PL175927B1 - Nowe sulfonamidy - Google Patents

Abstract

1. Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którym R oznacza naftyl lub bifenyl ewentu- alnie podstawione podstawnikami R1 , R2 i R3, które niezaleznie oznaczaja atom wodo- ru, C1-C4 alkil, grupe -NR7 R8 , a R4 , R5 i R1 2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, C1 -C4 alkil, atom chlorowca, R7 oznacza C1 -C4 al- kil, R8 oznacza C1-C4 alkil, oraz jego far- maceutycznie dopuszczalne sole. Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy. Nowe związki według wynalazku są antagonistami endoteliny, użytecznymi w leczeniu między innymi nadciśnienia.

Nowy sulfonamid o wzorze 1, w którym R oznacza naftyl lub bifenyl ewentualnie podstawione podstawnikami R1, R2 i R3, które niezależnie oznaczająatom wodoru, C1-C4 alkil, grupę -NR⁷R8, a R4, R5 i r!2 niezależnie oznaczająatom wodoru, C-C4 alkil, atom chlorowca, R7 oznacza C1-C4 alkil, R8 oznacza C1-C4 alkil, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.

W przypadku związków o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 2, korzystnie ugrupowanie sulfonamidu jest przyłączone w pozycji 1 lub 2, ajeden z podstawników R1, R2 i R3 jest przyłączony w pozycji 5 lub 6; jeden z podstawników R1, R2 i R3 oznacza -NR⁷R8; R4, R5 i Rⁿ niezależnie oznaczająatom wodoru, C1-C4 alkil lub atom chlorowca; a R7i R8 niezależnie oznaczają C1-C4 alkil.

Najkorzystniejszymi związkami sąte, w którychjeden z podstawników R1, R© R3 oznacza -NR⁷R8, a pozostałe dwa oznaczają atomy wodoru, grupa -NR⁷R8jest przyłączona w pozycji 5, a ugrupowanie sulfonamidu jest przyłączone w pozycji 1, R4 i R5 niezależnie oznaczająatom wodoru lub metyl, RH oznacza atom chlorowca, a R⁷ i R⁹ oznaczają metyl.

Szczególnie korzystny jest związek o wzorze 3.

Gdy we wzorze 1 R oznacza bifenyl, korzystnie jeden z podstawników R1, R2 i R3 oznacza ewentualnie rozgałęziony C1-C4 alkil w pozycji 4.

175 927

Stosowane w opisie i zastrzeżeniach patentowych określenia, użyte w odniesieniu do odrębnych grup lub części większych grup, mająniżej zdefiniowane znaczenia, o ile nie podano inaczej.

Określenia “alkil” lub “alkoksyl” dotyczą prostych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych zawierających 1-10 atomów węgla. Określenie “niższy alkil” i “niższy alkoksyl” dotyczą grup o 1-4 atomach węgla, które są korzystne.

Określenia “aryl” i “ar-” dotyczą fenylu, naftylu i bifenylu.

Określenia “alkenyl” dotyczy prostych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych zawierających 2-10 atomów węgla i co najmiej jedno wiązanie podwójne. Korzystne są takie grupy o 2-4 atomach węgla.

Określenia “alkinyl” dotyczy prostych lub rozgałęzionych grup węglowodorowych zawierających 2-10 atomów węgla i co najmniej jedno wiązanie potrójne. Korzystne są takie grupy o

2- 4 atomach węgla.

Określenie “alkilen” dotyczy prostołańcuchowego mostka o 1-5 atomach węgla przyłączonego poprzez wiązania pojedyncze (np. -(CH2)_m-, gdzie m oznacza 1 -5), ewentualnie podstawionego 1-3 niższymi alkilami.

Określenie “alkenylen” dotyczy prostołańcuchowego mostka o 2-5 atomach węgla, zawierającego jedno lub dwa podwójne wiązania, przyłączonego poprzez wiązanie pojedyncze (np: -CH=CH₂-CH=CH-, -CH2-CH-CH-, -CH₂-CH=CH-CH₂-, -C(CHa)₂CH=CHi -CH(C2H5)-CH-CH-), ewentualnie podstawionego 1-3 niższymi alkilami.

