PL176005B1

PL176005B1 - Granulat musujący do wytwarzania preparatu farmaceutycznego oraz sposób wytwarzania granulatu musującego

Info

Publication number: PL176005B1
Application number: PL94313479A
Authority: PL
Inventors: Gerhard Gergely; Thomas Gergely; Irmgard Gergely; Stefan Gergely
Original assignee: Gerhard Gergely
Priority date: 1993-09-09
Filing date: 1994-09-09
Publication date: 1999-03-31
Also published as: BR9407444A; HUT74520A; FI961093A0; KR960703566A; HU9600588D0; ATE173614T1; AU7696094A; FI961093L; WO1995007070A1; ES2126147T3; CN1130865A; PL313479A1; KR100351748B1; EP0717614A1; AU677432B2; EP0717614B1; HU221814B1; CA2171435A1; DE59407351D1; CA2171435C

Abstract

1. Granulat musujacy do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierajacy weglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny staly, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole, znamienny tym, ze w przeliczeniu na calkowita ilosc kwasu zawiera 80-95% wagowych, korzystnie 85-90% wagowych kwasu cytrynowego oraz 5-20% wagowych, korzystnie 10-15% wago- wych co najmniej jednego zwiazku wybranego z grupy obejmujacej: kwas jablkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwasne sole, a ewentualnie zawiera takze dodatek co najmniej jednego zwiazku fluoru. PL PL PL

Description

Wytwarzanie takich produktów opisano np. w publikacjach FR-A-2 552 308 oraz US-A-4 867 942. W przypadku tabletek musujących z dużą zawartością wapnia, zawierających

2,5 g węglanu wapnia (co odpowiada 1000 mg wapnia) oraz 4-4,5 g kwasu cytrynowego, okazuje się jednak, że w przypadku ich rozpuszczania w 150 lub 200 ml wody, obserwuje się tendencję do tworzenia osadów nierozpuszczalnego cytrynianu trójwapniowego po dłuższym staniu roz176 005 tworu gotowego do picia. Czas upływający do wytrącenia cytrynianu trójwapniowego oraz ilość osadu zależą od stężeniajonów wapnia oraz kwasu cytrynowego w roztworze gotowym do picia. Ponieważ jednak konsument woli rozpuścić tabletkę w 150 do maksymalnie 200 ml wody i bardzo często nie od razu wypija roztwór, zjawisko to stanowi często przedmiot krytyki, tym bardziej że także w przypadku tabletek musujących zawierających jedynie 500 mg jonów wapnia, w roztworze w 150 ml wody występuje tego rodzaju wytrącanie, zwłaszcza gdy zachodzi istotne opóźnienie czasowe, tzn. do około 1 godziny.

Już w publikacji WO 94/00107 zaproponowano, by opóźnić ten niepożądany efekt przez zastąpienie znacznej części (25-73%) kwasu cytrynowego kwasem jabłkowym, jak też ewentualnie różnymi solami. Prawdopodobnie, przez częściowe wiązanie węglanu wapnia i przez tworzenie soli mieszanych - zakłócają one tworzenie czystego cytrynianu wapnia, tak że upływa istotnie więcej czasu nim zacznie działać prawo działania mas.

Wskazane duże ilości kwasu jabłkowego znacznie jednak podrażają produkt i ograniczają jego zastosowanie zasadniczo do mieszanin proszków, które tylko przy użyciu specjalnych sposobów mogą być sprasowane na tabletki. Na skutek takich wysokich dodatków właściwości masy w aspekcie granulacji ulegają znaczącemu pogorszeniu: masa staje się bardzo ciastowata. Ponadto takie tabletki rozpuszczają się zbyt wolno i niekiedy przy rozpuszczaniu występuje pozostałość, ponieważ podczas procesu rozpuszczania przemiana przykładowo w jabłczan wapnia zachodzi zbyt wolno; w ten sposób tworzą się pozostałości nieprzereagowanego węglanu wapnia.

