PL176391B1 - Związki fenyloindolowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Związki fenyloindolowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL176391B1 PL176391B1 PL94314181A PL31418194A PL176391B1 PL 176391 B1 PL176391 B1 PL 176391B1 PL 94314181 A PL94314181 A PL 94314181A PL 31418194 A PL31418194 A PL 31418194A PL 176391 B1 PL176391 B1 PL 176391B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- mixture
- substituents
- vacuo
- added
- Prior art date
Links
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- -1 phenylindole compound Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical group O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one Chemical group O=C1NC=CN1 AICIYIDUYNFPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N nonan-2-one Chemical compound CCCCCCCC(C)=O VKCYHJWLYTUGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M (3r,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2,5-dimethyl-1-phenylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound CC1=C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C(C)N1C1=CC=CC=C1 QKLXBIHSGMPUQS-FGZHOGPDSA-M 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- MTOMYSWRODEPOX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 MTOMYSWRODEPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGSRDNCUOSDONA-UHFFFAOYSA-N 2-azido-2-methyl-n-(2-phenylmethoxyethyl)propanamide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(C)(C)C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 AGSRDNCUOSDONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- MYTSAKIZDHFOMB-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)imidazolidine-2,4-dione Chemical compound ClCCN1C(=O)CNC1=O MYTSAKIZDHFOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCNCC2)=C1 YCXCLZSLZGBCTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000001484 cataleptigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- JKSKFFWLBCHKMV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(2-phenylmethoxyethylamino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)NCCOCC1=CC=CC=C1 JKSKFFWLBCHKMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SXTMQFFVVICKDI-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound CNCCOCC1=CC=CC=C1 SXTMQFFVVICKDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 1
- QOQBEIAYANFYGK-KXGHAPEVSA-N 1,1,2,2-tetradeuterio-n'-(2-phenylmethoxyethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound [2H]C([2H])(N)C([2H])([2H])NCCOCC1=CC=CC=C1 QOQBEIAYANFYGK-KXGHAPEVSA-N 0.000 description 1
- QOQBEIAYANFYGK-NCYHJHSESA-N 1,1-dideuterio-n'-(2-phenylmethoxyethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound [2H]C([2H])(N)CNCCOCC1=CC=CC=C1 QOQBEIAYANFYGK-NCYHJHSESA-N 0.000 description 1
- QOQBEIAYANFYGK-RJSZUWSASA-N 1,1-dideuterio-n-(2-phenylmethoxyethyl)ethane-1,2-diamine Chemical compound NCC([2H])([2H])NCCOCC1=CC=CC=C1 QOQBEIAYANFYGK-RJSZUWSASA-N 0.000 description 1
- YGSFFDHIYYOVHV-APZFVMQVSA-N 1-(2-chloroethyl)-5,5-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CNC(=O)N1CCCl YGSFFDHIYYOVHV-APZFVMQVSA-N 0.000 description 1
- OKQJXPOEOTUIIH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCCl OKQJXPOEOTUIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEITXEIXIMATNP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCO PEITXEIXIMATNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 1-[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-methoxyphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]-3-phenylurea Chemical compound C1(=CC(=CC(=C1[C@H]1[C@@H](C(=O)NC1)NC(=O)NC1=CC=CC=C1)F)OC)F FJZNNKJZHQFMCK-LRDDRELGSA-N 0.000 description 1
- VHRGXGDHLXDLMC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4,4-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(C)(C)CN1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 VHRGXGDHLXDLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISUNIKFVOFAUHU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-4-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC(O)CN1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 ISUNIKFVOFAUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZKLJWGUPQBVJQ-XUWBISKJSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dideuterioimidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 GZKLJWGUPQBVJQ-XUWBISKJSA-N 0.000 description 1
- PZCFPIOIAWXVIO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidin-2-one Chemical compound CC1(C)CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 PZCFPIOIAWXVIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYYMSNCBYDHDH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)(C)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 QHYYMSNCBYDHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTWEILXMYHMJB-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound OC1CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 MOTWEILXMYHMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQWPRUAOHWCUHD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-5-methoxyimidazolidin-2-one Chemical compound COC1CNC(=O)N1CCN1CCC(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2)CC1 CQWPRUAOHWCUHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGVGITVCEHRBDK-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentane-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1(N)CCCC1 YGVGITVCEHRBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXTJWTNMTZJFLF-UHFFFAOYSA-N 1-azidocyclopentane-1-carbonyl chloride Chemical compound [N-]=[N+]=NC1(C(=O)Cl)CCCC1 VXTJWTNMTZJFLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZBHDVNQGUSVID-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyethylamino)acetonitrile Chemical compound N#CCNCCOCC1=CC=CC=C1 XZBHDVNQGUSVID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLNWHPEHRFITM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCC1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 SVLNWHPEHRFITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRDVAXSEMWZHHB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethylurea Chemical compound C1CN(CCNC(=O)N)CCC1C(C1=CC(Cl)=CC=C11)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 RRDVAXSEMWZHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIDQRXJWZOFIQ-UHFFFAOYSA-N 2-azido-n-(2-phenylmethoxyethyl)acetamide