PL176197B1 - Nowe fenyloalkiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu - Google Patents
Nowe fenyloalkiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesteroluInfo
- Publication number
- PL176197B1 PL176197B1 PL94304274A PL30427494A PL176197B1 PL 176197 B1 PL176197 B1 PL 176197B1 PL 94304274 A PL94304274 A PL 94304274A PL 30427494 A PL30427494 A PL 30427494A PL 176197 B1 PL176197 B1 PL 176197B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl
- methanone
- amino
- group
- Prior art date
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 C1-7-alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 22
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 claims description 14
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 9
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 3
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- ZHJZMUSEZIVLML-UHFFFAOYSA-N (3-bromophenyl)-(4-bromophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 ZHJZMUSEZIVLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- OHZDMBQUJHJOTJ-SNAWJCMRSA-N (4-bromophenyl)-[4-[(e)-4-[ethyl(methyl)amino]but-2-enoxy]phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC/C=C/CN(C)CC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 OHZDMBQUJHJOTJ-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims 1
- KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=CC(Br)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KEOLYBMGRQYQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLENPZXNGSLLJQ-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanone Chemical compound BrC1=CC=C([C+]=O)C=C1 CLENPZXNGSLLJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QCZZSANNLWPGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 4-heptanone Chemical compound CCCC(=O)CCC HCFAJYNVAYBARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- GEKRISJWBAIIAA-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexanal Chemical compound CC(C)CCCC=O GEKRISJWBAIIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims 1
- YXJBCOJMFLUVLM-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-[4-(dimethylamino)but-2-enoxy]phenyl]-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(OCC=CCN(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 YXJBCOJMFLUVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CNCC=C IOXXVNYDGIXMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 7
- LJVHJHLTRBXGMH-HNQUOIGGSA-N (e)-1,4-dibromobut-1-ene Chemical compound BrCC\C=C\Br LJVHJHLTRBXGMH-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1F JIXDOBAQOWOUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UMMBAAGFWRINMM-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1C(=O)C1=C(F)C=CC=C1F UMMBAAGFWRINMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCSYLFJQFPSOBR-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 GCSYLFJQFPSOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEXMDLWVLFRZDB-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)-6-methylhept-5-en-2-one Chemical compound CC(C)=CCCC(=O)CC1=CC=C(O)C(F)=C1 IEXMDLWVLFRZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJZTZIQNEYTQSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-5-methylhex-4-en-1-one Chemical compound CC(C)=CCCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 KJZTZIQNEYTQSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLZVHOFYSQGUQA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromophenyl)phenyl]-n,n-dimethylmethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 XLZVHOFYSQGUQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLDHFOCXVJJMBT-UHFFFAOYSA-N 5-methylhexanoyl chloride Chemical compound CC(C)CCCC(Cl)=O HLDHFOCXVJJMBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 102000000853 LDL receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010001831 LDL receptors Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IYPKEFFZXIOKJL-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-(4-bromobut-2-enoxy)phenyl]-(4-bromophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCC=CCBr)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 IYPKEFFZXIOKJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQMZFDMFXIPUSL-UHFFFAOYSA-N bis(2-phenylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JQMZFDMFXIPUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N citronellal Chemical compound O=CCC(C)CCC=C(C)C NEHNMFOYXAPHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWXMLIKVQNBBCH-UHFFFAOYSA-N (2,6-difluorophenyl)-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=C(F)C=CC=C1F AWXMLIKVQNBBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQUALGKCHBFFCK-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-[4-(4-methylphenyl)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=C(C(=O)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)C=C1 AQUALGKCHBFFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKIHKABXBPHQCE-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-hydroxyphenyl)-(4-bromophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZKIHKABXBPHQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMWZPILIIDOYGY-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-hydroxyphenyl)-(4-iodophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 YMWZPILIIDOYGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWNJGWMAPJIJNT-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound FC1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 NWNJGWMAPJIJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIFBFKHASXJCPV-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(Cl)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 SIFBFKHASXJCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUMLKAJACJMCH-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)methanone Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 GHUMLKAJACJMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFTGEZOPUAJVMG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromobut-1-ene Chemical compound CCC=C(Br)Br IFTGEZOPUAJVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSWTXZXGONEVJC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 GSWTXZXGONEVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRCSJVMJTNVKKZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)-5-methylhexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCC(C)C)C=C1F ZRCSJVMJTNVKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJDIRVZPWWVSDH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KJDIRVZPWWVSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVDWVVMNDONXPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromophenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZVDWVVMNDONXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXMSJOFGASNRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)-5-methylhexan-1-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CCCC(C)C)C=C1 GLXMSJOFGASNRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOFNMZNJGZJHJO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylphenyl)butan-1-one Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 WOFNMZNJGZJHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIXRMULSDRAGKY-ONEGZZNKSA-N 1-[4-[(e)-4-bromobut-2-enoxy]-3-fluorophenyl]-6-methylhept-5-en-2-one Chemical compound CC(C)=CCCC(=O)CC1=CC=C(OC\C=C\CBr)C(F)=C1 QIXRMULSDRAGKY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- HXJYAXGGXUIPKN-ONEGZZNKSA-N 1-[4-[(e)-4-bromobut-2-enoxy]phenyl]-5-methylhex-4-en-1-one Chemical compound CC(C)=CCCC(=O)C1=CC=C(OC\C=C\CBr)C=C1 HXJYAXGGXUIPKN-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1 ZBTMRBYMKUEVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFJNOXOAIFNSBX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1 MFJNOXOAIFNSBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-phenylbenzene Chemical group CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ALLIZEAXNXSFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDKOXGXRYCTKLM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-trimethylsilyloxyphenyl)-n-methoxy-n-methylacetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC1=CC=C(O[Si](C)(C)C)C(F)=C1 YDKOXGXRYCTKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOGKOBCPRDFZSU-OWOJBTEDSA-N 2-[4-[(e)-4-bromobut-2-enoxy]-3-fluorophenyl]-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound C1=C(OC\C=C\CBr)C(F)=CC(CC(=O)C=2C=CC(Br)=CC=2)=C1 AOGKOBCPRDFZSU-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- LDTQIDUFIIOBCN-OWOJBTEDSA-N 2-[4-[(e)-4-bromobut-2-enoxy]phenyl]-1-(4-bromophenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(OC/C=C/CBr)=CC=C1CC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 LDTQIDUFIIOBCN-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCQMBPJCAHOPOF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-hydroxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(F)C(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 PCQMBPJCAHOPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRJATVPZOBHSHA-UHFFFAOYSA-N 4-(3-fluoro-4-methoxybenzoyl)benzonitrile Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 BRJATVPZOBHSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZIFYSBFHMEXBI-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylhexyl)phenol Chemical compound CC(C)CCCCC1=CC=C(O)C=C1 DZIFYSBFHMEXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 4-Methylbiphenyl Chemical group C1=CC(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZZLCFHIKESPLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 USEDMAWWQDFMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLRVUOFDBXRZBI-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-4'-hydroxybenzophenone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 HLRVUOFDBXRZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MNDPGMGRNPDFCC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylpent-1-ene Chemical compound CC(=C)CCCBr MNDPGMGRNPDFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940127328 Cholesterol Synthesis Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940123239 Cholesterol synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEQRLIDLGFFJM-UHFFFAOYSA-N [3-bromo-4-(6-bromohexoxy)phenyl]-(4-bromophenyl)methanone Chemical compound C1=C(Br)C(OCCCCCCBr)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 SPEQRLIDLGFFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRSIRTGJBUPSGU-UHFFFAOYSA-N [4-(6-bromohexoxy)phenyl]-(4-bromophenyl)methanone Chemical compound C1=CC(OCCCCCCBr)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 GRSIRTGJBUPSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QRQHCGWCUVLPSQ-UHFFFAOYSA-N bis(4-phenylphenyl)methanone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRQHCGWCUVLPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIWIKIYYSIUHQO-UHFFFAOYSA-N bis[4-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]methanone Chemical compound BrCC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)CBr WIWIKIYYSIUHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930003633 citronellal Natural products 0.000 description 1
- 235000000983 citronellal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N hex-2-ene Chemical compound CCCC=CC RYPKRALMXUUNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- OGHZVYHCIDDVFX-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-2-(4-trimethylsilyloxyphenyl)acetamide Chemical compound CON(C)C(=O)CC1=CC=C(O[Si](C)(C)C)C=C1 OGHZVYHCIDDVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXVFLKDVOWLXCV-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n-methyl-2-trimethylsilyloxybenzamide Chemical compound CON(C)C(=O)C1=CC=CC=C1O[Si](C)(C)C RXVFLKDVOWLXCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002459 polyene antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1 i R2 oznacza rodnik C1-7-alkilo- wy, a drugi oznacza ro d n ik Cl-7-alkilowy albo grupe C2-6-alkenylo-metylowa, L oznacza ewentualnie zwiazana po- przez atom tlenu z grupa fenylowa grupe C1-11-alkilenowa albo grupe C2-11-alkenylowa, albo L oznacza grupe 1,4-fenylenowa, n oznacza zero, albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero albo 1, Q oznacza grupe C1-7-alkilowa, grupe C2-10-alkenylowa albo grupe Q' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe CF3, CN albo NO2, R3 i R4 oznaczaja atomy wodoru, grupy C1-4-alkilowe albo atomy chlorowca, a R oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyj- na z kwasami. 4. Srodek leczniczy obnizajacy poziom cholesterolu, za- wierajacy substancje czynna oraz znane dodatki, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera n owy z wiazek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik C1-7-alkilowy, a drugi oznacza rodnik C1-7-alkilowy albo grupe C2-6-alkenylo-metylowa, L oznacza ewentualnie zwiazana po- przez atom tlenu z grupa fenylowa grupe C1-11-alkilenowa albo grupe C2-11-alkenylenowa, albo L oznacza grupe 1,4-fenyleno- wa, n oznacza zero, albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero albo 1, Q oznacza grupe C1-7-alkilowa, grupe C2-10-alke- nylowa albo grupe Q ' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe CF3, CN albo NO 2, R3 i R4 oznaczaja-atomy wodoru, grupy C1-4-alkilowe albo atomy chlorowca, a R ozna- cza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca albo jego sole. WZÓR 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe feny-ra-kiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu, zawierający te związki.
