PL175923B1

PL175923B1 - Krystaliczna postać wodorowęglanu potasu i sposób wytwarzania krystalicznej postaci wodorowęglanu potasu

Info

Publication number: PL175923B1
Application number: PL94311648A
Authority: PL
Inventors: William Zuccarello; Andrew D. Kurtz; Lawrence Kirschner; Herman Marder
Original assignee: Church & Dwight Co Inc
Priority date: 1993-05-06
Filing date: 1994-05-06
Publication date: 1999-03-31
Also published as: ES2148328T3; EP0697011A4; DE69424784T2; WO1994026664A1; CZ286695A3; AU682040B2; EP0697011B1; NO315795B1; PL311648A1; GR3034229T3; KR100337012B1; NO954373L; CA2161443C; PT697011E; CN1044897C; HU9503176D0; SG45337A1; SK138195A3; FI955285A7; BR9406646A

Abstract

1. Krystaliczna postac wodoroweglanu potasu odpowiednia do stosowania jako skladnik aktywny w doustnych postaciach dawek farmaceutycznych, znamienna tym, ze niezaglomerowane krysztaly o ksztalcie blokowym maja minimalna wielkosc czastki wynoszaca co najmniej 350 mikrometrów dla co najmniej 50% wagowych krysztalów i obszar powierzchni wlasciwej B. E. T. mniejszy od 0,02 m2/gram. 4. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci wodoroweglanu potasu odpowiedniej do stosowania jako skladnik aktywny w doustnych postaciach dawek farmaceutycznych, stanowiacej niezaglomerowane krysztaly o ksztalcie blokowym, majace minimalna wielkosc czastki wynoszaca co najmniej 350 mikrome- trów dla co najmniej 50% wagowych krysztalów i obszar powierzchni wlasciwej B. E. T. mniejszy od 0,02 m2/gram, znamienny tym, ze wprowadza sie wodny roztwór wodoroweglanu potasu, pod cisnieniem atmosferycz- nym, w podwyzszonej temperaturze T1 w zakresie 40°-90°C i przy stezeniu wodoroweglanu potasu 1-5% wagowych, które jest nizsze od punktu nasycenia roztworu w temperaturze T1, do zawiesiny krysztalów wodoroweglanu potasu w krystalizatorze, przy czym zawiesina zawiera 10-30% wagowych stalych kryszta- lów wodoroweglanu potasu o zadanym, z góry okreslonym rozkladzie wielkosci czastek, przy temperaturze T2 zawiesiny od 10° do 70°C nizszej od temperatury T1 i nizszej od temperatury nasycenia wprowadzanego roztworu, a stezenie wodoroweglanu potasu we wprowadzanym roztworze i temperatury T1 i T2 dobiera sie tak, by faza ciekla zawiesiny byla przesycona, lecz stopien przesycenia utrzymuje sie na takim poziomie, przy którym wielkosc krysztalów wodoroweglanu potasu w zawiesinie wzrasta, natomiast ilosc powstajacych zarodków krystalizacji jest niewielka, przy czym roztwór wodoroweglanu potasu wprowadza sie do zawiesiny z szybkoscia od 1/30 do 1/600 objetosci zawiesiny na minute, utrzymujac czas rezydencji w krystalizatorze w zakresie 0,5 do 10 godzin, zas zawiesine wodoroweglanu potasu w krystalizatorze miesza sie lagodnie tak, by zawiesic staly wodoroweglan potasu bez spieniania zawiesiny i by uniknac powstawania duzej liczby zarodków krystalizacji, a nastepnie z zawiesiny oddziela sie i odzyskuje krysztaly produktu. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest krystaliczna postać wodorowęglanu potasu o dużej wielkości kryształów i małym obszarze powierzchni, szczególnie przydatna jako składnik aktywny w farmaceutycznych doustnych postaciach dawek dla uzupełniania potasu i leczenia chorób zwyrodnieniowych kości oraz sercowo-naczyniowych, na przykład osteoporozy lub nadciśnienia, oraz sposób wytwarzania krystalicznej postaci wodorowęglanu potasu.

Wodorowęglan potasu jest dobrze znanym towarem w handlu, mającym różne zastosowania, na przykład w proszkach do pieczenia, jako sól musująca w napojach niealkoholowych, jako gaśniczy środek przeciwpożarowy, w różnych zastosowaniach farmaceutycznych, na przykład w leczeniu nadkwasoty. Obecnie wodorowęglan potasu w ilościach przemysłowych dostępny jest w postaci bardzo drobnych kryształów lub aglomeratów o nieregularnych kształtach, o chropowatej powierzchni, o nieodpowiednich właściwościach opakowaniowych i sypkości, co może powodować problemy związane z pyleniem lub zbrylaniem.

Jeden z obecnie dostępnych w handlu wodorowęglanów potasu, sprzedawany pod nazwą Coarse Granular Potassium Bicarbonate (gruboziarnisty wodorowęglan potasu) przez Armand Products Co., Princeton., N. J., Stanów Zjednoczonych Ameryki, zawiera kryształy o nieregularnym kształcie, chropowatej powierzchni z kilkoma agregatami, które mają przeciętną wielkość cząsteczki około 180 mikrometrów, zasadniczo bez indywidualnych krysztaow większych od 300 mikrometrów i o powierzchni właściwej B. E. T. 0,06 m²/gram. Drugi produkt dostępny w handlu z Mallinnckrodt bpecialty Chemicals Co., bt. Louis, Mo., Stanów Zjednoczonych Ameryki jako Potassium Bicarbonate UbP Granular TAC, podobnie zawiera kryształy o nieregularnym kształcie, chropowatej powierzchni oraz kryształy nie /.aglomerowane i ma przeciętną wielkość cząsteczki około 180 mikrometrów, zasadniczo bez indywidualnych kryształów większych od 420 mikrometrów i obszar powierzchni B. E. T. 0,02 ιρ2^ρρ. Trzeci obecnie dostępny produkt Alphapur Granular Potassium Bicarbonate produkowany przez bCPA z Paryża, Francja, stanowi produkt o chropowatej powierzchni, zaglomerowany w dużym stopniu, mający przeciętną wielkość cząsteczki około 300 mikrometrów i obszar powierzchni B. E. T. wynoszący 0,02 m2/gram. Jeśli produkt rozdzieli się przez przesiewanie na różne frakcje, około 10% tego produktu /zawiera aglomeraty mające wielkość w zakresie od 600 do 850 mikrometrów przy obszarze powierzchni B. E. T. wynoszącym 0,018 m2/gram.