Podobnie dodatek zaproponowanego w publikacji FR-A-2 552 308 (przykład 4) delta laktonu kwasu glukonowego wykazuje stanowczo zbyt mały efekt według wynalazku, ponieważ kwas glukonowy uwalnia się dopiero w obecności większych ilości wody, tak że przy wytwarzaniu granulatu musującego (patrz niżej) nie uzyskuje się oczekiwanych korzyści.

W zakresie sposobów wytwarzania granulatów musujących znanych jest szereg rozwiązań polegających na zmieszaniu składników mieszaniny musującej i jej odpowiednim zgranulowaniu. Przykładowo z europejskiego opisu patentowego nr EP 76340 znane jest prowadzenie granulacji w warunkach zapewniających częściowe, powierzchniowe przereagowanie kwasu cytrynowego z węglanem lub kwaśnym węglanem, co wpływa na szybkość reakcji wydzielania dwutlenku węgla przy rozpuszczaniu granulatu.

Celem wynalazku jest przezwyciężenie wad znanych rozwiązań i zapewnienie granulatu musującego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego węglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny stały, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole, szybko rozpuszczalny, zachowujący po rozpuszczeniu bezmętność przez zadowalający okres czasu oraz ekonomiczny pod względem ceny, jak również dogodnego sposobu wytwarzania takiego granulatu.

Cele te osiągnięto dzięki rozwiązaniu według wynalazku.

Granulat musujący do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierający węglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny stały, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole, według wynalazku cechuje się tym, że w przeliczeniu na całkowitą ilość kwasu zawiera 80-95% wagowych, korzystnie 85-90% wagowych kwasu cytrynowego oraz 5-20% wagowych, korzystnie 10-15% wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, a ewentualnie zawiera także dodatek co najmniej jednego związku fluoru.

W granulacie według wynalazku, korzystnie kwasy organiczne pokryte są co najmniej częściowo węglanem wapnia i występują w postaci częściowo z nim przereagowanej i zgranulowanej.

Korzystnie granulat zawiera farmaceutycznie czynne i dopuszczalne ilości co najmniej jednego związku fluoru.

Sposób wytwarzania granulatu musującego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego węglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny stały, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole, w którym kwas cytrynowy i węglan wapnia granuluje się w warunkach zapewniających częściowe, powierzchniowe przereagowanie składników, według wynalazku polega na tym, że w przeliczeniu na całkowitą ilość kwasu stosuje się 80-95% wagowych, korzystnie 85-90% wagowych kwasu cytrynowego oraz 5-20% wagowych, korzystnie 10-15% wagowych co

17(6005 najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, przy czym co najmniej część związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, miesza się w postaci stałej i sproszkowanej z kwasem cytrynowym i węglanem wapnia i wspólnie granuluje w warunkach nawilżania, a ewentualnie stosuje się także dodatek co najmniej jednego związku fluoru.

Alternatywnie, sposób wytwarzania granulatu musującego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego węglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny stały, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole, w którym kwas cytrynowy i węglan wapnia granuluje się w warunkach częściowej reakcji powierzchniowej, według wynalazku polega na tym, że w przeliczeniu na całkowitą ilość kwasu stosuje się 80-95% wagowych, korzystnie 85-90% wagowych kwasu cytrynowego oraz 5-20% wagowych, korzystnie 10-15% wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, przy czym co najmniej część związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, rozpuszcza się w cieczy do granulowania, korzystnie w roztworze buforowym, a ewentualnie stosuje się także dodatek co najmniej jednego związku fluoru.

