PL175326B1

PL175326B1 - Preparat doustny wielojednostkowy o kontrolowanym uwalnianiu zawierający morfinę i sposób wytwarzania preparatu doustnego wielojednostkowego o kontrolowanym uwalnianiu zawierającego morfinę

Info

Publication number: PL175326B1
Application number: PL94306421A
Authority: PL
Inventors: Birgitta Olsson; Maritta A. Chefrad; Gert Ragnarsson
Original assignee: Pharmacia Ab
Priority date: 1993-03-30
Filing date: 1994-03-24
Publication date: 1998-12-31
Also published as: EP0642335B2; SK143794A3; SE9301057L; RU2136283C1; CZ284924B6; CA2135639A1; NO944565D0; NO944565L; NZ263632A; DK0642335T3; DE69423028T3; CA2135639C; FI945621A0; FI113743B; FI945621L; AU680891C; CN1104891C; SE9301057D0; HUT71417A; EP0642335A1

Abstract

1. Preparat doustny wielojednostkowy o kontrolowanym uwalnianiu zawierajacy morfine, w którym uzyskane srednie stezenie morfiny w osoczu krwi stanowi co najmniej 50% najwiekszego stezenia w osoczu w ciagu co najmniej 12 godzin od podania pojedynczej dawki preparatu, przeznaczony do podawania raz na dzien, znamienny tym, ze sklada sie co najmniej z 50 czastek o indywidualnej wielkosci w zakresie 0,2 do 3 mm, z których kazda ma rdzen zawierajacy sól morfiny powleczony warstwa barierowa stanowiaca roztwór, dyspersje, zawiesine, emulsje lub material stopiony i co najmniej jeden zwiazek nierozpuszczalny w wodzie wybrany sposród etylocelulozy, kopolimerów estrów akrylowych i metakrylowych i naturalnych lub syntetycznych wosków oraz plastyfikator. 8 . Sposób wytwarzania preparatu wielojednostkowego o kontrolowanym uwalnianiu zawierajacego morfine, w którym uzyskane srednie stezenie morfiny w osoczu krwi stanowi co najmniej 50% najwiekszego stezenia w osoczu w ciagu co najmniej 12 godzin od podania pojedynczej dawki preparatu, przeznaczony do podawania raz na dzien, znamienny tym, ze czastki zawierajace morfine powleka sie natryskowo w zlozu fluidalnym ciecza powlekajaca, bedaca w formie roztworu zawierajacego co najmniej jeden skladnik tworzacy nierozpuszczalna w wodzie warstwe barierowa, plastyfikator i jeden lub kilka rozpuszczalników wybranych z grupy obejmujacej etanol, aceton i metyloizobutyloketon uzyskujac na czastkach niezalezna od pH powloke barierowa, uzyskane czastki suszy sie, frakcjonuje i zbiera uzyskujac preparat skladajacy sie z co najmniej 50 czastek o indywidualnej wielkosci w zakresie od 0,2 do 3 mm. 11. Sposób wytwarzania preparatu wielojednostkowego o kontrolowanym uwalnianiu zawierajacego morfine, w którym uzyskane srednie stezenie morfiny w osoczu lowi stanowi co najmniej 50% najwiekszego stezenia w osoczu w ciagu co najmniej 12 godzin od podania pojedynczej dawki preparatu, przeznaczony do podawania raz na dzien, znamienny tym, ze czastki zawierajace morfine powleka sie natryskowo w zlozu fluidalnym ciecza powlekajaca bedaca w formie dyspersji, zawiesiny lub emulsji zawierajacej co najmniej jeden skladnik tworzacy nierozpuszczalna w wodzie warstwe barierowa, plastyfikator i jeden lub kilka rozpuszczalników wybranych z grupy obejmujacej etanol, aceton i metyloizobutyloketon uzyskujac na czastkach niezalezna od pH powloke barierowa, uzyskane czastki suszy sie, frakcjonuje i zbiera uzyskujac preparat skladajacy sie z co najmniej 50 czastek o indywidualnej wielkosci w zakresie od 0,2 do 3 mm. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest preparat wielojednostkowy doustny o kontrolowanym uwalnianiu zawierający morfinę i sposób wytwarzania preparatu doustnego o. kontrolowanym uwalnianiu zawierającego morfinę. Ten nowy preparat farmaceutyczny złożony jest z dużej ilości powlekanych cząstek zawierających sól morfiny, pokrytych błoną barierową zapewniającą kontrolowane uwalnianie morfiny przez większą część przerwy między podaniami dawek leku przy stosowaniu raz na dzień, dające w efekcie wyraźne zmniejszenie wahań stężenia leku w osoczu w porównaniu ze znanymi preparatami morfiny. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania takiego preparatu oraz użycia preparatów tego rodzaju do wytwarzania środków przeciwbólowych przydatnych w leczeniu poważnego przewlekłego stanu bólowego.

Półokres trwania morfiny w surowicy krwi wynosi od 2 do 4 godzin, a czas jej oddziaływania znoszącego ból wynosi około 4 do 6 godzin od podania leku drogą doustną.

Tak krótki czas trwania powoduje konieczność podawania morfiny doustnie od 4 do 6 razy dziennie dla osiągnięcia zadowalającego działania przeciwbólowego.

Doprowadziło to do opracowania rozmaitych doustnych preparatów· morfiny o kontrolowanym uwalnianiu.

Doustne preparaty o kontrolowanym uwalnianiu zawierające morfinę, znajdujące się na rynku, na przykład takie jak MST Continus® lub MS Contin® i Dolcontin®, podaje się, na ogół, 2-3 razy dziennie w celu uzyskania wystarczającej ulgi w bólu przez cały czas przerwy w dawkowaniu leku.

Typowe tabletki matrycowe, stanowiące kompozycję morfiny i obojętnego nośnika, charakteryzują się szybkim z początku uwalnianiem leku prowadzącym do- wczesnego szczytu stężenia morfiny w osoczu krwi, z następującym potem zmniejszeniem uwalniania, co zaznacza się zwłaszcza wyraźnie w dolnym odcinku układu jelitowego, w którym przeważają warunki odczynu bardziej obojętnego lub słabo zasadowego.

