PL175492B1

PL175492B1 - Farmaceutyczny preparat w postaci kremu

Info

Publication number: PL175492B1
Application number: PL94308748A
Authority: PL
Inventors: Yuji Makino; Hideo Matugi; Yoshiki Suzuki
Original assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1993-09-01
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 1999-01-29
Also published as: KR100221045B1; CN1082818C; EP0667166B1; KR950703998A; EP0667166A4; WO1995006482A1; DE69425552T2; CZ284261B6; CA2148109C; SK279913B6; PL308748A1; NO951639D0; ATE195431T1; CA2148109A1; NO951639L; ES2148340T3; JP3045179B2; US5612327A; SG52313A1; DK0667166T3

Abstract

1. Farmaceutyczny preparat w postaci kremu zawierajacy: a) jako skladnik terapeutyczny 1 a,24-(OH)2-cholekalciferol; b) staly skladnik olejowy zawierajacy biala wazeline i mieszanine alkoholi; c) ciekly skladnik olejowy; d) skladnik w postaci fazy wodnej i e) srodki powierzchniowo czynne, znamienny tym, ze zawiera: a) terapeutycznie aktywny skladnik 1 a,24-(OH)2 - cholekalciferol w ilosci od 0,00005 do 0,01% wagowego; b) staly skladnik olejowy zawierajacy biala wazeline w ilosci 5-20 czesci wagowych na 100 czesci wagowych preparatu w postaci kremu i mieszanine wyzszych alkoholi w ilosci 5-15 czesci wagowych na 100 czesci wagowych preparatu; c) jako ciekly skladnik olejowy skwalen w ilosci 3-10 czesci wagowych na 100 czesci wagowych preparatu; d) srodki powierzchniowo czynne zawierajace co najmniej dwa srodki powierzchniowo czynne w ilosci 2,5-7,5 czesci wagowych na 100 czesci wagowych preparatu i gdzie stosunek wagowy stalych skladników olejowych (b) do cieklych skladników olejowych (c) wynosi co najmniej 2; i ciekly skladnik olejowy wynosi 1/3 lub mniej fazy olejowej a mieszanine wyzszych alkoholi stanowi alkohol stearylowy i alkohol cetylowy, a stosunek ich wagowo wynosi od 0,7-0,9; a co najmniej 50% wagowych srodka powierzchniowo czynnego (d) stanowi co najmniej jeden srodek powierzchniowo czynny o HLB 5 lub ponizej a wartosc HLB srodków powierzchniowo czynnych jako calosci wynosi od 8-18. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy farmaceutyczny preparat w postaci kremu z witaminą 1a,24-(OH)2-D3 (1a,24-(OH)2-V.D3) tj. 1a,24-(OH)2-cholekalciferol, o dobrej przenikalności przez skórę składnika aktywnego, 1a,24-(OH)2-V.D^3. Wynalazek dotyczy zwłaszcza preparatu w postaci kremu z 1a,24-(OH)2-V.D3 o dobrej przenikalności przez skórę składnika aktywnego, 1a,24-(OH)2-V.D3, o zwiększonej stabilności chemicznej składnika aktywnego, 1a,24-(OH)2-VD>3, o doskonałej stabilności fizycznej kremu oraz sprawiającego przyjemne wrażenie przy stosowaniu na skórę.

1«,25-(OH)2-V.D3 (1a,25-dihydroksycholekalciferol), 1a,24-(OH)2-V.D3 (1α,25dihydroksycholekalciferol) itp. wykazują działanie regulujące gospodarkę wapniową określaną jako biologiczne działanie witaminy D3 i z tego względu nazywane są aktywnymi formami witaminy D3. Biologiczne działanie aktywnych form witaminy D3 jest różnorodne. Oprócz wyżej wspomnianego działania regulującego gospodarkę wapniową wymienić można ich udział w tworzeniu się kości, działanie inicjujące różnicowanie komórek, działanie hamujące wydzielanie się hormonu przytarczyc itp. W odniesieniu do działania regulującego gospodarkę wapniową substancje te zostały już klinicznie wykorzystane w postaci preparatów doustnych w leczeniu osteoporozy, rozmiękczenia kości i innych tak zwanych osteopenii, przy czym wykazują one w tym względzie znaczące działanie terapeutyczne. Znacznie później niż w odniesieniu do działania regulującego gospodarkę wapniową zba175 492 dano również ich zastosowanie do inicjowania różnicowania komórek. W szczególności w związku z tym, że uważa się iż trudna do wyleczenia choroba skóry, łuszczyca, wywołana jest przez niepełne różnicowanie i przyspieszone rozprzestrzenianie się komórek naskórka, zbadano zastosowanie aktywnych form witaminy D3. W związku 'z tym, że łuszczyca jest chorobą naskórka, zewnętrznej warstwy skóry, podawanie miejscowe, tak aby oddziaływać miejscowo na skórę, jest korzystniejsze od podawania doustnego, iniekcji i innych doustrojowych sposobów podawania, z uwagi na biodostępność, a także umożliwia uniknięcie ogólnych efektów ubocznych, co sprawia, że jest to najkorzystniejszy sposób podawania.

Do postaci dawkowania wykorzystywanych do miejscowego stosowania na skórę należą maści, kremy i inne półstałe środki, plastry, okłady, środki w postaci sproszkowanej itp., z tym, że przy uwzględnieniu objawów łuszczycy za najlepsze należy uznać środki półstałe. W odniesieniu do maści z 1a,24-(OH)2-V.D3 receptura bezwodnej maści została już ujawniona (patrz opis japońskiej badanej publikacji patentowej (Kokoku)nr 3-68009). Zastosowanie takiej bezwodnej maści zapewnia dobre działanie terapeutyczne. Jednakże w związku z tym, że podłożem maści jest wazelina biała, nie można uniknąć oleistego, lepkiego wrażenia po zastosowaniu. Z tego względu istnieje zapotrzebowanie na preparaty zewnętrzne sprawiające przyjemniejsze wrażenie po nałożeniu na twarz itp.

Kremy zawierają znaczne ilości wody i z tego względu nie lepią się tak jak maści i stosowane są od dawna jako środki zewnętrzne. Z uwagi na skład rozróżnia się dwa typy kremów emulsyjnych, a mianowicie typ olej w wodzie (O/W) lub woda w oleju (W/O), a także kremy typu żelu opartego na wodzie. Porównując te trzy typy kompozycji w aspekcie stanu przy wcieraniu w skórę można stwierdzić, że kremy typu żelu wykazują tą wadę, iż polimer stanowiący podstawę żelu wytrąca się na skórze, a kremy typu emulsja woda w oleju (W/O) wykazują tą wadę, że tworzące się białe zabarwienie i inne zewnętrzne zabarwienia nie znikają łatwo. W przeciwieństwie do powyższego kremy typu emulsji olej w wodzie (O/W) są korzystniejsze w tym, że tworzące się białe zabarwienie i inne zewnętrzne zabarwienia łatwo znikają.

Jednakże w przypadku łuszczycy, zwłaszcza z tego względu, że występuje ona najczęściej na twarzy, wymagany jest krem typu emulsji olej w wodzie nie tylko zapewniający znikanie zewnętrznego zabarwienia, ale również taki, który nie wyróżnia się na zastosowanym miejscu, zwłaszcza nie błyszczy się na zastosowanym miejscu i z tego względu sprawia przyjemne wrażenie po nałożeniu.

Kremy typu emulsji olej w wodzie zawierają fazę olejową, którą stanowi stały składnik olejowy, który jest zazwyczaj stały lub półstały w temperaturach otoczenia, oraz ciekły składnik olejowy, który jest ciekły w temperaturach otoczenia, a także fazę wodną, w skład której wchodzi glikol propylenowy lub gliceryna albo inny środek zwilżający itp., środek powierzchniowo czynny itp. (Ogólny opis technologii dotyczącej takich kremów znaleźć można np. w publikacji Shin Keshohingaku (New Cosmetic Science), wydanej prze Makeo Mitsui, 1993, Nanzando).

Jako wyżej wspomniany stały składnik olejowy zazwyczaj stosuje się białą wazelinę, stałą parafinę oraz inne węglowodory; alkohol cetylowy, alkohol stearylowy i inne wyższe alkohole; kwas palmitynowy i inne wyższe kwasy tłuszczowe; wosk pszczeli, wosk karnauba i inne woski (estry); oraz lanolinę i inne estry steroli, a jako wyżej wspomniany ciekły składnik olejowy stosuje się ciekłą parafinę, skwalen i inne węglowodory; triglicerydy kwasów tłuszczowych o średniej długości łańcucha, olej migdałowy, oliwę, adypinian diizopropylu oraz inne estry itp. (Dermatological Formulation: B.W. Barry, Marcel Dekker Co., 1983).

Ponadto jako wyżej wspomniane środki powierzchniowo czynne zastosować można wiele niejonowych i jonowych środków powierzchniowo czynnych, samych lub w postaci kombinacji dwóch lub więcej typów. Przy emulgowaniu emulsji typu olej w wodzie odpowiednia wielkość HLB środka powierzchniowo czynnego wynosi od około 8 do około 18. (Patrz np. Bunsen Nyukakei no Kagaku (Chemistry of Dispersion and Emulsions), Kitahara i inni, 1988 Kogaku Rosho, str. 63).

