PL175219B1

PL175219B1 - Mikrotabletka i sposób wytwarzania mikrotabletki

Info

Publication number: PL175219B1
Application number: PL94310966A
Authority: PL
Inventors: Karl Kolter; Helmut Fricke; Volker Bühler; Herbert Müller-Peltzer
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1993-04-03
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1998-11-30
Also published as: TW266159B; FI954686L; CN1120312A; SG43955A1; DK0691843T3; WO1994022434A1; UA40616C2; CA2158166C; DE4310963C2; ES2098930T3; FI114610B; HRP940198A2; AU678227B2; DE4310963A1; HU9502879D0; HUT73248A; CA2158166A1; ATE148988T1; CN1092957C; CZ284869B6

Abstract

1. Mikrotabletka cylindryczna o przedluzonym dzialaniu o wypuklej albo plaskiej stronie górnej i dolnej z pochodnych ß-fenylopropiofenonu o wzorze 1 jako substancji czynnej wzór 1 w którym R oznacza grupe n-propylowa albo 1,1-dimetylopropylowa oraz ich farmakologicznie dopusz- czalnych soli, znamienna tym, ze: a) wysokosc i srednice niezaleznie od siebie wynoszaca 1 - 3 mm, b) zawartosc substancji czynnej wynosi 81 - 99,9% wagowych mikrotabletki, jednak bez uwzglednienia ciezaru ewentualnie obecnej powloki, c) gestosc substancji czynnej jest wyzsza niz 1 g/cm3, d) mikrotabletka nie zawiera spowolniajacej substancji pomocniczej, ale zawiera 0,1 - 5% wagowych srodka poslizgowego i 0 -18,9% wagowych innych zwyklych substancji pomocniczych. 4. Sposób wytwarzania mikrotabletki cylindrycznej o przedluzonym dzialaniu, o wypuklej albo plaskiej stronie górnej i dolnej z pochodnych ß-fenylopropiofenonu o wzorze 1 jako substancji czynnej, w którym R oznacza grupe n-propylowa albo 1,1-dimetylopropylowa, oraz ich farmakologicznie dopusz- czalnych soli, znamienny tym, ze substancje czynna ewentualnie ze spoiwem albo klejem granuluje sie i otrzymana jednorodna mieszanine zlozona z 81 - 99,9% wagowych zgranulowanej substancji czynnej o uziarnieniu, ponizej 1 mm, 0,1 - 5% wagowych srodka poslizgowego i 0-18,9% wagowych innych zwyklych, nie spowolniajacych substancji pomocniczych prasuje sie na cylindryczna postac o wysokosci i srednicy wynoszacych niezaleznie od siebie po 1 - 3 mm i wyjmuje z formy. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest mikrotabletka i sposób wytwarzania mikrotabletki. Mikrotabletki o kształcie czlinnrzcznzm o wysokiej zawartości substancji czynnej, którą stanowią pochodne β-fenylopropiofenonu wysokiej gęstości substancji czynnej oraz o przedłużonym i niezależnym od siły prasowania uwalnianiu bez spowolniających substancji pomocniczych.

Gdy wyżej i w dalszym ciągu jest mowa o pochodnych β-fenzlopropiofenona, to chodzi stale również i szczególnie o ich fizjologicznie dopuszczalne sole, korzystnie chlorowodorek.

Według stanu techniki uwalnianie substancji czynnej z tabletek opóźnianie jest albo przez spowolniającą matrycę, w której osadzona jest substancja czynna, albo przez

175 219 spowolniającą powłokę, przez którą drogą dyfuzji wnika sok trawienny, a substancja czynna wydostaje się.

Obydwie zasady mają znaczne niedogodności. Na przykład, jeżeli tabletki matrycowe zawierają względnie duże ilości substancji pomocniczych, tak że objętość tabletek przy danej dawce substancji czynnej jest względnie duża, jest to nieprzyjemne dla pacjenta. Z drugiej strony wytwarzanie tabletek powlekanych jest nakładochłonne, a przede wszystkim są one wrażliwe na działanie mechaniczne. W przypadku najmniejszego uszkodzenia powłoki lakierowej istnieje niebezpieczeństwo nagłego uwolnienia całej zawartości substancji czynnej (dawka wyrzucona), co jest bardzo niepożądane (miejscowe i w czasie przedawkowanie ze szkodliwymi działaniami ubocznymi; krótki czas działania całkowitego).

