CZ297094A3 - Phosphate compounds containing quaternary nitrogen, their use and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nových fosfonátových sloučenin, obsahujících kvartérní dusík, včetně bisfosfonátů, fosfonoalkylfosfinátů, fosfonokarboxylátů a fosfonosulfonátů, přednostně se tento vynález týká bisfosfonátů a fosfonoalkylfosfinátů. Tento vynález se rovněž týká použití těchto nových sloučenin k výrobě léku pro léčení nebo prevenci patologických stavů spojených s poruchami metabolismu vápníku a fosfátů a pro léčení a prevenci zubního kamene, plaku a zánětu dásní u lidí nebo jiných savců, a farmaceutických kompozic, obsahujících tyto nové sloučeniny.

Dosavadní stav techniky

Poruchy metabolismu fosfátů a vápníku

Pada patologických stavů, vyskytujících se u teplokrevnýc.h živočichů včetně člověka souvisí s poruchami metabolismu vápníku a fosfátů. Tyto stavy mohou být rozděleny do dyou.skupín:_____________

1. Stavy, které jsou charakterizovány poruchami uvolňování v-ápníku --a- fosfátů, vedoucí k obecnému nebo místnímu řídnutí kostí, jako je osteoporóza a Pagetova nemoc, nebo výhradně

k vysokým koncentracím vápníku a fosfátů v tělních tekutinách, jako je hyperkalcinémie způsobená tumory. Takové stavy jsou někdy nazývány patologickou demineralizací tvrdých tkání.

2. Stavy, které způsobují poruchy, nebo jsou důsledkem poruch při ukládání vápníku a fosfátů v těle, jako je arthritida, včetně rheumatoidní arthritidy a osteoarthritidy. Tyto stavy jsou někdy nazývány patologickými kalcifikacemi.

Prvá z těchto kategorií zahrnuje nejběžnější onemocnění kostí, kterým je osteoporóza. Osteoporóza je stav, při kterém dochází k nerovnoměrným ztrátám tvrdé tkáně kostí, se současným vývojem nové tvrdé tkáně. Osteoporóza může být obecně definována jako snižování množství kosti, neboli atrofie skeletální tkáně. Kostní dřen a kostní dutiny se zvětšují, obsah vazivově tkáně se snižuje a kompaktní kosti se stávají křehkými. Osteoporóza může být dále dělena na osteoporózu menopauzální, senilní, vyvolanou účinkem léčiv (např. adrenokortikoidů, používaných při steroidní terapii), vyvolanou účinkem jiného onemocnění (arthritickou nebo nádorovou) atd., projevy těchto různých druhů osteoporózy jsou však v podstatě stejné. Obecně existují dva typy osteoporózy: primární a sekundární. Sekundární osteoporóza je výsledkem jiného identifikovatelného procesu nebo původce. Osteoporóza je však přibližně z 90 % primární osteoporóza. Tato. primární osteoporóza. zahrnuje postmenopauzální osteoporózu, osteoporózu z nepoužívání, stařeckou osteoporózu (postihující většinu lidí ve věku 70 až 80 let) a idiopatickou osteoporózu,. postihující muže a ženy středního a mladého věku.

V některých případech je ztráta kosti tak velká, že může způsobit mechanické selhání kosti. Tak například nastávají často u žen, trpících postmenopauzální a páteře. Může rovněž nastávat hrudní páteře).

Předpokládá se, že příčinou řídnutí kostí je nerovnováha v mechanismu remodelace kostí. Remodelace kostí nastává celý osteoporézou, fraktury kyčle kyfóza (abnormální zakřivení život a dochází při něm kostí. Tato remodelace vyplňování jistých míst k obnově kostry a uchovávání pevnosti kostí spočívá v erozi a následném na povrchu kostí pomocí organizované skupiny buněk, nazývaných základní multicelulární jednotky neboli BMU {basic multicelular units). BMU se skládají z osteoklastů, osteoblastů a. jejich buněčných prekurzorů.

V cyklu remodelace kostí se kost na místě aktivovaného BMU resorbuje ..působením osteoklastů,. čímž se vytváří dutina. Tato dutina se potom zaplní kostí působením osteoblastů.

- U dospělých je cyklus remodelace kostí spojen s jejich nepatrným ubýváním v důsledku neúplného zaplnění resorpční dutiny. V důsledku toho nastává i u zdravých dospělých jedinců a během stárnutí k úbytek kostí. V případě osteoporózy však může ΐ být přebytek počtu aktivovaných BMU. Tato zvýšená aktivace l zrychluje přestavbu kostí, což má za následek abnormálně rychlý úbytek kostí. . .

Ačkoliv původ osteoporózy není zcela pochopen, existuje řada rizikových ‘faktorů, které s ní souvisejí. Jsou to m.j. nízká tělesná hmotnost, nízký příjem vápníku, nízká tělesná aktivita a nedostatek estrogenu.

Současné léčení osteoporózy spočívá hlavně v podávání vápníku a estrogenu. ::

Druhou kategorií, která se projevuje stavy charakterizovanými anomálním ukládáním vápníku a fosfátů, zahrnuje myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis, a taková onemocnění, jako je arthritis (včetně např. rheumatoidní arthritidy a osteoarthritidy), neuritis, bursitis, tendinitis a takové stavy, při kterých je postižená tkáň náchylná k ukládání vápníku.

Vedle osteoporózy může úbytek kostí nastávat při rheumatoidní arthritidě a osteoarthritidě. Rheumatoidní arthritida je chronické systémové kloubní zánětlivé onemocnění, charakterizované oslabením kloubních pouzder a vazů, ‘ a následující degenerací chrupavky, vazů, šlach a kostí, a zároveň vzrůstem viskozity synoviální tekutiny. Symptomy rheumatoidní arthritidy jsou slabost, vyčerpání, místní bolesti, ztuhlost a otoky a deformace kloubů. Rheumatoidní arthritida se nejčastěji vyskytuje u žen ve čtvrté až šesté dekádě života.

Původ rheumatoidní arthritidy zůstává nepoznán. Existovaly domněnky, že příčinou jsou bakterie,a viry. V současné době je za původce rheumatoidní arthritidy považován Epstein-Barrův virus (EB virus).

Současná léčba rheumatoidní arthritidy je převážně symptomatická léčba spočívající v podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv. Tento způsob léčby je většinou účinný v časných stadiích rheumatoidní arthritidy a je nepravděpodobné, že by potlačil zánět kloubů, probíhá-li nemoc více než jeden rok. S omezeným úspěchem byly zkoušeny zlato, methotrexát, imunosupresiva a kortikosteroidy.

Osteoarthritida je naopak typickým nezánětlivým onemocněním pohyblivých kloubů, charakterizovaným degenerací a abrazí kloubní chrupavky, jakož i tvorbou nové kostní tkáně na povrchu kloubu. S postupující osteoarthritidou dochází k narušení povrchu kloubní chrupavky a částečky vznikající obrusem vnikají do synoviální kapaliny, což stimuluje fagocytózu prováděnou makrofágy. Osteoarthritidou je tedy případně indukována zanetlivá reakce. Obvyklými klinickými symptomy osteúarthritidy jsou zvětšení chrupavek a kostí prstových kloubů, ztuhlost při procitnutí a bolesti při pohybu.

Obvyklými .symptomatickými léčivy při osteoarthritidě jsou analgetika, protizánětlivá léčiva, steroidy a fyzikální terapie.

Zubní kámen a plak i

Zubní plak je drsný, pevné lnoucí povlak na zubech, vytvářený slinami, bakteriemi a částicemi stravy, který velmi pevně adheruje k povrchu zubů na místech, kde se vyskytují nerovnosti nebo poruchy. Plak může způsobovat zánět dásní nebo kažení ,zubů a-pokud se- nezabrání jeho hromadění·, *může být základem tvorby zubního kamene, což je tvrdý kalcifikovaný povlak.

Zubní kámen se vytváří ukládáním minerálních látek, hlavně sloučenin fosforu a vápníku v zubním plaku, čímž vznikají pevná deposita· ve formě krusty. Zubní kámen se zpravidla vytváří poblíž otvorů slinných kanálků, na vnitřních stranách spodních řezáků a na zadních stranách horních stoliček.

Pokud zubní kámen není zabarven nebo odbarven, má ve své konečné podobě viditelné bílé nebo žluté zbarvení. Vedle toho, že je nevzhledný a esteticky nežádoucí, je zubní kámen neustále potažen plakem. Toxiny v plaku a v zubním kameni dráždí dáseň a způsobují tak záněty a sestupování dásní, což může vést k dalším komplikacím.

Bylo navrženo mnoho chemických a biologických prostředků, zabraňujících tvorbě zubního kamene, nebo odstraňujících vytvořený zubní kámen. Chemický způsob inhibice tvorby zubního kamene obecné spočívá v inhibici růstu krystalů, která zabraňuje tvorbě zubního kamene. Chelatace iontů vápníku odstraňuje zubní kámen rozpouštěním vápníku, není však vhodná, protože může rovněž způsobovat rozpouštění kalcifikované tkáně. Mechanické odstraňování zubního kamene je rutinním úkonem, periodicky prováděným zubními lékaři.

Pro léčení a prevenci nemocí, spojených s poruchami metabolismu vápníku a fosfátu, byla navržena řada derivátů fosfonových kyselin. Tak například jsou v různých pracích, které jsou zde uvedeny jako odkazy, popsány kompozice, obsahující polyfosfonáty, . zvláště difosfonáty, jako je ethan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina (EHDP), a jejich použití při inhibici anomálních depozic a vylučování vápníku a fosfátů ve zvířecích tkáních. Příslušnými dokumenty jsou patent USA č. 3 683 080, vydaný 8. srpna 1972 a patent USA č. 4 230 700, .vydaný 28. ..října 1980, jejichž autorem je v obou případech Francis, a patent USA č. 4 868 164, vydaný 19. září 1989, Ebetino. V řadě dalších dokumentů, které jsou zde uvedeny jako odkazy, jsou popsány heterocyklické substituované fosfonové kyseliny, vhodné pro léčení osteoporózy a/nebo arthritidy. Těmito dokumenty jsou patent USA č. 5 071 840, vydaný 10. prosince 1991, Ebetino; patent USA č. 4 104 863, vydaný 10. prosince 1991, Ebetino; patent USA č. 4 868 164, vydaný 19. září 1989, Ebetino a kol.; patent USA č. 5 Í04 863, vydaný ”Í4? dubna 1992, Benedict a kol.; patent USA č. 4 267 108, vydaný 12. května 1981, Blum a kol.; patent USA č. 4 746 654, vydaný 24. května 1988, Breliere a kol.; patent USA č. 4 876 247, vydaný

24. října 1989, Barbier a kol.; evropská patentová přihláška č. 170 228,- zveřejněná 5.- února 1986, Boehr.inger Mannheim GmbH;

evropská patentová přihláška 186 405, zveřejněná 2. července

Y

1986, Benedict a Perkins; evropská patentová přihláška 298 553, zveřejněná 11. ledna 1989, Ebertino; patent USA č. 4 754 993, vydaný 15. listopadu 1988, Bosies a kol.; patent USA č. 4 939 130, vydaný 3. července 1990, Jaeggi a kol.; patent USA č. 4 971 958, vydaný 20. listopadu 1990, Bosies a kol.; WO/12017, zveřejněno 18. října 1990, Dunn a kol.; WO 91/10646, zveřejněno 25. AU-A-26738/88, července zveřejněno

1991, R. Youssefyeh 15, června 1989, a kol.; Jaeggi;

AU-A-45467/89, zveřejněno 31. května 1990, Ciba-Geigy.

Patént USA č. 4 208 401-, Bauman, popisuje konečně vydaný 17. června 1980, autor kvartérní amoniové bisfosfonáty, substituované jiným než heterocyklickým substituentem, vhodné jako prostředky proti tvorbě zubního kazu.

- DE 40 11 777, zveřejněný 18. října 1990, -autor Kr Jaeggi (DE, 777), popisuje heterocyklem substituované difosfonáty, pncsmz 'tento hetej-Ouyklu&i. muže byt dálesuostix-uován nižším alkylem. Tento heterocyklus je spojen s fosfonovou 'kyselinou můstkem.tvořeným kvartérním dusíkem, který není součástí .cyklu. Podle DE 777 tyto sloučeniny rovněž vykazují výraznou inhibici resorpce kostí a jsou proto vhodné pro léčbu osteoporózy, zánětlivých a degenerativních onemocnění kloubů,. . peridontitis a hyperparathyreoidismu. Informace, obsažené ve zmíněných patentech a patentových přihláškách jsou zde uvedeny jako odkaz.

Žádný z těchto dokumentů však nepopisuje možnost použití heterocyklických fosfpnátových sloučenin, obsahujících kvarternízovaný dusík pro prevenci a-· léčbu osteoporózy, arthritidy nebo pro prevenci zubního kazu, plaku nebo zánětu dásní.

Sloučeniny - podle - 'tohoto vynálezu se osteoprotektivní aktivitou v místě narušení arthritidě, a tato jejich aktivita je·další výhodnou vlastností při léčbě arthritidy, vedle zmíněné schopnosti pouhého zmírňování symptomů zánětlivého procesu. Termín osteoprotektivní aktivita, jak je užit v tomto dokumentu, znamená aktivitu ovlivňující průběh onemocnění kosti a přilehlých měkkých tkání v místě narušení kloubu.

Překvapivě bylo zjištěno, že heterocyklické fosfonátové vyznačuji kloubu při sloučeniny podle tohoto vynálezu, obsahující kvarternizovaný atom dusíku, mají vyšší léčebnou aktivitu při léčení a prevenci osteoporézy, arthritidy (včetně rheumatoidní arthritidy a osteoarthritidy) a zubního kamene a plaku, než 'fosfonatové sloučeniny, obsahující heterocyklus, které kvarternizovaný dusík neobsahují. Navíc se tyto sloučeniny vyznačují neobvyklými vlastnostmi, co se týče rozpustnosti. Sloučeniny podle tohoto vynálezu proto mohou být lépe absorbovány při perorálním t podávání. Čím lépe je určitá sloučenina absorbována, tím účinnější může být při nízkých dávkách. Obecně je dávána přednost nižším dávkám, protože při nich dochází ke snížení vedlejších účinků.

Předmětem tohoto vynálezu.je proto získání nových účinnějších sloučenin pro léčení osteoporózy a účinných jako antiarthritická léčiva ^í_( zvláště účinných při léčení osteoarthritidy a rheumatoidní arthritidy) a při léčení a prevenci zubního kazu a plaku. Dalším předmětem tohoto vynálezu je získání farmaceutických kompozicí, vhodných pro léčení prevenci osteoporózy a arthritidy, zvláště rheumatoidní arthritidy a osteoarthritidy. Předmětem tohoto vynálezu je dále poskytnout metody léčení a prevence osteoporózy, rheumatoidní arthritidy a osteoarthritidy. Předmětem tohoto vynálezu je konečné léčba a prevence zubního kazu a plaku.

Tyto a další předměty tohoto vynálezu jsou zřejmé z podrobného popisu tohoto vynálezu, který následuje.

^T Podstata vynálezu

Tento vynález se týká heterocyklických fosfonátových sloučenin, obsahujících kvartérní dusík a jejich farmaceuticky akceptovatelných solí a esterů obecného vzorce

kde

10, (a) (b) (c) (d) (e) (f) man jsou celá čísla v intervalu od 0 do 10, m + n je 0 až a kde

Q je kovalentní vazba nebo skupina zvolená z 0, S, NR¹;

Y je N⁺(R⁸)2 nebo C(R¹)2 a je-li Y = C(R¹)2, alespoň jedna skupina R² musí být N⁺(R⁸)3;

Z je nasycený, nenasycený nebo aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlíkový cyklus nebo heterocyklus, obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených z 0, S nebo N;

R je COOH, PO₃H₂, SO₃H nebo P(O)(OH)R⁴, přičemž R⁴ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku;

každá skupina R¹ je zvolena ze souboru, sestávajícího £ G £ z SR , R SR , vodíku, hydroxyskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných Cq_- až Cg-alkylů, -OR³, -CO2R³, -O2CR³,

-NR³2, -N(R³)C(O)R³, -C(O)N(R³)₂, halogenů, -C(O)R³, arylalkylu, nitroskupiny, substituovaných nebo nesubstiovaných arylů, kombinací uvedených skupin, nebo tato skupina není přítomna;

každá skupina R² představuje jeden nebo více substituentů cyklu 2, nezávisle zvolených ze souboru, sestávajícího z N⁺(R⁸)3, SR⁶, R⁹SR⁶, vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných C-^- až C8-alkylů, -OR³, -CO2R³, -O2CR³, -NR³2, -N(R³)C(0)R³, -C(0)N(R³)₂, halogenů, hydroxyskupiny,

-C(0)R , arylalkylů, nitroskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných arylů;

íg) každá skupina sestávajícího je nezávisle zvolena ze souboru vodíku, substituovaného nebo (h) nesubstituovaného alkylu s l až 8 atomy uhlíku a R⁹SR⁶;. skupina R$ je nezávisle zvolena ze souboru, sestávajícího z vodíku, halogenů, SR⁶, R⁹SR⁶, aminoskupiny, hydroxyskupiny a substituovaných nebo nesubstituovaných až C₈-alkylů, (i) každá skupina sestávajícího

R' z

zvolena ze souboru, -C(S)R⁷, -C(O)NR⁷2,

3θ

H,

-C(S)N(R⁷)₂, -C(S)OR‘ nezávisle

-C(O)R⁷, přičemž R⁷ je vodík nebo substituovaný či nesubstituovaný C-^- až C_g-alkyl;

kterákoliv skupina R⁸ je nezávisle zvolena ze souboru, sestávajícího ze substituovaných nebo nesubstituovaných (3) alkylů s l až 35 atomy uhlíku, substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu, R⁹SR⁶, nebo není přítomna;

(k) R⁹ je substituovaný nebo nesubstítuovaný C₃- až Cg-alkyl.

V tomto obecném vzorci je Z monocyklický nebo polycyklický nasycený nebo nenasycený heterocyklus a Y je N (R )₂ nebo C(R¹)2· Dále jsou m a n a m + n celá čísla v intervalu 0 až 10 a Q je kovalentní vazba, nebo skupina vybraná ze souboru sestávajícího z kyslíku, síry nebo NR¹. v uvedeném obecném vzorci je dále kterákoliv skupina R¹ nezávisle zvolena z celé řady substituentu, přičemž nejvíce preferovaným substituentem je R⁹SR⁵ a vodík. R² je substituent na aromatickém cyklu, vybraný z řady různých substituentú, s výhodou je tímto substituentem N⁺C(R⁸)3, až Cg-alkyl, aminoskupina, hydroxyskupina, halogen, alkoxyskupina nebo R⁹SR⁶. Je-li Y = C(R¹)₂, alespoň jedna skupina zvolena ze a P(O)(OH)R⁴, zvolena nejvíce

R^z musí souboru, přičemž být N⁺(R⁸}₃tvořeného

Skupina

COOH,

R je nezávisle so₃h, po₃h₂ Skupina

R⁵ je

R⁴ je nižší alkyl.

ze souboru, tvořeného různými substituenty, z nichž preferovány jsou vodík, hydroxyskupina,' halogeny a aminoskupina. Skupina R⁶ je zvolena ze souboru, tvořeného různými substituenty, z nichž nejvíce preferovány jsou H,

-C(O)R⁷ a -C(S)R⁷, přičemž skupina R⁷ jsou substituované a nesubstituované C^- až Cg-alkyly. Skupina R⁸ je zvolena ze souboru, tvořeného substituovanými nebo nesubstituovanými Cj_- až C35-alkyly, s výhodou C-j.- až Cg-alkyly, substituovaným a nesubstituovaným fenylem, benzylem, nebo R⁹SR⁶. R⁹ je substituovaný nebo nesubstítuovaný C3- až c₈-alkyl, s výhodou C— až C₄-alkyl.

