PL175135B1 - Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid - Google Patents
Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidInfo
- Publication number
- PL175135B1 PL175135B1 PL94301774A PL30177494A PL175135B1 PL 175135 B1 PL175135 B1 PL 175135B1 PL 94301774 A PL94301774 A PL 94301774A PL 30177494 A PL30177494 A PL 30177494A PL 175135 B1 PL175135 B1 PL 175135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- cyano
- propenamide
- hydroxy
- Prior art date
Links
- -1 derivatives of 2-cyan-3-hydroxypropen amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 8
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GOHUWTBTRCXSIW-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-3-hydroxyprop-2-enamide Chemical class NC(=O)C(=CO)C#N GOHUWTBTRCXSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical group NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N [CH]1CC1 Chemical group [CH]1CC1 XIPUIGPNIDKXJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLSWVZQCGYDPIL-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(3,5-dichloropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound ClC1=CN=C(NC(=O)CC#N)C(Cl)=C1 VLSWVZQCGYDPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- KBCQWXXILZSNPD-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-2-yl)-2-cyanoacetamide Chemical compound BrC1=CC=C(NC(=O)CC#N)N=C1 KBCQWXXILZSNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEDCRQBKUTUWRG-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloropyridin-2-yl)-2-cyanoacetamide Chemical compound ClC1=CC=C(NC(=O)CC#N)N=C1 BEDCRQBKUTUWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- JZYKNIBCQRIYQP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoroprop-1-yne Chemical compound CC#CF JZYKNIBCQRIYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOWXRQICMHBKL-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethylidene)pentanamide Chemical compound CCCC(=CO)C(N)=O ZMOWXRQICMHBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDYHCMGGVNFEBA-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-n-(5-nitropyridin-2-yl)acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(NC(=O)CC#N)N=C1 BDYHCMGGVNFEBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Cl)C=C1Cl OCWBGKZFOYMCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 UGSBCCAHDVCHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N benzoyl fluoride Chemical compound FC(=O)C1=CC=CC=C1 HPMLGNIUXVXALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000013365 molecular weight analysis method Methods 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAPLSVBFZJOCOL-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyridin-3-yl)-2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C=1C=C(Cl)N=CC=1NC(=O)C(C#N)=C(O)C1CC1 XAPLSVBFZJOCOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N onametostat Chemical compound NC1=C2C=CN([C@@H]3C[C@H](CCC4=CC=C5C=C(Br)C(N)=NC5=C4)[C@@H](O)[C@H]3O)C2=NC=N1 DBSMLQTUDJVICQ-CJODITQLSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical compound OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001256 steam distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Nowe2-cyjano-3-hydroksypropeno- amidy o wzorze ogólnym 1, w którym: - A, B i E kazdy oznacza grupe =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu, - R oznacza rodnik cykloalkilowy za- wierajacy 3-6 atomów wegla, - R1 oznacza atom wodoru, - R 2 i R 3 jednakowe lub rózne, ozna- czaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, rodnik alkilowy, prosty lub rozga- leziony zawierajacy 1-6 atomów wegla lub rodnik trifluorometylowy, ich postacie tau- tomeryczne, jak równiez ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi. W Z Ó R 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe 2-cvjano-3-hydroksypropenoamidy, ewentualnie w postaciach tautomeiycznych lub w postaci soli, sposób ich wytwarzania oraz środek leczniczy je zawierający.
Nowe 2-c^^:^]^o-;^^l^^(^]^(^^:^;^]^(^^enoamidy według wynalazku odpowiadają wzorowi ogólnemu 1, w którym:
A, B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,
R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,
R1 oznacza atom wodoru,
R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometylowy.
W zakres wynalazku wchodzą też ich postacie tautomeryczne, jak również ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi. We wzorze ogólnym 1 i w tym co następuje:
175 135
- przez rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla należy rozumieć rodnik cyklopropylowy, cyklobutylowy, cyklopentylowy lub •cykloheksylowy.
Ugrupowanie o wzorze 8, które jest przyłączone do azotu, może oznaczać zwłaszcza grupy:
N-(2-chloropiiyd-5-yl)-,
N-(4-metylo-5-nitropiiyd-2-yl)-,
N-(5-trifluorometylopiry d-2-yl)-,
N-(5-chloro piiy d-2-yl),
N-(5-bromopiIyd-2-yl)-,
N-(5-nitropiryd-2-yl)-,
N-(piryd-4-yl)- lub N-(3,5- dichloropiryd-2-yl)-.
Sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi mogą być na przykład solami utworzonymi z zasadami nieorganicznymi takimi jak sole sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu lub amonu. Wśród zasad organicznych można wymienić metyloaminę, propyloaminę, trimetyloaminę, dietyloaminę, trietyloaminę, N,N-dimetyloetanoloaminę, tris(hydraksymetylo)-aminometan, etanoloaminę, pirydynę, pikolinę, dicykloheksyloaminę, morfolinę, benzyloaminę, prokainę, lizynę, argininę, histydynę, N-metyloglukaminę.
Wśród produktów objętych wynalazkiem wymienić można zwłaszcza pochodne odpowiadające powyższemu wzorowi 1, jak również ich sole, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy, zaś A, B, E, Ri, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, jak również ich sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród tych ostatnich wymienić można zwłaszcza związki o wzorze 1, w których:
R2 i R3, jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, atom chloru lub bromu, grupę nitrową, rodnik metylowy lub rodnik trifluorometylowy, A, B, E, R i Ri mają wyżej podane znaczenia, ich postacie tautomeryczne; jak również ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi.