Określenie “alkinylen” dotyczy prostołańcuchowego mostka o 2-5 atomach węgla, zawierającego potrójne wiązanie, przyłączonego poprzez wiązania pojedyncze (np. -C==C-, -Clf-Cf-C, -CH(CH₃)-C^C- i -C^C-CH(C₂H₅)CH2-), ewentualnie podstawionego 1-3 niższymi alkilami.

Określenie “alkanoil” dotyczy grup o wzorze -C(O)alkil.

Określenia “cykloalkil” i “cykloalkenyl” dotyczą cyklicznych grup węglowodorowych o

3- 8 atomach węgla.

Określenie “aralkil” dotyczy alkilu podstawionegojedną lub większąliczbągrup arylowych.

Określenie “atom chlorowca” lub “chlorowco” dotyczy atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Zakresem wynalazku objęte są także sole związków o wzorze 1. Korzystne są sole farmaceutycznie dopuszczalne, to jest sole nietoksyczne i fizjologicznie dopuszczalne, jednak inne sole sąrównie użyteczne, np. przy wyodrębnianiu i oczyszczaniu związków według wynalazku.

Związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i lit, z metalami ziem alkalicznych, takimi jak wapń i magnez, z zasadami organicznymi, takimi jak dicykloheksyloamina, benzatyna, N-metylo-D-glukamid i hydrabamina, a także z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna, itp. Te sole można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze 1 z pożądanym jonem w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu, względnie w środowisku wodnym, a wówczas jako następny etap prowadzi się liofilizację.

Gdy podstawniki R¹ - R⁵ lub Rⁿ zawierają ugrupowanie zasadowe, takie jak ewentualnie podstawiona grupa aminowa, związek o wzorze 1 może tworzyć sole z różnymi kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Należą do nich sole kwasu solnego, bromowodoru, kwasu metanosulfonowego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu maleinowego, benzenosulfonowego, kwasu toluenosulfonowego i wielu innych kwasów sulfonowych, kwasu azotowego, kwasu fosforowego, kwasu borowego, kwasu winowego, kwasu cytrynowego, kwasu bursztynowego, kwasu benzoesowego, kwasu askorbinowego, kwasu salicylowego, itp. Te sole można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze 1 z równoważną ilością kwasu w środowisku, w którym sól ulega wytrąceniu, względnie w środowisku wodnym, a wówczas jako następny etap prowadzi się liofilizację.

Ponadto gdy podstawniki R1 - R5 lub Rⁿ zawierająugrupowanie zasadowe, takie jak grupa aminowa, związki o wzorze 1 mogą tworzyć sole wewnętrzne (amfoteryczne).

Niektóre z podstawników R1- R5i Rⁿ zawierają asymetryczne atomy węgla, a zatem odpowiednie związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci enancjomerów i diastereoizomerów oraz ich mieszanin, przy czym wszystkie one są objęte zakresem wynalazku.

175 927

Związki o wzorze 1 można wytworzyć drogą sprzęgania sulfonamidu o wzorze R-SO2NH2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, ze związkiem o ogólnym wzorze 4, w którym R⁴, R⁵ i Rⁿ mająwyżej podane znaczenie, a hal oznacza atom chlorowca, w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, w obecności zasady (np. Cs2CO₃).

Sulfonamid o wzorze R-SO2NH2 można wytworzyć w reakcji związku o wzorze R-SO2Hal, w którym hal oznacza atom chlorowca, z NH3.

Alternatywnie sulfonamid o wzorze R-SO2NH2 w którym R oznacza bifenyl podstawiony R¹, R2 i R3, można wytworzyć drogą katalizowanego metalem (np. palladem (0)) sprzęgania związku o wzorze 5, w którym hal oznacza atom chlorowca, z arylometaloidami (to jest arylowymi pochodnymi cyny, boru, itp., takimi jak kwas fenyloboronowy). Kwas fenyloboronowy można wytworzyć działaniem na halogenek arylu n-butylolitem lub wiórkami magnezowymi w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym (np. tetrahydrofuranie), a następnie działaniem boranu trimetylu i wreszcie wodnego roztworu kwasu solnego.