Tabletki o przedłużonym działaniu, zarówno matrycowe jak też powlekane mają normalnie średnicę około 6 do 12 mm i większą, i dlatego mogą nie przechodzić przez zamknięty odźwiernik. Uwalnianie i resorpcja ich całej, skoncentrowanej w jednym miejscu w przewodzie pokarmowym zawartości substancji czynnej jest zależna od warunków panujących w tym miejscu, skutkiem czego jest silny międzyindywidualny i wewnątrzindywidualny rozrzut poziomu w plazmie.

Ten rozrzut w przypadku preparatów wielojednostkowych w postaci o przedłużonym działaniu jest mniejszy, ponieważ jednostki rozprowadzane są równomiernie poprzez żołądek i jelita, i mogą również przechodzić przez zamknięty odźwiernik. Jako preparaty wielojednostkowe stosuje się z reguły peletki z lakierem dyfuzyjnym, umieszczone w żelatynowych kapsułkach zamkniętych. Wytwarzanie peletek matrycowych jest możliwe tylko przy bardzo nisko dozowalnych substancjach leczniczych, ponieważ z powodu dużych powierzchni potrzeba byłoby jeszcze więcej substancji matrycowej niż w przypadku tabletek o przedłużonym działaniu typu bolus.

Przykładowo ze zgłoszeń patentowych GB 2 176 999 oraz WO 92/04013 znane są małe matrycowe tabletki o przedłużonym działaniu, które zawierają również większe ilości spowolniających substancji pomocniczych. W zgłoszeniu patentowym EP 22 17 32 zastrzeżono tabletki o przedłużonym działaniu z trudno rozpuszczalnych substancji czynnych, które zawierają 60 - 80% substancji czynnej obok co najmniej czterech substancjach pomocniczych. Te postacie typu bolus są, jak opisano w opisie patentowym, w swym uwalnianiu mocno zależne od sposobu granulacji i od przyrządu zastosowanego przy wytwarzaniu.

Poza tym jest ogólnie znane, że przy wytwarzaniu tabletek ze wzrostem siły prasowania postępuje spowolnienie uwalniania substancji czynnej. Dotyczy to zarówno tabletek szybko uwalniających jak też tabletek o przedłużonym działaniu (zgłoszenie patentowe WO/92/00064. Pomimo najnowocześniejszej techniki maszynowej siły prasowania wahają się i stąd wynikają różne szybkości uwalniania. Dalej do tego dochodzą jeszcze różne od wsadu warunki prasowania, które polegają na zmienności przeznaczonego do prasowania granulatu.

Różnice w wielkości ziarna, porowatości, struktury powierzchni, zwilżalności itd. mogą mieć duży wpływ na właściwości wyprasek i spowolnienie.

Zadaniem wynalazku jest przezwyciężenie niedogodności stanu techniki, to znaczy opracowanie tabletek Propafenonu i Diprafenonu o małej wielkości, wysokiej zawartości substancji czynnej, wysokiej gęstości substancji czynnej oraz niezależnym od siły prasowania i przez dłuższy czas równomiernym uwalnianiu substancji czynnej.

Rozwiązanie tego zadania stanowią mikrotabletki cylindryczne o przedłużonym działaniu o wypukłej albo płaskiej stronie górnej i dolnej pochodnych β-fenylopropiofenonu o wzorze 1 jako substancji czynnej

o=ch₂~choh«ch₂°nhr wzór 1

175 219 w którym R oznacza grupę n-propylową albo 1,1-dimetylopropylową, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, posiada:

a) wysokość i średnicę niezależnie od siebie wynoszącą 1-3 mm,

b) zawartość substancji czynnej wynosi 81 - 99,9% wagowych mikrotabletki, jednak bez uwzględnienia ciężaru ewentualnie obecnej powłoki,

c) gęstość substancji czynnej jest wyższa niż 1 g/cm³,

d) tabletka nie zawiera spowolniającej substancji pomocniczej, ale zawiera 0,1 - 5% wagowych środka poślizgowego i 0 -18,9% wagowych innych zwykłych substancji pomocniczych.