Wśród tych ostatnich przede wszystkim wymienić można następujące związki o wzorze 1:
- N(2-chloropiIyd-5-ylo)-2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid;
- 2-cyano-3--ylkopropylo-3--iydroksy-N-((4metylo-5-iniropiiyd-2-ylo)-2-propenoamid,
- 2-cyanO(3-cyUopropylo-3-hydroksy-N-I5-(riiluorometylopiryd-2-ylo)-2-pro-rϊnoamid,
- N-(5Ichloropiryd-2-ylo)-2Icyano-3-(y-kopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid,
- N-(5IbromoriI-yd-2-yk-)-2Icyjano-3-cyklopropy-o-3-hydroksy-2-propenoamid,
- 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-I5-niiropiryd-2-yk-)-2-propenoamid,
- 2IcyanoI3Icyldopropylo-3-hydroksy-N-(piryd-4-ylo)-2-prσpenoamid,
- 2IcyjanoI3-cykloprorylo-3-hydroksy-N-I3,5-dichlo-Όpiiyd-2-ylo--propenoamid, jak również ich sole addycy’ne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania nowych 2-cylano-3-hydroksy-rropenoamidów o wzorze ogólnym 1, w którym:
- A, B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,
- R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,
- R1 oznacza atom wodoru,
- R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometydowyjak również postaci tautomerycznych oraz ich soli, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, a Z oznacza albo grupę -CH2-CN lub grupę o wzorze 4, poddaje się reakcji, gdy Z oznacza grupę -CH2-CN, z wodorkiem sodu, ewentualnie w obecności katalizatora, a następnie z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Ra ma znaczenie podane dla R lub Ra oznacza rodnik R odpowiednio chroniony, otrzymując produkt o wzorze 7, w którym A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie usuwa się grupy ochronne z tak otrzymanego produktu o wzorze 7, w którym Ra oznacza rodnik R odpowiednio chroniony (metoda C) albo gdy Z oznacza grupę o wzorze 4, z mocną zasadą (metoda D), a następnie otrzymane związki o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w sól.
W korzystnych warunkach realizacji wynalazku, powyższy sposób wytwarzania charakteryzuje się tym, że:
- reakcję związku o wzorze 2 z wodorkiem sodu przeprowadza się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydron lub dichlorometan, jeśli zachodzi potrzeba w obecności katalizatora zdolnego do solwatacji wodorku sodu, takiego jak imidazol,
- reakcję z pochodną o wzorze 3 prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan,
- reakcję z pochodną o wzorze 3 można prowadzić w temperaturze niskiej, na przykład -80OC do -50°C lub około 0°C lub jeszcze w temperaturze otoczenia około 25°C,
- jako pochodną o wzorze 3 stosuje się chlorek kwasowy lub fluorek kwasowy. Można wymienić na przykład fluorek propynoilu, który może być sporządzony działaniem kwasu propiolowego na fluorek benzoilu z następną destylacją środowiska reakcji,
- rodnik R może być chroniony grupą aryloselenową taką jak grupa fenyloselenowa,
- usuwanie grupy ochronnej można przeprowadzić przez utlenianie za pomocą nadtlenku takiego jak nadtlenek wodoru, ewentualnie w obecności mieszaniny rozpuszczalników organicznych takich jak mieszanina metanol-dichlorometan.
W korzystnych warunkach realizacji wynalazku w reakcji związku o wzorze 2, w którym Z oznacza grupę o wzorze 4 z mocną zasadą prowadzi się we wrzeniu mieszaniny reakcyjnej w warunkach powrotu skroplin.
Związek o wzorze 1 ma charakter kwasowy. Korzystnie sole addycyjne związków o wzorze 1 można sporządzić poddając reakcji, w ilościach rozsądnie stechiometrycznych, zasadę mineralną lub organiczną z wymienionymi produktami o wzorze 1. Sole można sporządzić bez wyodrębniania odpowiadających kwasów.
Związki będące przedmiotem wynalazku posiadają bardzo interesujące własności farmakologiczne. W szczególności stwierdzono znaczne działanie przeciwzapalne. Z jednej strony hamują one zjawiska zapalne wywołane środkami drażniącymi, a z drugiej strony reakcje opóźnionej nadwrażliwości, przeszkadzając aktywacji komórek odpornościowych przez specyficzny antygen.
Właściwości te są zilustrowane dalej w części eksperymentalnej.
Właściwości te uzasadniają zastosowanie nowych 2-cyjano-3-hydroks-propenoamidów odpowiadających wzorowi 1 jak również ich soli addycyjnych z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi, jako środków leczniczych.
Wynalazek obejmuje również środek leczniczy zawierający jako substancję czynną nowy 2-cyj;mo-3-hydro]k5y-propenoamid o wzorze ogólnym 1, jak również ich soli addycyjnych z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi ewentualnie w połączeniu ze znanymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami.
Jako korzystny środek według wynalazku wymienić można zwłaszcza środek zawierający lub stanowiący 2-^^i^i^o-^^l^;^(^i^(^l^:^^-I^]^(^]^i^:noamid o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy, zaś A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, jak również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
Wśród korzystnych środków leczniczych według wynalazku wymienić można zwłaszcza środek zawierający lub stanowiący związek o wzorze 1, w którym R2 i R3, jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, atom chloru lub bromu, grupę NO2, rodnik metylowy lub rodnik trifluorometylowy, zaś A, B, E, R1, R2 i R3 mają już podane znaczenia, jego postacie tautomeryczne; jak również jego sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi, a zwłaszcza następujące pochodne o wzorze 1:
- N(2-chk)ropiryd-5-ylo)-2-cy-ano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid;
- 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-(4-mety-o-5-nitropiryd-2-y-o)-2-propenoamid,
1715 135
- 2-cyj<mo-34tyldopropylo-3-hyćto]ksyN-(5-trifluorometylopiryd-2-ylo)-2-propenoamid,
- N-(5tchloropirydt2tćlo--2-cyćano-3-cyk]opropylo-3-hydroksy-2-propenoamid,
- N-(5tbromopiryd-2-ylr)--2tCyjano-3tcyk.lopropylO(3thydΓoksy-2-pr<rpenoamid,
- 2tCy-ano-3-cyk]opIΌpyll)-3-hydroksy-N-(5-niiropiryd-2-ylo)-2-propenoamid,
- 2tcy-anOt3-cyklopropylo-3-hydr(rksy-N-(piryd-4-yk0-y-yrrφenoamid,
- 2ttyjano-3-cyldopropylo-3-hydroksy-N-(3,5-dichlo)Όpiryd-2-ylor-prc)penoamid, jak również ich sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
Środki lecznicze według wynalazku znajdują na przykład zastosowanie w leczeniu choroby reumatoidalnej, przewlekłych chorób zapalnych pochodzenia odpornościowego lub innego (przeszczepy, transplantacje organów, itd....).