Ostatnio zaproponowano stosowanie wodorowęglanu potasu jako składnika aktywnego do leczeniu osteoporozy lub nadciśnienia. Patrz Morris i wsp., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 171 583 udzielony 15 grudnia 1992 r . i opubiikowane zgłoszenie patentowe PCT nr PCT/Ub89/04771. Kryształy wodorowęglanu potasu według wynalazku są szczególnie odpowiednie dla doustnych postaci dawek przydatnych w tym ostatnio wymienionym zgłoszeniu. bą one również przydatne w innych zpstkstowantach, na przykład w zastosowaniach rolniczych lub tam, gdzie ważne jest uniknięcie tworzenia się pyłu lub zbrylania.

bkuteczna dawka doustna wodorowęglanu potasu w leczeniu osteoporozy lub nadciśnienia wynosi około 40-400 mmoli, korzystnie około 40-250 mmoli na 70 kg wagi pacjenta na dzień. W szczególnie korzystnym wykonaniu, wodorowęglan potasu podaje się w dawce 60 mmoli (6 gram) na dzień. Gdy, na przykład, wodorowęglan potasu podawany jest w postaci czterech tabletek dziennie, każda taka doustna dawka powinna zawierać 1,5 g wodorowęglanu potasu. Ponieważ wodorowęglan potasu ma gorzki smak i jest drażniący

175 923 dla błony śluzowej przewodu żołądkowo-jelitowego, wodorowęglan potasu musi być powleczony powłoką o regulowanym uwalnianiu maskującym jego smak i ułatwiającym regulowane uwalnianie w przewodzie żołądkowo-jelitowym przez przedłużony okres czasu.

Dla łatwego przełykania, stałe dawki leków przeznaczone do podawania ludziom przez dłuższe okresy czasu nie powinny posiadać całkowitej objętości większej od 1 ml. Gdy 1,5 g obecnie dostępnych w handlu cząstek ziarnistego (niezaglomerowanego) wodorowęglanu potasu o małej wielkości cząsteczki tabletkuje się z powłoką o regulowanym uwalnianiu, o gęstości około 1 g/ml, otrzymana postać dawki ma znacznie większą objętość. Jasne jest, że taka tabletka byłaby trudna do przełknięcia i mogłaby nie spotkać się z akceptacją pacjentów, zwłaszcza w jakimkolwiek produkcie stosowanym w leczeniu chorób przewlekłych. Stwierdzono zatem, że punktem krytycznym, zgodnie z obecnym wynalazkiem, jest otrzymanie kryształtów wodorowęglanu potasu o znacznie większych wielkościach cząstek i o znacznie obniżonych powierzchniach właściwych w porównaniu z aktualnie dostępnymi produktami krystalicznego wodorowęglanu potasu.

W literaturze patentowej opisano różne sposoby wytwarzania wodorowęglanu potasu. W żadnej z zanotowanych publikacji nie znaleziono wzmianki o tworzeniu kryształów wodorowęglanu potasu o dużej wielkości cząsteczki i małej powierzchni właściwej (patrz, na przykład, opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 1 477 086, 2 013 977, 2 543 658, 2 768 060, 3 141 730, 3 347 623 i 4 919 910. Z drugiej strony, w literaturze patentowej opisano wiele sposobów wytwarzania grubych kryształów wodorowęglanu potasu lub innych soli. Patrz, na przykład, opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2 773 739, 2 792 283, 2 926 995, 3 647 365, 3 855 397, 3 870 784, opublikowane europejskie zgłoszenie patentowe nr 395 134 (wodorowęglan sodu), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 721 209 (winian etylenodiaminy) i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 085 670 (chlorek potasu). Jednak krystalizacja jest procesem empirycznym i procedury stosowane do wzrastania kryształów jednej substancji często nie nadają się do zastosowania dla innej.

Tak więc, procedury opisane w literaturze do wytwarzania gruboziarnistych kryształów wodorowęglanu sodu okazały się nieprzydatne do tworzenia dużych, czystych kryształów wodorowęglanu potasu. Odwrotnie, procedury opisane poniżej do tworzenia dużych, o małym obszarze powierzchni kryształów wodorowęglanu potasu okazały się nieprzydatne do tworzenia dużych kryształów wodorowęglanu sodu, ponieważ te ostatnie podczas krystalizacji mają tendencję do krystalizacji zarodkotwórczej z tworzeniem kryształów o bardzo małych wielkościach cząsteczek. Ponadto, modyfikatory wzrostu kryształów (które mogą być stosowane w tradycyjnych operacjach przemysłowych procesu produkcyjnego) mogą nie być odpowiednie przy produkcji wodorowęglanu potasu stosowanego w produktach farmaceutycznych z uwagi na surowe wymagania w odniesieniu do czystości takich produktów.

Zgodnie z tym, celem wynalazku było otrzymanie kryształów wodorowęglanu potasu o dużych wyimarach i małym obszarze powierzchni, które można wydajnie produkować w ilościach przemysłowych i z których można sporządzać postacie dawek do podawania doustnego dla zastosowań farmaceutycznych, a zwłaszcza w postaciach dawek odpowiednich do leczenia osteoporozy i nadciśnienia. Dalszym celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania takich dużych kryształów wodorowęglanu potasu, który można skutecznie zastosować do przemysłowego wytwarzania takich postaci dawek. Inne cele i korzyści z wynalazku staną się widoczne z opisu.

Krystaliczna postać wodorowęglanu potasu odpowiednia do stosowania jako składnik aktywny w doustnych postaciach dawek farmaceutycznych, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że niezaglomerowane kryształy o kształcie blokowym mają minimalną wielkość cząstki wynoszącą co najmniej 350 mikrometrów dla co najmniej 50% wagowych kryształów i obszar powierzchni właściwej B. E. T. mniejszy od 0,02 m²/gram.

Krystaliczna postać wodorowęglanu potasu korzystnie ma wielkość cząstek dla co najmniej 50% wagowych kryształów w zakresie 500-1200 mikrometrów i obszar powierzchni właściwej B. E. T. mniejszy od 0,015 m2/gram.

175 923

Najbardziej korzystne jest, gdy krystaliczna postać wodorowęglanu potasu według wynalazku (która przydatna jest jako składnik aktywny farmaceutycznych postaci dawek doustnych w celu uzupełnienia potasu i do leczenia chorób zwyrodnieniowych kości i sercowo-naczyniowych takich, jak osteoporoza i nadciśnienie) ma wielkość cząstek dla co najmniej 50% wagowych kryształów w zakresie 800-900 mikrometrów i obszar powierzchni właściwej B. E. T. mniejszy od 0,004-0,01 m²/gram oraz rozkład wielkości cząstek taki, że ponad 90% wagowych kryształów ma wielkości cząstek w zakresie 700-1000 mikrometrów.