W mikrotabletce, w której substancje czynną stanowi chlorowodorek (2'-(2-hydroksy-3-(propyloamino)propoksy-3-fenylopropiofenonu (Propafenon’u), korzystnie jej wysokość i średnica są w przybliżeniu jednakowe. Stwierdzono mianowicie nieoczekiwanie, że w omawianym przypadku możliwe jest wytwarzanie tabletek o przedłużonym działaniu bez spowolniających substancji pomocniczych. To jest tym bardziej zaskakujące, że inne substancje lecznicze o rozpuszczalności w wodzie podobnej jak chlorowodorek Propafenonu (0,7%), na przykład chlorowodorek Cimetidiny albo Paracetamol, przy jednakowym spreparowaniu już w ciągu godziny są uwolnione do 90%.

W przypadku chlorowodorku Propafenonu chodzi o substancję dającą się nadzwyczaj źle prasować w porównaniu do innych. Tabletka typu bolus w dawkach handlowych wynoszącymi 150 - 300 mg i zawartością substancji czynnej powyżej 80% nie daje się wytwarzać w warunkach produkcyjnych. Natomiast zgodne z wynalazkiem mikrotabletki można nieoczekiwanie wytwarzać ze stosunkowo wysoką szybkością maszyny bez problemów w zakresie odporności na ścieranie i naprężenia niszczące, i to o zawartościach substancji czynnej w zakresie 81 - 99,9% korzystnie 85 - 99,5% wagowych i gęstości substancji czynnej powyżej 1. Dotychczas nie osiągano tak wysokich zawartości tego rodzaju substancji czynnych w tabletkach.

Zgodne z wynalazkiem mikrotabletki są cylindryczne z płaską albo wypukłą górną i dolną stroną oraz niezależnymi od siebie średnicą i wysokością wynoszącymi 1-3, korzystnie 1,5 - 2,5 mm, przy czym obydwie wielkości korzystnie są w przybliżeniu jednakowe.

Poza tym nie było do przewidzenia, że uwalnianie substancji czynnej w przeciwieństwie do zwykłych doświadczeń jest praktycznie niezależne od siły prasowania tabletek oraz poprzez duży zakres od wartości pH środowiska. Praktycznie niezależne oznacza, że dla praktycznych celów można pominąć wpływ. Zatem zapewniona jest stałość uwalniania. Można ją przez wielkość tabletki oraz ewentualnie przez dodatki przyspieszające uwalnianie tak ustawić, że po 3, korzystnie po 5 godzinach uwolnione jest najwyżej 80% substancji czynnej, a po 24, korzystnie po 15 godzinach co najmniej 80% substancji czynnej. Nieoczekiwanie mikrotabletki według wynalazku w porównaniu z dotychczasowymi postaciami o przedłużonym działaniu, jak postacią bolus o przedłużonym działaniu o podobnym uwalnianiu in vitro, wykazują również in vivo wyraźne korzyści. Pomimo krótkiego okresu półtrwania wytwarza się wyraźny trwały poziom we krwi (fig. 11). Fluktuacja poziomu we krwi w przypadku mikrotabletek jest znacznie mniejsza. To jest rozpoznawalne po wartości t75% (czas w przedziale dozowania, podczas którego poziomy w plazmie wynoszą co najmniej 75% maksymalnej wartości), która w przypadku mikrotabletek według wynalazku wynosi 8-9 godzin, wobec 5-6 godzin w przypadku postaci bolus o przedłużonym działaniu, oraz po wartości PTF (peak to trough fluctuation; porównaj H. P. Koch i W. A. Ritschel, Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik, Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH, Landsberg i Monachium, 1986).