Stosowane dawki zależą od użytego związku, leczonego chorego i schorzenia i mogą wynosić na przykład od 0,1 mg do 200 mg, przy podawaniu drogą doustną.
Jako leki, pochodne odpowiadające wzorowi 1 i ich sole addycyjne z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi mogą być stosowane jako takie lub też w postaci kompozycji farmaceutycznych, przeznaczonych do podawania drogą jelitową lub pozajelitową.
Środki według wynalazku w postaci kompozycji farmaceutycznej mogą na przykład mieć postać stałą lub ciekłą lub dowolną postać stosowania w medycynie ludzkiej, taką jak na przykład tabletki zwykłe lub drażowane, kapsułki żelatynowe, kapsułki, granulki, czopki, preparaty do iniekcji; sporządzane metodami tradycyjnymi. Składnik lub składniki aktywne mogą być zawarte w zarobkach tradycyjnie stosowanych w kompozycjach farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne lub niewodne, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego lub roślinnego, pochodne parafinowe, glikole, różne środki zwilżające, dyspergujące lub emulgujące, środki konserwujące.
Związki o wzorze 2, można sporządzić przez poddanie reakcji związku o wzorze 5, w którym A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane powyżej, z kwasem cyjanooctowym w obecności dicykłoheksylokarbodiimidu lub pięciochlorku fosforu w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan. Reakcja w obecności dicylkoheksylokarbodiimidu w bezwodnym tetrahydrofuranie, nazywana jest w dalszej części opisu metodą A. Reakcja w obecności pięciochlorku fosforu w bezwodnym dichlorometanie nazywana jest w dalszej części opisu metodą B.
Związki o wzorze 2, w których Z oznacza grupę o wzorze 4, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, można sporządzić przez reakcję związku o wzorze 5 określonego powyżej, z chlorkiem kwasowym o wzorze 6, w którym R ma znaczenie podane powyżej, według sposobu analogicznego do opisanego w zgłoszeniu patentowym WO91/17748.
Chlorek kwasowy o wzorze 6 można sporządzić wychodząc z odpowiadającego kwasu: Sam kwas może być sporządzony sposobem opisanym w literaturze, a zwłaszcza można tu wymienić europejskie zgłoszenie patentowe EP 326 107.
Poniższe przykłady ilustrują sposób realizacji wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
Wytwarzanie produktów wyjściowych:
Nt(2-chloropπyd-5tćlo)t2-c)ćanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu I-.
Mieszając w temperaturze 0°C dodano 5,95 g kwasu cyjanooctowego i 14,44 g cylkoheksylokarbodiimidu do 9 g 5taminot2-chloropπydćnć w roztworze w 150 ml tetrahydrofuranu. Gdy reakcja dobiegła końca, przesączono, odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu, przesączono i wysuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 10,56 g Nt(2tchloropiryd(5(ćlo)t2-(yjanoacetamidu.
Postępując w sposób wskazany powyżej, z zastosowaniem poniższych modyfikacji, sporządzono następujące produkty:
N-(4tmetylo-5-nitropirydt2(ćk))t2-cy-janoacetamid (produkt wyjściowy przykładu II).
Produkt ten oczyszczono chromatograficznie na krzemionce (eluent: heksan/octan etylu 60-40). Nt(4tmetylot5tnitropirćdt2tylo)-2--cyjlnoacetamid otrzymano z wydajnością 51%.
N-(5ttrifluorometylopirćdt2tćlo)-2--y-jlnoacetamid (produkt wyjściowy przykładu III).
175 135
Stosując 1,2 równoważnika kwasu cyjanooctowego i 1,2 równoważnika dicykloheksylokarbodiimidu otrzymano N-^(i^-^i^rif^uc^]^c^n^<tylk--p3ry^d-^2’-^y^lo)-2-cyj^noacetamid z wydajnością 79%.
N-(5-chloropiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu IV).
Użyto 1 równoważnik kwasu cyjanooctowego i 1 równoważnik dicykloheksylokarbodiimidu w chlorku metylenu i reakcję prowadzono we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin. Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozprowadzono w octanie etylu i otrzymano N-(5-chloropiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid z wydajnością 90%.
N-(5-bromkpiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu V).
Mieszano· 0,22 g kwasu cyjanooctowego w 0,54 g pięciochlorku fosforu w roztworze w 8 ml chlorku metylenu przez 1 minutę, po czym otrzymany roztwór ogrzewano przez 30 minut we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin i przepłukano azotem. Dodano 0,30 g ż-amino-ó-bromopirydyny i dalej utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin. Gdy reakcja dobiegła końca przelano do wody, mieszano przez 30 minut, przesączono, osuszono pod obniżonym ciśnieniem i otrzymano 0,27 g N-(5-bromopiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamidu.
