 119. Takie krzemionkowe ścierniwa opisano w patencie USA nr 4 340 583, Wason, z 20 lipca 1982, który wprowadza się tu jako źródło literaturowe.
Stosować można mieszaniny ścierniw. Zawartość ścierniwa w środkach według wynalazku wynosi od około 6 do około 70%, korzystnie 15-50%, gdy środkiem jest pasta do zębów. Większe ilości, nawet do 90% można stosować, gdy środkiem jest proszek do zębów.
Związki według wynalazku mogą stanowić od 0,1 do 99,9% wag. środków farmaceutycznych według wynalazku. Korzystnie związki według wynalazku stanowią od około 20 do około 80% wag. środków farmaceutycznych przydatnych w leczeniu lub zapobieganiu osteoporozie i zapaleniu stawów, w tym reumatoidalnemu zapaleniu stawów i osteoartretyzmowi.
W związku z tym środki farmaceutyczne według wynalazku przydatne w leczeniu lub zapobieganiu osteoporozie i zapaleniu stawów, w tym reumatoidalnemu zapaleniu stawów i osteoartretyzmowi, zawierają 15-95% składnika aktywnego w postaci związku fosfonianowego zawierającego czwartorzędowy azot lub mieszaniny takich związków, 0-2% środków smakowo-zapachowych, 0-50% współrozpuszczalników, 0-5% układu buforującego, 0-2% środków powierzchniowo czynnych, 0-2% środków konserwujących, 0-5% środków słodzących, 0-5% środków zagęszczających, 0-75% wypełniaczy, 0,5-2% środków smarujących, 1-5% środków poślizgowych, 4-15% środków ułatwiających rozpad i 1-10% spoiw.
Środki według wynalazku stosowane zwłaszcza do zwalczania lub zapobiegania tworzeniu się kamienia lub płytek nazębnych korzystnie zawierają wodne roztwory związków według wynalazku. Środki takie zazwyczaj zawierają 0,5-10% wag., korzystnie 0,1-5% wag., a najkorzystniej 0,5-3% wag. związku według wynalazku. W środkach do płukaniajamy ustnej stężenie związku według wynalazku najkorzystniej wynosi od około 1 do około 2% wag.
Odpowiednie środki farmaceutyczne opisano w przykładach 19-21. Odpowiednie środki dentystyczne opisano w przykładach 22 i 23. Specjalista będzie mógł łatwo zmienić te przykłady nie ograniczające zakresu wynalazku, aby uzyskać szeroki zakres środków farmaceutycznych.
Dobór farmaceutycznego dodatku stosowanego w połączeniu ze związkami fosfonianowymi zawierającymi czwartorzędowy azot według wynalazku jest przede wszystkim uzależniony od sposobu podawania fosfonianu. Jeśli związek ma być podawany na drodze iniekcji, korzystnym nośnikiem farmaceutycznym jest sterylna sól fizjologiczna, której pH nastawiono na około 7,4. Jednakże związki fosfonianowe według wynalazku korzystnie podaje się doustnie, a korzystną jednostkową postać dawkowania stanowią tabletki, kapsułki itp., zawierające od około 0,1 do około 600 mg P w związkach kwasu fosfonowego według
174 761 wynalazku. Farmaceutyczne nośniki przydatne do wytwarzania form dawek jednostkowych do podawania doustnego są dobrze znane. Ich dobór zależy od czynników drugorzędnych takich jak smak, koszt i stabilność, nie mających decydującego znaczenia z punktu widzenia wynalazku, tak że może tego bez trudu dokonać specjalista.
W użytym znaczeniu określenie mg P oznacza wagę atomów fosforu zawartych w określonej ilości związku kwasu fosforanowego według wynalazku. Jednostkę taką wykorzystuje się, aby znormalizować ilość związków kwasu fosfonowego według wynalazku stosowanych w środkach farmaceutycznych, zgodnie ze sposobami według wynalazku. Tak np. masa cząsteczkowa chlorku 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-(2-merkaptoetylo)pirydyniowego wynosi 363,7 g/mol, z czego 17% (62 g/mol) przypada na dwa atomy fosforu obecne w tej cząsteczce. W związku z tym 1 mg tego związku odpowiada 0,17 mg P. Tak więc w celu wytworzenia środka farmaceutycznego zawierającego 0,17 mg P z takiego związku, należy zastosować 1 mg związku. Przy podawaniu tego związku w dawce 0,17 mg P/kg pacjentowi o wadze 50 kg, pacjent ten powinien otrzymać dawkę 50 mg związku.
Farmaceutycznie dopuszczalny dodatek stosowany w połączeniu z fosfonianami według wynalazku stosuje się w stężeniu wystarczającym do zapewnienia praktycznej zależności między wielkością i dawką. Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalne nośniki mogą stanowić łącznie od 0,1 do 99,9% wag. całości środka, a jeszcze korzystniej 20 do 80%.
Sposób leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu
W innym wykonaniu wynalazek dotyczy sposobów leczenia lub zapobiegania chorobom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu. Dodatkowo wynalazek dotyczy sposobu zwalczania i zapobiegania tworzeniu się kamienia i płytek nazębnych. Sposoby takie obejmują podawanie ludziom lub innym ssakom wymagającym takiego leczenia bezpiecznej i skutecznej ilości związku fosfonianowego według wynalazku.
Korzystny sposób stanowi podawanie doustne, z tym że można także wykorzystywać inne znane sposoby podawania takie jak skómo-śluzówkowe (np. naskórnie, doodbytowo itp.) i pozajelitowo (np. na drodze iniekcji podskórnej, domięśniowej, dostawowej, dożylnej itp.). Możliwa jest również inhalacja. I tak do konkretnych sposobów podawania należy, ale nie wyłącznie, podawanie doustne, przezskóme, dośluzówkowe, podjęzykowe, domięśniowe, dożylne, dootrzewnowe i podskórne, a także stosowanie miejscowe.
W użytym znaczeniu określenie nienormalny metabolizm wapnia i fosforanu oznacza (1) stan charakteryzujący się nienormalną mobilizają wapnia i fosforanu, prowadzącą do ogólnego lub miejscowego ubytku kości lub do nadmiernie wysokich poziomów wapnia i fosforanu w płynach ustrojowych; oraz (2) stan powodujący lub spowodowany nienormalnym osadzaniem się wapnia i fosforanu w organizmie. Do pierwszej kategorii należy, ale nie wyłącznie, osteoporoza, choroba Pageta, nadczynność przytarczyc, nadmierne stężenie wapnia we krwi o podłożu złośliwym, kostnienie heterotopowe i osteolityczna metateza kości. Do drugiej kategorii należy, ale nie wyłącznie, postępujące kostniejące zapalenie mięśni, wapnica uogólniona oraz takie schorzenia jak zapalenie stawów (w tym reumatoidalne zapalenie stawów i osteoartretyzm), zapalenie nerwu, zapalenie kaletki, zapalenie ścięgna i stany które przyczyniają się do osadzania się wapnia i fosforanu w określonych tkankach.
W użytym znaczeniu określenie reumatoidalne zapalenie stawów przewlekłe zapalne zaburzenie ustrojowe i stawowe o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się ono destrukcją chrząstek, wiązadeł, ścięgien i kości.
W użytym znaczeniu określenie osteoartretyzm oznacza niezapalne zaburzenie ruchomych stawów charakteryzujące się nieszczeniem i ścieraniem się chrząstek stawowych, a także tworzeniem się nowej kości na powierzchni stawów.
Określenia osoba zagrożona lub osoby wymagające takiego leczenia w użytym znaczeniu odnoszą się do ludzi lub innych ssaków, u których występuje znaczne zagrożenie wystąpienia nienormalnego metabolizmu wapnia i fosforanu, jeśli nie zastosuje się leczenia, oraz dowolnych ludzi lub inne ssaki, u których stwierdzono występowanie nienormalnego metabolizmu wapnia i fosforanu. Należą do nich kobiety po menopauzie, osoby, które przebyły pewnego typu kurację sterydową, osoby zażywające pewne leki przeciwdrgawkowe, osoby, u których
174 761 otwierdzono chorobę Pageta, nadczynność przytarczyc, nadmierne stężenie wapnia we krwi o podłożu złośliwym lub osteolityczna metateza kości; osoby, u których postawiono diagnozę lub stwierdzono występowanie jednego lub kilku różnych form osteoporozy; osoby należące do grupy o znacznie zwiększonym w porównaniu ze średnią prawdopodobieństwie rozwoju osteoporozy, np. kobiety po menopauzie, mężczyźni w wieku ponad 65 lat oraz osoby po kuracji lekami znanymi z tego, że powodują osteoporozę jako skutek uboczny; osoby, u których postawiono diagnozę lub stwierdzono postepujące kostniejące zapalenie mięśni, wapnica uogólniona; oraz osoby cierpiące na zapalenie stawów, osteoartretyzm, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie nerwu, zapalenie kaletki, zapalenie ścięgna i inne stany które przyczyniają sie do osadzania się wapnia i fosforanu w określonych tkankach.
W użytym znaczeniu określenie bezpieczna i skuteczna ilość oznacza ilość związku lub środka według wynalazku na tyle dużą, aby w znacznym stopniu korzystnie zmienić objawy i/lub leczony stan, ale na tyle małą, aby wywołać poważne skutki uboczne (przy rozsądnym stosunku korzyści do ryzyka), w zakresie uznanej wiedzy medycznej. Bezpieczna i skuteczna ilość związków fosfonianowych według wynalazku będzie zmieniać się w zależności od konkretnego leczonego stanu, wieku i stanu fizycznego leczonego pacjenta, ostrości stanu chorobowego, czasu leczenia, charakteru równoczesnej terapii i konkretnego stosowanego fosfonianu, konkretnych stosowanych farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika i innych podobnych czynników, w zakresie wiedzy i doświadczenia nadzorującego lekarza, pojedyncze dawki przy leczeniu chorób związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu mogą wynosić od 0,01 do 3500 mg P lub od 0,0002 do 70 mg P/kg wagi ciała (przy wadze ciała 50 kg). Korzystne pojedyncze dawki wynoszą od 1 do 600 mg P lub od 0,02 do 12 g P/kg wagi ciała (przy wadze ciała 50 kg). Podawać można do około 4 odrębnych dawek dziennie. Dzienne dawki przewyższające 500 mg P/kg nie są konieczne do osiągnięcia wymaganego efektu, gdyż mogą powodować niepożądane skutki uboczne. Wyższe dawki w podanym zakresie będą oczywiście wymagane przy podawaniu doustnym z uwagi na ograniczoną przyswajalność.