PTF(%) = x 100

At [odnośnie wartości AUC - porównaj J. K. Aronson i współpracownicy, Europ. J. of Clinical Pharmacology tom 35 (1988), strony 1 - 7], która w przypadku mikrotabletek jest

175 219 tylko około połowę tak duża jak w przypadku postaci bolus, i to mniejsza niż 75%, korzystnie mniejsza niż 60%. Mikrotabletki dają zwiększoną pewność terapii, ponieważ nie występują zawyżone szczyty poziomu we krwi i uwarunkowane tym działania uboczne, nie schodzi się poniżej minimalnego, efektywnego poziomu w plazmie i na biodyspozycyjność tej postaci nie wpływa przyjmowanie pożywienia, w przeciwieństwie do postaci bolus o przedłużonym działaniu.

W przypadku postaci bolus o przedłużonym działaniu na czczo wartość AUC jest wyższa o 50%.

Ogólnie mikrotabletki w porównaniu z postacią bolus o przedłużonym działaniu wykazują mniejsze indywidualne różnice.

Zgodne z wynalazkiem mikrotabletki wykazują dalej korzyść polegającą na tym, że wprowadzone do soku żołądkowego albo jelitowego nie wykazują tendencji klejenia się albo przywierania. Dzięki temu zapewnione jest to, że jako pojedyncze kształtki przejdą przez przewód pokarmowy i również nie przylgną do ścianek przewodu pokarmowego i nie wywołają podrażnień. Takie właściwości przyklejania i przywierania wykazują na przykład małe kształtki z hydrofilowymi polimerami spowolniającymi (porównaj publikacja WO 92/04013).

Wytwarzanie postaci o przedłużonym działaniu z hydrofilowymi polimerami spowolniającymi wymaga często przy granulacji użycia organicznych rozpuszczalników, aby już w tym etapie procesu nie rozpoczynało się pęcznienie. Przy wytwarzaniu zgodnych z wynalazkiem mikrotabletek można z tego całkowicie zrezygnować.

Postacie podawania z hydrofilowymi polimerami spowolniającymi wykazują nadto niedogodność polegającą na tym, że na skutek tendencji chłonących i do pęcznienia są wrażliwe na zmianę wilgotności powietrza przy składowaniu. Szczególnie wysokie wilgotności powietrza szkodzą tym preparatom. Mikrotabletki według wynalazku ze względu na niewrażliwość użytych substancji są trwałe również przy wyższych wilgotnościach powietrza. Nawet po 21-dniowym przechowywaniu przy wilgotności względnej powietrza wynoszącej 93% pochłonięcie wody wynosi poniżej 1%, a optycznie nie stwierdza się żadnej zmiany.

Mikrotabletki według wynalazku wytwarza się w stosowanych w przemyśle farmaceutycznym urządzeniach i wytwarzanie obejmuje następujące etapy: granulowanie, suszenie, mieszanie, tabletkowanie.

Sposobem według wynalazku, substancję czynną ewentualnie ze spoiwem albo klejem granuluje się i otrzymaną jednorodną mieszaninę złożoną z 81 - 99,9% wagowych zgranulowanej substancji czynnej o uziarnieniu, poniżej 1 mm, 0,1 - 5% wagowych środka poślizgowego i 0 - 18,9% wagowych innych zwykłych, nie spowolniających substancji pomocniczych prasuje się na cyllndryczną postać o wysokości i średnicy wynoszących niezależnie od siebie po 1 - 3 mm i wyjmuje z formy.

Uziarnienie substancji czynnej w farmaceutycznie zwykłych ramach przy wytwarzaniu mikrotabletek według wynalazku, wbrew wszystkim oczekiwaniom nie odgrywa żadnej roli albo tylko nieznaczną. Dzięki temu chlorowodorek Propafenonu i chlorowodorek Diprafenonu o różnorodnym uziarnieniu można przerabiać na produkty o jednakowej jakości.

Granulowanie i suszenie przeprowadza się korzystnie w złożu fluidalnym. Aglomerację można przeprowadzać także w mieszalniku poziomym albo pionowym.

Po przepuszczeniu przez sito o odpowiednim wymiarze otworu wilgotny granulat suszy się albo w suszarce szafkowej z powietrzem obiegowym, albo w złożu fluidalnym. Uziarnienie granulatu powinno wynosić poniżej 1 mm, korzystnie poniżej 0,8 mm.