Istnieje zapotrzebowanie na znalezienie sposobu otrzymywania preparatu doustnego odznaczającego się bardziej równomiernym uwalnianiem morfiny w celu uzyskania bardziej

175 326 wyrównanego profilu jej stężenia we krwi i skutków jej działania w ciągu całego czasu przerwy w dawkowaniu przy stosowaniu leku raz na dzień.

W EP-B-0 097 523 ujawniono preparat tego rodzaju, w którym lek rozprowadzony jest w matrycy o kontrolowanym uwalnianiu, występując częściowo w postaci soli i częściowo w postaci wolnej zasady. Preparat taki umożliwia wydłużenie czasu przechodzenia do roztworu oraz dostępność biologiczną bez potrzeby stosowania nanoszonych błon powlekających.

Jest rzeczą znaną, że morfina stanowi źródło poważnych problemów, jeśli chodzi o opracowanie i stosowanie tabletek matrycowych. Uważa się, że wynika to ze słabego wchłaniania się morfiny w dystalnych odcinkach układu żołądkowo-jelitowego [patrz: B. Olsson i in., Proceed. Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Meter., 18, str. 433-434 (1991)].

Istnieje szereg przykładów preparatów tak skonstruowanych, aby przezwyciężyć wady doustnych tabletek matrycowych, a to przez zapewnienie stałej lub kontrolowanej szybkości uwalniania w dłuższym okresie.

Przykładem preparatów tego rodzaju są preparaty wielojednostkowe (MU) ujawnione uprzednio w EP-A-0 080 341 i WO-A-91/0l722.

Sądzi się, że preparat typu depot, złożony z dużej ilości małych jednostek, sprzyja zaistnieniu właściwości pożytecznych z punktu widzenia wchłaniania się, dzięki temu, że ulega on rozproszeniu w dużej przestrzeni układu żołądkowo-jelitowego i odznacza się mniejszą szybkością przemieszczania się, zwłaszcza w okrężnicy [patrz: Colonie transit rate and drug delivery” w Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, wyd. J.G. Hardy i in., Chichester, Ellis Howard Ltd, str. 75-81 (1989)]. Oprócz tego, preparaty typu jednostki wielokrotnej są korzystniejsze od preparatów w postaci jednostki pojedynczej, ponieważ dają się podzielić na mniejsze części, z których każda ma takie same właściwości, jeśli chodzi o uwalnianie i wchłanianie, co daje większą łatwość dostosowania dawki przy doborze jej wielkości, a także ułatwia podawanie leku pacjentom ze skłonnością do obrzęków i znacznie zmniejsza ryzyko zrzucenia przez nich dawki leku.

Także w EP-A-0 377 518 opisano preparat o przedłużonym uwalnianiu w postaci peletek zawierających element rdzeniowy z solą morfiny, pokryty powłoką hybrydową umożliwiającą powolne uwalnianie w kwasowym zakresie pH, a względnie stałe, obfitsze uwalnianie w mniej kwasowym, aż do zasadowego, zakresie pH. Dzięki uwalnianiu leku w zależności od pH, uwalnianie to następuje w różnych częściach układu żołądkowo-jelitowego.

Przykłady ujawniają, że preparaty o przedłużonym uwalnianiu z dokumentu EP-A-0 377 518 wykazują wolną i przedłużoną absorpcję w porównaniu do roztworu użytego dla porównania. Jednak profile uwalniania charakteryzują się większymi zmianami stężenia w surowicy niż w preparacie według wynalazku, gdzie średnie stężenie morfiny w surowicy, które można uzyskać, wynosi co najmniej 50% maksymalnego stężenia w surowicy przez co najmniej 24 godziny po podaniu pojedynczej dawki preparatu. Preparaty według EP-A-0 377 518 wykazują ograniczoną dostępność biologiczną, co narzuca konieczność przyjęcia reżymu podawania leku co najmniej dwa razy dziennie.

W opisie patentowym ZA-A-921 366 doniesiono o stałej postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu, odznaczającej się polepszoną trwałością przy przechowywaniu w temperaturze podwyższonej i/lub przy podwyższonej wilgotności względnej. Kontrolowane uwalnianie uzyskuje się przez pokrycie rdzenia ze składnikiem terapeutycznie czynnym powłoką wywodzącą się z wodnej zawiesiny etylocelulozy, a następnie utwardzenie powleczonego rdzenia w warunkach podwyższonej wilgotności względnej i w temperaturze wyższej od temperatury zeszklenia powłoki. W opisie patentowym ZA-A-921 366 brak jakiegokolwiek wskazania na stosowność podawania omawianych tam preparatów raz na dzień.

Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie preparatu morfiny przeznaczonego do podawania raz na dzień, to znaczy preparatu o wyrównanym profilu stężenia leku we krwi przy podawaniu go raz na dzień, bez znaczniejszej utraty dostępności biologicznej.

Korzystnie, preparat ten powinien odznaczać się szybkością uwalniania morfiny zasadniczo niezależną od usytuowania preparatu w układzie żołądkowo-jelitowym.

Dysponowanie takim preparatem stanowi polepszenie możliwości leczenia poważnego, wrażliwego na działanie opioidu, stanu bólowego i zapewnia wygodną, doustną postać dawkowania, o wyrównanym działaniu, przy zmniejszeniu ryzyka wystąpienia przełomu bólowego.

Wynalazek niniejszy dotyczy wielojednostkowych preparatów morfiny zawierających małe cząstki złożone z soli morfiny, pokryte warstwą barierową, która korzystnie zapewnia uwalnianie niezależne od pH, a także sposobów ich wytwarzania. Preparaty według wynalazku stosuje się do leczenia poważnych, wrażliwych na działanie opioidów stanów bólowych za pomocą podawania leku raz na dzień.

Według wynalazku, preparat doustny o kontrolowanym uwalnianiu- zawierający morfinę, w którym uzyskane średnie stężenie morfiny w osoczu krwi stanowi co najmniej 50% największego stężenia w osoczu w ciągu co najmniej 12 godzin od podania pojedynczej dawki preparatu, przeznaczony do podawania raz na 'dzień, charakteryzuje się tym, że składa się co najmniej z 50 cząstek o indywidualnej wielkości w zakresie 0,2 do 3 mm, z których każda ma rdzeń zawierający sól morfiny powleczony warstwą barierową stanowiącą roztwór, dyspersję, zawiesinę, emulsję lub materiał stopiony i co najmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie wybrany spośród etylocelulozy, kopolimerów estrów akrylowych i metakrylowych i naturalnych lub syntetycznych wosków oraz plastyfikator.