Do form dozowania związków według wynalazku przydatnych w zwalczaniu lub zapobieganiu osadzaniu się kamienia i płytek nazębnych nalężą śrdoki do czyszczenia zębów takie jak pasta i proszek do zębów, zawierających 0,05-10% wag. związku według wynalazku, oraz roztwory dentystyczne takie jak płukanki zawierające 0,05-5% wag. związku według wynalazku.
Poniższe przykłady dokładniej ilustrują i przedstawiają korzystne warianty objęte zakresem wynalazku. Przykłady podano jedynie w celu zilustrowania wynalazku i nie należy ich uważać za jego ograniczenia, możliwych jest wiele wariantów bez wychodzenia poza zakres i istotę wynalazku.
Przykład 1. Wytwarzanie chlorku 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-etylopirydyniowego.
HO—P-CH—*P—OH li il o
I. Wytwarzanie estru tetraetylowegofovasu 2-[3-pirydynyloetylideno]bisfosfonowego Do mieszaniny 60% wodorku sodowego w oleju mineralnym (4,00 g, 0,10 mola) w DMSO (155 ml) dodano metylenodifosfonian tetraetylu (30, g, 0,10 mola) w DMSO (20 ml) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut, a nastepnie w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Uzyskaną mieszaninę wkroplono z wkraplacza do chlorku 3-pikolilu (0,11 mmola) w DMSO (100 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, po czym reakcję przerwano dodając nasycony
174 761 roztwór chlorku amonowego. Mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu, po czym ekstrakty organiczne połączono, wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 5% izopropanol z chlorkiem metylenu.
II. Wytwarzanie związku tetraetylo-3-(2,2-difosfonyloetylo)-1-etylopirydyniowego
Do roztworu estru tetraetylowego kwasu 2-[3-pirydynyloetylideno]bisfosfonowego (1,96 g, 5,17 mmola) w acetonie (10 ml) dodano jodoetan (4,03 g, 25,86 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową pozostałość, którą ucierano z heksanami, a nastepnie z eterem dietylowym, uzyskano w ten sposób addukt N-etylopirydyniowy w postaci higroskopowej pomarańczowej substancji stałej (2,28 g), z 83% wydajnością.
III. Wytwarzanie chlorku 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-etylopirydyniowego
W celu zhydrolizowania estry fofsonianowe (2,18 g, 4,08 mmola) ogrzewano w 6N kwasie solnym 30 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt łatwo uzyskano w wyniku ucierania z eterem dietylowym CyHuiClNOf^, H NMR (D2O): δ 8,76 (1H.s), 8,61 (1H, d · J = 6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8 Hz) 7,87 (1H, dd, J = 6 i 8 Hz), 4,52 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,30 (2H, dt, J = 6,7 i 15,5 Hz), 2,54 (1H, m), 1,52 (3H, t, J = 7,2 Hz). P NMR (D2O); δ 18,09.
Przykład 2. Wytwarzanie chlorku 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-(2-merkaptoetylo)piry dyniowego.
I. Wytwarzanie bromku tetraetylo-3-(2,2-difosfonoetylo)-1-(2-acetylotioetylo)pirydyniowego
Do roztworu estru tetraetylowego kwasu 2-(3-pirydynyloetylideno)bisfosfonowego wytworzonego w sposób opisany powyżej w przykładzie 1 (część I) (3,16 g, 8,36 mmola) w acetonie (20 ml) dodano 5-acetylo-2-bromoetanotiol (3,82 g), 20,83 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a surową pozostałość ucierano z heksanami, a następnie z eterem dietylowym. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 20% metnaol w chlorku metylenu. Uzyskano w ten sposób czwartorzędowy addukt w postaci blado żółtego oleju (1,69 g).
II. Wytwarzanie chlorku 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-(2-merkaptoetylo)pirydyniowego
W celu zhydrolizowania estry fosfonianowe (1,45 g, 5,10 mmola) ogrzewano w 6N kwasie solnym (35 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono. Produkt łatwo uzyskano w wyniku ucierania z eterem dietylowym. C9H16GNO6P2S. Spektroskopia masowa FAB m/z 328 (M=I · HCl). Próby biologiczne: 1 - 0,01 przy P/kg - najmniejsza skuteczna dawka w modelu Scheneka. 2 - 50% inhibicji zmniejszenia objętości łapy przy 0,003 mg P/kg w modelu wspomaganego zapalenia stawów.
Przykład 3. Wytwarzanie soli disodowej jodku 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1metylopirydyniowego.
174 761
NaO—P-C—P—ONa
II I II O OH O
I. Wytwarzanie kwasu [1-hydroksy-2-(3-pirydynylo)-etylideno)bisfosfonowego
Do 250 ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę i wkraplaca dodano chlorowodorek kwasu 3-pirpdylooctowego (1,74 g, 10 mmoli), kwas fosforowy (2,46 g, 30 mmoli) i 50 ml chlorobenzenu. Kolbę umieszczono we wrzącej łaźni wodnej i a w^placza do mieszaniny reakcyjnej wkroplono trichlorek fosforu (4,0 g, 30 mmoli). Mieszaninę reakcyjną umieszczono w 100°C praea 3 godziny; w tym czasie powstał żółty gumowaty olej. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodem i nadmiar chlorobenzenu zdekantowano. Olej hpdrolizowαno praez noc w 100 ml IN HCl, schłodzono uzyskując pierwszy rzut kryształów, które odsączono i przemyto etanolem. Przesącz odparowano uzyskując olej, do którego dodano niewielką ilość wody aż do rozpuszczenia oleju. Dodano etanol w celu zainicjowania krystalizacji. Drugi raut kryształów odsączono, przemyto etanolem i połączono z pierwszym rautem uzyskując łącznie 2,1 g produktu po rekrystalizacji a gorącej wody.
II. Wytwarzanie soli disodowej jodku 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowego
Do roztworu kwasu [1-hpdroksy-2-(3-piredenelo)etylideno]bisfosonoorgo (0,5 g, 1,77 mmola) w 4,4 ml IN NaOH dodano 14 ml wody destylowanej Następnie dodano jodek metylu (1,25 g, 8,83 mmola) w etanolu (12 ml). pH mieszaniny reakcyjnej wynosiło 6,0. Mieszaninę ogrzewano przea noc w 80°C. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość ucierano z acetonem. Produkt rekrystwliaowαno z wody i etnaolu otrzymując sól disodową jodku 3-(2-hydrokse-2,2-difosfonoetylo)- 1 -metylopirpdeniooegs.
Spektroskopia masowa: FAB m/e 328,0 (M+H)+,
Analiza elementarna:
obliczono: C 20,49, H2,58, N2,99, znaleziono: C 20,87, H3,01, N 2,54
Próby biologiczne: 1-0,0001 mg P/kg - najmniejsza skuteczna dawka w modelu Scheneka, 2-50% inhibicji zmniejszenia objętości łapy pray 0,003 mg P/kg w modelu wspomaganego zapalenia stawów.
Przykład 4. Wytwarzanie soli wewnętrznej, wodorotlenku 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopirpdyniowego.
OH CH2 OH I I I
O—P-C—P—OH
II I II 0 OH o
174 761
Sól disodową jodku 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1-metylopirydyniowego wytworzoną w sposób opisany powyżej w przykładzie 3 (0,42 g, 0,89 mmola) w 6N HCl (40 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i przemyto chloroformem (5 x 40 ml) w celu usunięcia jodu. Warstwę wodną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość ucierano z acetonem otrzymując pożądaną sól wewnętrzna (255 mg) w postaci blado żółtej substancji stałej, z 85% wydajnością. C 8H12NO7P2,
Analiza elementarna:
obliczono: C 23,34, H4,41, N4,71 znaleziono: C 32,11, H4,34, N4,45
Próba biologiczna: 50% inhibicji zmniejszenia objętości łapy przy 0,01 mg P/kg w modelu wspomaganego zapalenia stawów.
Przykład 5. Sól monosodowa soli wewnętrznej, wodorotlenku 2-(2-hydroksy-2,2difosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowego.
ch3-n
ONa CH2 OH
I I 2 I “O—P-C-P—OH
II I II
O OH o
I. Wytwarzanie kwasu [ 1-hydroksy-2-(2-pirydylo)etylideno]bisfosfonowego
Do 250-ml trójszyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę i wkraplacz dodano chlorowodorek kwasu 2-pirydylooctowego (1,74 g, 10 mmoli), kwas fosforowy (2,46 g, 30 mmoli) i 50 ml chlorobenzenu. Kolbę umieszczono we wrzącej łaźni wodnej i z wkraplacza do mieszaniny reakcyjnej wkroplono trichlorek fosforu (4,08 g, 30 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 100°C przez 3 godziny; w tym czasie powstał żółty gumowaty olej. Po 3 godzinach mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodem i nadmiar chlorobenzenu zdekantowano. Do oleju dodano 1θ0 ml wody i mieszaninę tą ogrzano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Po ogrzewaniu mieszaninę schłodzono; wytrąciła się część produktu. Osad odsączono i przemyto etanolem otrzymując pierwszy rzut kryształów. W celu uzyskania drugiego rzutu kryształów przesącz odparowano uzyskując olej, do którego dodano niewielką ilość wody aż do rozpuszczenia oleju. Dodano etanol w celu zainicjowania krystalizacji. Drugi rzut kryształów odsączono, przemyto etanolem i połączono z pierwszym rzutem uzyskując łącznie 1,87 g produktu po rekrystalizacji z gorącej wody.
II. wytwarzanie soli monosodowejsoli wewnętrznej, wodorotlenku 2-(2-hydroksy-2,2-dfosfonoetylo)-1-metylo-pirydyniowego
Kwas [l-hydroksy-2-(2-pirydylo)etylideno)bifosfonowy (3,53 mmola), 1,0 g) rozpuszczono w 8,8 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i 8,8 ml wody destylowanej. Dodano jodometan (17,67 mmola), 1,1 ml) w 18 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C do zakończenia reakcji. Rozpuszczalnik zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizowano z etanolu i wody otrzymując 0,92 g soli monosodowej wewnętrznej, wodorotlenku 2-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowego.
Spektrokopia masowa: FAB m/e 320(M+1).
Analiza elementarna:
obliczono: C 30,11, H 3,79, N 4,39, znaleziono: C 30,33, H4,21, N4,14,
Próby biologiczne: 1-0,01 mg P/kg - najmniejsza skuteczna dawka w modelu Scheneka, 2-40% inhibicji zmniejszenia objętości łapy przy 0,03 mg P/kg w modelu wspomaganego zapalenia stawów.
174 761
Przykład 6. Sól wewnętrzna wodorotlenek 3-(3-hydiOksy-3,3-difosfOnopropylo)-1metylopirydyniowy.