Postępując tak jak podano powyżej, sporządzono produkty następujące:
N-(5-nitropiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu VI).
Wychodząc z 2-amink-5-nitropirydyny otrzymano N-(5-nitropiiy'd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid z wydajnością 42%.
N-(3,5-dichloropiryd-2-ylo)-2-cyjanoacetamid (produkt wyjściowy przykładu VIII).
Wychodząc z 2-amink-3,5-dichloropirydyny otrzymano N-(3,5-dichloropiiyd-2-ylo)2-cyJanoacetamid z wydajnością 29%.
Przykład I. 2-cyjano-3-cyklkpropylo-3-hydroksy-N-(2-chlorkpiryd-5-ylo)2-propenoamid
W temperaturze 0°C mieszając dodano 3,21 g wodorku sodu (80% w oleju) do 7 g N-(2-chloropiryd-5-ylo)-2-c)yanoacetamidu w 200 ml tetrahydrofuranu. Mieszano przez 1 godzinę, po czym dodano 48,6 ml chlorku cyklopropanokarbonylu. Gdy reakcja dobiegła do końca, dodano 1,25 l wody, zakwaszono do pH 1 przez dodanie 35% kwasu chlorowodorowego i mieszano przez 30 minut. Odsączono wytrącony osad i przemyto go wodą. Roztarto w octanie etylu, przesączono, wysuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 7,91 g oczekiwanego produktu.
Postępując tak jak wskazano powyżej, z modyfikacjami podanymi poniżej sporządzono następujące produkty:
Przykład II. 2-cyjank-3-cykloprkpylo-3-hydroksy-N(4-metylo-5-mtrkpiryd-2-yjo)-2-propenoamid
Po krystalizacji w mieszaninie octanu etyiu/heksanie otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 87%.
Przykład III. 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N(5-trifluorometylkpiryd-2-yjo)-2-propenoamid
Po krystalizacji w mieszaninie octanu etylu/eterze naftowym (t. wrz. 40-60°) 'otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 86%.
Przykład IV. 2-cyano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-(5-chloropiryd-2-ylo)2-propenoamid
Do reakcji użyto 2,4 równoważniki wodorku sodu i 1,2 równoważnika chlorku cyklopropanokarbonylu. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 91%.
175 135
Przykład V. 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-(5-brOmopiy/cl-2-ylo)2-propenoamid
Do reakcji użyto 2,4 równoważniki wodorku sodu, katalityczną ilość imidazolu i 1,2 równoważnika chlorku cyklopropanokarbonylu i reakcję prowadzono w temperaturze 25°C. Po roztarciu w eterze, przesączeniu i wysuszeniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 83%.
Przykład VI. 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydrold>y-N-(5-nitrQpiyyd-2-ylo)2-propenoamid
Reakcję rozpoczęto z 2,4 równoważnikami wodorku sodu, katalityczną ilością imidazolu i 1,2 równoważnika chlorku cyklopropanokarbonylu i reakcję prowadzono w temperaturze 25°C. Po roztarciu w eterze, przesączeniu i wysuszeniu pod obniżonym ciśnieniem otrzymano oczekiwany produkt z wydajnością 83%.
Przykład VII. 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydrokyy-N((piyyd-4-ylo)2-propenoamid
Przez 90 minut ogrzewano w warunkach powrotu skroplin 1,5 g kwasu 5-<c/klopropyloizoksazolo-4-karboksylowego (sporządzonego tak, jak podano w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 236 10) A1) i 20 ml chlorku tionylu. Odparowano środowisko reakcyjne pod obniżonym ciśnieniem z toluenem jako środkiem do destylacji z parą wodną. Otrzymany chlorek kwasowy rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i dodano 1 g 4-aminopirydyny w zawiesinie w 50 ml chlorku metylenu. Dodano 0,)) g pirydyny, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 90 minut.
Otrzymany produkt przesączono, rozpuszczono w 100 ml metanolu i dodano 2 ml trietyloaminy. Ogrzewano mieszaninę reakcyjną przez 1 godzinę we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin, przelano na wodę, po czym zakwaszono do pH 1 stężonym kwasem solnym. Pozostawiono w temperaturze 4°C na 16 godzin, wykrystalizowany produkt przemyto wodą, wysuszono pod obniżonym ciśnieniem otrzymując 0,6) g oczekiwanego produktu (wydajność 45%).
Przykład VIII. 2-cyjano-3-cy!dopropylo-3-hydroksy-N(3,5-dichloropiryd-2-yk})-2-propenoamid
Postępując tak jak w przykładzie I, sporządzono oczekiwany produkt z wydajnością 69%.
Dane spektralne, metodę postępowania, temperatury topnienia dla przykładów I-VIII przedstawiono poniżej w tabeli 1a, a dane analityczne dla przykładów I-VIII przedstawiono poniżej w tabeli 1b.
Przykład IX. Spozządzono tabletki według receptuty preedstawionej poniżej:
związek z przykładu I 20 mg zaróbka dla tabletek qs 150 mg (składniki zarobki: laktoza, skrobia, talk, stearynian magnezu).
Przykład X. Sporządanno tabletki wddług ζ^ορ^-υ preedstaw^oeej' ροιη^ związek z przykładu I 20 mg zaróbka dla tabletek qs 150 mg (składniki zarobki: laktoza, skrobia, talk, stearynian magnezu).