Kryształy według wynalazku mogą być stosowane do otrzymywania postaci wielokrotnych częściowych dawek doustnych zawierających 15 mmoli (1,5 grama) wodorowęglanu potasu jako składnika aktywnego, przy całkowitych objętościach około 1 ml. Zastosowanie takich doustnych postaci dawek zapewnia pacjentowi zastosowanie się do reżimu podawania wysokich dawek wodorowęglanu potasu, wymaganych podczas leczenia osteoporozy lub nadciśnienia, Ponadto duże, ziarniste kryształy są szczególnie przydatne do następnego przerobu wymaganego do sporządzania postaci dawek farmaceutycznych. Stąd w odróżnieniu od aktualnie dostępnych materiałów zaglomerowanych (które kruszą się po ściśnięciu) mogą one być poddawane dużym siłom ściskającym stosowanym w operacjach tabletkowania bez zauważalnej zmiany wielkości cząsteczki lub powierzchni właściwej. Ponadto, większe siły początkowe wymagane do wepchnięcia dużych kryształów (w porównaniu z mniejszymi kryształami wodorowęglanu potasu) ułatwiają jego przerób na przykład przez ułatwienie kontroli czynności suszenia w złożu fluidalnym, minimalizując problemy pylenia itd.

Korzystnie, kryształy wodorowęglanu potasu według wynalazku posiadają niezaglomerowane kształty blokowe, na przykład ukształtowane jako regularne ciało stałe mające zasadnicze kształty we wszystkich trzech kierunkach, w odróżnieniu od kształtów wyraźnie podobnych do igłowych, włóknistych lub płytkowych i mają stosunkowo gładkie powierzchnie. Po powleczeniu powłoką o regulowanym uwalnianiu, sporządzone ze zwykłymi zarobkami i sprasowane do tabletek, kryształy takie zostają dobrze upakowane z pozostawieniem między nimi jedynie minimalnych pustych przestrzeni międzywęzłowych.

Duże, o małym obszarze powierzchni, ziarniste kryształy wodorowęglanu potasu wytwarzane są, zgodnie z wynalazkiem, nowym, sposobem przeznaczonym zarówno do maksymalizacji wymiaru cząsteczki i do minimalizacji powierzchni właściwej kryształów i, korzystnie, do wytworzenia kryształów w powyższych niezaglomerowanych (ziarnistych), blokowych kształtach o gładkiej powierzchni.

Sposób wytwarzania krystalicznej postaci wodorowęglanu potasu odpowiedniej do stosowania jako składnik aktywny w doustnych postaciach dawek farmaceutycznych, stanowiącej niezaglomerowane kryształy o kształcie blokowym, mające minimalną wielkość cząstki wynoszącą co najmniej 350 mikrometrów dla co najmniej 50% wagowych kryształów i obszar powierzchni właściwej B. E. T, mniejszy od 0,02 m2/gram, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że wprowadza się wodny roztwór wodorowęglanu potasu, pod ciśnieniem atmosferycznym, w podwyższonej temperaturze T1 w zakresie 40°-90°C i przy stężeniu wodorowęglanu potasu 1-5% wagowych, które jest niższe od punktu nasycenia roztworu w temperaturze T1, do zawiesiny kryształów wodorowęglanu potasu w krystalizatorze, przy czym zawiesina zawiera 10-30% wagowych stałych kryształów wodorowęglanu potasu o żądanym, z góry określonym rozkładzie wielkości cząstek, przy temperaturze T 2 zawiesiny od 10°do 70°Ć niższej od temperatury T1 i niższej od temperatury nasycenia wprowadzanego roztworu, a stężenie wodorowęglanu potasu we wprowadzanym roztworze i temperatury T© T2 dobiera się tak, by faza ciekła zawiesiny była przesycona, lecz stopień przesycenia utrzymuje się na takim poziomie, przy którym wielkość kryształów wodorowęglanu potasu w zawiesinie wzrasta, natomiast ilość powstających zarodków krystalizacji jest niewielka, przy czym roztwór wodorowęglanu potasu wprowadza się do zawiesiny z szybkością od 1/30 do 1/600 objętości zawiesiny na minutę, utrzymując czas rezydencji w krystalizatorze w zakresie 0,5 do 10 godzin, zaś zawiesinę wodorowęglanu potasu w krystalizatorze miesza się łagodnie tak, by zawiesić stały wodorowęglan potasu bez spieniania

175 923 zawiesiny i by uniknąć powstawania dużej liczby zarodków krystalizacji, a następnie z zawiesiny oddziela się i odzyskuje kryształy produktu.

Korzystnie kryształy wodorowęglanu potasu o ustalonej z góry wielkości wprowadza się do zawiesiny w krystalizatorze w postaci zarodków służących do wytworzenia dużych kryształów, przy czym zawiesinę okresowo lub w sposób ciągły odciąga się z krystalizatora i odziela się oraz odzyskuje kryształy produktu.

Przez prowadzenie krystalizacji w ten sposób, zarówno pierwotne powstawanie zarodków kryształów, jak i wtórne powstawanie zarodków kryształów w zawiesinie wodorowęglanu potasu jest obniżone do minimum, pozwalając na wzrost kryształów wodorowęglanu potasu początkowo obecnych w zawiesinie do pożądanych dużych kryształów mających zasadniczo jednolity rozkład wielkości cząstek. Pierwotne powstawanie zarodków kryształów, tj. normalne wytrącanie wodorowęglanu potasu z powodu zmian temperatury i stężenia w zawiesinie znajdującej się w krystalizatorze obniżone jest do minimum poprzez utrzymywanie wprowadzanego roztworu wodorowęglanu potasu w stężeniach niższych od stężenia nasycenia i zapewnienie długich czasów przebywania w krystalizatorze. Dzięki temu wprowadzany strumień nie powoduje powstawania zarodków krystalizacji podczas wprowadzania do zawiesiny w krystalizatorze i, z powodu istotnego efektu rozcieńczenia po wprowadzeniu do krystalizatora, wodorowęglan potasu rozpuszczony w strumieniu nie wytrąca się i nie tworzy niezależnych zarodków krystalizacji. W tym samym czasie, wtórne powstawanie zarodków krystalizacji tj. szybkie oddzielenie i mechaniczne rozerwanie kryształów w zawiesinie nie występuje, przy czym stopień mieszania w zawiesinie krystalizacyjnej jest dokładnie kontrolowany w celu uniknięcia tworzenia się wtórnych zarodków krystalizacji. W związku z tym wzrost kryształów w zawiesinie przebiega głównie, jeśli nie wyłącznie, w zawiesinie, umożliwiając w ten sposób dokładne kontrolowanie zarówno wielkości jak i rozdzielania według wielkości cząstek produktu krystalizacji.