Chemical compound [N-]=[N+]=NCC(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 SQIDQRXJWZOFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 2-azidoacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN=[N+]=[N-] SUHXTVABLHHRST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOSEYHJSQHGJZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methyl-n-(2-phenylmethoxyethyl)propanamide Chemical compound CC(C)(Br)C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 DWOSEYHJSQHGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoyl bromide Chemical compound CC(C)(Br)C(Br)=O YOCIJWAHRAJQFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- PCDJSSMAWKZLQN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-n-(2-phenylmethoxyethyl)propane-1,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)CNCCOCC1=CC=CC=C1 PCDJSSMAWKZLQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXIXIZUJJMTGOE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound N1C(=O)N(CCCl)CC11CCCC1 JXIXIZUJJMTGOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 3-[2-[4-(4-fluorobenzoyl)piperidin-1-yl]-1,1,2,2-tetratritioethyl]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2C(=O)N1C([3H])([3H])C([3H])([3H])N(CC1)CCC1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FPCCSQOGAWCVBH-PSQIVULCSA-N 0.000 description 1
- UEQQPRXNECSUTB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-1,3-diazaspiro[4.4]nonan-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NC4(CCCC4)C3)=O)CC2)=C1 UEQQPRXNECSUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWVZAIBLBVMRAN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorophenyl)indol-3-yl]piperidin-1-yl]ethyl]-1h-imidazol-2-one Chemical group C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NC=C3)=O)CC2)=C1 UWVZAIBLBVMRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAIZGPCSAAFSU-DICFDUPASA-N 4,4-dideuterio-1-(2-hydroxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound [2H]C1([2H])CN(CCO)C(=O)N1 HBAIZGPCSAAFSU-DICFDUPASA-N 0.000 description 1
- GBFLXQGYBQHEHR-NCYHJHSESA-N 4,4-dideuterio-1-(2-phenylmethoxyethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NC([2H])([2H])CN1CCOCC1=CC=CC=C1 GBFLXQGYBQHEHR-NCYHJHSESA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(1h-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]phenyl]morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=C(C2=CN3N=CC(=C3N=C2)C2=CNN=C2)C=C1 WCDLCPLAAKUJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 5-[(9R)-6-[(3R)-3-methylmorpholin-4-yl]-11-oxa-1,3,5-triazatricyclo[7.4.0.02,7]trideca-2,4,6-trien-4-yl]pyrazin-2-amine Chemical compound C[C@@H]1COCCN1c1nc(nc2N3CCOC[C@H]3Cc12)-c1cnc(N)cn1 KUZSBKJSGSKPJH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 101150024767 arnT gene Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRZNYTMWNPAOMW-UHFFFAOYSA-N n'-(2-phenylmethoxyethyl)oxamide Chemical compound NC(=O)C(=O)NCCOCC1=CC=CC=C1 MRZNYTMWNPAOMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 1
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002912 oxalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003478 serotonin 5-HT2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N tert-butyl N-{1-[(1S)-1-{[(1R,2S)-1-(benzylcarbamoyl)-1-hydroxy-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl]carbamoyl}-2-cyclopropylethyl]-2-oxopyridin-3-yl}carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=CN(C1=O)[C@@H](CC2CC2)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]3CCNC3=O)[C@H](C(=O)NCC4=CC=CC=C4)O FRACPXUHUTXLCX-BELIEFIBSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Sewing Machines And Sewing (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
Abstract
1. Zwiazki fenyloindolowe o wzorze ogól- nym 1, w którym R1, R2 , R3 , R4 sa niezalez- nie wybrane sposród grup obejmujacych atom wodoru, atom deuteru, C 1-C6 alkil, hy- droksyl, C 1 -C6 alkoksyl, pod warunkiem, ze wszystkie cztery podstawniki jednoczesnie nie oznaczaja wodoru; lub albo co najmniej jedna para podstawników (R1 ,R 2 lub R3 ,R 4 ) tworzy grupe okso, a jezeli wystepuje tylko jedna grupa okso, pozostale dwa podstawniki sa wybrane z powyzszych grup okreslonych dla R1, R2 , R3 , R4 , z zastrzezeniem ze oby- dwa jednoczesnie nie moga oznaczac wodo- ru; R1 i R2 i/lub R3 i R4 , odpowiednio, sa polaczone ze soba, tworzac 5-czlonowy pier- scien spiranowy; lub jego prolek albo sól addycyjna z kwa- sem. ( 1 2 ) OPIS PATENTOWY ( 1 9 ) PL ( 1 1 ) 176391 ( 1 3 ) B 1 (51) IntCl6: C07D 401/14 PL PL PL PL PL
Description
R1, R2, r3, r4 są niezależnie wybrane spośród grup obejmujących atom wodoru, atom deuteru, C1-Cealkil, hydroksyl, Ci-Cóalkoksyl, pod warunkiem, że wszystkie cztery podstawniki jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru; lub albo co najmniej jedna para podstawników (R1 r2 lub r3, r4) tworzy grupę okso, a jeżeli występuje tylko jedna grupa okso, pozostałe dwa podstawniki są wybrane z powyższych grup określonych dla R1 r2, R3 r4, z zastrzeżeniem że obydwa jednocześnie nie mogą oznaczać atomu wodoru; lub
R1 i r2 i/lub R3 i R4, odpowiednio, są połączone ze sobą, tworząc 5-członowy pierścień spiranowy;
lub jego prolek albo sól addycyjną z kwasem.
Wynalazek niniejszy dotyczy klasy nowych związków fenyloindolowych spokrewnionych z atypowym neuroleptycznym sertindolem (l-[2-[4-[5-chloro-l-(4-fluorofenylo)-lH-indol-3ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-2-imidazolidynon), jednakże podstawionych w pozycji 4- i/lub 5pierścienia imidazolidynonowego oraz zawierających je kompozycji farmaceutycznych. Związki te lub ich sole albo proleki nadają się do stosowania jako środki przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne, przeciwnadciśnieniowe i/lub do leczenia pozapiramidowych efektów ubocznych wywołanych przez leki przeciwpsychotyczne i negatywnych objawów schizofrenii.
W patencie USA Nr 4 710 500 odpowiadającym EP 200,322 B ogólnie ujawniono ewentualnie 5-podstawione pochodne 1-arylo-3-(4-piperydylo)-1-arylo-3-(1-piperazynylo) lub
1-arylo-3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)indolu, zawierające przy atomie azotu w grupie piperydylowej, piperazynylowej lub tetrahydropirydylowej podstawniki obejmujące wodór lub alkil, alkenyl lub niektóre heterocyklo-niższe alkile.