Rozwiązanie według wynalazku oparte jest na nieoczekiwanym ustaleniu, że 5-20, korzystnie 10-15% wagowych kwasu cytrynowego można zastąpić przez co najmniej jeden inny kwas, którym oprócz kwasu jabłkowego może być też kwas glukonowy lub mlekowy. Inne kwasy są mniej korzystne, ponieważ: kwas winowy tworzy nierozpuszczalny winian wapnia; kwas adypinowy lub askorbinowy nie zapewniają wystąpienia pożądanego efektu lub jedynie słaby efekt, a kwas adypinowy ponadto jest sam słabo rozpuszczalny. Z drugiej strony, również wskazana dolna granica jest także ważna: zastrzegane kwasy wykazują brak pożądanego efektu lub słaby efekt, gdy stosuje się je w ilości mniejszej niż 5% wagowych.

W licznych badaniach prowadzonych w celu pokonania wskazanego problemu okazało się, że już przy zastąpieniu 100 mg kwasu cytrynowego przez kwas jabłkowy w tabletce musującej o 1000 mg wapnia, następuje opóźnienie czasu wytrącania osadów w 125 ml wody: szarża o bardzo silnej pierwotnie tendencji do wytrącania w czasie 7 minut wykazała przedłużenie o 30%, a przy dodaniu 200 mg o 50% do 11 minut. Aby uzyskać obiektywną miarę, zmętnienie badano fotometrycznie jako absorpcję przy 480 nm.

Już zastąpienie tylko 5-15% wagowych kwasu cytrynowego przez kwas jabłkowy wydłuża czas do wytrącenia osadów prawie dwukrotnie, co najmniej jednak o 50% (porównaj rysunek fig. 1) bez zmiany pH roztworu. Okazało się ponadto, że dodatkowe kwasy dają taki sam efekt bez względu na to, czy następuje ich włączenie do granulatu czy domieszanie na sucho, chociaż, zwłaszcza z punktu widzenia technologii wytwarzania, faza granulacji jest korzystna. Dalsze kwasy, które okazały się korzystne, to kwas glukonowy i kwas mlekowy, przy czym ten ostatni może również znaleźć zastosowanie jako roztwór do granulowania.

Dla wytwarzania granulatu musującego okazał się także korzystny ze względu na wytrącanie dodatek drugiego kwasu. Przy wytwarzaniu granulatu musującego z węglanu wapnia i ewentualnie węglanów i wodorowęglanów alkalicznych z kwasem cytrynowym są potrzebne duże ilości roztworów, aby nastąpiła częściowa powierzchniowa reakcja węglanu wapnia i kwasu cytrynowego; ponadto przy granulowaniu lub przy suszeniu działają podwyższone temperatury; w wyniku tego już podczas wytwarzania granulatu dochodzi częściowo do tworzenia niewielkiej ilości cytrynianu trójwapniowego, który bezpośrednio po rozpuszczeniu granulatu lub tabletki jest widoczny w naczyniu szklanym jako nierozpuszczalny osad. Stąd też przy granulowaniu i suszeniu korzystne jest dodanie innych kwasów, ponieważ w wyniku tego jest hamowane tworzenie cytrynianu trójwapniowego podczas granulowania i suszenia, a także jest możliwe zasadniczo łatwiejsze tworzenie tabletki musującej bez podejmowania szczególnych środków ostrożności.

W obecności dodatkowego kwasu występuje także poprawa w wytwarzaniu granulatu przez to, że przy zwilżaniu roztworów dochodzi do wzajemnego rozpuszczania kwasu cytrynowego i innego kwasu, przykładowo kwasu jabłkowego, w wyniku czego następuje obniżenie punktu topnienia obydwu kwasów, co stanowi niezwykle istotną pomoc przy tłoczeniu. To z

176 005 kolei umożliwia również prostsze tworzenie produktu, tak że uzyskuje się większą niezależność od struktur ziarna i można pracować z kwasem cytrynowym sproszkowanym lub z mieszaniną krystalicznego kwasu cytrynowego i sproszkowanego kwasu jabłkowego, bez tworzenia cytrynianu trójwapniowego już podczas granulowania, na skutek silniejszego kontaktu węglanu wapnia z kwasem cytrynowym. Dzięki wspomnianemu obniżeniu punktów topnienia oraz wzajemnemu przenikaniu się roztworów można uzyskać granulaty niezwykle elastyczne i korzystne z punktu widzenia procesu tłoczenia.