W przypadku związków, w których dowolny z podstawników Ri - R5i Ri stanowi lub zawiera ugrupowania reaktywne, reagenty te można poddawać przed sprzęganiem działaniu środków zabezpieczających takie ugrupowania. Odpowiednie środki zabezpieczające i sposoby ich stosowania są znane fachowcom. Przykładowymi grupami zabezpieczającymi są benzyl, chlorowcokarbobenzyloksyl, tosyl, itp. dla hydroksylu, a karbobenzyloksyl, chlorowcokarbobenzyloksyl, acetyl, benzoil, itp. dla grupy aminowej. Takie grupy można potem usunąć z powstałych zabezpieczonych analogów związków o wzorze 1 działaniem jednego lub większej liczby środków odbezpieczających. Odpowiednie środki odbezpieczające i sposoby ich stosowania są znane fachowcom.

Podobnie, zabezpieczenia w reakcji wytwarzania związków o wzorze 1 może wymagać atom azotu rdzenia sulfonamidowego, przy czym odpowiednie grupy zabezpieczające są ogólnie znane. Grupę zabezpieczającą można wprowadzić poddając wolną aminę działaniu halogenku zawierającego tę grupę w około 0°C, w obecności zasady (np. trietyloaminy). Grupę zabezpiecząjącąmożna usunąć działaniem kwasu (np. kwasu trifluorooctowego) w rozpuszczalniku organicznym (np. chlorku metylenu) w około 0°C.

Związki o wzorze 1 sąantagonistami E-1, ET-2 i/lub ET-3 i sąużyteczne w leczeniu stanów związanych z podwyższonym poziomem ET (np. dializa, wstrząs i stan związany z zabiegiem chirurgicznym) oraz wszelkich zaburzeń endotelino-zależnych, a zatem są one użyteczne również jako środki hipotensyjne.

Dzięki podaniu środka farmaceutycznego zawierającego co najmniej jeden związek według wynalazku, ciśnienie krwi ssaka, np. człowieka, ulega obniżeniu. Taki środek jest także użyteczny w ciąży w przypadku nadciśnienia i śpiączki (stan przedrzucawkowy i rzucawka), w nadciśnieniu wrotnym i nadciśnieniu wywołanym leczeniem erythropoietiną.

Związki według wynalazku są również użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z funkcjonowaniem nerek, kłębuszków nerkowych i komórek mezangium w kłębuszkach, w tym ostrej i przewlekłej niewydolności nerek, uszkodzeniu kłębuszków, uszkodzeniu nerek, starczemu lub na skutek dializy, stwardnieniu miażdżycopochodnym nerki (zwłaszcza na tle nadciśnienia), nefrotoksyczności (w tym nefrotoksyczności po podaniu środków obrazujących lub kontrastujących albo cyklosporyn), niedokrwieniu nerek, pierwotnym odpływie moczowodowo-nerkowym, stwardnieniu kłębuszków, itp. Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z wydzielaniem wewnętrznym i parakrynowym.

Związki według wynalazku znajdują także zastosowanie w leczeniu endotoksemii czyli wstrząsu endotoksynowego, a także wstrząsu przy krwotoku.

Ponadto związki według wynalazku są użyteczne w chorobach związanych z niedotlenieniem krwi i niedokrwieniem, a także jako środki przeciw niedokrwieniu w leczeniu np. niedokrwienia mięśnia sercowego, nerek i mózgu oraz przy reperfuzji (np. występującej po zastosowaniu krążenia pozaustrojowego podczas zabiegu chirurgicznego), przy skurczu naczyń wieńcowych i mózgowych, itp.