Fenyloalkiloaminy przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik Ci^-alkilowy, a drugi oznacza rodnik Cl-7-alki-rwy albo grupę C23;(alkenylr(metylową, L oznacza ewentualnie poprzez atom tlenu związany z grupą fenylową rodnik Cl-ll(a-kilenowy albo C2-ii-alkenylenowy, albo L oznacza grupę M-fenylenową, n oznacza zero albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero lub 1, Q oznacza rodnik Ci ^-alkilowy, rodnik C2-i0(a-kenylowy albo grupę Q' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CF3, CN albo NO2, Ri r4 oznaczają atom wodoru, grupy CM-alkilowe albo atomy chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca.
Wynalazek obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych związków.
Jako nowe związki o wzorze ogólnym 1, wymienia się korzystnie następujące:
4-[[6-allilometylonmmo/-he]kylo]-oksyl-3,4'-3ibromobenzofenon,
4-[[4-/al-iometyloamino/-2-butenylo]-oksyl-3,4'-dibromobenzofeyoy,
3-chlrrr-4'(jodo-4-[[6-alli[ometylramino/-heksylr--rksy]-benzofenon,
4'-brrmo-3(Chlorr-4-[[6-/allilometyloammo/(heksylo-(oksy]-benzofenon,
2,4-[[/4-dimetyloammo/-2-butenylo]-oJkyl-3,4'-dibromobenzrfeyon,
4([[4-/dimetyloammo/-2-botenylr-(Oksyl-3-3łhorobenzofenrn,
4'-bromr-3-chlrro(4-[[6(/dimetyloammo/-heksylr--rksy]-benzrfenon,
3,4(dichlorofeny-o-4'-[/dimetyloamino/(metylr-(4-bifeyyliloketoy,
4'-[/a-li-ometylraminr/(metylr--4(bifenylilo-3,4-dichlorrfenyloketoy, /RS/-4'-/dimety-oaminr>metylo/-4-bifenylO(2,6-dimetylo-5-heptenyloketon, p-br-mre'enylr-2(Chlrro-4'([/dimetyloamino/-metyk>--4(bifeyy-ik-keton,
4'- [/dimetyloamino/-metyló- (4-bifenylilo-propyloketon, [4-36-(alliio-metylo-amino/-heksyloksyl-(enylo]-(4-bromofenylo/-metayon, [-^^[[^-(c^l--l-J-3^^tt^ll]-almiI^<^?/^(^l^'toks^]^^^I^^l-^]-3^-3^l^cr^(^^1^^:n;^l(^r/^l^^tayrn, [4-[6-(alllio-mety]o-ammo/-heksyloksyl-3-fluo)ro-3enylo]-(4-bromo-fenylo//metanon, [4-[6-(alliio-metylo-amino/-heksyloksyl-2-(euoro-3enylo--(4-bromo-fenylo--metayon, /E/([4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2(enylok:sy]-fenylo]·3/4·trifluorometylO(fenylr/-m etanon, /E/-[4([4-/allllo-metylo-aminr/(but(2-enyloksy]-3-euorr-fenylo--/4-bromr-fenylo/( metanon, /E/-1-[4-[4-(allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksyl-fenylo]-5-metylo-heksay(1(<ry, /E/-[4-[4-/aUlio-metylo-amino/(bot(2-enyloksy]-fenylo]-(4-(odo-fenylor/metanrn, /E/-1([4(/a]-lio-metyllramino/-but(2-enyloJkyl-3-3uorcr3ennlo]-3-metykoheksarl-1(rn, /E/-[4-[4-/allilo-metylo-aminr/(bot(2-enyloksy]-3-euoro-benzri-o--beyzomtry-, /E/-4-[4-[4/allllo-metylo-aminr/-but-2-enyloksy]-benzoi-r-(benzoIlitryl, /E/-[4-[4-/ai-ilo-metylo-amino/(but-2(enylokty]-3-euoro-fenylo]-(2,6-dieuoro-fenylr/metanon, /E/-1-[4-[4-(allllo-metylo-amino/-but(2-eyyloksyl-fenylo]-5~metylo-heks-4-en-l-<ry, /E/([4-[4-/al-llo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-2-euoro-fenylo--/4-bromo-fenylr/( metanon, /E/-[4-[4-/aUilo-metylo-ammo/-but-2-enylóksy]-fenylo]-/4-fluoro-fenylo/-metanon, /E/-1-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-6-metylo-hept-5en-2-on, /E/-2-[4- [4-/aΠilo-metylo-ammo-/but-2-enyloksy]^-fluoro-fenylo--1 -/4/bromo/fenyl o/-etanon,
-E-/2-[4-[4-/aΠilo-metylo-ammo--but-2/enyloksy//fenylo-/1-/4-b:IΌmo/fenylo/-etanon,
-E/--4-bromr/fenylo/-[4-[4-/etylo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-metanon,
4'-[-allilometyloamino--metylo--2-chlorr-4-bifenylilo-p-bromofenyloketon.
Wyrażenia alkil i alkilen oznaczają proste lub rozgałęzione, nasycone reszty węglowodorowe z jedną względnie dwoma wolnymi wartościowościami, jak metyl, etyl, propyl, izobutyl i III-rz.butyl względnie metylen, pentametylen i heksametylen. Wyrażenia alkenyl i alkenylen oznaczają proste lub rozgałęzione zawierające podwójne wiązanie reszty węglowodorowe z jedną względnie dwoma wartościowościami, jak winyl i propenyl, względnie propenylen.
Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami bierze się pod uwagę sole związków o wzorze 1 z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak HCl, HBr, H2SO4, HNO3, kwas cytrynowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym n oznacza zero, a R5 oznacza atom wodoru.
Korzystne są ponadto związki o wzorze 1, w którym:
a/ R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza grupę metylową, etylową, propylową lub allilową i/lub b/ L oznacza grupę -CH=CHCH2O-, zwłaszcza w postaci trans, grupę -ICH2J5-, -/CHa/ć-, -/CH2/3O-, -/CH2I5O-, -/CHa/óO- albo grupę 1,4-fenylenową i/lub c/ R3 oznacza atom wodoru, bromu, chloru albo grupę metylową i/lub d/ Q oznacza grupę propylową, pentylową, izoheksylową, 4-metylo-3-pentenylową albo 2,6-dimetylo-5-heptenylową albo e/ Q oznacza grupę Q', w której R oznacza atom wodoru, bromu, chloru, fluoru, jodu, grupę CF3, CN albo NO2 i/lub r5 oznacza atom wodoru, bromu, chloru, fluoru albo grupę CH3 i/lub R5 oznacza atom wodoru albo fluoru.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym:
a/ L oznacza grupę C5m-alkilenową albo C5-π/alkilenoksylową, zwłaszcza grupę -/CH2I6- albo -ICH2I5O; grupę Cs-n-alkenylenoksylową, zwłaszcza grupę -CK=CHCH2Oalbo grupę 1,4-fenylenową i/lub' b/ R3 oznacza atom wodoru albo chlorowca i/lub c/ Q oznacza grupę C2-10-alkenylową, zwłaszcza grupę 4-metylo-3-pentenylową; albo grupę Q', w której R oznacza grupę CN, NO 2 albo atom chlorowca, zwłaszcza Br, Cl albo F, a R4 oznacza atom wodoru lub chloru, a w szczególności związki, w których:
a/ R1 oznacza grupę metylową, a R2 oznacza grupę metylową lub allilową i/lub b/ L oznacza grupę -ICH2I5O-, -CH=C^HCHiO- albo grupę 1,4-fenylenową i/lub cl R3 oznacza atom wodoru lub fluoru i/lub d/ Q oznacza grupę 4-metylo-3-pentenylową albo grupę Q', w której R oznacza atom bromu, chloru, grupę CN albo NO2, R4 oznacza atom wodoru albo chloru, a R5 oznacza atom wodoru.