CH,
O—P-C-P—OH
II I II o OH o
I. Wytwarzanie kwasu 3-(3-pirydynylo)propanowego
Kwas p-(3-pirydylo)akrylowy (10 g) umieszczono w butelce Parra do uwodornienia ze
węglu jako katalizatora. Roztwór wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 35153,5 kg/mz doprowadzając dodatkowo wodór w razie potrzeby, aż do zaniku pochłaniania wodoru (około 3 godziny). Roztwór przesączono przez celit i przemyto etanolem, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i azeotropowano z toluenem otrzymując pożądany produkt w postaci białych kryształów.
II. Wytwarzanie kwasu [ 1-hydroksy-3-(3-pirydynylo)propylideno)bifosfonowego
Do 250-ml trój szyjnej kolby okrągłodennej wyposażonej w chłodnicę i wkraplacz dodano kwas 3-pirydylopropionowy (12,03 g, 79,6 mmoli), kwas fosforowy (19,6 g, 239 mmoli) i 50 ml chlorobenzenu. Kolbę umieszczono w łaźni w 100°C i do mieszaniny reakcyjnej wkroplono trichlorek fosforu (20,88 g, 239 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny; w tym czasie powstał gumowaty olej, po czym chlorobenzen zdekantowano. Roztwór schłodzono i wytrącony biały osad odsączono i przemyto etanolem i eterem uzyskując 16,9 g pożądanego produktu.
III. Wytwarzanie soli wewnętrznej, wodorotlenku 3-(3-hydroksy-3,3-difosfonopropylo)-1metylopiry dyniowego
Kwas [ 1 -hydroksy-3-(3-pirydylo)propylideno]bifosfonowy (3,37 mmola), 1,0 g) rozpuszczono w 8,4 ml 1N roztworu wodorotlenku sodowego i 29 ml wody destylowanej. Dodano jodometan (16,83 mmola), 1,05 ml) w 19 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 80°C przez noc. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ucierano z acetonem i rekrystalizowano z etanolu i wody otrzymując 0,5 mg soli wewnętrznej, wodorotlenku 3-(3-hydroksy-3,3-difosfonopropylo)-1-metylopirydyniowego. Spektrokopiamasowa: EI m/z 312 (m+ 1),
Analiza elementarna:
obliczono; C 34,76, H4,86 N4,50, znaleziono: C 34,14, H4,87, N 4,27.
Przykład 7. Wytwarzanie chlorku 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-heptylopirydyniowego.
aOH CHj OH
HO—P-CH—P—OH
II II
O
174 761
Związek ten wytworzono w sposób opisany poniżej.
I. Wytwarzanie jodku tetraetylo-3-(2,2-difosfonoetylo)-1-heptylopirydyniowego
Roztwór estru tetraetylowgo kwasu 2-[(3-pirydynylo)-etylideno)bisfosfonowego (4,0 g,
10,5 mmola), wytworzonego w sposób opisany powyżej w przykładzie 1 (część I) i 1-jodoheptanu (7,14 g, 31,6 mmola) w suchym acetonitrylu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z eterem dietylowym, przesączono i wysuszono w eksykatorze próżniowym uzyskując addukt N-heptylowy (6,37 g).
II. Wytwarzanie chlorku 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-heptylopirydyniowego
Addukt N-heptylowy (6,20 g, 10,2 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 6N kwasem solnym (62 ml) przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano aceton i mieszaninę odparowano do sucha po raz drugi. Pozostałość ucierano z etanolem uzyskując żółyą substancję stałą, którą odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono w eksykatorze próżniowym uzyskując 29% wydajności (dla dwóch etapów) kwasu N-heptylopirydynio-bisfosfonowego. Próba biologiczna: 40% inhibicji zmniejszenia objętości łapy przy 0,03 mg P/kg w modelu wspomaganego zapalenia stawów.
Przykład 8. Wytwarzanie chlorku 3-(2,2-difosfonoetylo)-1-metylopirydyniowego, cr
OH CH2 OH
I 1 I
HO—P-CH—P—OH
II II
O
Związek ten wytworzono w sposób opisany poniżej.
Wytwarzanie jodku tetraetylo-3-(2,2-difosfono-etylo)-1-metylopirydyniowego
Roztwór estru tetraetylowego kwasu 2-[(3-pirydynylo)etylideno]bisfosfonowego (5,0 g, 13,2 mmola), wytworzonego w sposób opisany powyżej w przykładzie 1 (część I), jodometanu (5,60 g, 39,5 mmola) i suchego acettonitrylu (32 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 72 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, dodnao aceton i mieszaninę odparowano do sucha po raz drugi. Surowy produkt ucierano z heksanami/eterem dietylowym, odsączono w atmosferze azotu i wysuszono w eksykatorze próżniowym uzyskując 5,0 g adduktu N-metylopirydyniowego.
11. Wytwaryaniechloekh 3f2,2-dif(2sfonoetyl<o-l-me-yU)pirydyniywego
Estry fosfonianowe hydrolizowano ogrzewając addukt N-metylowany (5,0 g, 13,1 mmola) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 6N kwasie solnym (54 ml) przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano aceton i mieszaninę odparowano do sucha po raz drugi. Pozostałość ucierano z etanolem uzyskując substancję stałą, którą odsączono. Surowy produkt rozpuszczono w minimalnej ilości wody, poddano obróbce węglem drzewnym i przesączono przez celit. Przesącz wylano do etanolu w celu wytrącenia produktu, który odsączono i wysuszono w eksykatorze próżniowym otrzymując N-metylowany kwas bifosfonowy (1,05 g, 25% wydajność dla dwóch etapów.
Analiza elementarna:
obliczono: C 30,25, H4,44, N4,41, znaleziono: C 29,32, H4,41, N 3,93.
Próby biologiczne: 1-0,01 mg P/kg - najmniejsza skuteczna dawka w modelu Scheneka, 2-50% inhibicji zmniejszenia objętości łapy przy 0,03 mg P/kg w modelu wspomaganego zapalenia stawów.
174 761
Przykład 9. Wytwarzanie jodku 3-[2,2-difosforK)-2-hhdroksyeeylo]]l ,l-dirnetylopiperydyniowego.
/ \
P(O)(OH)2
OH r P(O)(OH)2 h3c ch3
I. Wytwarzanie soli monosodowej kwasu [ 1 -hydroksy-2-(3-piperydynylo)etylideno]-bisfosfonowego
Kwas [l-hydroSsy-2-(3-piperydynylo)etelideno]-bisfosfonowe wytworzony w sposób opisany powyżej w przykładzie 3, część I, (2,0 g, 0,0071 mmola) dodano do 50 ml wody i pH nastawiono na 6,0 50% NaOH. Roztwór umieszczono w 500-ml butelce Parra do uwodornienia i dodano około 1 g 10% katalizatora Pd/C. Butelkę Parra umieszczono w aparacie Parra do uwodornienia i wtłoczono H2 do ciśnienia 31638,15 kg/m2 Po 4 godzinach dodano więcej katalizatora, ciśnienie ponownie doprowadzono do 31638,15 kg/πΓ i reakcję prowadzono przez noc. Roztwór przesączono przez celit, przemyto wodą i odparowano uzyskując klarowny olej. Dodano etanol (30 ml) i olej z mieszaniną. Łagodnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę w celu przekształcenia oleju w proszkowaty, biały osad. Osad odsączono i przemyto etanolem.
II. Wytwarzanie jodku 3-[2,2-difosfono-2-hydroksyetylo]-1',1-dimetylopiperydyniowego
Postępując zasadniczo w sposób opisany powyżej sól monosodową kwasu [1-hydroksy2-(3-piperydynylo)etylideno]-bisfosfonowego przekształcono w jodek 3-[2,2-difosfono-2-hydrokseetelo]-1,1 -dimetylo-piperedyniowe.
Analiza elementarna:
Obliczono: C 21,32, H 4,37, N 2,76, znaleziono: C 21,70, H 3,79, N 2,66.
Przykład 10. Wytwarzanie chlorku 3-(2-karboksy-2-fosfonoetylo)-1-metelopire dyniowego.
P(OXOH)2
OOH
Związek ten wytworzono w sposób opisany poniżej.
I. Wytwarzanie 2-fosfono-3-(3-pirydylo)propanianu trimetylu
Roztwór A przygotowano powoli dodając 2,00 g (0,050 mola) NaH (60% w oleju mineralnym) do roztworu 8,09 ml (0,050 mola) fosfonooctanu trimetylu w 50 ml bezwodnego DMSO, tak aby zminimalizować pienienie się. Mieszaninę reakcyjną stanowił jasno żółty roztwór. (Wszystkie czynności wykonano w temperaturze pokojowej w szkle wysuszonym w piecu w atmosferze azotu).
Do mieszaniny 8m20 g (0,05 mola) chlorowodorku chlorku 3-pikolilu w 50 ml bezwodnego dimetylosulfotlenku w atmosferze azotu powoli dodano (w ciągu 5 minut, aby zminimalizować pienienie się °C 2,0 g (0,050 mola) NaH (60% w oleju mineralnym). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 75 minut. Do mieszaniny tej dodano roztwór A w ciągu 40 minut. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując lepki czerwonawo-brunatny materiał. Materiał ten wymieszano ze 100 ml nasyconego wodnego roztworu NH4CI i wyekstrahowano 3 x 100 ml chlorku
174 761 metylenu. Ekstrakty połączono, wysuszono nad MgSO4 i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 11,3 g oleju. Olej mineralny wyekstrahowano 3 x 100 ml heksanu uzyskując 9,6 g czerwono-brunatnego materiału. Materiał oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w kolumnie z żelem krzemionkowym stosując do eluowania aceton. Odzyskano 2,5 g pożądanego produktu.
II. WytwaroanseeStoeku 3-02®arbykey-2-ft)oyoroe3y0y0-e -merylopetodynOmboyo
Roztwór 2,5 g (0,009 mola) 2-fosfono-3-(3-pirydylo)propanianu trimetylu i 2,25 ml (0,020 mola) jodku metylu w 5 ml suchego tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. W tym czasie wydzieliła się żywica. Rozpuszczalnik odlano, a żywicę przemyto 2 x 10 ml suchego eteru.