175 927

Co więcej, związki według wynalazku mogą być użyteczne jako środki przeciw niemiarowości, środki przeciw dusznicy, środki przeciw migotaniu, środki przeciw astmie, środki przeciw stwardnieniu tętnic i środki przeciw miażdżycy tętnic, dodatki do mieszanek kardioplegicznych stosowanych przy krążeniu pozaustrojowym, środki pomocnicze w terapii zakrzepnicy i środki przeciw biegunce. Związki według wynalazku można także stosować w terapii zawału mięśnia sercowego, w terapii chorób naczyń obwodowych (np. w chorobie Raynaud’a i chorobie Takayashuy), leczeniu przerostu mięśnia sercowego (np. w kardiomiopatii przerostowej), w leczeniu pierwotnego nadciśnienia płucnego (np. pleksogenicznego lub po zatorze) u dorosłych i noworodków oraz nadciśnienia wtórnego na tle niewydolności serca, przy uszkodzeniach po naświetlaniach i chemioterapii w stanach wstrząsu, w leczeniu zaburzeń naczyń związanych z działaniem ośrodkowego układu nerwowego, np. w udarze, migrenie i krwotoku podpajęczynówkowym, w leczeniu behawioralnych zaburzeń nerwowych związanych z działaniem ośrodkowego układu nerwowego, w leczeniu chorób układu żołądkowo-jelitowego, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, uszkodzeń śluzówki żołądka, wrzodowej choroby jelit i niedokrwieniajelit, w leczeniu chorób pęcherzyka żółciowego i dróg żółciowych, np. zapalenia dróg żółciowych, w leczeniu zapalenia trzustki, w regulacji wzrostu komórek i migracji komórek, w leczeniu łagodnego rozrostu i hipertrofii stercza, w leczeniu zaburzeń związanych z poziomem lipidów, w leczeniu restenozy po plastyce żył lub transplantacjach, w terapii niewydolności zastoinowej serca, w tym w hamowaniu zwłóknienia, w hamowaniu rozszerzenia, przebudowy i dysfunkcji lewej komory oraz w leczeniu samozatrucia pochodzenia wątrobowego i profilaktyce śmierci nagłej. Związki według wynalazku mogą być użyteczne w leczeniu chorób krwinek sierpowatych, w tym w leczeniu początkowego stadium i/lub rozwoju przełomów bólowych występujących w tej chorobie, w leczeniu szkodliwych następstw wytwarzających ET guzów, np. nadciśnienia związanego z hemangiopericytomą, w leczeniu wczesnej i zaawansowanej choroby i uszkodzenia wątroby, włącznie z towarzyszącymi im powikłaniami (np. zatruciem wątrobopochodnym, zwłóknieniem i marskością), w leczeniu spastycznych chorób moczowodów i/lub pęcherza moczowego, w leczeniu zespołu wątrobowo-nerkowego, w leczeniu chorób układu immunologicznego, w tym zapalenia naczyń, takich jak toczeń, twardzina i mieszana krioglobulinemia, a także w leczeniu zwłóknienia na tle niewydolności nerek i zatrucia wątrobopochodnego. Związki według wynalazku mogą być ponadto użyteczne w terapii zaburzeń przemiany materii i zaburzeń nerwowych, w leczeniu insulinozależnej i insulinoniezależnej cukrzycy, neuropatii, retinopatii, zespołu zaburzeń oddechowych u matek, bolesnego miesiączkowania, epilepsji, wstrząsu na tle krwotoku i niedokrwienia, przebudowy kości i przewlekłych stanów zapalnych, takichjak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, sarkoidozy i zapalenie skóry w wyprysku i wszelkie inne stany zapalne skóry.

Związkom według wynalazku można nadawać postać preparatów zawierających oprócz nich inhibitory enzymu przekształcającego endotelinę (ECE), takie jak phosphoramidon, antagonistów receptorów tromboksanu, środki otwierające kanały potasowe, inhibitory trombiny (np. hirudynę, itp.), inhibitory czynnika wzrostu, takie jak modulatory aktywności PDGF, antagonistów czynnika aktywującego płytki (PAF), antagonistów receptorów angiotensyny II (AII), inhibitory reniny, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE), takie jak captopril, zofenopril, fosinopril, ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril i ich sole, inhibitory obojętnej endopeptydazy (NEP), środki blokujące kanały wapniowe, aktywatory kanałów potasowych, środki β-adrenergiczne, środki przeciw niemiarowości, środki moczopędne, takie jak chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, bendroflumethiazide, methylchlorothiazide, trichloromethiazide, polythiazide i benzothiazide oraz kwas etakrynowy, tricrynafen, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride i spironolactone oraz ich sole, środki przeciw zakrzepnicy, takie jak aktywator plazminogenu tkankowego (tPA), rekombinantowy tPA, streptokinaza, urokinaza, prourokinaza i anizoilowany kompleks aktywatora streptokinazy plazminogenowej (APSAC, Eminase, Beecham Laboratories). Gdy taki preparat zawiera ustaloną dawkę, będzie on zawierać związek według wynalazku w ilości podanej poniżej, a dodatkową substancj ę czynnąw