Jako przykłady korzystnych związków wymienia się: trans-4-[[4-/alliiometyloamino/-2-butenylo]-oksyl-4'-bromobenzofenon, trans-4- [ [4-/allilometyloamino/-2-butenylo] -oksy--4' -nitrobenzofenon, p- [[4' - [/allilometyloamino/-metylo]-4-bifenylilo]-karbonylo--benzonitryl, 2-chk-ro-4-nitrofenylo/4'/[-dimetyloammo-/metylo--4/bifenylik--keton, trans-4- [ [4-/allilometyloamino/-2-butenylo- -oksy- -2' ,4' -dichlorobenzofenon, [4-[6-/-dllio-metylo-amino/-heksyloksyl-/enylo]-/4-bromo-fenylor-metanon, [4-[6-/aliilo-metylo-aimno/-heksylolky]-3-fluoro-fenylo]-/4-biOino-fenylo/-metanon,
4E4/[4/[4f4aiil^o-:net^;^o-iamino4fbut/2/enyioksy-/3-^:fi^(^]ro/fenylo--^4-biOmo/fenyio4/ metanon,
4E4r1r[4-[4-/allllo-mety]o-amino/-butr2renyloksy]-fenylo]-5-rnety]o-heks-4-enr1rOn,
4E4r[4r[4^^allilo-mety^^I-^Imlno4rbutr2renyloksy-r2-^l^^^Orfeny.lo-r/4^bromorfenylo4r metanon.
Nowe związki o wzorze 1 oraz ich sole można wytwarzać w sposób analogiczny do opisanego w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5106878, 5137920 i 5177067.
Wytwarzanie nowych związków jest opisane w przykładach.
Związki o wzorze 1 i ich sole wykazują działanie obniżające poziom cholesterolu i w związku z tym można je stosować zwłaszcza do zwalczania albo do zapobiegania w przypadku hiperchoiesteroiemii i miażdżycy tętnic, które są odpowiedzialne za wiele chorób sercowonaczyniowych.
Dla udokumentowania działania obniżającego poziom cholesterolu związków o wzorze 1 i ich soli przeprowadza się zmodyfikowany przez D. L. Brasaemle i A. D. Attie 4Biotechniques 6,1988, 418-419/ test M. Kriegera 4Anai. Biochem. 13^5,1983, 383-3914. W teście tym wykorzystuje się właściwość inhibitorów syntezy cholesterolu polegającą na ochronie komórek CHO/K1 /komórki jajnikowe chomika chińskiego/ przed cytotoksycznym działaniem polienowego antybiotyku amfoterycyny B. Hamowanie syntezy cholesterolu określa się jako ochronę żywych komórek, a z kolei tę ochronę jako liczbę komórek, które przeżyły, w porównaniu z komórkami nietraktowanymi.
Wartości EC50 w nM4iitr w następującej tabeli A odpowiadają stężeniu, przy którym przeżywa 50% komórek.
Tabela A
| Numer związku/przykładu | R2 | Wzór 1 /R1=metyl/ | EC50 nM/litr | ||
| L | R3 | Q | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 1 | allil | CH=CHCH2O | H | 4-bromofenyl | 0,015 |
| 2 | allil | 1,4-C6H4 | H | 4-cyjanofenyl | 0,015 |
| 3 | allil | CH=CHCH2O | H | 4-nitrofenyl | 0,032 |
| 4 | ch3 | 1,4-C6H4 | H | 2-cHloro-4-nitro- fenyl | 0,046 |
| 5 | CH3 | 1,4-C6H4 | H | 4-nitrofenyl | 0,049 |
| 6 | CH3 | 1.4-C6H4 | H | 4-cyjanofenyl | 0,066 |
| 7 | allil | CH=CHCH2O | H | 2,4-dicHlorofenyl | 0,077 |
| 8 | allil | 1,4-C6H4 | H | 4-nitrofenyl | 0,078 |
| 9 | CH3 | 1,4-C6H4 | H | 4-bromofenyl | 0,21 |
| 10 | CH3 | 1,4-C6H4 | H | 2-bromo-4- cHlorofenyl | 0,26 |
| 11 | CH3 | CH=CHCH2O | H | 2,4-dicHlorofenyl | 0,42 |
| 12 | allil | 1,4-C6H4 | H | 4-bromofenyl | 0,43 |
| 13 | CH3 | CH=CHCH2O | H | 4-bromofenyl | 0,62 |
176 197
Ί ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 14 | allil | 1,4-C6H4 | H | 2-Cbloro-4-nitro- fenyl | 0,66 |
| 15 | allil | /CH2/5O | H | 4-nitrofenyl | 0,71 |
| 16 | CH 3 | 1,4-C6H4 | H | 2,4-dibromofenyl | 0,71 |
| 17 | allil | 1,4-CH4 | H | 4-jodofenyl | 0,72 |
| 18 | allil | 1,4-C6H4 | H | 2-bromo-4-Cbloro- fenyl | 0,73 |
| 19 | allil | 1,4-CóH4 | 2-CH3 | 4-bromofenyl | 0,80 |
| 20 | CH3 | 1,4-C6H4 | H | 4-metylo-3- pentenyl | 0,80 |
| 21 | CH 3 | 1,4-C6H4 | H | 4-fluorofenyl | 0,90 |
| 22 | allil | /CH2/5O | H | 2,4-diCńlorofenyl | 0,91 |
| 23 | CH3 | 1,4-C6H4 | H | 2,4-diCWorofenyl | 0,93 |
| 24/VI | CH3 | 1,4-CćH4 | H | 2,6-dimetylo-5- Łeptenyl | 1,09 |
| 25/IIIa | CH3 | CH=CHCH2O | 3-Br | 4-bromofenyl | 1,28 |
| 26 | CH3 | 1,4-C6H4 | H | pentyl | 1,30 |
| 27 | allil | 1,4-C6H4 | H | 2,4-dibromofenyl | 1,45 |
| 28 | allil | /CH2/5O | H | 4-fluorofenyl | 1,50 |
| 29/V | allil | 1,4-CćH4 | H | 3,4-diCblorofenyl | 1,60 |
| 30/IIIc | CH 3 | /CH2/5O | 3-Cl | 4-bromofenyl | 1,70 |
| 31 | allil | /CH2/6 | H | 4-Cyjanofenyl | 1,98 |
| 32 | CH 3 | 1,4-C6H4 | H | 4-jodofenyl | 2,30 |
| 33/IIb | allil | CH=CHCH2O | 3-Br | 4-bromofenyl | 2,50 |
| 34/IV | CH 3 | 1,4-CćH4 | H | 3,4-diCblorofenyl | 2,80 |
| 35/IIc | allil | /CH2/5O | 3-Cl | 4-jodofenyl | 2,90 |
| 36/VII | CH 3 | 1,4-CH4 | 2-Cl | 4-bromofenyl | 2,90 |
| 37/IIa | allil | /CH2/5O | 3-Br | 4-bromofenyl | 3,20 |
| 38/2d | allil | /CH2/5O | 3-Cl | 4-bromofenyl | 3,20 |
| 39 | allil | /CH2/5 | H | 4-bromofenyl | 3,50 |
| 40 | CH3 | CH=CHCH2O | H | 4-nitrofenyl | 3,50 |
| 41 | CH3 | /CH2/5O | H | 4-fluorofenyl | 3,60 |
| 42 | C2H5 | 1,4-CóH4 | H | fenyl | 4,10 |
| 43 | CH3 | /CH2/5O | H | 4-nitrofenyl | 4,20 |
| 44 | CH3 | /CH2/6 | H | 4-Cyjanofenyl | 4,30 |
| 45 | CH3 | /CH2/6 | 2-CH3 | fenyl | 4,30 |
| 46 | CH3 | 1,4-C6H4 | H | 2-metylofenyl | 4,30 |
176 197 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 47/VIII | ch 3 | 1,4-C6H4 | H | propyl | 4,40 |
| 48 | allil | 1,4-C6H4 | H | 4-fluorofenyl | 4,86 |
| 49/I | allil | /CH2/5O | 3-Cl | fenyl | 5,60 |
| 50 | ch 3 | 1,4-C6H4 | 2-CH3 | 4-bromofenyl | 5,60 |
| 51 | allil | 1,4-C6H4 | 2-CH3 | fenyl | 5,80 |
| 52 | CH 3 | /CH2/6O | H | fenyl | 5,90 |
| 53 | CH3 | 1,4-C6H4 | H | 2,4-difluorofenyl | 6,00 |
| 54 | C3H7 | 1,4-CsH4 | H | fenyl | 7,20 |
| 55/IIIb | CH3 | CH=CHCH2O | 3-Cl | fenyl | 7,60 |
W powyższym teście dla chlorowodorku 2,4-difluorofenylo-4'-[/aUilo-metyloamino/metylo]--^-bi^I^f^]^n^’lo.lo^<^tonu ustalono wartość EC 50 wynoszącą 4,00 nM/litr.
Dla dalszego udowodnienia działania obniżającego poziom cholesterolu związków o wzorze 1 i ich soli prowadzi się test analogicznie do J. Biol. Chem. 256 /1981/, 1192311931. Określa się przy tym hamowanie syntezy cholesterolu w ludzkich komórkach wątrobiaka /Hep G2/ za pomocą równolegle wywołanej regulacji LDL-receptora. Komórki wysiewa się do płytek do mikromiareczkowania i traktuje inhibitorami syntezy cholesterolu. Stężenie receptora LDL mierzy się metodą ELISA, przy czym jako pierwotne przeciwciało stosuje się przeciwciało C7-LDL. Wartości EC50 w nM/litr w następującej tabeli B odpowiadają stężeniu inhibitora syntezy cholesterolu, przy którym aktywność receptora podwyższa się o 50% w porównaniu z próbą kontrolną /to jest nietraktowanymi komórkami/.