175 492

Znanych jest szereg kremów z aktywnymi formami witaminy D3. Tak np. w opisie EP-A-0 129 003 ujawniono krem 1a-OH-V.D3 lub 1a,24-(OH)2-V.D3 oraz opisano krem, zawierający 20 części wag. wosku pszczelego jako stałego składnika olejowego i 40 części wag. ciekłej parafiny oraz 1 część wag. oleju migdałowego jako ciekły składnik olejowy. Ponadto w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 60-174705 ujawniono krem 1a,24-(OH)2-V.D3 i opisano krem o dużej zawartości stałego składnika olejowego takiego jak wazelina, wosk pszczeli, wyższe kwasy tłuszczowe itp. zawierający ponadto ciekły składnik olejowy taki jak ciekła parafina, skwalen itp.

W opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 4-210903 ujawniono emulsyjną kompozycję medyczną do stosowania miejscowego z 1a,24-(OH)2-V.D3 i opisano krem zawierający alkohol cetylowy, alkohol stearylowy i inne stałe składniki olejowe (UWAGA: w opisie określono je jako regulatory lepkości) oraz ciekłą parafinę i inne ciekłe składniki olejowe (UWAGA: w opisie określono je jako liofilowe środki zapewniające rozpuszczalność itp., przy czym stwierdzono, że stabilność chemiczną 1a,24-(OH)2-V.D3 w kompozycji emulsyjnej zawierającej 1«,24-(OH)2-V.D3 uzyskuje się doprowadzając pH do wielkości w zakresie od około 6,5 do około 7,5.

W opisie WO92/01454 i w opisie W092/1280 ujawniono krem z rekalcypotriolem lub pochodną 20(R)-22-oksa-V.D3 oraz opisano krem zawierający białą wazelinę, alkohol stearylowy itp. oraz ciekły składnik olejowy obejmujący ciekłą parafinę.

Te przykładowe kremy lub emulsje zawierają składniki zwykle stosowane w preparatach typu kremów (patrz np. wyżej wspomniana książka Barry’ego). Jako zasługującą na podkreślenie cechę odnoszącą się do składników lub proporcji w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 4-210903 podano, że pH należy utrzymywać w zakresie od około 6,5 do około 7,5 z uwagi na stabilizację składnika aktywnego, z tym, że nie podano żadnych dodatkowych wyjaśnień. W szczególności nie zaobserwowano niczego osobliwego w odniesieniu do składników tworzących fazę olejową lub składników środka powierzchniowo czynnego.

Twórcy wynalazku przeprowadzili natomiast obszerne badania różnych rodzajów kremów wytworzonych sposobem opisanym powyżej, tak aby uzyskać krem 1a,24-(OH)2-V.D3 zawierający aktywną formę witaminy D3 i w efekcie napotkali następujące problemy: (1) znanymi sposobami nie można było osiągnąć wystarczającego przenikania składnika aktywnego, 1a,24-(OH)2-V.D3, przez skórę lub uzyskać ulepszone działanie farmakologiczne w testach na zwierzętach (w szczególności wyniki te były gorsze niż w przypadku maści opracowanej przez twórców wynalazku (patrz opis japońskiej badanej publikacji patentowej (Kokoku) nr 3-68009), (2) w przypadku znanych sposobów występowały ograniczenia w poprawie stabilności chemicznej składnika aktywnego, 1a,24-(OH)2-V.D3, (3) stwierdzono, iż pewne kremy wytworzone, znanymi sposobami wykazują niezadowalającą stabilność fizyczną oraz (4) stwierdzono, że pewne kremy wytworzone znanymi sposobami stwarzają nieprzyjemne wrażenie powodując lepienie się po naniesieniu na skórę lub błyszczenie skóry w miejscu, w którym krem został zastosowany.

W szczególności kremy z 1a,24-(OH)2-V.D3 wytworzone z wykorzystaniem 1α,24(OH)2-V.D3 jako składnika aktywnego zgodnie z recepturami podanymi w opisie EP-A-0 192 003 i w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 60-174705, w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 4-210903 i w opisach WO92/01454 i W091/1280 zapewniały znacznie gorsze przenikanie przez skórę i działanie farmakologiczne w porównaniu z maścią opracowaną przez twórców wynalazku (patrz opis japońskiej badanej publikacji patentowej (Kokoku) nr 3-68009), a ponadto w ich przypadku występowały ograniczenia w poprawie stabilności chemicznej.

Ponadto w przypadku preparatów ujawnionych w opisie EP-A-0 129 003 i w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 60-174705 występowały problemy związane z lepieniem się w czasie nanoszenia, błyszczeniem się miejsca, na które naniesiono krem oraz ze stabilnością fizyczną, gdyż krem łatwo rozdzielał się na fazę olejową i fazę wodną przy ogrzewaniu lub przy wirowaniu. W przypadku preparatu ujawnionego w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 4-210903 występował problem

175 492 związany ze stabilnością fizyczną, gdyż krem łatwo rozdzielał się na fazę olejową i fazę wodną przy ogrzewaniu lub przy wirowaniu. W przypadku preparatów ujawnionych w opisach WO92/01454 i 91/1280 nie można było wyeliminować błyszczenia się miejsca, na które nałożono krem.

W związku z tym, mimo iż znane rozwiązania ujawniają szereg przykładów kompozycji emulsyjnych z aktywną formą witaminy D3 (np. kremów), to nie zapewniały one zadawalającego przenikania przez skórę, działania farmakologicznego i stabilności chemicznej 1a,24-(OH)2-V,D3, a stabilność fizyczna kremu oraz wrażenia po zastosowaniu kremu również nie zawsze były zadawalające.

Problem, który rozwiązuje wynalazek, stanowi dostarczenie preparatu farmaceutycznego w postaci kremu z 1a,24-(OH)2-V.D3 o zwiększonej przenikalności przez skórę składnika aktywnego, 1a,24-(OH)2-V.D3, a w efekcie wykazującego odpowiednie działanie farmakologiczne i zwiększoną stabilność chemiczną. Ponadto wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego w postaci kremu z 1a,24-(OH)2-V.D3 o zwiększonej stabilności fizycznej i sprawiającego dobre wrażenie po zastosowaniu.

Przeprowadzono obszerne badania w celu rozwiązania powyższego problemu i w efekcie po raz pierwszy wyj^iśniono, że przenikanie przez skórę składnika aktywnego, 1a,24-(OH)2-V.D3, zależy od składu preparatu farmaceutycznego w postaci kremu, w szczególności od rodzajów i udziałów składników fazy olejowej, a stabilność chemiczna 1a,24-(OH)2-V.D3 w kremie zależy w znacznym stopniu od rodzajów i udziałów środków powierzchniowo czynnych, oraz ustalono, że stabilność fizyczna kremu zależy od stosunku stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego w fazie olejowej, a wrażenie podczas nakładania kremu w znacznym stopniu zależy przede wszystkim od rodzaju ciekłego składnika olejowego. Odkrycia te doprowadziły do wynalazku. Poniżej wyjaśnione zostaną podstawy powyższych ustaleń oraz techniczna koncepcja wynalazku.

W odniesieniu do pierwszej cechy, przenikalności przez skórę, zazwyczaj, w celu zwiększenia przenikalności składnika aktywnego w preparacie farmaceutycznym w postaci kremu przez skórę należy wprowadzić składnik aktywny do kremu w stężeniu możliwie jak najbardziej zbliżonym do rozpuszczalności, z tym, że 1a,24-(OH)2-V.D3 jest chemicznie nietrwała i nie rozpuszcza się w znacznym stopniu w niepolarnych rozpuszczalnikach i z tego względu przy przyrządzaniu kremu ze zwykłą recepturą wyjątkowo trudno jest zapewnić trwałą obecność 1a,24-(OH)2-V.D3 w stężeniu zbliżonym do stanu nasycenia.

Z drugiej strony znane jest stosowanie stałego składnika olejowego kremu, np. mieszaniny alkoholu cetylowego i alkoholu stearylowego czyli alkoholu cetostearylowego oraz innych wyższych alkoholi i węglowodorów.

Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, że jeśli zastosuje się mieszaninę wyższych alkoholi i białej wazeliny jako stały składnik olejowy oraz skwalen jako ciekły składnik olejowy, to przenikanie 1a,24-(OH)2-V.D3 przez skórę będzie w znacznym stopniu zależeć od składu. Stwierdzono mianowicie, że przenikanie przez skórę składnika aktywnego w postaci 1a,24-(OH)2-V.D3 zależy od rodzajów i udziałów składników fazy olejowej, oraz że jeśli zmieni się np. stosunek wagowy alkoholu stearylowego do alkoholu cetylowego i bada się przenikanie 1a,24-(OH)2-V.D3 przez skórę, to przenikanie to gwałtownie zwiększa się, gdy udział alkoholu stearylowego przekroczy około 70%. Stwierdzono także, że wzrostowi przenikania przez skórę odpowiada podobna zmiana w działaniu fizjologicznym 1a,24-(OH)2-V.D3 w odniesieniu do łuszczycy u zwierząt modelowych, oraz że jeśli udział alkoholu stearylowego wynosi ponad koło 65%, a zwłaszcza około 70%, uzyska się działanie farmakologiczne takie jak w przypadku wspomnianej uprzednio i dostępnej na rynku bezwodnej maści.

Po drugie, w odniesieniu do czynników związanych ze stabilnością chemiczną składnika aktywnego, 1a,24-(OH)2-V.D3, stwierdzono, że rozproszenie możliwie jak największej ilości 1«,24-(OH)2-V.D3 w fazie olejowej wywiera bardzo duży wpływ na jego długotrwałą stabilność chemiczną, tak że oprócz rodzajów i udziałów składników fazy olejowej również rodzaje i udziały środków powierzchniowo czynnych stanowią istotne parametry decydujące o rozkładzie 1a,24-(OH)2 V.D3 w fazie olejowej i wodnej.