Korzystnie, aby wytworzenie produktu krystalizacji według wynalazku zostało zapewnione, kryształy wodorowęglanu potasu w początkowej zawiesinie w krystalizatorze są uzyskiwane przez zaszczepianie.

Skuteczną dawkę doustną wodorowęglanu potasu w leczeniu jako kryształy w pierwotnej zawiesinie w krystalizatorze otrzymuje się przez posiew. Zarodki kryształów mogą być różnego typu, na przykład tradycyjne dostępne w handlu cząstki wodorowęglanu potasu mające wielkość cząsteczki w zakresie około 50-300 mikrometrów (-50/+270 mesh) i zasadniczo jednolity rozkład wielkości cząstek tak, że co najmniej 80% wagowo kryształów ma wielkość cząsteczki w zakresie 100-200 mikrometrów (-70/+140 mesh). Należy mieć na uwadze, że zawiesina może być posiana kryształkami wodorowęglanu potasu mającymi inne wielkości cząsteczek i rozkład wielkości, w którym to przypadku ilość wprowadzonych zarodków będzie zmodyfikowana w celu wyprodukowania wymaganych dużych i o zasadniczo jednolitej wielkości cząsteczek kryształów wodorowęglanu potasu według wynalazku.

Wodorowęglan potasu jest w równowadze z węglanem potasu, wodą i dwutlenkiem węgla zgodnie z następującym równaniem:

2KHCO 3 < = > K2CO3 + H2O + CO2

W celu maksymalizacji stężenia obecnego wodorowęglanu potasu i zapobieżenia tworzeniu się węglanu potasu, korzystnie do zbiornika zasilającego lub krystalizatora dodaje się dwutlenek węgla. CO2 może być bądź przepuszczane w postaci pęcherzyków do wprowadzanego wodorowęglanu potasu bądź zawiesiny, zarówno dla utrzymania pożądanej równowagi i jako pomoc przerobową; lub może być wprowadzane w postaci osłony nad zawiesiną.

Zgodnie z inną cechą wynalazku zwilżone wodą kryształy wodorowęglanu potasu odzyskane z zawiesiny z krystalizatora mogą być przed wysuszeniem przemyte metanolem. Metanol usuwa każdy roztwór przylgnięty do kryształów i pozostawia na nich gładkie,

175 923 wolne od zanieczyszczeń powierzchnie. Metanol można następnie usunąć tradycyjną techniką suszenia.

Stosując powyższy proces, szczególnie pożądane duże, o małym obszarze powierzchni ziarniste kryształy wodorowęglanu według wynalazku tworzą się w pojedynczym przejściu, z wydajnościami około 5% lub większym. Stosując pracę w cyklu zamkniętym z ciągłym zawracaniem, osiąga się zasadniczo całkowitą konwersję do pożądanego produktu. Dalej, kryształy wodorowęglanu potasu sporządza się o wysokiej czystości, z łatwością zadawalającą wymagania USP dla produktów farmaceutycznych. Mają one wyższą czystość niż dostępne w handlu wyjściowe wodorowęglany potasu, ponieważ są one sporządzone przez rekrystalizację (i bez konieczności jakichkolwiek modyfikatorów wzrostu kryształów). Ponadto, stosunkowo mały obszar powierzchni produktu krystalicznego według wynalazku minimalizuje obecność adsorbowanych na powierzchni zanieczyszczeń, na przykład węglanu potasu. Tak więc, kryształy są zasadniczo wolne od jakichkolwiek zanieczyszczeń węglanowych tj. zawierają one mniej niż około 1% wagowo a korzystnie mniej niż około 0,5% wagowo węglanu potasu.

Dalsze cechy wynalazku staną się widoczne z następującego opisu korzystnych wykonań dużych kryształów wodorowęglanu potasu i sposobu formowania kryształów, w nawiązaniu do załączonych kryształów, na których:

Figura 1 przedstawia wykres fazowy układu, wodorowęglan potasu/węglan potasu wskazujący szerokie i korzystne zakresy kompozycji roztworu zasilającego wodorowęglanu potasu i początkową zawiesinę kryształów, która może być wykorzystana do wytworzenia dużych; zasadniczo jednolitych wielkości -cząstek kryształów wodorowęglanu potasu według wynalazku;

Figura 2 przedstawia schemat technologiczny ciągłego procesu wytwarzania kryształów wodorowęglanu potasu zgodnie ze sposobem według wynalazku;

Figura 3 przedstawia fotomikrografię (w powiększeniu około 25 x) obecnie dostępnego w handlu produktu wodorowęglanu potasu, patrz Coarse Granular Potassium Bicarbonate z firmy Armand Products Co., joint venture cesjobiorcy obecnego wynalazku;

Figura 4 przedstawia podobną fotomikrografię (również w powiększeniu 25 x) dalszego obecnie dostępnego w handlu produktu wodorowęglanu potasu, patrz Potassium Bicarbonate USP Granular TAC' rozprowadzany przez Mallinckrodt Specialty Chemicals Co.;

Figura 5 przedstawia podobną fotomikrografię (również w powiększeniu 25 x) trzeciego obecnie dostępnego w handlu produktu wodorowęglanu potasu, patrz Alphapur Granular Potassium Bicarbonate produkowany przez SCPA; a

Figura 6 przedstawia podobną fotomikrografię (również w powiększeniu 25 x) blokowych, na ogół sześciennych kryształów o gładkiej powierzchni według wynalazku, które mają duży przeciętny wymiar cząsteczki (około 8θ0 mikrometrów) minimalne zaglomerowanie i małą powierzchnię właściwą B. E. T. (około 0,005-0,006 mr/gram).

Jak wskazano powyżej, szczególnie pożądane jest, żeby kryształy wodorowęglanu potasu według wynalazku, które przydatne są jako składnik aktywny farmaceutycznych postaci doustnych miały przeciętną wielkość w zakresie około 800-900 mikrometrów, obszar powierzchni właściwej B. E. T. około 0,004-0,01 m²/g i rozkład wielkości cząstek taki, że ponad 90% wagowo kryształów ma wielkości cząstek w zakresie około 700-1000 mikrometrów. Te szczególnie korzystne kryształy pożądane są w postaci niezaglomerowanej, blokowej, których poszczególne kształty mogą zmieniać się zależnie od indywidualnych wielkości kryształów i stopnia mieszania stosowanego w krystalizatorze. Zatem kształty kryształów mogą być różne, od postaci mających stosunkowo ostre kanty dochodząc do idealnego kształtu równoległościanu lub sześcianu, do form mających umiarkowanie zaokrąglone kanty (na skutek zużycia spowodowanego tarciem kryształów o powierzchnie krystalizatora lub jednego kryształu o drugi) do kształtów elipsoidalnych, kształtów kulistych lub nawet kształtów kolumnowych o zaokrąglonych końcach (w przypadku kryształów największych i/lub kryształów utworzonych przy najwyższych stopniach mieszania).

