PL176290B1

PL176290B1 - Przeciwmigrenowy preparat farmaceutyczny do podawania jontoforetycznego

Info

Publication number: PL176290B1
Application number: PL94313255A
Authority: PL
Inventors: Jean L. Mesens; Reet Gustaaf Van; Beukelaar Frank M.J. De
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1993-08-27
Filing date: 1994-08-19
Publication date: 1999-05-31
Also published as: JPH09501180A; NO317628B1; CA2168449A1; ES2129668T3; FI960887A7; DK0719138T3; US5674871A; CN1096857C; NZ273304A; WO1995005815A1; ZA946533B; CZ57096A3; CN1129905A; BR9407522A; EP0719138A1; IL110784A; DE69416522T2; JP2921987B2; AU7654294A; GR3029920T3

Abstract

1. Przeciwmigrenowy preparat farmaceutyczny do podawania jontoforetycznego zawierajacy znane substancje pomoc- nicze i substancje czynna, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera 1-50 mg/ml zwiazku o wzorze (I) w którym R1 stanowi atom wodoru lub grupe C1 -6 alkilowa; R2 stanowi atom wodoru, grupe C1 -6 alkilowa, C3-6alkenylowa lub C3-6alkinylowa, R3 stanowi atom wodoru lub grupe C1 -6 alkilowa; lub R2 i R3 razem tworza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -(CH2 )m -, w którym wartosc m wynosi 4 lub 5; lub R1 i R2 razem tworza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH- lub -(CH2)n -, w którym wartosc n wynosi 2, 3 lub 4, lub R3 ewentualnie stanowi wiazanie, jezeli R1 i R2 razem tworza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=; R4 i R5 niezaleznie od siebie stanowia atom wodoru lub grupe C1 -6 alkilowa; Alk1 stanowi dwuwartosciowy rodnik C1 -3alkanodiylowy; Alk2 stanowi dwuwartosciowy rodnik C2 -1 5 alkanodiylowy; i R6 i R7 niezaleznie od siebie stanowiaatom wodoru, chlorowca, grupe C1 -6 alkilowa, C3 -6alkenylowa, C3-6alkinylowa, hy- droksylowa, C1 -6 alkoksylowa lub cyjanowa lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo stereochemiczna postac izome- ryczna. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest przeciwmigrenowy preparat do j ontoforetycznego podawania. A więc, przedmiotem wynalazku jest preparat zawierający związek o wzorze (I), który można podawać stosując urządzenie do jnntofnretycznegn uwalniania leków.

Jakkolwiek na ogół doustne podawanie leków uważa się za najdogodniejsze, podawanie leków tą drogą nastręcza pewne problemy, szczególnie przy stosowaniu leku przeciwmigreno176 290 wego u chorego z napadem migreny. U pacjentów z napadem migreny często występują nudności, niekiedy połączone z gwałtownymi wymiotami, co uniemożliwia doustne podawanie leków przeciwmigrenowych. Doustne podawanie niektórych środków przeciwmigrenowych jest również utrudnione przez ich podatność na degradację w kwaśnym środowisku żołądka i na działanie niektórych enzymów trawiennych w przewodzie pokarmowym. Inne problemy, związane z podawaniem leków drogą doustną to często występujące zmniejszenie wchłaniania wskutek częściowego porażenia czynności przewodu pokarmowego i eliminacja przy pierwszym przejściu przez wątrobę (tzw. efekt pierwszego przejścia), przy której związek w wątrobie ulega przekształceniu do łatwiej wydalanego metabolitu. W celu osiągnięcia skutecznego sposobu leczenia napadu migrenowego, oprócz dogodnej drogi podawania leku niezbędne jest to, aby lek zaczynał działać natychmiast, lub przynajmniej w bardzo krótkim czasie od podania, i aby efekt ten utrzymywał się dostatecznie długo. Tak więc, przy podawaniu leków przeciwmigrenowych sposobem z wyboru jest uwalnianie leku bezpośrednio do krwiobiegu. Najprostszym sposobem uzyskania tego jest wstrzyknięcie roztworu leku dożylnie lub podskórnie. Jednakże te sposoby podawania pozajelitowego nie są szczególnie korzystne, a to ze względu na związane z nimi: ból, ryzyko zakażenia, dość skomplikowany sposób użycia, utrudniający zastosowanie leku przez samego pacjenta, czego skutkiem może być niestosowanie się chorego do zaleceń lekarskich.

Podawanie przezskórne jest korzystne, ponieważ a) pozwala uniknąć degradacji leku w przewodzie - pokarmowym i efektu pierwszego przejścia b) nadaje się do kontrolowanego i/lub przedłużonego uwalniania leku c) zapewnia dogodny i prosty sposób stosowania leku przez samego pacjenta, a co za tym idzie, ściślejsze stosowanie się chorego do zaleceń lekarskich, ponieważ preparat przezskórny umożliwia łatwe rozpoczęcie, jak też i zaprzestanie podawania leku. Konwencjonalne systemy przezskórnego uwalniania leków oparte są na transporcie leków do skóry przez dyfuzję poprzez najbardziej zewnętrzną warstwę naskórka, to znaczy warstwę rogową. Tą drogą można podawać tylko nieliczne substancje, ponieważ warstwa rogowa stanowi bardzo ścisłą barierę. Tak więc, uzyskanie terapeutycznie skutecznego stężeniajest utrudnione, o ile nie stosuje się pewnego rodzaju ułatwienia. Jednym ze sposobów takiego ułatwieniajest uwalnianie leku poprzez działanie elektrokinetyczne, w szczególności poprzez działanie jontoforetyczne. Jontoforeza polega na tym, że zjonizowane (czyli polarne) cząsteczki leku przechodzą do skóry po przyłożeniu do skóry odpowiedniego potencjału elektrycznego.