175 492

Stwierdzono bowiem, że w celu zapewnienia wysokiego udziału 1a,24-(OH)₂-V.D3 w fazie olejowej, a tym samym chemicznej stabilności 1a,24-(OH)₂-V.D3, konieczne jest, aby co najmniej 50% wag. lub nawet więcej środków powierzchniowo czynnych, które stanowią

2,5-7,5 części wag. preparatu farmaceutycznego w postaci kremu według wynalazku, tworzyły środki powierzchniowo czynne o HLB około 5 lub poniżej, oraz wielkość HLB środków powierzchniowo czynnych jako całości wynosiła od około 8 do około 18, a jeszcze korzystniej od około 8 do około 12.

Po trzecie, w odniesieniu do czynników związanych ze stabilnością fizyczną preparatu farmaceutycznego w postaci kremu, w szczególności wydzielania się fazy olejowej i fazy wodnej przy ogrzewaniu (lub przy obciążeniu cieplnym) albo przy wirowaniu, stwierdzono, że istotne znaczenie odgrywa skład stałego składnika olejowego i ciekłego składnika olejowego, tworzących fazę olejową. Stwierdzono bowiem, że aby utrzymać kompozycję w stanie kremu w takich ostrych warunkach, stosunek stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego w fazie olejowej (czyli stosunku wagowego stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego) korzystnie powinien wynosić około 2 lub powyżej.

Zazwyczaj np. w celu zapewnienia dobrego wrażenia po nałożeniu na skórę, np. w celu zmniejszenia lepienia się często wykorzystywano sposób obejmujący zwiększanie udziału ciekłego składnika olejowego. Nieoczekiwanie stwierdzono, że zwiększając udział stałego składnika olejowego, zwłaszcza tak, aby uzyskać stosunek wagowy stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego wynoszący około 2 lub powyżej, poprawić można stabilność fizyczną kremu.

Przeglądając w tym aspekcie znane rozwiązania stwierdzono, że stały składnik olejowy w. recepturze kremu ujawnionej w opisie EP-A-0 129 003 zawiera 20 części wag. wosku pszczelego, a ciekły składnik olejowy zawiera 40 części wag. ciekłej parafiny i 1 część wag. oleju migdałowego, tak że stosunek stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego wynosi 0,5 lub poniżej. Ponadto stały składnik olejowy w recepturze kremu ujawnionej w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 60-174705 zawiera 10 części wag. białej wazeliny, 4 części wag. stałej parafiny, 3 części wag. wosku pszczelego i 2 części wag. kwasu stearynowego, czyli łącznie 19 części wag., a ciekły składnik olejowy zawiera 25 części wag. ciekłej parafiny i 5 części wag. oliwy, czyli łącznie 30 części wag., tak że stosunek wagowy stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego wynosi około 0,63. Również stały składnik olejowy w recepturze kompozycji typu emulsji do stosowania miejscowego ujawnionej w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 4-210903 zawiera 1,5 części wag. alkoholu cetylowego i 2,5 części wag. alkoholu stearylowego, czyli łącznie 4 części wag., a ciekły składnik olejowy zawiera 4 części wag. ciekłej parafiny, tak że stosunek wagowy stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego wynosi 1.

Z drugiej strony stały składnik olejowy w recepturach kremów ujawnionych w opisach WO92/01454 i W091/1280 zawiera 17 części wag. białej wazeliny i 6 części wag. alkoholu cetostearylowego, czyli łącznie 23 części wag., a ciekły składnik olejowy zawiera 5 części wag. ciekłej parafiny, tak że stosunek wagowy stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego wynosi 4,6.

Po czwarte, w odniesieniu do czynników związanych z wyglądem kremu po zastosowaniu zazwyczaj w celu zachowania na niskim poziomie lepienia się kremu powszechnie utrzymywano możliwie na jak najniższym poziomie udział fazy olejowej i dobierano taki ciekły składnik olejowy, który zapewniał dobre wrażenie. W przypadku preparatów farmaceutycznych w postaci kremów według wynalazku 1a,24-(OH)₂-V.D3 wymagane jest jednak, aby ciekły składnik olejowy stanowił 1/3 lub mniejszą część składnika fazy olejowej z uwagi na stabilność fizyczną wspomnianą powyżej, tak że trudno jest wykorzystać ogólny znany sposób.

Z drugiej strony jako ciekły składnik olejowy stosuje się, jak to wspomniano powyżej, wiele węglowodorów i estrów. Nieoczekiwanie stwierdzono jednak, że jeśli jako ciekły składnik olejowy zastosuje się skwalen, uzyska się po zastosowaniu lepsze wrażenie w porównaniu z przypadkiem stosowania np. ciekłej parafiny wykorzystywanej w znanych

175 492 rozwiązaniach, tak że występuje mniejsze lepienie się kremu w czasie stosowania, a miejsce, na które naniesiono krem, mniej błyszczy się.

W związku z powyższym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny w postaci kremu zawierający:

a) jako składnik terapeutyczny 1a,24-(OH)2-cholekalciferol;

b) fazę olejową składającą się ze stałego składnika olejowego zawierającego białą wazelinę i mieszaninę wyższych alkoholi w ilości 5-20 części wag. białej wazeliny na 100 części kremu i 5-15 części wag. wyższych alkoholi;

c) ciekły składnik olejowy zawierający skwalen w ilości 3-10 części wagowych na 100 części wag. preparatu;

d) składnik w postaci fazy wodnej:

e) środki powierzchniowo czynne zawierające co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne w ilości 2,5-7,5 części wag. na 100 części wag. preparatu i gdzie stosunek wag. stałych składników olejowych (b) do ciekłych składników olejowych (c) wynosi co najmniej 2; i ciekły składnik wynosi 1/3 lub mniej fazy olejowej a mieszaninę wyższych alkoholi stanowi alkohol stearylowy i alkohol cetylowy, a stosunek ich wagowo wynosi od 0,7-0,9; a co najmniej 50% wagowych środka powierzchniowo czynnego (d) stanowi co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny o HLB około 5 lub poniżej a wartość HLB środków powierzchniowo czynnych jako całości wynosi od 8-18.

Wynalazek zostanie poniżej dokładnie opisany w nawiązaniu do rysunku na fig. 1, na którym przedstawiono aparat pomiarowy wykorzystywany w teście 4.

Najlepszy sposób realizacji wynalazku.

Składnik w postaci fazy olejowej wchodzący w skład preparatu farmaceutycznego w postaci kremu z 1a,24-(OH)2-V.D3 według wynalazku zawiera stały składnik olejowy obejmujący 5-20 części wag. białej wazeliny i 5-15 części wag. wyższych alkoholi, oraz ciekły składnik olejowy obejmujący 3-10 części wag. skwalenu.

Biała wazelina stosowana w preparatach farmaceutycznych w postaci kremu według wynalazku stanowi produkt uzyskany w wyniku bielenia i rafinacji mieszaniny węglowodorów uzyskanych z ropy naftowej. Wykorzystuje się przy tym wymagania podane np. w Japan Pharmacopoeia. W szczególności z uwagi na stabilność 1a,24-(OlI)2-V.D3 pożądana jest wazelina o wysokiej czystości. Tak np. wymagana jest wazelina o liczbie nadtlenkowej 0,5 lub poniżej. Według wynalazku wyższe alkohole stanowią mieszaniny alkoholu stearylowego i alkoholu cetylowego. Udział wagowy alkoholu stearylowego w mieszaninie wyższych alkoholi wynosi od około 0,65 do około 0,9. Szczególnie korzystny jest udział w zakresie od około 0,7 do około 0,9, a zwłaszcza w zakresie od około 0,70 do około 0,85. Przenikanie przez skórę wykazuje tendencję wzrostową przy stopniowym zwiększaniu udziału alkoholu stearylowego kosztem alkoholu cetylowego. Gdy udział wagowy alkoholu stearylowego przekroczy około 0,70, przenikanie przez skórę gwałtownie zwiększa się. Osiąga ono maksimum w przypadku samego alkoholu stearylowego. Jednakże jeśli udział ten przekroczy około 0,90, występuje skłonność do pogorszenia się stabilności fizycznej emulsji, zwłaszcza stabilności fizycznej przy ogrzewaniu.

Dostępne na rysunku alkohole, cetylowy i stearylowy, czasami nie są produktami czystymi. Tak np. tak zwany alkohol cetylowy czasami stanowi mieszaninę około 0,7 części alkoholu cetylowego o około 0,3 części alkoholu stearylowego. Ponadto tak zwany alkohol cetostearylowy czasami stanowi mieszaninę od około 0,6 do około 0,3 części alkoholu cetylowego i od około 0,4 do około 0,7 części alkoholu stearylowego. W opisie określenia alkohol cetylowy i alkohol stearylowy odnoszą się do czystych produktów. Uwzględniając to należy wyliczać stosunki w mieszaninie.

Ponadto skwalen stosowany w preparatach według wynalazku stanowi nasycony węglowodór uzyskany w wyniku redukcji węglowodorów uzyskanych z oleju wątrobianego, np. z rekinów głębokomorskich. Wykorzystywane wymagania podane są np. w Cosmetic Ingredients Standards.