Tabela B
| Związek nr | Wzór 1 (R1 = metyl) | EC50 nM/litr | ||||
| R2 | L | r3 | Q | n | ||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| 1 | allil | CH-CHCH2O | H | 4-bromofenyl | 0 | 50 |
| 2 | allil | 1,4-CH4 | H | 4-cyjanofenyl | 0 | 43 |
| 3 | allil | CH=CHCH2O | H | 4-nitrofenyl | 0 | 63 |
| 4 | CH3 | 1,4-CóH4 | H | 2-Cl-4-NO2-fenyl | 0 | 153 |
| 7 | allil | CH=CHCH2O | H | 2,4-(Cl)-fenyl | 0 | 82 |
| Związek z przykładu nr | ||||||
| IXa | allil | (CH2)5O | H | 4-bromofenyl | 0 | 51 |
| IXc | allil | (CH2)5O | 3-F | 4-bromofenyl | 0 | 203 |
| IXd | allil | (CH2)5O | 2-F | 4-bromofenyl | 0 | 57 |
176 197 ciąg dalszy tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| IXf | allil | CH=CHCH2O | 3-F | 4-bromofenyl | 0 | 10 |
| ixg | allil | CH=CHCH2O | H | izoheksyl | 0 | 177 |
| IXh | allil | CH=CHCH2O | H | 4-jodofenyl | 0 | 94 |
| IXj | allil | CH=CHCH2O | 3-F | 4-cyjanofenyl | 0 | 19 |
| IXI | allil | CH=CHCH2O | 3-F | 2,6-(F)2-fenyl | 220 | |
| IXm | allil | CH=CHCH2O | H | 4-metylo-3-pentenyl | 0 | 34 |
| IXn | allil | CH=CHCH2O | 2-F | 4-bromofenyl | 0 | 133 |
| IXp | allil | CH=CHCH2O | 3-F | 4-metylo-3-pentenyl | 1 | 98 |
| IXr | allil | CH=CHCH2O | H | 4-bromofenyl | 1 | 222 |
| IXs | C2H5 | CH=CHCH2O | H | 4-bromofenyl | 0 | 122 |
Pozycje 2 względnie 3 podstawnika R3 w powyższych tabelach A i B odpowiadają położeniu orto względnie meta wobec występującej we wzorze 1 grupy -/CH2/nC/O/Q.
Toksyczność tych związków jest nieznaczna, na przykład związek nr 20 wykazuje LD50 1250-2500 mg/kg per os u myszy.
Związki o wzorze 1 i ich sole mogą znaleźć zastosowanie jako substancje czynne w preparatach farmaceutycznych. Preparaty farmaceutyczne podaje się doustnie np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Dla otrzymania takich preparatów substancję czynną można mieszać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami. Jako nośniki do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą, talk, kwas stearynowy albo jego sole. Do miękkich kapsułek żelatynowych jako nośniki nadają się na przykład oleje roślinne, woski lub tłuszcze, w zależności od jakości substancji czynnej w przypadku miękkich kapsułek, żelatynowych nośniki w ogóle nie są wymagane. Do wytwarzania roztworów i syropów jako nośniki stosuje się na przykład wodę, sacharozę, cukier inwertowany i glukozę. Preparaty farmaceutyczne mogą oprócz tego zawierać jeszcze środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, środki stabilizujące, środki zwilżające, emulgatory, środki słodzące, barwniki, środki aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki powlekające lub przeciwutleniacze. Mogą one zawierać też inne substancje wartościowe terapeutycznie.
Jak już wspomniano, wynalazek obejmuje środki lecznicze obniżające poziom cholesterolu, które zawierają związek o wzorze 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Sposób wytwarzania takich środków leczniczych, polega na tym, że jedną lub kilka wymienionych substancji czynnych oraz ewentualnie jedną lub kilka innych terapeutycznie cennych substancji przeprowadza się w galenową postać do podawania. Jak już podano, te substancje czynne można stosować do zwalczania względnie do zapobiegania w przypadku chorób, takich jak hipercholesterolemia i miażdżyca tętnic. Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i należy je naturalnie w każdym przypadku dopasować do indywidualnych warunków. Na ogół przy podawaniu doustnym stosuje się dawkę dzienną około 2 mg do około 2 g, korzystnie około 10-100 mg. Dawkę dzienną można przy tym podawać w postaci jednej, dwóch lub trzech dawek pojedynczych, na przykład przy jednym lub kilku posiłkach.
W następujących przykładach opisane jest wytwarzanie dotychczas nie znanych związków o wzorze 1.
Przykład I. Do roztworu 34,5 g 1,6-dibromoheksanu, 9,9 g 3rchioror4rhydroksyr benzofenonu i 1,6 g bromku tetrabcltyCoam-]nlowego w 100 mi chlorku metylenu wprowadza się 100 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Niejednorodną mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Drogą chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu 7:3 otrzymuje się 4r[/6-bromohekyCo/-okiy]-3-chlor robenzofenonu o temperaturze topnienia 58°C.
Roztwór 3,0 g otrzymanego benzofenonu w 30 mi etanolu ogrzewa się z 16 mi 33% roztworu NraCCllo-metyCoamlny w etanolu w ciągu 1,5 godziny w rurze ciśnieniowej w temperaturze 90°C. Po ochłodzeniu mieszaninę wylewa się do wody i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Wysuszone nad siarczanem sodu fazy organiczne odparowuje się, a pozostałość poddaje obojętnemu chromatografowaniu na tlenku glinu za pomocą heksanu/octanu etylu /1:3/. Otrzymuje się 4r[[6-/aIiClometyk]aInlno/-heksykI]rOksy]-3rChk-robenzofenonu. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 133°C.
Przykład II. Analogicznie do przykładu I a/ z 3,4'-dibromo-4-hydroksybenzofenonu poprzez 4-[/6-bromoheksyio/-oksy]-3,4'dibromobenzofenon o temperaturze topnienia 97°C otrzymuje się 4/[[6-/allilometyCoamino/-heksylo]-oksyl-3,4'-dibromobenzofenon, temperatura topnienia chlorowodorku wynosi 126-127°C, b/ z 3,4'rdlbromo-4rhydroksybenzofenonu i trans-1,4-dibromobutenu poprzez 4-[/4bromor2-butenyio/-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon otrzymuje się 4r[[4-/aililometyioamino/r2-butenylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, temperatura topnienia chlorowodorku 115-116°C, c/ z 3-chloro-4'-jodo-4-hydroksybenzofenonu i 1,6-dibromoheksanc poprzez 3-chioro-4'rjodo-4-[/6-bromohek^yio/-oksy]-benzofenon otrzymuje się 3rchk]ro-4'-jr)do-4-[[6/aΠlCometyioamlno/rheksylo]-oksy]-benzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 511 /M+, 2,4%/, 484 /2%/, 482 /4%/, 231 /2,5%/, 154 /3,3%/, 84 /100%/, d/ poprzez 4'-bromo-3-chloro-4r[/6rbr-]m]]heksyio/roksy|-benzofenon /przykład IIIc/ otrzymuje się 4'rbromo-3-chloro-4-[[6-/aCCik-netylI]amlno/-heksyk)]-oksy]-benzI]fenon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 465 /M+, 2%/, 463 /1,5%/, 436 /4%/, 43-4 /3%, 155 /3%/, 154 /4%/, 84 /100%/.
Przykład III. Analogicznie do przykładu I a/ poprzez 4-[/4-bromo-2-butenykI/-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon /przykład IIb/ stosując dimetyloaminę zamiast N-aililometyloaminy otrzymuje się 2,4-[[/4-dimetyk-amlno/-2rbctenyio]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 166-167°C, b/ z 3rchloro-4-hydroksy-benzolenonc i 1,-^^rdil^r^<^]^^^]^^c'tenc poprzez 4/[/4-bromo-2butenyio/-oksy]-3-chlorobenzofenon o temperaturze topnienia 96-97°C otrzymuje się 4[[4-/dimetyloamino/-2-butenyio]-oksy]-3-cłhorobenzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 195°C, c/ z 4'-bromo-3-chioro-4-hydroksybenzofenonu i 1,6-dibromoheksanu poprzez 4'bromor3-chCoro-4-[/6rbromoheksyio/-oksy]-benzofenon otrzymuje się 4'-br-]mo-3-chCoror
4-[[6-/diinety]oaminI]/rheksyk-]-oksy]-benzofenon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 402 /M+-CI, 0,2%, 185 /1,3%/, 183 /1,6%/, 155 /2%/, 128 /4%/, 58 /100%/.
Przykład IV. a/ 35 ml nitrobenzenu chłodzi się w kąpieli lodowej i następnie traktuje kolejno 5,2 g chlorku glinu i 5,0 g 4-metyCobifenyiu. Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i następnie traktuje 7,7 g chlorku 3,4-dichlorobenzoiCc. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej, wylewa do wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa się 2N kwasem solnym i wodą, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą toluenu/octanu etylu 9:1. Otrzymuje się 3,4-dicłhorofenylo-4'-metyior4-bifenyiiloketon.
b/ Mieszaninę 5,0 g 3,4-dichlorofenylo-4'-metylo-4-bifenyliloketonu, 2,7 g N-bromosokcyhimido i 20 mg azaizobotyτonitrylu w 70 ml czterochlorku węgla ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wytrącony osad odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość przekrysta]izowoje się z toluenu/cykloheksanu. Otrzymuje się S^dichtorofeyylO(4'-bromometylo-4-bifenyliloketon.
c/1,0 g 3,4-dichlorofenylo-4'-br<rmometylo-4(bifenyliloketono i 20 ml 33% roztworu dimetyloaminy w etanolu ogrzewa się w ciągu 4 godzin do wrzenia, po czym mieszaninę odparowuje się. Pozostałość roztwarza się w eterze i traktuje eterowym roztworem chlorowodoru. Wytrącony chlorowodorek odsącza się i suszy. Otrzymuje się chlorowodorek
3,4-dichlorofennlo-3'-(/dimety]oaminυ/-metylo]-4-bifenyliloketonu o temperaturze topnienia 223°C.