Jontoforeza może odbywać się tylko poprzez elektrodyfuzję, tzn. przechodzenie zjonizowanych cząsteczek leku przez pole elektryczne per se, lub poprzez połączenie efektu elektrody fuzji i elektroosmozy-. Ta ostatnia polega na przepływie przez skórę ciekłego rozpuszczalnika, zawierającego lek, w polu elektrycznym. Problemem, który należy rozwiązać, jest ustalenie związków i preparatów·', wykazujących pożądane .działanie przeciwmigrenowe i nadających się do uwalniania tą korzystną drogąjontoforezy.

Ostatnio stwierdzono, że związki o wzorze (I) wykazują działanie 5-HTj-podobne a, w szczególności, działanie przeciwmigrenowe. Stwierdzono, że te związki o wzorze (I) można podawać poprzez jontoforezę. Związki te stanowią guanidyny podstawione grupą dihydrobenzopiranoalkiloaminoalkilową o wzorze (I).

Przeciwmigrenowy preparat farmaceutyczny do jontoforetycznego podawania zawierający znane substancje pomocnicze i substancję czynną, według wynalazku, jako substancję czynną zawiera 1-50 mg/ml związku o wzorze (I),

176 290 w którym

R¹ stanowi atom wodoru lub grupę C^alkilową;

R² stanowi atom wodoru, grupę C^alkilową C₃_₆alkenylową lub C3.₆alkinylową;

R³ stanowi atom wodoru lub grupę C^alkilową; lub

R2 i R3 razem tworządwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH2)_m-, w którym wartość m wynosi 4 lub 5; lub

R1 i R2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH- lub -(CH2)_n-, w którym wartość n wynosi 2, 3 lub 4, lub

R³ ewentualnie stanowi wiązanie, jeżeli R1 i R2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=;

R⁴ i R⁵ niezależnie od siebie stanowią atom wodoru lub grupę C^alkilową;

Alk¹ stanowi dwuwartościowy rodnik C^alkanodiylowy;

Alk2 stanowi dwuwartościowy rodnik C2_1₅alkanodiylowy; i

R6 i R⁷ niezależnie od siebie stanowiąatom wodoru, chlorowca, grupę C^alkilową, C3_6alkenylową, C3_6alkinylową hydroksylową, C^alkoksylową lub cyjanową lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo stereochemiczną postać izomeryczną;

Preparat według wynalazku, korzystnie, jako substancję czynną zawiera N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiranylo-2)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo-1,3-propanodwuaminę, jej stereochemiczną postać izomeryczną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną kwasową sól addycyjną

Preparat według wynalazku, korzystnie, ma wartość pH 4-11,a zwłaszcza 8-10, a szczególnie korzystnie 8,5-9,5.

Preparat według wynalazku, korzystnie, zawiera środek buforujący.

W preparacie według wynalazku bufor, korzystnie, zawiera jony chlorkowe.

W powyższych definicjach określenie “atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; “grupa Cj^alkilowa” oznacza nasycone reszty węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1do 6 atomów węgla, takie jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa i tym podobne; “grupa C3_alkenylowa” oznacza reszty węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką jak np. grupa 2-propenylowa, 3-butenylowa, 2-butenylowa, 2-pentenylowa, 3-pentenylowa, 3-metylo-2-butenylowa itp.; przy czym atom węgla grupy C3 ^alkenylowej, przyłączony do atomu azotu, jest, korzystnie, nasycony; grupa C3,6alkinylowa oznacza reszty węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające jedno wiązanie potrójne i 3 do 6 atomów węgla, takie, jak np. grupa 2-propynylowa, 3-butynylowa, 2-butynylowa, 2-pentynylowa, 3-pentynylowa, 3-heksynylowa itp.; przy czym atom węgla rodnika C3_6alkinylowego, przyłączony do atomu azotu, jest, korzystnie, nasycony; “grupa C^alkanodwuilowa” oznacza nasycone reszty węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 1do 3 atomów węgla, takie jak np. grupa metylenowa, etanodwuilowa, propanodwuilowa, i tym podobne; “grupa C2-5 alkanodwuilowa” oznacza nasycone reszty węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierające od 2 do 15 · atomów węgla, takie jak np. grupa etanodwuilowa, propanodwuilowa, butanodwuilowa, pentanodwuilowa, heksanodwuilowa, heptanodwuilowa, oktanodwuilowa, nonanodwuilowa, dekanodwuilowa, undekanodwuilowa, dodekanodwuilowa, tridekanodwuilowa, tetradekanodwuilowa i pentadekanodwuilowa, i ich izomery o rozgałęzionym łańcuchu. Farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne, wspomniane powyżej, stanowią terapeutycznie czynne nietoksyczne kwasowe sole addycyjne, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Sole te można, korzystnie, wytwarzać, traktując postać zasadową związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasami, na przykład kwasami nieorganicznymi, takimi jak m.in. kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny, bromowodorowy itp.; kwas siarkowy, azotowy, fosforowy itp.; lub kwasami organicznymi takimi jak m.in. kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, butanodiowy, (Z)-2-butenediowy, (E)-2-butenediowy, 2-hydroksybutanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrójkarboksylowy, metanosulfonowy,

176 290 etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne. Odwrotnie, postać soli można przeprowadzić w postać wolnej zasady poprzez traktowanie alkaliami. Stosowany powyżej i poniżej termin “postacie stereochemicznie izomeryczne” oznacza wszystkie możliwe postacie izomeryczne, które związki o wzorze (I) mogąposiadać. O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, nazwa chemiczna związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina zawiera wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Konkretnie, centra stereogeniczne mogą wykazywać konfigurację R lub S. Zakresem niniejszego wynalazku są objęte zarówno poszczególne stereochemiczne -postacie izomeryczne, jak i ich mieszaniny.