W odniesieniu do składnika w postaci fazy olejowej, oprócz wyżej wspomnianej białej wazeliny, wyższych alkoholi i skwalenu dodawać można również inne stałe składniki olejowe

175 492 i ciekłe składniki olejowe. Dodawane ilości powinny być takie, aby utrzymać jeden z celów wynalazku, np. stabilność fizyczną. Ilość nie przekraczająca 1/10 części wag. stałego składnika olejowego w kremie według wynalazku jest korzystna, gdyż zapewnia ona utrzymanie odpowiedniej trwardości preparatu farmaceutycznego w postaci kremu. Jako ciekłe składniki olejowe wymienić można triglicerydy średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych, adypinian diizopropylu, mirystynian izopropylu i inne estry. Ilości takich dodawanych ciekłych składników olejowych powinny przypadać w zakresie, przy którym utrzymanayzostanie jeden z celów wynalazku, np. przenikanie 1a,24-(OH)2-V.D3 przez skórę. Korzystna jest ilość nie przekraczająca 3/10 części wag. dodanego skwalenu, gdyż umożliwia to utrzymanie dobrego przenikania 1a,24-(OH)2-V.D3 przez skórę.

Według wynalazku układ środków powierzchniowo czynnych obejmuje dwa lub więcej rodzajów środków powierzchniowo czynnych, które łącznie stanowią od 2,5 do 7,5 części wag. preparatu w postaci kremu jako całości. Ponadto co najmniej 50% wag. środków powierzchniowo czynnych stanowi co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny o HLB około 5 lub poniżej. HLB środków powierzchniowo czynnych jako całości wynosi od około 8 do około 18. Jeszcze korzystniej wynosi ona od około 8 do około 12.

Jako co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny o HLB około 5 lub poniżej, stanowiący co najmniej 50% wag. środków powierzchniowo czynnych stosowanych w preparatach w postaci kremu według wynalazku wymienić można co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej np. monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, trioleinian sorbitanu, monostearynian glicerylu, monooleinian glicerylu, monostearynian glikolu etylenowego itp. Odnośnie pozostałych środków powierzchniowo czynnych zasadniczo nie występują ograniczenia, pod warunkiem, że ogólna wielkość HLB wynosi od około 8 do około 18, a jeszcze korzystniej od około 8 do około 12. Można jednak przykładowo wymienić co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny wybrany z grupy obejmującej tetraoleinian polioksyetyleno(30, 40 lub 60)sorbitanu, polioksyetylenowany (60) utwardzony olej rycynowy, monolaurynian sorbitanu, monopalmitynian sorbitanu, monolaurynian polioksyetyleno(20)sorbitanu, monopalmitynian polioksyetyleno(20)sorbitanu, monostearynian polioksyetyleno (20)sorbitanu, monooleinian pohoksyetyleno(20)sorbitanu, monolaurynian polioksyetylenu('10), eter polioksyetyleno(23, 25 lub 30)-cetylowy itp.

Do składnika preparatu w postaci kremu według wynalazku w postaci fazy olejowej dodać można antyutleniacz. Jako antyutleniacz dodaje się butylohydroksytoluen, butylohydroksyanizol, dl-α-tokoferol itp., a jeszcze korzystniej dl-α-tokoferol. Dodawana ilość wynosi zazwyczaj od 0,001 do 5,0 części wag., a jeszcze dogodniej od 0,01 do 3,0 części wag.

Do składnika preparatu w postaci kremu z 1a,24-(OH)2V.D3 w postaci fazy wodnej dodać można środek zwilżający, środek konserwujący, środek chelatujący, bufor itp. Jako środek zwilżający wymienić można glikol propylenowy, glicerynę, sorbitol itp. Dodawana ilość wynosi 1-20 części wag., a jeszcze korzystniej 2-15 części wag. Jako środek konserwujący wymienić można hydroksybenzoesan metylu, hydroksybenzoesan propylu, ich mieszaniny oraz inny hydroksybenzoesan; chlorobutanol, monotioglicerynę, kwas sorbinowy, sorbinian potasowy, alkohol benzylowy itp. Dodawana ilość wynosi 0,001-10,0 części wag., a jeszcze korzystniej 0,01-5,0 części wag. Jako środek chelatujący wymienić można kwas cytrynowy, cytrynian sodowy, sól sodową EDTA itp. Dodawana ilość wynosi 0,001-5,0 części wag., a jeszcze korzystniej 0,01-3,0 części wag. Jako bufor wymienić można wodorofosforan disodowy, diwodorofosforan sodowy itp. Związki takie dodaje się w ilościach wagowych niezbędnych do doprowadzenia pH składnika w postaci fazy wodnej do wielkości w zakresie 6,5-8,0.

Jako składnik aktywny preparatów farmaceutycznych w postaci kremów z 1a-24-(OH)2cholekalciferol (1«,24-(OH)2-V.D3) według wynailazku spośród 1a,24(R)-(OH)2-V.D3 i 1a,24(S)-(OH)2-V.D3 korzystniejsza jest 1a,24(R)-(OH)2-V.D3 z uwagi na skuteczniejsze działanie farmakologiczne. Ponadto spośród różnych rodzajów 1a,24(R)-(OH)2-V.D3 korzystne są kryształy z uwagi na czystość. Można np. zastosować jednohydrat powyższego związku.

175 492

Ilość la,24-(OH)2-V.D3wpreparaciez 1 α,24-(OH)2-V.D3 według wynalazku stanowi ilość terapeutycznie skuteczna w odniesieniu do choroby skóry, która ma być leczona. Stanowi ona zazwyczaj od około 0,00005 do około 0,01% wag. preparatu.

Preparat farmaceutyczny w postaci kremu la,24-(OH)2-cholekalciferol według wynalazku wytwarza się zwykłym sposobem obejmującym ogrzewanie i rozpuszczanie niezbędnej ilości składnika aktywnego, la,24-(OH)2-V.D3, oraz środka powierzchniowo czynnego w składniku stanowiącym fazę olejową, wymieszanie ze składnikiem stanowiącym fazę wodną ogrzanym w urządzeniu do emulgowania, a następnie emulgowanie składników w celu uzyskania jednorodnej emulsji, którą następnie chłodzi się.

Preparat farmaceutyczny w postaci kremu la,24-(OH)2-V.D3 według wynalazku stosować można w leczeniu np. łuszczycy pospolitej, łuszczycy krostkowej, łuszczycy kropelkowej, erytrodermii łuszczycowej, łuszczycy stawowej, łuszczycy przewlekłej oraz różnych innych rodzajów łuszczycy. Stosowana ilość zależy od stopnia ostrości choroby itp., z tym że preparat o stężeniu la,24-(OH)2-V.D3 od 100/zg do 0,1 /zg/g korzystnie stosuje się 1-7 razy dziennie.

W związku z tym, zastrzega się preparat farmaceutyczny w postaci kremu do leczenia chorób skóry zawierający l«,24-(OH)2-cholekalciferol jako składnik aktywny o doskonałej przenikalności przez skórę i o zwiększonej stabilności chemicznej, będący kremem o doskonałej stabilności fizycznej i zapewniającym doskonałe wrażenie po naniesieniu na skórę. Istotną cechą wynalazkujest to, że umożliwia on zastosowanie w celach leczniczych preparatu farmaceutycznego w postaci kremu z la,24-(OH)2-V.D3 równoważnego pod względem aktywności farmakologicznej bezwodnej maści o takiej samej zawartości składnika aktywnego. Istotne znaczenie ma również umożliwienie stosowania w celach leczniczych preparatu w postaci kremu z la,24-(OH)2-V.D3 wykazującego nie tylko doskonałą przenikalność przez skórę i aktywność farmakologiczną, ale również sprawiającego doskonałe wrażenie w czasie nakładania na skórę, wykazującego doskonałą stabilność emulsji i doskonalą stabilność chemiczną składnika aktywnego, la,24-(OH)2-V.D3·

Przykłady

Poniżej wynalazek zostanie dokładniej przedstawiony przy pomocy przykładów, z tym, że nie ogranicza się on do tych przykładów. Na wstępie wyjaśnione zostaną różne rodzaje testów wykorzystywanych w przykładach.

1. Test oceny wrażenia po naniesieniu

Próbki preparatu farmaceutycznego w postaci kremu nanoszone są na przedramienia pięciu zdrowych osobników przez nich samych. Każdy zosobników ocenia następnie (1) lepienie się w czasie nanoszenia, (2) łatwość zanikania zabielenia oraz (3) lepienie się i błyszczenie po naniesieniu, w skali pięciostopniowej. Ilość nanoszonego kremu wynosiła 50 mg. Preparat nanoszono na fragment skóry przedramienia w postaci kwadratu 3 cm x 3 cm. W pięciostopniowej skali ocen, ocena wyższa jest lepsza.

2. Test stabilności fizycznej preparatu

2-1. Test z wykorzystaniem wirowania

Próbkę 1 g preparatu umieszczono w probówce wirówki, po czym wirowano w wirówce z szybkością około 4000 obrotów/minutę przez 3 godziny wyjęto i krem poddano zewnętrznym oględzinom w celu ustalenia, czy nastąpiło wydzielenie się fazy olejowej i fazy wodnej.

2-2. Test pod obciążeniem cieplnym (test ogrzewania)

Próbkę 1 g preparatu umieszczono w probówce, którą następnie hermetycznie zamknięto i umieszczono w zbiorniku o stałej temperaturze 60°C. Okresowo preparat poddawano zewnętrznym oględzinom w celu ustalenia, czy nastąpiło wydzielenie się fazy olejowej i fazy wodnej.