175 927 ilości dobranej z zalecanego zakresu jej dawkowania. Związkom według wynalazku można także nadawać postać preparatów zawierających oprócz nich środki przeciwgrzybicze i immunosupresory, takie jak amphotericin B, cyklosporyny, itp., dla zapobiegania skurczowi kłębuszków i nefrotoksyczności związanym z podawaniem takich związków. Związki według wynalazku mogą być także użyteczne w przypadku hemodializy.

Związki według wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo różnym gatunkom ssaków chorujących na omówione choroby, np. ludziom, w skutecznej ilości wynoszącej około 0,1 -100 mg/kg, korzystnie około 0,2-50 mg/kg, a zwłaszcza około 0,5 - 25 mg/kg (lub od około 1 - 2500 mg, korzystnie 5 - 2000 mg) w dawce pojedynczej albo w 2 - 4 dawkach podzielonych w ciągu dnia.

Substancję czynną można formułować tak, by otrzymać tabletki, kapsułki, roztwory lub zawiesiny zawierające około 5 - 500 mg co najmniej jednego związku o wzorze 1 w przeliczeniu na postać dawkowaną, względnie preparat do stosowania miejscowego w celu gojenia ran (0,01 5% wagowych związku o wzorze 11-5 zabiegów dziennie). Związki można łączyć znanymi sposobami z fizjologicznie dopuszczalnymi podłożami lub nośnikami, zarobkami, spoiwami, konserwantami, stabilizatorami, środkami smakowo-zapachowymi, itd., względnie z nośnikami do stosowania miejscowego, takimi jak Plastibase (olej mineralny zżelowany polietylenem), zgodnie z uznaną praktyką farmaceutyczną.

Związki według wynalazku można także stosować miejscowo w celu leczenia schorzeń naczyń obwodowych i w tym przypadku można im nadawać postać kremu lub maści.

Związki o wzorze 1 można także formułować jako jałowe roztwory lub suspensje do podawania pozajelitowego. Około 0,1 - 500 mg związku o wzorze 1 łączy się z fizjologicznie dopuszczalnymi nośnikami, podłożami, zaróbkami, spoiwami, konserwantami, stabilizatorami, itd., nadając preparatowi formę postaci dawkowanej zgodnie z uznaną praktyką farmaceutyczną.

Ilość substancji czynnej w wyżej omówionych preparatach powinna być taka, by umożliwiały one podanie odpowiedniej dawki z wyżej wskazanego zakresu.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady.

Przykład I. N-(6-chlora-3-pirydazynylo)-5-(dim.etyloamino)-1-naftalenosulfonamid o wzorze 6.

Roztwór dansyloamidu (0,50 g, 2,00 mmola), 3,6-dichloropirydazyny (0,37 g, 2,50 mmola) i węglanu cezowego (1,33 g, 4,10 mmola) w dimetyloformamidzie (2 ml) ogrzewano w 105°C przez 6 godzin, po czym pozwolono by roztwór ochłodził się i wlano go do wody. Roztwór zakwaszono do pH 3 i powstałą brązową substancję stałą odsączono i przemyto wodą. Substancję stałą rozpuszczono w półnasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego. Roztwór zakwaszono do pH 3 i powstałą brązową substancję stałą odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono w 10% izopropanolu/chlorku metylenu. Roztwór przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na krzemionce z elu^jią2%, a następnie 3% metanolem w chlorku metylenu, w wyniku czego otrzymano 0,29 g produktu zawierającego małe ilości dansyloamidu. Substancję stałą rozpuszczono w półnasyconym wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego i roztwór przesączono. Przesącz zakwaszono do pH 3 z użyciem stałego wodorosiarczanu potasowego i wyekstrahowano go chlorkiem metylenu. Roztwór organiczny wysuszono (MgSO4) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,24 g (33%) tytułowego związku w postaci jasnożółtej substancji stałej.