Jeżeli obecne sąmieszaniny enancjomerów, oczywiste jest, że można dokonać ich rozdzielenia klasycznymi sposobami rozdziału, np. poprzez krystalizację frakcyjną ich kwasowych soli addycyjnych z zastosowaniem odpowiedniego kwasu chiralnego lub rozdział chromatograficzny z zastosowaniem fazy chiralnej. Ponadto, niektóre ze związków o wzorze (I) mogą również istnieć w postaciach tautomerycznych. Postacie te, jakkolwiek nie wskazane wyraźnie w powyższym wzorze (I), są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

R¹ stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa metylowa;

R² stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa metylowa;

R³ stanowi, korzystnie, atom wodoru lub grupa metylowa; korzystnie, Ri i R2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-,- -(0¾^ lub - -(CH^-; lub jeżeli R³ stanowi wolne wiązanie, Ri i R² razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=;

R⁴. stanowi, korzystnie, grupa metylowa lub atom wodoru, najkorzystniej atom wodoru;

R⁵ stanowi, korzystnie, grupa metylowa lub atom wodoru, najkorzystniej atom wodoru;

R⁶ i R⁷ stanowią korzystnie atom wodoru, chlorowca lub grupa Ci.₆alkilowa, najkorzystniej atom wodoru, fluoru, grupa metylowa lub grupa etylowa.

Interesujące związki o wzorze (I) stanowią związki o wzorze (I), w których Alki stanowi grupa Ci^alkanodwuilowa, najkorzystniej grupa metylenowa. Inne interesujące związki stanowiąte związki o wzorze (I), w których Alk2 stanowi grupa C2_6alkanodwuilowa, korzystnie etanodwuilowa, propanodwuilowa, butanodwuilowa, pentanodwuilowa, heksanodwuilowa, najkorzystniej 1,3-propanodwuilowa.

Najkorzystniejsze związki stanowią N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiranylo-2)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina, jej izomery stereochemiczne, w szczególności izomer R, i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwasowe sole addycyjne.

Związki o wzorze (I) można wytwarzać, stosując sposoby znane ze stanu techniki.

Proces jontoforetycznego uwalniania leku przeprowadza się zwykle, nakładając preparat, zawierający lek, na nienaruszoną skórę. Preparat ten może np. stanowić roztwór (zaabsorbowany na materiale porowatym, np. na kawałku bibuły filtracyjnej łub na kawałku hydrofitowego poliuretanu) lub żel. Następnie na preparat nakłada się elektrodę. Drugą elektrodę umieszcza się w innym miejscu skóry i pomiędzy elektrody przyłącza się źródło prądu stałego w taki sposób, aby elektroda pozostająca w kontakcie z roztworem leku przyjęła taki sam ładunek, jak zjonizowany lek. Pod działaniem pola elektrycznego cząsteczki leku przechodząprzez skórę. Między elektrodami przepływa prąd, którego część przewodzona jest przez lek.

Urządzenia do jontoforezy są znane ze- stanu techniki i opisano je np. w WO-A 9116946, WO-A 9116944, WO-A 9116943, WO-A 9115261, WO-A 9115260, WO-A 9115259, WO-A 9115258, WO-A 9115257, WO-A 9115250, WO-A 9109645, WO-A 9108795, WO-A 9004433, WO-A 9004432, WO-A 9003825, EP-A 254965, US - 4717378, EP-A 252732 i GB-A 2239803.

Preparat według niniejszego wynalazku przeznaczony jest do jontoforetycznego .uwalniania związku o wzorze (I). Taki system jontoforetycznego uwalniania leków, zwany również systemem elektrotransdermalnego uwalniania leków (ETS), stanowi urządzenie złożone z czterech elementów: źródła prądu, np. baterii; zespołu obwodów sterowniczych; elektrod; i zbiorników. Samo urządzenie może być urządzeniemjedno- lub dwuczęściowym; w tym ostatnim przypadku

176 290 pierwsza część zawiera zespół obwodów sterowniczych i przyłączone do niego źródło zasilania, natomiast część druga utworzonajest zjednostki elektrodowej, zawierającej wspomniany powyżej składnik czynny. Obudowę urządzenia lub części urządzenia stanowiązwykle profile wytworzone z materiału nie przewodzącego prądu elektrycznego, takiego jak np. hydrofobowe nieprzewodzące materiały polimeryczne, np. polietylen lub polipropylen. Otwór, znajdujący się na podstawie profilu, pozostający w kontakcie ze skórą, może ewentualnie być pokryty mikroporowatą męmbraną, przymocowaną do podstawy profilu, wytworzoną, korzystnie, z materiału elektrycznie nieprzewodzącego, takiego jak np. naprężona folia polietylenowa lub polipropylenowa. Membrana może być pokryta środkiem powierzchniowo czynnym, j eżeli j est to niezbędne w celu uzyskania odpowiedniej zwilżalności. Mikroporowata membrana umożliwia elektrodyfuzję jonów, zapobiegając jednocześnie przeciekaniu płynów. Materiał, z którego wytworzona jest mikroporowata membrana, może być różny, w zależności od składnika czynnego stosowanego w urządzeniu.