Do aglomeracji można stosować wszystkie powszechnie używane spoiwa albo kleje, np. poliwinylopirolidon, kopolimery winylopirolidon-octan winylu, żelatynę, hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, polimery z kwasu metakrylowego i jego estrów. Przez zastosowanie roztworu substancji czynnej jako cieczy granulacyjnej może odpaść użycie spoiwa. Ciecz granulacyjną korzystnie stanowi woda bez dodatków.

175 219

Po wysuszeniu granulatu do określonej zawartości wody domieszkuje się jednorodnie 0,1-5, korzystnie 0,3 - 2% wagowych środka poślizgowego do tabletkowania. W tym celu można stosować również wszystkie powszechnie używane substancje jak talk, stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, behenian wapnia, palmitostearynian gliceryny, octan sodu, glikol polietylenowy, stearyniano-fumaran sodu. Poza tym można domieszać do 18,9% wagowych dalszych zwykłych substancji pomocniczych, na przykład takich jak barwniki, stabilizatory, napełniacze, środki hydrofilizujące, środki regulujące płynięcie, jednak bez środków spowolniających.

Tabletkowanie przeprowadza się na odpowiedniej tabletkarce wyposażonej w stemple wielokrotne do mikrotabletek. Otrzymywane mikrotabletki mają cylindryczny kształt o płaskiej lub wypukłej powierzchni. Wysokość i średnica mogą zmieniać się niezależnie od siebie. Ze względu na wyższy ciężar nasypowy i lepszą sypkość często korzystne jest dostosowanie wysokości mikrotabletek do ich średnicy.

Obok wielkości mikrotabletek dalszy element sterujący uwalnianiem stanowi dodatek środków hydrofilizujących, które zwiększają rozpuszczalność. Jako środki hydrofilizujące można stosować z jednej strony substancje powierzchniowo czynne, jak estry polioksyetylenowanych kwasów tłuszczowych, etery polioksyetylenowanych alkoholi tłuszczowych, sole kwasów tłuszczowych, sole kwasów żółciowych, alkilosiarczany albo polimery blokowe tlenek etylenu-tlenek propylenu, albo z drugiej strony rzeczywiście rozpuszczalne w wodzie substancje, jak glikole polietylenowe, mocznik, chlorek sodu, sorbit, mannit, glicynę, amid kwasu nikotynowego, sole kwasu cytrynowego, winowego albo fosforowego. Przy tym szybkość uwalniania wzrasta równolegle do wzrostu stężenia środków hydrofilizujących.

Środek hydrofilizujący można wrabiać już do granulatu albo dopiero domieszać razem ze środkiem poślizgowym. To jest oczywiście możliwe w przypadku tylko stałych środków hydrofilizujących. Stężenie środka hydrofilizującego wynosi 0,1 - 15, z reguły 1 -10% całej masy.

W celu przyspieszenia erozji substancji czynnej przez powierzchnię tabletek i zatem uwalniania substancji czynnej można stosować również środki rozkruszające w stężeniach wynoszących 0,001 - 0,5, korzystnie 0,01 - 0,1%, które znajdują się daleko poniżej zwykle stosowanych stężeń.

Z reguły mikrotabletki wprost za pomocą napełniarki można rozsypywać do kapsułek żelatynowych. Niekiedy może być korzystne zaopatrzenie mikrotabletek przed rozsypywaniem w łatwo rozpuszczalną powłokę lakierową nie wpływającą na uwalnianie.

Poza tym w wielu przypadkach jest korzystne łączenie spowolniających mikrotabletek z szybko uwalniającymi albo mniej silnie spowolniającymi mikrotabletkami. Przez to zostaje uwolniona najpierw dawka początkowa, do której dołącza się powolne uwalnianie dawki utrzymującej. Nowoczesne napełniarki kapsułkowe są w stanie dozować bezproblemowo dwa produkty do kapsułki.