3. Test porównywania przenikania przez skórę la,24-(OH)2-V.D3 preparatu w postaci kremu.

W tym teście zastosowano aparat przedstawiony na fig. 1. Na rysunku 1 oznacza wycięty kawałek skóry, 2 - próbkę preparatu, 3 - otwór do pobierania próbek, 4 - zbiornik roztworu, a 5 - celkę. Zastosowano skórę wyciętą z uśmierconego szczura Wistar (skóra pełna obejmująca warstwę rogową, naskórek i skórę właściwą). W zbiorniku zastosowano

175 492 jako roztwór bufor Hanksa (pH 7,4) z dodatkiem 10% płodowej surowicy bydlęcej. Celkę utrzymywano w 37°C, próbkę preparatu naniesiono na górną powierzchnię skóry w dawce 5 mg/cm² i po ustalonym czasie pobierano przez otwór próbkę roztworu; zawartość 1a,24-(OH)2-V.D3 w roztworze w zbiorniku oceniano metodą HPLC (opis patentowy - patrz niżej).

Należy zaznaczyć, że test przeprowadzano stosując preparat o stężeniu 1α,24(OH)2-V.D3 50/żg/g.

4. Test chemicznej stabilności 1a,24-(OH)2-V.D3 w preparacie oznaczano metodą opisaną poniżej.

Próbkę 40θ mg preparatu umieszczono w probówce do wirowania. Dodano do niej 30 /zl roztworu wzorca wewnętrznego (130μg prednisolonu/ml etanolu), 3 ml dichlorometanu i 0,5 ml nasyconego roztworu soli. Uzyskaną mieszaninę wytrząsano przez 10 minut, a następnie wirowano przez 10 minut z szybkością 3000 obrotów/minutę z chłodzeniem do 5°C. Dolną warstwę czyli warstwę dichlorometanu oddzielono i część jej wprowadzono do kolumny HPLC w celu oznaczenia 1«,24-(OH)2-V.D3. Analizę HPLC prowadzono w następujących warunkach:

Kolumna: Intersil 5C18 4,6 x 250 mm

Temperatura kolumny: 40°C

Eluent: n-heksan/etanol (89/11)

Szybkość przepływu: 1,2 ml/minutę

5. Test aktywności farmakologicznej preparatu farmaceutycznego w postaci kremu 1a,24-(OH)2-V.D3

Wykorzystując zwierzęcy model łuszczycy aktywność 1a,24-(OH)2-V.D3 w hamowaniu wzrostu komórek oceniano wykorzystując pomiar aktywności ODC (dekarboksylazy ornitynowej) jako marker aktywności wzrostu komórek. W tym celu na skórę bezwłosych myszy naniesiono TPA (13-octan 12-O-tetradekanoiloforbolu) w celu przyspieszenia wzrostu komórek naskórka. Następnie na to samo miejsce nanoszono preparat 1a,24-(OH)2-V.D3 i zahamowanie wzrostu komórek oceniano na podstawie pomiaru aktywności ODC. W szczególności najpierw 10 nmoli TPA nanoszono na obszar 3x3 cm2 grzbietu bezwłosych myszy w celu przyspieszenia wzrostu komórek naskórka. Następnie 50 mg badanej próbki (preparatu) nanoszono na to samo miejsce w przypadku grupy testowej (nic nie stosowano w przypadku grupy kontrolnej). Po 5 godzinach skórę z miejsca traktowania wycinano i aktywność ODC oznaczano metodą K. Chiba i innych (Cancer Res., 44:1387-1391 (1984)). Wyznaczony stosunek aktywności ODC w grupie testowej do aktywności w grupie kontrolnej uznawano za stopień zahamowania. Stopień ten przyjmowano jako wskaźnik aktywności farmakologicznej preparatu 1a,24-(OH)2-V.D3.

6. Pomiar stopnia rozkładu 1a,24-(OH)2-V.D3 w fazie olejowej i wodnej preparatu.

Pobrano próbkę 10 g preparatu i rozdzielono ją metodą wirowania (15000 g x 240 minut) na fazę wodną i olejową. 1a,24-(OH)2-V.D3 w fazie wodnej oznaczano metodą podaną powyżej w sekcji 4, po czym wyliczano rozkład 1a,24-(OH)2-V.D3 w fazie wodnej i olejowej.

Przykład I. Stały składnik olejowy (składnik 2 i 4), ciekły składnik olejowy (składnik 5), środki powierzchniowo czynne (składniki 6-8), antyutleniacz (składnik 10) i środek konserwujący (składnik 12), według tabeli 1, połączono i wymieszano, następnie ogrzano do 80°C uzyskując jednorodny roztwór. Dodano do niego składnik 1 uzyskując jednorodny roztwór (roztwór A). Osobno środek zwilżający (składnik 9), środek konserwujący (składnik 11) i bufory (składniki 13 i 14) dodano do wody (składnik 15) uzyskując jednorodny roztwór 10 (roztwór B). Ogrzano go również do 80°C. Roztwory A i B wymieszano i emulgowano w próżniowym aparacie do emulgowania (produkowanym przez Mizuho) uzyskując jednorodną zemulgowaną kompozycję, którą schłodzono do temperatury pokojowej otrzymując biały preparat farmaceutyczny w postaci kremu (przykład I).

175 492

Tabela 1

Składnik aktywny	1. 1a, 24-(OH)2-cholekalciferol	0,0002 części wag.
Stały składnik olejowy	2. Biała wazelina 3. Alkohol stearylowy 4. Alkohol cetylowy	10 części wag. 8 części wag. 2 części wag.
Ciekły składnik olejowy	5. Skwalen	5 części wag.
Środek powierzchniowo czynny	6. Monostearynian glicerylu 7. Polioksyetylenowany (60) utwardzony olej rycynowy 8. Eter polioksyetyleno (23) - cetylowy	2,4 części wag. 0,8 części wag. 0,8 części wag.
Środek zwilżający	9. Glikol propylenowy	10 części wag.
Antyutleniacz	10. dl-a-tokoferol	0,02 części wag.
Środek konserwujący	11. Hydroksybenzoesan metylu 12. Hydroksybenzoesan propylu	0,12 części wag. 0,05 części wag.
Bufor	13. Wodorofosforan disodowy 14. Diwodorofosforan sodowy 15. Woda oczyszczona	ile potrzeba
Razem		100 części wag.

Przykład II (porównawczy). Zgodnie z recepturą podaną w EP-A-0 129 003 1«,24(R)-(OH)2-V.D3 rozpuszczono w mieszaninie 40 części wag. ciekłej parafiny i 1 części wag. oleju migdałowego i uzyskaną mieszaninę utrzymywano w 80°C. Dodano do niej 20 części wag. samoemulgującego się wosku pszczelego oraz 40 części wag. wody ogrzanej do 80°C. Mieszaninę zemulgowano i schłodzono otrzymując krem 1a,24-(OH)2-V.D3 (przykład II - porównawczy).

Przykład III (porównawczy). Krem 1«,24-(OH)2-V.D3 o następującym składzie otrzymano sposobem ujawnionym w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 60-174705 (przykład III - porównawczy).

Dodatek	Związek nr	Nazwa składnika	Ilość (części wag.)
Składnik aktywny	1	1«,24R))-(OH)2-V.D3	0,0002
Stały składnik olejowy	2	Biała wazelina	10
3	Stała parafina	4
	4	Wosk pszczeli	3
	5	Kwas stearynowy	2
Ciekły składnik olejowy	6	Ciekła parafina	25
	7	Oliwa	5
Środek powierzchniowo	8	Eter polioksyetylenowo-cetylowy	2
czynny	9	Monostearynian serbitanu	1
Środek zwilżający	10	Glikol polietylenowy 1500	2
11	Środek konserwujący	ile potrzeba
Inne	12	Woda oczyszczona	45
Razem			100

175 492

Przykład IV. (porównawczy). Krem 1a,24-(OH)2-V.D3 (przykład IV - porównawczy) o następującym składzie ujawnionym w opisie japońskiej niebadanej publikacji patentowej (Kokai) nr 4-210903 otrzymano sposobem podanym w opisie.

Dodatek	Związek nr	Nazwa składnika	Ilość (części wag.)
Składnik aktywny	1	1α, 24(R)-(OH)2-V.D3	0,0002
Stały składnik olejowy	2	Alkohol cetylowy	1,5
	3	Alkohol steaiylowy	2,5
Ciekły składnik olejowy	4	Ciekła parafina	4
Środek powierzchniowo	5	Monostearynian sorbitanu	2,0
czynny	6	Aracel 165 (znak towarowy)	4,0
	7	Polysorbate 60 (znak towarowy)	1,0
Środek zwilżający	8	Glikol propylenowy	5
	9	Roztwór sorbitolu	2
Antyutleniacz	10	Butylohydroksyanizol	0,05
Środek konserwujący	12	Hydroksybenzoesan propylu	0,05
	13	Hydroksybenzoesan metylu	0,18
Inne	14	Woda oczyszczona	ile potrzeba
Razem			100

PrzykładV (porównawczy). Krem 1a,24-(OH)2-V.D3 (przykład V - porównawczy) o składzie podanym w opisach WÓ92/01454 i 91/1280 otrzymano sposobem podanym w tych opisach:

Dodatek	Związek nr	Nazwa składnika	Ilość (części wag.)
Składnik aktywny	1	1α, 24(R)-(OH)2-V.D3	0,0002
Stały składnik olejowy	2	Biała wazelina	17
	3	Alkohol cetostearylowy	6
Ciekły składnik olejowy	4	Ciekła parafina	5
Środek powierzchniowo czynny	5	Cetomacrogol	3
Środek zwilżający	8	Glikol propylenowy	3
Środek konserwujący	7	Chlorek chloroalliloheksaminiowy	0,05
Bufor	8	Wodorofosforan disodowy	0,2
	9	Diwodorofosforan sodowy	0,01
Inne	10	Woda oczyszczona	ile potrzeba
Razem			100

Przykład VI (porównawczy). Bezwodną maść 1a,24-(OH)2-V.D3 (przykład VI porównawczy) o następującym składzie otrzymano sposobem ujawnionym w opisie japońskiej badanej -publikacji patentowej (Kokoku) nr 3-68009.