System elektrod składa się z anody, katody i dwóch zbiorników, jednego zawierającego jony leku i drugiego zawierającego np. sól zgodną biologicznie, takąjak np. chlorek sodowy, zasadowe sole kwasów nieorganicznych, np. chlorki, siarczany, azotany, węglany, fosforany, lub kwasów organicznych, np. askorbiniany, cytryniany, octany. Uwalnianie soli leku o ładunku dodatnim, jak w tym przypadku, wymaga umieszczenia soli leku w czasie uwalniania w zbiorniku anodowym, natomiast uwalnianie leku o ładunku ujemnym wymaga umieszczenia soli leku w zbiorniku katodowym. Można również przeprowadzać uwalnianie tego samego leku na przemian z obu zbiorników, stosując periodyczne odwracanie polarności elektrod.

Elektrody może stanowić folia metalowa, podłoże wytworzone z polimeru, pokryte proszkiem metalowym, sproszkowanym grafitem, włóknem węglowym lub innym odpowiednim materiałem elektrycznie przewodzącym. Metale odpowiednie do zastosowania w elektrodach stanowią np. platyna, srebro, glin, miedź, ołów, żelazo, cyna, chrom lub cynk. Można również stosować elektrody metal/nierozpuszczalna sól, jak np. elektrody srebro/halogenek srebra, korzystnie elektrody srebro/chlorek srebra. Interesujące elektrody stanowią elektrody platynowe. Korzystnie, stosuje się elektrody srebro/chlorek srebra. Konfiguracja elektrod może być bardzo prosta lub może obejmować wiele elektrod, umieszczonych w pewnej odległości od siebie i izolowanych, rozmieszczonych na pierwszej powierzchni, przystosowanej do kontaktu ze skórą. Elektrody mogą być rozmieszczone np. obok siebie lub koncentrycznie. Koncentryczne rozmieszczenie elektrod może być koliste, eliptyczne, prostokątne lub stanowić dowolny wariant konfiguracji geometrycznej. Takie rozmieszczenie wielu elektrod może ułatwiać uwalnianie składnika czynnego poprzez zmniej szenie wymagań prądowych do takiego uwalniania, j ak również poprzez zminimalizowanie podrażnienia skóry, jakie może być związane ze stosowaniem urządzenia.

Łączna powierzchnia skóry, pozostającej w kontakcie z zespołem elektrod, może wynosić od poniżej 1 cm² do ponad 200 cm². Przeciętne urządzenie pozostaje w kontakcie z powierzchnią skóry wynoszącą od około 5 cm2 do około 50 cm2. Źródło prądu mogą stanowić baterie lub ogniwo galwaniczne. Korzystne źródło prądu stanowią baterie. Baterie stosowane w niniejszych systemach uwalniania leku stanowią konwencjonalne baterie miniaturowe, czyli “lekkie”. Stosować można np. konwencjonalne baterie arkuszowe i mikrobaterie. Odpowiednie baterie stanowią baterie alkaliczne i baterie litowe typu stosowanego w aparatach słuchowych i zegarkach. System jontoforetyczny zawiera następnie moduł kontroli elektronicznej z przełącznikiem “on/off’ (“włączone/wyłączone”). Zespół obwodów sterowniczych systemu jontoforetycznego może być prosty, jak np. opornik ograniczający przepływ prądu do pewnej wartości maksymalnej, lub też skomplikowany, jak np. układ scalony, umożliwiający zmienne w czasie uwalnianie leku lub sterowanie uwalnianiem leku ze sprzężeniem zwrotnym. W ten sposób system jontoforetycznego uwalniania leku może np. zmniejszać ryzyko zastosowania dawki zbyt niskiej lub zbyt wysokiej, ponieważ umożliwia wstępne programowanie uwalniania leku z odpowiednią szybkościąterapeutyczną. Interesujący schemat uwalniania, który można wstępnie zaprogramo176 290 wać w przypadku podawania leku przeciwmigrenowego, może stanowić: podanie najpierw związku o wzorze (I) w bolusie · (tzn. w dużej, szybko podawanej dawce) w celu natychmiastowego zmniejszenia bólu, a następnie stosowanie przez pewien czas powolnego uwalniania małych ilości związku w celu uniknięcia nawrotu bólu głowy. Urządzenie może również zawierać obwód elektryczny, wskazujący, że składnik czynny jest w danej chwili uwalniany. Jest to korzystne np. w celu upewnienia pacjenta, że aktualnie otrzymuje lek.

Przedmiotem niniejszego wynalazku sąpreparaty odpowiednie do stosowania w urządzeniu jontoforetycznym, zawierające związek o wzorze (I). Preparaty te można wytwarzać np. w postaci płynnej, umieszczonej w zbiorniku zaopatrzonym w membranę przepuszczalną dla składnika czynnego. Zamiast tego, składnik czynny może być rozproszony w podłożu wytworzonym z materiału o konsystencji stałej, półstałej lub śluzowatej, ewentualnie zaopatrzonym w membranę przepuszczalnądla składnika czynnego. Materiał podłoża stanowi, korzystnie, hydrożel, poliuretan, silikon lub inny materiał, o którym wiadomo ze stanu techniki, że utrzymuje lek w stabilnych warunkach przed uwolnieniem go na skórę. Lek można także umieszczać w zbiorniku, stosując jako podłoże zbiornika leku żywicę jonowymienną lub medium wykazujące powinowactwo do liganda.

Materiały korzystne do wytwarzania podłoża do zastosowania w elektrodzie stanowią, na przykład, wyciągi roślinne, oleje roślinne, żywice, polisacharydy syntetyczne lub naturalne, polipetydy, alginiany,węglowodory, polimery syntetyczne, minerały i związki krzemu, jak również ich mieszaniny. Materiały te stanowią środki zestalające lub żelujące, które po zmieszaniu i/lub ogrzewaniu ze składnikiem czynnym i ewentualnie z jednym lub więcej materiałami pomocniczymi, w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników, tworząpodłoże, w którym rozproszony jest składnik czynny i ewentualnie materiały pomocnicze.