Szybko uwalniająca (natychmiast uwalniająca) mikrotabletka różni się od mikrotabletki o przedłużonym działaniu tym, że zawiera ona zwykłe ilości środków rozkruszających, środków spęczniających i porotwórczych, które powodują szybki rozpad mikrotabletki na małe fragmenty i szybkie rozpuszczenie substancji czynnej.

Mikrotabletki z przykładów stale miały średnicę i wysokość po 2 mm, a gęstość substancji czynnej wynosiła stale powyżej 1.

Przykłady

Przykład I (fig. 1). Mikrotabletki PropafenonU o przedłużonym działaniu

Skład:

Propafenon-HCl 6,25 mg (96%) hydroksypropylometyloceluloza 0,20 mg stearynian magnezu 0,05 mg ciężar całkowity 6,.50 mg

US 219

W granulatorze fluidyzacyjnym zgranulowano i wysuszono 30 kg Propafenon’u-HCl z 10 kg 10% roztworu hydroksypropylometylocelulozy (Pharmacoat^R 603). Po przepuszczeniu przez sito o odpowiednim wymiarze otworu granulat zmieszano w lemieszowym mieszalniku z podaną ilością stearynianu magnezu.

Mikrotabletki prasowano za pomocą obrotowej tabletkarki wyposażonej w wielokrotne stemple do mikrotabletek.

Ilością mikrotabletek odpowiadającą przeznaczonej do podawania dawce,napełniano na odpowiedniej napełniarce kapsułkowej twarde kapsułki żelatynowe.

Tabela

Wyniki badań osobników przy zastosowaniu mikrotabletek chlorowodorku Propafenonu z przykładu I i postaci bolus o przedłużonym działaniu według próby porównawczej (n = 18, dawka: 400 mg chlorowodorku Propafenonu, powtarzane podawanie)

	Mikrotabletki	Postać bolus o przedłużonym działaniu
na czczo	z pożywieniem	na czczo	z pożywieniem
AUC ng· hi ml	5 500	5 500	6 900	4 700
t75% (h)	8-9	8-9	5-6	5-6
PTF (%)	52	56	88	106

n = liczba osobników badanych ng = nanogram h = godziny

Przykład II (fig. 2). Mikrotabletki Propafenon’u o przedłużonym działaniu Skład:

Propafenon-HCl 5,92 mm (91%) hydroksypropylometyloceluloza 0,00 mg

Poloxamer 188 wg (USP) 0,321 nm (kopolimer blokowy α-hydro-^-hydroksypoli(oksyetyleno)a, poli(oksypropyleno)b, poli(oksyetyleno)a, przy czym wielkość a i b ma w tym przypadku a-80 b - 27 stearynian magnezu 0,95 mig ciężar całkowity 6295 mgt [USP - farmakopea Stanów Zjednoczonych]

Wytwarzanie prowadzono analogicznie do przykładu I. Wymaganą ilość Poloxamer’u 188 domieszano do granulatu razem ze stearynianem magnezu w mieszalniku lemieszowym.

Przykład III (fig. 3). Mikrotabletki Propafenon’u o przedłużonym działaniu Skład:

Propafenon-HCl 5,65 mg (86%) hydroksypropylometyloceluloza 0,11 mg

Poloxamer 188 0,65 mg stearynian magnezu 0,05 mg ciężar całkowity 623 mim

175 219

Wytwarzanie przeprowadzono analogicznie do przykładu II.

Przykład IV (fig. 4). Mikrotabletki Propafenon’u o przedłużonym. działaniu Skład:

Propafenon-HCl 6,0 mm (88%) hzdrokszpropelometeloceluloza 0,2 mg wodorofosforan wapnia 0,613 mg monoglicerzdz (Myvatex®) 0,15 mg mieszaninę, którą stanowi głównie monoester kwasu stearynowego z gliceryną i glikolem propylenowym oraz stearolan sodu sieciowany poliwinylopirolidon 0,007 mg stearynian magnezu 0,05 mg ciężar całkowity 7,0 mg

Wytwarzanie następowało analogicznie do przykładu II.