Preparat ten wywarza się albo w taki sposób, że cząstki zawierające morfinę powleka się natryskowo w złożu fluidalnym cieczą powlekającą będącą w formie roztworu zawierającego co najmniej jeden składnik tworzący nierozpuszczalną w wodzie warstwę barierową, plastyfikator i jeden lub kilka rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej etanol, aceton i metyloizobutyloketon uzyskując na cząstkach niezależną od pH powłokę barierową, uzyskane cząstki suszy się, frakcjonuje i zbiera, albo w taki sposób, że cząstki zawierające morfinę powleka się natryskowo w złożu fluidalnym cieczą powlekającą będącą w formie dyspersji, zawiesiny lub emulsji zawierającej co najmniej jeden składnik: tworzący nierozpuszczalną w wodzie warstwę barierową, plastyfikator i jeden lub kilka rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej etanol, aceton i metyloizobutyloketon uzyskując na cząstkach niezależną od pH powłokę barierową, uzyskane cząstki suszy się, frakcjonuje i zbiera.

Na ogół, preparat wielojednostkowy zawiera co najmniej 50, a stosownie co najmniej 150 indywidualnych, zawierających lek cząstek, takich jak na przykład kryształki, kuleczki lub granulki. Preparat wielojednostkowy według wynalazku odznacza się kontrolowaną szybkością uwalniania leku w ciągu 15 - 24 godzin i to w przypadku preparatów o wszystkich możliwych poziomach mocy, w korzystnym przedziale 10 - 400 mg morfiny (soli). Jednakże w pewnych zastosowaniach bierze się pod uwagę stosowanie wyższych całkowitych dawek morfiny. Także i te dawki można by podawać jako preparat wielojednostkowy według wynalazku. Oznacza to, że aby dotrzymać kryteriów wynalazku, preparat wielojednostkowy powinien zapewniać stężenie w surowicy wyższe lub równoważne 50% największego stężenia w ciągu co najmniej 12 godzin, a stosownie w ciągu co najmniej 18 godzin i korzystnie w ciągu co najmniej 24 godzin. Preparat wielojednostkowy według wynalazku powinien odpowiednio zapewniać stężenie leku w surowicy krwi wyższe lub równoważne 40% największego stężenia w ciągu co najmniej 18 godzin, a korzystnie w ciągu co najmniej 24 godzin. Oznacza to, że preparaty według wynalazku można korzystnie stosować w odstępach czasowych dawkowania sięgających 24 godzin przy podawaniu, najkorzystniej, raz na dzień, a mniej korzystnie, dwa razy na dzień.

Innym celem niniejszego wynalazku jest niski szczyt stężenia morfiny w osoczu krwi, a jeszcze innym uwalnianie 50% całkowitej dawki w- ciągu 4-10 godzin, zaś dalszym dostępność biologiczna wynosząca ponad 80%, korzystnie ponad 90%, w porównaniu z preparatami tradycyjnymi, takimi jak tabletki z uwalnianiem natychmiastowym i roztwory stosowane doustnie.

Stwierdzono, że wymaganiom tym, w sposób nieoczekiwany, doskonale odpowiada preparat obejmujący dużą ilość małych cząstek zawierających sól morfiny, pokrytych warstwą

175 326 barierową z zawartością co najmniej jednego składnika nierozpuszczalnego w płynach układu żołądkowo-jelitowego, zapewniający wysokie stężenie leku w surowicy krwi w dłuższym okresie.

Cząstki zawierają sól morfiny oraz, ewentualnie, farmaceutycznie dopuszczalne zarobki, takie jak laktoza i celuloza mikrokrystaliczna. Wielkość tych cząstek mieści się w zakresie od 0,2 do 3mm, korzystnie od 0,7 do 1,4 mm. Stosownymi solami morfiny są sole rozpuszczalne, takie jak chlorowodorek morfiny, siarczan morfiny oraz sole z niektórymi organicznymi kwasami karboksylowymi. Cząstki te wytwarza się z wykorzystaniem metod typowych, takich jak mieszanie i granulowanie soli morfiny z zaróbką lub z zarobkami, wytłaczanie, sferonizacja suszenie i przesiewanie, z otrzymaniem cząstek o dopuszczalnym zakresie wielkości.

Przykładami stosownych substancji barierowych użytych do powlekania, zasadniczo nierozpuszczalnych w płynach układu żołądkowo-jelitowego, są polimery naturalne i syntetyczne, takie jak etyloceluloza, Eudragit RS, polichlorek winylu, oraz naturalne lub syntetyczne woski, takie jak wosk kamauba.

Szczególnie stosownym, nierozpuszczalnym materiałem jest w tym przypadku etyloceluloza, dostępna w rozmaitych asortymentach, a także o jakości specjalnej, odpowiedniej pod względem tworzenia powłok barierowych na bazie wody. Zgodnie z wynalazkiem, korzystnie stosuje się etylocelulozę o lepkości w zakresie od 5 x 10oo 15 x 10'³ Ns/m², ale użyć tu można także innych rodzajów celulozy.

W przypadku wprowadzania korzystnej powłoki barierowej według niniejszego wynalazku, nierozpuszczalny w wodzie składnik, lub składniki, miesza się z jednym, lub więcej niż jednym składnikiem rozpuszczalnym w wodzie. Odpowiednimi składnikami rozpuszczalnymi w wodzie są polimery takie, jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, Eudragit RL i Eudragit NE. Zamiast rozpuszczalnych w wodzie polimerów, do utworzenia częściowo ulegającej erozji błony użyć można także innych rozpuszczalnych w wodzie substancji, takich jak cukier, laktoza i rozmaite sole, z zachowaniem niezależnej od pH szybkości uwalniania.

Eudragit jest to nazwa handlowa substancji przydatnej do tworzenia błon powlekających cząstki o kontrolowanym uwalnianiu leku, obejmująca polimery zarówno rozpuszczalne, jak i nierozpuszczalne w płynach układu żołądkowo-jelitowego (patrz wyżej). Eudragit RL i Eudragit RS (Roehm Pharma) są to kopolimery zsyntetyzowane z estrów akrylowych i metakrylowych o niskiej zawartości czwartorzędowych grup amoniowych. Eudragit RL i Eudragit RS różnią się między sobą stosunkiem molowym grup amoniowych do pozostałych, obojętnych, estrów kwasu (meta)akrylowego (odpowiednio 1 : 20 i 1 : 4θ). Eudragit 'NE jest to wodna zawiesina obojętnego kopolimeru na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu. Te powyżej wspomniane właściwości są powodem odmiennej charakterystyki przepuszczalności błony.