Termin “środek zestalający” w rozumieniu niniejszego opisu obejmuje również środki utwardzające, wiążące, zawieszające itp. Do odpowiednich wyciągów roślinnych należą: agar-agar, ispagula, psyllium, wyciąg z pigwy, ceratonia lub ich mieszaniny. Korzystny olej roślinny stanowi uwodorniony olej rącznikowy. Przykłady korzystnych żywic stanowią: żywica guarowa, guma arabska, żywica ghatti, karaya, tragakanta lub ich mieszaniny. Do korzystnych polisacharydów syntetycznych i naturalnych należą: ałkiłocelulozy, hydroksyalkilocedulozy, etery celulozowe, estry celulozy, dekstryny nitrocelulozy, karągenina, pektyna, furcellaran, skrobia i pochodne skrobi. Przykład korzystnej pochodnej skrobi stanowi sól sodowa glikolanu skrobi. Do polimerów syntetycznych należą: alkohol poliwinylowy, poliakrylamid, kwas poliakrylowy, poliwinylopirolidon, hydroksyetylometyloakrylan, tlenek polietylenowy, polietylen, polipropylen, poliizopren, poliizobutylen, poliwinylooctan. Do odpowiednich polipeptydów należą: zeina, żelatyna, kolagen, poliżelina i ich mieszaniny. Do odpowiednich alginianów należą: kwas alginowy, alginian glikolu propylenowego, alginian sodowy i ich mieszaniny.

Korzystne węglowodory stanowiąparafrna miękka i twarda, najkorzystniej wazelina biała.

Szczególnie korzystne polimery syntetyczne stanowią polimer karbowinylowy lub poliuretan. Odpowiednie minerały stanowią: bentonit, pektorit, krzemian glinowo-magnezowy i krzemian magnezowy oraz ich mieszaniny. Odpowiednie związki krzemu stanowią: koloidalny tlenek krzemu, silikony, polisiloksany, silikażele lub ich mieszaniny. W przypadku hydrożelu rozpuszczalnik stanowi, korzystnie, woda. Rozpuszczalnik może stanowić alkohol, np. etanol lub alkohol stearylowy, glicerol, glikol propylenowy, glikol polietylenowy lub silikon, albo ich mieszaniny, włączając w to mieszaniny z wodą. Można również stosować środki zwiększające penetrację. Takie środki zwiększające penetrację, korzystnie, nie sątoksyczne i nie powodująpodrażnienia skóry ani uczuleń. Korzystne środki zwiększające penetrację stanowią np. etanol i wyższe alkohole, sulfotlenekN-decylometylowy, monolaurynian glikolu polietylenowego, dwulaurynian i estry pokrewne, monolaurynian glicerolu i pokrewne glicerydy jedno-, dwu- i trój funkcyjne, toluamid dietylowy, lauramid N,N-dimetylowy, tlenek lauraminy N,N-dimetylowej, sól sodowa siar8

176 290 czanu laurylowego, dodeoalosarkozynian sodowy, półbursztynian cholesterolu, sól sodowa siarczanu oetylowegn, dodecylnbenznnosulfonirn sodowy, dioktylosulfobursztynian sodowy i czwartorzędowe związki amonowe, takie jak chlorek cetylown-trójmetylnαmonowy itp.

Odpowiedni materiał pomocniczy może stanowić jeden lub więcej z następujących środków: środek przeciwbakteryjny, konserwujący, przeciwutleniający, zwiększający plastyczność, lepiszcze, środek powierzchniowo czynny, środek pochłaniający wilgoć, środek rnologicz.na. miejscowo znieczulający, chete^jący lub powodujący zaczerwienienie skóry.

pH roztworu zawierającego składnik czynny może wynosić od około 3 do około 12. Bardziej interesujący zakres pH wynosi od około 4 do około 11. Korzystnie, pH roztworu zawierającego składnik czynny wynosi od około 8 do około 10. Najkorzystniej, wartość pH wynosi od około 8,5 do około 9,5. Można stosować dowolny system buforowy, umożliwiający utrzymanie pH w zakresie opisanym powyżej. Interesujące przykłady buforów stanowią bufory na bazie kwasu fosforowego, kwas borowy, kwas cytrynowy, earnolormina, aris(hydroksymeaylo)-rminometan, dwuwęglan sodowy i tym podobne, lub ich mieszanina. Te roztwory buforowe mo/nia wytwarzać w sposób znany ze stanu techniki. Dobór roztworu buforowego zależy od zastosowanych elektrod i innych składowych preparatu zawierającego związek o wzorze (I).· Na przykład, w przypadku zastosowania elektrod srebro/chlorek srebra, roztwór buforowy stanowią, korzystnie, jony chlorkowe.

Siła jonowa roztworu może wynosić od około 0,001 M do około 1 M, korzystnie od około 0,01 M do około 0,5 M najkorzystniej od około 0,05 do około 0,1 M. Ilość składnika czynnego w postaci zjonizowanej w roztworze wynosi, korzystnie, od około 0,1 mg/ml do około 100 mg/ml, korzystniej, od około 1 mg/ml do około 50 mg/ml, najkorzystniej korzystnie, od około 2 mg/ml do około 8 mg/ml. W zbiorniku połączonym z przeoiwelektrodąznąjduje się roztwór zawierający sól zgodną biologicznie. Do odpowiednich soli należą: chlorek sodowy lub sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, jak chlorki, siarczany, azotany, węglany, fosforany, oraz sole organiczne, np. askorbiniany, cytryniany, octany i ich mieszaniny.

Gęstość stosowanego prądu może wynosić od 0,01 do 10 mA/cm2. Na przykład, urządzenie działa zwykle w zakresie od 0,1 do 0,7 mA/cm2, korzystnie, od 0,2 do 0,4 mAW. Stosować można prąd stały, zmienny lub impulsowy, w zależności od danego programu uwalniania składnika czynnego. Korzystnie, stosuje się prąd stały.