Tento vynález se dále týká farmaceutických kompozicí, obsahujících bezpečné a účinné množství sloučeniny podle tohoto vynálezu a farmaceuticky akceptovatelné pomocné látky. Konečně se tento vynález týká způsobu léčby nebo prevence patologických stavů, pro které jsou charakteristické poruchy metabolismu vápníku a fosfátů, jako je osteoporóza, rheumatoidní arthritida a osteoarthritida u lidí a- jiných savců a způsobů léčení zubního kamene, plaku, a zánětu dásní. Tato metoda zahrnuje podávání

j. lv wiiiu v UU.J.JS.U v γ nenasycený, se 2 až 8 uhlíkovými atomy a uvedeno jinak, se 2 až 4 uhlíkovými atomy, bezpečné a účinné dávky sloučeniny nebo kompozice podle tohoto vynálezu postiženým lidem nebo savcům.

Definice a použití termínů

Následuje seznam definic jednotlivých termínů, používaných v tomto dokumentu.

Heteroatom je atom dusíku, síry nebo kyslíku. Skupiny obsahující, jeden nebo více heteroatomů mohou obsahovat různé heteroatomy.

Alkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný, nerozvětvený nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový řetězec, přičemž tento uhlovodíkový řetězec může být nasycený a obsahovat 1 až 8 uhlíkových atomů a s výhodou, pokud není uvedeno jinak, retezecmuže byt dále s výhodou, pokud není V souladu s tím, jak je termín alkyl používán v tomto dokumentu, jsou do tohoto termínu zahrnuty rovněž alkenylové uhlovodíkové řetězce s alespoň jednou dvojnou vazbou a alkinylové uhlovodíkové řetězce s alespoň jednou trojnou vazbou. Preferovanými alkylovanými řetězci jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl a butyl, avšak mohou jimi být i další skupiny.

Termín uhlíkový cyklus nebo karbocyklus je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus. Karbocykly mohou být monocyklické nebo polycyklické. Monocyklické karbocykly obsahují obecně 3až 8 atomů, s výhodou 5 až 7 atomů. Polycyklické cykly, skládající se ze dvou cyklů, obsahují 6 až 16, s výhodou 10 až 12 atomů, a tyto útvary, složené ze tří cyklů, obsahují 13 až 17, s výhodou 14 až 15 atomů.

Heteroalkyl je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený řetězec, sestávající ze 3 až 8 členů a obsahující uhlíkové atomy a jeden nebo dva heteroatomy.

Termín heterocyklický cyklus nebo heterocyklus, jak je užíván v tomto dokumentu, je nesubstituovaný nebo substituovaný, nasycený, nenasycený nebo aromatický cyklus, který se skládá z uhlíkových atomů a jednoho nebo více heteroatomů. Heterocykly mohou být monocyklické nebo polycyklické. Monocyklické cykly obsahují obecně 3 až 8 atomů, s výhodou 5 až 7atomů. Polycyklické systémy, skládající se ze dvou cyklů, obecné obsahují 6 až 16, s výhodou 10 až .12 atomů. Polycyklické systémy, sestávající ze tří cyklů, obsahují obecně 13 až 17 atomů, s výhodou 14 až 15 atomů. Heterocyklický úsek, tvořený cykly se muže skládat z heterocyklů nebo heterocyklů a karbocyklů. Každý heterocyklický úsek musí obsahovat alespoň jeden dusíkový atom. Pokud není uvedeno jinak, mohou být jakýmikoliv dalšími heteroatomy dusík, síra a kyslík.

Aryl je aromatický uhlíkový cyklus. Preferovanými aryly jsou fenyl, tolyl, xylyl, kumenyl a naftyl, ale mohou jimi být i další skupiny.

Heteroaryl je aromatický heterocyklus. Preferovanými heteroarylovými skupinami jsou thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrazinyl, oxazolyl, thiazolyl, chinolinyl, pyrimidinyl a tetrazolyl, avšak mohou jimi být i další skupiny.

Alkoxyskupina je kyslíkový atom se substituentem, kterým je uhlovodíkový řetězec, přičemž tento uhlovodíkový řetězec je alkyl nebo alkenyl (např. -O-alkyl nebo -O-alkenyl). Preferovanými alkoxyskupinami jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina a alkyloxyskupina, avšak mohou jimi být i další skupiny.

Hydroxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec, který má hydroxysubstituent (např. -OH) a který může mít i další substituenty. Preferovanými . hydroxyalkylskupinami jsou hydroxyethyl a hydroxypropyl, avšak mohou jimi být i další skupiny.

Karboxyalkyl je substituovaný uhlovodíkový řetězec s karoboxysubstituentem (např. COOH), který může mít další substituenty. Preferovaným karboxyalkylovými skupinami jsou karboxymethyl, karboxyethyi a jejich kyseliny a estery.

Aminoalkyl je uhlovodíkový řetězec (např. alkyl), substituovaný aminoskupinou (např. ‘NH-alkyl), -jako je aminomethyl.

Aminoalky1 je uhlovodíkový řetězec (např. alkyl), substituovaný aminoskupinou (např. -NH-alkyl), jako např. amionmethyl.

Alkylaminoskupina je aminoskupina s jedním nebo dvěma alkylovými substituenty, např. -N-alkyl, jako dimethylamino. '

Alkenylaminoskupiná” je aminoskupina s jedním nebo dvěma alkenylsubstituenty (např. -N-alkenyl).

Alkinylaminoskupina je aminoskupina s jedním nebo dvěma alkinylsubstituenty (např. -N-alkinyl).- '

Alkyliminoskupina je iminoskupina s jedním nebo dvěma alkylsubstituenty (např. -N-alkyl-).

Arylaikyl je alkylová skupina, substituovaná arylovou skupinou. Preferovanými arylalkyly benzyl a fenylethyl.

Arylaminoskupina je aminoskupina substituovaná arylovou skupinou (např. -NH-aryl).

Ary loxy skupina je kyslíkový atom s arylsubstituentem' (např. -O-aryl). ...

Acyl nebo karbonyl je skupina, ve které je uhlík vázán dvojnou vazbou na kyslík, např. R-C(=O). Preferovaným acylovými skupinami jsou acetyl, propionyl, butanoyl a benzoyl, avšak mohou jimi být i další skupiny.

Acyloxyskupina je” kyslíkový atom s acylovým substituentem ' (např. -O-acyl), příkladem je -Q-C(=0)-alkyl.

Acylaminoskupina je aminoskupina s acylovým substituentem (např. -N-acyl, příkladem je -NH-C(-O)-alkyl.

Halogenskupina nebo halogen je skupina odvozená od atomů chloru, bromu a jodu. Preferovanými halogenskupinami jsou skupiny_tchlorová, bromová a fluorová. .

Nižší uhlovodíkovou skupinou (například nižším alkylem) ve smyslu podle tohoto dokladu se rozumí uhlovodíkový řetězec, který, pokud není uvedeno jinak, je složen z 1 až 6, s výhodou z 1 až 4 uhlíkových atomů.

Termín thiosubstituent, (SR⁶ nebo R⁹SR⁶) ve smyslu, který je užíván v tomto dokumentu, zahrnuje thioly [-SH], kde R⁶=H, thioestery .(-SC(S)R⁷), kde R⁶ = C(S)R⁷, thlokarbamáty [-SC(0)N(R⁷)2], kde R⁶ = C(O)N(R⁷)2/ dithíokarbamáty [=SC(S)0(R⁷)2],- kde R⁶ = C(S)N(R⁷)₂thiokarbonáty [=SC(O)OR⁷], kde R⁶ = C(O)OR⁷ a dithiokarbonáty [-SC(S)OR⁷], kde R⁶ = C(s)OR⁷. R⁷ je vodík nebo substituovaný či nesubstituovaný C^- až C8-alkyl. Kterýkoliv z SR⁶ substituentů může být dále substituován skupinou R⁹, přičemž . R^. je .. substituovaný nebo nesubstituovaný až Cg-alkyl. V souladu s tím jsou dalšími thiosubstituenty, označenými R⁹SR⁶ alkylthioly, alkylthioestery, alkyldithioestery, alkylthiokarbamáty, alkyldithiokarbamáty alkylthiokarbonáty a alkyldithiokarbonáty.

Termín bifosfonát nebo bifosfonová kyselina, ve smyslu, který je užíván v tomto dokumentu se vztahuje k těm alkylfosfonátům nebo alkylfosfonovým kyselinám, v jejichž molekule jsou fosfonátové skupiny připojeny k témuž atomu uhlíku, a jsou užívány alternativně k termínům difosfonát a difosfonová kyselina. Ve strukturách popisovaných v tomto dokumentu, se skupinou R rozumí PO3H5.

Farmaceuticky akceptovatelná sůl je jakákoliv sůl, tvořená kationtem a jakoukoliv kyselou (například karboxylovou) skupinou, tvořená aniontem a jakoukoliv zásaditou skupinou (například aminoskupinou). Řada těchto solí je známa a byla popsána v dokumentu World Patent Publication 87/05297, Johnston a kol., zveřejněném 11. září 1987, který je zde uvedena jako odkaz. S výhodou používané kationty jsou kationty alkalických kovů (jako například sodíku a draslíku) a kationty -kovů alkalických zemin (jako například hořčíku a vápníku). S výhodou používané anionty jsou halogenidy (jako například chloridy), acetáty a fosfáty.

Termín biohydrolyzovatelný ester znamená ester fosfonátových sloučenin, obsahujících kvartérní dusík, který nerusí léčivé účinky těchto sloučeniny, nebo který je člověkem nebo jinými savci snadno metabolisován. Řada těchto esterů je známa a byla popsána v dokumentu World Patent Publication 87/05297, Johnston a kol., zveřejněném 11. září 1987, který je zde uveden jako odkaz. Tyto estery zahrnují nižší alkylestery, nižší acyloxyalkylestery (jako jsou acetoxylmethyl-, acetoxylethyl-, aminokarbonyoxymethyl-, pivaloyloxymethyla pivalóyloxyethylestery),- laktonylestery ..(jako jsou ftalydilestery a thioftalidylester), nižší alkoxyacyloxy14 alkylestery (jako jsou methoxykarbonyloxymethyl-, ethoxykarbonyloxyethyl- a isopropoxykarbonyloxvethylestery), alkoxyalkylestery, cholinestery a acylaminoalkylestery (jako jsou acetamidomethylestery).

Jak bylo zmíněno dříve, mohou být substituenty dále substituovány. Takové substituce se může účastnit jeden nebo více substituentú. Těmito ubstituenty jsou substituenty uvedené v publikaci C. Hansch, A. Leo: Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979), která je zde uvedena jako odkaz, avšak mohou jimi být i substituenty jiné. Preferovanými substituenty jsou alkyl, alkenyl, alkoxyskupina, hydroxvskupina, oxoskupina, amínoskupina, amínoalkyl (např. aminomethyl a pod.), kyanoskupína, halogenová skupina, karboxyskupina, alkoxyacetyl· (např. karboxyethyl a pod.), thioskupina, thiolová skupina, aryl, cykloalkyl, ‘ heteroalkyi , ^; neterocykioaikyi ^r (např. piperiďinyl, morfollnyl, piperazinyl, pyrrolidinyl a pod.), iminoskupina, thioxoskupina, hydroxyalkylskupina, aryloxyskupina, arylalkylskupina a kombinace uvedených skupin. ' ' ,

Podrobný popis vynálezu

Heterocyklické fosfonátové sloučeniny, obsahující kvartérní dusík.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou alkylfosfonátové sloučeniny, obsahující kvartérní dusík, a farmaceuticky akceptovatelné soli a estery těchto sloučenin, ve kterých je uhlíkový atom, na který je vázána fosfonová skupina, vázán na uhlíkový atom v monocyklické nebo polycyklické heterocyklické části molekuly. Spojení uhlíku, na který je vázána fosfonová skupina , k heterocyklické části molekuly muže být přímé, vytvářené kovalentní vazbou, nebo jím může být řetězec o délce 1 až 10 atomů. Je-li toto spojení vytvářeno řetězcem, může být tento řetězec tvořen výhradně uhlíkovými atomy, nebo jím může být atom dusíku nebo řetězec obsahující dusík, atom‘kyslíku nebo řetězec obsahující kyslík, atom síry, nebo řetězec obsahující síru. Uhlíkový nebo dusíkový atom ve spojovacím řetězci mohou být nezávisle být bud substituovány nebo nesubstituovány jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny tvořené methylem, ethylem, propylem, SR⁶ a R⁹SR⁶. Přednost je dávána přítomnosti nesubstituovaných atomům uhlíku a dusíku v řetězci. Přednost je dále dávána spojkám tvořeným jedním atomem, t.j. -CH₂~, -NH-, -S- a -0-.

U sloučenin, ve kterých jsou na heterocyklickou část molekuly vázány atomy síry, dusíku nebo kyslíku, jsou tyto atomy síry, dusíku nebo kyslíku vázány k cyklu na uhlíkovém atomu, nikoliv přímo k dusíkovému atomu cyklu.

Uhlíkový atom, na který je vázán fosfonová skupina, může být nesubstituovaný (t.j., mohou na něj dále být vázány pouze atomy vodíku), nebo může být substituovaný. Na- uhlíkový atom, na který je vázána fosfonová skupina může být vázána ještě další fosfonová skupina, čímž jsou vytvářeny bifosfonátové sloučeniny, na tento atom může být dále vázána fosfonátové skupina a skupina karboxylová, čímž jsou vytvářeny fosfonokarboxyláty, dále může být na tento atom vázána fosfonátové skupina a sulfonátová skupina, čímž jsou vytvářeny fosfonosulfonáty, ještě dále fosfonátové skupina a skupina fosfinátová, čímž se vytvářejí fosfonoalkylfosfinátové sloučeniny. Uhlíkové atomy heterocyklu mohou být bud nesubstituované nebo substituované a to nezávisle bud jedním nebo více substituenty. Dusíkový atom v heterocyklu může být substituován (Y=N⁺(R^s)2, nebo být substituován nemusí (Y=C(R¹)2), avšak fosfonátové sloučenina obsahující heterocyklus musí obsahovat kvartérní dusíkový atom alespoň v jednom ze substituentů R². Proto musí platit, že bud Y = N⁺(R⁸)2, nebo alespoň jeden ze substituentů R² musí být N⁺(R^s)2.

Heterocyklické nasycené nebo nenasycené fosfonátové sloučeniny podle tohoto vynálezu, obsahující kvartérní dusíkový atom, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli mají tedy obecný vzorec:

R i_J_ . P(O)(Ó®)₂

LUlll k-U vzorci je- 2 nasycený, nenasycený neno aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlíkatý nebo heterocyklický cyklus, obsahující kvarterní dusíkový atom. Zmíněný heterocyklický cyklus obsahuje jeden nebo dva další heteroatomy, zvolené z kyslíku, síry nebo dusíku.

. Skupina 'Z, obsažená v látce podle tohoto vynálezu, může být heterocykius, přičemž tento heterocykius muže obsahovat jeden nebo více heteroatomu zvolených ze skupin, sestávající z 0,

S nebo N, a alespoň jeden z těchto atomů může být kvartérní dusík, skupina Z může být monocyklický, heterocyklický nebo uhlíkatý cyklus s 3 až 8 atomy, nebo může být polycyklický, heterocyklický nebo uhlíkatý cyklus se 7 až 17 atomy. Zmíněná polycyklická skupina může obsahovat buď . dva nebo více heterocykly, dva nebo více uhlíkaté cykly, jeden uhlíkatý cyklus a jeden nebo více heterocykly, nebo jeden heterocykius a jeden nebo více uhlíkaté cykly. Preferované heterocyklické skupiny Z obsahují alespoň jeden kvarternízovaný dusíkový atom a těmito preferovanými skupinami Z jsou: pyrimidinium, piperidinium, pyridinium, čhinolinium, pyrrolopýriďinium, chinoxalinium a imidazopyridinium.

v této obecné struktuře je Y člen cyklické skupiny Z a může jím být n⁺(R⁸)2 nebo C(R¹)2. Q je kovalentní vazba (s výhodou jednoduchá vazba), nebo skupina zvolená z kyslíku, -NR¹-, nebo síry., m a n a m + n jsou přirozená čísla od 0 do 10, přičemž jsou preferovány ty hodnoty m a n, pro které platí m + n = 0 nebo 1. Q může být kovalentní vazba, kyslík, síra, nebo -NR¹,. přičemž Q je s výhodou kovalentní vazba, m + n = 0, -1-,2 nebo

3. Skupiny R, mohou podle tohoto dokumentu.být COOH, SO₃H, po₃h₂, nebo P(O)(OH)R⁴, kde R⁴ je až Cg-alkyl, s výhodou

PO₃H₂, nebo P(O)(OH)R⁴.

Substituent R¹ bud' není přítomen, nebo je zvolen ze skupiny sestávající z SR⁶, R⁹SR⁶, vodíku, halogenu, substituovaných nebo nesubstituovaných C^- až c_g-alkylů, arylalkylú, nítroskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných arylů, hydroxyskupiny,

-OR , -CO₂Rkombinací,

-O₂CR³, -nr³2, -N(R³)C(O)(R³)₂, -C(O)R³ a jejich

H, -C(O)R⁷, přičemž R^J je C/- až Cg-alkyl

R⁶ je

-C(S)R⁷, -C(O)NR⁷, -C(S)NR⁷, -C(S)OR⁷, -C{O)OR⁷, kde substituent R⁷ buď není přítomen, nebo je jím vodík nebo substituovaný či nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl. Je-li dále heterocyklickou fosfonátovou sloučeninou obsahující kvartérní dusíkový atom thioderivát, je preferovaným R⁶ -C(S)R⁷ nebo -C(O)R⁷.

Je-li však n = 0 a Q kyslík, síra nebo dusík, potom R⁵ je zvolen ze skupina sestávající z R⁹SR⁶ nebo z alkylů o 1 až S uhlíkových atomech.

S výhodou jsou substituenty R¹ zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, chloru, ethylu, hydroxyskupiny, nesubstituované aminoskupiny, (N-methyl)aminoskupiny, (Ν,Ν-dimethyl)aminoskupiny, -COOH a příslušných farmaceuticky akceptovatelných solí, -CQ₂CH₃ a -CONH₂. Výhodněji jsou substituenty R¹ zvoleny ze skupiny sestávající z SR⁶, R⁹SR⁶, vodíku, methylu, chloru,

R¹ SR⁶ r⁹‘sr⁶ aminoskupiny a hydroxyskupiny. Nejvýhodnéji je vodík, hydroxyskupina nebo aminoskupina.

Heterocyklus, obsažený v molekule látek podle tohoto vynálezu, může být nesubstituovaný nebo substituovaný na uhlíkových atomech nezávisle jedním nebo více substituenty R². Skupiny R² mohou být na témže uhlíku, nebo na různých uhlících heterocyklů.

Skupiny R² jsou tedy substituenty na jednom nebo na více uhlíkových atomech heterocyklické zvoleny ze skupiny sestávající z hydroxyskupiny, halogenu, alkylu skupiny, které jsou nezávisle N⁺(R⁸)₃, SR⁶, R⁶SR⁶, vodíku, s jedním až osmi uhlíkovými atomy, -0R³, COOR³, -O₂CR³, -NR³2, -N(R³)C(O)R³ -C(O)N(O)(R³)

2'

-C(O)R nítroskupiny, arylalkylú, substituovaných 3 a nesubstituovaných arylů a kombinací těchto skupin, přičemž R 9 ť je vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl nebo R SR

Preferované substituenty R² jsou nezávisle zvoleny ze souboru tvořeného N⁺(R⁸)₃, SR⁶, R⁶SR⁶, vodíku, methylu, ethylu, hydroxyskupiny, halogenu, nesubstituované aminoskupiny, (N-methyl)aminoskupiny, (Ν,Ν-dimethyl)aminoskupiny, chloru, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, nitroskupiny, -COOH, -COOCH₃,

-CONH₂ a jejich kombinací. Více preferované substituenty R² jsou nezávisle zvoleny z SR⁶, R⁶SR⁶, vodíku, methylu, aminoskupiny, chloru, methoxyskupiny, hydroxyskupiny a jejich kombinací.

Nejvíce preferované substituenty R² jsou nezávisle zvoleny fí fi fi z SR , R SR , vodíku, methylu a aminoskupiny.