Obróbki polegającej na powlekaniu dokonać można z zastosowaniem zwykłych środków, takich jak aparatura do natryskiwania, złoże fluidalne i urządzenie do suszenia oraz do frakcjonowania według wielkości. Płyn użyty do powlekania zawiera jeden, lub kilka składników tworzących warstwę barierową i jeden, łub kilka rozpuszczalników, takichjak etanol, aceton, keton izobutylowo-metylowy (MIBK), woda i inne, dobrze znane w tej dziedzinie techniki. Płyn użyty do powlekania może występować w postaci roztworu, zawiesiny, emulsji lub materiału roztopionego, w zależności od specyficznego charakteru składników zastosowanych do powlekania.

Dla zmodyfikowania właściwości technicznych, lub w celu spowodowania zmiany przepuszczalności powłoki, ewentualnie użyć można plastyfikatorów i pigmentów. Błona powlekająca wykonana jest z jednego, lub większej ilości polimerów i korzystnie odznacza się rzeczywiście niezależną od pH przepuszczalnością w zakresie pH 1,0 do 7,0. Przy wyższych wartościach pH zauważyć można zmniejszenie uwalniania morfiny, jednakże wynika ono nie z właściwości warstwy polimerycznej, ale zależy od zmniejszonej rozpuszczalności soli morfiny przy wysokich wartościach pH.

1715326

Charakterystyczna i stosowna kompozycja powlekająca w zakresie wynalazku, składa się z etylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy oraz pewnej ilości cytrynianu trietylu jako plastyfikatora. Konkretnym przykładem kompozycji powlekającej jest kompozycja zawierająca etylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę w stosunku od 55/35% do 80/10% wag/wag oraz 10% cytrynianu trietylu jako plastyfikatora.

Każda powleczona cząstka morfiny stanowi indywidualną jednostkę o kontrolowanym uwalnianiu, uwalniającą lek z określoną z góry szybkością, korzystnie niezależnie od usytuowania w układzie żołądkowo-jelitowym. Powleczonych granulek według wynalazku użyć można w rozmaitych postaciach dawkowania, takich jak kapsułki żelatynowe, prasowane tabletki lub saszetki.

Wynalazek umożliwia otrzymanie postaci dawkowania soli morfiny nadającej się do podawania raz na dzień tylko, a jednak zapewniającej prawie stały poziom stężenia leku w osoczu krwi, jak również jego wysoką dostępność biologiczną.

Szczegółowy opis wynalazku. Następujące przykłady podano w celu zilustrowania stosownych preparatów objętych zakreśem wynalazku, czyniących zadość wymaganiom podanym odnośnie do doustnych preparatów morfiny w powyższej części niniejszego opisu. Przykładów tych nie należy uważać jako ograniczenia zakresu wynalazku, z tym że można dokonać zmian i modyfikacji parametrów i składników bez odchodzenia od kontekstu niniejszego wynalazku.

Przykład 1. Wytwarzanie granulek morfiny.

Granulki chlorowodorku morfiny przeznaczone do wykorzystania w preparatach o kontrolowanym uwalnianiu według mniejszego wynalazku można wytworzyć w procesie obejmującym następujące etapy.

Jako sól odpowiednią do formułowania wybrano chlorowodorek morfiny. Ma on właściwości bardzo podobne do właściwości najczęściej spotykanej, alternatywnej soli, a mianowicie siarczanu morfiny, na przykład z punktu widzenia jego rozpuszczalności w wodzie. Dalsze badania wykazały, że rozpuszczalność nie zależy w sposób decydujący od wartości pH środowiska rozpuszczającego ( w zakresie fizjologicznym). Jest to zgodne z jego wysoką wartością pKa (7,5).

Zwykle stosowanym rozcieńczalnikiem w przypadku wytwarzania granulek jest celuloza mikrokrystaliczna, ponieważ nadaje ona bardzo dobre właściwości techniczne. Jako składnik rozpuszczalny stosuje się laktozę.

1. Mieszanie i granulowanie. Chlorowodorek morfiny (40% wag/wag), laktozę (40% wag/wag) i celulozę mikrokrystaliczną Avicel PH-101 (20% wag/wag), ogółem 1500 g, mieszano na sucho w planetarnym mieszalniku (Kenwood Major) przy małej szybkości mieszania (nastawienie szybkości na < 1) w ciągu 10 minut. Następnie dodano 585 g wody i całą masę granulowano w ciągu 5 minut przy nastawieniu szybkości na 2.

2. Wytłaczanie. Wytłoczenia dokonano w wytłaczarce NICA E -140 (Leju Medical AB, Szwecja) poprzez perforowane sito z wywierconymi otworami o średnicy 1,0 mm. Szybkość mieszadła i zasilanie nastawiono na najniższą wartość.

3. Sferonizacja. Sferonizację przeprowadzono w marumerizerze (Ferro Mecano AB, Szwecja). Szybkość obrotów płyty marumerizera nastawiono na 450 obr/min. Dość tur sferonizacji wynosiła 5 przy podaniu około 400 g wilgotnego produktu wytłaczania na płyty w każdej szarży.

4. Suszenie. Suszenie przeprowadzono w suszami fluidyzacyjnej (Aeromatic AG, RFN) przy temperaturze wlotowej 50°C. Całą partię materiału podzielono na porqe po 600 - 700 g wilgotnych drobnoziarnistych rdzeni. Każdą taką porcję suszono w ciągu 5 minut przy szybkości powietrza nastawionej na 20 w celu ottzymania raczej pojedynczych rdzeni niż ich agregatów. Następnie porq'e te zmieszano ze sobą i całą partię wysuszono przy nastawieniu na 12 w ciągu 65 minut. Końcowa temperatura na wylocie wynosiła 36°C. Po wysuszeniu otrzymano 1437 g suchych rdzeni (wydajność 96% wag/wag).

175 326

5. Przesiewanie. Przesiania dokonano przy użyciu sit analitycznych o wymiarach, odpowiednio, 0,71 mm i 1,40 mm. Po przesianiu otrzymano 1337 g suchych rdzeni (wydajność 89% wag/wag).