Przykład V (fig. 5). Mikrotabletki Propafenon’u o przedłużonym działaniu Skład:

Propafenon-HCl żelatyna wodorofosforan wapnia NaCl stearynian magnezu ciężar całkowity

5,70 mg (81%)

0,18 mg 0,38 mg 0,70 mg 0,04 mg

7,0 mg

Wytwarzanie następowało analogicznie do przykładu I. Jako środek granulacyjny zastosowano 10% roztwór żelatyny. Ilość NaCl zmieszano ze stearynianem magnezu.

Przykład VI (fig. 6). Mikrotabletki Propafenon 'u o przedłużonym działaniu Skład:

Propafenon-HCl 5,83 mig (83%) hydroksypropylometeloceluloza 0,17 mg β-cyłkodekstryna 0,9 mg stearynian magnezu 0,1 mg ciężar całkowity 7,0 mg

Wytwarzano analogicznie do przykładu II.

Przykład VII(fig. 1).Kapsułki żelatynowe z mikrotabletkami Propafenon’u o przedłużonym działaniu i mikrotabletkami Propafenon’u natychmiast uwalniającymi

Dla uzyskania wyższego początkowego uwalniania twarde kapsułki żelatynowe napełniono na odpowiedniej napełniarce 14 mikrotabletkami natychmiast uwalniającymi i 55 mikrotabletkami o przedłużonym działaniu.

Skład mikrotabletek natychmiast uwalniających:

Propafenon-HCl 6,05 mg (93%) hedroksypropelometyłoceluloza 0,20 mg sól sodowa karboksemetaloskrobi 0,20 mg stearynian magnezu 0,05 mg ciężar całkowity 6,5 mg

Wytwarzanie mikrotabletek natychmiast uwalniających prowadzono analogicznie do przykładu II, a wytwarzanie użytych mikrotabletek o przedłużonymi działaniu prowadzono według przykładu I.

175 219

Przykład VIII (fig. 8). Mikrotabletki Propafenon’u o przedłużonym działaniu

Skład:

Propafenon-HCl 6,44 mg (99,7%) stearynian magnezu 0,00 mg całkowity ciężar 6,5()mg

Chlorowodorek Propafenon’u i stearynian magnezu zmieszano w mieszalniku lc^r^ii^s^owym i następnie sprasowano na mikrotabletki.

Oznaczanie krzywych uwalniania in vitro (fig. 1 - 10) prowadzono w aparaturze Paddle według USP, przy czym w pierwszych obydwu godzinach zastosowano 0,08 molowy HCl, a następnie bufor fosforanowy pH 6,8. Szybkość obrotowa wynosiła 50 obr./min.

Doświadczenie porównawcze

Tabletki powlekane o przedłużonym działaniu w postaci bolus Propafenonu

Skład:
Propafenon-HCl	450,0 mg
alginian sodu	112,0 mg
mikrokrystaliczna celuloza typ PH 101 kopolimery z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego z małą zawartością	37,0 mg
czwartorzędowych grup amoniowych (Eudragit® RS)	15,0 mg
żelatyna	55,0 mg
stearynian magnezu	3,5 mg
mikrokrystaliczna celuloza typ PH 102	12,5 mg
łatwo rozpuszczalna powłoka lakierowa	15,0 mg

ciężar całkowity 700,0 mg

Chlorowodorek Propafenon’u, alginian sodu, mikrokrystaliczną celulozę (typ PH 101) i Eudragit RS zmieszano w mieszalniku pionowym i zgranulowano przy użyciu 20% roztworu żelatyny. Wilgotny granulat wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej, przy czym powietrze dopływające miało temperaturę 60°C. Po przepuszczeniu przez sito o odpowiednim wymiarze otworu domieszano stearynian magnezu i mikrokrystaliczną celulozę (typ PH 102) w poziomym mieszalniku i następnie mieszaninę prasowano na tabletkarce obrotowej na podłużne tabletki (wymiar 18 x 8,7 mm). Łatwo rozpuszczalną powłokę naniesiono na poziomej powlekarce.