Grupy estrowe zhydrolizowano rozpuszczając żywicę w 25 ml 6N HCl i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór schłodzono i wyekstrahowano 3 x 8 ml CHCbn w celu usunięcia części I2. Warstwę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując brązowawą żywice. Rozpuszczono ją w 25 ml gorącego absolutnego etanolu. Roztwór schłodzono i dodano 10-15 ml suchego acetonu. W wyniku mieszania przędz 14 godzin w temperaturze otoczenia wytrącił się osad. Osad odsączono i przemyto acetonem, a następnie eterem uzyskując 2,0 g blado żółtawej substancji stałej. Oczyszczono ją w wyniku mieszania z 10 ml bezwodnego etanolu przez 2,5 godziny, przesączenia i przemycia 3 ml etanolu, 10 ml acetonu i eterem. Uzyskano w ten sposób 1,82 g (71% wydajności) chlorku 3-(2-karboksy-2-fosfonoetylo)-1 -metylopirydyniowego.
Przykład 11. Wytwarzanie soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropylo)-1heksadecylopirydyniowego N>x/X^P(0)(0H)(0Na) Ć18H33 P(O)(OH)(ONa)
I. Wylweoeeyie leloeelyl^neao eelou kneeu yd-rO-niyoboyoIyfroynoldeyojbiefoefoyoweao
Fenylolit (79 ml, 1,96 M w eterze, 0,155 mola) w 200 ml suchego benzenu schłodzono do
0° C i wkroplono 2-pikolinę (12,3 g, 0,132 mola) w 50 ml benzenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny, po czym wkroplono etenylidenobis(fosfonian) tetraetylu w 50 ml benzenu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano z chłodzeniem 1N HCl (132 ml) i warstwy rozdzielono. pH warstwy wodnej doprowadzono do 10 i przeprowadzono szerfeg ekstrakcji octanem etylu. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym, przesączono i odparowano uzyskując 47,2 g tetraetylowego estru kwasu [3-(2-pirydynylo)propylideno]bisfosfonowego. Surowy produkt przed zastosowaniem oczyszczano porcjami oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 7% MeOH w CHCb. Tak np. 13,2 materiału chromatografowano w 2 porcjach uzyskując 8,2 g oczyszczonego produktu.
II. Wylweoeeyie eelou lyloeytylyweay jobku d-rd,d-bify3fyyynoynyly)-1-hek3ebecylynioybyyioneao
Bisfosfonian tetraetylu otrzymany w sposób opisany powyżej w części I (8,2 g,
20,9 mmola) rozpuszczono w 50 ml acetonitrylu. Dodano jodoheksadekan (22 g, 62,5 mmola) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 dni. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość umieszczono na sychym 10-calowym złożu żelu krzmionkowego, który eluowano następnie 5% MeOH w CHCb. Nadmiar jodoheksadekanu został wyeluowany w trzech pierwszych frakcjach. Produkt zebrano w kilku frakcjach. Pierwsze 3 frakcje połączono uzyskując 5,3 g produktu, a następne 8 frakcji połączono uzyskując 7,8 g produktu, co dało łącznie 13,1 g.
174 761
III. Wytwarzanie so^i disodowej związku 3-(3,3-dif3sfonopropylo)-l-oeksadecylopirydyniowego
Tetraester (7,8 g, 10,5 mmola) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w 75 ml 6N HCl przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę wodną odparowano, dodano metanol i roztwór ponownie odparowano uzyskując 5,4 g produktu. Dodano IN wodorotlenek sodowy (17 ml) i pH doprowadzono do 7. Roztwór suszono sublimacyjnie otrzymując 5,6 g soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropylo)-1-heksadecylopirydyniowego (79%) w przybliżeniu jako sól disodową.
Przykład 12. Wytwarzanie jodku (7-difosfonohydroksymetylo)-2-metylo-2-pirydyniowego.
(HO)2(O)P 6h
7. WytwarKmie a-0(2>2-diet2kjyeio-dl-N-(3-™e(3ksyfenylo)ml-elo)mltylo]-4-metylobenzenesu-fonamidu
Aldehyd m-anyżowy (112 g, 0,82 mola) i dietylowy acetal aldehydu aminooctowego (115 g, 0,86 mola) w benzenie (2,6 litra) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 3 godziny. Następnie około 1,8 litra benzenu usunięto w wyniku zatężania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci roztowru umieszczono w kolbie Parra do uwodornienia i uwodorniano w temperaturze pokojowej aż do pochłonięcia teoretycznej ilości wodoru (56 funtów). Roztwór przesączono przez celit, a uzyskany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuszczono w pirydynie (1 litr) i do roztworu wkroplono chlorek p-metoksybenzenosulfonylu (172 g, 0,90 mola) w pirydynie (600 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody z lodem i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Wodną mieszaninę wyekstrahowano eterem dietylowym (6 x 500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono nad MgSOą, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt (312 g) z 93% wydajnością w postaci żółtego oleju.
II. Wytwarzanie 7-metekdyizochinoliny
W 2-litrowej kolbie okrągłodennej wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego, chłodnicę i wlot azotu umieszczono N-[2,2-dietoksyetylo)-N-(3-metoksyfenyl-lo)metylo)metylo]-4-metylobenzenosulfonamid (75 g, 0,184 mola), 1,0 litra dioksanu i 200 ml 6N HCl. Zawiesinę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 18 godzin. Roztwór reakcyjny powoli wylano do 1 litra wody, wymieszano przez 30 minut i wyekstrahowano eterem (2 x 500 ml). pH warstwy wodnej doprowadzono do 8 wodorotlenkiem amonowym i produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i odparowano uzyskując 30 g oleju. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie stosując 12,0% acetonem w dichlorometanie, otrzymując produkt (19,7 g) z 67% wydajnością.
III. Wytwarzanie 7-hydrokdyizochino-iny
W 2-litrowej trójszyjnej kolbie okrągłodennej wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego i wkraplacz dodano 19,7 g (0,124 mola) 7-metoksyizochinoliny i 800 ml suchego dichlorometanu. Roztwór mieszano i schłodzono do -75°C w łaźni z suchego lodu i acetonu, po czym wkroplono 628 ml (0,628 mola) 1,0M tribromku boru w dichlorometanie utrzymując temperaturę -75°C. Z kolei zawiesinę mieszano 18 godzin, tak że temperatura powoli wzrosła do temperatury pokojowej. Zawiesinę reakcyjną wylano do 1 litra wody z lodem i wymieszano przez godzinę. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną doprowadzono z pH kwaśnego do
174 761 obojętnego (pH 7) za pomocą 1N NaOH. Wytrąconą żółtą substancję stałą odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 14,5 g żółtej substancji stałej, 81%.
IV. Wytwarzanie 7-hydroksy-8-nitroizochinoliny
Do 300-ml kolby okrągłodennej dodano 14,5 g (0,1 mola) 7-hedrokseizochinoiline i 100 ml ciepłego trtramrtylenosulfono. Brunatną zawiesinę mieszano i dodano do niej porcjami 18,6 g (0,14 mola) tetrafluoroboranu nitroniowego z chłodzeniem (łaźnia z lodem). Mieszaninę reakcyjną mieszano praea 3 godziny. Reakcję przerwano dodając 100 ml metanolu, odparowano do sucha i ucierano dwukrotnie z eterem w celu wytrącenia ciemnej substancji stałej (19,0g, 100%).
V. Wytwarzanie chlorowodorku 8-amino-7-hydroksyizochinoliny
Do słoika do uwodorniania załadowano 7-hydroksy-8-nitrsiyoahinolinę (28,5 g, 0,15 mola) 5% Pd na węglu (6,0 g) i etanol (725 ml). Zawiesinę uwodorniano (40 funtów/car) aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę reakcyjną praesączono przez celit i przesącz aatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu. Po dodaniu HCl w eterze wytrącił się produkt w postaci chlorowodorku (19 g), z 65% wydajnością.
VI. Wytwarzanie chlorku 7-hydroksy-8-izochinolinodiazoniowego
Do chlorowodorku 8-αmino-7-hydrokspiyochino-liny (4,94 g, 0,025 mola) w etanolowym HCl w 0°C wkroplono roztwór azotynu tert-butylu (17,46 ml), etanolu (790 ml) i wody (58 ml). Po zaksńazenio wkraplania roztwór mieszano przez 2 godziny w 0°C. produkt wytrącono z mieszaniny dodając eter dietylowe (2 litry). Produkt odsączono i przepłukano eterem dietelowym uzyskując pożadany związek (2,6 g) z 50% wydajnością.
VII. Wytwarzanie estru metylowego kwasu 2-pirydyno-7-karboksylowego
Chlorek 7-hydroksp-8-iaochinolinodiaao-niowy (0,50 g, 2,4 mmola) i wodorowęglan sodowy (302 mg, 3,6 mmola) w bezwodnym metanolu (650 ml) napromieniowywano lampą słoneczną o mocy 275 W w 0° C przez 3 godziny). Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozpuszczono w wodzie produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt w postaci pomarańczowej substancji stałej (210 mg) a 50% wydajnością.
VIII. Wytwarzanie estru metylowego kwasu dihydro-2-pirydyno-7-karboksylowego
Do kolby do uwodorniania załadowano ester metylowy kwasu 2-pirydpno-7-karbokselowego (0,8 g, 4,57 mmola), 5% Pd na węglanu (2,0 g, wilgotny) i metanol (125 ml). Zawiesinę uwodorniano (40 funtów/caĄ aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę reakcyjną praesączono przea celit i odparowano do sucha uzyskując produkt (430 mg) z wydajnością 53%.
IX. Wyywarzanie kwasu dihydro-2pirydyno-7-karb()ksyl(nvego
Ester metylowy kwasu dihpdro-2-pirydyno-7-karboksylowego (0,53 g, 3,0 mmola) ogrzewano w 58°C w IN NaOH (3,1 ml) z metanolem (30 ml) praez 2,5 godziny. Roztwór odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość wymieszano z etanolowym HCl w celu wytrącenia produktu. Pożądany produkt odsączono.
X. Wytwarzanie kwasu [ 1-hydroksy(dihydro-2-pirydyn-7-ylo)metyleno]bisfosfonowego
Do trichlorku fosforu (1,19 g, 8,63 mmola) dodano zawiesinę chlorowodorku kwasu dihydro-2-pirpdyno-7-karboksylswego (0,54 g, 2,88 mmola), kwasu fosforowego (708 mg, 8,63 mmola) i chlorobenaenu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 105°C przez 4 godziny. Miesaaninę schłodzono następnie do temperatury pokojowej i chlorobenzen zdekantsoano. Do surowej pozostałości dodano 1N HCl (10 ml) i mieszaninę ograewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przea noc. Mieszaninę reakcyjną aatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i ucierano z acetonem otrzymując pożądany produkt (107 mg) o zadawalającej czystości.