175 923

Sporządzone według wynalazku, przy stosowaniu długich czasów rezydencji i niskich stopni mieszania wodorowęglanu potasu w krystalizatorze, blokowe kryształy wodorowęglanu potasu mają szczególnie gładkie powierzchnie, które są istotne dla różnych zastosowań. Takie cząsteczki mają minimalne powierzchnie właściwe. Alternatywnie, parametry krystalizacji mogą być zmienione na przykład przez zwiększenie stopnia mieszania zawiesiny wodorowęglanu potasu w krystalizatorze w celu nadania nieco szorstkości powierzchniom kryształów. Zgodnie z tym, należy rozumieć, że w zależności od życzenia można zmienić stopień gładkości kryształów wodorowęglanu potasu według wynalazku.

Cechy procesu według wynalazku mogą być rozpatrywane w kontekście czterech kolejnych etapów (a) wprowadzania roztworu wodorowęglanu potasu do zawiesiny wodorowęglanu potasu w określonych warunkach temperatury i stężenia; (b) wprowadzania roztworu do zawiesiny z szybkością dostateczną do ustanowienia określonego czasu rezydencji w krystalizatorze; (c) utrzymywania łagodnych warunków mieszania w krystalizatorze; i (d) oddzielania i usuwania otrzymanego produktu pożądanego krystalicznego wodorowęglanu potasu:

(a) Wprowadzanie roztworu wodorowęglanu potasu do zawiesiny w określonych warunkach temperatury i stężenia.

Jak wskazano powyżej, niniejszy proces inicjowany jest przez wprowadzenie wodnego roztworu wodorowęglanu potasu w podwyższonej temperaturze T1 i stężeniu niższym od stężenia nasycenia w temperaturze T1 do zawiesiny wodorowęglanu potasu w krystalizatorze, przy temperaturze T 2 zawiesiny znajdującej się poniżej temperatury nasycenia wprowadzanego roztworu. Stężenie wprowadzanego roztworu i temperatury T1 i T 2 są takie, że stopień przesycenia w fazie ciekłej zawiesiny utrzymuje się na stosunkowo niskim poziomie, powodując narastanie wielkości kryształów w zawiesinie bez znacznego pierwotnego powstawania zarodków kryształów.

Wodny roztwór wodorowęglanu potasu wprowadzany do krystalizatora (roztwór wprowadzany) reguluje się w temperaturze T1, na przykład, na poziomie około 40-90°C, lub do 200°C pod ciśnieniem wyższym od atmosferycznego, korzystnie około 50-70°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Wprowadzany roztwór ma stężenie wodorowęglanu potasu co najmniej około 0,5% wagowo niższe, korzystnie około 1-5% wagowo niższe od stężenia nasycenia roztworu w temperaturze T1. W znaczeniu absolutnym stężenie wodorowęglanu potasu we wprowadzanym roztworze może wynosić na przykład około 20 do 50% wagowo, korzystnie około 35 do 50% wagowo wodorowęglanu, potasu pod ciśnieniem atmosferycznym.

Zawiesina w krystalizatorze, do której wprowadza się roztwór macierzysty ma temperaturę T 2, która jest około 10 do 70°C niższa, korzystnie około 30 do 50°C niższa od temperatury T1 wprowadzanego,roztworu wodorowęglanu potasu do krystalizatora. W znaczeniu absolutnym, temperatura T2 może wynosić na przykład około 0 do 50°C, korzystnie około 15 do 35°C. Gęstość zawiesiny znajdującej się w krystalizatorze tj. % wagowy stałych kryształów w zawiesinie, będzie zależeć od wartości stężenia wodorowęglanu potasu we wprowadzanej cieczy i od temperatur T1 i T 2. Zwykle gęstość ta będzie w zakresie około 10 do 30% wagowo. Skład zawiesiny powinien być utrzymywany tak, żeby wodorowęglan potasu przez cały czas stanowił trwałą fazę stałą.

Zakresy stężeń wodorowęglanu potasu we wprowadzanym roztworze i w zawiesinie w krystalizatorze, które mogą być stosowane w procesie według wynalazku, przedstawiono na fig. 1 wykresie fazowym wodorowęglanu potasu/węglanu potasu. Jak przedstawiono, stężenia wodorowęglanu potasu we wprowadzanym roztworze macierzystym znajdują się w rejonie A, B, C, D wykresu fazowego (wskazanym linią kreskowaną), korzystnie w rejonie E, F, G, H (zaznaczonym linią ciągłą). Stężenia wodorowęglanu potasu w krystalizatorze są w rejonie I, J, K, L na wykresie (zaznaczonym linią kreskowaną), korzystnie w jego rejonie M, N, O, P (zaznaczonym linią trwałą).

Początkowo wprowadzany roztwór korzystnie sporządza się przez rozpuszczenie w wodzie tradycyjnych kryształów wodorowęglanu potasu o wielkości i/lub kształcie różnym

175 923 od wielkości i kształtu pożądanych kryształów, które pragnie się wyprodukować, do otrzymania pożądanego stężenia i doprowadza się roztwór do pożądanej temperatury. Alternatywnie, wprowadzany roztwór można otrzymać jako strumień pośredni w przemysłowej produkcji wodorowęglanu potasu zmienionej, ewentualnie przez dodanie do roztworu wodorowęglanu potasu lub wody i ogrzanie lub ochłodzenie do otrzymania wprowadzanego roztworu o pożądanej temperaturze i stężeniu.

Początkową zawiesinę w krystalizatorze można sporządzić przez rozpuszczenie dostępnego w handlu wodorowęglanu potasu w wodzie do otrzymania stężenia wodorowęglanu potasu nasyconego w temperaturze T2, ochłodzenie roztworu do T2 i zdyspergowanie dodatkowych zarodków kryształów wodorowęglanu potasu otrzymując odpowiednią zawiesinę. Alternatywnie, początkową zawiesinę otrzymuje się przez dodanie wprowadzanego roztworu do nasyconego roztworu w krystalizatorze w temperaturze T2 do wytrącenia wodorowęglanu potasu i utworzenie zawiesiny, usunięcie zawiesiny z krystalizatora, oddzielenie kryształów z zawiesiny, zawracanie kryształów do krystalizatora i zawracanie nadmiaru roztworu do zbiornika zasilającego. Postępowanie to kontynuuje się dopóty, dopóki zawiesina w krystalizatorze zawiera kryształy mające pożądany rozkład wielkości cząstek, po czym inicjuje się krystalizację.