£

Substituent R je zvolen ze skupiny sestávající z vodíku, halogenu, substituovaných nebo nesubstituovaných alkylů s 1 až osmi uhlíkovými atomy, R⁹SR⁶, hydroxyskupiny a aminoskupiny. Je-li n = 0 a Q je kyslík, síra nebo dusík, je R⁵ zvoleno ze skupiny sestávající z vodíku, substituovaných nebo , ... ...... ....... ...... . _ q__A nesuDsuicuovanýcn aixyxu s. i/az. a. acomy umixu neoo. k'sk’. .

Substituent R⁸ může být bud. nepřítomen, nebo. jsou tyto o

substituenty R° voleny ze skupiny sestávající z substituovaných nebo nesubstituovaných alkylů' s 1 až 35 uhlíky, benzylu nebo R^SR⁶. Substituent R⁸ kvarternizuje dusíkový heteroatom, který je součástí skupiny Z (pokud Y = N⁺(R⁸)2). Jak již bylo v tomto dokumentu zmíněno dříve, skupina Z může být uhlíkatý cyklus nebo heterocyklus, který může být buď nasycený, nenasycený nebo aromatický. Skutečnost, zda heterocyklické skupiny Z je nasycená, nenasycená nebo aromatická, určuje substituenty R⁸, potřebné ke kvarternizaci dusíkového heteroatomu, je-li Y = N⁺(R⁸)2. Pokud je skupina Z nenasycený monocyklický nebo polycyklický heterocyklus, je tento heterocyklus kvarternizován pouze jedním substituentem R⁸. Je-li tedy Z nenasycený monocyklický nebo polycyklický heterocyklus, nemusí jedna ze o

skupin R° být přítomna. Pokud je skupina Z nasycený monocyklický nebo polycyklický heterocyklus, je tento heterocyklus kvarternizován dvěma substituenty R⁸. Je-li tedy skupina Z nasycený monocyklický nebo polycyklický heterocyklus, je pro kvarternizaci dusíkového atomu v heterocyklu třeba, aby byly přítomny oba substituenty R⁸.

Jak již bylo uvedeno dříve, alespoň jedna ze skupin Y nebo R² musí obsahovat kvartérnízovaný dusíkový atom, je li tedy

Y = C(r¹)₂, musí být alespoň jeden substituent R N (R )₃Výsledkem zavedení skupiny R⁸ na dusíkový heteroatom je vznik 2 skupiny obsahující kvartérní dusík vhodné- jako. substituent R nebo jako skupina Y.

Preferovanou skupinou R⁸ podle tohoto vynálezu, vhodnou pro léčení nebo prevenci metabolismu vápníku nebo metabolismu fosfátů, je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl s 1 až 10 uhlíky a R⁹SR⁶. Preferovaným substituentem R⁸, obsaženým ve sloučeninách podle tohoto vynálezu, vhodných pro léčení nebo prevenci tvorby zubního kamene, plaku a zánětu dásní je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl s 10 až 20 atomy uhlíku.

Je-li dále ve shora uvedených a Q je kyslík, dusík nebo síra,

Q k heterocyklické skupině (2), obsahující dusík dále uvedená omezení: Skupina Q je vázána na uhlíkový atom heterocyklu, nikoliv přímo na dusíkový atom heterocyklu.

Preferované difosfonátopyridiniové sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít tedy následující obecný vzorec:

obecných strukturách m = Q platí pro vazbu skupiny

Preferovanými difosfonátopyridiniovými sloučeninami jsou rovněž tyto sloučeniny, ve kterých je spojovacím členem heteroatom, t.j. Q = S, 0 nebo NR¹ (uvedné na další stránce).

Preferovanými látkami podle tohoto vynálezu, ve polycyklický heterocyklus jsou m.j. látky s strukturou:

kterých 2 je následující

-t

Látky podle tohoto vynálezu obecnou strukturu:

mohou mít rovněž následující

* ? po₃h₂ í-N^^N— ^vl/m+nV

PO-.H

3ⁿ2 ~ .R¹ R² R^l PO,H

O4?Vň-( ?W^rí

3ⁿ2 ^!-O

R‘

POiH ₃n₂ \ T/m ‘ _1V - rí “‘

R⁸ k⁸_^R n \ ¹ PO,H

3ⁿ2

I | iii * ii

R⁸ R¹

PO₃H₂ η/Λ u rw₃n₂

N UČ)-(R⁵ *-N R¹ PO₃H₂ ~ i

Jednotlivými specifickými příklady látek podle tohoto vynálezu jsou m.j. tyto látky:

2- (2-hydróxy-2,2-difosfonoethyl) -1, l-dimethylpiperidiniumjodid,

3- (2-hydroxy-2,2-dif osf onoethyl) -1-methylpyridiniumjodid,

3-(2-hydroxy-2,2-dif osf onoethyl)-1-methylpyr idiniumhydroxid,

3-(2,2-difosfonoethyl) -1-ethylpyridiniumchlorid,

3- (2,2-dif osf onoethyl) -1- (2-merkaptoethyl) pyridiniumchlorid,

2- (2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid,

3- (3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-1-methyIpyridiniumhydroxid,

3-(2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpyperidiniumchlorid,

3- (2,2-difosfonoethyl)-1-heptylpyridiniumchlorid,

3-(2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid,

3-( 2,2-fosfonomethylfosf inoethyl)-l-methylpyridiniumjodid,

3-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid,

3-(2-karboxy-2-fosfonoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid,

2- difosfonomethyl-1,1-dimethylpyperidiniumchlorid,

3- difosfonomethyl-1,1-dimethylpyperidiniumchlorid,

4- difosfonomethyl-1,1-dimethylpyperidiniumchlorid,

2- (2,2-difosfonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

3- (2,2-difosfonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

4- (2,2-difosfonoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2- (2,2-difosfonoethyl)-l-methyl-1-(2-merkaptoethyl)piperidiniumchlorid,

3- (2,2-difosfonoethyl)-l-methyl-1-(2-merkaptoethyl)piperidiniumchlorid,

4- (2,2-difosfonoethyl)-l-methyl-1-(2-merkaptoethyl)piperidiniumchlorid,

2- [ 2,2-difosfono-l-(2-merkaptoethyl)ethyl]-l,l-dimethylpiperidiniurochlorid,

I

3- [2,2-difosfono-l-(3-merkaptopropyl)ethyl]-1,l-dimethylpiperidíniumchlorid,

4- [2,2-difosfono-l-(2-acetylthioethyl)ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2- (2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-l,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

3- (2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-1,.l-dimethylpiperidiniumchlorid,

4- (2,2-difosfono,-2-hydroxyethyl)-l,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2-(2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-1,1,3-trimethylpiperidinium24 chlorid,

2-(2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-1,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid,

2-(2,2-difosfonoethyl)-l,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid,

2-(2,2-difosfonoethyl)-1,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid,

2- (3,3-difosfonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

3- {3,3-difosfonopropyl)-l,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

4- (3,3-difosfonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2- (3,3-difosfono-3-hydroxypropyl)-1,l-dimethylpiperidiniumchlorid,

3- (3,3-difosfono-3-hydroxypropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

4- (3,3-difosfono-3-hydroxypropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid, .........

2- (2,2-difosfonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

3- (2,2-difosfonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

4- (2,2-difosfonopropyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2- (2,2-difosfono-2-aminoethyl)-l,1-dimethylpiperidiniumchlorid, >

3- (2,2-difosfono-2-aminoethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

4- (2,2-difosfono-2-aminoethy1)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2- (2,2-difosfono-2-aminoethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid,

3- (2,2-difosfono-2-aminoethyl)-1,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid, t

2-(2,2-difosfono-2-(methylamino)ethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,...... 2-(4,4-difosfono-4-hydroxybutyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid,

2-(4,4-difosfono-4-hydroxybutyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2-(2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-3-karboxy-l,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2-(2,2-dif osfono-2-hydroxyethyl) -5-karboxy-l, 1-dimethylpiperidi niumchlorid,

2-(2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid,

4- (2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid,

2- (2,2-dif osf ono-2-hydroxyethyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid,

4- (2,2-dif osfono-2-hydroxyethyl) -1-methylpyrimidiniumchlorid,

2-(3,3-difosfonopropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid,

4-(3,3-difosfonopropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid,

2- (3,3-dif osf ono-1-hydroxypropyl)-1-methylpyrimidiniumchlorid,

4-( 3,3-dif osf ono-l-hydroxypropyl) -1-methylpyrimidiniumchlorid,

2- (3,3-difosfono-2-aminoethyl) -1-methylpyrimidiniumchlorid,

3- [(difosfonomethyl)oxo]-1,1-dimethýlpyrimidiniumchlorid,

4- [ (dif osf onomethyl) oxo ]-l, 1-dimethylpyrimidiniumchlorid,

3-[(2,2-difosfonoethyl)oxo]-l,1-dimethylpyrimidiniumchlorid,

- [ {2,2-dif osf onoethyl) oxo] -1,1-dimethylpyrimidiniumchlorid,

3- [ (dif osf onomethyl) thio]-1,1-dimethylpyrimidiniumchlorid,

4- [ (dif osf onomethyl) thio ]-l, 1-dimethylpyrimidiniumchlorid, farmaceuticky přijatelné soli a estery těchto látek.

Preferovanými látkami podle tohoto vynálezu jsou:

3- (2-hydroxy-2,2-dif osf onoethyl)-1-methylpyridiniumjodid,

3-(2-hydroxy-2,2-dif osf onoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid,

3- (2,2-dif osf onoethyl )-1-( 2-merkaptoethyl) pyridiniumchlorid,

2- (2-hydroxy-2,2-dif osf onoethyl) -1, l-dimethylpiperidiniumjodid,

3- (2,2-dif osf ono-2-hydroxyethyl) -1,1-dimethylpyperidiniumjodid 3-(2,2-difosfonoethyl)-1-heptylpyridiniumchlorid,

3-(2,2-difosfonoethyl}-l-methylpyridiniumchlorid, .

2- (2,2-difosfonoethyl)-1,1-dimethylpyridiniumchlorid,

3- (2,2-difosfonoethyl)-1,1-dimethylpyridiniumchlorid,

4-(2,2-difosfonoethyl)-1,1-dimethylpyridiniumchlorid,

2- (2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-l,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

3- (2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

4- (2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2-(2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-1,1,3-trimethylpiperidiniumchlorid,

2-(2,2-difosfono-2-hydroxyethyl)-l,1,5-trimethylpiperidiniumchlorid,

2- [2,2-difosfono-1-(2-merkaptoethyl)ethyl]-1,l-dimethylpiperidiniumchlorid, . '

3- [ 2“, 2-dif osf ono-l-{3-merkaptopropyl)ethyl)-l, 1-dimethylpi-peri--. diniumchlorid,

2—(2,2-difosfonoethyl)—i—methyl—1—{2—merkaptoethyl)ριρ niumchlorid,

3-(2,2-difosfonoethyl)-1-methyl-l-(2-merkaptoethyl)piperidiniumchlorid,

4-(2,2-difosfonoethyl)-1-methyl-l-(2-merkaptoethyl)piperidiniumchlorid.

Nejpreferovanějšími látkami podle tohoto vynálezu jsou:

3-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumjodiď,

3-{2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxid,

3-(2,2-difosfonoethyl)-1-(2-merkaptoethyl)pyridiniumchlorid,

2- [ 2,2-difosfono-1-(2-merkaptoethyl)ethyl]-1,l-dimethylpiperidiniumchlorid,

3- [2,2-difosfono-1-(3-merkaptopropylj ethyl]-1,1-dimethylpiperidiniumchlorid,

2- (2,2-difosfonoethyl)-1-methyl-l-(2-merkáptoethyl)piperidiniumchlorid,

3- (2,2-difosfonoethyl)-1-methyl-l-(2-merkaptoethyl)piperidiniumchlorid.

Aby bylo možno stanovit farmakologickou aktivitu, bylo prováděno zkoušení fosfonátových sloučenin na zvířatech za použití různých testů, které jsou známy odborníkům v příslušné byly vyvinuty Shinoda a j. , oblasti. Tak může být pomocí stanovení, která jsou používána pro zkoušení schopností těchto látek inhibovat resorpci kostí pohodlně prokázána in vivo antiresorpční aktivita pro kostí, přičemž tato resorpce kostí je* charakteristická pro poruchy metabolismu vápníku a fosfátu. Jedním z takových testů, které jsou známy z dosavadního stavu techniky je Schenkův model. Jiným známým a použitelným testem je pomocný test arthritidy. Je možno rovněž použít test in vitro inhibice růstu krystalů hydroxyapatitu. Tyto a jiné vhodné testy farmakologické aktivity a/nebo popsány v následujících publikacích: Calcified Tissue International 35, str. 87-99,

Shenk a j., Calcified Tissue Research 11, str. 196-214 (1973), Russell a j., Calcified Tissue Research 6, str. 183-196 (1970), Muhlbauer a Fleisch, Minerál Electrolyte Metab. 5, str. 296-303 (1981), Nancollas a j., Oral Biol. 15, 731 (1970), patent USA

683 080, Francis, vydaný 8. srpna 1972, patent USA 4 134 969, Schmidt-Dunker, vydaný 16. ledna 1979, přihláška evropského patentu č. 189 662, zveřejněná 6. srpna 1986. Informace obsažené ve všech těchto uvedených dokumentech jsou zde uvedeny jako odkazy. Některé z těchto testů farmakologické aktivity jsou rovněž podrobněji popsány v příkladech, uvedených dále.

Mimo použitelnosti pro léčení a prevenci patologických stavů, pro které jsou charakteristické poruchy metabolismu vápníku a fosfátů, mohou mít látky podle tohoto vynálezu i jiná použití. Například mohou být použity při prevenci vytváření zubního kamene a/nebo plaku na zubech. Dále je možno předpokládat, že látky podle tohoto vynálezu by po jejich značkování techneciem 99m bylo možno použít pro zobrazování kostí. Dále jsou látky podle tohoto vynálezu použitelné jako maskovací činidla pro polyvalentní kovové ionty, zvláště ionty s oxidačním stavem' 2+ (např. vápník, hořčík) a ionty s oxidačním stavem 3+ (např. indium). Proto jsou látky podle tohoto vynálezu použitelné jako součásti detergentů a čisticích prostředků, nebo pro úpravu vody. Rovriéž jsou použitelné jako stabilizátory. Konečně jsou látky podle tohoto vynálezu použitelné jako herbicidy, které jsou netoxické pro zvířata.

Příklady provedeni vynálezu

Substituované heterocyklické fosfonátové sloučeniny, obsahující kvarterní dusíkový atom, mohou být připravovány podle dále uvedených příkladů 1 až 16, které neomezují předmět tohoto vynálezu.

Kompozice obsahující nové fosfonátové sloučeniny s kvartérním dusíkem

Nové fosfonátové sloučeniny obsahující kvartérní dusík podle tohoto vynálezu mohou být podávány lidem a jiným savcům různými způsoby, včetně aplikace perorální a formou injekcí (intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně a subkutánně).. Při použití vhodných farmaceutických pomocných látek, které jsou uvedeny dále, by odborník.v příslušné oblasti mohl navrhnout řadu dalších.. způsobů.. aplikace těchto nových fosfonátových sloučenin obsahující kvartérní. dusík podle tohoto vynálezu. S ohledem na požadavek formy aplikace, která je nejpohodlnější pro pacienta je obecně nejpreferovanější formou aplikace perorální.

Termín farmaceutická kompozice, jak je užíván v tomto

V dokumentu,, znamená, kombinaci., která je složena ze složky tvořené bezpečným a účinným množstvím heterocyklické fosfonátové sloučeniny, obsahující kvarterní dusíkový atom, nebo směsi těchto sloučenin a z farmaceuticky akceptovatelných pomocných látek.

Slovní spojení bezpečné a účinné množství, jak je použito v tomto dokumentu, znamená množství sloučeniny nebo směsi, které je na základě fundovaného odborného posouzení dostatečně velké pro to, aby pozitivním způsobem ovlivnilo symptomy a/nebo stavy, které mají být léčeny, avšak zároveň dostatečně menší než takové, které by způsobilo vážné vedlejší efekty (při odůvodněném poměru positivní efekt/riziko). Bezpečné a účinné množství aktivní látky pro použití ve farmaceutických kompozicích, které je možno použít způsobem podle tohoto vynálezu, bude kolísat v závislosti na konkrétních stavech, které mají být léčeny, na věku a zdravotním stavu pacienta, stupni onemocnění, době léčení, povaze současně probíhající,jiné terapie, na konkrétní aktivní látce, která je používána, na používaných farmaceuticky akceptovatelných., pomocných plátkách a na podobných faktorech, ošetřujícímu lékaři.

Slovní spojení farmaceuticky jak je používáno v tomto jejichž posouzení přísluší akceptovatelné pomocné látky, dokumentu, zahrnuje všechny fyziologicky inertní farmakologieky aktivní látky, známé odborníkům v příslušné oblasti, které jsou kompatibilní s fyzikálními a chemickými vlastnostmi příslušné fosfonátové sloučeniny, obsahující kvartérní dusíkový atom, která byla vybrána pro použití. Farmaceuticky akceptovatelné pomocné látky jsou m.j. polymery, pryskyřice, plastifikátory, plnidla, pojivá, mazadla, prostředky usnadňující klouzání lékových forem, rozvolňovadla, rozpouštědla, kosolventy, pufry, povrchově aktivní látky, konzervační činidla, sladidla, zlepšovače chuti, barviva a pigmenty povolené pro farmaceutické účely a modifikátory viskozity.

Slovní spojení léková forma pro perorální aplikaci, jak je užíváno v tomto dokumentu, znamená jakoukoliv farmaceutickou kompozici, určenou pro systematické podávání pacientovi tak', že je dodávána do gastrointestinálního traktu pacienta ústy pacienta. Pro účely tohoto vynálezu mohou touto lékovou formou být potahované nebo nepotahované tablety, roztok, suspenze nebo potahované či nepotahované kapsle.

Termín injekce, jak je užíván v tomto dokumentu, znamená jakoukoliv farmaceutickou kompozici, která je určena pro systematické podávání lidem nebo jiným savcům formou roztoku nebo emulze, obsahující aktivní látku, která se aplikuje propíchnutím kůže, aby tak bylo možno dodat zmíněný roztok nebo emulzi do cirkulačního systému pacienta formou intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální nebo subkutánní injekce.

Rychlost dodávání léčiva do organismu může být odborníkem v dané oblasti uspokojivě řízena pomocí následujících faktorů:

- (a) volbou vlastní aktivní- látky, (b) volbou farmaceuticky akceptovatelných pomocných látek, pokud zvolené kombinace nemají rušivý vliv na aktivitu příslušné látky _f (c) typem použité pomocné látky a vhodnou tlouštkou a propustností (botnacími vlastnostmi) příslušných použitých pomocných látek, (d) časovou závislostí samotné pomocné látky a/nebo vztahem mezi těmito závislostmi u různých pomocných látek (e) velikostí částeček granulované aktivní pomocné látky, (f) stavem pomocné látky, který je ovlivňován pH prostředí.

Jako základ vhodné volby podmínek uvolňování muže být zvláště dobře užita rozpustnost, kyselost, náchylnost k hydrolýze různých forem aktivní fosfonátové složky,- obsahující kvarterní dusíkový atom, jako jsou adiční soli vytvářené s karboxylovými skupinami, např. soli s alkalickými’ kovy', nebo s kovy alkalických zemin, estery, t.j. alkylestery, arylestery, aralkylesterý. Dále'může být v příslušně perorálně podávané lékové formě vytvořena vhodná acidita přidáním příslušného pufru, ve shodě s žádaným průběhem uvolňování.

