PL176214B1

PL176214B1 - Sposób wytwarzania kwasu (-)-[3S-[1(cis)-3a, 4p]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo) cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego

Info

Publication number: PL176214B1
Application number: PL95308820A
Authority: PL
Inventors: Andrzej Jończyk; Michał Fedoryński; Tadeusz Zdrojewski; Wiesława Kiełbasińska
Original assignee: Warszawskie Zaklady Farma
Priority date: 1995-05-29
Filing date: 1995-05-29
Publication date: 1999-05-31
Also published as: PL308820A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania kwasu (-)-[3S- -[ 1 (cis)-3a,4 ]]-1 -[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego o wzorze ogólnym 1 z zastosowaniem pochodnych piperydyny, znamienny tym, że 4-fluorofenyloacetonitryl poddaje się reakcji z pochodną piperydyny o wzorze ogólnym 4, gdzie X oznacza atom halogenu a Y atom wodoru, sodu lub potasu.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu (-)-[3S-[ 1(cis)-3a,4e]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego o wzorze ogólnym 1. Chlorowodorek tego kwasu jest substancją czynną leków o działaniu antyhistaminowym.

Z opisu patentowego PL nr 127483 znany jest sposób wytwarzania kwasu (-)-[3S-[1(cis)-3 α ,4e]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego o wzorze ogólnym 1, polegający na tym, że pochodną piperydyny o wzorze ogólnym 2, gdzie Z oznacza grupę usuwalną, poddaje się hydrolizie podczas mieszania w wodnym środowisku alkalicznym lub kwaśnym. W przypadku, gdy Z oznacza grupę fenylometoksylową, związek o wzorze ogólnym 2 poddaje się hydrogenolizie wodorem prowadzonej w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu lub platyna na węglu. Otrzymany związek przekształca się w aktywną farmakologicznie kwaśną sól addycyjną działaniem odpowiedniego kwasu.

Z opisu patentowego PL nr 127 679 znany jest sposób wytwarzania kwasu (-)-[3S-[1(cis)-3a,4 e]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego, polegający na tym, że pochodną piperydyny o wzorze ogólnym 3, gdzie R oznacza grupę hydroksylową lub grupę usuwalną hydrolitycznie, poddaje się reakcji z 4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksanonem na drodze katalitycznego uwodornienia w obecności takich katalizatorów jak pallad na węglu lub platyna na węglu.

Wadą wyżej opisanych sposobów wytwarzania związku o wzorze 1 jest stosowanie gazowego wodoru wobec katalizatora palladowego lub platynowego, co stwarza niebezpieczeństwo wybuchu.

Według wynalazku, kwas (-)-[3S-[1(cis)-3a,4e]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowy, o wzorze ogólnym 1, wytwarza się sposobem polegającym na reakcji 4-fluorofenyloacetonitrylu z pochodną piperydyny o wzorze ogólnym 4, gdzie X oznacza atom halogenu a Y atom wodoru, sodu lub potasu. Reakcję prowadzi się w obecności czynników zasadowych, pochodnych metali alkalicznych, w środowisku rozpuszczalników organicznych takich jak węglowodory aromatyczne lub alifatyczne, etery cykliczne lub łańcuchowe, rozpuszczalniki aprotonowe dipolarne lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Reakcję prowadzi się przez mieszanie wszystkich składników lub przez dodanie czynnika zasadowego do roztworu 4-fluorofenyloacetonitrylu w rozpuszczalniku, a następnie pochodnej pipe176 214 rydyny o wzorze ogólnym 4. Po zmieszaniu reagentów obserwuje się wydzielanie ciepła i proces wymaga chłodzenia. Po zakończeniu egzotermicznego etapu, proces prowadzi się w podwyższonej temperaturze. Pochodne piperydyny o wzorze ogólnym 4 otrzymuje się znanymi sposobami, zazwyczaj przez reduktywne alkilowanie heterocyklicznymi ketonami związków o wzorze ogólnym 3, posiadających odpowiednią konfigurację na atomach C3 oraz C4 i rozszczepienie produktów tej reakcji działaniem kwasów halogenowodorowych. Otrzymany według wynalazku kwas (-)-[3S-[1(cis)-3 a,4 p]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4piperydynokarboksylowy przeprowadza się znanymi sposobami w chlorowodorek, który jest substancją czynną leków. Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.

Przykład I. Do zawiesiny 1,1 g (0,046 mola) NaH w 150 ml suchego DMF dodaje się 2,7 g (0,02 mola) 4-fluorofenyloacetonitrylu, a następnie 7,6 g (0,02 mola) soli sodowej kwasu (-)(3S-3a,4 P)-1-[(1,5-dichloro)-3-pentylo-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego. Całość miesza się w temperaturze 25 - 30°C przez 1 godzinę a następnie w temperaturze 60 - 70°C przez 5 godzin i oddestylowuje się DMF pod ciśnieniem 1,333 · 10² Pa. Pozostałość rozcieńcza się wodą i ekstrahuje chloroformem. Fazę wodną zobojętnia się rozcieńczonym kwasem octowym i pozostawia do krystalizacji. Stały produkt odsącza się, przemywa wodą, krystalizuje z mieszaniny woda-etanol i przeprowadza w chlorowodorek w etanolu. Otrzymuje się chlorowodorek kwasu (-)-[3S-[1(cis)-3a ,4 p]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego o t.t. 296-298°C w ilości 5,5 g, co stanowi 60% wydajności teoretycznej.

Przykład II. Do zawiesiny 1,36 g (0,035 mola) amidku sodowego w 120 ml bezwodnego toluenu dodaje się 1,5 g (0,011 mola) 4-fluorofenyloacetonitrylu i całość miesza się w temperaturze 20 - 25°C przez 0,5 godziny. Następnie dodaje się 4,5 g (0,01 mola) kwasu (-)-(3S,3a,4 p)-1-[(1,5-dibromo-3-pentylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego i kontynuuje mieszanie w temperaturze 20-25°C przez 1 godzinę, po czym w temperaturze 110°C przez 7 godzin. Mieszaninę chłodzi się i wylewa do wody z lodem, rozdziela fazy i fazę wodną ekstrahuje toluenem. Fazę wodną zobojętnia się rozcieńczonym kwasem octowym i pozostawia na 24 godziny. Stały produkt odsącza się, krystalizuje z octanu etylu i przeprowadza w chlorowodorek w etanolu. Otrzymuje się chlorowodorek kwasu (-)-[3S-[1(cis)-3a,4ńeta]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego o t.t. 297-299°C w ilości 2,4 g, co stanowi 53% wydajności teoretycznej.

176 214

Wzór 1

C₆H₄-4-F

CN

Wzór 2

Wzór 3

Wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania kwasu (-)-[3S-[1(cis)-3a,4 e]]-1-[4-cyjano-4-(4-fluorofenylo)cykloheksylo]-3-metylo-4-fenylo-4-piperydynokarboksylowego o wzorze ogólnym 1 z zastosowaniem pochodnych piperydyny, znamienny tym, że 4-fluorofenyloacetomtryl poddaje się reakcji z pochodną piperydyny o wzorze ogólnym 4, gdzie X oznacza atom halogenu a Y atom wodoru, sodu lub potasu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności czynników zasadowych, pochodnych metali alkalicznych.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, takich jak węglowodory aromatyczne lub alifatyczne, etery cykliczne lub łańcuchowe, rozpuszczalniki aprotonowe dipolarne lub mieszaniny tych rozpuszczalników.