Gdy wprowadzony roztwór doda się do zawiesiny w krystalizatorze następuje szybkie wymieszanie z fazą ciekłą zawiesiny, która jest przesycona. Wprowadzany roztwór zawiera zasadniczo wyższe stężenie wodorowęglanu potasu niż przesycona faza roztworu zawiesiny krystalizatora. Jednakże, ponieważ wprowadzany roztwór macierzysty jest nieco nienasycony w temperaturze T1, dodanie wprowadzanego roztworu do zawiesiny nie tworzy tak dużego wzrostu na lokalnym poziomie przesycenia ciekłej fazy zawiesiny, aby mogła spowodować powstawanie niepożądanie dużej ilości powstających zarodków krystalizacji. Tak więc, stosunkowo umiarkowany wzrost w całkowitym poziomie przesycenia fazy ciekłej zawiesiny przeczynia się raczej głównie'· do wzrostu istniejących kryształów niż do tworzenia nowych kryształów poprzez pierwotne powstawanie zarodków kryształów.

Proces korzystnie prowadzi się jako proces ciągły, podczas którego trochę wody i nieco uzupełniającego wodorowęglanu potasu we wprowadzanym roztworze otrzymuje się przez zawracanie do zbiornika zasilającego roztworu macierzystego pozostałego po pożądanych dużych kryształach wodorowęglanu potasu, oddzielonych od zawiesiny odciągniętego z krystalizatora. Inny zawracany strumień może być ogrzewany w celu rozpuszczenia wszystkich małych kryształów odciągniętych z krystalizatora przez recyrkulacją, tak więc, zawracanie służy za obwód do niszczenia drobnych kryształków.

Jak wskazano powyżej, dwutlenek węgla można także stosować do wprowadzania do roztworu lub tworzenia powłoki nad roztworem w zbiorniku zasilającym i/lub zawiesinie w krystalizatorze, w celu regulowania równowagi wodorowęglan potasu/węglan potasu i tym sposobem obniżyć do minimum tworzenie się tych ostatnich i utrzymanie wysokiej czystości końcowego produktu krystalicznego wodorowęglanu potasu.

(b) Ustalenie czasu rezydencji w krystalizatorze.

Jak dalej zauważono powyżej, roztwór wodorowęglanu potasu wprowadza się do zawiesiny w krystalizatorze z taką szybkością, żeby czas rezydencji w katalizatorze był wystarczający dla cząsteczek wodorowęglanu potasu do wzrastania do pożądanych dużych kryształów, na przykład do kryształów mających wielkości cząstek od około 600-1200 mikrometrów (które przechodzą przez sito nr 16 US Mesh a zatrzymywane są na sicie nr 30). Szybkość roztworu wprowadzanego do krystalizatora i zawiesiny odciąganej z .krystalizatora są takie, że 'obrót (T. O.) lub czas rezydencji tj. okres czasu do wprowadzenia objętości równej objętości zawiesiny obecnej z krystalizatorze w pracy ciągłej, wynosi na przykład około 0,5 do 10 godzin, korzystnie około 3 do 6 godzin. Na ogół im dłuższy jest czas rezydencji, tym większe kryształy są produkowane.

Duży obrót lub czas rezydencji otrzymuje się przez ograniczenie szybkości wprowadzania zasilającego roztworu do małej części objętości zawiesiny w krystalizatorze, na przykład do objętości zawiesiny od 1/30 do 1/600 na minutę. Tym sposobem, zawiesina jest

175 923 utrzymywana w krystalizatorze przez stosunkowo długi okres czasu, ułatwiając tym pożądany wzrost początkowych kryształów wodorowęglanu potasu i zapewnienie dostatecznego rozcieńczenia wprowadzanego strumienia, aby tym sposobem obniżyć do minimum pierwotne powstawanie zarodków kryształów.

(c) Utrzymywanie warunków łagodnego mieszania w kbystplizptkrze.

Jak wskazano, zawiesinę wodorowęglanu potasu w .krystahzαtkrze utrzymuje się w warunkach łagodnego mieszania tak, aby uniknąć wtórnego powstawania zarodków krystalizacji i znacznego uszkodzenia kryształów. Mieszanie powinno być wystarczające do zawieszenia stałego wodorowęglanu potasu bez bicia piany lub pienienia zawiesiny. Odpowiedni stopień mieszania może być określony empirycznie przez odciągnięcie próbek z kr·ystalizatkrp przy różnych stopniach mieszania i mikroskopowe przebadanie kryształów dla wykazania uszkodzeń.

(d) Oddzielanie i usuwanie krystalicznego produktu wodorowęglanu potasu.

Zawiesinę odciągniętą z kbystalizatkrp poddaje się obróbce rozdzielającej, na przykład odwirowaniu i oddzielone kryształy suszy się i rozdziela za pomocą klasyfikacji sitowej. Kryształy, które są większe lub mniejsze od pożądanych mogą być zniszczone (rozpuszczone) i zawrócone wraz z cieczą macierzystą z obróbki oddzielającej do przygotowanego roztworu zasilającego.

Należy rozumieć, że proces według wynalazku może być stosowany do produkcji innych dużych kryształów wodorowęglanu potasu o wielkościach w zakresie 350-1700 mikrometrów i w różnych formach, na przykład o kształtach włókno-, igło lub płytko-podobnych. Produkty takie można produkować poprzez zmianę parametrów procesu na przykład czasu rezydencji i stopnia mieszania zawiesiny w krystalizatkrze.