Lékové formy, které jsou zvláště vhodné pro podávání kompozic působících proti vytváření plaku a zubního kazu podle tohoto vynálezu, jsou zubní čisticí prostředky (včetně zubních past a zubních prášků), ústní vody a spreje, dentální roztoky, orální gely a žvýkačky. Preferované kompozice látek podle tohoto vynálezu · jsou zubní čisticí prostředky. Složkami zubních past jsou obecné dentální abrazivum (10 až 50 %}, povrchově aktivní látka (0,5 až 10 %), zahuštovadlo (od 0,1 do 5 %), zvlhčovadlo (10 až 55 %), zlepšovač chuti (0,04 až 2 %), sladidlo (0,1 až 3 %), barvivo (0,01 až 0,5 %) a voda (2 až 45 %). Zubní čisticí prostředky mohou dále obsahovat bezpečné' a účinné množství zdroje fluoridových iontů, kterým je obvykle vodorozpustná sloučenina fluoru. Tato vodorozpustná sloučenina fluoru je obvykle přítomna v kompozicích podle tohoto vynálezu ve množstvích dostatečných pro to, aby byla dosažena koncentrace fluoridů od 0,005 hmot.% do 2 hmot.%. Přednostně užívanými zdroji fluoridů jsou fluorid sodný, okyselený fosfát-fluorid, a fluorofosfát sodný. Tyto a jiné soli jsou popsány v patentu USA č. 3 678 154, Widder a kol., vydaném 18. července 1972, který je zde uveden jako odkaz.

Jinými preferovanými kompozicemi podle tohoto vynálezu jsou ústní vody a ústní spreje. Složkami těchto ústních vod a ústních sprejů jsou voda (45 až 95 %), ethanol (0 až 25 %),. zvlhčovadlo (0 až 50 %), povrchově aktivní látka (0,01 až 7 %), zlepsovač chuti (0,04 až 2 %), sladidlo- (0,1 až 3 %), barvivo (0,001 až 0,5 %). Takovéto ústní vody a ústní spreje mohou obsahovat rovněž jeden nebo více prostředků proti tvorbě zubního kazu (0,15 až 3 %) a prostředek pro ti vytváření plaku (0,1 až 5 %).

Dalšími kompozicemi podle tohoto vynálezu jsou zubní vody. Složkami těchto zubních vod jsou obecně voda (asi 90 až 99 %), konzervační činidlo (0,01 až 0,5 %), zahušťovadlo (0 až 5 %), zlepsovač chuti (0,04 až 2 %), sladidlo (0,1 až 3 %) a povrchově aktivní látka (0 až 5 %).

Ústní gely zpravidla obsahují vodu (0 až 99 %), 2vlhčovadlo jako je glycerol (O až 99 %), zahuštovadlo (0,1 až 5,,%), zlepsovač chuti (0,04 až 2 %) a sladidlo (0,01 až 20 %). .

Jak již bylo uvedeno, jsou farmaceuticky akceptovatelnými _: pomocnými látkami m.j. pryskyřice, plnidla, pojivá, mazadla, rozpouštědla, prostředky usnadňující klouzání lékových forem, rozvolňovadla, kosolventy, pufry, povrchově aktivní látky, konzervační činidla, sladidla, zlepšovače chuti, barviva $ a pigmenty povolené pro farmaceutické účely a modifikátory viskozity.

Preferovaným rozpouštědlem je voda.

Zlepšovače chuti, m.j. i ty, které je možno zde použít, jsou popsány v knize Remington s Pharmaceutical Sciences, 18. vydání,

Mack Publishing Company 1990, str. 1288-1300, přičemž tato kniha je zde uvedena jako odkaz. Farmaceutické kompozice, vhodné pro zde popsaný účel, obsahují zpravidla 0 až 2 % zlepšovačů chuti.

Zvláště preferovanými zlepšovací chuti pro látky podle tohoto vynálezu, použitelné pro léčbu a prevenci tvorby zubního kamene a plaku, jsou menthol, libavková silice, silice máty peprné, silice z máty klasnaté a hřebíčková silice. Zlepšovače chuti jsou obvykle obsaženy v přípravcích proti zubnímu kazu a proti plaku v množství od 0 so 3 % s výhodou od 0,04 do 2%. Barviva a pigmenty, m.j. i ty, které je možno zde použít, glycerol, být i j iné látkami jsou mastných kyselin, sacharózy, estery draselné a amonné být i jiné látky.

jsou popsány v knize Handbook'of Pharinaceutical Excípients, str. 81-90, (1986), vydané American Pharmaceutical Association a Pharmaceutical Society of Great Britain a uvedené zde jako odkaz. Farmaceutické kompozice, uvedené v tomto dokumentu, obecně obsahují 0 až 2 % barviv nebo pigmentů.

Preferovaným kosolventy jsou ethanol, propylenglykol, polyethylénglykoly, mohou jimi však látky. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu obsahují 0 až 50 % kosolventú.

Složkami preferovaných pufrů jsou kyselina octová, boritá, uhličitá, fosforečná, jantarová, jablečná, šťavelová, citrónová, benzoová, mléčná, alvcerová., glukonová, glutarová a glutamová a jejich sodné, draselné a amonné soli. Zvláště preferovány jsou kyselina fosforečná, šťavelová, citrónová- a.....octová a jejich soli. Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu obsahují obvykle 0 až 5 %' pufru. ’ ·- ·· ·.· ·

Preferovanými povrchově aktivními polyoxyethylenderiváťy esterů sorbitolu ' a. monoalkylétery polyoxyethylenu, monoestery a étery lanolinu, soli alkylsulfátů, sodné, soli mastných kyselin, avšak 'mohou jimi

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu obsahují 0 až 2 % povrchově aktivních látek. Preferovanými povrchově aktivními látkami podle tohoto vynálezu, použitelnými pro léčení zubního kazu a plaku, jsou povrchově aktivní látky, které jsou přiměřeně stabilní a pění v širokém rozsahu pH, včetně nemýdelných aniontových, neiontových, zwitteriontových a amfoterních organických syntetických detergentů. Různé vhodné povrchově aktivní látky' jsou popsány v patentech USA č. -4 051 234, Gieske a kol., vydaném 27. září 1977, , a č. 3 959 458, Agricola, Briner, Granger a Widder, vydaném 25. května 1976, které jsou zde uvedeny jako odkazy. Tyto povrchově aktivní látky jsou zpravidla obsaženy v kompozicích podle tohoto vynálezu v koncentracích od 0 do 10 %, s výhodou od 0,2 do 5 %. Povrchově aktivní látky mohou být rovněž použity jako solubilizátory, které napomáhají tomu, aby se málo rozpustné látky, jako například zlepěovace chuti, udržely v roztoku.

Povrchově aktivní látky, vhodné k tomuto účelu, jsou polysorbáty a polyoxamery.

Preferovanými konzervačními činidly jsou fenol, alkylestery kyseliny p-hydroxybenzoové, o-fenylfenol, kyselina benzoová a její soli, kyselina boritá a její soli, chlorbutanol, thimerosal, octan a dusičnan fenylrtuti, benzalkoniumchlorid, cetylpyridiniumchlorid, methylnatý a hydroxybenzoan propylnatý, mohou i jiné látky. Zvláště preferovány jsou soli benzylalkohol, nitromersol, hydroxybenzoan jimi však být kyseliny benzoové, cetylpyridiniumchlorid hydroxybenzoan methylnatý a hydroxybenzoan propylnatý. Kompozice podle tohoto vynálezu zpravidla obsahují 0 až 2 % konzervačních činidel.

Preferovanými sladidly podle tohoto vynálezu jsou jsou sacharóza, glukóza, sacharin, mohou jimi však být i jiné sacharóza a sacharin. Kompozice obsahují 0 až 5 % sladidel.

Preferovanými modifikátory viskozity jsou methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulóza, alginát sodný, karbomer, polyvinylpyrrolidon, arabská guma, guarová guma, xanthanová guma a tragacanth, avšak mohou jimi být i jiné látky. Zvláště preferované modifikátory viskozity .gsou methylcelulóza, karbomer, xanthanová guma, polyvinyípyrrolidon, sodná sůl karboxymethylcelulózy a křemičitan hořečnato-hlinitý. Kompozice podle tohoto vynálezu obsahují 0 až 5 % modifikátoru viskozity.

Preferovanými mazadly jsou stearát hořečnatý, kyselina stearová a mastek, avšak mohou jimi být i další látky. Kompozice podle tohoto vynálezu obsahují 0,5 až 2 % mazadel. Preferovanými prostředky, usnadňujícími klouzání, jsou mastek a koloidní oxid křemičitý, avšak mohou jimi být i další látky. Kompozice podle tohoto vynálezu obsahují l až 5 % prostředků usnadňujících klouzání. Preferovanými rozvolňovadly jsou škrob, sodná sůl glykolátu škrobu, crospovidone, croscarmeloše a mikrokrystalická celulóza, mohou jimi však být i jiné látky. Farmaceutické kompozice podle tohoto -vynálezu- obsahují 4 až 15 % rozvolňovadel. Preferovanými pojivý jsou arabská guma, sorbitol, mannitol a aspartam, látky. Zvláště preferovány jsou podle tohoto vynálezu zpravidla a zahuštovadla jsou např rostlinné gumy, jako tragacanth, hydroxypropylcelulóza, želatinizovaný škrob, želatina, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, methylcelulóza, roztoky cukrů, jako je sacharóza a sorbitol, a ethylcelulóza. Kompozice podle tohoto vynálezu obsahují 1 až 10 % pojiv. Při přípravě prostředků ústní hygieny, které jsou vhodné pro léčení a prevenci plaku a zubního kamene, je žádoucí, aby byla přidána pojivá a/nebo zahuštovadla, což se zvláště týká zubních past. Preferovaná pojivá karboxyvinylpolymery, polysacharidové je xanthanová guma, carrageenan, hydroxyethylcelulóza a vodorozpustné soli éterů celulózy jako je sodná sůl karboxymethylcelulózy, a sodná sůl karboxymethylhydroxyethylcelulózy. Rovněž mohou být použity přírodní rostlinné gumy jako je karaya, arabská guma a tragacanth. Pro další zlepšení textury může být jako složka žanúštúvadel^^použÍt^kolcidní. křemičitan hořečnato.-hlinitý nebo silika ve formě jemných částeček. Tato pojivá a zahuštovadla jsou zpravidla přítomna v množstvích od 0,1 do 5 hmot.%.

Jinou složkou, která může být použita při přípravě prostředků ústní hygieny je zvlhčovadlo. Zvlhčovadlo způsobuje, že zubní pasta neztvrdne.,. je-li., . ponechána na vzduchu a je příčinou vlhkého pocitu, který vyvolávají .zubní pasty a zubní vody v ústech. Některá zvlhčovadla rovněž . dodávají ústním vodám a zubním pastám žádoucí sladkou chut. Zvlhčovadla zpravidla tvoří 0 až 70 hmot.%, s výhodou 2 až 55 hmot.% kompozic, kterých se týká tento dokument. Vhodnými zvlhčovadly jsou poživatelné polyoly jako je glycerol, sorbitol, xylitol, polyethylénglykol a propylénglykol, zvláště sorbitol a glycerol.

¹ ’ V zubních pastách mohou být - rovněž používány látky Způsobující neprůhlednost. Vhodnými látkami tohoto typu jsou oxid titaničitý. a některá abraziva, včetně např. křemičitanů hořečnato-hlinítého.

Preferovanými dentálními abrazivy, vhodnými pro přípravu zubních čisticích prostředků, . jsou- např. silikáty včetně gelů a sraženin, uhličitan vápenatý, dihydrát hydrogenfosforečnanu' vápenatého, difosforečnan vápenatý, fosforečnan vápenatý, polymetafosforečnan vápenatý, nerozpustné polymetafosforečnany sodné, hydratovaná alumina a pryskyřičné abrazivní materiály jako jsou práškovité kondenzační produkty močoviny a formaldehydu a jiné materiály, jako jsou materiály popsané v patentu USA č. 3 070 510, Cooley a kol., vydaném 25.,prosince 1962, který je zde uveden jako odkaz. Rovněž mohou být použity směsi abraziv.

Křemičitá zubní abraziva různých typů mají“ jedinečnou výhodu schopnosti vynikajícího čištění a leštění zubů, bez toho, že by nepřiměřeně obrušovala zubní sklovinu nebo dentin. Vzhledem k tomu je jejich používání zde preferováno.

Zde použitelné křemičité abrazivní leštící materiály, jakož i jiná abraziva mají obecně průměrnou velikost částeček 0,1 až 30 mikronů, s výhodou 5 až 15 mikronů. Křemičité abrazivum může být vysrážená silika, nebo silikagel, jako jsou křemičité xerogely popsané v patentech USA č. 3 538 230, Pader a kol., vydaném 2. března 1970 a č. 3 862 307, DiGiulio, vydaném21. června 1975, které jsou zde oba uvedeny jako odkazy. Preferovány jsou xerogely prodávané firmou W.R.Grace & Company, Davidson, Chemical Division pod obchodním názvem vysrážené křemičité materiály jsou m.j.

firmou J.M.Huber Corporation pod obchodním názvem Zeodent^R, zvláště silika s označením Zeodent^R 119. Tato křemičitá abraziva “jsou popsána v patentu USA č. 4 340 583, Wason, vydaném 20. července 1982, který je zde uveden jako odkaz.

Mohou být použity směsi abraziv. Množství abraziva ve zda popsaných kompozicích je v rozmezí ód asi 6 % do . asi 70 %, s výhodou od 15 % do 50 %, pokud je čisticím zubním prostředkem zubní pasta. Vyšší koncentrace, až do 90 % mohou být použity, jedná-li se o zubní prášek.

Látky podle tohoto vynálezu mohou tvořit 0,1 až 99,9 hmot.% farmaceutických kompozic podle tohoto vynálezu. S výhodou tvoří látky podle tohoto vynálezu 20 až 80 hmot.% farmaceutických kompozic, vhodných pro léčbu a prevenci osteoporózy a artritidy, včetně revmatické artritidy a osteoartritidy.

Farmaceutické kompozice podle tohoto vynálezu, použitelné pro léčbu a prevenci osteoporózy a artritidy,- včetně revmatické artritidy a osteoarthritidy obsahují 15 až 95 % aktivní látky,

Syloid^R. Preferované materiály prodávané kterou je fosfonát, obsahující kvartérní dusík, nebo směsi těchto aktivních látek, 0 až 2 % zlepšovačů chuti, 0 až 50 % kosolventů, 0 až 5 % pufru, 0 až 2 % povrchově aktivních látek, 0 až 2 % konzervačních činidel, 0 až 5 % sladidel, o až 5 % modifikátorů viskozity, 0 až 75 % plniv, 0,5 až 2 % mazadel, 1 až 5 % prostředků usnadňujících klouzání lékové formy, 4 až 15 % rozvolňovadel a 1 až 10 % pojiv.

Kompozice podle tohoto vynálezu, určené pro léčení a prevenci zubního kamene a plaku s výhodou obsahují vodné roztoky látek podle tohoto vynálezu. Tyto kompozice zpravidla obsahují 0,5 až 10 hmot.%, s výhodou 0,5 až 3 hmot.% a nejvýhodněji 0,5 až 3 hmot.% sloučenin podle tohoto vynálezu. V případě ústních vod jsou nejvýhodnější koncentrace látky podle tohoto vynálezu v rozmezí 1 až 2 hmot.%.

Vhodné farmaceutické kompozice jsou dále popsány v příkladech 13 až 21. Vhodné dentální kompozice jsou, dále popsány v příkladech 22 a 23. Schopnosti odborníka v příslušné oblasti umožňují variace těchto dále popsaných příkladů,, kterými je možno získat mnoho různých farmaceutických kompozicí.

Volba pomocných farmaceutických látek v kombinaci s fosfonátovými sloučeninami, obsahujícími kvarternizovaný dusík, podle tohoto vynálezu, je v zásadě určována způsobem, kterým má být, tento fosfonát aplikován. Pokud má být látka injikována, je preferovaným farmaceutickým nosičem sterilní fyziologický roztok, jehož pH je asi 7,4. Preferovaným způsobem aplikace fosfonátů podle tohoto vynálezu je však aplikace perorální a proto jsou preferovanou lékovou formou tablety/ kapsle a pod., obsahující 0,1 až 600 mg P ve formě zde popsaných fosfonátových sloučenin. Farmaceutické nosiče, vhodné . pro přípravu lékových forem pro perorální aplikaci, jsou. dobře známy. Jejich volba bude záviset na sekundárních faktorech, které nejsou rozhodující pro účel tohoto vynálezu, jako je-chuť, cena a stálost při skladování, a může být bez obtíží učiněna osobou, která je odborníkem v dané oblasti.

Termín mg P, používaný v tomto dokumentu, znamená hmotnost fosforu, přítomného v určitém množství fosfonátové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Tato jednotka je používána pro standardizaci množství fosfonátové sloučeniny podle tohoto vynálezu, která má být použita ve farmaceutických kompozicích a postupech podle tohoto vynálezu. Tak například z molekulové hmotnosti 3-(2,2-difosfonoethyl)-1-(2-merkaptoethyl)pyridiniumchloridu, která je 363,7 g/mol, připadá 17 % (62 g/mol) na dva atomy fosforu, přítomné v molekule této látky. Jeden miligram této látky tedy obsahuje 0,17 mg P. Pro přípravu farmaceutické kompozice, obsahující 0,17 mg P, je tedy třeba použít 1 mg této látky a pro podání dávky 0,17 mg/kg pacientovi o tělesné hmotnosti 50 kg, je třeba tomuto pacientovi podat .50 mg této látky.

Farmaceuticky akceptovatelné pomocné látky, používané spolu s fosfonáty podle tohoto vynálezu jsou používány v koncentracích dostačujících pro to, aby byl dosažen prakticky použitelný poměr celkové hmotnosti lékové formy k dávce. Farmaceuticky akceptovatelné nosiče mohou s výhodou celkově tvořit 0,1 až

99,9 hmot.% celkové kompozice, výhodněji 20 až 80 hmot.% celkové kompozice.

Způsob léčby a prevence nemocí, při nichž se projevují poruchy metabolismu vápníku a fosfátů

Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob léčení a prevence nemocí, při nichž se projevují poruchy metabolismu vápníku a fosfátů. Tento vynález se nadto vztahuje na způsob léčby a prevence tvorby zubního kazu a plaku. Tyto metody spočívají v aplikaci bezpečného a účinného množství fosfonátové sloučeniny podle tohoto vynálezu člověku nebo jinému savci, u kterých je tato léčba potřebná.

Preferovaným způsobem aplikace je aplikace perorální, jiné způsoby aplikace jsou však rovněž myslitelné, např. aplikace dermatomukózní (dermální, rektální a pod), parenterální.(např. pomocí subkuťánních injekcí, intramuskulárních injekcí, intraartikulárních injekci, intravenóžních injekcí a podobně), v úvahu připadá rovněž inhalace. Specifické způsoby aplikace tedy bez omezení zahrnují aplikaci perorální, transdermální, mukózní, sublingvální, intramuskulární, intravenozní, intraperitoneální a subkutánní, jakož i aplikaci topickou.

Slovní spojení poruchy metabolismu vápníku a fosfátů, jak je užíván v tomto dokumentu, znamená (1) stavy, které jsou charakterizovány anomálním uvolňováním vápníku a fosfátů, vedoucím k celkové nebo místní resorpci kostí nebo k mimořádně vysokým koncentracím vápníku a fosfátů v tělních tekutinách a (2) stavy, které způsobují poruchy, nebo které jsou následkem poruch ukládání vápníku a fosfátů v těle. Prvá kategorie m.j. zahrnuje osteoporózu, Pagetovu nemoc, hyperparatyreoidizmus, hyperkalcinémii, heterotropní osifikaci a osteolytické kostní metastázy, Druhá kategorie m.j. zahrnuje myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis, a takové choroby, jako je arthritida (včetně rheumatoidní arthrithritidy a osteoarthritidy), neuritida, bursitida, zánět šlach a jiné zánětlivé stavy, které vytvářejí předpoklady pr-c- ukládání vápníku a fosfátů v příslušné tkáni.

Termín rheumatoidní arthritida, jak je užíván v tomto dokumentu, znamená chronický systémové kloubové onemocnění neznámého původu. Je charakterizována destrukcí chrupavek, vazů, šlach a kostí.

Termín osteoarthritida, jak je užíván v tomto dokumentu, znamená nezánětlivé onemocnění pohyblivých kloubů. Je charakterizována narušením a abrazi chrupavek a vytvářením nové kostní hmoty na povrchu kloubu.