Przykład V. 1,0 g 3,4-dicłύorofenylo-4'(bromometylO(4-bifenyliloketono, 1,5 ml N-allilometyloaminy i 0,84 g węglanu potasu w 25 ml etanolu ogrzewa się w ciągu 4 godzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowuje się, a pozostałość ekstrahuje eterem. Ekstrakty suszy się nad siarczanem magnezu i traktuje eterowym roztworem chlorowodoru. Wytrącony chlorowodorek odsącza się i suszy. Otrzymuje się chlrrowodr( rek 4'-[/a^ilometyloaminr/(metylo--4-bifenylilo-3,4-dichloΓofenyloketonu o temperaturze topnienia 160°C.
Przykład VI. a/ Roztwór sporządzonego z 344 mg magnezu i 2,27 g 1,4-dibrrmr( benzenu w 15 ml THF odczynnika Grignarda wkrapla się do zawiesiny 2 g 4-brrmo-N,Ndimetylrbeyzyloaminy i 158 mg tetrakistrifenylofosfinopalladu w 10 ml THF. Dodawanie prowadzi się w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewa się jeszcze w ciągu 5 godzin do wrzenia i następnie odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość traktuje się eterem i nasyconym roztworem chlorku amonu i oddziela fazę wodną, którą ekstrahuje się eterem. Wyciągi organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując za pomocą chlorku metylenu/metanolu 9:1. Otrzymuje się 4'-brrmo-N,Ndimetylrbifenylometanoammę o temperaturze topnienia 60-62°C.
b/ Roztwór otrzymanego z 0,94 g 4'-bromo-N,N-dimetylobifenylometanoaminy i 146 mg magnezu w 5 ml THF odczynnika Grignarda wkrapla się do roztworu 1,07 g cytronelalu w 10 ml THF. Dodawanie prowadzi się w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu. Mieszaninę miesza się następnie w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej, po czym poddaje hydrolizie za pomocą 50 ml nasyconego roztworu chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahuje się eterem, ekstrakty suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Następnie prowadzi się chromatografię na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu 9:1 jako eluentu i otrzymuje /RS/-4'-[/dimetyloammometylr/-4-bifenyli-o-(a3/2,6-dimetylo^-heptenyloAmetanol, MS m/e: M+ 365 /21%/, 321 /19%/, 280 /36%/, 58 /100%/.
c/ Roztwór 406 mg DMSO w 2 ml chlorku metylenu wprowadza się do roztworu 327 mg chlorku rksa-ilu w 10 ml chlorku metylenu w temperaturze -70°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 minut, po czym dodaje roztwór 810 mg produktu z punktu b/ w 5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu dalszych 15 minut i zadaje w temperaturze -70°C 1,18 g trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się następnie do ogrzania do temperatury pokojowej i traktuje wodnym roztworem węglanu sodu. Fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Fazy organiczne łączy się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Do otrzymanego po przesączeniu i odparowaniu materiału dodaje się gorący roztwór 263 mg kwasu fumarowego w 5 ml etanolu. Wytrącony fumaran przekrystalizowuje się z etanolu. Otrzymuje się fumaran /RS/-4'-/dimetyloamiyometylr>/-4-bifeny--(2,6-dimetylo-5-heptenyloketrnu o temperaturze topnienia 116-123°C.
Przykład VII. a/ Analogicznie do przykładu VIa/ z 4-bromotoluenu i 3(Ch-rrobromobenzenu otrzymuje się. 3-chlorr(4'(mety-rbifenyl o temperaturze wrzenia 110115°C/20Pa.
17(6197 b/ Mieszaninę 4,76 g 3-chlorr/4'-metylrbifenylu, 2,94 g heksametylenotetraminy i 30 ml kwasu triiluorooctowego ogrzewa się w ciągu 5 dni do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się i zadaje wodą z lodem, po czym miesza się w ciągu 15 minut, alkalizuje węglanem sodu i ekstrahuje eterem. Po odparowaniu eterowych wyciągów i chromatografowaniu pozostałości na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/metanolu 9:1 jako eluentu otrzymuje się 2-chloro-4-/4'-metylofenylo/-benzaldehyd o temperaturze wrzenia 210-215°C/25 Pa.
c/ Analogicznie do przykładu VIb/ i VIc/ z 2-chloro/4-/4'/metyln-fenylo/-benzaldehydu i 1,4-dibromobenzenu otrzymuje się p-bromrfenylo/2/Chloro-4'-metylo-4/bifenyloketon w postaci bezbarwnego oleju, MS m/e: 386 /M+, 46%/, 306 /9%/, 229 /100%/.
d/ Analogicznie do przykładu IVb/ z p/brrmofenylO/2-chloro-4'-metylo/4/bifenylr)ketonu otrzymuje się 2/chloro-p-brrmofenyk]/4/bifenyloketon.
e/ Analogicznie do przykładu IVc/ drogą traktowania 4'/bromometylo-2/chloro-pbromofenylo-4-bifenyloketonu dimetyloaminą i następnie chlorowodorem otrzymuje się chlorowodorek p-brrmofenylo-2-chlrro-4'-[-dimetyloamino/-metylo]/4/bifenyliloketonu o temperaturze topnienia 189-191°C.
Przykład VIII. Roztwór otrzymanego z 228 mg magnezu i 1,42 g bromku n-propylu w 10 ml THF odczynnika Grignarda wkrapla się do roztworu 1,16 g 4'-[/dimetyloammo//metylo]-N-metoksy-N-metylo-4-bifenylokarboksamidu w 10 ml THF w temperaturze 0°C w atmosferze argonu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się jeszcze w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej i następnie odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. Mieszaninę zadaje się chlorkiem metylenu i nasyconym roztworem chlorku amonu i oddziela fazę wodną, którą ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Wyciągi organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu/metanolem 95:5. Po reakcji z kwasem fumarowym w etanolu otrzymuje się fumaran 4'/[-dimetyloamino/-metylo-/4-bifenylilo-propyloketonu o temperaturze topnienia 155-156°C.
Przykład IX. Związki wyjściowe
AJ Mieszaninę 41 g kwasu 4-hydroksybenzoesowego i 400 ml heksametylodisilazanu ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną, po czym chłodzi, zatęża i rozpuszcza w 400 ml chlorku metylenu. Następnie dodaje się 3 krople DMF, po czym wkrapla 28 ml chlorku oksalilu. Mieszaninę miesza się, następnie zatęża i suszy. Otrzymany chlorek kwasowy wraz z 31 g chlorowodorku N,Ó-dimetylo-hydroksyloaminy zawiesza się w 520 ml chlorku metylenu i w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin zadaje 73 ml N-metylomorfoliny. Ogrzewa się przez noc, po czym roztwarza w octanie etylu i przemywa wodą, 10% wodnym roztworem KHSO4 i nasyconym wodnym roztworem NaHCO3. Fazę organiczną suszy się, sączy i odparowuje. Otrzymuje się 76 g N/met-ksy/N-metylo/trimetylosilanylO/ ksy-benzamidu, MS: m/e 238 /M+-CH3/.
B/ Analogicznie do punktu A/:
Ba/ z kwasu 4-hydroksyfenyl-]octowego otrzymuje się N-met]]k.sy/N-metyk]-2-/4trimetylosilanyloksy-fenylo/-acetamid, MS: m/e 267 M+/, 252 /M+-CH//,
Bb/ z kwasu 3-flurrr/4-hydrrksy-fenylroctrwego otrzymuje się N-metoksy-N-metylo-2//3-flu(rro-4-trimetyk]silanyloksy-fenylo/-acetamid, MS: m/e 285 /M+/.
C/ Do otrzymanego z 1 g magnezu i 5,7 g 1-bromo/4/metylo-3-pentenu odczynnika Grignarda wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 6,3 g N-metoksy-N-metylo-trimetylosilanyloksy-benzamidu. Mieszaninę pozostawia się, mieszając, przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie zadaje się 10% wodnym roztworem KHSO4 i następnie ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się 10% wodnym roztworem NaCl do odczynu obojętnego, po czym suszy i zatęża. Grupę sililową odszczepia się w 10% wodnym THF za pomocą 1N kwasu solnego. Następnie roztwarza się w chlorku metylenu, suszy i odparowuje. Po chromatografowaniu na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metyle1^76197 nu/0,5% metanolem otrzymuje się 2,1 g 1--4-hydroksy-fenylo--5-metylo-heks-4-en-l-on, MS: m/e 204 /M+/.
D/ Analogicznie do punktu C/ z N-metoksy-N-metylo-2-/3-fluoro-4-trimetyiosiianyloksy-fenylo--acetamidu /punkt Bb/ otrzymuje się 1-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-6metylo-hept-5-en-2-on, MS: m/e 236 /M+/.