T.t = 92 - 100°C.

Analiza elementarna dla C^^N^SCl · 0,41 H2O 0,15 C4H_WO

Obliczono: C 52,29, H 4,58, N 14,69, S 8,40, Cl 9,30

Stwierdzono: C 52,29, H 4,34, N 14,53, S 8,32, Cl 9,38.

Przykład II. N-(6-shloro-5-metylo-3-pirydazynylo)-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonamid o wzorze 7.

Roztwór dansyloamidu (1,50 g, 6,0 mmola), 3,6-dichloro-4-metylopirydazyny (0,98 g, 6,0 mmola) i węglanu cezowego (4,1 g, 12,6 mmola) w dimetyloformamidzie (8 ml) ogrzewano w 105°C przez 8 godzin, po czym pozwolono by roztwór ochłodził się i wlano go do półnasyconego

175 927 roztworu wodorowęglanu sodowego (300 ml). Z roztworu odsączono dużą ilość czarnej żywicznej substancji stałej, a następnie przesącz zakwaszono stałym wodorosiarczanem potasowym i wyekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSOJ, odparowano i ogrzano pod wysokąpróżnią, w wyniku czego otrzymano 1,03 g czarnej żywicy. Tę substancję poddano chromatografii rzutowej na krzemionce (30%, a następnie 50% octan etylu w heksanach), w wyniku czego otrzymano 0,17 g surowego szybciej poruszającego się izomeru (TLC, 50% octan etylu w heksanach, R_f = 0,60) w postaci różowej substancji stałej i 0,19 g prawie czystego wolniej poruszającego się izomeru (TLC, 50% octan etylu w heksanach, Rf = 0,43) w postaci szarozielonej żywicy. Wolniej poruszający się izomer poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanów, w wyniku czego otrzymano 93 mg (4%) tytułowego związku w postaci szarawej substancji stałej.

T.t. = 112- 115°C.

Analiza elementarna dla C^H^N^SCl 0,07 H2O

Obliczono: C 53,99, H 4,57, N 14,81, S 8,48, Cl 9,37

Stwierdzono: C 53,99, H 4,36, N 14,84, S 8,36, Cl 9,35.

Przykład III. N-(6-chloro-4-metylo-3-pirydazynylo)-5-(dimetyloami.no)-1 -naftalenosulfonamid o wzorze 8.

Szybciej poruszający się iżomer z przykładu II przeprowadzono w stan suspensji w 5% wodnym roztworze wodorowęglanu sodowego, a potem dodano metanolu i całość ogrzewano do momentu prawie całkowitego rozpuszczenia. Roztwór odparowano w celu usunięcia tylko metanolu i z powstałego niejednorodnego roztworu odsączono nierozpuszczalny dansyloamid. Przesącz zakwaszono stałym wodorosiarczanem potasowym i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (MgSO₄) i odparowano, w wyniku czego otrzymano 130 mg różowej substancji stałej, którąrozpuszczono w małej ilości ciepłego octanu etylu. Do roztworu dodano heksanu i pozwolono by produkt wykrystalizował. Kryształy substancji stałej odsączono, przemyto je octanem etylu/heksanami i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 96 mg (4%) tytułowego związku w postaci żółtej substancji stałej.

T.t. = 192 - 194°C.

Analiza elementarna dla C₁₇H₁₇N4O2SCl

Obliczono: C 54,18, H 4,55, N 14,87, S 8,51, Cl 9,41

Stwierdzono: C 54,25, H 4,56 N 14,96, S 8,22, Cl 9,40.

Przykład IV. N-(6-chloro-3-pirydażynylo)[1,1'-bifenyl]-2-ilosuffonamid o wzorze 9.