Wykazano, że większość z tych związków ma silne i długotrwałe działanie ośrodkowe, antagonistyczne wobec dopaminy in vivo, tak więc są one użyteczne w leczeniu psychoz, i dowiedziono, że wszystkie te związki są silnie działającymi antagonistami receptora 5-HT2 w ośrodkowym układzie nerwowym in vivo, wykazując efekty w leczeniu depresji, pozapiramidowych efektów ubocznych wywołanych lekami przeciwpsychotycznymi i negatywnych skut176 391 ków schizofrenii. W opisie patentowym USA nr 5 112 838, odpowiadającym EP 392 959A, opisano przeciwpsychotyczne działanie jednego związku, to jest atypowego neuroleptycznego sertindolu (zalecana nazwa INN), 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn- 1-ylo] etylo] -2-imidazolidynonu.
W naszym międzynarodowym zgłoszeniu patentowym, nr publikacji WO 92/00070, stwierdziliśmy, że podklasa związków z grupą 3-(4-piperydyl), z sertindolem łącznie, wykazuje działame anksjolityczne. Ponadto, te 3-(4-piperydylo)-związki przedstawiono jako użyteczne w leczeniu nadciśnienia, uzależnienia od leków i zaburzeń funkcji poznawczych (międzynarodowe zgłoszenia patentowe, nr publikacji WO 92/15301, WO 92/15302 i WO 92/15303).
Badania nad metabolizmem wykazały, że u ludzi występuje główny metabolit krążący przeciwpsychotycznego związku sertindolu. Stwierdzono, że korzystne może być zapobieganie wytwarzaniu się tego głównego metabolitu.
Tak więc, przedmiotem wynalazku jest dostarczenie nowych środków leczniczych o profilu farmakologicznym podobnym do sertindolu, w których to środkach jednakże wytwarzanie powyższego metabolitu jest albo opóźnione, albo nie występuje.
Stwierdzono obecnie, że głównym krążącym metabolitem sertindolu jest związek 1-[2-[4[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn- 1-ylo]etylo]-1,3-dihydroimidazol-2-on, o strukturze identycznej ze strukturą sertindolu, z wyjątkiem podwójnego wiązania w pierścieniu l,3-dihydroimidazol-2-onu. Wykazano ponadto, że typ nowych związków fenyloindolowych spokrewnionych z sertindolem, w których przemiana metaboliczna pierścienia imidazolidynonu w pierścień 1,3-dihydroimidazol-2-onu jest opóźniona lub zablokowana, wykazuje podobny profil farmakologiczny do sertindolu.
Zgodnie z tym, wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków fenyloindolowych o ogólnym wzorze 1, w którym
R1, R2, R3, R4 są niezależnie wybrane spośród grup obejmujących atom wodoru, atom deuteru, C1-C6alkil, hydroksyl, C1-C6alkoksyl, pod warunkiem, że wszystkie cztery podstawniki jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru; lub albo co najmiej jedna para podstawników (R1 r2 lub r3, R4) tworzy grupę okso, a jeżeli występuje tylko jedna ^rupa okso, pozostałe dwa podstawniki są wybrane z powyższych grup określonych dla R1-R4, z zastrzeżeniem że obydwa jednocześnie nie mogą oznaczać atom wodoru; lub
R1 i r2 i/lub R3 i r4, odpowiednio, są połączone ze sobą, tworząc 5-członowy pierścień spiranowy;
lub ich proleków albo soli addycyjnych z kwasami.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowy związek o wzorze 1 zdefiniowany powyżej wraz z odpowiednim farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują profil farmakologiczny podobny do profilu sertindolu, ale nie powodują one wcale, lub powodują w mniejszym stopniu przemianę pierścienia imidazolidynonu w pierścień 1,3-dihydroimidazol-2-onu, która to przemiana ma miejsce w przypadku sertindolu. Profil farmakologiczny tych związków wskazuje, że są one uzyteczne w leczeniu wymienionych powyżej zaburzeń.
Niektóre związki o wzorze 1 mogą występować w postaci izomerów optycznych i takie izomery optyczne są również objęte wynalazkiem.
Określenie C1-C6 alkil i C1-C6alkoksyl itd. obejmują takie grupy rozgałęzione lub nierozgałęzione, zawierające od jednego do sześciu atomów węgla włącznie, korzystnie od jednego do czterech atomów węgla. Przykładami takich grup są metyl, etyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl,
2-butyl, 2-metylo-2-propyl, 2-metylo-1-propyl, metoksyl, etoksyl, 1-propoksyl lub podobne.
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami addycyjnymi związków według wynalazku z kwasami są sole utworzone z nietoksycznymi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi. Przykładami takich soli organicznych są sole z kwasem maleinowym, fumarowym, benzoesowym, askorbinowym, embonowym, bursztynowym, szczawiowym, bis-metylenosalicylowym, metanosulfonowym, etanodisulfonowym, octowym, propionowym, winowym, salicylowym, cytrynowym, glukonowym, mlekowym, jabłkowym, migdałowym, cynamonowym, cytrakono4
176 391 wym, asparaginowym, stearynowym, palmitynowym, itakonowym, glikolowym, p-amino-benzoesowym, glutaminowym, benzenosulfonowym i teofilinooctowym, jak również z kwasami
8-chlorowcoteofilinowymi, na przykład 8-bromo-teofilinowym. Przykładami soli nieorganicznych są sole z kwasem solnym, bromowodorowym, siarkowym, sulfamowym, fosforowym i azotowym.
Proleki związków według wynalazku mogą być analogiczne do proleków sertindolu ujawnionych w naszym międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 92/06089, lub mogą być nimi estry kwasów Ci-Ciskarboksylowych utworzone z ewentualną grupą hydroksylową w pierścieniu imidazolidynonu.
Korzystnie, co najmniej w jednej parze podstawników (R1, R2 lub R3, R4) obydwa podstawniki maj ą znaczenie inne niż atom wodoru lub tworzą razem grupę okso lub są połączone, tworząc 5-członowy pierścień spiranowy.