Preparat według wynalazku można stosować za pomocą uwalniania związku o wzorze (I) drogąjnntnfnrezy, polegającym na umieszczeniu urządzenia dojontoforetycznego podawania na ciele pacjenta. W praktyce, chory z napadem migreny umieszcza urządzenie do jontoίnretaoznego uwalniania leku na dowolnym miej scu ciała, np. na kończynie górnej lub klatce piersiowej, po czym włącza urządzenie. W przypadku nawracającego bólu głowy pacjent ma możliwość, wedle swego uznania, ponownie włączyć urządzenie i przyjąć kolejną dawkę leku przeciwmigrenowego. Można również stosować powolne, ciągłe jontnCorntyozne uwalnianie leku. Korzystne może być naprzemienne stosowanie okresów aktywnego jonaoCoretycznegn uwalniania (tzn. okresów, kiedy urządzenie jontnforetyoznn jest włączone) i okresów, kiedy prąd nie płynie. Okres nieprzerwanego podawania leku trwa od około 5 minut do około 120 minut, korzystnie od około 10 minut do około 60 minut, najkorzystniej od około 15 minut do około 40 minut. Czas trwania okresów kiedy prąd nie płynie, wynosi od około 5 minut do około 3 godzin, korzystnie od 15 minut do 2 godzin, najkorzystniej od około 30 minut do około 1 godziny.

Część doświadczalna

Doświadczenia in vitro

W następujących przykładach stosowano dwukomorowe ogniwo poliwęglanowe. Oba przedziały były oddzielone od siebie poprzez umieszczony poziomo kawałek (3 cm2) świeżo wyciętej skóry (o pełnym przekroju) z brzucha bezwłosych szczurów. Przedział donorowy zawierał 1,4 ml roztworu związku badanego, tzn. R-N-[(3,4-dihydrO'2H-1-benzopiranaln-2)mnty176 290 lo]-N'-(1,4,5,6-tetra hydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuaminy (zwanej w dalszym ciągu niniejszego opisu “związkiem badanym”, sprzężonego ze związkiem wyznakowanym ³H. Stężenie wprowadzonego związku znakowanego radioaktywnie wynosiło 1 pCi/ml. Przedział receptorowy wypełniono buforem fosforanowym (0,024 M) o pH wynoszącym 7,4, doprowadzonym do izotonii za pomocą glukozy. W obu przedziałach umieszczono elektrody, połączone ze sobą poprzez źródło zasilania. W określonych punktach czasowych mierzono stężenie związku badanego, przechodzącego przez skórę. Stężenie to określano, mierząc radioaktywność w cieczowym liczniku scyntylacyjnym. Poniżej przedstawiono stosunek skumulowanej ilości wykrytej w przedziale receptorowym do powierzchni skóry (3 cm²) w funkcji czasu. Wyniki wyrażono jako wartość średnią z co najmniej trzech doświadczeń. Podano również błąd standardowy (SE) wartości średniej.

Przykład 1. Do przedziału donorowego wprowadzono związek badany w stężeniu 5 mg/ml w buforze boranowym (0,1 M) o pH 9,5. W obu przedziałach umieszczono elektrody platynowe. Poniżej wymieniono zastosowane warunki, a wyniki przedstawiono w tabeli I.

- nie podawano prądu (kolumna A)

- podawano prąd stały o natężeniu 0,2 mA/cm2 przez 1 godzinę (kolumna B)

- podawano prąd stały o natężeniu 0,4 mA/cm2 przez 1 godzinę (kolumna C)

- podawano prąd zmienny (2 kHz), przy czym średnia gęstość prądu wynosiła 0,4 mA/cm2, przez 1 godzinę (kolumna D)

Tabela 1

czas	A	B	C	D
godz.	2 Mg/cmSE	pg/cm'2± SE,	μ g/cm^Z± SE	pg/cm'2± SE
0,25 0,50 0,75 1,00 1.25 1.50 1,75 2,00 2.25 2.50 3,00 3.50 4,00 4.50 5,00 5.50 6,00	0,33 ± 0,12 0,57 ± 0,18 0,90 ± 0,21 0,69 ± 0,15 0,63 ± 0,15 0,71 ± 0,14 a, 78 ± 0,14 0,81 ± 0,16 0,88 ± 0,14 0,93 ± 0,13 1,04 ± 0,12 1,17 ± 0,12 1,34 ± 0,14 1,51 ± 0,06 1,61 ± 0,06 1,84 ± 0,07 2,04 ± 1,02	0,86 ± 0,15 1,26 ± 0,24 2,98 ± 0,84 6,73 ± 1,23 11,49 ± 2,34 19,05 ± 3,09 21,85 ± 0,69 23,68 ±- 2,28 26,46 ± 2,38 26,79 ± 2,49 38,11 ± 1,36 43.51 ± 0,59 43,42 ± 2,60 47.52 ± 1,52 51,64 ± 2,02 51,40 ± 2,41 53,70 ± 4,43	1,11 ± 0,16 4,55 ± 1,35 13,80 ± 2,35 33,25 ± 4,57 49,51 ± 7,36 55,24 ± 8,32 61,00 ± 9,16 72,05 ± 10,40 80,92 ± 8,59 82,59 ± 9,95 94,31 ± 10,78 111,84± 10,23 116,57± 12,40 123,37± 10,60 127,08± 11,26 133',91± 10,57 138,01± 10,73	1,25 ± 0 1,16 ± 0,02 2,54 ± 0,(53 8,68 ± 1,15 15,42 ± 3,19 20.68 ± 6,13 25,89 ± 5,55 27,00 ± 3,73 32,44 ± 5,46 34.68 ± 6,93 46,53 ± 6,83 60,82 ±10,99 68,26 ±10,97 82,70 ±10,43 92^;, 43 ±11,73 95,32 ±13,09 103,17±15,01

Przykład 2. Do przedziału donorowego, wprowadzano związek badany w różnych stężeniach i różnych systemach buforowych o pH 9,5. W obu przedziałach umieszczono elektrody srebro/chlorek srebra. Podawano prąd stały o natężeniu 0,4 mA/cm2 przez 1 godzinę. Poniżej wymieniono zastosowane warunki, a wyniki przedstawiono w tabeli 2.