A. [2,1'-Bifenyl]-2-ilosulfonamid.

Do odgazowanego roztworu 2-bromobenżenosulfonamidu (0,7 g, 0,18 mmola) i tetrakis(trifenylofosfina)palladu (0) (0;21 g, 0,18 mmola) w benzenie (15 ml) dodano 2M wodnego roztworu węglanu sodowego (15 m), a następnie roztworu kwasu fenyloboronowego (0,44 g, 3,6 mmola) w 95% wodnym etanolu. Ten dwufazowy roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 18 godzin, a potem ochłodzono go do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Mieszaninę wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono (MgSO₄), przesączono i odparowano. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (2:1, heksany/octan etylu), w wyniku czego otrzymano 0,25 g (36%) żądanego związku w postaci żółtej substancji stałej.

B. N-(6-chloro-3-pirydażynylo)[1,1'-bifenyl]-2-ilosulfonamid

Do roztworu związku z części A (0,30 g, 1,3 mmola) i 3,6-dichloropirydażyny (0,21 g, 1,4 mmola) w bezwodnym dimetyloformamidzie (4 ml) dodano węglanu cezowego (0,46 g, 1,4 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 105°C przez 24 godziny, a potem ochłodzono jądo temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (40 ml) i zakwaszono do pH 4 6N wodnym kwasem solnym. Powstały brązowy osad odsączono, przemyto wodąi rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór wyekstrahowano trzykrotnie 2N wodnym roztworem węglanu sodowego (3 x 50 ml) i połączone ekstrakty zakwaszono do pH 4 6N kwasem solnym. Powstały brązowy osad odsączono, przemyto wodąi wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 0,24 g (54%) tytułowego związku w postaci brązowej substancji stałej.

175 927

T.t. = 176- 181°C

Analiza elementarna dla C₁₆H₁₂N3O2SCl ·1,11 H₂O

Obliczono: C 52,53, H 3,92, N 11,49, S 8,76, Cl 9,68

Stwierdzono: C 62,78, H 3,69, N 11,24, S 8,70, Cl 9,39.

PrzykładV. N-(6)-chloro-3-piiydazynylo)-4'-(2-metylopropylo)[1,1'-bifenylo]-2-sulfonamid o wzorze 10.

A. Kwas 4-(2-metylopropylo)benzenoboranowy

Do suspensji 0,68 g (28,15 mmola) wiórków magnezowych w 50 ml tetrahydrofuranu dodano w atmosferze argonu kryształ jodu oraz 4-bromoizobutylobenzen z taką szybkością, aby utrzymać łagodne wrzenie w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez dodatkową godzinę, a następnie ochłodzono ją do temperatury pokojowej i dodano porcjami w ciągu 15 minut, w -78°C i w atmosferze argonu, roztworu boranu trimetylu (2,93 g, 28,15 mmola) w 50 ml eteru. Po 30 minutach w -78°C roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, a następnie mieszano go przez 90 minut i dodano 10% wodnego roztworu kwasu solnego (100 ml). Po 10 minutach roztwór wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml) i połączone ekstrakty eterowe wyekstrahowano 1M wodorotlenkiem sodowym (3 x 100 ml). Wodne ekstrakty zakwaszono do pH 2 rozcieńczonym kwasem solnym i wyekstrahowano eterem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty eterowe przemyto raz wodą (100 ml), wysuszono i odparowano, wyniku czego otrzymano 3,5 g białej substancji stałej. Po krystalizacji z eteru/heksanów otrzymano w dwóch rzutach 2,3 g (46%) żądanego związku w postaci białej substancji stałej. T.t. = 134 - 135°C. ’

B. N-(1,1 -dimetyloetylo)-4'-22-metylopropylo)-1,1 '-bffenyl·^-suffonamid

Do roztworu N)(1,1)dimetyloetylo))2-brfmfbfezfno-ulfonamidu (500 mg, 1,71 mmola) w toluenie (14 ml), węglanu sodowego (363 mg, 3,42 mmola) w wodzie (7 ml) i związku z części A (363 mg, 2,05 mmola) w etanolu (7 ml) dodano tfrakls(trifeeylffosfiea)palladu (0) (119 mg, 0,103 mmola). Wszystkie rozpuszczalniki przemyto uprzednio argonem. Żółtą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, ochłodzono ją do temperatury pokojowej i wlano do półnasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego (30 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne wysuszono (MgSO_4) i odparowano. Po chromatografu na krzemionce (10% octan etylu w heksanach) otrzymano żądany związek w postaci białej substancji stałej (503 mg, 85%).