Termín ohrožená osoba a osoba, která potřebuje toto léčení, jak je používán v tomto dokumentu, znamená jakéhokoliv člověka nebo jiného savce, který, pokud nebude léčen, je výrazně ohrožením' poruchami metabolismu vápníku nebo fosfátů, a jakéhokoliv člověka nebo savce, který trpí poruchami metabolismu vápníku nebo fosfátu. Takovými osobami jsou například ženy po přechodu, osoby, které jsou podrobovány léčení pomocí určitého druhu steroidů, osoby užívající jisté léky působící proti křečím, osoby, které trpí Pagetovou nemocí, hyperparathyroidismem, hyperkalcinémii nebo osteolytickými kostními metastázami, osoby trpící jednou nebo více formami osteoporózy, osoby, u kterých je známo, že mají výrazně zvýšený sklon ke vzniku osteoporózy, např. ženy po přechodu, muži ve věku nad 65 let, osoby, léčené pomocí léčiv, u kterých je známo že způsobují osteoporózu jako vedlejší efekt, osoby trpící myositis ossificans progressiva nebo calcinosis universalis, a osoby trpící arthritidou, osteoartííritidou, rheumatoidní arthritidou, meuritidou, bursitidou, zánětem šlach a jinými zánětlivými stavy, které předurčují příslušnou tkáň k ukládání vápníku a fosfátů.

Slovní spojení bezpečné a účinné množství, jak je použito v tomto dokumentu, znamená množství sloučeniny nebo směsi, které je na základě fundovaného odborného posouzení dostatečně velké pro to, aby pozitivním způsobem ovlivnilo symptomy a/nebo stavy, které mají být léčeny, avšak zároveň dostatečně menší než takové, které by způsobilo vážné vedlejší efekty (při odůvodněném poměru positivní efekt/riziko). Bezpečné a účinné množství aktivní látky pro použití ve farmaceutických kompozicích, které je možno použít způsobem podle tohoto vynálezu, bude kolísat v závislosti na konkrétních stavech, které mají být léčeny, na věku a zdravotním stavu pacienta, stupni onemocnění, době léčení, povaze současně probíhající jiné terapie, na konkrétním fosfonátu, který je používán, na používaných farmaceuticky akceptovatelných pomocných látkách a na podobných- faktorech, jejichž- posouzení přísluší ošetřujícímu lékaři.

Jednotlivé dávky používané při léčení poruch metabolismu vápníku a fosfátů se mohou pohybovat v rozmezí od 0,01 mg P do 3500 mg P, nebo od 0,0002 do 70 mg P na kilogram tělesné hmotnosti (při tělesné hmotnosti 50 kg). S výhodou se jednotlivé dávky, používané při léčení poruch metabolismu vápníku a fosfátů pohybují v rozmezí od 1 mg P do 600 mg P, nebo od 0,02 do tělesné hmotnosti (při tělesné hmotnosti vyšší než 500 mg P/kg nejsou k dosažení požadovaného účinku nutné, a mohou způsobovat nežádoucí vedlejší efekty. V případě perorální aplikace jsou však v důsledku omezené absorpce potřebné dávky, ležící v horní časti tohoto rozmezí.

Dávkování látek podle tohoto vynálezu pro léčbu a prevenci mg P na kilogram 50 kg). Denní dávky zubního kamene a plaku se provádí v zubních čisticích prostředcích a zubních prášcích, obsahujících 0,05 až ±0 hmot.% látky podle tohoto vynálezu a v zubních roztocích, jako jsou ústní vody, obsahujících 0,05 až 5 hmot.% látek podle tohoto vynálezu.

Následující příklady popisují a demonstrují preferovaná provedení v rámci předmětu tohoto vynálezu. Tyto příklady slouží výhradně pro ilustraci a nikoliv pro omezení tohoto vynálezu, vzhledem k možnosti četných variací, dosažitelných bez odchýlení (ΊΟ τίττ tu Η τπο f* 11 Ί a ?n — —* w v. v A AW. t_A T J A V- U V* ♦

Příklad 1

Syntéza 3-(2,2-difosfonoethyl)-1-ethylpyridiniumchloridu

I. Syntéza tetraethylesteru kyseliny 2-(3-pyridinyl)-ethyliden-bisfosfonové

Ke směsi 60 % hydridu sodného v minerálním oleji (4,00 g, 0,10 mmol) v DMSO (155 ml) se přidá tetraetylmethylendifosfonát (30 g. 0,10. mmol) v DMSO (20 ml), při 0 °C. Reakční směs se míchá při 0.°C po dobu 30 minut, poté při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se potom pomocí dávkovači nálevky přikapává do 3-pikolylchloridu (0,011 mmol) v DMSO (100 ml) při. teplotě místnosti. Reakční směs se ponechá míchat dalších 12 hodin při teplotě místnosti a potom je reakce přerušena přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Získaná reakční směs je vytřepána methylénchloridem a organické vrstvy z jednotlivých extrakcí jsou spojeny, sušeny síranem sodným, zfiltrovány a zkoncentrovány za sníženého tlaku. Získaný produkt je chromatograficky čištěn na silikagelu za použití 5 % isopropanolu v methylénchloridu jako mobilní .fáze. ,

II. Syntéza tetraethyl-3-(2,2-dihydroxypropyl)-l-ethylpyridinia K roztoku tetraethylešteru kyseliny 2-(3-pyridinyl)-ethyliden-1,1-bisfosfonové (1,96 g, 5,17 mmol) v acetonu (10 ml) se přidá jodethan (4,03 g, 25,86 mmol). Reakční směs se refluxuje v dusíkové atmosféře po dobu 24 hodin. Poté se reakční směs zkoncentruje za sníženého tlaku a odparek se rozetře se směsí hexanu a potom s diethyléterem. Tím se získá N-ethylpyridiniový adukt ve formě hygroskopické oranžové pevné látky (2,28 g) s výtěžkem 83 %.

III. Syntéza 3-(2,2-difosfonoethyl)-l-ethylpyridiniumchloridu Fosfonátové estery (2,18 g, 4,08 mmol) se hydrolyzují refluxováním v 6n HCl (30 ml) po dobu 12 hodin v dusíkové atmosféře·. · Reakční směs se ochladí a poté se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt se získá rozmělněním s diethyléterem.

Příklad 2

Syntéza 3-(2,2-difosfonoethyl)-l-(2-merkaptoethyl)pyridiniumchloridu

HO—P CH—P—OH

II II

I. Syntéza 3-(2,2-difosfonoethyl)-1-(2-acetylthioethyl)pyridiniumbromidu kyseliny 2-(3-pyridinyl)8,35 mmol), připraveného (část I), se přidá Reakční směs se

K roztoku tetraethylesteřu -ethyliden-bisfosfonové (3,16 g, způsobem popsaným v příkladu

S-acetyl-2-bromethanthiol (3,82 g, 20,88 mmol).

refluxuje po dobu 24 hodin v dusíkové atmosféře. Reakční směs se poté zkoncentruje za sníženého tlaku a odparek se rozmělní ve směsi hexanů a potom v ethyléteru. Zbytek se dále chromatograficky čistí na silikagelu za použití 20 % methanolu v methylenchloridu jako mobilní fáze. Tímto způsobem se získá kvarternízovaný adukt jako světle žlutý olej (1,69 g).

II. Syntéza 3-( 2,2-difosfonoethyl)-1-( 2-merkaptoeth'yl Jpyridiniumchloridu

Fosfonátové estery. (1,45 g, 5,10 mmol) se hydrolyzují refluxováním v 6n HCl (35 ml) po dobu 12 hodin v dusíkové atmosféře. Reakční směs sé ochladí a poté se zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledný produkt se získá rozmělněním s diethyléterem.

Příklad 3

Syntéza ^; dvojsodné . soli 3-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumj odidu

NaO—P—C—P—ONa

II I II

OH 0

I. Syntéza kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden]-bisfosfonové

Do varné banky o objemu 250 ml, opatřené zpětným chladičem a dávkovači nálevkou, se přidá kyselina 3-pyridyloctová (1,74 g, 10 mmol), kyselina fosforitá (2,46 g, 30 mmol) a 50 ml chlorbenzenu. Baňka se umístí do vodní lázně s vroucí vodou a do reakční směsi se po kapkách se přidává chlorid fosforitý (4,0 g, 30 mmol). Reakční směs se zahřívá po dobu 3 hod, přičemž vzniká žlutý lepivý olej. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí ledem a dekantuje se přebytečný chlorbenzen. Olej se hydrolyzuje působením 100 ml ln HCl přes noc, ochladí se, a prvá dávka vzniklých krystalů se zfiltruje a promyje ethanolem. Filtrát se odpaří na olej ovitou kapalinu a přidá se malé množství vody, čímž se tato olejovitá kapalina rozpustí. Přidá se ethanol, aby se iniciovala krystalizace. Zfiltruje se další dávka krystalu, krystaly se promyjí ethanolem a obě dávky krystalů se spojí, čímž se po rekrýstalizaci z horké vody získá 2,1 g produktu.

II. Syntéza dvojsodné soli 3-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-l-methylpyridiniumj odidu

K roztoku kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridinylJethyliden]-bisfosfonové (0,5 g, 1,77 mmol) ve 4,4 ml ln NaOH se přidá 14 ml .destilované vody. Dále se přidá- methyl jodid (1,25 g, 8,83 mmol) v ethanolu (12 ml). pH této reakční směsi je 6,0. Směs se zahřívá přes noc na 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozetře v acetonu. Tento produkt se rekrystalizuje z vody a ethanolu, čímž se získá dvoj sodná sůl 3-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumjodidu.

Příklad 4

Syntéza vnitřní soli 3-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-l-methylpyridiniumhydroxidu οη/ν^

OH CHg OH

0—P—C—P—OH

II Ί II 7 Ó OH O ovuxxd &u± j ( ^“iiyux uxyz _t ó~hiluďíuhíjc uny i / — j_—xuc vu*y xyy x xxxxjj j. uuu jodidu (0,42 g, 0,89 mmol), připravená způsobem popsaným v předchozím příkladu 3 v 6n HCl (40 ml) se ref luxuje po dobu hodin. Reakční směs se ochladí a poté promyje chloroformem (5x40 ml), aby se odstranil jód. Vodná vrstva se zkoncentruje 2a <

sníženého tlaku. Získaný odparek se rozetře v acetonu, čímž se získá s 85 % výtěžkem požadovaná vnitřní sůl 3-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-l-methylpyridiniumhydroxidu ve formě světle žluté pevné látky.

Příklad 5

Vnitřní sůl sodné soli 2-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-I-methylpyridiniumhydroxidu

ch₃-n^>

ONa CHo OH

I I I '0—P—C—p—on. ΊΙ I II 0 OH o

I. Syntéza kyseliny [l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethyliden]-hisfosfonové

Do varné baňky o objemu 250 ml, opatřené zpětným chladičem a dávkovači nálevkou, se přidá kyselina 2-pyridyloctová (1,74 g, 10 mmol), kyselina fosforitá. (2,46 g, 30 mmol) a 50 ml chlorbenzenu. Baňka se umístí do vodní lázně s vroucí vodou a do reakční směsi se po kapkách se přidává chlorid fosforitý (4’,0 g, 3Ό mmol). Reakční ' směs se ' zahřívá po · dobu 3 hod na

100 °C, přičemž vzniká žlutý lepivý olej. Po 3 hodinách se reakční směs ochladí ledem a dekantuje se přebytečný chlorbenzen. K tomuto oleji se přidá 100 ml vody a vzniklá směs se ref luxuje přes noc. Po ukončení ref luxování se reakční směs ochladí, načež začne z roztoku vypadávat určitá část produktu. Tato sraženina se zfiltruje a promyje ethanolem, čímž se získá prvá dávka krystalů. Aby se získala další část krystalu, filtrát se odpaří na olejovitou kapalinu a postupně se přidává takové malé množství vody, dokud se . voda v reakční směsi rozpouští. Přidá se ethanol, aby se iniciovala krystalizace. Zfiltruje se další dávka krystalů, krystaly se promyjí ethanolem a obě dávky krystalů se spojí, čímž se po rekrystalizaci z horké vody získá i

1,8 .7 .g produktu.................. .. ............

II. Syntéza vnitřní soli sodné soli 2-(2-hydroxy-2,2-dif osf onoethyl )-i-methylpyridiniumhydroxidu

Kyselina [l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)ethyliden]-bisfosfonová (3,53 mmol, 1,0 g) se rozpustí v 8,8 ml ln hydroxidu sodného a v 8,8 g destilované vody. Dále se přidá jodmethan (17,67 mmol, 1,1 ml) v 18 ml ethanolu. Tato reakční směs se zahřívá na 80 °C po dobu, po kterou probíhá reakce. Roztok se za vakua zahustí a odparek se rekrystaluje z ethanolu a vody ža vzniku 0,92 g vnitřní soli sodné soli 2-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumhydroxidu

Příklad 6

Vnitřní sůl 3-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-l-methylpyridiniumhydroxídu.

I. Syntéza kyseliny 3-(3-pyridinyl)propionové

Do Parrový hydrogenační láhve, ve které je 150'ml ledové kyseliny octové, 100 ml absolutního ethanolu a velká lžíce paladiového katalyzátoru na aktivním uhlí se přidá kyselina p-(3-pyridyl)-akrylová (10 g). Roztok se třepe při tlaku vodíku 0,344 MPa, a pokud je nutno,' reakční nádoba se znovu natlakuje, dokud je vodík spotřebováván (přibližně po dobu 3 hod.}. Roztok se zfiltruje přes celit, vytřepe se ethanolem a rozpouštědlo se odpaří in vacuo a odstraní azeotropickou destilací, čímž se získá žádaný produkt ve formě bílých krystalů.

II. Syntéza kyseliny [l-hydroxy-3-(3-pyridinyl)propyliden)-bisfosfonová

Do trojhrdlé varné baňky o objemu 250 ml, opatřené zpětným chladičem a dávkovači nálevkou, se přidá kyselina 3-pyridylpropionová (12,03 g, 79,6 mmol), kyselina fosforitá (19,6 g, 239 mmol) a 50 ml chlorbenzenu. Baňka se umístí do vodní lázně o teplotě 100 °C a do reakční směsi se po kapkách se přidává chlorid fosforitý (20,88 ml, 239 mmol). Reakční Směs se míchá po dobu 3 hod, přičemž vzniká žlutý lepivý olej. Přebytečný chlorbenzen se dekantuje, přidá se 100 ml ln HCl a reakční směs se refluxuje přes noc. Roztok se ochladí a bílá sraženina, která se vytvoří, se zfiltruje a promyje ethanolem a etherem, čímž se získá žádaný produkt v množství 16,9 g.

III. Syntéza vnitřní soli 3-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-1-methylpyridiniumhydroxidu

Kyselina [l-hydroxy-3-(3-pyridinyl)propyliden]-bis- fosfonová (3,37 mmol, 1,0 g) se rozpustí v 8,4 ml lň roztoku NaOH s 29 ml destilované vody. Přidá se jodmethan (16,83 mmol, 1,05 ml) v 19 ml ethanolu. Získaná reakční směs se zahřívá na 80 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří in vacuo a odparek se rozetře s acetonem a poté se rekrystalizuje z ethanolu a z vody, čímž se získá 0,5, g vnitřní., soli 3-(3-hydroxy-3,3-difosfonopropyl)-l-methylpyridiniumhydroxidu.

Syntéza 3-( 2,2-dif osfonoethyl )-l-heptylpyridiniumchloridu

Příklad 7 ch₃(ch2V‘

CI48

OH CH2 (j)H

Tato sloučenina je syntetizována dále popsaným způsobem:

I. Syntéza tetraethy 1-3-(2,2-dif osf onoethyl )-l-heptylpyridiniumjodidu

Roztok tetraethylesteru kyseliny 2-(3-pyridinyl)-ethyliden-bisfosfonové (4,0 g, 10,5 mmol), připraveného způsobem popsaným v příkladu l (část I) a l-jodheptanu (7,14 g, 31,6 mmol) v suchém acetonitrilu (25 ml), se pod dusíkem refluxuje po dobu 72 hodin. Reakční směs se in vacuo odpaří do sucha. Odparek se dvakrát rozetře v diethyléteru, zfiltruje a suší ve vakuovém exikátoru, čímž se získá N-heptyladukt (6,37 g).

II. Syntéza 3-^(2,2-difosfonoethyl )-l-heptylpyridiniumchloridu

N-heptyladukt (6,20 g, 10,2 mmol) se refluxuje v 6n kyselině chlorovodíkové (62 ml) po dobu 4 8 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha, přidá se aceton, a směs se znovu odpaří do sucha. Odparek se rozetře v ethanolu za vzniku žluté pevné látky, která se oddělí filtrací, promyje ethyléterem a suší ve vakuovém exikátoru, čímž se získá N-heptylpyridiniumbisfosfonová kyselina (1,19 g) s výtěžkem 29 % (pro oba stupně syntézy).

Příklad 8

Syntéza 3-(2,2-difosfonoethyl)-l-methylpyridiniumchloridu

OH CHa <j)H HO—P—CH— P—OH

Tato sloučenina je syntetizována dále popsaným způsobem:

I. Syntéza tetraethyl-3-(2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumjodidu

Roztok tetraethylesteru kyseliny 2-(3-pyridinyl)-ethyliden-bisfosfonové (5,0 g, 13,2 mmol), připraveného způsobem popsaným v příkladu 1 (část I) a 1-jodheptan (5,60 g, 39,5 mmol) v suchém acetonitrilu (32 ml), se pod dusíkem refluxuj i po dobu 72 hodin. Reakční směs se in vacuo odpaří do sucha, přidá se aceton, a-směs se odpaří do sucha podruhé. Odparek se rozetře ve směsi hexanů a ethyléteru, oddělí filtrací pod dusíkem a suší ve vakuovém exikátoru, čímž se získá 5,0 g N-methylpyridiniového aduktu.

II. Syntéza 3-(2,2-difosfonoethyl)-1-methylpyridiniumchloridu

Fosfonátové estery se hydrolyzují refluxováním

N-methylovaného aduktu (5,0 g, 13,1 mmol) v 6n kyselině chlorovodíkové (54 ml) po dobu 48 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku do sucha, přidá se aceton a směs se znovu odpaří do sucha. Odparek se rozetře v ethanolu za vzniku pevné látky, která se oddělí filtraci. Tento surový produkt se rozpustí v minimálním množství vody, smísí se s aktivním uhlím a poté se zfiltruje přes celit. Filtrát se nalije do ethanolu, čímž se vysráží produkt, který se dále oddělí filtrací a suší ve vakuovém exikátoru, čímž se získá N-methylovaná bisfosfonová kyselina (1,05 g výtěžek 25 % pro oba stupně syntézy).

Příklad 9

Syntéza 3-( 2-f osf ono-2-methylfosf inoethyl )-l-methylpyridiniumjodidu

cr

- . . Λ1 I /si |

OH υπ₂ un

Tato sloučenina je syntetizována dále popsaným způsobem:

I. Syntéza trimethylesteru kyseliny 2-(3-pyridinylethyliden)fosfonometylfosfinové kyseliny

Za použiti v podstatě téhož postupu, který byl popsán v příkladu 1, část I, byl převeden triethylester methylenfosfomethylf osf inátu [připravený postupem popsaným H.G.Henningem a G. Petzoldem v Z. Chem. 5, str. 419 (1965)) na triethylester 2-(3-pyridynylethyliden)fosfomethylfosfinové kyseliny.

II. Syntéza triethylesteru 3-(2-fosfono-2-methylfosfinoethyl )-l-methylpyridinium jodidu

Triethylester 2-{3-pyridynylethyliden)fosfonomethylfosfinové kyseliny (2,32 g, 6,64 mmol) a jodmethan (9,42 g, 6,44 mmol) byly pod dusíkem refluxovány po dobu 24 hodin v suchém acetonu (23 ml). Reakční směs byla odpařena in vacuo do sucha, byl přidán aceton, a směs byla odpařena in vacuo do sucha, čímž byl získán N-methylovaný adukt (2,60 g).

III. Syntéza 3-(2-fosfono-2-methylfosfinoethyl)-l-methylpyridiniumjodidu

N-methylpyridiniový adukt (2,60 g, 6,20 mmol) se refluxuje v 6n kyselině chlorovodíkové po dobu 18 hodin. Reakční směs se Odpaří*^-.'vacuo do sucha, přidá se methanol a reakční směs se odpaří do sucha podruhé. Tento surový produkt se rozpustí v minimálním objemu vody a potom se zfiltruje přes silikagel. Vodný filtrát se odpaří in vacuo, čímž se získá 0,5 g N-methylpyridiniumfosfonomethylfosfinové kyseliny.