175 135 Tabela 1a
Związek o wzorze 9 w równowadze ze związkiem o wzorze 9a
| Przykład nr | Ar | Metoda | T.t. °C | IR cm1 | 1H NMR δ |
| I | Wzór 10 | A + C | 196-198 | 3280, 2195 1560, 1515 1455, 1275 1110, 975 885 | CDCl3,1559[s,1H,O-OH]; 8,51 [d,J=2,5Hz, 1H,Ar-H]; 8,00[s,dd,J=8,5Hz,2,5Hz, 2H,N-H,Ar-H]; 7,33[d,J=8,5Hz,1H,Ar-H]; 2,14[m,1H,cyklopropyl-H]; 1,29[m,4H,cyklopropyl-H]. |
| II | Wzór 11 | A + C | 178 | szeroki (3400-2000) 3250,2210 1630, 1495 1630, 1495 1330,1095 985, 765 | DMSO-d6 13,14[szeroki s,1H,O-H]; 11,86[bardzo szeroki s, 1H,N-H; 8,94[s,1H,Ar-H]; 8,22[s,1H,Ar-H]; 2,57[m,3H,Ar-Me]; 2,22[m,1H,cyk^opropyl-H]; 0,79[m,4H,cyklopropyl-H], |
| III | Wzór 12 | A + C | 202-203 (z roz.) | 3395, 2205' 1635, 1580 1520, 1395 1325, 1125 1075, 895 | CDCI3 15,38[szeroki s,1H, O-H]; 8,60[s,1H,Ar-H]; 8,38[szeroki s,1H,N-H]; 8,22[d,J=8,5Hz,1H,Ar-H]; 7,95[d,J=8,5Hz, 1H,Ar-H]; 2,18[m,1H,cyklopropyl-H]; 1,29[m,4H,cykopropyl-H]. |
| IV | Wzór 13 | A+ C | 223-225 | szeroki (3600-2800) 1590, 1555 1505, 1405 1370, 1280 1000, 760 | DMSO-d6 12,59[s,1H,N-H]; 8,24[m,2H,Ar-H]; 7,77 [dd,J=9,0Hz,2,5Hz,1H, Ar-H]; 2,20[m,1H,cyklopropyl-H]; 0,71 [m,4H,cyklopropyl-H]. |
| V | Wzór 14 | B + C | 202-203 | szeroki (3300-1800) szeroki (1650-1530) 1145, 1005 980, 770 720 | CDCI3 13,00[szeroki s,1H,N-H]; 8,36[d,J=2Hz,1H,Ar-H]; 8,07[m,2H,Ar-]; 2,21 [m, 1H,cyklopropyl-H]; 0,79[m,4H,cyklopropyl-H], |
| VI | Wzór 15 | B + C | 163-165 | szeroki (3400-1850) 3360, 2195 1630, 1600 1545, 1490 1340, 1300 980, 885 630 | DMSO-d6 13,17[s,1H,N-H]; 9,07 [d,J=3,0Hz, 1H,ArH]; 8,50 [dd,J=9,0Hz, 1H,Ar-H]; 8,38 [d,J=9,0Hz, 1H,Ar-H]; 2,22[m,1H,cyłdopropyl-H]; 0,77 [m,4H,cyłdopropyl-H]. 630. |
ciąg dalszy tabeli na str. 10
175 135 ciąg dalszy tabeli 1a
| VII | Wzór 16 | D | >300 | szeroki (3600-2200) 3430, 2180 1630, 1225 1185, 1110 985, 815 | DMSO-d6 14,17[szeroki s,1H,O-H]; 13,51[s,1H,N-H]; 8,53 [d,J=7,0Hz,2H,Ar-H]; 8,04[d,J=7,0Hz,2H,Ar-H]; 2,25 [m,1H,cyklopropyl-H]; 0,80[m,4H,cyklopropyl-H]. |
| VIII | Wzór 17 | B + C | 222-224 | 3080, 3005 2190, 1630 1525, 1430 1405, 1220 1105, 990 885 | DMSO-d6 13,76[szeroki s,1H,OH]; 9,50-11,0[szeroki s,1H,NH]; 8,62[d,J=1,6Hz,1H,Ar-H]; 8,42[d,1H,Ar-H]; 2,22[m,1H,cyklopropyl-H]; 0,88[m,4H,cyldopropyl-H]. |
Tabela lb
| Przykład nr | Wzór Ciężar cząsteczkowy | Analiza, % obliczony | |||
| C | H | N | X | ||
| I | Ci2HioClN3O2 263,69 | 54,66 | 3,82 | 15,94 | 13,45 |
| II | C13H12N4O4 288,26 | 54,16 | 4,20 | 19,44 | - |
| III | C13H10F3N3O2 297,23 | 52,53 | 3,39 | 14,14 | 19,18 |
| IV | Cl2Hl0ClN3O2 263,69 | 54,66 54,42 | 3,82 3,91 | 15,94 15,69 | 13,45 |
| V | C12H10BrN3O2 | 46,78 | 3,27 | 13,64 | 25,93 |
| 308,14 | 46,63 | 3,33 | 13,19 | 25,71 | |
| VI | C12H10N4O4 | 52,56 | 3,68 | 20,43 | - |
| 274,24 | 52,21 | 3,70 | 20,35 | - | |
| VII | C12H11N3O2 229,24 | 62,87 | 4,48 | 18,33 | * |
| VIII | Cl2H9Cl2N3O2 | 48,34 | 3,04 | 14,09 | 23,79 |
| 296,12 | 48,47 | 3,18 | 13,89 | 23,68 |
Działanie farmakologiczne Sposoby oznaczeń biochemicznych
Oznaczenie 1. Obrzęk karragnowy łap szczura (PO-R)
Jedną godzinę po podaniu drogą doustną oznaczanych związków lub nośnika jako próby kontrolnej, grupom szczurów (n = 6-12, samce CFHB, w przedziale wagowym 160-180 g) wstrzyknięto do prawej tylnej łapy karraginę rozpuszczoną w 0,2 ml płynu fizjologicznego. Do drugich łap tylnych wstrzyknięto płyn fizjologiczny jako próbę kontrolną. Obrzęk łap jako reakcję kontrolowano trzy godziny później.