Granulowanie można przeprowadzić przy użyciu polarnych rozpuszczalników i polarnych mieszanin rozpuszczalników, przy czym korzystne jest oczywiście także użycie roztworów buforowych, aby zapobiec silnym reakcjom.

Ponadto, można, jak już wspomniano, granulować przy użyciu roztworu np. kwasu jabłkowego lub kwasu mlekowego w polarnych rozpuszczalnikach, zachowując efekty w postaci lepszego granulowania, uniknięcia tworzenia cytrynianu trójwapniowego podczas wytwarzania oraz w postaci opóźnienia wytrącania osadów widocznego w naczyniach szklanych. Można także do tych granulatów dodać lub w nie wbudować związki fluorowe stosowane w terapii osteoporozy np. fluorek sodu, monofluorofosforan sodu, fluorofosforan cynku itp. Można także wbudować fluoroapatyty, przy czym ze względu na ich słabą rozpuszczalność apatyty wprowadza się do powstającego roztworu w stanie rozdrobnionym, z wytworzeniem zawiesiny i taki stan się utrzymuje.

Na załączonym rysunku przedstawiono wykresy ilustrujące szybkość pojawiania się zmętnienia spowodowanego wytrącaniem się osadu nierozpuszczalnego cytrynianu trójwapniowego w roztworze po rozpuszczeniu granulatu musującego.

Wynalazek bliżej objaśniają poniższe przykłady.

Przykład I. Rysunek fig. 1 - szarża 20/5

Zastąpienie 14% całości kwasów przez kwas jabłkowy sproszkowany i granulowanie przy użyciu układu woda-etanol, przy czym kwas cytrynowy stosuje się wyłącznie w postaci sproszkowanej: 2500 części wagowych węglanu wapnia miesza się z 3700 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu cytrynowego i 600 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu jabłkowego i poddaje się podczas reakcji granulowaniu przez 10 min w 45°C przy użyciu 200 części wagowych 70% etanolu. Następnie suszy się w temperaturze 60°C pod próżnią i tłoczy tabletki. Czas od rozpuszczenia tabletki do wystąpienia zmętnienia wskutek tworzenia cytrynianu trójwapniowego wyniósł 35 min i tym samym był dwa razy dłuższy niż dla tabletki porównawczej bez kwasu jabłkowego.

P rzykład II. Szarża 20/1 na rysunku fig. 1

Zastąpienie 19% całości kwasów przez kwas jabłkowy; użycie kwasu cytrynowego w postaci krystalicznej i sproszkowanej; granulowanie przy użyciu wody: 2500 części wagowych węglanu wapnia miesza się z 2700 częściami wagowymi krystalicznego kwasu cytrynowego, 800 częściami wagowymi sproszkowanego kwasu cytrynowego i 800 częściami wagowymi kwasu jabłkowego, ogrzewa się do 45°C, granuluje się przy użyciu 120 części wagowych wody i następnie suszy. Granulat nadaje się dobrze do tłoczenia. Czas wytrącania wyniósł 30 min w porównaniu do 15 min dla produktu bez kwasu jabłkowego; tym samym osiągnięto przedłużenie o 100%.

Przykład III. Szarża 20/4 - rysunek fig. 1

Zastąpienie 9% całości kwasów przez kwas jabłkowy: Podobnie jak w przykładzie II można także zastąpić tylko 400 części wagowych całości kwasów przez kwas jabłkowy. Następnie mieszaninę granuluje się w dwóch etapach przy użyciu roztworu buforowego (np. roztworu przedreakcyjnego według patentu USA nr 4 867 942), który wytwarza się jak następuje: 130 części wagowych kwasu cytrynowego i 27 części wagowych węglanu wapnia rozpuszcza się w 180 częściach wagowych wody. Produkt 20/4 wykazuje na rysunku fig. 1 przy absorpcji 2,1 w porównaniu do produktu bez kwasu jabłkowego (szarża 20/2) wydłużenie czasu wytrącania z 18 do prawie 30 min.

Przykład IV. Szarża 20/3 - rysunek fig. 1

Postępuje się jak w przykładzie III, przy czym całe 400 części wagowych kwasu jabłkowego jest rozpuszczone w cieczy do granulowania - działającej jak roztwór buforowy - złożonej

176 005 z 300 części wagowych mieszaniny etanol-woda (1:1). Produkt końcowy wykazuje pod względem czasu do rozpoczęcia tworzenia cytrynianu trójwapniowego takie samo zachowanie jak produkt z przykładu III.

Przykład. V.

Postępuje się jak w przykładzie IV, z tą różnicą, że w miejsce kwasu jabłkowego roztwór buforowy wytwarza się z 250 części wagowych kwasu glukonowego lub kwasu mlekowego (przeliczając na substancję suchą) przez rozcieńczenie 100 ml wody. Produkt końcowy wykazuje pod względem czasu rozpoczęcia tworzenia cytrynianu trójwapniowego takie samo zachowanie jak produkt z przykładu IV.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Granulat musujący do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierający węglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny stały, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole, znamienny tym, że w przeliczeniu na całkowitą ilość kwasu zawiera 80-95% wagowych, korzystnie 85-90% wagowych kwasu cytrynowego oraz 5-20% wagowych, korzystnie 10-15% wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, a ewentualnie zawiera także dodatek co najmniej jednego związku fluoru.
2. Granulat według zastrz. 1, znamienny tym, że kwasy organiczne pokryte są co najmniej częściowo węglanem wapnia i występują w postaci częściowo z nim przereagowanej i zgranulowanej.
3. Granulat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera farmaceutycznie czynne i dopuszczalne ilości co najmniej jednego związku fluoru.
4. Sposób wytwarzania granulatu musującego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego węglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny stały, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole, w którym kwas cytrynowy i węglan wapnia granuluje się w warunkach częściowej reakcji powierzchniowej, znamienny tym, że w przeliczeniu na całkowitą ilość kwasu stosuje się 80-95% wagowych, korzystnie 85-90% wagowych kwasu cytrynowego oraz 5-20% wagowych, korzystnie 10-15% wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, przy czym co najmniej część związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, miesza się w postaci stałej i sproszkowanej z kwasem cytrynowym i węglanem wapnia i wspólnie granuluje w warunkach nawilżania, a ewentualnie stosuje się także dodatek co najmniej jednego związku fluoru.
5. Sposób wytwarzania granulatu musującego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego węglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny stały, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole, w którym kwas cytrynowy i węglan wapnia granuluje się w warunkach częściowej reakcji powierzchniowej, znamienny tym, że w przeliczeniu na całkowitą ilość kwasu stosuje się 80-95% wagowych, korzystnie 85-90% wagowych kwasu cytrynowego oraz 5-20% wagowych, korzystnie 10-15% wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej: kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, przy czym co najmniej część związku wybranego z grupy obejmującej': kwas jabłkowy, kwas glukonowy, kwas mlekowy oraz ich kwaśne sole, rozpuszcza się w cieczy do granulowania, korzystnie w roztworze buforowym, a ewentualnie stosuje się także dodatek co najmniej jednego związku fluoru.

Obecny wynalazek dotyczy granulatu musującego do wytwarzania preparatu farmaceutycznego, zawierającego węglan wapnia i kwas cytrynowy oraz inny stały, jadalny kwas organiczny i/lub jego sole oraz sposobu wytwarzania granulatu musującego.