E/ Roztwór 45 ml n-butylolitu /1,6 M w heksanie/ wkrapla się do ochłodzonej do temperatury -78°C zawiesiny 18,2 g '1,4-dibromobenzenu w 140 ml THF. Następnie w temperaturze -78°C wkrapla się 10 g N-metoksy-N-metylo-2-/3-fluoro-4-trimetylosilanyloksy-fenylo/-acetamidu /punkt Bb/ w 35 ml THF. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze -78°C, po czym pozostawia, mieszając, w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po rozcieńczeniu octanem etylu przemywa się 10% wodnym roztworem KHSO4, nasyconym roztworem NaHCO3 i 10% wodnym roztworem NaCl. Po ekstrakcji octanem etylu fazy organiczne suszy się i zatęża. Następnie odszczepia się grupę sililową za pomocą 105 ml THF, 11 ml wody i 5 kropli 1N HCl. Następnie zatęża się, pozostałość roztwarza w chlorku metylenu, suszy i poddaje chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym za pomocą chlorku metylenu/0,5% metanolu jako eluentu, otrzymując 9,2 g 1-/4-bro:mo-fenylo/-2-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo--etanonu, MS: m/e 308 /M+, 1 Br/.
F/ Analogicznie do punktu E/ z N-metoksy-N-metylo-2-/4-trimetylosilanyloksy-fenylo/-acetamidu /punkt Ba/ otrzymuje się 1-/4-bromo-fenylo/-2-/4-hydroksy-feny!o/-etanon, MS: m/e 290 /M+, 1 Br/.
G/ 14 ml nitrobenzenu chłodzi się w kąpieli lodowej i następnie miesza kolejno z 3,8 g AICI3 i 3,7 g chlorku kwasu 5-metylo-heksanowego w 5 ml nitrobenzenu. Mieszaninę miesza się i następnie zadaje 2,7 ml 2-i^iuoiro-anizolu. Roztwór miesza się przez noc, po czym wylewa do wody z lodem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Wyciągi przemywa się wodą i 10 % wodnym roztworem NaCl, po czym suszy i zatęża, a następnie wykrystalizowuje z pentanu. Otrzymuje się 5,3 g 1-/3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-5-metylo-heksan-1-onu, MS: m/e 238/M+/.
H/ Analogicznie do punktu G/:
Ha/ z chlorku 4-bromo-benzoilu i 2-fluoro-anizolu otrzymuje się M-bromo-fenylo//3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-metanon o temperaturze topnienia 142-143°C,
Hb/ z chlorku 4-cyjano-benzoilu i 2-fluoro-anizolu otrzymuje się 4-/3-fluoro-4-metoksy-benzoiloZ-benzonitryl o temperaturze topnienia 132,5 -133°C,
Hc/ z chlorku 4-bromo-benzoilu i 3-fluoro-anizolu otrzymuje się /4-bromo-fenylo//2-fluoro-4-metoksy-^-^^^^!l^Z-i^e^tianon, MS: m/e 308 /M+, 1 Br/,
Hd/ z chlorku 2,6-difluoro-benzoilu i 2-fluoro-anizolu otrzymuje się /2,6-difluoro-fenylo/-/3-fluoro-4-metoksy-fenylc-'-metanon o temperaturze topnienia 79-83°C.
I/ Roztwór 3,9 g /2,6-difluoro-fenyio/-/3-fluoro-4-meΐoksy-fenylo/-metanonu /punkt Hd/ w 30 ml kwasu octowego miesza się z 20 ml wodnego 62% roztworu HBr w temperaturze 125°C, po czym odparowuje, następnie odparowuje z toluenem i roztwarza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i 10% roztworem NaCl i następnie suszy. Otrzymuje się 3,6 g /2,6-difluoro-fenylo/-/3-fluoro-4hydroksy-fenylo/-metanonu, MS: m/e 252 /M */.
J/ W sposób analogiczny otrzymuje się:
Ja/ z /4-bromo-fenylo/-/3-fluoro-4-metoksy-fenylo/-metanonu /punkt Ha// otrzymuje się /4bromo-fenylo/-/3fluoro-4-hyckoksy-feItylo/-met£alon o temperaturze topnienia 183-184°C,
Jb/ z /4-bromo-fenylo--/2-fluoro-4-metoksy-fenylo--metanonu /punkt Hc// otrzymuje się -4-bromo-fenyio/-/2-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanon, MS: m/e 294 /M+, 1 B//,
Jc/ z anizolu i chlorku kwasu 5-metylo-heksanowego poprzez 1-/4-metoksy-fenylo/5-metylo-heksan-1-on bezpośrednio otrzymuje się 1-/4-hydroksy-fenylo--5-metylo-heksan1-on, MS: m/e 206/M+/.
K/ Roztwór 50 g 4-/3-fluoro-4-metoksy-benzoilo/-benzonitrylu w 550 ml chlorku metylenu zadaje się w temperaturze 5°C 70 ml BBr3 i miesza w temperaturze pokojowej. Chłodząc lodem wkrapla się 1 litr 1M NaOH. Następnie ekstrahuje się nasyconym wod14 nym roztworem NH4Cl i chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemywa się wodą i suszy. Po przekrystalizowaniu z eteru otrzymuje się 34 g 4-/3-fluora-4-hydroksy-benzoilo/-benzonitrylu o temperaturze topnienia 168,5-169,5°C.
Produkty
Analogicznie do przykładu I:
a/ z 4'-bromo-4-hydroksybenzofenonu i 1,6-dibromoheksanu poprzez 4'-bromo-4[/6-bromoheksylo/-oksy]-benzofenon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się bromowodorek [4-[6--ablio-metyl°-amino/-heksylolk>yy-fennyo]]4-bromo-fenylo/-meeanonu o temperaturze topnienia 117-119°C, b/ z 4'-bromo-4-hydroksy-rerzcfencru i 1,4-dibromobutanu poprzez 4'-bromo-4[/6-bromorutylo/-oksy]-benzofenon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się bromowodorek [4-[4-/allilo-merylo-aminc/-butoksy]-fenylo]]f4-bromo-fenylo/-metancnu o temperaturze topnienia 149-151°C, c/ z /4-bromo-ennylo/-/3-fIuoro-4-hydroksy-fenylo/-metanonu /punkt Ja// i 1,6-dibromoheksanu poprzez [4-/6-bromo-heksylo/-3-euoro-fenylol-f4-bromo-fenylo/-metanon i reakcję z N-aHilo-metyloaminą otrzymuje się [4-^[^-^/i^]^^o-^-^i^lty:^^-amino/-he^k^yloks>y]-3fluoro-fenylo]-/4-bramo-fenylo/-metanon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 447 /M+, 1 Br/, dl z /4-bromo-fnnyk]/-/2-flucrc-4-hydrcksy-fenylo/-metancnu /punkt Jb// i 1,6-dibromoheksanu poprzez [4-/6-broIilo-heksylo/-2-euo/o-fenylol-f/4bromo-fenylo/-metanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się [4-[6-falllio-metylo-amino/-heksyk]ksy]-2fluoro-fenylo]-/4-bromo-fnnylo/-mnranon, który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 106-109°C, e/ z 4'-rrifluorometylo-4-hydroksybnrzofercru i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-[4-bromo-rut-2-enyloksy]-fenylo]-/‘4-rieuoIΌmetyto-fenylo/-metanon i reakcję z Nallilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-aminc/-but-2-enylcŁsίy]-fenylc]/4-trifluoromnrylo-fenylo/-Inetanon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e M 390/M+H+/, f/ z /4-bromo-fenylo/-/3-fluoro-4-hydroksy-fenyk]/-meeanonu /punkt Ja// i /ΕΛ1,4-όϊbromobutenu poprzez /E/-[4-/4-bromc-but-2-erylcksy/-3-euorc-fenyk]]-/4-bromo-ferylo/metanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/alld^-metylo-amino/but-2-nnyloksy]-3-euoro-fenylo]-/4-bromo-ennylo/-metanon, który przeprowadza się w chlorowodorek, MS: m/e 418/M+H+, 1 Br/, g/ z 1-/4-^^i^jraksy-^^^eny^^(^/^-^.^-^i^^tyl(^^-^^^ki^^n-1-onu /punkt Jc// i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-1-[4-[4-bΓcmobut-2-enylcksy]-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on i reakcję z Nallilo-metyloammą otrzymuje się /E/-1-[4-[4-falllio-metyloamino/-bur-2-enyloksy]-fnnylo]5-:mety:^^-^l^^k^^n-1-on, który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 105-106°C,
W z /4-hydrcksy-fenylo/-/4-jodo-fenylo/-metancnu i /E/-1,4-dibromo-butenu poprzez /E/-[4-[4-bromo-bur-2-enyloksy--fenylo]-/4--odo-fenylo/-meeanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4f[4-/allik]-mnrylo-amino/-but-2-enyl]/ksy]-fenylo]-/4-jlldo-fenyloZ-metanon, który przeprowadza się w chlorowodorek o temperaturze topnienia 152-153°C, i/ z 1-/3-fluoro-4-metoksy-fnnylc/-5-metylo-heksan-1-cnu /punkt G/ poprzez 1-/3flucro-4-hydroksy-fnrylo/-5-metylo-heksan-1-cn i /E/-1-[4-bromo-bu^(^^2^-e^r^\^^c^k^^y]-3-fluoro-fenylo]-5-metylo-heksan-1-on i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-1-[4/allilc-merylc-ammc/-but-2-enyloksy]-3-flucrc-ferylo]-5-metylo-heksar-1-cn, który wyodrębnia się jako brcmowcdcrek o temperaturze topnienia 106-107°C, j/ z 4-/3-euoro-4-hydroksy-bnnzcilc/-bnnzcrirrylu /punkt K/ za pomocą /E/-1,4-dibrcmcbutnnu poprzez /E/-4-[4f/4-brcmo-bur-2-enyloksy/-3-euoro-benzcilc]-bnnzcmtryl i reakcję N-allilo-metyloammą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilc-metylc-aminc/-but-2-nnylcksy]-3-euoro-bnnzoilo]-berzomrryl, MS: m/e 364 /M+/, k/ z 4-/4-hydrcksy-berzoik]/-bnrzomrrylu za pomocą /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-4-[4-/4-bromc-but-2-nrlylcksy/-berzcilc]-benzcmrryl i reakcję z N-allilc-merylc176197 aminą otrzymuje się /E/-4-[4-[4-^/;al^ii(^^^i^i^l^t^l(^^-^I^:^i^(^^’b'ut-2-(enyi^oks;^]-^ł^i^nzoilo]-benzonitryl, MS: m/e 346 /M+/, z /2,6-difluoro-fenylo/-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanonu /punkt I/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /1^4^4-^0^104)^-2-6^101^-3-1^0^^1^01-/2,6^1^0^^nylo/-metanon i reakcję z