175 135
Oznaczenie 2. Nadwrażliwość typu opóźnionego obrzęku łap myszy (DTH-M)
Grupy myszy (n = 8-10, samce CD-1, przedział wagowy 25-30 g) uczulono przez iniekcję podskórną 1 mg surowicy metylowanej albuminy bydlęcej (MBSA) w objętościach 0,2 ml płynu fizjologicznego/emulsji kompletnej substancji pomocniczej Freunda (FCA). Grupa ujemnej próby kontrolnej otrzymała iniekcje płynu fizjologicznego/emulsji FCA. Reakcje DHT obrzęku łap kontrolowano 24 godziny po próbie z prawą tylną łapą za pomocą 0,1 mg BSA w objętościach 0,05 ml płynu fizjologicznego siódmego dnia po uczuleniu. Kontrolne łapy tylne otrzymały kontrolne iniekcje płynu fizjologicznego. Związki badane i nośniki kontrolne podano drogą doustną codziennie do dni czterech, pięciu, sześciu i dwa razy dnia siódmego, jedną godzinę przed i sześć godzin po próbie MBSA.
Oznaczenie 3. Nadwrażliwość typu općUźwnego ebeękk łap uczura (DTH-R)
Grupy szczurów (n = 8-12, samce CfHB), przedział wagowy 160-180 g) uczulono przez podskórną iniekcję u podstawy ogona objętościami 0,1 ml FCA. Grupy ujemnych prób kontrolnych otrzymały iniekcje niekompletnej substancji pomocniczej Freunda. Reakcje DTH obrzęku łap kontrolowano 24 godziny po poddaniu próbie prawych łap tylnych za pomocą 0,4 mg antygenu z ekstraktu Mycobacterium tuberculosis w 0,2 objętości płynu fizjologicznego do dnia siódmego po uczuleniu. Kontrolne łapy tylne otrzymały iniekcje kontrolne z płynu fizjologicznego.
Badane związki podawano drogą doustną każdego dnia do dni czterech, pięciu, sześciu i dwa razy dnia siódmego, jedną godzinę przed i sześć godzin po próbie antygenowej.
Wyniki tych prób przedstawiono w tabeli 2. Dawki podano w jednostkach mg/kg p. o.
Tabela 2
| Przykład nr | Oznaczenie 1 | Oznaczenie 2 | Oznaczenie 3 | |||
| % inhibicji | dawka | % inhibicji | dawka | % inhibicji | dawka | |
| I | 32 | 50 | toksyczny | 100 | 71 | 50 |
| 9 | 30 | 8 | 10 | |||
| II | 10 | 50 | 7 | 100 | 48 | 50 |
| III | 30 | 10 | 37 | 30 | 88 | 10 |
| 40 | 3 | |||||
| IV | 18 | 50 | 48 | 100 | 64 | 50 |
| V | 11 | 50 | toksyczny | 100 | toksyczny | 50 |
| 4 | 30 | 66 | 10 | |||
| VI | -6 | 50 | 27 | 100 | 67 | 50 |
| VII | -43 | 50 | 22 | 100 | 18 | 50 |
| VIII | -15 | 50 | 9 | 100 | 21 | 50 |
175 135
WZÓR 1
WZÓR 2
ΗθΙ Ra r
WZÓR 3 WZÓR 4 r3
Ri
WZÓR 5
O
R
WZÓR 6
175 135
WZÓR 9 WZÓR 9A
Cl
WZÓR 11
WZÓR 10
175 135
WZÓR 14 WZÓR 15
WZÓR 16
Cl
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe 2-^^^j^^^-^-^^^(^i^(^lks^i^<^;penoamidy o wzorze ogólnym 1, w którym:- A, B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,- R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,- Ri oznacza atom wodoru,- R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometylowy ich postacie tautomeryczne, jak również ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi.
- 2. Nowe 2-cytano-3-hydroksypropenoAmidy według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy, a A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, jak również ich sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 3. Nowe cyjjlno-3-hydroksypropenoamidj według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym R2 i R3 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru, atom chloru lub bromu, grupę nitrową, rodnik metylowy lub rodnik trifluorometylowy, zaś A, B, E, R i R1 mają znaczenia podane w zastrz. 1, ich postacie tautomeryczne, jak również ich sole addycyjne z zasadami mineralnymi lub organicznymi.
- 4. Nowe 2-cyjjmo-3-hydroksyjrropenoamidj', o wzorze 1 według zastrz. 1 albo 2 albo 3, stanowiące następujące związki:N-(2-chloropiryd-5-jlo)-2-cyjano-3-cyklopropyjo-3-hydroksy-2-propenoamid;- 2-cyjano-3-cytdopropjlo-3-hjdroksy-N-(4-metylo-5-nitropirjd-2-ylo)-2-propenoamid,- 3-<c^^kl^oP^ί^opjll>-12^t^Cjj:^nc^^i3--^^^j^Icyks]^--^-((^--IiffllOI;r^I^^'tjllOJoiir^^<d^-^-^^jlO-^-Jorro^<enoamid,- N-(5-chloropiryd-2-ylo)-2-cyjano-3-(tyldopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid,- N-(5-bromopiryd-2-ylo)-2-cyjano-3-cyjdopropylo-3-hydroksy-2-propenoamid,- 2-cyjano-3-cyklopropylo-3-hydroksy-N-(5-nitropiryd-2-yjo)-2-propenoamid,- 2-cyjano-3-cytkopropjlo-3-hydroksy-N-(piryd-4-yto)-2-propenoamid,- 2-cy(ano-3-(tyjkopropjlo-3-hydroksy-N-(3,5-dichloropiIyd-2-yjo)-propenoamid, jak również ich sole addycyjne z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi.