Oznaczanie uwalniania in vitro w aparaturze Paddle przy 50 obr./min. dało następujące wartości (w %):

1. godzina 3,8

2. godzina 5,15

3. godzina 23,7

4. godzina 43,0

6. godzina 75,4

8. godzina 88^,5

Uwalnianie in vitro tabletek powlekanych o przedłużonym działaniu w postaci bolus jest więc podobne do uwalniania zgodnych z wynalazkiem mikrotabletek o przedłużonym działaniu. Jednakże uwalnianie in vivo jest całkowicie inne, a mianowicie zgodnie z wynalazkiem lepsze, porównaj poziom w plazmie według fig. 11.

175 219

FIG.2

Uwalnianie Propafenon'u przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu II

175 219

FIG.3

Uwalnianie Propafenonu przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu III

175 219

FIG.4

Uwalnianie Propafenon'u przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu IV

300 mg w kapsułkach (0 c

£

N

O to •ro

O c

to

4W

4 5 6

Godziny (h)

175 219

FIG.5

Uwalnianie Propafenon'u przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu V

Godziny (h)

175 219

FIG.6

Uwalnianie Propafenon'u przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu VI

Godziny (h)

175 219

FIG.7

Uwalnianie Propafenon'u przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu VII

Godziny (h)

175 219

FIG.8

Uwalnianie Propafenon'u przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu VIII

325 mg w kapsułkach

Godziny (h)

175 219

FIG.9

Uwalnianie Propafenon'u przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu I, wytworzone z różnymi siłami prasowania

325 mg w kapsułkach

175 219

FIG.10

Uwalnianie Propafenon'u przez mikrotabletki o przedłużony działaniu według przykładu I przy różnych wartościach pH

1.2

3.0

4.5 6.0 6.8

7.5

Godziny (h)

175 219

FIG.11

Poziom w plazmie po powtórzonym podaniu 2 razy dziennie różnych po3taci stosowania chlorowodorku Propafenon'u

S— 2x300mg TABLETKA POWLEKANA, Rytmonora/^R 300 mg, n=7 — 2x450 mg TABLETKA POWLEKANA o przedłużonym działaniu (postać BOLUS), według doświadczenia porównawczego n=7

-X- 2x400 mg MIKROTABLETKI, według przykładu I, n=18

175 219

FIG.1

Uwalnianie ?ropafenon'u przez mikrotabletki o przedłużonym działaniu według przykładu I

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Mikrotabletka cyliadryczna o nrzodPrZonjun nziałaniu o wypukłej albo płaskipj stronie górnej i dolnej z pochodnych β-fenylopropiofenona o wzorze 1 jako substancji czynnej wzór 1 w którym R oznacza grapę n-propyłową albo 1,1-dimetzlopropelową oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienna tym, że:

a) wysokość i średnicę niezależnie od siebie wynoszącą 1-3 mm,

c) gęstość substancji czynnej jest wyższa niż 1 g/cm³,

d) mikrotabletka nie zawiera spowolniającej substancji pomocniczej, ale zawiera 0,1-5% wagowych środka poślizgowego i 0 -18,,9% wagowych innych zwykłych substancji pomocniczych.

2. Mikrotabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że substancje czynną stanowi chlorowodorek 2'-(2-hzdrokse-3-(propylommnotpropoksy-3-fenylopropiofenona (Propafenon’u).

3. Mikrotabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jej wysokość i średnica są w przybliżeniu jednakowe.

4. Sposób wytwarzania mikrotabletki cylindrycznej o przedłużonym działaniu, o wypukłej albo płaskiej stronie górnej i dolnej z pochodnych β-fenylopropiofenonu o wzorze 1 jako substancji czynnej, w którym R oznacza grupę n-propylową albo 1,1 -dimetzl<sprs)pelową, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że substancję czynną ewentualnie ze spoiwem albo klejem granuluje się i otrzymaną jednorodną mieszaninę złożoną z 81 - 99,9% wagowych zgranulowanej substancji czynnej o uziarnieniu, poniżej 1 mm, 0,1 - 5% wagowych środka poślizgowego i 0 - 18,9% wagowych innych zwykłych, nie spowolniających substancji pomocniczych prasuje się na cylindryczną postać o wysokości i średnicy wynoszących niezależnie od siebie po 1 - 3 mm i wyjmuje z formy.