Příklad 10

Syntéza 3-(2-fosfono-2-sulfonoethy1)-1-methylpyridiniumchloridu

Tato sloučenina ~je syntetizována dále popsaným způšóběm:

I,. Syntéza triethyl-2-(3-pyridinyl)ethyliden-l-fosfono-l-sulfonátu

Ke směsi 40 % NaH (1,10 mmol) v oleji a toluenu (100 ml) se při 0°C pod dusíkovou atmosférou přidá ethylester diethoxyfosfinylmethansulfonové kyseliny (1,00 mmol) [připravený podle J.C.Carretero a j., Tetrahedron, 43, str. 5125-5134 (č.21) 1987]. Po třicetiminutovém míchání se při teplotě místnosti reakční směs po kapkách přidá pomocí dávkovači nálevky do 3-pikolylchloridu (1,00 mmol) v toluenu (50 ml). V míchání se pokračuje po dobu 12 hodin, reakční směs se nalije do vody a vrstvy se oddělí. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje diethyléterem a .spojené organické .vrstvy . se vytřepou nasyceným, vodným chloridem sodným. Produkt se na silikagelu chromatograficky oddělí od nezreagovaných výchozích materiálů za použití mobilní fáze, kterou je 10 % isopropylalkohol v mehtylenchloridu. Tím se získá uvedený fosfonosulfonát ve formě světle žlutého oleje.

II. Syntéza triethyl-3-(2-fosfono-2-sulfonoethyl)-l-methylpyridiniumj odidu

Roztok, obsahující trietyl-2-(3-pyridinyl)ethyliden-l-fosfono-l-sulfonát (5,0 mmol), jodmethan (25 mmol) a suchý acetonitril (100 ml), se refluxuje po dobu 72 hodin. Reakční směs se odpaří in vacuo do sucha, přidá se aceton a reakční směs se odpaří do sucha podruhé. Získaný surový produkt se rozetře ve směsi hexanu s diethyléterem, oddělí se filtrací pod dusíkem a suší se ve vakuovém exikátoru, čímž se získá N-methylpyridiňiový adukt.'

Λ

III. Syntéza 3-( 2-fosf.ono-2-sulfonoethyl)-l-methyipyridiniumchloridu

N-methylpyridiniová ' sůl (0,3 mmol) se hydrolyzuje v refluxující 6n kyselině chlorovodíkové (10 ml) po dobu 12 hodin. Reakční směs se odpaří in vacuo do sucha. Získaný surový produkt, se rozpustí, v minimálním množství, vody, smíchá se s aktivním uhlím a poté se filtruje přes celit. Filtrát se vlije do ethanolu, tím se vysráží produkt a sraženina se oddělí filtrací a suší se ve vakuovém exikátoru, čímž se získá _t 3-(2-fosfono-2-sulfoethyl)-1-methylpyridiniumchlorid.

Příklad 11

Syntéza 2- (2-hydroxy-2,2-difosfonoethyl) -1,1-dimethylpiperidiniumjodidu _____., .. . _r „ fl p«W°^h>2 ^r (OH

H₃C^Z CHj ^p(°X°^H)2 o .objemu 500 ml a přidá Parrova nádoba se vloží

I. Syntéza sodné soli kyseliny (l-hydroxy-2-C2-pyridinyl)ethyliden]-bísfosfonové

Kyselina [l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)-ethyliden]-bisfosfonová (2,5 g, 0,0088 mmol), připravená způsobem popsaným v příkladu 5, část I, se přidá do 50 ml vody a pH se upraví na 6,0 porno,cí 50 % NaOH. Tento roztok se. umístí v Parrově hydrogenační nádobě se asi 1 g 10 % Pd/C katalyzátoru, do Parrovy hydrogenační aparatury a natlakuje se vodíkem na 0,31 MPa. Po 4 hodinách se přidá další katalyzátor, tlak se znovu upraví na 0,31 MPa, reakce se ponechá probíhat přes noc. Roztok se zfiltruje přes celit, vytřepe.se vodou a odpaří se za vzniku průhledné olejovité kapaliny. K té?to olejovité kapalině se přidá ethanol (30 ml) a směs se mírně refluxuje po dobu 48 hodin, čímž se olejovitá kapalina přemění na bílou práškovitou sraženinu. Ta se odfiltruje a promyje ethanolem.

II. Syntéza 2-( 2-hydroxy-2,2-dif osf onoethyl )-l, 1-dimethylpiperidiniumjodidu

Sodná sůl kyseliny [l-hydroxy-2-(2-pyridinyl)-ethyliden]bísfosfonové (3,5 mmol) se rozpustí ve směsi DMSO (10 ml) a vody (50 ml). K tomuto roztoku se přidá methyljodid (35.0 mmol) a roztok se zahřívá za řefluxování pod atmosférou dusíku po dobu 3 dnů. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku a kvarternizovaný produkt se přečistí rekrystalizací z vody a isopropanolu.

Příklad 12

Syntéza 3-[2,2-difosfonoethyl-2-hydroxyethyl]-l,1-dimethylpiperidiniumjodidu

P(O)(OH)₂

OH

Γ L J P(O)(OH)₂ ¹ h₃c 'ch₃

I. Syntéza sodné soli kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)-ethyliden]-bisfosfonové . ...

Kyselina [l-hydroxy-2-(3-pyridinyl)ethyliden]-bisfosfonová (2,0 g, 0,0071-ϊϊΰΓιΰΙ), připravená postupem'popsaným ~v příkladu 3, část I, se přidá do 50 ml vody a pH se upraví na 6,0 pomocí

NaOH. Tento roztok se o objemu 500 ml a přidá Parrova nádoba se vloží umístí v Parrově hydrogenační nádobě še asi 1 g 10 % Pd/C katalyzátoru, do Parrovy hydrogenační aparatury a natlakuje se vodíkem na 0,31 MPa. Po 4 hodinách se přidá další katalyzátor, tlak se znovu ponechá probíhat přes noc. vytřepe se vodou a odpaří kapaliny.

upraví «na 0,31 MPa a reakce se Roztok se zfiltruje přes celit, se za vzniku průhledné olejovité K této olejovité kapalině se přidá ethanol (30 ml) mírně refluxuje po dobu 48 hodin, čímž se olejovitá přemění na bílou práškovitou sraženinu. Ta se a směs se kapalina odfiltruje a promyje ethanolem.

II. Syntéza 3-[2,2-difosfonoethyl-2-hydroxyethyl]-1,l-dimethylpiperidiniumjodidu

Za použití v podstatě téhož postupu, který je popsán v příkladu 11, část II, se sodná sůl kyseliny [l-hydroxy-2-(3-pyri- dinyl)ethyliden]-bisfosfonové přemění na 3- [ 2,2-dif osf onoethyl-2-hydroxyethyl ] -1,1-dimethyl-pip.eridiniumjodid.

*

Příklad 13

Syntéza 3- ( 2-karboxy-2-fosfonoethyl) -1-methylpyridiniumchloridu ch₃

Tato sloučenina je syntetizována dále popsaným způsobem:

I. Syntéza trimethyl-2-fosfono-3-(3-pyridyl)propanoátu

Pomalým přidáním 2.00 g NaH (60 % v minerálním oleji) k roztoku 8,09 ml (0,050 mol) trimethylfosfonoacetátu v 50 ml bezvodého DMSO, kterým se minimalizuje pěnění, se připraví roztok A. Reakční směs je slabě žlutý roztok. (Toto vše je prováděno při teplotě místnosti ve skleněném laboratorním nádobí vysušeném v sušárně v atmosféře dusíku).

Ke směsi 8,20 g (0,050 mol) hydrochloridu 3-pikolylchloridu v 50 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se pod dusíkem pomalu (v průběhu 5 minut, aby se minimalizovalo pěnění) přidá 2,0 g (0,050 mol) NaH (60 % v minerálním oleji). Reakční směs se míchá po dobu 75 minut. K této reakční směsi se během 40 minut přidá roztok A. Získaný roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za sníženého tlaku, čímž se získá lepkavá červenohnědá látky. Tato látka je smísena s 100 ml nasyceného vodného roztoku NH₄C1 . a extrahována 3 x 100 ml methylénchloridu. Extrakty se spojí, vysuší MgSO₄ a odpaří do sucha in vacuo, čímž se získá 11,3 g olejovité kapaliny. Po vyextrahování minerálního oleje z této kapaliny 3 x 100. ml hexanu se získá 9,6 g červenohnědé látky. Čištěním preparativní vysokotlakou chromatografií za použití acetonu jako mobilní fáze na koloně plněné silikagelem se získá 2,5 g žádaného produktu.

IX. Syntéza 3-(2-karboxy-2-fosfonoethyl)-l-methylpyridiniumchloridu

Roztok 2,5 g (0,009 mmol) trimethyl-2-fosfono-3-(3-pyridyl}propanoátu a 2,25 ml (0,020 mol) methyljodidu v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se míchá za teploty místnosti po dobu 18 hodin. Během této doby se vytvoří gumovitá hmota. Rozpouštědlo se slije, a tato hmota se promyje 2 x 10 ml suchého éteru.

Esterové skupiny se zhydrolyzují rozpuštěním této gumovité hmoty ve 25 ml 6n HCl a.refluxováním takto získaného roztoku po dobu 3 hodin. Roztok se ochladí a extrahuje se 3 x 8 ml CHC1₃, čímž se odstraní veškerý I₂. Vodná vrstva se vysuší za vakua, čímž vznikne hnědá gumovitá hmota. Ta se rozpustí ve 20 až 25 ml horkého absolutního ethanolu. Roztok se ochladí a přidá se 10 až 15 ml suchého acetonu. Po -míchání- po- dobu -14 hodin při teplotě místnosti se vytvoří pevná látka. Ta se odfiltruje, promyje acetonem a poté éterem, čímž se získá 2,0 g světle žluté pevné látky. Tato získaná látka se dále čistí mícháním s 10 ml bezvodého ethanolu, poté s 10 ml acetonu a poté éthetem. Získá se 1,82 g (výtěžek 71 %) 3-(2-karboxy-2-fosfonoethyl)-1-methylpyr idiniumchlor idu.

Příklad 14

Syntéza' dvojsodné pyridinia soli 3-(3,3-difosfonopropyl)-1-hexadecyl-

^C18H33

P(O)(OH)(ONa) P(0)(OH)(ONa)

I. Syntéza tetraetylesteru [3-(2-pyridinyl)propyliden]-bisfosfonové kyseliny

Fenyllithium (79 ml, 1,96 M v éteru, 0,155 mol) ve 200 ml suchého benzenu se ochladí na 0°C a- po kapkách —se přidá Reakční směs se

2-pikolin (12,3 g, ponechá zahřát na chlazení se přidá

0,132 mol) v 50 ml benzenu.

teplotu místnosti a míchá se přes noc. Za se ln HCl (132 ml) a oddělí se vrstvy. pH vodné fáze se nastaví na 10 a provede se několik extrakcí ethylacetátem. Spojené extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří se, čímž . se-získá 47,2 g tetraetylesteru [3-{2-pyridinyl)propyliden]-bis-fosfonové kyseliny. Získaný surový produkt se po částech chromatografíčky čistí za použití mobilní fáze, kterou je 7 % MeOH/CHCl₃. Například se ve dvou částech chromatografíčky čistí 13,2 g produktu a získá se 8,2 g přečištěného produktu.

II. Syntéza tetraethylesteru 3-(3,3-difosfonopropyl)-l-hexadecylpyridiniumjodidu ‘

Tetraethylbisfosfonát připravený způsobem popsaným v části I (8,2 g, 20,9 mmol) se smísí s 50 ml acetonitrilu. Přidá se jodhexadekan (22 g, 62,5 mmol) a směs se refluxuje po dobu tří dnů. Rozpouštědle se odpaří a směs se umístí na vrstvu silikagelu o tlouštce 25,4 cm, která se potom promývá 5 % MeOH/CHCl₃ Přebytečný jodhexadekan se vymývá v prvých třech frakcích. Produkt je izolován v několika frakcích. Prvé tři frakce se> spojí, čímž se získá 5,3 g produktu a spojením následujících 8 frakcí se získá 7,8 g, takže celkové množství získaného produktu je 13,1 g.

III. Syntéza' dvojsodné soli 3-(3,3-difosfonopropyl)-l-hexadecylpyrídiniumjodidu

Tetraethylester (7,8 g, 10,5 mmol) se refluxuje v 75 ml 6n HCl po dobu 2 dnů. Reakční směs se ochladí a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se odpaří, přidá se methanol a roztok se znovu odpaří; čímž ' se získá 5,4 g produktu. Přidáním ln hydroxidu sodného (17 ml) se nastaví pH na 7. Lyofilizací roztoku se získá 5,6 g 3-(3,3-difosfonopropyl)-1-hexadecylpyridiniumjodidu (79 %) ve formě přibližně dvojsodné soli.

Příklad 15

Syntéza (7-dífosfonoxydroxymethyl)-2-methy1-2-pyridiniumjodidu í T>

I (HO)

P(O)(OH)₂

I. Syntéza N-(2,2-diethoxyethyl)-N-[(3-methoxyfenyl)methyl]-4methylbenzensulfonamidu m-Anisaldehyd (112 g, 0,82 mmol) a diethylacetal aminoacetaldehydu (115 g, 0,86 mmol) v benzenu (2,6 1) se refluxují v dusíkové atmosféře po dobu 3 hodin. Poté se za sníženého tlaku odpaří asi 1,8 1 benzenu. Zbývající roztok se umístí v Parrově hydrogenační.nádobě a hydrogenuje se za teploty místností, dokud nezreaguje . teoretické množství vodíku. Roztok se potom zfiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná olejovité kapalina rozpustí v pyridinu (11) a k tomuto roztoku se po kapkách přidá p-methoxybenzensulfonylchlorid (172 g, 0,90 mol) v pyridinu (600 ml). Reakční směs se.ponechá míchat po dobu 3 dnů při teplotě místnosti a potom se za sníženého tlaku zkoncentruje. Zbytek se nalije do vody s ledem a míchá se při 0 °C po dobu 1 hodiny. Vodná směs se extrahuje diethyléterem (6 x 500 ml). Spojené organické extrakty se vytřepou nasyceným roztokem NaCl, vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá produkt (312 g) ve formě žlutého oleje s výtěžkem 93 %.

II. Syntéza 7-methoxyisochinolinu

Do dvoulitrové varné baňky s magnetickým míchadlem, zpětným chladičem a přívodem dusíku se přidá N-(2,2-diethoxyethyl)-N-[(3-methoxyfenyl)methyl]-4-methylbenzensulfonamid (75 g, 0,184 mol), 1,0 1' dioxanu a 200 ml 6n HCI. Vznikla kašovitá směs se pod dusíkem zahřívá za refluxování po dobu 18 hodin. Reakční směs se pak pomalu vlije do 1 litru vody a míchá se dalších 30 minut a poté se extrahuje étherem (2 x 500 ml). pH vodné upraví na 8 a produkt organické extrakty se vrstvy se přídavkem ammonimhydroxidu se extrahuje dichlormethanem. Spojené suší síranem hořečnatým, filtruji a odpařují, čímž se získá 30 g olejovité kapaliny. Získaný surový produkt se chromátograficky čistí za použití mobilní fáze, tvořené 12,0 % roztokem acetonu v dichlormethanu, čímž.se získá konečný produkt (19,7 g) s výtěžkem 67 %.

III. Syntéza 7-hydroxyisochinolinu

Do dvoulitrové trojhrdlé varné baňky, opatřené magnetickým míchadlem a dávkovači nálevkou, se přidá 19,7 g (0,124 mol) 7-methoxyisochinolinu a 800 ml suchého dichlormethanu. Tento roztok se v lázni aceton/suchý led za míchání ochladí na -75 ,<°C a při udržování teploty na -75 °C se do něj po kapkách přidá 628 ml (0,628 mol) l,0m roztoku bromidů boritého v dichlormethanu. Poté se získaná kašovitá suspenze míchá po dobu 18 hodin, přičemž se teplota ponechá stoupnout na teplotu místnosti. Reakční směs v podobě kašovité suspenze se nalije do 1 litru vody s ledem a míchá se po dobu jedné hodiny. Oddělí se kapalné vrstvy, původně kyselá vodná vrstva se zneutralizuje (pH 7) pomocí ln NaOH. Vysráží se žlutá pevná látka, která se odfiltruje a poté se na vzduchu vysuší, čímž se získá pevná látka žluté barvy s výtěžkem 81 %.

IV. Syntéza 7-hydroxy-6-nitroisochinolinu

Do 300 ml varné baňky se přidá 14,5 g (0,1 mol)

7-hydroxyisochinolinu a 100 ml zahřátého sulfolanu. Do vzniklé kašovité suspenze se za míchání, a chlazení ledem přidá po dávkách 18,6 g (o,14 mol) nitroniumtetrafluoroborátu. Míchání se provádí podobu 3 hodin. Reakce je poté ukončena přidáním 100 ml methanolu, reakční směs odpaří do sucha a odparek se dvakrát rozetře s éterem, čímž vypadne tmavá látka (19,0 g, 100 %).

V. syntéza hydrochloridu 8-amino-7-hydroxyisochinolinu

Do hydrogenační nádoby se nadávkuje 7-hydroxy-8-nitroisochinolinu (28,5 g, 0,15 mol), 5 % Pd na uhlíkovém nosiči (6,0 g) a ethanol (725 ml), kašovité směsi (0,275 MPa) spotřebovávání dalšího vodíku.

Provádí se hydrogenace získané tak dlouho, až nedochází ke Reakční směs se poté filtruje přes celit a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu. Po přidání roztoku HCl v éteru dojde k vysrážení produktu jako hydrochloridu (19 g) s výtěžkem 65 %.

VI. Syntéza 7-hydroxy-8-isochinolindiazoniumchloridu

K hydrochloridu 8-amino-7-hydroxyÍ50chinolinu (4,94.g,

0,025 mol) v ethanolickém roztoku chlorovodíku se při 0 °C po kapkách přidává roztok terč.-butylesteru kyseliny dusité (17,46 ml), ethanol (790 ml) a voda (58 ml). Po ukončení přidávání se roztok míchá po další dvě hodiny při 0 °C. Produkt se z reakční.směsi vysráží přidáním dietyléteřu (2 1). Produkt se oddělí filtrací a promyje diethyléterem, čímž se získá Žádaná látka (2,6 g) s 50 % výtěžkem..

Vil. Syntéza methylesteru 2-pyridin-7-karboxylové kyseliny

7-Hydroxy-8-isochinolindiazoniumchlorid (0,50 g, 2,4 mmol) a hydrogenuhličitan sodný (302 mg, 3,6 mmol) v bezvodém methanolu (650 ml) se při 0 °c ozařují 275-wattovou žárovkou po dobu 3 hodin. Reakční. směs., se za sníženého tlaku odpaří do sucha. Získaný surový produkt se rozpustí ve vodě a roztok se vytřepává methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší síranem hořečnatým, filtrují a zkoncentrují za sníženého tlaku, čímž se jako produkt získá . oranžová pevná látka (210 mg) v 50 % výtěžku.

- 61 VIII. Syntéza methylesteru dihydro-2-pyridin-7-karboxylové kyseliny

Do hydrogenační nádoby se naplní methylester 2-pyridin-7-karboxylové kyseliny (0,8 g, 4,57 mmol) 5 %. Pd na uhlíkovém nosiči (2,0 g) a methanol (Ϊ25 ml). Provádí se hydrogenace získané kašovité směsi (0,275 MPa) tak dlouho, až nedochází ke spotřebovávání dalšího vodíku. Reakční směs se poté filtruje přes celit a filtrát se odpaří se za sníženého tlaku do sucha, čímž se získá uvedený produkt (430 mg) s výtěžkem 53 %.