175 492

Dodatek	Związek nr	Nazwa składnika	Ilość (części wag.)
Składnik aktywny	1	1α, 24(R)-(OH)2-V.D3	0,0002
Podłoże	2	Biała wazelina	95
	3	Ciekła parafina	4,5
Rozpuszczalnik	4	Adypinian diizopropylu	0,5
Razem			100

Test porównawczy 1

Test stabilności chemicznej 1a,24-(OH)2-V.D3 w preparacie w postaci kremu z przykładu I. Zbadano preparat w postaci kremu z przykładu I i z przykładów II i III (porównawczych), krem z przykładu I, ale z woskiem pszczelim zastosowanym zamiast białej wazeliny (przykład VII - porównawczy), krem z przykładu I, ale z kwasem stearynowym zamiast białej wazeliny (przykład VIII - porównawczy), krem z przykładu I, ale z lanoliną zamiast białej parafiny (przykład IX porównawczy) oraz krem z przykładu I, ale z kwasem stearynowym zamiast wyższych alkoholi z przykładu I (przykład X - porównawczy). Kremy umieszczono w tubkach aluminiowych, a następnie przechowywano w 40°C przez 5 miesięcy, po czym metodą 4 oznaczono resztkową zawartość 1«,24-(OH)2-V.D3 w odniesieniu do zawartości wyjściowej (w %). Wyniki podano w tabeli 2.

Tabela 2

Próbka (składniki stałego składnika olejowego)	Pozostałość 1a,24-(OH)2-V.D3 (%)
Przykład I (biała wazelina, alkohol stearylowy, alkohol cetylowy)	96
Przykład II (porównawczy) (wosk pszczeli)	73
Przykład III (porównawczy) (biała wazelina, stała parafina, wosk pszczeli, kwas stearynowy)	62
Przykład VII (porównawczy) (wosk pszczeli, wosk pszczeli, kwas stearynowy)	75
Przykład VIII (porównawczy) (kwas stearynowy, wosk pszczeli, kwas stearynowy)	51
Przykład IX (porównawczy) (lanolina, wosk pszczeli, kwas stearynowy)	68
Przykład X (porównawczy) (biała wazelina, kwas stearynowy)	57

Powyższe wyniki wskazują, że woski (przykłady porównawcze II, IV i VII), lanolina (przykład porównawczy IX) oraz inne składniki pochodzenia naturalnego, prawdopodobnie z uwagi na zanieczyszczenia, a także wyższe kwasy tłuszczowe (przykłady porównawcze VIII i X), prawdopodobnie z uwagi na kwasowość, są niepożądane ze względu na stabilność 1a,24-(OH)2-V.D3. W związku z tym można wyciągnąć wniosek, że biała wazelina i wyższe alkohole stanowią odpowiednie stałe składniki olejowe w kremie 1a,24-(OH)2-V.D3.

Test porównawczy 2

Test wrażenia preparatu w postaci kremu z przykładu I po naniesieniu na skórę

Test 1 zastosowanow odniesieniu do 5 osób w celu porównaniawrażenia i wyglądu preparatu po naniesieniu. W próbach wykorzystano kremy z przykładu I oraz z przykładów II, III, IV i V (porównawczych), a także preparat według przykładu I zawierający ciekłą parafinę zamiast skwalenu (przykład porównawczy XI) oraz preparat według przykładu I zawierający trigliceryd średniołańcuchowego kwasu tłuszczowego zamiast skwalenu (przykład porównawczy XII). Wyniki zamieszczono w tabeli 3.

175 492

Tabela 3

Próbka (składniki ciekłego składnika olejowego)	Lepienie się po naniesieniu	Zanik zbielenia	Błyszczenie się po naniesieniu
Przykład I (skwalen)	5	5	5
Przykład II (porównawczy) (ciekła parafina, olej migdałowy)	1	1	1
Przykład III (porównawczy) (ciekła parafina, oliwa)	3	2	1
Przykład IV (porównawczy) (ciekła parafina)	5	4,5	4,5
Przykład V (porównawczy) (ciekła parafina)	4,5	5	4,5
Przykład XI (porównawczy) (ciekła parafina)	4,5	5	4
Przykład XII (porównawczy) (obojętny trigliceryd kwasu tłuszczowego)	5	5	5

Uwaga: wyniki stanowią wielkości średnie dla 5 osób.

Z tabeli 3 można wywnioskować, że kremy z przykładów porównawczych II i III, które zawierają duże ilości ciekłej parafiny jako ciekły składnik olejowy, nie znikają łatwo gdy biały krem naniesie się na skórę, a ponadto lepią się i błyszczą w czasie nanoszenia, tak że wrażenie i wygląd w czasie nanoszenia są w znacznym stopniu nieodpowiednie.

W porównaniu z kremami z przykładów porównawczych II i III, kremy z przykładów IV, V i XI (porównawczych), które zawierają ci^k^^ą parafinę, wypadają stosunkowo lepiej pod względem lepienia się po naniesieniu, znikania zbielenia oraz błyszczenia się po naniesieniu, z tym że w dalszym ciągu nie są w pełni satysfakcjonujące. Problemy te zostają natomiast rozwiązane, gdy ciekłą parafinę zastąpi się skwalenem lub triglicerydem średniołańcuchowego kwasu tłuszczowego (przykład I, przykład XII (porównawczy)).

Test porównawczy 3

Test stabilności fizycznej preparatu farmaceutycznego w postaci kremu z przykładu I.

Przeprowadzono test stabilności fizycznej preparatów w postaci kremów przy wirowaniu i ogrzewaniu, zgodnie z testem 2. W testach wykorzystano preparat z przykładu I, kremy z przykładów II, III i IV (porównawczych) oraz preparat według przykładu I, ale zawierający zamiast 5 częściwag. 10 części wag. skwalenu (przykład XIII), preparat według przykładu I, ale zawierający nie 10 części wag. białej wazeliny, 8 części wag. alkoholu stearylowego, 2 części wag. alkoholu cetylowego i 5 części wag. skwalenu, ale odpowiednio 7 części wag., 4 części wag., 1 część wag. i 4 części wag. (przykład XIV), preparat według przykładu I, ale zawierający nie 5 części wag., ale 13 części wag. skwalenu (przykład XV - porównawczy), preparat według przykładu I, ale zawierający nie 10 części wag. białej wazeliny, 8 części wag. alkoholu stearylowego, 2 części wag. alkoholu cetylowego i 5 części wag. skwalenu, ale odpowiednio 6 części wag., 4 części wag., 1 część wag. i 10 części wag. (przykład XVI - porównawczy) oraz preparat według przykładu I, zawierający nie 8 części wag. alkoholu stearylowego i 2 części wag. alkoholu cetylowego, ale odpowiednio 10 części wag. i 0 części wag. (przykład XVII - porównawczy). Przy ocenie wpływu wirowania sprawdzano, czy po obróbce próbek wydzieliła się faza olejowa i wodna, a przy ocenie wpływu ogrzewania określano liczbę dni, po upływie których następowało rozdzielenie fazy olejowej i wodnej. Wyniki podano w tabeli 4.

Z tabeli 4 wynika, że jeśli weźmie się pod uwagę zależność między stosunkiem wagowym stałego składnika olejowego do ciekłego składnika olejowego w próbkach i stabilnością fizyczną, to z uwagi na stabilność fizyczną stosunek ten korzystnie wynosi co najmniej 2. Nawetjeśli stosunek ten wynosi 2 lub powyżej, jak to jest w przypadku kremu z przykładu XVII (porównawczego),

175 492 który zawiera wyższe alkohole jako stały składnik olejowy, następuje pewne pogorszenie stabilności fizycznej przy ogrzewana

Tabela 4

Próbka (składniki stałego składnika olejowego/ciekłego składnika olejowego; stosunek)	Wydzielanie się oleju i wody przy wirowaniu	Liczba dni do wydzielenia się oleju i wody przy ogrzewaniu
Przykład I (biała wazelina, alkohol stearylowy, alkohol cetylowy/skwalen; 4)	nie	4 dni
Przykład II (jak wyżej; 2)	nie	4 dni
Przykład III (jak wyżej; 3)	nie	4 dni
Przykład II (porównawczy) (wosk pszczeli/ciekła parafina, olej migdałowy; 0,49)	tak	0,5 dnia
Przykład III (porównawczy) (biała wazelina, stała parafina, wosk pszczeli, kwas stearynowy/ciekła parafina, oliwa; 0,63)	tak	1 dzień
Przykład IV (porównawczy) (biała wazelina, alkohol stearylowy/ciekła parafina; 1)	tak	2 dni
Przykład V (porównawczy) (biała wazelina, alkohol stearylowy/ciekła parafina; 4,6)	nie	4 dni
Przykład XV (biała wazelina, alkohol stearylowy, alkohol cetylowy/skwalen; 1,54)	nie	2 dni
Przykład XVI (porównawczy) (jak wyżej; 1,54)	tak	1 dzień
Przykład XVII (biała wazelina, alkohol stearylowy/skwalen; 4)	nie	2,5 dnia

Test porównawczy 4

Test przenikania przez skórę 1a,24-(OH)2-V.D3 z preparatu w postaci kremu z przykładu I.