Wydajność po suszeniu i przesianiu wynosiła, odpowiednio, 96% i 89% (wag/wag). Strata masy nastąpiła w trakcie wytłaczania i przesiewania.

Analiza sitowa, wykonana przed i po ścieraniu rdzeni, wykazała, że około 93% rdzeni miało rozmiary mieszczące się w zakresie od 0,71 do 1, 0 mm. Badanie wytrzymałości na zgniatanie wykazało, że średnia wartość wytrzymałości na zgniatanie cząstek 1,0 mm wynosiła 4,71 N. Twardość na tym poziomie umożliwia powlekanie cząstek zarówno w urządzeniu małym, jak i w większym.

Otrzymane tak rdzenie z chlorowodorku morfiny nadają się doskonale do produkcji w dużej skali.

Przykład 2. Powlekanie granulek chlorowodorku morfiny.

Rdzenie z chlorowodorku morfiny wytworzone zgodnie z przykładem 1 można powlekać błonami zapewniającymi kontrolowane uwalnianie leku, w celu otrzymania wielojednostkowych preparatów objętych zakresem niniejszego wynalazku. Juko substancje tworzące błonę stosowano hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) E5 oraz etylocelulozę (EC) 10 x 10'³ Ns/m² łącznie z cytrynianem trietylu (TEC) jako plastyfikatorem. Roztwór użyty do powlekania zawierał 99,5% etanol i keton izobutylowo-metylowy (MIBK).

Pokrycia cząstek dokonano przy użyciu aparatu do powlekania natryskowego (NICA FB-coater, Szwecja). Użyto pistoletu natryskowego Binks & Bullows z dyszą cieczową J92R i dyszą powietrzną J930. W górnej części złoża fluidalnego umieszczono urządzenie wyposażone w siatkę w celu uniknięcia straty rdzeni przez wylot z cyklonu.

Pistolet natryskowy zamontowano na wysokości 185 mm ponad dnem złoża. Przed rozpoczęciem powlekania uruchomiono przepompowywanie przez układ mieszaniny etanolu i MIBK, dzięki czemu przez cały czas obecna była ciecz między pompą a pistoletem natryskowym. Załadowano rdzenie z chlorowodorku morfiny wytworzone sposobem według przykładu 1. Rdzenie wstępnie ogrzewano w temperaturze 55°C, przy szybkości powietrza 20 - 25 m³/h, w ciągu 4 minut. Przy rozpoczęciu powlekania temperatura złoża wynosiła 32 - 36°C. Powlekanie rozpoczynano z zachowaniem następujących parametrów: ciśnienie rozpylania 500 kPa, szybkość powietrza 85 m³/h, przepływ cieczy około 24 ml/min. W trakcie powlekania zarejestrowana temperatura wlotowa wahała się w zakresie od 53 do 56°C, a temperatura wylotowa w zakresie od 34 do 38°C.

Rdzenie z chlorowodorku morfiny, pochodzące z tej samej szarży, powlekano E-C/HPMC występującymi w roztworze użytym do powlekania w rozmaitych stosunkach ilościowych. Przebadano również wpływ użycia rozmaitych ilości roztworu polimerów, w celu uzyskania odpowiedniej szybkości rozpuszczania in vitro przy właściwej grubości błony (błona zbyt cienka może stwarzać problemy związane z odtwarzalnością wyników), patrz tabela 1, poniżej.

Dobrano mieszaninę złożoną z 5,5 części EC i 3,5 części HPMC i stwierdzono, że właściwa ilość materiału powlekającego wynosi w przybliżeniu 8 mg/zawaftość kapsułki (około 7,5% wag/wag na dawkę).

Jednakże, jak to jest dobrze znane, ilość polimeru znacznie się zmienia przy raczej niewielkich zmianach średniej wielkości cząstek (lub ich powierzchni). Oznacza to, że dla każdego rodzaju wytwarzanych granulek należy dokonać dobrze przemyślanej optymalizacji tych wartości w celu zagwarantowania właściwej szybkości rozpuszczania.

Powleczone kulki przesiano przez sito 1,4 mm i zebrano kulki o wielkości poniżej 1,4 mm. Zgromadzonymi kulkami napełniono kapsułki żelatynowe twarde (kapsułki żelatynowe twarde o barwie białej, nr 2) ważące normalnie 0,17 g (ciężar netto 108 mg). Kapsułki odpowiadają wymaganiom tekstu na jednorodność masy, podanego wPh. Eur. Średnia zawartość składnika czynnego w kapsułkach mieści się w zakresie od 36 do 44 mg.

175 326

Skład kapsułki był następujący: Chlorowodorek morfiny Laktoza

Celuloza mikrokrystaliczna

Woda (oczyszczona), odparowana podczas przerobu Etyloceluloza (EC)

Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) Cytrynian trietylu (TC)

Etanol 99,5% (odparowany)

Keton izobutylowo-metylowy (odparowany) Kapsułka żelatynowa twarda, o barwie białej, nr 2 mg 40 mg 20 mg q.s.

3,5 - 5,3 mg 2,2 - 3,4 mg 0,6 - 1.0) mg q.s. q.s.

mg

Składniki błony dobrane są w ten sposób, aby zapewnić takie właściwości związane z uwalni<aniem leku, które rzeczywiście nie zależą od pH i mieszania.

Przy bardzo wysokich wartościach pH szybkość uwalniania zmniejsza się, jak tego oczekiwano biorąc pod uwagę wartość pKa chlorowodorku morfiny (patrz tabele 2 i 5).

Szybkość mieszania nie wywiera znaczącego wpływu na szybkość uwalniania (patrz tabele 2 i 6).

Test rozpuszczania in vitro przeprowadza się w aparacie do rozpuszczania USP nr II (mieszadło łopatkowe) przy 50 obr/min, w temperaturze 37°C, w środowisku buforu fosforanowego, pH 6,8. Badaniu poddaje się 6 osobnych kapsułek.

Uwalnianą ilość (% ilości znakowanej) obliczono jak następuje:

po upływie 1 godziny uwolniło się: 15% po upływie 6 godzin uwolniło się: 35 - 65% po upływie 12 godzin uwolniło się: 55 - 80% po upływie 24 godzin uwolniło się nie mniej niż 80%.