IX. Syntéza hydrochloridu dihydro-2-pyridin-7-karboxylové kyseliny

Methylester dihydro-2-pyridin-7-karboxylové kyseliny (0,53 g, 3,0 mmol) se po dobu 2,5 hodin zahřívá na 58 °C v ln NaOH (3,1 ml) a methanolu (30 ml). Roztok se· za sníženého tlaku odpaří do sucha a získaný odparek se míchá v ethanolickéra roztoku HCl, aby Se vysrážel produkt. Produkt se poté oddělí filtrací. S

X. Syntéza kyseliny [l-hydroxy-(dihydro-2-pyrid-7-yl)methylen]-blsfosfonové

Ke chloridu fosforitému (1,19 g, 8,63 mmol) se přidá suspenze hydrochloridu dihydro-2-pyridin-7-karboxýÍové kýšěliný ’ '(‘0 ,’54‘ g

Λζίϊλ

2,88 mmol), kyselina fosforitá (708 mg, 8,63 mmol) a chlorbenzen a zahřívá na 105 °C po dobu ochladí na teplotu místnosti zbytku se přidá HCl (10 ml) (10 ml). Reakční směs se míchá 4 hodin. Reakční směs se potom a chlorbenzen se zdekantuje. Ke a směs se zahřívá přes noc při refluxování. Reakční směs se potom zkoncentruje odpařením a rozetře v acetonu, čímž se získá žádaný produkt (107 mg) v dobré čistotě.

XI. Syntéza (7-difosfonoxydroxymethyl)-2-methyl-2-pyridiniumjodidu

Za použití v podstatě stejného postupu, jako je postup popsaný v příkladu 3, Část II, se kyselina [ l-hydroxy-(dihydro-2-pyri-d-7-yl) methylen }-bisf osf onová .. převede na (7-difosfonoxydroxymethyl)-2-methyl-2-pyridiniumjodid.

Příklad 16

Syntéza vnitřní soli 3-(2,2-difosfonoethyl)-N,N,N-trimethyl·benzaminiumhydroxidu (CH₃)₃N

P(O)(OH)Ž

XP(Ó)(0H)(O')

3-( 2., 2-difosfonoethyl)-fenyl-trimethylamoniová vnitřní sul byla připravena dále popsaným způsobem:

I. Syntéza., tetraethylesteru 2-(3-nitrofenylethyliden)-bisfosfonové kyseliny

Do žíháním vysušené varné baňky o objemu 50 ml se v dusíkové atmosféře přidá 1,12 g v pentanu promytého hydridů draselného (35 % v oleji.,, 10,5.9 mmol). Přidá se suchý toluen (10 ml) a suspenze .se ochladí na 0 °C. Po kapkách . se přidá tetraethylmethylendifosfonát (3,31 g, 9,63 mmol) a .poté se reakční směs míchá při teplotě místnosti' po dobu.1 hodiny. V 100 ml baňce se v, 10 ml toluenu rozpustí 3-nitrobenzylbromid (2,09 g, .9,63 mmol), do baňky, se přidá- aniontový roztok a ponechá se míchat přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se zfiltruje přes celit a poté se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový odparek se čistí pomocí-kapalinové chromatografie, čímž se získá tetraethylester 2-(3-nitrófenylethýliden)-bisfosfonové kyseliny

IX. Syntéza 2-(3-nitrofenylethyliden)-bisfosfonové kyseliny

Tetraethylester 2-(3-nitrofenylethyliden)-bisfosfonové kyseliny se rozpustí v ethanolu (50 ml) a do tohoto roztoku se přidá 10 % paladium na uhlíkovém nosiči (0,50 g). Reakční směs se v Parrove hydrogenační nádobě za tlaku (0,275 MPa) třepe po dobu hodin, až ustane pohlcování vodíku. Reakční směs se zfiltruje přes celit. Celit se promyje ethanolem, filtrát a ethanol použitý k promývání se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v chloroformu. ,a poté se izoluje získaný adukt ve formě hydrochloridu extrakcí do 6n HCl. Vodná vrstva, obsahující aminolátku jako tetraethylester se refluxováním zahřívá pod dusíkem po dobu 12 hodin. Reakční směs se ochladí, smísí se s aktivním uhlím a filtruje se přes celit. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá uvedená bisfosfonové kyselina.

III. Syntéza 3-(2,2-difosfonoethyl)-fenyl-trimethylamoniové vnitřní soli

2-(3-Nitrofenylethyliden)-bisfosfonové kyselina se rozpustí ve vodě (10 ml) a v ethanolu (2 ml). K tomuto roztoku se v přebytku přidá jodmethan a reakční směs se zahřívá refluxováním pod dusíkovou atmosférou po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový odparek se rekrystalizuje z vody a ethanolu, čímž se získá benzaminiová sůl jako bílá látka.

Příklad 17

Schenkův model

U získaných látek byla in vitro zkoumána inhibice resorpce kostí a inhibice mineralizace pomocí systému modelových pokusů na zvířatech, který je v oblasti kostního metabolismu znám jako Schenkův model. Základní principy tohoto systému modelových pokusů jsou popsány v pracích Shinoda a j.: Calcif. Tissue Int., 35, 87-99 (1983) a Schenk A j. Calcif. Tissue Int., 11, 196-214 (1973), které jsou zde uvedeny jako odkazy.

Materiály a metody

Zvířata

Dosud neodstavení 17-ti denní samci krysy Sprague Dawley (chovné laboratoře Charkes River) o hmotnosti 30 g byly dodáni s jejich matkami a byli společně s nimi umístěni v plastikových klecích. Ve věku 19 dní byla mláďata, živená krmivém pro krysy Rat Chow a voďu ad libitum, náhodným způsobem rozdělena do zkušebních a kontrolních skupin, přičemž v každé skupině bylo několik zvířat. V prvém a v sedmém dnu pokusu dostala zvířata intraperitoneální (i.p.) injekci přípravku calcein (l % roztok ve 0,9 % roztoku chloridu sodného v množství 0,2 ml/100 g tělesné hmotnosti). Ve čtvrtém dnu pokusu byl zvířatům intraperitoneálně aplikován hydrochlorid _; tetracyklinu (1 % roztok ve 0,3 % roztoku/ chloridu . sodného v množství 0,2. ml/100 ,g tělesné hmotnosti). Tyto látky slouží k aktivnímu značkování mineralizace kostí a chrupavek.

A . ' Roztoky podávaných látek a způsob jejich dávkování

Všechny roztoky byly připravovány pro subkutánní.injekce v 0,9 % roztoku chloridu sodného a jejich pH bylo nastaveno na 7,4 za použití NaOH nebo HCl. Výpočet dávky je prováděn na základě hmotnosti (s ohledem na molekulovou hmotnost a hydrataci) aktivního materiálu v mg/kg (tělesné hmotnosti), která odpovídá příslušné hodnotě mg P/kg. Koncentrace jsou založeny na dávkování 0,2 .ml/100 g tělesné hmotnosti,. Typické dávkování všech* látek bylo 0,01, 0,1, 1,0 a 10 mg P/kg/den po dobu 7 dní. Látky, které vykazovaly aktivitu při 0,1 mg P/kg /den byly poté testovány v klesající logaritmické řadě až do koncentrace 0,001 mg P/kg/den. Každý den byly prováděny úpravy dávkování odpovídající změnám tělesné hmotnosti.

Nekropsie, zpracováni tkání a histomorfometrie

V osmém dni od počátku dávkování byla všechna zvířata usmrcena intraperltoneální injekcí vysoké dávky pentobarbitalu. Byly vypreparovány holenní kosti a dány do 70 % ethanolu. Jedna holenní kost byla dehydratována pomocí ethanolových roztoků s postupně rostoucí koncentrací a zalita do methylmethakrylátu způsobem popsaným v publikaci Schenk, Methods of Calcified Tissue Preparation {editor G.R.Dickson, Elsevier Science Publ., Nizozemí, 1984), která je zde uvedena jako odkaz. Byly pořízeny podélné řezy holenní kosti v oblasti metafýzy. Vzorky byly na povrchu vybarveny pomocí dusičnanu stříbrného a fixovány na podložních sklech pro vyhodnocení pomocí přístroje Quantimet Image Analyzer (Cambridge Instruments, lne.) za použití viditelného a ultrafialového záření. Byl měřen obsah kostní trámčiny v oblasti mezi fluorescenční značkou a růstovou destičkou, vyjádřený jako procento celkové plochy (kost + kostní dřeň). Hodnota šířky epifyzeální růstové destičky byla získána jako.průměr 10 měření ve stejně velkých oblastech napříč řezem.

Statistické vyhodnocení naměřených hodnot bylo prováděno za užití parametrické a neparametrické analýzy čtverce směrodatné odchylky a pomocí Wilcoxonóva testu součtu řad, aby bylo možno stanovit statisticky významný efekt ve srovnání s kontrolními’ zvířaty. Schenkův model poskytuje údaje o inhibici resorpce kostí in vivo.

Příklad 18

Arthritida vyvolaná pomocnou látkou

Existují různé uměle vyvolané typy arthritidy pro pokusy na zvířatech, z nichž jedním je arthritida vyvolaná pomocí Mycobacterium butyricum. Tento model v mnoha ohledech napodobuje rheumatoidní arthritidu u lidí (otékání kloubů spojené s vytvářením panusu a buněčnou infiltrací do kloubní, dutiny, resorpci kosti a uvolňování chemotaktických faktorů a lysosomálních složek do kloubní dutiny) (1,2). Řada profylaktických a terapeutických studií prokázala možnost použití protizánětlivých léčiv a difosfonátů při léčení arthritidy (5,6).

Literatura:

1. Pearson C., Wood F., Studies of Polyarthritis and Other Lesions Induced by Injection of Mycobacterial Adjuvant l. Genaral Clinical and Pathological Characteristics of Some MOdifying Factors, Arth. Rheum. 2, 440-459 (1559)

2. Blacman A., Burns J.W., Framer^J.B., Radziwonik Η., Westwick J. An x-ray Analysis of Adjuvant Arthritis in the Rat, The Effect pf Prednisole and Indomethacin, Agents and Actions 7, 145-151 (1977) ·· · - · ..... .......

3. Winter C.A., Nuss G.W., Treatment of Adjuvant Arthritis in Rats with‘ Anti-inflamatory Drugs, ^fArth:Rheum. , 9, 394-404 (1966)

4'. Winděr C.W., Lembke L.A. , Stephens M.D., Comparative Bioassay of Drugs in Adjuvant-lnduced Arthritis in Rats: Flufenamic Acid, Mefenamic Acid, and Phenylbutazone; Arth. Rheum. 12, 472-482 (1969)

5. Francis M.D., FloramL., King W.R., The Effects of Disodium Ethane-l-Hydroxy-l-Diphosphonate on Adjuvant Induced Arthritis in Rats, Calcif. Tiss'. Řes. 9, 109-121 (1972)

6. Flora L., Comparative Antiinflamatory and Bone Protective Effects of Two Diphosphonates in Adjuvant Arthritis, Arth. Rheum., 22, 340-346 (1979)

Arthritida vyvolaná pomocnou látkou je“ těžký zánět pojivové tkáně a synoviální blány, vyvolaný u krysích samců (druhu Sprague Dawley nebo Lewis strain) jednorázovým subkutánním (s.c.) injikováním Mycobacterium butyricuin (8 mg/1) v minerálním oleji v pokusném dnu 0. zkoumané látky jsou podávány buď (p.o.) nebo parenterálně a jejich vliv může být způsobem odpovídajícím preventivnímu - užití 0), nebo užití terapeutickému (počínaje dnem 9, Antiatrhritická aktivita¹' muže být měřena jako

perorálně	(p.i
testován	buď
(počínaje	dnem
10 nebo	14 ).

snížení objemu tlapy zvířete, snížení poklesu tělesné hmotnosti, resorpci kosti nebo reaktivní tvorby nové kostní tkáně na základě srovnání s kontrolní skupinou zvířat, kterým je injikován fyziologický roztok. Podávání látky může být přerušeno a může být zkoumán průběh vzplanutí'(rychlývzestupzánétlivé' reakce), který ukazuje, do jaké míry je daná látka schopna udržovat svoji účinnost.

Materiály a metody

A. Zvířata

Použitými zvířaty byly Lewisovy krysy (LEW). Po dodání byla jednotlivým krysám přidělena čísla pomocí počítačem generovaných náhodných čísel a zvířata byla umístěna do individuálních klecí navzájem oddělených pletivem. Krmivo a voda byly zvířatům během celé studie podávány ad libitum. Péče o zvířata byla prováděna podle platných federálních a stáních předpisů. Krysy byly identifikovány čísly umístěnými na čelní straně klece a na hřbetě každé krysy.

B. Uspořádání pokusu

Ve dnu l pokusu byly u všech krys změřeny tělesné hmotnosti (BW) a objemy zadních tlap [(PV), měřený pomocí'metody založené’ na vytlačování rtuti, za užití měření tlaku registrovaného pomocí počítače]. Ve dnu 0 pokusu se vyvolá arthritida pomocí MFA [Mycobacterium butyricum (Mb) v oleji, 4,4 mg/kg) tak, že se krysy anestezují a je jim v aseptických podmínkách injikována jedna s.c. dávka MFA na spodní části ocasu.

Objemy tlap a tělesné hmotnosti jsou poté měřeny v různých dnech, obvykle, dvakrát týdně. Při uspořádání pokusu, odpovídajícím zkoumání preventivního použití, jsou krysy náhodně rozděleny do skupin po 8-10, podávání zkoumané látky počíná ve dní 0 a pokračuje každodenně až do konce pokusu. Při uspořádání pokusu, odpovídajícím zkoumání léčivých účinků, jsou krysy rozděleny do skupin po 8-10 podle jejich PV ve dni 10. Podávání zkoumané látky počíná ve-dni 10 a pokračuje..každodenně až do konce pokusu. V obou uspořádáních jsou zvířata nejpozději počínaje dnem 10 umístěna do krabicovitých klecí s hlubokou podestýlkou.

C. Roztoky zkoumaných látek

Látky, které nejsou náchylné oxidaci

Látky se naváží na kalibrovaných váhách a poté smísí s destilovanou vodou v odměrné baňce. pH roztoku se nastaví na 7,4 pomocí 0,ln NaOH. Potom se roztok zfiltruje pomocí 0,45 μη sterilního filtru do sterilní zásobní láhve. Pokud roztok není používán, skladuje se v chladničce.

Látky, které jsou náchylné oxidaci

Látky se naváží na kalibrovaných váhách 'a poté smísí s destilovanou vodou .zbavenou kyslíku v odměrné baňce. Roztok se 'zfiltruje pomocí . ΰ;45 μη sterilníhoflitru*''do⁷sterilní, zásobní láhve. Pokud roztok není používán, skladuje se v chladničce.

Každý den se určité množství roztoku oddělí ze zásobního roztoku, nalije se do malé kalibrované kádinky a pH se nastaví podle předem provedeného výpočtu. Tento roztok může být v případě potřeby dále ředěn (vodou zbavenou kyslíku).

Výpočty, týkající se roztoků zkoumaných látek, se provádějí na základě jejich molekulové hmotnosti, čistoty, množství z mg/kg (tělesné hmotnosti) a požadované konečné v mg P/kg.' Objem roztoku injikovaného krysám je

0,1 ml/100 g tělesné hmotnosti subkutánné, přičemž se roztok injikuje každý den do jiného místa tříselného záhybu zvířete, nebo se podává perorálně 1 ml/200 g tělesné, hmotnosti pomocí ‘ zahnuté dávkovači trubice z nerezové oceli. Korekce dávek na základě změn tělesné hmotnosti se provádějí jednou za týden..

vypočteného koncentrace

D. Radiografie, nekropsie a uchovávání tkání.

Na konci pokusu jsou krysy usmrceny intraperitoneální aplikací 1 ml přípravku Socomb^. Bezprostředně po tom je pomocí rentgenografické jednotky Torrox 120D zhotoven při MA=5, ISUP=50 a čase rovném 60 sec. radiograf na film Kodak pro použití v lékařství. Zadní končetiny každé krysy se oddělí a přechovávají se v io % pufrovaném formaldehydu spolu s částí jater, ledvin, sleziny a brzlíku. Ťibiotarzální klouby se dekalcifikují ve 4 % EDTA o pH 7,4 a jejich preparace se provádí obvyklým způsobem v parafinových blocích a H+E barvivém. Orgány jsou rovněž preparovány v parafinových blocích a barveny H+E.

U histologických řezů se kvalitativně vyhodnocují léze kostní tkáně a měkkých tkání’ pomocí světelné mikroskopie. Resorpce kostí (bone resorptíon BR) byla na radiografických snímcích hodnocena na 6 anatomických místech kostní trámčiny u každé zadní končetiny a na 4 místech každé přední končetiny stupni 0-3, což pro všechny 4 končetiny poskytuje srovnání v rámci stupnice 0-60. Reaktivní tvorba nové kostní tkáně (reactive new bone farmation RNB) byla na radiografických snímcích hodnocena pro povrch okraje a střed holenní kosti stupni 0-3, a poté pro všechna dříve uvedená místa stupni 0-2, což poskytuje srovnání v rámci stupnice 0-44. _:

E. Statistická analýza

Analýza naměřených hodnot objemu tlapy, resorpce kostí a reaktivní tvorby nové kostní tkáně byla provedena pomocí Studentova t-testu a jednosměrné analýzy čtverce směrodatné odchylky. Rozdíly byly považovány za významné při p=0,05 nebo méně.

Tento model poskytuje údaje zjištěné in vivo, které jsou mírou účinnosti antiarthritických sloučenin, hodnocené na základě otoku tlapy, resorpce kostí a reaktivní tvorby nové kostní tkáně ve srovnání se zvířaty, kterým byl místo těchto sloučenin injikován fyziologický roztok.

Příklad 19

Byly připraveny kapsle o tomto složení:

obsah složky v kapsli (mg)

350,0

90,0

60,0

1,0 aktivní látka:

—(2,2-difosfonoethyl-1-(2-merkaptoethyl) pyridiniumchlorid pomocné látky: laktóza mikrokrystalická celulóza stearan hořečnatý ....

Kapsle se shora uvedeným složením byly připraveny běžnými dále popsanými.metodami:

Aktivní složka se mísí s mikrokrystalickou celulózou v dvoupláštovémmísiči po dobu přibližně deseti minut.

Vzniklá směs prochází kladívkovým mlýnem se sítem 80 mesh.

Směs je spolu, s laktózou vracena zpět do dvouplášůového mísiče a je poté míchána po dobu přibližné patnáct.minut.

Dále se přidá stearan hořečnatý a míchá se dalších pět minut. Získaná směs se poté stlačuje pomocí pístového zařízení na plnění kapslí.

Aktivní látka v kapsli, připravené shora popsaným postupem, může být nahrazena kteroukoliv aktivní látkou připravenou podle příkladů 1 až 13 a podle příkladu 15.

Příklad 20

Byly připraveny tablety o tomto složení:

obsah složky v tabletě (mg) aktivní látka:

dvojsodná sůl 3-(2-hydroxy-2,2difosfonoethy1)-1-roethylpyridiniumjodidu pomocné látky:

laktóza (sušená rozprašováním) škrob (1500) stearan hořečnatý

700,0

200,0

100,0

25,0

Tablety se shora uvedeným složením byly připraveny běžnými dále popsanými metodami:

Aktivní složka se mele v kulovém mlýně po dobu přibližně třicet minut. Rozemletá aktivní složka se poté po dobu přibližně 20 minut mísí ve dvoumíchadlovém mísiči s laktózou sušenou rozprašováním.

Ke směsi se přidá škrob a mísí se dalších patnáct minut. .Směs se lisuje do tablet pomocí běžného lisu ná tablety.‘ - Aktivní látka v tabletě, připravené shora popsaným postupem může být nahrazena kteroukoliv aktivní látkou, připravenou podle příkladů 1 až 13 a podle příkladu 15.

'4 + χ_Příklad 21 ínjikovatelné roztoky se připravují obvyklými způsoby za použití 10,0 ml fysiologického roztoku a množství vnitřní soli 3-(2-hydroxy-2,2-difosfonoethy1)-1-methylpyridiniumhydroxidu, odpovídající 7,0 mg P s pH upraveným na 7,4.

Po čtyřech injekcích v jednodenních intervalech nastal u pacientů o tělesné hmotnosti -asi· 70 kg znatelný ..ústup hypokalcinémie, způsobené zhoubným bujením.