Test przenikania przez skórę 1a,24-(OH)2-V.D3 z preparatu w postaci kremu wykonano zgodnie z testem 3. W tabeli 6 podano względne stopnie przenikania (%) próbek przyjmując jako 100 ilość 1a,24-(OH)2-V.D3 przechodzącej z bezwodnej maści z przykładu VI (porównawczego) do zbiornika w ciągu 3 godzin.

Tabela 5

	Skład wyższych alkoholi w próbce
alkohol stearylowy(części wag.)	alkohol cetylowy(części wag.)
Przykład XVIII	9	1
Przykład XIX	7	3
Przykład XVII (porównawczy)	10	0
Przykład XX (porównawczy)	6	4
Przykład XXI (porównawczy)	5	5
Przykład XXII (porównawczy)	4	6
Przykład XXIII (porównawczy)	3	7
Przykład XXIV (porównawczy)	2	8
Przykład XXV (porównawczy)	1	9
Przykład XXVI (porównawczy)	0	10

175 492

Należy zaznaczyć, że zastosowano preparaty z przykładu I oraz z przykładów II - V (porównawczych), a także kremy z przykładów XI i XII (porównawczych) (patrz test porównawczy 2) oraz z przykładów XVIII i XIX, a także z przykładów XVII i Xx - XXVI (porównawczych) odpowiadających kremowi z przykładu I, ale w których stosunki wagowe alkoholu stearylowego i alkoholu cetylowego zmieniono w sposób podany w tabeli 5. Ponadto w teście tym stężenie 1a,24-(OH)2-V.D3 w kremach i w maściach wynosiło 50 «g/g.

Tabela 6

	Stosunek wagowy alkoholu stearylowego do wyższych alkoholi w stałym składniku olejowym	Względne przenikanie
Przykład VI (porównawczy)	(-)	100
Przykład I	(0,8)	98
Przykład XVIII	(0,9)	98
Przykład XIX	(0.7)	96
Przykład II (porównawczy)	(-)	25
Przykład III (porównawczy)	(-)	47
Przykład IV (porównawczy)	(0,625)	44
Przykład V (porównawczy)	(0,5)	51
Przykład XI (porównawczy)	(0,8)*	97
Przykład XII (porównawczy)	(0,8)**	63
Przykład XVII (porównawczy)	(1,0)	98
Przykład XX (porównawczy)	(0,6)	76
Przykład XXI (porównawczy)	(0,5)	51
Przykład XXII (porównawczy)	(0,4)	44
Przykład XXIII (porównawczy)	(0,3)	39
Przykład XXIV (porównawczy)	(0,2)	40
Przykład XXV (porównawczy)	(04)	33
Przykład XXVI (porównawczy)	(0)	29

* Zastosowano ciekłą parafinę jako ciekły składnik olejowy *· Zastosowano trigliceryd średniołańcuchowego kwasu tłuszczowego jako ciekły składnik olejowy.

Na podstawie powyższych wyników można stwierdzić, że preparat w postaci kremu z przykładu I był najlepszy pod względem przenikania przez skórę w porównaniu ze znanymi kremami zawierającymi witaminę D3 jako składnik aktywny, przykłady II-VI (porównawcze), oraz że przenikanie 1a,24-(OH)2-V.D3 w przypadku preparatów w postaci kremów według wynalazku zależy od składu wyższych alkoholi i znacznie wzrasta, gdy udział alkoholu stearylowego w wyższych alkoholach wynosi co najmniej około 0,7. Należy podkreślić, że jakkolwiek krem z przykładu XVII (porównawczego) wykazuje doskonałą przenikalność przez skórę, stabilność fizyczna tego kremu jest niezadowalająca, jak to wyjaśniono w teście porównawczym 3. Ponadto krem z przykładu XI (porównawczego) jest gorszy od preparatów w postaci kremów według wynalazku pod względem wrażenia i wyglądu (patrz test porównawczy 2, tabela 3), ale wykazuje wystarczająco dobrą przenikalność, a krem z przykładu XII (porównawczego) zbliżony do preparatów w postaci kremów według wyna175 492 lazku pod względem wrażenia i wyglądu (patrz test porównawczy 2, tabela 3) wykazuje znacznie gorszą przenikalność przez skórę.

Test porównawczy 5

Test działania farmakologicznego preparatu w postaci kremu z przykładu I.

W tabeli 7 przedstawiono wyniki porównawczych testów działania farmakologicznego tych samych próbek, które zbadano w teście porównawczym 4, to znaczy preparatów w postaci kremów (ale zawierających składnik aktywny w ilości 2 wg/g podłoża) oraz maści (ale zawierających składnik aktywny w ilości 2 ,«g/g podłoża), zgodnie z metodą 5. Wyniki przedstawiono podając względny stopień inhibitowania (%), przyjmując jako 100 inhibitowanie aktywności ODC dla bezwodnej maści z przykładu VI (porównawczego).

Tabela 7

	Względny stopień inhibitowania %
Przykład VI (porównawczy)	100
Przykład I	102
Przykład XVIII	105
Przykład XIX	96
Przykład II (porównawczy)	12
Przykład III (porównawczy)	15
Przykład IV (porównawczy)	9
Przykład V (porównawczy)	23
Przykład XI (porównawczy)	101
Przykład XII (porównawczy)	29
Przykład XVII (porównawczy)	103
Przykład XX (porównawczy)	66
Przykład XXI (porównawczy)	60
Przykład XXII (porównawczy)	48
Przykład XXIII (porównawczy)	41
Przykład XXIV (porównawczy)	43
Przykład XXV (porównawczy)	41
Przykład XXVI (porównawczy)	39

Z tabeli 7 wynika, że w przypadku łuszczycy na zwierzętach modelowych preparaty w postaci kremu według wynalazku (przykłady I, XVIII i XIX) są pod względem działania farmakologicznego 1a,24-(OH)2-V.D3 równoważne bezwodnej maści z przykładu VI (porównawczego). Ponadto wyniki te wskazują, że podobnie jak w przypadku zależności między składem preparatu w postaci kremu według wynalaizku i przenikalnością przez skórę przedstawionej w teście porównawczym 4 preparatu w postaci kremu według wynalazku wypadają również korzystnie w odniesieniu do działania farmakologicznego.

Test porównawczy 6

Test rozkładu 1a,24-(OH)2-V.D3 w fazie olejowej i wodnej preparatu w postaci kremu z przykładu I

Rozkład 1a,24-(QH)2-V.D3 w fazie olejowej i wodnej kremów określano metodą 6. Jako próbki zastosowano kremy z przykładów I, XIII, XIV, XVIII i XIX oraz z przykładów

175 492

III, IV i V (porównawczych), a także próbki preparatów w postaci kremów z przykładu I, w których zmieniono środki powierzchniowo czynne w sposób podany w tabeli 8.

Tabela 8

Próbka	Środki powierzchniowo czynne	HLB	Części wag.
Przykład XXVII	Monostearynian sorbitanu	3	2
	Polioksyetylenowany (60) uwodorniony olej rycynowy	14	1
	Eter polioksyetyleno (23) -cetylowy	18	1
Przykład XXVIII	Monostearynian sorbitanu	5	2,4
	Polioksyetylenowany (60) uwodorniony olej rycynow	14	0,8
	Eter polioksyetyleno (23) -cetylowy	18	0,8
Przykład XXIX	Monostearynian sorbitanu	4,3	1,2
	Monooleinian glicerylu	3	1,2
	Polioksyetylenowany (60) uwodorniony olej rycynowy	14	0,8
	Eter polioksyetyleno (23) -cetylowy	18	0,8
Przykład XXX	Monostearynian sorbitanu	3	1,6
(porównawczy)	Polioksyetylenowany (60) uwodorniony olej rycynow	14	1,2
	Eter polioksyetyleno (23) -cetylowy	18	1,2
Przykład XXXI	Monostearynian sorbitanu	3	1
	Polioksyetylenowany (60) uwodorniony olej rycynow	14	1,5
	Eter polioksyetyleno (23) -cetylowy	18	1,5
Przykład XXXII (porównawczy)	Eter polioksyetyleno (23) -cetylowy	18	5
Przykład XXXIII (porównawczy)	Monooleinian polioksyetyleno (60) sorbitanu	15	6
Przykład XXXIV	Monooleinian polioksyetyleno (60) sorbitanu	15	4
(porównawczy)	Monooleinian glicerylu	3	2

W tabeli 9 przedstawiono zawartość 1<a,24-(OH)2-V.D3 w fazie wodnej (%) próbek oraz pozostałość (%) 1a,24-(OH^-V.D3 po przechowywaniu próbek zapakowanych w tubki aluminiowe w 40°C przez 6 miesięcy.