Tabela 1

Szybkość rozpuszczania in vitro. Granulki chlorowodorku morfiny jak wyżej, ale z różnymi ilościami polimerów w powłoce i przy różnych ich wzajemnych stosunkach ilościowych.

Metoda:

Aparat do rozpuszczania USP nr Π (mieszadło łopatkowe);

obr/min, temperatura 37°C, w roztworze w buforze fosforanowym, pH 6,8.

Rość błony (% wag/wag)	1,4	2,7	8,0	2,7
Stosunek EC: HPMC: TEC	8:1:1	8:1:1	8:1:1	7:2:1
Czas (godziny)	% rozpuszczonego chlorowodorku morfiny n = 2
1	2	3	4	5
1	45	17	5	26
2	75	30	9	47
3	91	40	14	64
4	98	51	17	76
5	101	59	21	85
6	104	65	25	90
7	105	71	28	93

ciąg dalszy tabeli 1

1	2	3	4	5
8	106	74	31	95
10	-	-	-	-
12	-	-	-	-
24	106	97	64	102

Tabela 1 c.d.

Ilość błony (% wag/wag)	4,2	4,6*	7,5*
Stosunek EC: HPMC: TEC	7:2:1	5,5:3,5:1	5,5:3,5:1
Czas (godziny)	% rozpuszczonego chlorowodorku morfiny n = 2
1	2	3	4
1	16	16	8
2	29	32	17
3	40	48	26
4	51	60	34
5	60	69	42
6	67	78	49
7	72	83	55
8	76	87	60
10	-	92	70
12	-	96	74
24	100	99	93

EC : etyloceluloza

HPMC : hydrofesyproitylometyloceluloza TEC : cytiynian trietyly * : n = 6

175326 Tabela 2

Szybkość rozpuszczania in vitro. Granulki chlorowodorku morfiny jak wyżej, z powłoką o składzie: EC: HPMC: TEC = 5,5:3,5:1, przy różnych szybkościach mieszania i różnych wartościach pH. Metoda:

Aparat do rozpuszczania USP nr II (mieszadło łopatkowe), temperatura 37°C.

Środowiska rozpuszczania	pH 6,8 n = 6	pH 6,8 n = 6	pH 1,2 n = 3	pH 4,0 n = 4	pH 7,6 n = 3
Szybkość	50	100	50	50	50
mieszania	obr/min	obr/min	obr/min	obr/min	obr/min
Czas (godziny)	% rozpuszczonego chlorowodorku morfiny
1	2	3	4	5	6
1	8	8	4	5	3
2	17	16	10	13	10
3	26	24	16	21	16
4	34	33	24	28	24
5	42	40	29	35	30
6	49	46	35	41	36
7	55	51	40	47	41
8	60	57	45	52	47
10	70	-	54	60	55
24	93	91	82	89	85

Tabela 3

W celu porównania szybkości rozpuszczania in vitro przy różnych wartościach pH, grubości błony, szybkości mieszania i temperatury, wytworzono preparat o następującym składzie w sposób porównywalny ze sposobami wytwarzania przedstawionymi powyżej.

Stosunek ilościowy EC: HPMC : TEC = 8:0,5:15·

Składnik czynny
Chlorowodorek morfiny	20 mg
Składniki nieczynne
Laktoza	60 mg
Celuloza mikrokrystaliczna	20 mg
Woda oczyszczona*	q.s.
Etyloceluloza	5,0 - 7,4 mg
Hydroksypropylometyloceluloza	0,3 - 0,5 mg
Cytrynian trietylu	0,9 -13 mg
Etanol 95%*	q.s.
Aceton*	q.s.
Woda oczyszczona*	q.s.

Odparowana (odparowany) w trak<ci<c procesu wytwarzania

175 326

Tabela 4

Szybkość rozpuszczania in vitro.

Granulki chlorowodorku morfiny CR z różną zawartością polimerów w powłoce.

Stosunek EC: HPMC: TEC = 8:0,5:1,5 Metoda:

Aparat do rozpuszczania USP nr II (mieszadło łopatkowe), temperatura 37°C, środowisko rozpuszczania: bufor fosforanowy, pH 6,8, szybkość obrotów: 50 obr/min.

Ilość błony (% wag/wag)	5,8*	6,9	8,6	9,2
Czas (godziny)	% rozpuszczonego chlorowodorku morfiny n = 6
1	13	8	6	6
2	30	20	13	11
3	43	30	21	18
4	53	38	28	25
6	68	51	40	35
8	78	62	51	47
10	85	71	61	56
12	90	78	69	63
15	94	87	78	74
18	96	92	84	82
21	98	95	90	89
24	99	97	93	91

EC : etyloceluloza

HPMC hydroksypropylometyloceluloza

TEC : cytrynian trietylu * : n = 3

Tabela 5

Badanie rozpuszczalności in vitro.

Chlorowodorek morfiny CR według tabeli 3; przy różnych wartościach pH. Metoda:

Aparat do rozpuszczania USP nr II (mieszadło łopatkowe), temperatura 37°C, szybkość obrotów przy rozpuszczaniu: 50 obr/min.

Środowisko rozpuszczania	pH 1,2	pH 2,0	pH 5,8	pH 6,8	pH 7,4
Czas (godziny)	% rozpuszczonego chlorowodorku morfiny n = 6
1	2	3	4	5	6
1	6	10	10	8	6
2	15	21	22	20	15
3	23	30	32	30	22
4	29	36	40	38	31
6	41	49	55	51	47
8	51	60	66	62	59
10	58	68	75	71	68

175 326 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4	5	6
12	65	74	81	78	74
15	74	82	88	87	85
18	81	88	93	92	89
21	85	90	95	95	89
24	89	94	96	97	92

Tabela 6

Szybkość rozpuszczania in vitro. Granulki chlorowodorku morfiny CR, szarża według tabeli 3, przy różnej szybkości mieszania.

Metoda:

Aparat do rozpuszczania USP nr II (mieszadło łopatkowe), temperatura 37°C, środowisko rozpuszczania: bufor fosforanowy, pH 6,8.

Szybkość mieszania	40 obr/min	50 obr/min	100 obr/min
Czas (godziny)	% rozpuszczonego chlorowodorku morfiny n = 6
1	10	8	12
2	23	20	25
3	33	30	35
4	42	38	44
6	55	51	58
8	66	62	67
10	73	71	75
12	81	78	80
15	89	87	88
18	91	92	90
21	93	95	92
24	97	97	96

Tabela 7

Szybkość rozpuszczania in vitro. Granulki chlorowodorku morfiny CR, szarża według tabeli 3, w różnych temperaturach.