N-aUilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/anilo-metylo-amino/-but-2-enyloksyl-3-f1uoro-fenylo]-/2,6-dif1uoro-fenylo/-metanon, który wyodrębnia się jako bromowodorek o temperaturze topnienia 162°C, m/ z 1-/4-hydroksy-fenylo/-5-metylo-heks-4-en-1-onu /punkt C/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-1-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-1-on i reakcję z N-aUilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-1-[4-[4-/allilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-1-on, który wyodrębnia się jako fumaran, MS: m/e 327 /M+/, n/ z /4-bromo-fenylo/-/2-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-metanonu /punkt Jb/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /EZ-^-^-bromo-but^-enyloksy^-fluoro-fenylopM-bromo-fenylo/-metanon i reakcję z N-anilo-metylo-aminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/a]]ilo-mety]o-amino/-but-2-enyloksy]-2-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-metanon, który wyodrębnia się jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 88-92°C, o/ z 4-fluoro-4'-hydroksy-benzofenonu i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-[4rromo-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-f1uoro-fenylo/-metanon i reakcję z N-aUilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-[4-[4-/allilo-metylo-ammo/-but-2-enyloksy]-fenylo]-/4-fluoro-fenylo/-metanon, który wyodrębnia się jako chlorowodorek, MS: m/e 338 /M-H+/, pl z 1-/3-fluoro-4-hydroksy-fenylo/-6-metylo-hept-5-en-2-onu /punkt D/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-1-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-6-metylo-hept5-en-2-on i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-1-[4-[4-/alliio-metylo-amino/but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-6-metylo-hept-5-en-2-on, który wyodrębnia się jako fumaran, MS: m/e 359 /M+/, q/ z 1-/4-bromo-fenylo/-2-/3-f1uoro-4-hydroksy-fenylo/-etanonu /punkt E/ i /E/-1,4dibromobutenu poprzez /E/-2-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-etanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/^-^-^-ZaUilo-metylo-amino/-but-2-enyloksy]-3-f1]loro-fenylo]-/4-bromo-feny]o/-etanon, który wyodrębnia się jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 114-116°C, r/ z 1-/4-bromo-fenylo/-2-/4-hydroksy-fenylo/-etanonu /punkt Fa/ i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-2-[4-[4-bromo-but-2-enyloksy/-fenylo]-1-/4-bromo-fenylo/-etanon i reakcję z N-allilo-metyloaminą otrzymuje się /E/-2-[4-[4-/alliio-metylo-amino/-but-2-enyloksy/-fenylo]-1-/4-bromo-fenylo/-etanon, który wyodrębnia się jako chlorowodorek o temperaturze topnienia 150-153°C, s/ z 4'-bromo-4-hydroksybenzofenonu i /E/-1,4-dibromobutenu poprzez /E/-[4-[4bromo-but-2-eny]oksy/-fenylo]-/4-bromo-fenylo/-metanon i reakcję z N-etylo-metyloaminą otrzymuje się bromowodorek /E/-/4-bromo-fenyk>/-[4-[4-/etylo-metylo-amino/-but-2enyloksyl-fenylo]-metanonu o temperaturze topnienia 171,5°C /rozkład/.
Przykład X. Analogicznie do przykładu IVc/ drogą traktowania 4'-bromo-metylo^-chloro-p-bromofenyloU-bifenyloketonu N-aUilo-metyloaminą otrzymuje się 4'-[/allilometyloamino/-metylo]-2-chloro-4-bifenylliop-bromofenyloketon, MS: m/e 453 /M+, 1 Br/.
Przykład Xl. Analogicznie do przykładu VIII z 5-bromo-2-metylo-pentenu i 4'-[/N-anilometyloamino/-metylo]-N-metylo-4-bifenylokarboksamidu otrzymuje się 4'[/aΠ(iometyloamino/-metylo]-4-brienylo-4-metylo-3-pentenyloketon, MS: m/e 347 IM 7.
Przykład galenowy. Twarda kapsułka żelatynowa zawiera na przykład 3,125, 6,2!5,12,:5,25 albo 50 mg związku o wzorze 1 albo jego soli i drobnokrystaliczną laktozę do łącznego ciężaru napełnienia 580-590 mg.
176 197
Ο
Έ'αΆ
R3
WZÓR 1
R4
R3
WZÓR 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe fenyloalkiloaminy o wzorze ogólnym 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik C1-7-alkllowy, a drugi oznacza rodnik Ct-z-alkilowy albo grupę C2-6-alkenylo-metylową, L oznacza ewentualnie związaną poprzez atom tlenu z grupą fenylową grupę Ci-11-alkilenową albo grupę C2-11 -alkenylową, albo L oznacza grupę 1,4-fenylenową, n oznacza zero, albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero albo 1, Q oznacza grupę Ci-7-alkilową, grupę C2-xo-alkenylową albo grupę Q' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CF3, CN albo NO2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, grupy Cx-4-alkilowe albo atomy chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo ich farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
- 2. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, stanowiące 4-[[6-(allliometyloamino)-heksylo]-oksy]-3,4'-dibromobenzofenon, 4-[[4-(allilometyloamino)-2-butenylo]-oksy]-3,4'dibromobenzofenon,
- 3- chloro-4'-jodo-4-[[6-(allilometyloamino)-heksylo--oksy]-benzofenon,
- 4'-bromo-3-chloro-4-[[6-(aΠilometyloammo)3heksylo-3oksy]-benzofenon,2.4- [[(4-dimetyloamino)-2-butenylo--oksy-3,4-dibromobenzofenon,4- [[4-(dimetyloamino)32-butenylo-3oksy]-3-chlorobenzofenon,4'-bromo-3-chloro-4-[[6-(dimetyloamino)-heksylo--oksy]-benzofenon,3.4- dichlorofenylo-4'-[(dimetyloammo)-metylo--43bifenyliloketon,4'-[(allilometyloammo)-metylo--43bifenylilo-3,4-dichlorofenyloketon, (RS)-4'-(dimetyloammometylo)-4-bifenylo-2,6-dimetylo-5-heptenyloketon, p-bromofenylo32-chloro-4'-[(dimetyloammo)-metylo--4-bifenyliloketon,4'3[(dimetyloammo)-metylo--43bifenylilo-propyloketon.3. Związki o wzorze 1 według zastrz. 1, stanowiące [4-[6-(alllio-metylo-amino)-heksyloksy]-feny]oI-34-bromofeny]o)-metanon, [4-[4-3alllio-mety]o-aminoI-butoksy]-3eny]oI-34-bromo-3eny]o)-metanon, [4-[6-(aΠiio-metylo-amino)3heksyloksy]-3-fluoro-3eny]oI-34-3romo-fenylo)-metanon, [4-[6-(alliio-metylo-amino)-heksyloksy]-2-31uoro-3eny]oI-34-3romo-fenylo)-metanon, (E)3[4-[43(aΠilo-:metylo-ammo)3but323enyloksy--fenylo]-(4-trifluorometylofenylo)3 metanon, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)3but323enyloksy-33-fluorofenylo]-(4-bromo3fenylo)metanon, (E)-X-[4-[4-(aΠilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenyloI-3-mety]o-heksan3l3on, (E)3[4-[4-(aΠilo-metylo-amino)3but323enyloksy]-fenyloI-34-3odo-feny]o)-metanon, (E)3l3[43(a^ilo-metylo-i&tmno)-but-2-enylok!S]]-3-3uoro-3eny]oI-5-mety]o-heksan-1-on, (E)-[4-[4-(aΠilo-metylo3amino)-but32-enyloksy--3-fluOIΌ-benzoilo--benzonitryl, (E)-[4-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy--benzoilo-benzomtryl, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)3but-2-enyloksy--33fluoro-fenylo-3(2,6-difluorofenylo)-metanon, (E)-1-[4-[4-(allllo-metylo-aImno)3but323enyloksy]-feny]oI-5-mety]o-heks-4-en3l-on, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-ammo)3but32-e.nyloksy-32-fluoΓofenylo]-(4-bromo-fenylo)metanon, (E)-[4-[4-(allilo-:metylo-amino)-but323enyloksy]-fenyloI-34-fluoro-feny]o)-metanon, (E)-X.-[4-(aΠilo-metylo-amino)-but-23enyloksy]-3-fluorofeny]o]-6-metylo-hept-5-en-2-on, (E)-2-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluora-fenylo]-1-(4-bromofenylo)etanon, (E)-2-[4-[4-(allilo-metyk>-ammo)-but-2-enyloksy]-fenylo]-1-(4-bromo-fenylo)-etanon, (E)-(4-bromo-fenylo)-[4-[4-(etylo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-fenylo]-metanon,4'-[(allilometyloamino)-metylo]-2-chloro-4-bife:nyliio-p-biOmofenylo-keton.4. Środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu, zawierający substancję czynną oraz znane dodatki, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy związek o wzorze 1, w którym jeden z podstawników R1 i R2 oznacza rodnik Ci7-alkilowy, a drugi oznacza rodnik C^-alkilowy albo grupę C2-6-alkenylo-metylową, L oznacza ewentualnie związaną poprzez atom tlenu z grupą fenylową grupę Ci-n-alkilenową albo grupę C2-ii-alkenylenową, albo L oznacza grupę 1,4-fenylenową, n oznacza zero, albo gdy L zawiera atom tlenu, n oznacza zero albo 1, Q oznacza grupę C^-alkilową, grupę C2-lo-aikenyiową albo grupę Q' o wzorze 2, R oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę CF3, CN albo NO 2, R3 i R4 oznaczają atomy wodoru, grupy Cj-ł-alkilowe albo atomy chlorowca, a R5 oznacza atom wodoru, albo gdy R oznacza atom wodoru, oznacza atom wodoru lub chlorowca albo jego sole.