C. 4'-(2-mftyl0propylo)-1,Γ)bifeeylo-2--ulffeamid

Roztwór związku z części B (503 mg, 1,45 mmola) w zimnym kwasie ttifluorooctowym (5 m) mieszano przez 5 godzin i w tym czasie roztwór ogrzał się do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość przesączono przez złoże krzemionki, z flucjąoctanu etylu. Eluent odparowano, w wyniku czego otrzymano związek C w postaci oleju (306 mg, 100%).

D. N-(6-chloro-3-pirydazyeylf)-4l-(2-mftyloprfpylf)-[1,1l)bifeeylo]-2)Sulffnamid

Do roztworu związku z części C (300 mg, 1,73 mmola) i 3,6-dichloropirydazyey (350 mg, 2,34 mmola) dodano węglanu cezowego (770 mg, 2,34 mmola). Mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 3 godziny, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą(75 ml) i zakwaszono do pH 3 6N wodnym roztworem kwasu solnego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (3x50ml) i połączone fazy organiczne przemyto kolejno wodąi solanką a potem wysuszono (MgSO^. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (2:3, octan etylu/heksany), w wyniku czego otrzymano 200 mg (29%) żądanego tytułowego związku w postaci brązowej substancji stałej.

T.t. = 108- 110°C.

Analiza elementarna dla C20H2()N₃O₂SCl 0,15 H2O

Obliczono: C 59,37/ H 5,05, N 10,38, S 7,92, Cl 8,76

Stwierdzono: C 59, 37, H 4,99, N 10,03, S 7,94, Cl 9,09.

175 927

Wzór 2

Wzór 4

Wzór 5

Wzór 6

175 927

Ο ο ΝΗ

Wzór 9 ch₃

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł

Claims (11)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którym R oznacza naftyl lub bifenyl ewentualnie podstawione podstawnikami R¹, R² i R³, które niezależnie oznaczają atom wodoru, CrC4 alkil, grupę -NR⁷R⁸, a R⁴, R⁵ i R° niezależnie oznaczająatom wodoru, CrC₄ alkil, atom chlorowca, R⁷ oznacza C_rC₄ alkil, R⁸ oznacza C1-C4 alkil, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 2 z ugrupowaniem sulfonamidu przyłączonym w pozycji 1 lub 2 i jednym z podstawników Ri, R2 i R3 przyłączonym w pozycji 5 lub 6.
3. 3. Związek według zastrz. 2, w którymjeden z podstawników R1, R2 i R3 oznacza -NR⁷R⁸.
4. 4. Związek według zastrz. 3, w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają metyl.
5. 5. Związek według zastrz. 1, będący związkiem o wzorze 3.
6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R7 i R8 niezależnie oznaczają metyl.
7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza bifenyl ewentualnie podstawiony podstawnikami R1, R2 i R3.
8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym jeden z podstawników R1, R2 i R3 oznacza CpC.^ alkil w pozycji 4' lub rozgałęziony C1-C4 alkil w pozycji 4'.
9. 9. Związek według zastrz. 8, w którym jeden z podstawników R1, R2 i R3 oznacza C1-C4 alkil w pozycji 4'.
10. 10. Związek według zastrz. 8, w którym jeden z podstawników oznacza rozgałęziony C_rC₄ alkil w pozycji 4'.
11. 11. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej

    N-(6-chloro-3-pirydazynylo)-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonamid,

    N-(6-chloro-5-metylo-3-pirydazynylo)-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonamid,

    N-(6-chloro-4-metylo-3-pirydazynylo)-5-(dimetyloamino)-1-naftalenosulfonamid,

    N-(6-chloro-3-pirydazynylo)[1,1'-bifenyl]-2-ilosulfonamid i

    N-(6-chloro-3-pirydazynylo)-4'-(2-metylopropylo)-[1,1 '-bifenylo]-2-sulfonamid.

    * * *