Obecny proces korzystnie prowadzi się w sposób ciągły, przy ciągłym wprowadzaniu roztworu zasilającego do odciąganiu zawiesiny z krystplizatkra w celu oddzielenia krystalicznego produktu wodorowęglanu potasu i zawracaniu części roztworu macierzystego z krystalizatora. Korzystny układ dla prowadzenia procesu w taki sposób zilustrowany jest na fig. 2. Nawiązując do tej figury, uzupełnienie dostępnym w handlu wodorowęglanem potasu wprowadza się przewodem 1, uzupełniającą wodę wprowadza się przewodem 2, a zawracany roztwór macierzysty wprowadza się przewodem 13 do zbiornika 3 do rozpuszczania, w którym sporządza się początkową kompozycję zasilającą zawierającą wodorowęglan potasu i wodę. Początkową kompozycję wprowadza się przewodem 4 do zbiornika zasilającego 5, w którym utrzymuje się ustaloną z góry temperaturę T1 i stężenie wodorowęglanu potasu, które jest nieco niższe od stężenia nasycenia w tej temperaturze, odpowiedniej dla zasilania krystalizatora. btrumień 6 dwutlenku węgla można również wprowadzić do zbiornika zasilającego, bądź jako pomoc w procesie bądź jako osłonę CO2 nad roztworem zasilającym.

Otrzymany roztwór zasilający wprowadza się przewodem 7 do kbystaltzatoba 8 zawierającego zawiesinę kryształów łagodnie mieszaną mieszadłem 9 i utrzymywaną w temperaturze T 2 zasadniczo niższej od temperatury roztworu zasilającego. Mimo, że wprowadzany roztwór jest nieco nienasycony, stężenie jego jest wyższe niż fazy ciekłej w krystalizztt.obze, które jest rezultatem przyrostowego wzrostu w przesyceniu zawiesiny i wzrastania kryształów zawiesiny z minimalnym powstawaniem zarodków kryształów, z uwagi na nienasycenie wprowadzanego roztworu. Przewidziano obwód 10 niszczenia drobnych kryształków, w którym roztwór macierzysty zawierający drobne kryształki może być oddzielony od zawiesiny, ponownie podgrzany do rkz,puszczyniα drobnych kryształków i zawrócony do krystalizatora 8.

Zawiesina zαg'ierającp kryształy mające pożądany rozkład wielkości cząstek jest ciągle lub periodycznie odciągana z krystalizatora 8 i wprowadzana przewodem 11 do gtrógkt 12, gdzie oddziela się wilgotne kryształy od cieczy macierzystej, którą zawraca się do zbiornika 3 do rozpuszczania przewodem 13. Do przemywania kryształów można stosować alkohol na przykład metanol.

175 923

Wilgotne kryształy przenosi się przenośnikiem 14 do suszami 15, gdzie są one suszone i suche kryształy przekazuje się przenośnikiem 16 do klasy^^ł^^tora 17, gdzie rozdziela się je, jak pokazano na rysunku, według wielkości na sitach na przykład na trzy frakcje wielkości, które są odbierane przenośnikami 18,19 i 20.

Chociaż korzystną postacią wynalazku jest proces ciągły taki jak przedstawiony na fig. 2, może on być również z korzyścią, w pewnych okolicznościach, realizowany jako proces periodyczny. Zatem, roztwór zasilający może być wprowadzany do zawiesiny krystalizatora przy nieobecności jakiegokolwiek ciągłego lub okresowego odciągania zawiesiny z układu w celu oddzielenia i odzyskania kryształów i zawiesina może być ochłodzona, aż wielkość cząstek i rozkład cząstek kryształów zawiesiny osiągnie pożądany punkt. Cała szarża zawiesiny może być następnie odciągnięta z krystalizatora i traktowana w sposób opisany powyżej w celu oddzielenia i odzyskania kryształów. Takie okresowe prowadzenie procesu może być realizowane z lub bez zewnętrznej cyrkulacji zawiesiny kryształów z niszczeniem drobnych kryształów.

Następujące przykłady dalej ilustrują wynalazek. W przykładach i w opisie patentowym, przeciętne wielkości cząstek oznaczane są za pomocą ciężaru odpowiedniego produktu krystalicznego a obszary powierzchni właściwej oznaczane są metodą B. E. T.

Przykład. Roztwór macierzysty sporządzono przez załadowanie 1585,5 kg dostępnego w handlu wodorowęglanu potasu do 5,034 m³ wody dejonizowanej, ogrzanie wprowadzanej kompozycji do temperatury 45°C w zbiorniku do rozpuszczania 3 do czasu pełnego rozpuszczenia i przesłanie kompozycji przez filtr wewnętrzny do krystalizatora. Roztwór macierzysty ochłodzono następnie do temperatury pomiędzy 15 a 21°C i w tym momencie zaszczepiono zarodkami kryształów, 11,3 kg dostępnego w handlu wodorowęglanu potasu.

Wprowadzany roztwór przygotowano przez załadowanie 1433,7 kg wodorowęglanu potasu do 2,445 m3 wody dejonizowanej w zbiorniku do rozpuszczania, ogrzanie mieszaniny do temperatury 69-70°C i utrzymywanie w tej temperaturze w celu utrzymania całego wodorowęglanu potasu w roztworze. W tych temperaturach, wprowadzany roztwór utrzymuje lekki stopień nienasycenia, który jest konieczny do zminimalizowania powstawania zarodków krystalizacji w krystalizatorze.

Wprowadzany roztwór przekazuje się następnie przewodem 7 do krystalizatora z szybkością około 0,019 m3 na minutę (GPM) poprzez filtr wewnętrzny z 1 mikrometrową wkładką filtra. Taką szybkość zasilania osiąga się przez regulowanie roztworu zasilającego za pomocą rotametru i pompy obiegowej. Próbkę roztworu zasilającego analizuje się co godzinę w celu monitorowania zawartości węglanu i wodorowęglanu. Gdy wyniki wskazywały na wyższe niż pożądane poziomy węglanu, powoli wprowadzano dwutlenek węgla z cylindrów do obwodu pompy recyrkulacyjnej.

Krystalizator stanowi reaktor o pojemności 7,570 m3 z wykładziną szklaną i płaszczem z pojedynczym mieszadłem obrotowym obracającym się z szybkością 80 obrotów na minutę (RPM). Przeciętna objętość robocza krystalizatora wynosiła około 6,245 m³; zatem czas retencji wynosił około 5 i pół godziny.

Zawiesinę z krystalizatora wirowano w systemie półciągłym stosując typ wirówki z perforowanym koszem, w 75 minutowym cyklu po rozpoczęciu przesyłania roztworu zasilającego przewodem. Z każdego cyklu otrzymano w przybliżeniu 1,136 m3 odcinku z wirówki i 203,85 kg kryształów. Roztwór macierzysty następnie zawracano do zbiornika do rozpuszczania przewodem, do którego doładowano wodorowęglan potasu, ogrzewano do temperatury pomiędzy 69 a 71°C, aż do pełnego rozpuszczenia, a następnie przesyłano do zbiornika zasilającego.