- stężenie związku badanego: 5 mg/ml w buforze boranowym (0,05 M), zawierającym 0,007 M NaCl (kolumna A)

- stężenie związku badanego: 7,5 mg/ml w buforze boranowym (0,05 M), zawierającym 0,007 M NaCl (kolumna B)

- stężenie związku badanego: 5 mg/ml w buforze etanoloaminowym (0,05 M), (kolumna C).

176 290

Tabela 2

czas	A	B	C
godz.	pg/cm^i SE	Mg/cm²± SE	^g/cm²± SE
0,25	1,29 ± 0,30	2,98 ± 0,81	3,17 ± 1,03
0,50	8,31 ± 2,45	12,38 ± 0,70	11,10 ± 2,47
0,75	18,81 ± 5,19	51,20 ± 6,11	24,72 ± 8,88
1,00	37,05 ± 7,65	114,46 ± 18,22	60,56 ± 13,42
1,25	46,34 ± 7,34	147,37 ± 29,35	66,10 ± 12,33
1,50	52,51 ± 10,05	161,45 ± 31,62	82,68 ± 17,35
1,75	62,34 ± 9,85	182,51 ± 30,67	92,20 ± 20,09
2,00	71,14 ± 12,69	208,34 ± 19,51	115,33 ± 21,78
2,25	75,08 ± 12,42	210,67 ± 15,28	134,62 ± 25,45
2,50	77,19 ± 15,06	218,98 ± 20,50	134,45 ± 22,18
3,00	92,62 ± 15,73	243,14 ± 19,18	150,19 ± 27,45
3,50	103,36 ± 10,69	265,94 ± 22,28	162,34 ± 25,82
4,00	115,79 ± 12,94	273,98 ± 15,67	174,49 ± 27,08
4,50	116,98 ± 13,00	282,86 ± 20,71	169,37 ± 26,09
5,00	133,51 ± 17,40	296,20 ± 15,74	177,54 ± 29,06
5,50	138,65 ± 18,82	306,37 ± 17,36	196,72 ± 25,43
6,00	139,13 ± 16,47	320,23 ± 19,05	200,30 ± 31,93

Przykład 3. Do przedziału donorowego wprowadzano związek badany w różnych stężeniach i różnych systemach buforowych. W obu przedziałach umieszczono elektrody platynowe. Podawano prąd stały o natężeniu 0,4 mA/cm² przez 1 godzinę. Poniżej wymieniono zastosowane warunki, a wyniki przedstawiono w tabeli 3.

- stężenie związku badanego: 5 mg/ml w buforze cytrynianowym (0,05 M), o pH 5,5 (kolumna A)

- stężenie związku badanego: 5 mg/ml w buforze cytrynianowym (0,1 M), opH 5,5 (kolumna B)

Tabela 3

czas	A	B
godz.	pg/cn/ż	SE	pg/cn/±	SE
0,25	0 ±	0	—
0,50	1,81 ±	0,65	1,43 ±	0,33
0,75	4,76 ±	1,06	3,54 ±	0,70
1,00	13,71 ±	3,10	6,66 ±	1,72
1,25	15,18 ±	2,48	8,13 ±	2,73
1,50	19,34 ±	3,35	14,01 ±	5,35
1,75	20,01 ±	4,27	13,23 ±	3,91
2,00	20,25 ±	5,71	13,83 ±	3,53
2,25	25,65 ±	7,08	15,78 ±	3_r74
2,50	26,92 ±	5,83	16,67 ±	3,54
3,00	33,15 ±	6,68	18,29 ±	3,29
3,50	40,31 ±	9,11	20,60 ±	3,06
4,00	41,97 ±	9,15	24,11 ±	5,02
4,50	48,63 ±	12,21	27,17 ±	4,09
5,00	46,54 ±	10,28	27,61 ±	4,55
5,50	52,98 ±	12,21	30,60 ±	4,03
6,00	53,28 ±	11,43	32,78 ±	5,30

176 290

Doświadczenie in vivo

Przykład 4. Plastry o powierzchni 10 cm², wytworzone z pianki z poliuretanu hydrofitowego (Allevyn, Smith & Nephew) nasączono roztworem związku badanego, tzn. N-((3,4-dihydro-2H-1-benzopiranylo-2)metylo)-N'-( 1,-4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuaminy (7,5 mg/ml związku badanego w buforze etanolaminowym (0,05) o pH 9,5). W plastrach piankowych umieszczono elektrody Ag/AgCl i przyłączono je do prądnicy prądu stałego. W dniu leczenia związek badany podano ochotnikom, stosując system elektrotransdermalnego uwalniania leków (ETS) i podając prąd zmienny o natężeniu 0,2 mA/cm2 przez dwa kolejne okresy 30-minutowe (okresy te były oddzielone 90-minutowąprzerwą, w czasie której prąd nie płynął). System uwalniania leków (plaster piankowy) umieszczano na wewnętrznej powierzchni przedramienia ochotnika; system pozostawiano na miejscu jeszcze przez 90 minut jeszcze po drugim okresie podawania prądu (=240 minut po rozpoczęciu pierwszego okresu podawania prądu).