XI. Wytwarzanie jodku (7-difosfonohydroksymetylo)-2-metylo-2-pirydyniowego
W sposób zasadniczo identyczny z opisanym powyżej przykładzie 3, caęść II, kwas [1-hydrsksy(dihydro-2-piredyn-7-elo)meteleno]bisyosfonowe przekształcono w jodek (7-difosfonohedrokspmeeylo)-2-meeelo-2-pirydyniowe.
Przykład 13. Wytwarzanie soli wewnętrznej, wodorotlenku 3-(2,2-difosfonoetplo)N,N,N-trimetylobenzenaminiowego
174 761 (CH3)3N·
P(O)(OHh ^P(O)(0R)(G')
Sól 3-(2,2-difosfonoetylo)-fenylotrimetylobenzenamoniową wytworzono w sposób opisany poniżej.
I. Wytwarzanie tetraetylowego estru kwasu 2-[3-nitrofenyloetylideno]bisfosfonowego
Do wysuszonej w płomieniu 50-ml kolby okrągłodennej w atmosferze azotu dodano 1,12 g wodorku potasowego (35% w oleju, 10,59 mmola), uprzednio przemytego pentanem. Dodano suchy toluen (10 ml) i zawiesinę schłodzono do 0°C. Wkroplono metylenodifosfonian tetraetylu (3,31 g, 9,63 mmola) i po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Bromek 3-nitrobenzylu (2,09 g, 9,63 mmola) rozpuszczono w 10 ml toluenu w 100-ml kolbie i dodano do niego roztwór anionu, po czym całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość oczyszczano metodą preparatywnej chromatografii cieczowej uzyskując tetraetylowy ester kwasu 2-[3-nitrofenyloetyIideno]bisfosfonowego.
II. Wytwarzanie kwasu 2-[3-aminofenyloetylideno]bisfosfonowego
Tetraetylowy ester kwasu 2-[3-nitrofenyloetylideno]bisfosfonowego rozpuszczono w etanolu (50 ml) i dodano 10% pallad na węglu (0,50 g). Mieszaninę reakcyjną wytrząsano pod ciśnieniem (40 funtów/caF) w butelce Parra do uwodorniania przez 2 godziny aż do zaniku pochłaniania wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit. Celit przemyto świeżym etanolem, po czym przesącz i etanol z przemycia połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chloroformie, po czym addukt aminowy wydzielono w postaci chlorowodorku w wyniku ekstrakcji 6N HCl. Warstwę wodną zawierającą produkt aminowy w postaci estru tetraetylowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, poddano obróbce węglem drzewnym i przesączono przez celit. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas bisfosfonowy.
III. Wytwarzanie soli 3-(2,2-difosfonoetylo)-fenylotrimetyloamoniowej
Kwas 2-[3-aminofenyloetylideno]bisfosfonowy rozpuszczono w wodzie (10 ml) i etanolu (2 ml). Do roztworu dodano nadmiar jodometanu i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym surową pozostałość rekrystalizowano z wody i etanolu otrzymując sól benzenaminiową w postaci białej substancji stałej.
Przykład 14. Model Schenka.
Związek oceniano pod względem zdolności do hamowania in vivo resorpcji kości i hamowania mineralizacji na modelowym układzie zwierzęcym znanym w dziedzinie metabolizmu kości jako model Schenka. Ogólne zasady tego modelowego układu opisali Shinoda i inni, Calcif. Tissue Int., 35, 87-99 (1983) oraz Schenk i inni, Calcif. Tissue Res. 11, 196-214 (1973), przy czym obydwie publikacje wprowadza się tu jako źródło literaturowe.
Materiały i metody
Zwierzęta.
17-dniowe (30 g) samce szczurów Sprague Dawley (Charles River Breeding Laboratories) przed odstawieniem od piersi przetransportowano wraz z matkami i umieszczono w plastikowych klatkach wraz z matkami przed odjazdem. W wieku 19 dni potomstwo ze swobodnym dostępem do karmy Rat Chow i wody przypadkowo przydzielono do grupy poddanej badaniom lub do grupy kontrolnej, z których każda obejmowała 7 zwierząt. W pierwszym dniu i ponownie w 7 dniu wszystkim zwierzętom podano na drodze iniekcji dootrzewnowej (IP) Kalceinę 1%
174 761 roztwór w 0,9% roztworze soli; dawka 0,2 ml/100 g wagi ciała. W czwartym dniu wszystkim zwierzętom wstrzyknięto IP chlorowodorek tetracykliny (1% roztwór w 0,9% roztworze soli; dawka 0,2 ml/100 g wagi ciała). Związki te znaczą aktywnie mineralizowaną kość i chrząstki.
Podawane roztwory i procedura dozowania
Wszystkie roztwory do wstrzykiwania podskórnego przygotowywano w 0,9% roztworze soli i doprowadzano do pH 7,4 za pomocą NaOH i/lub HCl. Stężenia roztworów wyliczano biorąc pod uwagę masę proszku (z uwzględnieniem masy cząsteczkowej i hydratacji) materiału aktywnego w mg/kg (wagi ciała) odpowiadającą mg P/kg. Stężenia ustalono przy założonej dawce 0,2 ml/100 g wagi ciała. Zazwyczaj wszystkie związki podawano w dawkach 0,01, 0,1, 1,0 i 10,0 mg P/kg/dzień przez 7 dni. Związki wykazujące aktywność przy 0,1 mg P/kg/dzień badano następnie zmniejszając stężenie w skali logarytmicznej aż do 0,001 mg P/kg/dzień. Każdego dnia regulowano dawkę w oparciu o zmiany wagi ciała.
Nekropsja, obróbka tkanek i histomorfometria
W 8 dniu od rozpoczęcia podawania leku wszystkie zwierzęta uśmiercono przedawkowując IP pentabarbitol. Wycięto piszczele i umieszczono w 70% alkoholu etylowym. Jeden piszczel odwodniono w stopniowo zmieniających się roztworach etanolu i osadzono w metakrylanie metylu, jak to opisał Schenk w pracy Calcified Tissue Preparation (G.R. Dickson, red.; Elsevier Science Publ., Holandia, 1984), którą wprowadza się tu jako źródło literaturowe. Piszczele rozcięto wzdłużnie przez obszar przynasadowy. Próbki zabarwiono z jednej strony azotanem srebra i zamocowano na szkiełkach mikroskopowych w celu przeprowadzenia oceny w aparacie Quantimet Image Analyzer (Cambridge Instruments, Inc.), wykorzystując oświetlenie zarówno świetlówkowe jak i nadfioletowe. Zawartość przynasadkowej beleczkowatej kości mierzono w obszarze pomiędzy znacznikiem fluorescencyjnym i płytką wzrostu, wyrażając ją jako procent całego obszaru (kość + szpik). Szerokość płytki wzrostu nasadowego wyznaczono jako wielkość średnią z 10 równomiernie rozmieszczonych pomiarów w poprzek sekcji.
Statystyczną ocenę wyników wykonano z wykorzystaniem parametrycznej i nieparametrycznej analizy wariancyjnej i testu sumy kolejnościowej Wilcoxons’a, w celu określenie statystycznie znaczącego wpływu związków w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi. Model Schenka dostarcza danych potwierdzających hamowanie resorpcji kości in vivo przez badane związki.
Przykład 15. Model wspomaganego zapalenia stawów.
Znane są liczne zwierzęce modele zapalenia stawów, między innymi wspomagane zapalenie stawów z wykorzystaniem Mycobacterium butyricum. Model ten pod wieloma względami imituje reumatoidalne zapalenie stawów u ludzi (obrzęk stawów związany z komórkowymi i łuszczykowym zaatakowaniem przestrzeni stawu, resorpcja kości i uwalnianie czynników chemotaksycznych i składników lizozomowych do przestrzeni stawowej) (1,2). Szereg badań profilaktycznych i terapeutycznych wykazało potencjalną przydatność leków przeciwzapalnych (3,4) i difosfonianów przy zapaleniu stawów (5, 6).
Pozycje literaturowe.
1. Pearson C, Wood F. (1959), Studies of poluarthritis and Other Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant. 1. General Clinical and Pathological Characteristics and Some Modifying Factors, Arth. Rheum., 2: 440-459.
2. Blackman A., Bums J.W, Framer J.B., Radziwonik H, Westwick J. (1977), An X-ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat. The Effect of Prednisolone and Indomethacin. Agents and Actions, 7: 145-151.
3. Winter CA., Nuss G.W. (1966), Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with Anti-inflammatory Drugs, Arth. Rheum., 9: 394-404.
4. Winder C.V., Lembke L.A., Stephens M.D. (1969), Comparative Bioassy of Drugs in Adjuvant-Induced Arthritis in Rats: Flufenamic Acid, Mefenamic Acid, and Phenylbutazone, Arth. Rheum., 12: 472-482.
5. Francis M.D., Flora L., King W.R. (1972), The Effects of Disodium Ethane-1-Hydroxy-l-Diphosphonate on Adjuvant Induced Arthritis in Rats, Calcif. Tiss., 9: 109-121.
6. Flora L. (1979), Comparative Antiinflammatory and Bone Protective Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Arthritis, Arth. Rheym., 22: 340-346.
174 761
Wspomagane zapalenie stawów powoduje ostre zapalenie tkanki łącznej i zapalenie błony maziowej męskich osobników szczurów (ze szczepu Sprague Dawley lub Lewis), po jednorazowym podskórnym (SC) wstrzyknięciu Mycobacterium butyricum (8 mg/ml) w oleju mineralnym w dniu 0. Związki podaje się raz dziennie doustnie (PO) lub pozajelitowo (SC), przy czym można je badać według procedury profilaktycznej (od dnia 0) lub leczniczej (od dnia 9, 10 albo 14). Skuteczność przeciwartretyczną można mierzyć określając zmniejszenie objętości łapy, ubytek wagi ciała, ubytek kości lub wywołane przez reakcję na zewiązek tworzenie się nowych kości, w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi z zapaleniem stawów, którym podawano roztwór soli. Leczenie można przerwać zbadać reakcję zaognienia (szybki wzrost stanu zapalnego) świadczącą o zdolności związku do zachowania skuteczności.
Materiały i metody
A. Zwierzęta
Jako zwierzęta wykorzystano samce szczurów Lewis (LEW). Po dostarczeniu szczurom przydzielono przypadkowo numery generowane komputerowo i umieszczono pojedynczo w zawieszonych klatkach z drutu. Przez cały czas badań zapewniono swobodny dostęp do pożywienia i wody. Zwierzęta rutynowo doglądano i utrzymywano zgodnie z zaleceniami stanowymi i federalnymi. Każdego szczura zidentyfikowano liczbą na przodzie klatki i na ogonie.