- 5. Sposób wytwarzania nowych 2-(^ano-3-hydroksypropenoamidów o wzorze 1, w którym:- A, B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,- R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,- R1 oznacza atom wodoru,- R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometylowy, ich postaci tautomerycznych jak również ich soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenia podane powyżej a Z oznacza albo grupę -CH2-CN lub grupę o wzorze 4, poddaje się reakcji, gdy Z oznacza grupę -CH2-CN, z wodorkiem sodu, ewentualnie w obecności katalizatora, a następnie z funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 3, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Ra ma znaczenie podane dla R lub Ra oznacza rodnik R odpowiednio chroniony, otrzymując produkt o wzorze 7, w którym A, B, E, R1, R2, R3 i Ra mają znaczenia podane powyżej, po czym ewentualnie usuwa się grupy175 135 ochronne z tak otrzymanego produktu o wzorze 7, w którym Ra oznacza rodnik R odpowiednio chroniony albo, gdy Z oznacza grupę o wzorze 4, z mocną zasadą, a następnie otrzymane związki o wzorze 1 wyodrębnia się i ewentualnie przeprowadza w sól.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że:- reakcję związku o wzorze 2 z wodorkiem sodu przeprowadza się w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan w obecności katalizatora takiego jak imidazol,- reakcję z pochodną o wzorze 3 prowadzi się korzystnie w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub dichlorometan,- reakcję z pochodną o wzorze 3 korzystnie prowadzi się w temperaturze niskiej, lub w temperaturze otoczenia,- jako pochodną o wzorze 3 stosuje się korzystnie chlorek kwasowy lub fluorek kwasowy,- rodnik R chroni się grupą aryloselenową taką jak grupa fenyloselenowa,- usuwanie grupy ochronnej przeprowadza się przez utlenianie za pomocą nadtlenku takiego jak nadtlenek wodoru, ewentualnie w obecności mieszaniny rozpuszczalników organicznych takich jak mieszanina metanol-dichlorometan.Środek leczniczy, zawierający substancję czynną oraz ewentualnie znane farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy 2-cyjano3-hydroksypropenoamid o wzorze 1, w którym:- A B i E każdy oznacza grupę =CH- lub atom azotu, przy czym jeden z A, B lub E oznacza atom azotu,- R oznacza rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla,- Ri oznacza atom wodoru,- R2 i R3 jednakowe lub różne, oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę nitrową, rodnik alkilowy, prosty lub rozgałęziony zawierający 1-6 atomów węgla lub rodnik trifluorometylowy, jak również jego sole addycyjne z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
- 8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik cyklopropylowy, a A B, E, R1, R2 i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 7 jak również jego sole addycyjne z zasadami farmaceutycznie dopuszczalnymi.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB939300083A GB9300083D0 (en) | 1993-01-05 | 1993-01-05 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL301774A1 PL301774A1 (en) | 1994-07-11 |
| PL175135B1 true PL175135B1 (pl) | 1998-11-30 |
Family
ID=10728304
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94301774A PL175135B1 (pl) | 1993-01-05 | 1994-01-03 | Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5346912A (pl) |
| EP (1) | EP0606175B1 (pl) |
| JP (1) | JP3334988B2 (pl) |
| KR (1) | KR100295717B1 (pl) |
| CN (1) | CN1042935C (pl) |
| AT (1) | ATE128968T1 (pl) |
| AU (1) | AU663017B2 (pl) |
| BR (1) | BR9400017A (pl) |
| CA (1) | CA2112866C (pl) |
| CZ (1) | CZ283948B6 (pl) |
| DE (1) | DE69400024T2 (pl) |
| DK (1) | DK0606175T3 (pl) |
| EE (1) | EE03001B1 (pl) |
| ES (1) | ES2078130T3 (pl) |
| FI (1) | FI106553B (pl) |
| GB (1) | GB9300083D0 (pl) |
| GR (1) | GR3017723T3 (pl) |
| HR (1) | HRP940006B1 (pl) |
| HU (1) | HU216835B (pl) |
| IL (1) | IL107788A (pl) |
| LT (1) | LT3766B (pl) |
| LV (1) | LV10712B (pl) |
| MX (1) | MX9400274A (pl) |
| NO (1) | NO300839B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ250520A (pl) |
| PL (1) | PL175135B1 (pl) |
| RU (1) | RU2126387C1 (pl) |
| SI (1) | SI9300686A (pl) |
| SK (1) | SK280508B6 (pl) |
| TW (1) | TW259785B (pl) |
| UA (1) | UA40573C2 (pl) |
| YU (1) | YU49047B (pl) |
| ZA (1) | ZA939118B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2338804A1 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Propenamides as ccr5 modulators |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| CN101835377B (zh) | 2007-08-27 | 2014-12-10 | 巴斯夫欧洲公司 | 用于防治无脊椎动物害虫的吡唑化合物 |
| KR101364869B1 (ko) | 2008-09-24 | 2014-02-21 | 바스프 에스이 | 무척추 해충을 방제하기 위한 피라졸 화합물 |
| ES2461618T3 (es) | 2009-07-06 | 2014-05-20 | Basf Se | Compuestos de piridacina para el control de plagas de invertebrados |
| EP2451804B1 (en) | 2009-07-06 | 2014-04-30 | Basf Se | Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests |
| JP2013500246A (ja) | 2009-07-24 | 2013-01-07 | ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア | 無脊椎動物系害虫防除用ピリジン誘導体化合物 |
| EP3071199A2 (en) | 2013-11-22 | 2016-09-28 | Genzyme Corporation | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| CN105693574B (zh) * | 2014-11-25 | 2017-12-19 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 2‑烷硫基烯酰胺衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DE2555789A1 (de) * | 1975-12-11 | 1977-07-07 | Hoechst Ag | Neue cyanessigsaeureanilid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| ES8200663A1 (es) * | 1980-06-23 | 1981-06-01 | Made Labor Sa | Un metodo para la produccion industrial de n-(4-piridilme- til)-benzamidas |