Tabela 9

Próbka z przykładu	[Środek powierzchniowo czynny o HLB 5 lub poniżej/środki powierzchniowo czynne łącznie (^wag)]	Zawartość w fazie wodnej	Pozostałość 1α, 24-(OH)2V.D3
1	2	3	4
I	(60%)	0,8	96
XIII	(60%)	0,9	95
XIV	(60%)	0,8	94
XVIII	(60%)	1,0	93
XIX	(60%)	0,7	94
XXVII	(50%)	1,2	92
XXVIII	(60%)	1,1	93
XXIX	(60%)	1,0	92

175 492

Tabela 9 - ciąg dalszy

1	2	3	4
Porównawcze
III	(około 33%)	1,8	62
IV	(około 85%)	0,9	88
V	(0%)	1,7	84
XXX	(40%)	1,7	75
XXXI	(20%)	1,6	81
XXXII	(0%)	2,3	79
XXXIII	(0%)	2,0	84
XXXIV	(około 33%)	1,5	87

Z tabeli 9 wyraźnie wynika, że jeśli co najmniej 50% wag. środków powierzchniowo czynnych stanowią lipofilowe środki powierzchniowo czynne o HLB poniżej około 5, występuje większy udział 1«,24-(OH)2-V.D3 w fazie olejowej kremu, co w efekcie powoduje wzrost stabilności 1a,24-(OH)2-V.D3.

Test porównawczy 7

Przykłady wykazujące graniczne zawartości fazy olejowej i środków powierzchniowo czynnych w kremach.

Preparaty z poniższych przykładów XXXV i XXXVI wykonano zmieniając ilości fazy olejowej i środków powierzchniowo czynnych w kremie z przykładu I. Właściwości uzyskanych preparatów w postaci kremów podano w tabeli 10. W obydwu przypadkach uzyskano doskonałe preparaty w postaci kremu, podobnie jak w przykładzie I.

Przykład XXXV

Dodatek	Związek nr	Nazwa składnika	Ilość (części wag.)
Składnik aktywny	1	1a, 24-(OH)₂-V.D3	0,0002
Stały składnik olejowy	2	Biała wazelina	5
3	Alkohol stearylowy	4
	4	Alkohol cetylowy	1
Ciekły składnik olejowy	5	Skwalen	3
Środek	6	Monostearynian glicerylu	1,5
powierzchniowo	7	Polioksyetylenowany (60) utwardzony olej	0,5
czynny	8	rycynowy Eter polioksyetyleno-cetylowy	0,5
Środek zwilżający	9	Glikol propylenowy	10
Antyutleniacz	10	dl-a-tokoferol	0,02
Środek konserwujący	11	Hydroksybenzoesan metylu	0,1
	12	Hydroksyhenzoesan propylu	0,05
Bufor	13	Wodorofosforan disodowy	ile potrzeba
	14	Diwodorofosforan sodowy	(pH = 7,2)
	15	Woda oczyszczona	ile potrzeba
Razem			100

175 492

Przykład XXXVI

Dodatek	Związek nr	Nazwa składnika	Ilość (części wag.)
Składnik aktywny	1	1a, 24-(OH)2-V.D3	0,0002
Stały składnik olejowy	2	Biała wazelina	20
	3	Alkohol stearylowy	12
	4	Alkohol cetylowy	3
Ciekły składnik olejowy	5	Skwalen	10
Środek	6	Monostearynian glicerylu	4
powierzchniowo	7	Polioksyetylenowany (60) utwardzony olej	1,5
czynny	8	rycynowy Eter polioksyetyleno-cetylowy	2,0
Środek zwilżający	9	Glikol propylenowy	10
Antyutleniacz	10	dl-a-tokoferol	0,02
Środek konserwujący	11	Hydroksybenzoesan metylu	0,1
	12	Hydroksybenzoesan propylu	0,05
Bufor	13	Wodorofosforan disodowy	ile potrzeba
	14	Diwodorofosforan sodowy	(pH = 7,2)
	15	Woda oczyszczona	ile potrzeba
Razem			100

Tabela 10

	Przykład XXXV	Przykład XXXVI	Przykład I
Wygląd po naniesieniu	Brak różnic z przykładem I	Brak różnic z przykładem I	-
Stabilność fizyczna (wirowanie)	nie rozdziela się	nie rozdziela się	nie rozdziela się
(ogrzewanie)	rozdziela się po 4 dniach	rozdziela się po 4 dniach	rozdziela się po 4 dniach
Przenikanie przez skórę (względny stopień przenikania)	98%	98%	98%
Działanie farmakologiczne (względny stopień inhibitowania)	101%	97%	105%
Zawartość w fazie wodnej	1,0%	0,9%	0,8%
Stabilność chemiczna (pozostałość 1a, 24-(OH)2-V.D3)	96%	96%	96%

Test porównawczy 8

Wytworzono preparaty w postaci kremów takie jak w przykładzie I, ale zawierające 0,00005 części wag. (przykład XXXVII) i 0,01 części wag. (przykład XXXVIII), a nie 0,0002 części wag. 1a,24-(OH)2-V.D3. Przenikalności przez skórę oznaczane metodą 3 były porównywalne do wielkości w przypadku bezwodnej maści (taka sama receptura jak w przykładzie

175 492

VI - porównawczym) o takim samym stężeniu. Stwierdzono, że przenikalności przez skórę wynoszą około 99%.

Test porównawczy 9

Test dodawania ciekłego składnika olejowego

Wytworzono kremy, do których dodano 11,5 i 2 części wag. adypinianu diizopropylu oprócz 5 części wag. ciekłego składnika olejowego w postaci skwalenu jak w przykładzie I (przykłady XXXIX, XL i XLI (porównawczy)). Właściwości kremów z przykładów XXXIX i XL (wrażenie i wygląd, stabilność fizyczna, przenikalność przez skórę, działanie farmakologiczne, zawartość w fazie olejowej i wodnej, stabilność chemiczna itp.) były zasadniczo takie same jak w przypadku preparatów w postaci kremu z przykładu I, z tym że jeśli przepuszczalność przez skórę kremu z przykładu XLI (porównawczego) porównano z przepuszczalnością preparatu z przykładu I, wykorzystując metodę 3, okazało się, że jest ona gorsza i wynosi 80%. Można dodawać estry oprócz skwalenu jako ciekły składnik olejowy, z tym że jeśli rozpuszczalność 1a,24-(OH)2-V.D₃ wzrośnie za bardzo, przepuszczalność przez skórę spada, tak że ocenia się iż ilość taką należy ograniczyć do ilości odpowiadającej około 30% skwalenu.

Test porównawczy 10

Wpływ składu mieszaniny wyższych alkoholi na przenikanie przez skórę przy zastosowaniu octanu hydrokortyzonu jako składnika aktywnego.

Kremy zawierające 0,25 części wag. octanu hydrokortyzonu oraz pozostałe składniki takie jak w przykładach I, XVII i IX, a także w przykładach porównawczych XVII i XX XXVI zbadano z wykorzystaniem metody 3 w celu porównania przenikalności przez skórę octanu hydrokortyzonu. W przeciwieństwie do 1a,24-(OH)2-V.D3 przenikalność ta była praktycznie zupełnie niezależna od stosunku wagowego alkoholu stearylowego do alkoholu cetylowego. Związane z wynalazkiem odkrycie, że przenikanie 1a,24-(OH)2-V.D3 przez skórę w znacznym stopniu zależy do składu i udziałów wyższych alkoholi było możliwe dzięki temu, że ilości składnika aktywnego są wyjątkowo małe. Badanie zwykłych znanych kremów steroidowych prawdopodobnie wykazałoby, że przeprowadzenie testów takich jak w przypadku wynalazku byłoby niemożliwe.

Jak to wyjaśniono powyżej, preparat farmaceutyczny w postaci kremu według wynalazku zapewnia nie tylko doskonałą przenikalność przez skórę zawartej w nim 1a,24-(OH)2-V.D3, ale również doskonałą stabilność chemiczną składnika aktywnego, doskonałe wrażenie przy nanoszeniu na skórę oraz doskonałą stabilność fizyczną emulsji i z tego względu umożliwia skuteczne stosowanie 1a,24-(OH)2-V.D3 w postaci kremu na skórę itp.

175 492

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Farmaceutyczny preparat w postaci kremu zawierający:

a) jako składnik terapeutyczny 1a,24-(OH)2-cholekalciferol;

b) stały składnik olejowy zawierający białą wazelinę i mieszaninę alkoholi;

c) ciekły składnik olejowy;

d) składnik w postaci fazy wodnej i

e) środki powierzchniowo czynne, znamienny tym, że zawiera:

a) terapeutycznie aktywny składnik 1a,24-(OH)2 - cholekalciferol w ilości od 0,00005 do 0,01% wagowego;

b) stały składnik olejowy zawierający białą wazelinę w ilości 5-20 części wagowych na 100 części wagowych preparatu w postaci kremu i mieszaninę wyższych alkoholi w ilości 5-15 części wagowych na 100 części wagowych preparatu;

c) jako ciekły składnik olejowy skwalen w ilości 3-10 części wagowych na 100 części wagowych preparatu;

d) środki powierzchniowo czynne zawierające co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne w ilości 2,5-7,5 części wagowych na 100 części wagowych preparatu i gdzie stosunek wagowy stałych składników olejowych (b) do ciekłych składników olejowych (c) wynosi co najmniej 2; i ciekły składnik olejowy wynosi 1/3 lub mniej fazy olejowej a mieszaninę wyższych alkoholi stanowi alkohol stearylowy i alkohol cetylowy, a stosunek ich wagowo wynosi od 0,7-0,9; a co najmniej 50% wagowych środka powierzchniowo czynnego (d) stanowi co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny o HLB 5 lub poniżej a wartość HLB środków powierzchniowo czynnych jako całości wynosi od 8-18.
2. Farmaceutyczny preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że środek powierzchniowo czynny o HLB od 5 lub poniżej jest wybrany z grupy obejmującej monooleinian sorbitanu, monostearynian sorbitanu, seskwioleinian sorbitanu, trioleinian sorbitanu, monostearynian glicerylu, monooleinian glicerylu i monostearynian glikolu propylenowego.