Wilgotny placek z wirówki na przemian przemywano metanolem, w którym wodorowęglan potasu jest trudno rozpuszczalny dla wspomożenia procesów odwodnienia i suszenia. W obecnym przykładzie stosowano około 0,019 m3 metanolu na około 203,85 kg wilgotnego placka, i popłuczyny odrzucano do ścieków. Postępowano ostrożnie, aby nie zanieczyścić roztworu macierzystego.

175 923

Kryształy wodorowęglanu potasu wyładowywano z wirówki do bębnów włóknianych o pojemności 0,132 m³. Po opróżnieniu wirówki przemywano je 0,114 m³ wody dejonizowanej, którą następnie odrzucono do ścieków. Kryształy ładowano okresowo do suszarni i suszono w temperaturze 50-60°C przez okres 4 godzin pod próżnią z przepłukiwaniem azotem.

Typowy produkt krystaliczny odzyskany z wirówki miał następującą wydajność kryształów według oznaczenia frakcji wagowo po przesiewaniu. Wydajności suchego produktu było nieco obniżone z uwagi na ścieranie w warunkach nieoptymalnych:

Wielkość cząstek	Wydajność
(mikrometry)	(% wagowy)
900±100	10%
700±100	30%
800 ±200	40%
700 ±200	50%

Frakcja 800 mikrometrowa wyprodukowana tak, jak opisano powyżej, zawiera kryształy podobne do kryształów zilustrowanych na fig. 5, mianowicie blokowe, sześcienne kryształy o gładkiej powierzchni mające niski obszar powierzchni właściwej B. E. T. i minimalne zaglomerowanie i jest szczególnie korzystna do zastosowań farmaceutycznych według wynalazku.

Chociaż wynalazek opisano szczegółowo za pomocą ilustracji i przykładu dla jasności i zrozumienia, należy mieć na uwadze, że można wprowadzić różne zmiany i modyfikacje w ramach zakresu określonego załączonymi zastrzeżeniami patentowymi.

175 923

FIG. 6

175 923

FIG. 4

175 923

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Krystaliczna postać wodorowęglanu potasu odpowiednia do stosowania jako składnik aktywny w doustnych postaciach dawek farmaceutycznych, znamienna tym, że niezaglomerowane kryształy o kształcie blokowym mają minimalną wielkość cząstki wynoszącą co najmniej 350 mikrometrów dla co najmniej 50% wagowych kryształów i obszar powierzchni właściwej B. E. T. mniejszy od 0,02 m²/gram.
2. Krystaliczna postać wodorowęglanu potasu według zastrz. 1, znamienna tym, że ma wielkość cząstek dla co najmniej 50% wagowych kryształów w zakresie 500-1200 mikrometrów i obszar powierzchni właściwej B. E. T. mniejszy od 0,015 m²/gram.
3. Krystaliczna postać wodorowęglanu potasu według zastrz. 1, znamienna tym, że ma wielkość cząstek dla co najmniej 50% wagowych kryształów w zakresie 800-900 mikrometrów i obszar powierzchni właściwej B. E. T. mniejszy od 0,004-0,01 m2/gram oraz rozkład wielkości cząstek taki, że ponad 90% wagowych kryształów ma wielkość cząstek w zakresie 700-1000 mikrometrów.
4. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci wodorowęglanu potasu odpowiedniej do stosowania jako składnik aktywny w doustnych postaciach dawek farmaceutycznych, stanowiącej niezaglomerowane kryształy o kształcie blokowym, mające minimalną wielkość cząstki wynoszącą co najmniej 350 mikrometrów dla co najmniej 50% wagowych kryształów i obszar powierzchni właściwej B. E. T. mniejszy od 0,02 m2/gram, znamienny tym, że wprowadza się wodny roztwór wodorowęglanu potasu, pod ciśnieniem atmosferycznym, w podwyższonej temperaturze T1 w zakresie 40°-90°C i przy stężeniu wodorowęglanu potasu

1-5% wagowych, które jest niższe od punktu nasycenia roztworu w temperaturze T1, do zawiesiny kryształów wodorowęglanu potasu w krystalizatorze, przy czym zawiesina zawiera 10-30% wagowych stałych kryształów wodorowęglanu potasu o żądanym, z góry określonym rozkładzie wielkości cząstek, przy temperaturze T2 zawiesiny od 10° do 70°C niższej od temperatury T1 i niższej od temperatury nasycenia wprowadzanego roztworu, a stężenie wodorowęglanu potasu we wprowadzanym roztworze i temperatury T1i T2 dobiera się tak, by faza ciekła zawiesiny była przesycona, lecz stopień przesycenia utrzymuje się na takim poziomie, przy którym wielkość kryształów wodorowęglanu potasu w zawiesinie wzrasta, natomiast ilość powstających zarodków krystalizacji jest niewielka, przy czym roztwór wodorowęglanu potasu wprowadza się do zawiesiny z szybkością od 1/30 do 1/600 objętości zawiesiny na minutę, utrzymując czas rezydencji w krystalizatorze w zakresie 0,5 do 10 godzin, zaś zawiesinę wodorowęglanu potasu w krystalizatorze miesza się łagodnie tak, by zawiesić stały wodorowęglan potasu bez spieniania zawiesiny i by uniknąć powstawania dużej liczby zarodków krystalizacji, a następnie z zawiesiny oddziela się i odzyskuje kryształy produktu.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że prowadzi się go w takich parametrach, by wytworzyć krystaliczną postać wodorowęglanu potasu o wielkości cząstek co najmniej 50% wagowych kryształów w zakresie 500-1200 mikrometrów i o obszarze powierzchni właściwej B. E. T. mniejszym od 0,015 m2/gram.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że kryształy wodorowęglanu potasu o ustalonej z góry wielkości wprowadza się do zawiesiny w krystalizatorze w postaci zarodków służących do wytworzenia dużych kryształów, przy czym zawiesinę okresowo lub w sposób ciągły odciąga się z krystalizatora i oddziela się oraz odzyskuje kryształy produktu.
7. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że do wprowadzanego roztworu, bądź do zawiesiny w krystalizatorze wprowadza się dwutlenek węgla.

175 923
8. Sposóbwedfag zastrc . -4, tmamiemiy tym, żeprowadrisię go w takich parametrach, by wytworzyć krystaliczną postać wodkrowęgltnu potasu k wielkości cząstek dla co najmniej 50% sagowych kryształów w zakresie 800-900 mikrometrów i o obszarze powierzchni właściwej B. E. T. mniejszym od 0,004-0,01 m²/aram oraz o rozkładzie wielkości cząstek takim, ze ponad 90% wagowych kryształów ma wielkości cząstek w zakresie 700-1000 mikrometrów.