| US4435407A (en) * | 1982-01-07 | 1984-03-06 | Ciba-Geigy Corporation | Certain substituted β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles |
| DE3534440A1 (de) | 1985-09-27 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | Arzneimittel gegen chronische graft-versus-host-krankheiten sowie gegen autoimmunerkrankungen, insbesondere systemischen lupus erythematodes |
| US4888357A (en) | 1988-01-26 | 1989-12-19 | Bristol-Myers Company | Antiarthritic β-cycloalkyl-β-oxopropionitriles |
| IL92508A0 (en) * | 1988-12-08 | 1990-08-31 | Ciba Geigy Ag | Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides |
| ES2102367T3 (es) * | 1990-05-18 | 1997-08-01 | Hoechst Ag | Amidas de acidos isoxazol-4-carboxilicos y amidas de acidos hidroxialquiliden-cianoaceticos, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion. |
| IL99811A (en) * | 1990-10-30 | 1996-03-31 | Roussel Uclaf | 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them |
| IL102790A (en) * | 1991-09-17 | 1996-01-31 | Roussel Uclaf | 3-Cycloalkyl-prop-2- enamide derivatives |
-
1993
- 1993-01-05 GB GB939300083A patent/GB9300083D0/en active Pending
- 1993-11-29 IL IL10778893A patent/IL107788A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-03 AU AU52130/93A patent/AU663017B2/en not_active Expired
- 1993-12-06 ZA ZA939118A patent/ZA939118B/xx unknown
- 1993-12-20 NZ NZ250520A patent/NZ250520A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-12-20 US US08/170,372 patent/US5346912A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-20 LT LTIP1634A patent/LT3766B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-12-24 SI SI9300686A patent/SI9300686A/sl unknown
- 1993-12-28 JP JP34951193A patent/JP3334988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-29 YU YU82593A patent/YU49047B/sh unknown
- 1993-12-29 SK SK1495-93A patent/SK280508B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-12-30 CZ CZ932921A patent/CZ283948B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-03 PL PL94301774A patent/PL175135B1/pl unknown
- 1994-01-04 RU RU94000064A patent/RU2126387C1/ru active
- 1994-01-04 KR KR1019940000057A patent/KR100295717B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 LV LVP-94-02A patent/LV10712B/en unknown
- 1994-01-04 BR BR9400017A patent/BR9400017A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-01-04 FI FI940031A patent/FI106553B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 UA UA94005036A patent/UA40573C2/uk unknown
- 1994-01-04 DE DE69400024T patent/DE69400024T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 DK DK94400009.0T patent/DK0606175T3/da active
- 1994-01-04 AT AT94400009T patent/ATE128968T1/de active
- 1994-01-04 NO NO940020A patent/NO300839B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 HR HR9300083.4A patent/HRP940006B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-04 EP EP94400009A patent/EP0606175B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 ES ES94400009T patent/ES2078130T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-04 CN CN94100187A patent/CN1042935C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 MX MX9400274A patent/MX9400274A/es unknown
- 1994-01-05 CA CA002112866A patent/CA2112866C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-01-05 HU HU9400033A patent/HU216835B/hu unknown
- 1994-01-31 TW TW083100783A patent/TW259785B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-11-14 EE EE9400360A patent/EE03001B1/xx unknown
-
1995
- 1995-10-12 GR GR950401071T patent/GR3017723T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3335362B2 (ja) | キノレイン−２（１ｈ）−オン誘導体セロトニンアンタゴニスト | |
| Santilli et al. | 2-Oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives with potent gastric antisecretory properties | |
| SE437830B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4h-pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-on-derivat | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| JPS60112793A (ja) | ６―ビニル―フロー（３，４―ｃ）―ピリジン誘導体，その製造法及びそれを含有する利尿組成物 | |
| US5847136A (en) | Deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands | |
| PL135749B1 (en) | Method of obtaining novel imidazolilophenylamidines | |
| PL175135B1 (pl) | Nowe 2-cyjano-3-hydroksypropenoamidy, sposób ich wytwarzania i środek leczniczy zawierający nowy 2-cyjano-3-hydroksypropenoamid | |
| CA1054600A (en) | Amino derivatives of imidazo (4,5-b) pyridines | |
| CA2133140C (en) | Isoxazole derivatives | |
| JPH07103127B2 (ja) | チエノートリアゾロ―ジアゼピン誘導体、その製造法及びそれを含有する抗喘息、抗アレルギー剤 | |
| PL84190B1 (en) | 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a] | |
| US4914104A (en) | Imidazo [1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| US3828057A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine ketones | |
| JPH07278148A (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| Kinney et al. | N-Phenyl-2-pyridinecarbothioamides as gastric mucosal protectants | |
| AU599251B2 (en) | 1H-pyrazole -1-alkanamides and preparation useful as antiarrhythmic agents | |
| JP2668259B2 (ja) | 複素環化合物および抗潰瘍剤 | |
| JPH07188145A (ja) | 芳香族アミド | |
| KR850000452B1 (ko) | 카바모일옥시아미노-1, 4-벤조디아제핀의 제조방법 | |
| US5804685A (en) | Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands | |
| US3694450A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| CH643256A5 (de) | 4-oxo-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-3-n(1h-tetrazol-5-yl)-carboxamide und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| JPH02286663A (ja) | アゾール―１―アルカンアミドおよびそれらの製法 | |
| JPS62135475A (ja) | ２−置換−ｅ−融合−〔１，２，４〕トリアゾロ−〔１，５−Ｃ〕ピリミジン |