B. Planowanie doświadczeń
W pierwszym dniu (1) zmierzono wagę ciała (BW) i objętość tylnej łapy [(PV), oznaczoną metodą wyporu rtęci z wykorzystaniem przetwornika ciśnienia połączonego z komputerem] u wszystkich szczurów. W dniu 0 wywołano zapalenie stawów z wykorzystaniem mFa [Mycobacterium butyricum (Mb) 4,4 mg/kg w oleju], w następujący sposób: szczury znieczulono i wstrzyknięto im SC jedną dawkę MFA w podstawę ogona, w warunkach aseptycznych.
Następnie określano wagę ciała i objętości łap w różnych odstępach czasu, zazwyczaj dwa razy w tygodniu. Przy procedurze profilaktycznej szczury przypadkowo podzielono na grupy złożone z 8-10 osobników i leczenie rozpoczynano w dniu 0 i kontynuowano codziennie aż do końca. Przy procedurze leczniczej szczury przypadkowo podzielono na grupy złożone z 8-10 osobników w zależności od ich PV w dniu 10. Podawanie leku rozpoczynano w dniu 10 i kontynuowano codziennie aż do końca. W obydwu procedurach zwierzętach wkładano do klatek typu pudełek na buty z głęboką wyściółką w dniu 10 lub przedtem.
Podawane roztwory
W przypadku leków odpornych na utlenianie.
Leki odważano na kalibrowanej wadze, po czym mieszano z wodą destylowaną w kolbie miarowej. Roztwory nastawiano na pH 7,4 dodając 0,1N NaOH. Następnie roztwór sączono przez 0,45 gm sterylny filtr do sterylnego pojemnika. Roztwory nie używane przechowywano w lodówce.
W przypadku leków podatnych na utlenianie.
Leki odważono na kalibrowanej wadze, po czym mieszano z odtlenioną wodą w kolbie miarowej. Roztwór bazowy sączono przez 0,45 gm sterylny filtr do sterylnego pojemnika. Roztwory nie używane przechowywano w lodówce.
Każdego dnia określoną ilość roztworu pobierano z roztworu bazowego, umieszczano w małej zlewce i doprowadzano do pH 7,4, zgodnie ze wstępnymi obliczeniami. W razie potrzeby nastawione roztwory można dalej rozcieńczać (odtlenioną wodą).
Ilość leku wyliczano w oparciu o masę cząsteczkową, czystość związku, ilość w mg/kg (wagi ciała) i wymagane ostateczne stężenie w mgP/kg. Objętość dawki wynosiła dla każdego szczura 0,1 ml/100 g wagi ciała przy wstrzykiwaniu podskórnym do fałdy pachwinowej zwierzęcia, na przemian po przeciwnych stronach, albo 1 ml/100 g BW przy podawaniu doustnym z wykorzystaniem zakrzywionej rurki dozującej ze stali nierdzewnej. Co tydzień dawki dopasowywano w zależności od zmian wagi ciała.
Radiografia, nekropsja i pobieranie tkanek
Po zakończeniu próby każdego szczura uśmiercano podając dootrzewnowo (IP) 1 ml środka Socomb®. Bezpośrednio potem wykonywano radiogram całego ciała za pomocą aparatu rentgenowskiego Torrax 1200 przy MA = 5, ISUP = 50 i czasie = 50 s, na bezsiatkowej błonie medycznej Kodak. Tylne nogi każdego usunięto i utrwalono w 10%o buforowanej formalinie
174 761 wraz z kawałkiem wątroby, nerki, śledziony i trzustki. Piszczelowostępowe stawy odwapniono w 4% EDTA o pH 7,4 i poddano rutynowej obróbce w blokach parafinowych z barwieniem H+E. Części organów również poddawano obróbce w parafinie i barwiono H+E.
W sekcjach histologicznych oceniano jakościowo uszkodzenie kości i tkanek pod mikroskopem optycznym. Radiogramy oceniano pod wzgledem resorpcji kości (BR) w 6 anatomicznych miejscach kości beleczkowej dla każdej tylnej nogi i w 4 miejscach każdej nogi przedniej w skali 0-3, co w sumie dla czterech nóg dawało umowną ocenę w zakresie 0-60.
W przypadku reaktywnego tworzenia się nowych kości (RBN) radiogramy oceniano w skali ostrości 0-3 dla powierzchni bocznych i głównych piszczela oraz skali 0-2 dla wszystkich innych obszarów wspomnianych powyżej, dawało umowną ocenę w zakresie 0-44.
D. Analiza statystyczna.
Analizę danych odnośnie objętości łapy, resorpcji kości i reaktywnego tworzenia się nowych kości wykonywano przy wykorzystaniu testu t studenta i jednokierunkowej analizy wariancji Tukey'a (SAS) (12). Różnice uznawano za znaczące przy p = 0,05 lub poniżej.
Model ten dostarcza danych in vivo odnośnie skuteczności związków przeciwartretycznych w zmniejszaniu obrzęku łapy, ubytku kości i reaktywnego tworzenia się nowej kości w porównaniu z kontrolnymi zwierzętami z zapaleniem stawów, którym podawano roztwór soli.
Przykład 16. Wytworzono kapsułki o następującym składzie.
Składnik aktywny mg/kapsułkę
Sól disodowa jodku 3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1-metylopirydyniowego 350,0
Dodatki
Laktoza 90,0
Celuloza mikrokrystaliczna 60,0
Stearynian magnezowy 1,0
Kapsułki o powyższym składzie wykonano znanymi sposobami w sposób opisany poniżej.
Składnik aktywny wymieszano z celulozą mikrokrystaliczną w mieszarce bębnowej w ciągu około 10 minut. Uzyskaną mieszaninę przepuszczono przez młynek młotkowy z sitem 80 mesh. Mieszankę wprowadzono ponownie do mieszarki bębnowej wraz z laktozą i mieszano przez około 15 minut. Dodano stearynian magnezowy i mieszanie kontynuowano przez 5 minut. Uzyskaną mieszankę sprasowano w tłokowym urządzeniu do napełniania kapsułek.
Dowolny ze związków wytworzonych w przykładach 1-13 można zastosować zamiast podanego składnika aktywnego w kapsułce wykonanej w opisany sposób.
Przykład 17. Wytworzono tabletki o następującym składzie.
Składnik aktywny mg/tabletkę
Chlorek 3-(2,2-difosfonoetylo)-1 -(2-merkaptoetylo)pirydyniowy 700,00
Dodatki
Laktoza (suszona rozpyłowo) 200,0
Skrobia (1500) 100,0
Stearynian magnezowy 25,00
Tabletki o powyższym składzie wykonano znanymi sposobami w sposób opisany poniżej.
Składnik aktywny rozdrobniono w młynie kulowym przez około 30 minut. Zmielony składnik aktywny wymieszano w mieszarce dwułopatkowej z suszoną rozpyłowo laktozą przez
174 761 około 20 minut. Do mieszanki dodano skrobię i całość mieszano przez 15 minut. Z mieszanki sprasowano tabletki w zwykłej tabletkarce.
Dowolny ze związków wytworzonych w przykładach 1-13 i można zastosować zamiast podanego składnika aktywnego w tabletce wykonanej w opisany sposób.
Przykład 18.
Roztwory do wstrzykiwania wykonano w zwykły sposób stosując 10,0 ml fizjologicznego roztworu soli i 7,0 mg P soli wewnętrznej, wodorotlenku 3-(2-hydrokse-2,2-difosfonoetylo)-1metelopiredeniowego, nastawiając pH na 7,4.
Przy wstrzyknięciu raz dziennie przez 4 dni osiąga się znaczne złagodzenie hiperkalcemii pochodzenia nowotworowego u pacjentów o wadze około 70 kg.
Dowolny ze związków wytworzonych w przykładach 1-16 można zastosować zamiast podanego składnika aktywnego w środku do iniekcji wykonanym w opisany sposób.
Pasta do zębów.
Poniżej podano typowy skład pasty do zębów według wynalazku.
Składnik aktywny % wag.
Sól diszdzwa związku 3-(3,3-difzsfznzprozyIz)-1-huksadecylzpirydecizwegz 2,0
Sorbitol 33,0
Sacharyna 0,46
Krzemionka 22
NaF 0,243
Gliceryna 9
NaOH (50% roztwór) 0,2
Karbopol 0,2
KuIIioI 0,6
TiO2 0,5
Alkilosiarczan sodowy (28% roztwór) 4
PEG 6 3
Błękit nr 1 FD&C (1% roztwór) 0,05
Środek smakzwz-oazachhwy 1,1
Woda ile potrzeba
Na wstępie wymieszano mechanicznie TiO2, karbopol i żywicę ksantanową (Keltrol). Są to składniki stałe. Mieszankę odstawiono. Następnie rozpuszczono składnik aktywny (2% difosfonianu pirydyniowego) w wodzie i nastawiono na pH około
7. Następnie rozpurzzzono NaFo sort^itokr^;ith^irsac^, ghcerynę,PEG 6 i Błękit nr 1 FD&C (1% roztwór) w wodnej mieszaninie. Z kolei do mieszaniny wodnej dodano alkilosiarczan sodowy (28% roztwór), NaOH i na koniec środek smakowo-zapachowy. Nakzniec dodano suchą mieszankę zapewniając dokładne i odpowiednie mieszanie pasty (temperatura nie powinna przekraczać 150°F) i rozpuszczenie się karbopolu i żywicy ksantanowej. Na tym etapie sprawdza się ostateczne pH i doprowadza się je do 7,0 w razie potrzeby. (W tym celu rozcieńcza się pastę do zębów w stosunku 1:4 i oznacza się pH cieczy znad osadu.
174 761
Przykład 19.
Poniżej podano skład reprezentatywnej przykładowej płukanki jamy ustnej, stanowiącej przedmiot wynalazku.
Składnik aktywny % wag.
Sól disodowa związku 3-(3,3-difosfonopropylo)-l-heksadecylopirydyniowego 0,1
Etanol (próba 200) 16,25
Środek powierzchniowo czynny (TWEEN 80) 0,12
Gliceryna 10
Sacharyna 0,06
Środek smakowo-zapachowy 0,041
Błękit nr 1 FD&C (1 % roztwór) 0,022
Żółcień nr 5 FD&C (1% roztwór) 0,018
Kwas benzoesowy 0,0045
Benzoesan sodowy 0,051
Woda ile potrzeba
Najpierw rozpuszczono składnik aktywny (np. 0,5%) w wodzie i nastawiono pH na 7 dodając w razie potrzeby NaOH. Następnie dodano etanol, glicerynę, sacharynę, błękit FD&C nr 1, żółcień FD&C nr 5, kwas benzoesowy i benzoesan sodowy. Środek smakowo-zapachowy rozpuszczono w środku powierzchniowo czynnym i mieszankę tą dodano do pozostałych składników. Na koniec sprawdzono pH i skorygowano je w razie potrzeby.