Nowe związki o wzorze 1 wytwarza się sposobem obejmującym:
a) reakcję 1-niepodstawionej piperydyny o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3, w którym R1-R4 mają wyżej określone znaczenie, a hal oznacza chlor, brom lub jod;
b) redukcję związku okso o wzorze 4 lub 5, w których R1-R4 mają wyżej określone znaczenie, do odpowiedniej pochodnej hydroksylowej lub metylenowej;
c) reakcję pochodnej mocznika o wzorze 6 z bifunkcyjną grupą o wzorze 7, w którym
Ri-R4 mają wyżej określone znaczenie, a X i Y oznaczają chlor, brom, jod, Ci-C6alkoksyl lub hydroksyl, w wyniku której grupa zostaje wstawiona tworząc mostek etylenowy związku o wzorze 1; >
d) reakcję związku o wzorze 8 z alkoholem o wzorze Ri OH, w których to wzorach R2-R4 mają uprzednio podane znaczenie, a Ri oznacza Ci-C6alkil, cykloalkil, cykloalkilo-Ci-Cóalkil, arylo-Ci-C6alkil lub aryl;
e) usunięcie grupy ochronnej ze związku o wzorze 9, i0 lub ii, w których to wzorach Ri-R4 mają uprzednio określone znaczenia, a grupę ochronną Z stanowi trialkilósilil, benzyl, acyl lub inna grupa ochronna, którą można usunąć w niekwasowych warunkach; albo
f) reakcję zamknięcia pierścienia pochodnej etylenodiaminy o wzorze i2, w którym Ri-R4 mają uprzednio określone znaczenia, z użyciem mocznika, fosgenu, węglanu dialkilu ikarbaminianów, w celu przyłączenia grupy karbonylowej i utworzenia pierścienia heterocyklicznego o wzorze i.
Wytwarzanie produktu przejściowego 2 opisali Perregaard i.in. w J. Med. Chem., i992, 35,i092-ii0i,a wytwarzanie produktu przej ściowego 3 uj awniono w przykładach. Alkilow anie produktu 2 za pomocą produktu 3 zazwyczaj prowadzi się w podwyższonych temperaturach w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak aceton, keton metylowo-izobutylowy lub N-metylo-2pirolidon, w obecności zasady, jak np. węglanu potasu.
Związku okso o wzorach 4 i 5 korzystnie redukuje się do odpowiednich związków hydroksylowych, stosując Li A1H4,ĄJH3, B2H6 lub kompleks BH3 w łagodnych warunkach, takich jak oziębianie w obojętnychrozpuszczalnikach, jak np. eter dietylowy lub suchy tetrahydrofuran. Wytwarzanie związków okso - opisano w przykładach.
Związkami z bifunkcyjnymi grupami .-o wzorze 7 są np. pochodne kwasu szczawiowego, takie jak chlorek oksalilu lub estry kwasu -szczawiowego albo pochodne kwasu glioksalowego. Reakcję tych pochodnych ze związkiem 6 dogodnie prowadzi się w warunkach kwasowych lub obojętnych. t
Reakcję związku o wzorze 8 z alkoholem RiOH korzystnie -prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, lub z alkoholem jako rozpuszczalnikiem, w temperaturze pokojowej lub podwyższonej.
Grupy ochronne Z w związkach o wzorach 9-ii. usuwa się sposobami takimi jak odszczepienie trialkilosililowej grupy ochronnej za pomocą fluorku tetraalkiloamoniowego w obojętnym rozpuszczalniku lub w łagodnych warunkach hydrolizy wodnej. Grupy benzylowe usuwa się metodą katalitycznego uwodornienia, z użyciem np. Pd jako .katalizatora. Estry kwasu karboksylowego hydrolizuje się w łagodnych obojętnych lub zasadowych warunkach metodami dobrze znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki. Produkty przejściowe o wzorach 9- ii wytwarzać można sposobami konwencjonalnymi w technice.
176 391
Związki o wzorze 12 wytwarza się sposobami opisanymi w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 92/15302, Chem. Abstr. 117 (1992) lub jak opisano w Części Eksperymentalnej. Reakcję związku 12 z mocznikiem, z węglanami dialkilu lub karbaminianami zazwyczaj prowadzi się w wysokich temperaturach (100-200°C), albo w obecności czystych komponentów lub w obojętnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak N,N-dimetyloformamid, N-metylo2-pirolidynon lub triamid heksametylofosforowy. Fosgen jako prekursor karbonylu stosuje się w niskich temperaturach w obojętnych rozpuszczalnikach, takich jak toluen, tetrahydrofuran, eter dietylowy, ewentualnie w obecności zasady, takiej jak trietyloamina lub węglan potasu.
Sole addycyjne związków według wynalazku z kwasami wytwarza się łatwo, metodami znanymi w technice. Zasadę poddaje się reakcji albo z wyliczoną ilością kwasu organicznego lub nieorganicznego w mieszającym się z wodą rozpuszczalniku, takim jak aceton lub etanol i oddziela się sól przez zatężenie i oziębienie, albo z nadmiarem kwasu w niemieszającym się z wodą rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy lub chloroform i żądaną sól oddziela się bezpośrednio. Sole te można również wytwarzać metodami klasycznymi przez podwójny rozkład odpowiednich soli.
Związki o wzorze ogólnym 1, ich proleki i farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami można podawać w dowolny odpowiedni sposób, np. doustnie lub pozajelitowo, a związki mogą występować w każdej dowolnej odpowiedniej do takiego podawania postaci użytkowej, np. w postaci tabletek, kapsułek, proszków, syropów lub roztworów albo dyspersji do wstrzyknięć. Proleki korzystnie podaje się w postaci preparatów do wstrzyknięć o przedłużonym działaniu, rozpuszczonych w odpowiednich olejach.
Skuteczna dawka dzienna związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli wynosi od 10 μ/kg do 10 mg/kg wagi ciała.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami, które nie stanowią ograniczenia wynalazku.