- 5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera związek wybrany z następujących związków:4-[[6-(alliiometyloamino)-heksylo]-oksyl]3,4'-dibromobenzofenon,4-[[4-(alliiometyloamino)-2-butenylo]-olk>yl]3,4'-dibromobenzofenon,3- chloro-4'-jodo-4-[[6-(allilometyioamino)-heksylo]-oksy]-benzofenon,4'-broπlo-3-chioro-4-[[6-(aUilometyloammo)-heksylo]-oksy]-benzofenon,2.4- [[(4-dimetyloamino)-2-butenyio]-oksy-3,4-dibromobenzofenon,4- [[4-(dimetyloamino)-2-butenylo]-oksy]-3-chlorobenzofenon,4'-bromo-3-chloro-4-[[6-(dimetyioamino)-heksyio]-oksy]-benzofenon,3.4- dichlorofenylo-4'-[(dimetyloammo)-metyio]-4-bifenyliloketon,4'-[(aiiilometyioamino)-metylo]-4-bifenyiik--3,4-dichlorofenyloketon, (RS)-4'-(dimetyloaminometylo)-4-bifenyio-2,6-dimetylo-5-hepΐenyloketon, p-bromofenylo-2-chloro-4'-[(dimetyloamino)-metylo]-4-bifenyliloketon,4'-J(dimetyloamino)-meyllo]-4-bifenyiiio-propyioketon.
- 6. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że zawiera związek wybrany z następujących związków: [4-[6-(alliio-metylo-amino)-heksyloksyl]fenylo--(4-bromofenylo)-metanon, [4-[4--alllio-metylo-amino--butoksy]-fenylo-](4-bromo-fenylo)-metanon, [4-[6-(alilio-metylo-amino)-heksyloikίyl]3--łuoro-fenylo-](4-bromo-fenylo--metanon, [4-[6-(alllio-metylo-amino)-heksyloksyl]2-fluoro-fenylo-]-4-bromo-fenylo--metanon, (E)-[4-[4-(aΠilo-metylo-amino)-but-2-enyioksy]-fenylo--(4--rifluor(-metyiofenylo)metanon, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenyio]-(4-bromo-fenyio)metanon, (E)-1-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy)-fenylo--5-metylo-heksan-1-on, (E)-[4-[4-(aililo-metylo-amino)-but-2-enyloksyl-fenylo--(4-jodo-fenyk---metanon, (Έ)-1-[4-(aiiilo-metyk--amino)-but-2-enyloksyl]3-f-uoro-fenylo-]5-metylo-heksan-1-on, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-benzoilo]-benzonitryl, (E)-[4-[4-[4-(anilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-benzoilo]benzonitryl, (E)-[4-[4-(ailik--metylo-amino)-but-2-enyIoksy]-3-fiuoro-fenyio]-(2,6-difluoro-fenylo)metanon, (E)-l-[4-[4-(alliio-metylo-amin.o)-but-2-enyioksy]-fenylo]-5-metylo-heks-4-en-1-on, (Έ)-[4-[4-(aΠilo-metylo-amino)-but-2-enyloksy]-2-fluoro-fenylo]-(4-bromo-fenyio)metanon, (E)-[4-[4-(allilo-metylo-ammo)-but-2-enyloksyl-fenylo-]((^fluoro-fenylo)-metanon, (E)-l-[4-(allilo-metylo-aniino)-but-2-enyloksy]-3-fluoro-fenylo]-6-metylo-hept-5-en2-on, (E)-2-[4-[4-(allilo-metylo-ammo)-but-2-enyloJky]-3-fluoro-fenylo]-l-(4-biOmo-fenylo)etanon, (E)-2-[4-[4-(allilo-metylo-a.mino)-but-2-eyyloksy--fenylo--1-(4-bromo-fenylo)-etay-)y, (E)-(4-brr)m--feny-o)-[4-[4-(ety-o-metylo-ammo)-but-2-enylr)ksy--fenylo]-metanon,4'([(a]l-ilomety-oamino)-mety-o--2-ch-oro-4-bifenylilo-p-bromofeny-o-keton.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH210793 | 1993-07-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL304274A1 PL304274A1 (en) | 1995-01-23 |
| PL176197B1 true PL176197B1 (pl) | 1999-04-30 |
Family
ID=4226040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94304274A PL176197B1 (pl) | 1993-07-14 | 1994-07-13 | Nowe fenyloalkiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR9402699A (pl) |
| CO (1) | CO4230227A1 (pl) |
| MX (1) | MX9405283A (pl) |
| PL (1) | PL176197B1 (pl) |
| ZA (1) | ZA944932B (pl) |
-
1994
- 1994-07-07 ZA ZA944932A patent/ZA944932B/xx unknown
- 1994-07-12 MX MX9405283A patent/MX9405283A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-07-12 CO CO94030324A patent/CO4230227A1/es unknown
- 1994-07-13 PL PL94304274A patent/PL176197B1/pl unknown
- 1994-07-13 BR BR9402699A patent/BR9402699A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9405283A (es) | 1995-01-31 |
| ZA944932B (en) | 1995-02-20 |
| CO4230227A1 (es) | 1995-10-19 |
| BR9402699A (pt) | 1995-05-02 |
| PL304274A1 (en) | 1995-01-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4977148A (en) | Amide derivatives | |
| AU2006242950B2 (en) | Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3 -receptor ligands | |
| US5637771A (en) | Compound useful for lowering cholesterol | |
| CA1255667A (en) | Dichloroaniline derivatives | |
| JP3542599B2 (ja) | 置換（アリールアルコキシベンジル）アミノプロパンアミド誘導体及びその製造方法 | |
| JPS6110528A (ja) | フエノ−ル誘導体、その製造法、および該化合物を含有する抗エストロゲン作用を有する医薬組成物 | |
| US4631281A (en) | Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds | |
| AU778888B2 (en) | Substituted norbornylamino derivatives, method for the production thereof, use thereof as a medicament or a diagnostic reagent and medicaments containing said compounds | |
| EP0375670B1 (en) | Process for preparing 3-polyfluoroalkylisoxazolylamines | |
| PL176197B1 (pl) | Nowe fenyloalkiloaminy oraz środek leczniczy obniżający poziom cholesterolu | |
| DK163182B (da) | Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US5006563A (en) | Alkylamino- and alkylamino alkyl diarylketones | |
| JP2003522814A (ja) | アミノアルコール誘導体 | |
| FI70008C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-enyletanolaminderivat | |
| US3133075A (en) | Ring-tri-substituted-aniline derivatives | |
| PL130386B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,1,2-triphenyl-propane or-propene | |
| OBASE et al. | New Antihypertensive Agents. I. Synthesis and Antihypertensive Activity of Some 4-Piperidylbenzimidazolinone Derivatives | |
| IE53189B1 (en) | Benzoyl-phenyl-piperidine derivatives,method for their preparation and their therapeutic application | |
| US5300527A (en) | Alkylamino-and alkylamino alkyl diarylketones | |
| IE45991B1 (en) | Esters of hydroxy amino amides | |
| US3954869A (en) | 1-(Halo-biphenyl)-1-(halo-phenyl)-3-aminoprop-1-enes and the salts thereof | |
| 関敏美 et al. | Studies on Agents with Vasodilator and. BETA.-Blocking Activities. II. | |
| EP0432719A1 (en) | Alkylamino- and alkylaminoalkyl diarylketones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH10324669A (ja) | ２−フェノキシアニリン誘導体 | |
| PL200947B1 (pl) | Niesteroidowy ligand receptora estrogenu oraz zastosowanie tego związku i jego analogu |