Przykład 20.
Mężczyzna rasy kaukaskiej o wadze około 92 kg, w wieku 72 lat cierpiał na umiarkowane lub silne bóle w prawym kolanie z okresowym obrzękiem. Po około rocznym stałym pogarszaniu się stanu zdrowia poszedł do lekarza, który postawił diagnozę osteoporozy prawego kolana, co potwierdziło następnie badanie rentgenowskie.
Po okresie terapii z wykorzystaniem różnych niesterydowych środków przeciwzapalnych (NSAID), takich jak aspiryna, naprosen i ketoprofen, objawy stale pogarszały się, a kolano zaczęło ulegać zwyrodnieniu. Poszedł ponownie do lekarza, który przepisał mu branie tabletek wykonanych w sposób opisany w przykładzie 202 razy dziennie 2 godziny przed i po posiłku przez 3 miesiące. Objawy obrzęku i bólu, zwłaszcza przy dłuższym chodzeniu poprawiły się znacznie po tej 3-miesięcznej terapii. Po zakończeniu trzymiesięcznej terapii w dawce 2 tabletki/dzień leczenie kontynuowano w sposób ciągły przy połowie wyjściwoej dawki (1 tabletkę/dzień).
Przykład 21.
U murzynki ważącej około 65 kg, w wieku 55 lat wystąpiły obrzęki i deformacja stawów w palcach u obydwu rąk z częściową utratą władzy i/lub utratą sprawności palców i rąk. W wyniku oględzin, badania rentgentowskiego i różnych odpowiednich testów klinicznych zaaprobowanych przez American Rheumatological Association (ARA) podstawiono diagnozę reumatoidalnego zapalenia stawów.
Po zakończonej niepowodzeniem terapii z wykorzystaniem leków przeciwbólowych i przeciwzapalnych lekarz przepisał jej zażywanie tabletek wykonanych w przykładzie 202 razy dziennie, 2 godziny przed i po posiłku, przez 4 miesiące. Po miesięcznym leczeniu objawy obrzęku kostek ręki znacznie złagodniały, a zakres ruchliwości palców u rąk zdecydowanie
174 761 poprawił się; pacjentka kontynuowała leczenie przez pozostałe 3 miesiące, po czym lekarz zalecił przepisanej dawki jeszcze przez 2 miesiące.
Przykład 22.
U dziewczynki pochodzenia hiszpańskiego w wieku 12 lat, o wadze około 37 kg, lekarz stwierdził idiopatyczne młodzieńcze reumatoidalne zapalenie stawów. Jego objawy stanowił znaczny stan zapalny rozlicznych stawów, w połączeniu z wrażliwością na zmiany temperatury i objawami szybkiego i patologiczngo zwyrodnienia działania stawów.
Lekarz skierował ją do reumatologa, który natychmiast zastosował terapię szokową podając dożylnie roztwór przygotowany w sposób opisany w przykładzie 21 przez 3 dni, raz dziennie w ciągu 2 godzin. Po zakończeniu podawania dożylnego lekarz zalecił zażywanie tabletek przygotowanych w sposób opisany w przykładzie 20 w ciągu 2 miesięcy; w tym czasie nastąpiła znaczna poprawa - wzrost ruchliwości i zmniejszenie bólów. W ciągu kolejnych 2 miesięcy lekarz zmniejszył dawkę do 3/4 wyjściowej dawki doustnej zapisując branie 3 tabletek w ciągu 2 dni, czyli na przemian 2 tabletki dziennie i 1 tabletkę dziennie. Po zakończeniu tego okresu terapii dawkę zmniejszono do 1/4 dawki wyjściowej podając kapsułki wykonane w przykładzie 19, 1 kapsułka na dzień przez dodatkowe 4 miesiące.
Przykład 23.
17-letni młodzieniec rasy kaukaskiej poszedł do dentysty po raz pierwszy od 5 lat w celu wykonania badań rutynowych. Wzrokowe badanie jamy ustnej pacjenta potwierdziło nawarstwienie się kamienia i płytek nazębnych na powierzchniach odjęzykowych dolnych siekaczy i na odsiebnych powierzchniach górnych zębów trzonowych. Rutynowe mechaniczne czyszczenie nie zapewniło usunięcia kamienia i płytek. Dentysta polecił pacjentowi płukanie jamy ustnej 15 ml 0,1% wag. doustnego roztworu soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropy-lo)-1heksadecylopirydyniowego przygotowanego w sposób opisany w przykładzie 23 przez 1 minutę. Płytki i kamień dały się łatwo i bezboleśnie usunąć na drodze mechanicznej. Dentysta zalecił profilaktyczne szczotkowanie zębów pastą zawierającą sól disodową związku 3-(3,3-difosfonopropy-lo)-1-heksadecylopirydyniowego przygotowanego w sposób opisany w przykładzie 22. Taka profilaktyka obejmowała szczotkowanie raz dziennie przez 3 minuty z wykorzystaniem podanej pasty, przez 3 miesiące. Po zakończeniu 3-miesięcznego okresu problem kamienia i płytek u pacjenta zwalczono. Pacjentowi pozwolono używanie zwykłej pasty do zębów, z tym że dentysta zalecił mu w celach zachowawczych zapobiegające osadzeniu się kamienia i płytek płukanie raz dziennie jamy ustnej 0,1% roztworem soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropy-lo)-1 -heksadecy łopi iy dy nó o w^go.
P rzy k ł a d 24.
60-letnia murzynka cierpiąca na zapalenie dziąseł poszła do dentysty po raz pierwszy od 10 lat. Wzrokowe obserwacje jamy ustnej potwierdziły występowanie intensywnych płytek i kamienia na linii dziąseł. Próba mechanicznego usuwania płytek i kamienia była bardzo bolesna dla pacjentki. Dentysta polecił pacjentce przepłukać trzykrotnie jamę ustną, za każdym razem przez minutę, 10 ml 0,1% wag. roztworu soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropy-lo)-lheksadecylopirydyniowego. Płytki i kamień dały się łatwo usunąć łagodnymi środakmi mechanicznymi. Dentysta zalecił następnie w ramach kuracji szczotkowanie zębów 2 razy dziennie przez 1 minutę z wykorzystaniem pasty do zębów zawierającej 2,0% wag. soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropy-lo)-1-heksadecylopirydyniowego. Kurację tą prowadzono przez 6 miesięcy. Pacjentka złożyła ponownie wizytę u dentysty, który stwierdził, że problem kamienia i płytek u pacjenta został zwalczony, a stan dziąseł uległ znacznej poprawie. Dentysta zalecił w celach zachowawczych płukanie raz dziennie jamy ustnej 10 ml 0,1% wag. roztworu soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropy-lo)-1-heksadecylopirydyniowego. Pacjentka kontynuowała to przez 6 miesięcy, po czym ponownie poszła do dentysty. Problem kamienia i płytek u pacjenta został zwalczony, a stan dziąseł uległ znacznej poprawie. Dentysta zalecił w celach zachowawczych płukanie raz dziennie jamy ustnej 10 ml 0,1% wag. roztworu soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropy-lo)-1-heksadecylopirydyniowego oraz szcztkowanie zębów raz dziennie pastą zawierającą 2% wag. soli disodowej związku 3-(3,3-difosfonopropy-lo)-lheksadecylopirydyniowego.
174 761
Przykład 25.
U 60-letniej kobiety razy kaukaskiej o wadze 62 kg wystąpiły silne bóle krzyża. Lekarz przy pomocy radiologa postawił diagnozę kruchego pęknięcia kręgu LI spowodowanego najprawdopodobniej ubytkiem kości na skutek osteoporozy. Pacjentce przepisano branie przez 3 miesiące raa dziennie tabletki 7000 mg przygotowanej w sposób opisany w przykładzie 20. Kapsułkę 700 mg należało brać 2 godziny przed lub po dowolnym posiłku. Po 3 miesiącach dawkę zmniejszono do 350 mg i zastosowano kapsułkę przygotowaną w sposób opisany w przykładzie 19 raz dziennie praea 3 miesiące. Lekarz aalecił jej następnie leczenie zachowawcze - branie kapsułek 100 mg przygotowaną w sposób opisany w przykładzie 19 raz dziennie przez 6 miesięcy. Po 6 miesiącach leczenia zachowawczego pacjentka nie odczuwała już bólu w krzyżu. Badania rentgenowskie potwierdziły, że nie pojawiły się nowe pęknięcia.
Przykład 26.
75-letnia kobieta rasy orientalnej o wadze 53 kg złamała biodro w wyniku upadku. W szpitalu stwierdzono osteoporozę i zastosowano lecaenie obejmujące wstrzykiwanie kalcytoniny. Zastrzyki kalcytoniny były bolesne dla pacjentki i nie chciała się ona agodaić na taką kurację. Lekara pacjentki zmienił leczenie na doustne podawanie fosfonianu. Pacjentka brała 700 mg tabletkę wykonaną w sposób podany w przykładzie 20 2 raay dziennie przea miesiąc. Po zakończeniu tego miesięcznego leczenia pacjentce zapisano branie 700 mg tabletki raz dziennie przez 2 miesiące. Po zakończeniu tego okresu pacjentce zapisano branie 350 mg kapsułki oekonrnrj w sposób podany w przykładzie raz dziennie przez 3 miesiące. Wizyta u lekarza potwierdziła, że nie nastąpił widocany spadek mineralnej gęstości przedramienia, co wykazała fotonoabsorptymetria.
Przykład 27.
85-letni indianin o wadze 65 kg skarżył się lekarzowi na silne bóle w krzyżu. Badanie rentgenowskie potwierdaiło licane drobne zapadnięcia w kręgosłupie na skutek znacznego ubytku kości spowodowanego przez osteoporozę. Pacjentowi zapisano branie praez 2 miesiące w ciągu tego samego dnia tabletki 700 mg i kapsułki 350 mg, przygotowanych sposobami opisanymi odpowiednio w przykładach 20 i 19, w odstępach 8-godzinnych. Po 2 miesiącach dawkę zmniejszono do 350 mg kapsułki pobieranej raz dziennie przez 2 miesiące. Wykonano zdjęcie rentgenowskie, które wykazało dodatkowe kruche pęknięcie. Pacjentowi zalecono kurację zachowawczą - branie kapsułki 100 mg raz dziennie przez 6 miesięcy. Po tym okresie nie stwierdzono wyraźnego rzeczywistego spadku gęstości kości.