Wszystkie temperatury topnienia oznaczono za pomocą urządzenia Buchi SMP-20 i nie były one korygowane. Widma 1H NMR uzyskano przy 250 MHz na spektrometrze Bruker AC 250. Jako rozpuszczalniki stosowano deuterowany chloroform (99,8% D) lub sulfotlenek dimetylu (99,9% D). Jako odnośny wzorzec wewnętrzny stosowano TMS. Wartości przesunięć chemicznych wyrażono w wartościach ppm. Dla wielokrotności sygnałów NMR stosowano następujące skróty: s = singlet, d = dublet, t = triplet, q = kwarter, h = heptet, dd = podwójny dublet, dt = podwójny triplet, dq - podwójny kwartet, tt = potrójny triplet, m = multiplet.
Przykład 1 (metoda b)
1-[2-|^-[5-chl(^)ir^y-1-(4-fkiorofcnylo)-1H-indol-3^^il3]]^ii^(^ir^yd^r^''1“ylo]etylo]-5-hydroksyimidazolidyn-2-on, 1
1-(2-ckloroetylo)imidazolidyno-2,5-dion, la
Do zawiesiny glicyny (49 g) w wodzie (750 ml) dodano wodorotlenku sodu (39 g) i mieszaninę następnie oziębiono do 0°C. W ciągu 1/2 godziny w temperaturze 0-10°C wkroplono izocyjanian 2-chloroetylu (75 g). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w 10°C. pH mieszaniny doprowadzono do 1 dodatkiem stężonego kwasu solnego. Wytworzoną pochodną glicyny odsączono, przemyto wodą i następnie wysuszono pod próżnią. Wydajność: 106 g, temp. topn. 146-149°C. Całość wytworzonej w ten sposób pochodnej glicyny zawieszono w stężonym kwasie solnym (520 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Kwasowy rozpuszczalnik odparowano pod próżnią. Uzyskany surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie i wysuszono (bezwodny MgSOĄ Odparowano dichlorometan, a krystaliczny produkt rekrystalizowano z octanu etylu, otrzymując 62 g związku tytułowego 1a. Temp. topn. 112-114°C.
1-[2-[4—5-ckloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5-hydroksyimidazolidyn-2-on, 1
Zawiesinę 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(4-piperydynylo)-1H-indolu (45 g) (wytworzonego jak opisano w J. Med. Chem. 1992, 35, 1092-1101), 1-(2-chloroetylo)imidazolidyno-2,5dionu, la (45 g), węglanu potasu (40 g) i jodku potasu (10 g) ogrzewano do wrzeniapod chłodnią zwrotną przez 5 godzin w ketonie metylowo-izobutylowym (MIBK) (400 ml). Jeszcze gorącą mieszaninę przesączono, a następnie MlBK odparowano pod próżnią. Uzyskany surowy produkt
176 391 oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/etanol/trietyloamina (90:10:4). Uzyskaną czystą pochodną hydantoiny rekrystalizowano z octanem etylu. Wydajność: 21 g, temp. topn. 165-166°C. Wytworzoną w ten sposób pochodną hydantoiny (7 g) rozpuszczono w suchym THF (250 ml). Wkroplono roztwór LiAlH4, (0,7 g) w suchym THF (50 ml). Następnie mieszaninę mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Po oziębieniu do 0°C ostrożnie dodano wodnego roztworu NaOH (1,2 ml) i wody (3 ml). Odsączono sole nieorganiczne, rozpuszczalniki odparowano pod próżnią, a otrzymaną surową substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu. Wydajność 5,3 g związku tytułowego 1, temp. topn.: 174-175°C. Ή NMR (δ CDCfi): 8,45 (szeroki s, 1H), 7,60 (d, 1h), 7,40-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,25 (szeroki s, 1H), 5,15 (d, 1H), 3,95 (szeroki d, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,25 (szeroki d, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,85 (tt, 1H), 2,75 (szeroki t, 1H), 2,55-2,35 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 3H), 1,90-1,75 (m, 2H).
Przykład 2 (metodae)
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4-hydroksy -imidazolidyn-2-on, 2
-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenγlo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-imidazolidyno-2,4-dion, 2a
Cyjanian potasu (30 g) zawieszono w dichlorometanie (400 ml) i w temperaturze 5-8°C wkroplono kwas trifluorooctowy (50 ml). Dodano roztworu 5-chloro-3-[1-(N-cyjanometylo-2aminoetylo)-4-piperydynylo]-1-(4-fluorofenylo)-1H-indulu' (50 g) (międzynarodowe zgłoszenie patentowe Nr WO 92/15302, Chemical Abstr. 117/(1992) 247029) w dichlorometanie (200 ml), przy jednoczesnym oziębianiu, i mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie zimnym rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu, a fazę organiczną wysuszono (bezwodny MgSO4) i pod próżnią odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 53 g surowej pochodnej mocznikowej, którą przez 1 godzinę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w etanolu (700 ml) i stężonym kwasie solnym (50 ml). Po oziębieniu do temperatury pokojowej mieszaninę przesączono, uzyskując 33 g chlorowodorku związku tytułowego 2a. Sól tę rozpuszczono w mieszaninie metanolu (150 ml) i trietyloaminy (33 ml) i po kilku minutach wykrystalizowała wolna zasada. Otrzymano 24 g związku tytułowego 2a. Temp. topn. 208-210ęC.
-[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-3-[N-(tertbutγlodimetγlosililo)imidazolidyno-2,4-dion, 2b
Roztwór związku 2a (8,24 g) w dichlorometanie (500 ml), tetrahydrofuranie (150 ml) i trietyloaminie (10 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. W ciągu 15 minut dodano roztworu chlorku tert-butγlodimetylosililu (3,35 g) w dichlorometanie (100 ml). Po 2 godzinach dodano następną porcję chlorku tert-butylodimetylosililu (3 g) w dichlorometanie (50 ml) i trietyloaminie (10 ml), a po kolejnych 2 godzinach dodano podobną porcję chlorku tert-butylodimetγlosililu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym odparowano pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto wodą i nasyconą solanką. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny MgSO4) i odparowano pod próżnią, uzyskując 12,6 g surowego związku tytułowego 2b w postaci oleju.