W określonych punktach czasowych, w czasie stosowania ETS i w okresie do sześciu godzin po jego zastosowaniu, pobierano próbki krwi, dokonywano pomiaru ciśnienia tętniczego krwi i wykonywano zapis elektrokardiograficzny. Ochotnicy pozostawali w oddziale farmakologii klinicznej aż do czterech godzin po rozpoczęciu pierwszego okresu podawania prądu. W celu oceny tolerancji ochotników wzywano na wizyty kontrolne 1 i 7 dni po podaniu leku. Z jednej z żył dołu łokciowego, po stronie przeciwnej do miejsca podawania leku, pobierano próbki krwi żylnej (5 ml) bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia i w 30 minucie (zakończenie pierwszego okresu podawania prądu), 60., 90., 120. (przed drugim okresem podawania prądu), 150. (zakończenie drugiego okresu podawania prądu), 180., 210., 240., 300. i 360. od rozpoczęcia pierwszego okresu podawania prądu. Próbki krwi pobierano do probówek z heparyną. Stężenie związku badanego w osoczu określano testami radioimmunologicznymi. W doświadczeniu uczestniczyło ośmiu ochotników; średnią wartość stężenia leku w osoczu (w ng/ml) w próbkach krwi przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Czas (godziny)	Średnie stężenie w osoczu (ng/ml)
0	N
0,5	4,49
1	1,02
1,5	0,61
2	0,33
2,5	5,37
3	1,76
3,5	1,18
4	1,11
6	0,50
24	0,12
72	0,24

N: niewykrywalne metodą radioimmunologiczną (< 0,10 ng/ml).

Przykład 5

Preparat stosowany w doświadczalnym przykładzie 1.

Preparat 1 o składzie:

substancja czynna (R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)-metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3- propanodwuamina o stężeniu 5 mg/ml

176 290 bufor boranowy o stężeniu 0,1 M o pH 9,5.

Preparaty stosowane w doświadczalnym przykładzie 2.

Preparat 2 o składzie:

substancja czynna (R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiran-2-ylo)-metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina o stężeniu 5 mg/ml bufor boranowy o stężeniu 0,05 M zawierający 0,007 M NaCl.

Preparat 3 o składzie:

substancj a czynna (R)-N- [(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)-metylo] -N'-( 1 ,-4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina o stężeniu 7,5 mg/ml bufor boranowy o stężeniu 0,05 M zawierający 0,07 M NaCl.

Preparat 4 o składzie:

substancj a czynna (R)-N-[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)-metylo]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina o stężeniu 5 mg/ml bufor etanoloaminowy o stężeniu 0,05 M Preparaty stosowane w doświadczalnym przykładzie 3.

Preparat 5 o składzie:

substancj a czynna (R)-N- [(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)-metylo] -N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina o stężeniu 5 mg/ml bufor cytrynianowy o stężeniu 0,05 M, o pH 5,5.

Preparat 6 o składzie:

substancj a czynna (R)-N - [(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)-metylo] -N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina o stężeniu 5 mg/ml bufor cytrynianowy o stężeniu 0,1 M, o pH 5,5.

Preparat stosowany w przykładzie 4 Preparat 7 o składzie:

substancja czynna N-[(3,4-dihydro-2H-1-benzopiranylo-2)-metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro2-pirymidynylo)-1,3-propanodwuamina) o stężeniu 7,5 mg/ml bufor etanoloaminowy o stężeniu 0,05 M, o pH 9,5.

Preparatem 7 nasycono plastry o powierzchni 10 cm² wytworzone z pianki z poliuretanu hydrofilowego.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Przeciwmigrenowy nreparar .fprraacautycznydo no dawpniajontoforntyconego rawie rający znane substancje pomoonioze i substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję ozynną zawiera 1-50 mg/ml związku o wzorze (I) w którym

R¹ stanowi atom wodoru lub grupę Cj-alkilową;

R² stanowi atom wodoru, grupę Ci-alkilową, Cj^alkenylową lub C₃_₍₎clkinylnwą',

R³ stanowi atom wodoru lub grupę Ci-.alkilową; lub

R2 iR3 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -(CH^-, w którym wartość m wynosi 4 lub 5; lub

Ri i R2 razem tworzą dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH- lub -(CH2)_n-, w którym wartość n wynosi 2, 3 lub 4, lub

R3 ewentualnie stanowi wiązanie, jeżeli Ri i R2 razem tworzą dwuwcrtnśoinwy rodnik o wzorze -CH=CH-CH=;

R⁴ i R⁵ niezależnie od siebie· stanowią atom wodoru lub grupę Ci-alkilową;

Alk stanowi dwuwartościowy rodnik Ci.3αlkanodialowy;

Alk2 stanowi dwuwartościowy rodnik C2.i5alkanodiylowy; i

R⁶ i R⁷ niezależnie od siebie stano'^w.iiatom wodoru, chlorowca, grupę C j-alkilową, Cj-alkenylową, Cj-alkinylową hydroksylową, Ci-alkoksylową lub cyjanową lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo stereochemiczną postać izomeryczną.
2. Preparat według zastrz. i, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera N-[(3,4-dihydro-2H-1 -benznpiranylo-2)metyln]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-piηamidynylo)-1,3-propanodwuaminę, jej stereochemiczna postać izomeryczną lub jej farmaceutycznie dopuszczalną kwasową sól addycyjną.
3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wartość pH preparatu wynosi 4-11.
4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wartość pH preparatu wynosi 8-10.
5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że wartość pH preparatu wynosi 8,5-9,5.
6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera środek buforujący.
7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że bufor zawiera jony chlorkowe.