174 761
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe fosfoe i<ory zawierające rawartorzędowy idow, p rzydatnz w leneen iu i zapobieapniu aaboraeniom aoiąaanpm a nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu, oraz iah farmaceutycznie dopuszazrlne sole i estry, o waorae ogólnym
R
C-R5
R w którym m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 2; Y oznacza N+, Z oznacza nasycony lub aromatyczny, okład heterocykliczny zawierający atom azotu; R oznacza PO3H2,, lub P(O) (OH) (ONa), P(O) (OH)O', P(O) (ONa)O\ który z R1 oznacza atom wodoru, R5 wybrany jest z grupy obejmującej atom wodoru, grupę hydroksylową, każdy z R8 nie występuje lub jest wybrany a grupy obejmującej podstawiony albo niepodstawiony alkil zawierający 1-7 atomów węgla, lub R9sR6; oraa R; oznacza podstawiony lub niepodstawionp C1-C2 alkil, R6 oznacza atom wodoru.
2. Heterocykliczny awiąaek yosyonianowy zawierający czwartorzędowy azot według aastrz. 1, w którym Z oznacza monocykliczną heterocykliczną grupę pierścieniową.
3-(2-hydroksy-2,2-difosfonoetylo)-1-metylopHydeniowego, 90 mg laktozy, 60 mg celulozy mikrokrystalicznej oraa 1 mg sterynianu magneaowego.
3. Związek według zastrz. 2, albo 3, w którym Z oznacza saeścioczłonowy pierścień heterocykliczny, korzystnie grupę pirydyniową lub piperpdyniową.
4. Środek farmaceutyczny przydatny do leczenia stanów związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu, znamienny tym, że zawiera 350 mg soli disodowej jodku
5. Środek farmaceutyczny przydatny do leczenia stanów związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu, znamienny tym, że zawiera 700 mg chlorku 3-(2,2-difosfonoetelo)-1-(2-merkaptoetylo)pirydyniowego, 200 mg laktozy, 100 mg skrobi oraz 25 mg sterynianu magnezowego.
6. Środek farmaceutyczny przydatny do leczenia stanów związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu, znamienny tym, że zawiera 7 mg soli wewnętrznej wodorotlenku 3-(2-hydroksy-2,2-diyosfonoetylo)-1-metylopirydyniowrgo w 10 ml roztworu soli fizjologicznej.
PL93306382A 1992-05-29 1993-05-27 Nowe fosfoniany zawierające czwartorzędowy azot, przydatne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu oraz środek farmaceutyczny przydatny do leczenia stanów związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu PL174761B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89088592A 1992-05-29 1992-05-29
US08/052,695 US5391743A (en) 1992-05-29 1993-04-30 Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
PCT/US1993/005043 WO1993024498A1 (en) 1992-05-29 1993-05-27 Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174761B1 true PL174761B1 (pl) 1998-09-30

Family

ID=26730954

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93306382A PL174761B1 (pl) 1992-05-29 1993-05-27 Nowe fosfoniany zawierające czwartorzędowy azot, przydatne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu oraz środek farmaceutyczny przydatny do leczenia stanów związanych z nienormalnym metabolizmem wapnia i fosforanu

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5770586A (pl)
EP (1) EP0646119B1 (pl)
JP (1) JPH07506569A (pl)
CN (1) CN1042031C (pl)
AT (1) ATE168379T1 (pl)
AU (1) AU662991B2 (pl)
CA (1) CA2136825C (pl)
CZ (1) CZ297094A3 (pl)
DE (1) DE69319732T2 (pl)
DK (1) DK0646119T3 (pl)
ES (1) ES2118967T3 (pl)
FI (1) FI945596A7 (pl)
HU (1) HUT72061A (pl)
IL (1) IL105835A (pl)
MX (1) MX9303243A (pl)
NO (1) NO307055B1 (pl)
NZ (1) NZ253541A (pl)
PH (1) PH31246A (pl)
PL (1) PL174761B1 (pl)
RU (1) RU2126414C1 (pl)
SK (1) SK144894A3 (pl)
WO (1) WO1993024498A1 (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG47603A1 (en) * 1992-05-29 1998-04-17 Procter & Gamble Pharma Thio-substitute nitrogen containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5451401A (en) * 1993-09-29 1995-09-19 The Procter & Gamble Company Diphosphonic acid esters as tartar control agents
US6555529B1 (en) 1997-12-25 2003-04-29 Toray Industries, Inc. Remedies for intramedullary diseases
CN1900087A (zh) * 1998-09-09 2007-01-24 症变治疗公司 新的果糖1,6－二磷酸酶的杂芳族抑制剂
PL347559A1 (en) * 1998-10-28 2002-04-08 Snow Brand Milk Products Co Ltd Remedies for bone metabolic errors
ES2337545T3 (es) * 1999-07-19 2010-04-27 Toray Industries, Inc. Farmacos para enfermedades periodontales.
PL194770B1 (pl) * 2001-03-19 2007-07-31 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania kwasu rizedronowego
HUP0402267A3 (en) * 2001-12-21 2007-05-29 Procter & Gamble Method for treatment of bone disorders
FR2838339B1 (fr) * 2002-04-12 2005-06-24 Univ Angers Derives poly-phosphonates pour compositions dentifrices
US20040086581A1 (en) * 2002-11-06 2004-05-06 Jones Edwin B. Bio-energetic joint and arthritis pain formula
FR2959667B1 (fr) * 2010-05-10 2016-01-01 Oreal Composition cosmetique de maquillage et/ou de soin
CN110123662A (zh) * 2019-04-30 2019-08-16 杭州伊瑟奇生物科技有限公司 基于电离剥离效果的牙胶及对口腔细菌和牙垢的剥离方法
IL279966A (en) * 2021-01-05 2022-08-01 O Y M Innovation Ltd Compounds containing phosphonates or nitrogen-haloamine to remove tartar

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3683080A (en) * 1970-08-28 1972-08-08 Procter & Gamble Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue
US4208401A (en) * 1977-08-19 1980-06-17 Colgate-Palmolive Company Quaternary ammonium alkylene diphosphonate anti-calculus agents
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US4230700A (en) * 1977-12-07 1980-10-28 The Procter & Gamble Company Methods for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue
DE3016289A1 (de) * 1980-04-28 1981-10-29 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verfahren zur herstellung von omega -amino-1-hydroxyalkyliden-1,1-bis-phosphonsaeuren
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
FR2558837B1 (fr) * 1984-01-26 1986-06-27 Sanofi Sa Derives de l'acide methylenediphosphonique, procede d'obtention et medicaments antirhumatismaux les contenant
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
PH27078A (en) * 1984-12-21 1993-02-01 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonates
US4687768A (en) * 1984-12-21 1987-08-18 The Procter & Gamble Company Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
US5104863A (en) * 1984-12-21 1992-04-14 The Procter & Gamble Company Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
DE10199052I1 (de) * 1986-11-21 2002-01-10 Novartis Ag Neue substituierte Alkandiphosphonsaeuren
DE3640938A1 (de) * 1986-11-29 1988-06-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel
US5071840A (en) * 1986-12-19 1991-12-10 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US4868164A (en) * 1986-12-19 1989-09-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
IL86951A (en) * 1987-07-06 1996-07-23 Procter & Gamble Pharma Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them
ATE90353T1 (de) * 1987-12-11 1993-06-15 Ciba Geigy Ag Araliphatylaminoalkandiphosphonsaeuren.
GB8808138D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JPH01258695A (ja) * 1988-04-07 1989-10-16 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd （ピラゾリルアミノ）メチレンビス（ホスホン酸）誘導体及びその医薬
US4933472A (en) * 1988-04-08 1990-06-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted aminomethylenebis(phosphonic acid) derivatives
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
TW198039B (pl) * 1988-11-28 1993-01-11 Ciba Geigy Ag
AU628158B2 (en) * 1989-04-03 1992-09-10 Upjohn Company, The Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents
DE4011777A1 (de) * 1989-04-14 1990-10-18 Ciba Geigy Ag N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren
US4922007A (en) * 1989-06-09 1990-05-01 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof
WO1991010646A1 (en) * 1990-01-12 1991-07-25 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. 1-azetidyl and 1-hexamethylenimine alkyl or aryl bisphosphonic acids and their use as pharmacological agents
WO1993024496A1 (en) * 1992-05-29 1993-12-09 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Sulfur-containing phosponate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism

Also Published As

Publication number Publication date
FI945596A7 (fi) 1995-01-25
JPH07506569A (ja) 1995-07-20
MX9303243A (es) 1994-05-31
CN1088213A (zh) 1994-06-22
NO944516D0 (no) 1994-11-25
CZ297094A3 (en) 1995-12-13
ES2118967T3 (es) 1998-10-01
NZ253541A (en) 1997-01-29
DE69319732T2 (de) 1999-02-11
ATE168379T1 (de) 1998-08-15
CN1042031C (zh) 1999-02-10
IL105835A (en) 2000-08-13
SK144894A3 (en) 1995-07-11
DK0646119T3 (da) 1998-12-14
EP0646119B1 (en) 1998-07-15
IL105835A0 (en) 1993-09-22
RU2126414C1 (ru) 1999-02-20
US5770586A (en) 1998-06-23
CA2136825C (en) 1997-10-28
CA2136825A1 (en) 1993-12-09
FI945596A0 (fi) 1994-11-28
PH31246A (en) 1998-06-18
HK1013075A1 (en) 1999-08-13
AU662991B2 (en) 1995-09-21
HU9403412D0 (en) 1995-02-28
EP0646119A1 (en) 1995-04-05
WO1993024498A1 (en) 1993-12-09
DE69319732D1 (de) 1998-08-20
NO944516L (no) 1995-01-27
NO307055B1 (no) 2000-01-31
RU94046106A (ru) 1996-09-27
HUT72061A (en) 1996-03-28
AU4394593A (en) 1993-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5391743A (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
JP3781770B2 (ja) 異常カルシウム及びリン酸代謝を治療するためのホスホノカルボキシレート化合物
KR100266484B1 (ko) 칼슘및인산염의이상대사를치료하기위한티오-치환된질소-함유헤테로사이클릭포스포네이트화합물
EP0646119B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
RU2136691C1 (ru) Серусодержащие фосфоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры и фармацевтическая композиция на их основе
EP0643716B1 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JP3781769B2 (ja) カルシウム及びホスフェート代謝異常治療用ホスホノスルホネート化合物
CZ296594A3 (en) Thiosubstituted cyclic phosphonate compounds and their use in a pharmaceutical preparation used for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate
HK1013075B (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism as well as dental calculus and plaque
HUT69732A (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
HK1014000B (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism