JPH06192093A - 医薬組成物製造のための補助剤混合物と非固体活性化合物からの吸着体 - Google Patents

医薬組成物製造のための補助剤混合物と非固体活性化合物からの吸着体

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JPH06192093A
JPH06192093A JP5225707A JP22570793A JPH06192093A JP H06192093 A JPH06192093 A JP H06192093A JP 5225707 A JP5225707 A JP 5225707A JP 22570793 A JP22570793 A JP 22570793A JP H06192093 A JPH06192093 A JP H06192093A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 活性化合物としてのピリジン−２,４−ジカ
ルボン酸Ｎ,Ｎ′−ジアミド、１０〜３０％の高分散性
シリカ、５０〜７０％の不活性補助剤および０〜３０％
のデンプンおよび必要に応じて他の添加剤からなる吸着
体、ならびにこの吸着体の製造法。 【効果】 この吸着体の使用により、製薬の慣用方法で
は製剤化が困難であった粘着性の、粘稠なピリジン−
２,４−ジカルボン酸Ｎ,Ｎ′−ジアミドの安定な医薬組
成物の製造が可能になる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】Ｎ,Ｎ′−（３−メトキシプロピル）−ピ
リジン−２,４−ジカルボキサミド（ＨＯＥ ２７７とし
ても知られる）は、ＥＰ ０,４０９,１１９号に記載さ
れている他のジアミドと同様に、室温において高度に粘
稠な、粘着性物質であり、著しく吸湿性である。ピリジ
ン−２,４−ジカルボキサミドはプロリンヒドロキシラ
ーゼおよびリジンヒドロキシラーゼを阻害し、線維化抑
制剤および免疫抑制剤として適している（ＥＰ ０,４０
９,１１９）。
【０００２】本発明の目的は、製薬に慣用される補助剤
を用いヒト投与用の錠剤を提供するためにＨＯＥ ２７
７を処理することであった。錠剤のフェーマットは、国
際的なスケールにおいて、たとえば日本ででも、患者に
受入れられるように選択されなければならない。処方で
きる最大の寸法は１５×７mmであった。容量は１錠あた
り約５０〜１００mgとしなければならない。ＨＯＥ ２
７７の上述の物性は錠剤の製造にはきわめて不適当で、
製薬技術の便覧に載っているような通常の処方および製
造方法を用いた場合には、多くの困難を招来することに
なる。とくに、ＨＯＥ ２７７は、使用する装置、たと
えばミキサーの壁にきわめて強力に付着してしまった。
【０００３】ＨＯＥ ２７７は使用した補助剤ととも
に、壁部に固体のクラストを形成し、これを機械的に落
とすことは困難であった。活性化合物−補助剤混合物ま
たは顆粒中への塊の形成は、それから調製される錠剤を
不均質にした。この顆粒から打錠した錠剤コアの硬度は
低く、したがってフィルムコーティングには全く不適当
であった。フィルムコーティングは、活性化合物の苦味
をマスクし、それを光の直接作用から保護するために必
須である。
【０００４】活性化合物を高分散性のＳｉＯ2に吸着さ
せる方法は、既に繰り返し報告されている（たとえば，
EP-B-0,158,120号，EP-A-487,335号，ＵＳ特許第2,879,
161号，J. Pharm. Sci. 61, 1430, 1972 および J. Pha
rm. Sci. 73, 401, 1984）。これは一般に、その表面積
を増大させることによって、溶解性の劣る活性化合物の
溶解度を増大させるために行われる。これには二つの方
法が報告されている。一つは、活性化合物の溶液に、撹
拌しながら、高度に分散性のＳｉＯ2を、溶液が固体に
よって完全に吸着されるまで添加するものである。他の
方法は、活性化合物を適当なミキサー中でＳｉＯ2と混
合し、この方法でＳｉＯ2上にできる限り均一に吸着さ
せるものである。
【０００５】この二つの方法はＨＯＥ ２７７の特殊な
性質によって使用できなかった。ＨＯＥ ２７７の水溶
液中にＳｉＯ2を撹拌混入するとペースト状の塊の形成
を招き、これが装置に強固に付着して、それ以上撹拌す
ることができなかった。最初に導入したＳｉＯ2に、希
釈しない形態または水溶液中のＨＯＥ ２７７を添加す
ると、撹拌器具および容器壁上に直ちに団塊またはクラ
ストの形成を生じる。
【０００６】本発明は、１０〜３０％の高分散性ＳｉＯ
2、５０〜７０％のたとえば乳糖、および０〜３０％の
たとえばコーンスターチの混合物を最初に導入し、つい
で活性化合物溶液を徐々に添加すると、上述の困難が克
服できることを発見し完成されたものである。したがっ
て本発明は、活性化合物としてのピリジン−２,４−ジ
カルボン酸Ｎ,Ｎ′−ジアミド、１０〜３０％の高分散
性シリカ、５０〜７０％の不活性補助剤および０〜３０
％のデンプンからなる吸着体（adsorbate）に関する。
この吸着体は医薬組成物の製造に適している。
【０００７】本発明はさらに、吸着体の製造方法におい
て、最初に１０〜３０％の高分散性シリカ、５０〜７０
％の不活性補助剤および０〜３０％のデンプンの混合物
を導入し、この混合物についでピリジン−２,４−ジカ
ルボン酸Ｎ,Ｎ′−ジアミドの水性溶液を添加し、得ら
れた均質な吸着体を所望により適当な投与形態に変換す
る方法に関する。百分率のデータは重量百分率である。
活性化合物は、好ましくはＨＯＥ ２７７である。
【０００８】高分散性ＳｉＯ2はとくに、１５０〜４０
０m2／ｇの表面積を有し、一次粒子の平均サイズは６〜
１６ナノメーターである。製薬に適した不活性補助剤と
しては、たとえば、セルロースおよび改良セルロース誘
導体、糖、糖アルコール、リン酸カルシウムならびに炭
酸カルシウム、とくに乳糖を挙げることができる。適当
なデンプンは、たとえば、コーンスターチ、改良コーン
スターチ、米デンプン、馬鈴薯デンプンおよび小麦デン
プンである。ＳｉＯ2含量は、ＳｉＯ2の容量および他の
技術的に重要な性質により、可能な限り低く抑えるべき
である。活性化合物ＨＯＥ ２７７との１：１の比が適
当なことが明らかにされた。均質な吸着体は好ましくは
１〜３０％の活性化合物を含有する。
【０００９】均質な吸着体は、濃厚な活性化合物溶液
(８mgのＨＯＥ ２７７＋２mg Ｈ2Ｏ）の段階的添加によ
って調製することができる。これは硬質ゼラチンカプセ
ル中に充填してもよく、またさらに処理して錠剤もしく
はフィルム被覆錠とすることもできる。本発明の吸着体
の製造に際しては、活性化合物の通常は望ましくない性
質を積極的に利用するものである。すなわち、粘着性
の、粘稠な活性化合物は、濃厚水溶液では、結合剤とし
ての機能を有する。
【００１０】投与形態への変換時に必要に応じて、乾燥
形態で実際の結合剤を混合することが、顆粒および錠剤
の性質に有利であることも明らかにされている。結合剤
として、たとえば、ポリビニルピロリドン、改質もしく
は予備ゲル化デンプン、セルロース誘導体たとえばメチ
ル−、ヒドロキシプロピル−もしくはカルボキシメチル
−セルロース、ポリエチレングリコールを乾燥形態で、
均質な吸着体に混合し、ついで不足分の水を加えて最終
顆粒を調製する。記載の方法を用いることにより、乾燥
操作を省くことができる。これは、時間の節約および省
エネルギーという点で有利である。
【００１１】適当な硬度と迅速な崩壊性を有する錠剤の
コアを製造するためには、圧縮前に、湿った顆粒を高温
で相対湿度約１０〜２０％に乾燥する必要がある。外相
では、ダスティング時に、約５％の微結晶セルロースの
添加により、錠剤の硬度が明らかに増大する。それ以上
添加しても（１０％以上）さらに改良されることはな
い。活性化合物の苦味のために、吸着体から調製された
錠剤は、顆粒化後の任意の時点で、通常コーティングフ
ィルムが施される。コーティングフィルムは、たとえ
ば、市販のフィルム形成剤、可塑剤、色素および被覆物
質から構成される。
【００１２】フィルムコーティングを施したのち、約５
０％の硬度の異例の増大が再び認められる。これは崩壊
時間に悪影響を与えることはない。本発明によって製造
されたＨＯＥ ２７７からなる錠剤のコアの硬度は、Erw
eka 硬度測定装置を用いて測定した。例１および２によ
るフィルム被覆錠の硬度も測定した。１０回の測定の平
均値を以下に示す。 用 量 ４０mg ８０mg 硬 度 ３９Ｎ ５２Ｎ フィルム被覆錠の硬度 ６１Ｎ ７１Ｎ
【００１３】精製水は、顆粒化補助剤としてまた活性化
合物およびフィルム被覆成分の溶媒もしくは懸濁媒体と
して使用されるが、最終組成物の成分ではない。２、３
および４を混合する。この混合物に１の濃厚水溶液を段
階的に加える。吸着体を乾燥状態で５、６、７および８
と混合し、水を添加したのち湿式顆粒化し、圧縮すると
錠剤のコアが得られる。これらをついでフィルム被覆で
コーティングする。
【００１４】 例１：４０mg ＨＯＥ ２７７フィルム被覆錠 用量単位の組成 物 質 単一用量中の量(mg) １. ＨＯＥ ２７７ ４０.０００ ２. 高分散性シリカ ４０.０００ ３. 乳糖 ８０.０００ ４. コーンスターチ ３０.０００ ５. ポリビニルピロリドン １０.０００ ６. デンプングルコール酸ナトリウム ８.０００ ７. 微結晶セルロース １０.０００ ８. ステアリン酸マグネシウム ２.０００ フィルム被覆 ５.０００ ２２５.０００
【００１５】 例２：８０mg ＨＯＥ ２７７フィルム被覆錠 用量単位の組成 物 質 単一用量中の量(mg) １. ＨＯＥ ２７７ ８０.０００ ２. 高分散性シリカ ８０.０００ ３. 乳糖 １６０.０００ ４. コーンスターチ ６０.０００ ５. ポリビニルピロリドン ２０.０００ ６. デンプングルコール酸ナトリウム １６.０００ ７. 微結晶セルロース ２０.０００ ８. ステアリン酸マグネシウム ４.０００ フィルム被覆 １０.０００ ４５０.０００ 精製水は、顆粒化補助剤としてまた活性化合物およびフ
ィルム被覆成分の溶媒もしくは懸濁媒体として使用され
るが、最終組成物の成分ではない。製造は例１の記載と
同様に実施する。
【００１６】 例３：４０mg ＨＯＥ ２７７フィルム被覆錠 用量単位の組成 物 質 単一用量中の量(mg) １. ＨＯＥ ２７７ ４０.０００ ２. 高分散性シリカ ４０.０００ ３. 乳糖 ２２０.０００ ４. コーンスターチ ７０.０００ ５. ポリビニルピロリドン ２０.０００ ６. デンプングルコール酸ナトリウム １６.０００ ７. 微結晶セルロース ２０.０００ ８. ステアリン酸マグネシウム ４.０００ フィルム被覆 １０.０００ ４４０.０００ 精製水は、顆粒化補助剤としてまた活性化合物およびフ
ィルム被覆成分の溶媒もしくは懸濁媒体として使用され
るが、最終組成物の成分ではない。製造は例１の記載と
同様に実施する。例１〜３によるフィルム被覆錠は安定
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/02 Ｂ 7433−4Ｃ 47/26 Ｂ 7433−4Ｃ 47/36 Ｂ 7433−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/81

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 活性化合物としてのピリジン−２,４−
    ジカルボン酸Ｎ,Ｎ′−ジアミド、１０〜３０％の高分
    散性シリカ、５０〜７０％の不活性補助剤および０〜３
    ０％のデンプンおよび必要に応じて他の添加剤からなる
    吸着体。
  2. 【請求項２】 活性化合物としてのＮ,Ｎ′−（３−メ
    トキシプロピル）−ピリジン−２,４−ジカルボキサミ
    ド、１０〜３０％の高分散性シリカ、５０〜７０％の乳
    糖および０〜３０％のコーンスターチからなる吸着体。
  3. 【請求項３】 最初に１０〜３０％の高分散性シリカ、
    ５０〜７０％の不活性補助剤および０〜３０％のデンプ
    ンの混合物を導入し、この混合物にピリジン−２,４−
    ジカルボン酸Ｎ,Ｎ′−ジアミドの水性溶液を添加し、
    ついで得られた均質な吸着体を所望により適当な投与剤
    形に変換することからなる、吸着体の製造方法。
  4. 【請求項４】 均質な吸着体に実際上の結合剤を混合
    し、ついで混合物を湿式法で顆粒化し、顆粒を乾燥する
    請求項３記載の方法。
JP5225707A 1992-09-11 1993-09-10 医薬組成物製造のための補助剤混合物と非固体活性化合物からの吸着体 Pending JPH06192093A (ja)

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ZA936695B (en) 1994-04-05
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HUT67577A (en) 1995-04-28
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