Metoda:

Aparat do rozpuszczania USP nr II (mieszadło łopatkowe), środowisko rozpuszczania: bufor fosforanowy, pH 6,8, szybkość obrotów: 50 obr/min.

Temperatura środowiska rozpuszczania	35°C	37°C	40°C
Czas	% rozpuszczonego chlorowodorku morfiny
(godziny)		n = 6
1	2	3	4
1	12	8	11
2	23	20	24

175 326 ciąg dalszy tabeli

1	2	3	4
3	33	30	34
4	41	38	43
6	52	51	56
8	65	62	67
10	70	71	75
12	79	78	81
15	85	87	88
18	91	92	90
21	94	95	91
24	93	97	92

Jak to przedstawiono w tabeli 4, istnieje możliwość kontrolowania szybkości uwalniania przez zmianę ilości błony powlekającej granulki.

Eksperymenty te pokazują, że uzyskuje się w ten sposób właściwą szybkość uwalniania, a dzięki temu staje się możliwe spełnienie wymagań odnoszących się do wspomnianych preparatów.

Składniki błony dobrano w taki sposób, aby uzyskać właściwości związane z uwalnianiem leku, które rzeczywiście nie są zależne od wartości pH i mieszania. Przebadano szybkość rozpuszczania in vitro granulek z różnych szarż (patrz tabele 1-7), o składzie uwidocznionym w tabeli 3. Wynikami badań przeprowadzonych z udziałem granulek w rozmaitych warunkach (patrz tabele 2 i 5-7) udowodniono, że wyssępują jedynie nieznaczne wahania, jeśli chodzi o rozpuszczanie granulek w środowiskach o różnych wartościach pH oraz, że zmiana tak szybkości mieszania jak i temperatury nie wywiera znaczącego wpływu na szybkość uwalniania.

Przykład 3. Badanie dostępności biologicznej.

Na 6 zdrowych osobnikach, z zastosowaniem dawki pojedynczej, przeprowadzono trójszlakowe, krzyżowe badanie dostępności biologicznej. Badaniu poddano dwa prototypy kapsułek z morfiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR), wytworzone zgodnie z przykładami 1 i 2 niniejszego wynalazku (patrz także tabele 8 i 9, poniżej). Jako preparatu porównawczego użyto doustnego roztworu morfiny. Pacjenci, po całonocnym poście, otrzymali albo 30 mg kapsułki CR A, albo 40 mg kapsułki CR B, albo 15 mg roztworu. Pobrano próbki krwi żylnej przed podaniem leku oraz w trakcie 32-godzmnego okresu po podaniu. Oznaczenia zawartości morfiny w surowicy dokonano przy użyciu specjalnej metody LC z detekcją wychwytu elektronów. Obliczono powierzchnię pod krzywią stężenia morfiny w surowicy krwi w funkcji czasu (AUC), największe stężenie w surowicy (Cm), czas potrzebny do osiągnięcia największego stężenia w surowicy (©4, szerokość krzywej stężenia w surowicy w funkcji czasu w połowie wartości stężenia Cm (W50) oraz względną dostępność biologiczną kapsułek CR (Fre). Otrzymane wyniki przedstawione są w tabeli 10, poniżej.

Do badań użyto następujących preparatów:

Preparat morfiny w postaci 30 mg kapsułek CR (A), wytworzony zgodnie z przykładami 1 i 2; preparat morfiny w postaci 40 mg kapsułek CR (B), wytworzony zgodnie z przykładami 1 i 2, oraz preparat morfiny w postaci roztworu wodnego do podawania doustnego (C), 5 mg/ml, jako preparat porównawczy.

175 326 15

Tabela 8

Składnik	Kapsułka CR -A	Kapsułka CR B
Chlorowodorek morfiny	30 mg	40 mg
Laktoza	30 mg	40 mg
Celuloza mikrokrystaliczna	15 mg	20 mg
Woda (oczyszczona), odparowana w trakcie procesu	q.s.	q.^s.
Etyloceluloza (EC)	1,6-2,4 mg	3,5 - 5,3 mg
Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC)	1,0-1,6 mg	2,2-3,4 mg
Cytrynian trietylu (TC)	03 - 0,5 mg	0,6 -1,0 mg
Etanol 995% (odparowany)	q.s.	q.^s.
Keton izobutylowo-metylowy (odparowany)	q.^s.	q.^s.

Szybkość rozpuszczania in vitro przy pH 6,8 podano w tabeli 9.

Tabela 9

Szybkość rozpuszczania in vitro kapsułek CR przy pH 6,8.

Czas .(godziny)	Rozpuszczenie (%)
Kapsułka CR A	Kapsułka CR B
1	15	8
2	37	16
3	56	25
4	69	34
5	-	42
6	87	49
8	95	60
10	-	70
12	102	-
14	-	83
24	-	95

175 326

Tabela 10

Wyniki badań nad dostępnością biologiczną przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach

Parametr	30 mg kapsułka A	40 mg kapsułka B	15 mg roztworu
AUC (nmol/litr*h)¹	252,8± 115,9	304,1 ±158,6	129,4±78,5
Cmax (nmol/littr)¹	20,9± 14,8	15,4±9,8	34,1 ±25,8
tmax (h)2	4,5 (4-5)	4,5 (4-16)	0,5 (0,5-0,5)
W50(h)2	7,73 (5,85-19,4)	>24,3 (14,l->28,8	1,53 (0,65-2,65)
Frel(%)³	104,1 (83,8-129,4)	92,0 (68,1-124,4)	-

= średnia ±SD = mediana (zakres) = średnia (przedział ufności 90%)

Wyniki badania wykazują bardzo dobrą dostępność biologiczną poddanych badaniu preparatów w postaci kapsułek CR. Kapsułka A, o profilu szybkości rozpuszczania uzasadniającym je_j przydatność do 'podawania 2 razy dziennie, wykazała dostępność biologiczną wynoszącą w przybliżeniu 100% w porównaniu z roztworem. Kapsułka B, o profilu szybkości rozpuszczania uzasadniającym przeznaczenie jej do podawania raz na dzień, wykazała nieznacznie mniejszą dostępność biologiczną ( w przybliżeniu 90%). Jednakże, w momencie ostatniego pobrania próbki (po 32 godzinach) stężenie w surowicy krwi było, w tym przypadku, ciągle jeszcze wyższe od połowy wartości stężenia Cna i rzeczywista dostępność biologiczna była, w istocie, większa od pokazanej, obliczonej dostępności biologicznej.