-[2-[4-[5-chloro- 1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]piperydyn- Uy lo]etylo]-4-hydroksy3-[N-(tert-butylodimetylosililo)]imidazolidyn-2-on,2c
Do roztworu związku 2b (16,2 g) w eterze (1 l) dodano w porcjach w ciągu 40 minut w temperaturze pokojowej wodorku litowo-glinowego (1,62 g). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 20 minut. Reakcję przerwano dodatkiem wody i stężonego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę przesączono i odparowano pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/etanol/octan etylu, 4:4:100) uzyskano 10,1 g związku tytułowego 2c. Temp. topnienia: 154-155°C.
-[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-4-hydroksyimidazolidyn-2-on, 2
Roztwór trihydratu fluorku tetrabutyloamoniowego (1,5 g) w tetrahydrofuranie (600 ml) oziębiono do -53°C. W ciągu 15 minut 'wt -53°C dodano roztworu związku 2c (1,5 g) w tetrahydrofuranie (300 ml). Mieszaninę mieszano W !-53°C przez następne 90 minut, po czym
176 391
Ί oziębiono do -70°C i wylano do nasyconego roztworu chlorku sodu w temperaturze ' 10°C. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną przemyto nasyconą solanką, wysuszono (bezwodny MgSOą) i odparowano pod próżnią w temperaturze pokojowej. Pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu i zmieszano z nasyconą roztworem solanki, po czym dodano stężonego wodnego roztworu amoniaku, doprowadzając pH do wartości 12. Fazę organiczną wysuszono (bezwodny MgSOą) i odparowano pod próżnią w temperaturze pokojowej. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/etanol/octan etylu 15:15:70) uzyskano związek tytułowy, który krystalizowano z octanem etylu, otrzymując 0,294 g związku 2. temp. topn. 176-178°C.
‘H NMR (δ, DMSO-dć) 7,70 (d, 1H), 7,62-7,58 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,47-7,34 (m, 3H),
7,16 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,82 (d, 1H), 5,02 (t, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,13 (dd, 1H), 2,99 (szeroki d, 2H), 2,80 (tt, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,11 (szeroki t, 2H), 1,95 (szeroki d, 2H), 1,69 (szeroki q, 2H).
Przykład 3 (metodad)
1- [2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5-metoksyimidazolidyn-2-on, fumaran 3
Roztwór 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5hydroksyimidazolidyn-2-onu (związek 1) (3 g) w metanolu (1000 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Nadmiar metanolu odparowano pod próżnią. Uzyskany surowy produkt rozpuszczono w acetonie i dodano kwasu fumarowego (0,75 g). Po ogrzewaniu krystalizował związek tytułowy 3 w postaci fumaranu. Wydajność: 2,7 g, temp. topn. 126-127°C. 'H NMR (δ, DMSO-dć): 7,75 (d, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,50-7,30 (m, 3H), 7,15 (dd, 1H), 6,65 (szeroki s, 1H), 6,60 (s, 2H), 5,10 (d, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,40-3,15 (m, 5H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (szeroki t, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,05 (szeroki d, 2H), 2,00-1,80 (m, 2H).
Przykład 4 (metodaa)
U[2-[4-[5“Chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylol-4,4.5,5tetradeuteroimidazolidyn-2-on, 4
N-(2-benzyloksyetylo)oksamid, 4a
Do roztworu 2-benzyloksyetyloaminy (25 g) i węglanu potasu (50 g) w dichlorometanie (500 ml) wkroplono w temperaturze 0°C chlorooksooctan metylu (25 g). Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano '(2-benzyloksyetylo)aminooksooctan metylu w postaci oleju. Wydajność: 40 g. Olej ten rozpuszczono w tetrahydrofuranie, dodano stężonego wodnego roztworu amoniaku (500 ml), po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1/2 godziny. Po oziębieniu rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, a połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano związek 4a w postaci substancji krystalicznej. Wydajność: 32 g.
2- (2-benzyloksyetyloamino)-1,1,2,2-tetradeuteroetyloamina, 4b
Do zawiesiny deuterku litowo-glinowego (20 g) w tetrahydrofuranie (600 ml) dodano w porcjach związku 4a (22 g). Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, mieszaninę oziębiono i potraktowano kolejno wodą (40 ml), 15% roztworem wodorotlenku sodu (20 ml) i wodą (100 ml). Mieszaninę przesączono, a osad ekstrahowano dichlorometanem (100 ml). Przesącz zatężono pod próżnią i wytworzony olej zmieszano z fazą dichlorometanową. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek 4b w postaci żółtego oleju. Wydajność: 19 g.
1-(2-chloroetylo)-4.4.5.5-tetradeuteroimidazolidyn-2-on. 4c
Mieszaninę związku 4b (19 g) i mocznika (7,5 g) ogrzewano do 180°C przez 1 godzinę. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: metanol/octan etylu 1:4) uzyskano l-(2-benzyloksyetylo)-4.4,5,5.-tetradeuteroimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 13,2 g. Olej ten rozpuszczono w etanolu (200 ml) i dodano 5% Pd/C (3,5 g). Mieszaninę przez 16 godzin traktowano gazowym wodorem pod ciśnieniem 4 atm. Po przesą8
176 391 czeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 1-(2-hydroksyetylo)-4,4,5,5,-tetradeuteroimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 7,8 g.
Uzyskany olej zawieszono w suchym toluenie (50 ml). Dodano chlorku tionylu (7 ml) i dimetyloformamidu (0,5 ml), a następnie przez 2 godziny ogrzewano do 70°C. Mieszaninę zatężono pod próżnią, dodano solanki, po czym ekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, obróbce węglem drzewnym i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej substancji stałej. Wydajność: 7,4 g.