K přípravě shora uvedených. roztoků pro aplikaci formou injekcí může být použita kterákoliv látka, připravená postupy popsanými ve shora uvedených příkladech 1 až 6.

Příklad 22

V dále uvedené tabulce je typické složení zubní pasty podle tohoto vynálezu.

složka hmot. % dvojsodná sůl 3-(3,3-difosfonopropyl)- 2,0

-1-hexadecylpyridinia sorbit 33,0 sacharin 0,46 silika 22

NaF 0,243 glycerol 9

NaOH (50 % roztok) > 0,2

Carbopol 0,2

Keltrol 0,6

TÍ₂O 0,5 sodná sůl alkylsulfátu (28 % roztok) 0,2 polyethylénglykol PEG 6 '3 barvivo FD&C Blue #1(1 % roztok) 0,05 chutová přísada 1,1 voda q.s.

Nejdříve se smísí TiO₂, silika, karbopol a přírodní guma (Keltrol), což jsou vesměs pevné látky, a vzniklá směs se ponechá stát. -Poté se rozpustí aktivní -složka (2 % pyridiniumdiíosfonátu) ve vodě a pH se upraví na hodnotu přibližně 7. Potom se v této vodné směsi rozpustí NaF, sorbit, .sacharin, glycerol, PEG 6, a barvivo FD&C Blue #1 (1 % roztok-). Dále se do této vodné směsi přidá sodná sůl alkylsulfátu (28 % roztok), NaOH a nakonec chuťová přísada. Potom se přidá směs pevných látek a zabezpečí se pečlivé a dostatečné promíchání

- -73 pasty (teplota nemá přesahovat 65 °c) a rozpuštění karbopolu a přírodní gumy. Zkontroluje se konečná hodnota pH a pokud je nutno,upraví se na hodnotu pH = 7. (Provádí se tak, že se směs této zubní pasty rozmíchá s vodou v poměru 1:4 a měří,se pH zdekantované kapaliny).

Příklad 23

Dále je uveden příklad typické ústní vody podle tohoto i¹ vynálezu.

složka	hmot. %
dvoj sodná sůl 3-(3,3-difosfonopropyl)-1-hexadecylpyridinia	0,1
EtOH	16,25
povrchvě aktivní látka (TWEEN 80)	0,12
glycerol	10
sacharin	0,06
aroma	0,041
modré barvivo FD&C Blue #1 (i % roztok)	.0,022
žluté barvivo FD&C Yellow #5 (1 % roztok)	0,018
benzoan sodný	0,054
voda	q.s.

Nejdříve se rozpustí aktivní látka (na roztok o koncentraci asi 0,5%) a pH se pomocí NaOH nastaví na hodnotu 7. Poté se přidá EtOH, glycerol, sacharin, žluté barvivo FD&C Yellow #5, benzoová kyselina a benzoan sodný. Aromatizující přísada se rozpustí v povrchové aktivní látce a tato směs se přidá do shora uvedených složek. Změří se pH, a pokud je to nutné, provede se j eho úprava.

Příklad 24

Muž kavkazské národnosti o tělesné hmotnosti ási 92 kg a stáří 27 let trpěl mírnými až prudkými bolestmi a občasným otokem pravého kolena. Po asi jednom roce stálých potíží navštívil lékaře, který stanovil jako diagnózu osteoarthritidu pravého kolene, což bylo následovně potvrzeno rentgenografickou diagnózou.

Po určitém období léčení pomocí různých nespecifických léčiv včetně aspirinu, naprošenu a ketoprofenu, při kterém nastávalo zlepšení, se uvedené symptomy jeho onemocnění znovu začaly projevovat, a jeho stav se horšil. Proto se znovu obrátil na svého lékaře, který mu předepsal užívání tablet o složení popsaném v příkladu 20, 2x denně dvě hodiny před jídlem nebo dvě hodiny po jídle po dobu tří měsíců. Po tříměsíční terapii se bolesti a otok, projevující se zvláště při dlouhé, chůzi., ..značně zmírnily.'. Po ukončení tříměsíčního, užívání . dvou tablet. denně bylo prováděno trvalé léčení s polovičními dávkami .(t.j. jedna tableta denně).

Příklad. 25 ..

Černoška o tělesné hmotnosti asi 65 kg a stáří 55 let si stěžovala na otoky prstních kloubů obou rukou při částečné ztrátě síly a pohyblivosti prstů na obou rukou. Vizuálním a rentgenografickým vyšetřením a pomocí různých odpovídajícícch klinických- testů, prováděných Americkou- . rheumatologickou asociací (American Rheůmatological Association ARA) bylo zjištěno, že trpí rheumatoidní arthritidou.

Po neúspěšné léčbě pomocí analgetik a protizánětlivých léků jí její lékař předepsal tablety připravené postupem podle příkladu 20, dvakrát denně dvě hodiny před jídlem a po jídle po dobu čtyř měsíců. Po měsíci léčení se výrazným způsobem zmírnily její symptomy svědění kloubů na prstech a rozsah pohyblivosti jejich prstů se výrazně zvýšil. V léčbě bylo pokračováno po zbytek těchto čtyř měsíců, poté byla lékařem předepsána léčba touto dávkou léčiv po dobu dalších dvou měsíců.

. Příklad 26 ^J:....... -------...... , ,,,,··,.. u. .....;-„--- .„,..Dvanáctiletá dívka španělského původu o tělesné hmotnosti asi 37 kg navštívila lékaře v důsledku idiopatické juvenilní rheumatoidní arthritidy. Symptomem tohoto onemocnění byl m.j. výrazný zánět různých kloubů komplikovaný horečkou a bolestmi, což svědčilo o rychlé a patologické degeneraci funkce kloubů.

Její lékař ji předal do léčení rhematologovi, který okamžitě předepsal intenzivní léčení i.v. aplikací roztoku, jehož příprava je popsána v příkladu 21, a sice jednu dvouhodinovou infuzi denně po dobu tří dnů. Po ukončení léčby těmito infuzemi předepsal lékař tablety připravené způsobem popsaným v příkladu 20 po dobu dvou měsíců, během kterých nastalo výrazné, zlepšení mobility a snížení bolestí. Po dobu dalších dvou měsíců byla dávka snížena na 3/4 dávky původní předepsáním 3 tablet během dvou dnů, t.j. střídavé v jednom dnu 2 tablet a ve druhém dnu 1 tablety. Na konci tohoto režimu dávkování bylo dávkování opět sníženo o 1/4 původní dávky, užíváním jedné kapsle, připravené způsobem popsaným v příkladu 19, v jednom dnu po dobu dalších čtyř měsíců. .......^................

Příklad 27

Sedmnáctiletý chlapec kavkazské národnosti se podrobil preventivní prohlídce u zubního lékaře po pěti létech. Vizuální prohlídka pacientovy ústní dutiny ukázala tvorbu plaku a zubního kamene na .vnitřních stranách dolních řezáků a na zadních stranách horních stoliček. Tento plak a zubní kámen se nepodařilo odstranit běžným čištěním mechanickými prostředky. Zubní lékař musel vypláchnout ústní dutinu pacienta 15 ml roztoku dvojsodné soli 3-(3,3-difosfonopropyl)-l-hexadecylpyr-idini-a o - koncentraci -0,1%, - připraveného postupem .popsaným v příkladu 23 po dobu 1 minuty. Poté byly plak a zubní kámen snadno mechanicky odstraněny. Zubní lékař potom předepsal preventivní léčebný postup, spočívající v čištění zubů zubní pastou obsahující dvojsodnou sůl 3-(3,3-difosfonopropyl)-l-hexadecylpyridinia, připravenou způsobem popsaným v příkladu 22 po dobu tří měsíců jednou denně tři minuty. Na konci tohoto období byly potíže s plakem a se zubním kamenem u tohoto pacienta odstraněny. Pacient mohl dále používat běžnou zubní pastu a zubní lékař mu přepsal léčebný režim proti vytváření plaku a zubního kamene, spočívající ve vyplachování ústní- dutiny j jednou denně 0,1 % roztokem dvoj sodné soli 3-(3,3-difosfonopropyl )-l-hexadecylpyridinia. %

Příklad 28 .....^:......

šedesátilétá' černoška, trpící '' bolestivým zánětem dásni, navštívila poprvé po deseti letech zubního lékaře.. Vizuální, prohlídka její ústní dutiny ukázala silnou tvorbu plaku a zubního kamene podél v oblasti poblíž dásní. Pokus mechanicky odstranit plak a zubní kámen se ukázal být pro. pacientku velmi bolestivý. Zubní lékař musel třikrát vypláchnout ústní dutinu pacientky 10 ml roztoku dvojsodné soli 3-(3,3-difosfonopropyl )-l-hexadecylpyridinia o koncentraci 0,1 Poté byly plak a zubní kámen mechanicky odstraněny mírným působením mechanických prostředků. Zubní lékař potom předepsal preventivní léčebný postup, spočívající v čištění zubů zubní pastou obsahující 2 % dvojsodné soli 3-(3,3-difosfonopropyl)-l-hexadecylpyridinia, po dobu šesti měsíců jednou denně jednu f minutu. Na konci' tohoto období’ byly potíže ”s plakem*'a zubním kamenem u této pacientky odstraněny a zánět dásní byl částečně * vyléčen. Lékař předepsal léčebný režim, spočívající ve vyplachování ústní dutiny jednou denně 10 ml 0,1 % roztokem dvojsodné soli 3-(3,3-difosfonopropyl)-l-hexadecylpyridinia po dobu šesti měsíců. Na konci tohoto období byly potíže s plakem a se zubním kamenem u této pacientky odstraněny a stav zánětu dásní byl dále zlepšen. Lékař předepsal trvalý léčebný režim, spočívající ve vyplachování ústní -dutiny jednou denně 10 ml

0,1 % roztokem dvojsodné soli 3-(3,3-difosfonopropyl)-l-hexadecylpyridinia po dobu šesti měsíců a v čištění zubu zubní pastou obsahující 2 % dvojsodné soli 3-(3,3-difosfonopropyl )-l-hexadecylpyridinia.

Příklad 29

Šedesátiletá žena kavkazské národnosti s tělesnou hmotností 62 kg trpěla prudkými bolestmi zad. Její lékař diagnoistikoval s pomocí rentgenologa rozdrcený obratel Ll, pravděpodobně v důsledku řídnutí kostí, způsobeného osteoporózou. Pacientce bylo předepsáno užívat po dobu tří měsíců jednou denně jednu 700 mg tabletu, připravenou postupem popsaným v příkladu 20. 700 mg tableta je užívána bud dvě hodiny před jídlem, nebo dvě hodiny po jídle. Po třech měsících je dávkování sníženo na 350 mg kapsle, připravené způsobem popsaným v příkladu 19, které byly užívány jednou denně po dobu tří měsíců. Poté lékař zavedl udržovací režim, ve kterém je dávkována jedna 100 mg kapsle, připravená postupem popsaným v přikladu 19, jednou denně po dobu šesti měsíců. Po šesti měsících tohoto udržovacího režimu pacientka již nepociťovala bolesti zad. Následný rentgenový snímek neprokázal další fraktury.

Příklad 30

Žena o stáří 75 let a tělesné hmotnosti 53 kg, původem z Orientu, utrpěla při pádu zlomeninu kyčle. Při hospitalizaci byla zjištěna osteoporóza. Byl předepsán léčebný postup, spočívající v injikování calcitoninu. Calcitoninopvé injekce jsou bolestivé a pacientka nebyla schopna snášet tento způsob léčby. Lékař proto změnil její léčbu na perorální podávání fosfonátů. Pacientce byly po dobu jednoho měsíce denně podávány dvě 700 mg tablety, připravené způsobem, popsáným v příkladu 20. Poté byla.pacientce podávána po dobu dvou měsíců denně jedna 700 mg tableta. Následovalo podávání jedné 100 mg kapsle, připravené postupem popsaným v příkladu 19, denné po dobu tří měsíců. Následující fotoabsorptimetrické stanovení předloktí ukázalo výrazný vzrůst minerálního obsahu kosti.

Příklad 31

Indián o stáří 85 let a tělesné hmotnosti 65 kg se dostavil ke svému lékaři s prudkými bolestmi zad. Rentgenoskopické vyšetření odhalilo mnohočetná slabá selhání obratlů v důsledku výrazného řídnutí kostí, způsobeného osteoporózou. Pacientovi bylo předepsáno, aby užíval po jedné 700 mg tabletě a jedné 350 mg kapsli denně, které byly připraveny postupy popsanými v příkladech 20 a 19, při časovém posunu-mezi •-užíváním těchto dvou dávek léčiva rovném osm hodin. Po dvou měsících udržování tohoto léčebného režimu se·dávka—snížila na jednu -3 50-mg- kapsli za den a tento nový léčebný režim byl udržován další dva měsíce. Poté bylo provedeno další rentgenoskopické vyšetření a byla zjištěna další fraktura. 'Pacient byl převeden na dlouhodobou léčbu užíváním jedné 100 mg tablety denně po dobu šesti měsíců. Po této době nebyl' zjištěn žádný výrazný pokles minerálního obsahu kostí.

Claims (12)

1. Fosfonátové sloučeniny, obsahující kvartérní dusík, které jsou vhodné pro léčení nebo prevenci stavu, souvišejTLďíSrT s poruchami metabolismu vápníku a fosfátů, a jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a estery, vyznačující se tím, že mají obecný vzorec kde man jsou celá čísla v intervalu od 0 do 10, m + n je 0 až 10, a kde (a) Q je kovalentni vazba nebo skupina zvolena z O, S, NR ;

(b) Y je N⁺(R⁸)2 nebo C(R¹)2 a je-li Y = C(R¹)2, alespoň jedna skupina R² musí být N⁺(R⁸)3;

(c) Z je nasycený, nenasycený nebo aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlíkový cyklus nebo monocyklický či polycyklický heterocyklus, obsahující jeden nebo více heteroatomů zvolených z O, s nebo N, s výhodou monocyklický heterocyklus nebo monocyklický ulíkový cyklus.

(d) R je PO₃H₂, nebo P{O)(OH)R⁴, přičemž R⁴ je substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl s l až 8 atomy uhlíku, s výhodou PO₃H₂;

(e) každá skupina R¹ je zvolena ze souboru, sestávajícího

2 SR®, R⁹SR⁶, vodíku, hydroxyskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných až Cg-alkylů, -OR³, -CO2R³, -O₂CR³,

-NR³2, -N(R³)C(O)R³, -C(O)N(R³)₂, halogenů, -C(O)R³, arylalkylů, nitroskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných arylů, a z kombinací uvedených skupin, s výhodou je každá tato skupina zvolena ze souboru, sestávajícího z SR⁶, R⁹SR^, vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných Cj- až Cg-alkylů, NR₂ nebo CO₂R , nebo tato skupina není přítomna;

(f) každá skupina R² představuje jeden nebo více substituentů cyklu Z, nezávisle zvolených ze souboru, sestávajícího z N⁺(R⁸)

3, SR⁶, R⁹SR⁶, vodíku, substituovaných nebo nesubstituovaných C^- až Cg-alkylů, -OR³, -CO2R³, -O₂CR³,

-NR³2, -N(R³)C(0)R³, -C(0)N(R³)₂, halogenů, hydroxyskupiny,

-C(O)R³, arylalkylů, nitroskupiny, substituovaných nebo nesubstituovaných arylů s výhodou nezávisle zvolených ze souboru, sestávajícího z N⁺(R⁸)₃, SR⁶, R⁹SR⁶, vodíku, substituovaných či nesubstituovaných C^- až Cg-alkylů, -NR³2, -OR³ nebo -CO₂R³;

(g) každá skupina R³ je nezávisle zvolena ze souboru sestávajícího z vodíku, substituovaného nebo nesubstituovaného alkylu s 1 až 8 atomy uhlíku a R⁹SR⁶, , s výhodou je tato skupina zvolena ze souboru, sestávajícího z vodíku, r⁹sr⁶ nebo nesubstituovaných či' substituovaných C·^- až Cg-alkylů;

(h) skupina R⁵ je nezávisle zvolena ze souboru, sestávajícího z vodíku, halogenů, SR⁶, R⁹SR⁶, aminoskupiny, hydroxyskupiny a substituovaných nebo nesubstituovaných C^ až Cg-alkylů, s výhodou je tato skupina zvolena ze souboru, sestávajícího z vodíku, SR⁶ a R⁹SR⁶;

(i) každá skupina R⁶ je nezávisle zvolena ze souboru, sestávajícího z H, -C(O)R⁷, -C(S)R⁷, -C(O)NR⁷2,

-C(S)N(R⁷)2, -C(S)OR⁷ -C(O)OR⁷ , přičemž R⁷ je vodík’ nebo substituovaný či nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl, s výhodou je tato skupina zvolena ze souboru, sestávajícího z vodíku, -C(O)R⁷, -C(S)R⁷;

(j) kterákoliv skupina R⁸ je nezávisle zvolena ze souboru, sestávajícího ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylů s 1 až 35 atomy uhlíku, substituovaného nebo nesubstituovaného fenylu, benzylu nebo R⁹SR⁶, s výhodou je tato skupina nezávisle zvolena ze souboru, sestávajícího ze substituovaných nebo nesubstituovaných alkylů s 1 až 35 atomy uhlíku, nebo tato skupina není přítomna;

(k) R⁹ je substituovaný nebo nesubstituovaný C^- až Cg-alkyl.

2. Heterocyklické fosfonátové sloučeniny obsahující kvartérní dusík podle nároku 1,vyznačující se tím, že Z ^y » Q je heterocyklus s jedním cyklem a Y je N (R )₂3. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že Z je šestičlenný heterocyklus, kterým je s výhodou pyridinium, pyrimidinium nebo piperidinium.

4. Sloučenina podle vyznačuj ící heterocyklus, kterým kteréhokoliv z předcházejících nároků, se tím, že Z je pétičlenný je s výhodou imidazolium, thiazolium, oxazolium, pyrrolium nebo pyrrolidinium.

5. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tím, že Z je polycyklické heterocyklické struktura, sloiená s výhodou ze šestičlenného cyklu, ke kterému je přikondenzován pétičlenný cyklus, ještě výhodněji je touto polycyklickou heterocyklickou strukturou indolium nebo imidazol-(l,2-a)-pyridinium.

6. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se tí m, že Z je šestičlenný cyklus, ke kterému je přikondenzován další šestičlenný cyklus, s výhodou chinolinium, isochinolininium, tetrahydrochinolinium a oktahydrochinolinium.

7. Sloučenina podle nároku 1, vyznačující se v t í m, že Z je monocyklická karbocyklická struktura, Y je

C(R¹)2, a alespoň jedna skupina R² je N⁺(R⁸)3; i

8. Sloučenina podle nároku 1 vyznačující se tím, že Z je polycyklická karbocyklická struktura, Y je C(R¹)2, a alespoň jedna skupina R² je N⁺(R⁸)3;

9. Farmaceutická kompozice, vhodná pro léčení stavů souvisejících s poruchami metabolismu -vápníku a fosfátů, vyznačující se tím, že sestává z:

Orf.

(a) bezpečného a účinného množství fosfonátu, obsahujícího kvartérní dusík podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, (b) farmaceuticky akceptovatelné pomocné látky.

10. Použití sloučeniny z kteréhokoliv předcházejícícho nároku k výrobě léku pro léčení nebo prevenci patologických stavů spojených s poruchami metabolismu vápníku a fosfátů a pro léčení a prevenci zubního kamene, plaku a zánětu dásní u lidí nebo ί

jiných savců, u kterých je tohoto léčení třeba* fi

11. Sloučenina ' podle nároku 1, vyznačující se t í ra, že R^e je nesubstituovaný nebo substituovaný alkyl s 10 až $ 2-0 uhlíkovými atomy,

12. Kompozice š léčebnými účinky při léčbě zubního⁷kamene, plaku a zánětů dásní v y z n a č u j í- c í se t í m, že sestává z (a) bezpečného'' a účinného množství ^: heterocyklického fosfonátu, obsahujícího kvartérní dusík, podle nároku 11 a z ' (b) farmaceuticky akceptovatelné pomocné látky.