Szerokość krzywej w punkcie odpowiadającym połowie stężenia Cmax, W50, była około 5 razy większa dla kapsułki A niż dla roztworu. W przypadku kapsułki B wartość W50 była co najmniej 15 razy większa od wartości W50 dla roztworu, co wraz z doskonałą dostępnością biologiczną wykazuje, że morfinę w postaci preparatu wielojednostkowego według wynalazku można podawać raz na dzień oraz, że preparat taki zapewnia nieznaczne tylko wahania w profilach stężenia w surowicy krwi.

Można to zobaczyć na figurze 1, która przedstawia średnie wartości stężenia w surowicy u sześciu zbadanych osobników, w funkcji czasu, dla trzech preparatów: A, B i C. Z figury tej w sposób oczywisty okazuje się, że preparat B według wynalazku zapewnia prawie stałe stężenie w osoczu krwi w ciągu 24 godzin.

175 326 ω

UJ $

z

S5

Σ

UJ z

X

o.

(t o

u.

O w

z

O i

H

Z

UJ

O z

□ cc

UJ w

O t*ł to o

to o

N

O XJ χ a cn to

O

1/1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Preparat doustny wielojednostkowy o kontrolowanym uwalnianiu zawierający morfinę, w którym uzyskane średnie stężenie morfiny w osoczu krwi stanowi co najmniej 50% największego stężenia w osoczu w ciągu co najmniej* 12 godzin od podania pojedynczej dawki preparatu, przeznaczony do podawania raz na dzień, znamienny tym, że składa się co najmniej z 50 cząstek o indywidualnej wielkości w zakresie 0,2 do 3 mm, z których każda ma rdzeń zawierający sól morfiny powleczony warstwą barierową stanowiącą roztwór, dyspersję, zawiesinę, emulsję lub materiał stopiony i co najmniej jeden związek nierozpuszczalny w wodzie wybrany spośród etylocelulozy, kopolimerów estrów akrylowych i metakrylowych i naturalnych lub syntetycznych wosków oraz plastyfikator.
2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że wielkość cząstek mieści się w zakresie od 0,7 do 1,4 mm.
3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że powlekająca warstwa barierowa zawiera dodatkowo co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie składnik wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, kopolimery zsyntetyzowane z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego i ewentualnie pigmenty.
4. Preparat według zastrz. 3, znamienny tym, że powlekająca warstwa barierowa zawiera etylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę i cytrynian trietylu jako plastyfikator.
5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że wzajemny stosunek etylocelulozy, hydroksypropylometylocelulozy i cytrynianu trietylu zawiera się od 55 : 35: 10% do 80:10:10% lub wynosi 80 : 5 : 15%.
6. Preparat według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że lepkość etylocelulozy zawiera się pomiędzy 5 x 10'³ Ns/m².
7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że sól morfiny wybrana jest spośród chlorowodorku morfiny, siarczanu morfiny i soli morfolinowej organicznych kwasów karboksylowych.
8. Sposób wytwarzania preparatu wielojednostkowego o kontrolowanym uwalnianiu zawierającego morfinę, w którym uzyskane średnie stężenie morfiny w osoczu krwi stanowi co najmniej 50% największego stężenia w osoczu w ciągu co najmniej 12 godzin od podania pojedynczej dawki preparatu, przeznaczony do podawania raz na dzień, znamienny tym, że cząstki zawierające morfinę powleka się natryskowo w złożu fluidalnym cieczą powlekającą, będącą w formie roztworu Zwerającego co najmniej jeden składnik tworzący nierozpuszczalną w wodzie warstwę barierową, plastyfikator i jeden lub kilka rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej etanol, aceton i metyloizobutyloketon uzyskując na cząstkach niezależną od pH powłokę barierową, uzyskane cząstki suszy się, frakcjonuje i zbiera uzyskując preparat składający się z co najmniej 50 cząstek o indywidualnej wielkości w zakresie od 0,2 do 3 mm.
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że cząstki zawierające morfinę wytwarza się przez granulowanie soli morfiny razem z jedną, lub kilkoma zarobkami i cieczą granulującą, a następnie wytłoczenie zgranulowanego produktu i poddanie go sferonizacji, suszeniu i frakcjonowaniu według wielkości cząstek.
10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że powlekająca warstwa barierowa zawiera dodatkowo co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie składnik wybrany z grupy

175 326 obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego i ewentualnie pigmenty.
11. Sposób wytwarzania preparatu wielojednostkowego o kontrolowanym uwalnianiu zawierającego morfinę, w którym uzyskane średnie stężenie morfiny w osoczu krwi stanowi co najmniej 50% największego stężenia w osoczu w ciągu co najmniej 12 godzin od podania pojedynczej dawki preparatu, przeznaczony do podawania raz na dzień, znamienny tym, że cząstki zawierające morfinę powleka się natryskowo w złożu fluidalnym cieczą powlekającą będącą w formie dyspersji, zawiesiny lub emulsji zawierającej co najmniej jeden składnik tworzący nierozpuszczalną w wodzie warstwę barierową, plastyfikator i jeden lub kilka rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej etanol, aceton i metyloizobutyloketon uzyskując na cząstkach niezależną od pH powłokę barierową, uzyskane cząstki suszy się, frakgonuje i zbiera uzyskując preparat składający się z co najmniej 50 cząstek o indywidualnej wielkości w zakresie od 0,2 do 3 mm.
12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że cząstki zawierające morfinę wytwarza się przez granulowanie soli morfiny razem zjedną, lub kilkoma zarobkami i cieczą granulującą, a następnie wytłoczenie, zgranulowanego produktu i poddanie go sferonizacji, suszeniu i frakcjonowaniu według wielkości cząstek.
13. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że powlekająca warstwa barierowa zawiera dodatkowo co najmniej jeden rozpuszczalny w wodzie składnik wybrany z grupy obejmującej hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego i ewentualnie pigmenty.

* * *