1-[2-[4-5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4,4,5,5-tetradeuteroimidazolidyn-2-on, 4
Mieszaninę 5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-(4-piperydynylo)-1H-indolu (12,5 g), związek 4c (4,5 g), węglanu potasu (10 g) i jodku potasu (1 g) w ketonie izopropylowo-metylowym utrzymywano w temperaturze 95°C przez 16 godzin. Mieszaninę oziębiono, przesączono i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/metanol/octan etylu 1:2:17) uzyskano związek tytułowy w postaci substancji stałej. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 7,8 g krystalicznego produktu 4. Temp. topn. 159-62°C.
*H NMR (δ, CDCls): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,13 (s, 1H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).
Przykład 5 (metodaa)
1- [2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4,4-dideil· teroimidazolidyn-2-on, 5 (2-benzyloksyetylo)aminoacetonitryl, 5a
Do mieszaniny 2-benzyloksyetyloaminy (40 g) i trietyloaminy (50 ml) w tetrahydrofuranie (500 ml) w temperaturze pokojowej wkroplono chloroacetonitryl (23 g). Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny mieszaninę oziębiono i przesączono, dodano wody (400 ml) i ekstrahowano dichlorometanem. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, dodano eteru (400 ml) i eterowy roztwór potraktowano siarczanem magnezu i węglanem drzewnym. Po oczyszczeniu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek 5a w postaci żółtego oleju. Wydajność: 39 g.
2- (2-benzyloksyetyloamino)-1,1 -dideuteroetyloamina, 5b
Do zawiesiny deuterku litowo-glinowego (15 g) w suchym tetrahydrofuranie (400 ml) pod gazowym azotem i w temperaturze pokojowej dodano w porcjach chlorku glinu (23 g). Po mieszaniu przez 1/2 godziny, wkroplono roztwór związku 5a (29 g) w tetrahydrofuranie (50 ml), po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po oziębieniu powoli dodano 15% roztworu wodorotlenku sodu (80 ml), a następnie wody (40 ml). Mieszaninę przesączono a osad ekstrahowano dichlorometanem (800 ml). Uzyskany po przefiltrowaniu przesącz zatężono pod próżnią, a wytworzony olej zmieszano z fazą dichlorometanową. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano mieszaninę związku 5b i 2-benzyloksyetylometyloaminy, 22 g. Mieszaninę stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
-(2-chloroetylo)-4,4-dideuteroimidazolidyn-2-on, 5c
Mieszaninę związku 5b, 2-benzyloksyetylometyloaminy (22 g) i mocznika (7,5 g) ogrzewano do 180°C przez 1 godzinę. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/metanol/octan etylu 5:2:93) uzyskano 1-(2-benzyloksyetylo)-4,4-dideuteroimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 6,4 g. Olej ten rozpuszczono w etanolu (100 ml) i dodano 5% Pd/C (1,5 g). Mieszaninę przez 16 godzin traktowano gazowym wodorem pod ciśnieniem 4 atm. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 1-(2hydroksyetylo)-4,4-dideuteroimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 3,8 g.- Olej ten zawieszono w suchym toluenie (25 ml). Dodano chlorku tionylu (3,5 ml) i dimetyloformamidu (0,1 ml), po czym mieszaninę ogrzewano do 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, dodano solanki, po czym ekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, obróbce węglanem drzewnym i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci krystalicznej substancji stałej. Wydajność: 4,1 g.
176 391
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4,4-dideib teroimidazolidyn-2-on, 5
Związek ten wytworzono zgodnie sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 5c jako materiał wyjściowy. Temp. topn. 159-62°C.
Ή NMR (δ , CDCI3): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).
Przykład 6 (metodaa)
1- [2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]pipeiydyn-1-ylo]etylo]-5,5-dideuteroimidazolidyn-2-on, 6
Azydo-N-(2-benzyloksyetylo)acetamid, 6a
Do roztworu 2-benzyloksyetyloaminy (15 g) i węglanu potasu (40 g) w; acetonie (400 ml) wkroplono w temperaturze 20°C chlorku azydoeacetylu. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę przesączono i zatężono pod próżnią. Dodano dichlorometanu (800 ml) i roztwór przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano żółty olej, który przesączono przez żel krzemionkowy z użyciem octanu etylu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią uzyskano, związek 6a w postaci bezbarwnego oleju. Wydajność: 22 g.
2- (2-benzyloksyetyloamino)-2,2-dideuteroetyloamina, 6b
Do zawiesiny deuterku litowo-glinowego (10 g) w tetrahydrofuranie (300 ml) wkroplono roztwór związku 6a (14 g) w tetrahydrofuranie (50 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po .czym oziębiono i traktowano kolejno wodą (20 ml), 15% roztworem wodorotlenku sodu (10 ml) i wodą (50 ml). Mieszaninę przesączono, a osad ekstrahowano dichlorometanem (600 ml). Przesącz zatężono pod próżnią, a uzyskany olej zmieszano z fazą dichlorometanową. Po wysuszeniu nad MgSO4 i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano związek 6b w postaci żółtego oleju.
Wydajność: 9,4 g.
l-(2-chloroetylo)-5,5-dideuteroimidazolidyn-2-on, 6c
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanego dla syntezy związku 4c, stosując związek 6b jako materiał wyjściowy.
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5,5-dideuteroimidazolidyn-2-on, 6
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 6c jako materiał wyjściowy. Temp. topn. 160-62°C.1H nMr (δ, CDC13): 7,64 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,09 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,41 (s, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,12-3,01 (m, 2H), 2,89-2,72 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 2,11-1,98 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 2H).
Przykład 7 (metodac)
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylQ)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4-hydiio> ksyimidazolidyno-2,5-dion, 7a i 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo] -5-hydroksyimidazolidyno-2,4-dion, 7b
5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-3-[1-(2-ureidoetylo)piperydyn-4-ylo]-1H-indol,7c
Cyjanian potasu (4,9 g) zawieszono w dichlorometanie (50 ml), a następnie, w temperaturze 0°C wkroplono kwas trifluorooctowy (4,4 ml). Wkroplono roztwór 3-[1-(2-aminoetylo)piperydyn-4-ylo]-5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indolu (10,8 g) (zgłoszenie patentowe Nr WO 9215302, Chem. Abstr. 117 (1992) 247029) w dichlorometanie (100 ml), po czym przez 6 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Dodano wody (100 ml) i mieszaninę reakcyjną zalkalizowano stężonym amoniakiem. Rozdzielono fazy, a następnie ekstrahowano dichlorometanem. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano gęsty olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: trietyloamina/metanol/octan etylu 5:20:75)., Wydzielono związek tytułowy w postaci krystalicznego materiału, temp. topn. 161-63°C.'Wydajność: 7,9 g.
176 391 i -[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)-1 H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-4-hydroksyimidazolidyno-2,5-dion, 7a i 1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-5-hydroksyimidazolidyno-2,4-dion, 7b
Mieszaninę związku 7c (1,6 g) i monohydratu kwasu glioksalowego (0,5 g) w 80% kwasie octowym (25 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez i godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, po czym dodano nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (100 ml). Po ekstrahowaniu dichlorometanem, wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem magnezu i usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią, otrzymano gęsty olej, który wydzielono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, trietyloamina/metanol/octan etylu 5:2:93).
Frakcja 1: krystaliczny związek 7a, temp. topn. 128-35°C. Wydajność: 0,2 g. H NMR (δ, CDC13): 7,59 (d, 1H), 7,45-7,28 (m, 3H), 7,24-7,08 (m, 4H), 5,35 (s, 1H), 3,71-3,56 (m, 2H), 3,40-3,22 (m, 2H), 3,00-2,54 (m, 3H), 2,32-1,71 (m, 6H).
Frakcja 2: krystaliczny związek 7b, temp. topn. 172-80°C. Wydajność: 0,35 g. !H NMR (δ, CDCI3): 7,59 (d, 1H), 7,48-7,28 (m, 3H), 7,28-7,12 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,20-4,06 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 1H), 2,81-2,63 (m, 1H), 2,61-2,42 (m, 2H), 2,32-2,04 (m, 3H), 1,98-1,74 (m, 2H).
Przykład 8 (metodaa)
1- [2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-4,4-dimetyloimidazolidyn-2-on, 8
2- (2-benzyloksyetyloamino)-1,1 -dimetyloetyloamina, 8a
Do mieszaniny bromku 2-bromo-2-metylopropionylu (76 g), K2CO3 (55 g) i dichlorometanu (700 ml) w temperaturze -10°C dodano roztworu 2-benzyloksyetyloaminy (50 g) w dichlorometanie (500 ml). Po mieszaniu przez 1,5 godziny mieszaninę przemyto wodą (500 ml) i wysuszono (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika pod próżnią otrzymano N-(2benzyloksyetylo)-2-bromo-2-metylopropionamid w postaci oleju: 100 g.
Mieszaninę surowego amidu (104 g), azydku sodu (23,6 g) i N-metylo-2-pirolidonu (500 ml) ogrzewano w 50°C przez 22 godziny. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano wody i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 400 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (3 x 500 ml) i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano 2-azydo-N-(2-benzyloksyetylo)-2-metylopropionamid w postaci oleju: 78 g.
Do zawiesiny Li AIH4 (20 g) w THF (500 ml) w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny dodano roztworu 2-azydo-N-(2-benzyloksyetylo)-2-metylopropionamidu (70 g) w THF (750 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, po czym oziębiono do 0°C, dodano wody (20 ml) i wodnego roztworu NaOH (20 ml), odsączono nieorganicznie sole i rozpuszczalniki odparowano. Po odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano związek 8a w postaci oleju: 53 g.
-(2-chloroetylo)-4,4-dimetyloimidazolidyn-2-on, 8b
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4c, stosując związek 8a jako materiał wyjściowy.
i-[2j4-[5-chloro-i-(4-fluorofenylo)-iH-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-4,4-dirnetyloimidazolidyn-2-on, 8
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 8b jako materiał wyjściowy; temp. topn. 142-144°C.
*H NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 3,35 (t, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,30-2,15 (m, 2H), 2,15-2,00, 1,90-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).
Przykład 9 (metodaa)
1-|2-[4-[5-chloro-i-(4yfluorofenylo)-1H-indol-3yilo]piperydyn-i-ylo]etylo]-5,5-dimet\y loimidazolidyn-2-on, 9 i -(2-benzyloksyetylo)-5,5-dimetyloimidazolidynoy2,4ydion, 9a
Mieszaninę 2-benzyloksyetyloaminy (50 g), 2-bromo-2-metylopropionianu etylu (97,5 g) i N-metylo-2-pirolidonu (1 l) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 7 godzin. Mieszaninę
176 391 oziębiono do temperatury pokojowej, dodano wody i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodą (4 x 5000 ml) i solanką (2 x 500 ml), wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalniki 'usunięto pod próżnią. Po oczyszczeniu uzyskanego oleju metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu zawierający 4% trietyloaminy) otrzymano 2-(2-benzyloksyetyloamino)-2-metylopropionian etylu w postaci oleju: 30 g.
Mieszaninę 2-(2-benzyloksyetyloamino)-2-metylopropionianu etylu (29 g) i mocznika (8,5 g) ogrzewano w 180°C przez 1 godzinę. Po oziębieniu do temperatury pokojowej dodano wody (250 ml) i wytworzoną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym (500 ml). Fazę organiczną przemyto solanką (400 ml) i wysuszono (Na2SO4). Po odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano związek 9a w postaci oleju: 28 g.
-(2-benzyloksyetylo)-5,5-dimetyloimidazolidyn-2-on, 9b
Do zawiesiny LiAlH4 (8 g) w THF (250 ml) w 20-25°C dodano roztworu związku 9a (28 g) w THF (250 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, mieszaninę oziębiono do 0°C, dodano wody (10 ml) i wodnego roztworu NaOH (10 ml), przesączono nieorganiczne sole i rozpuszczalniki odparowano pod próżnią. Wytworzony olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) i otrzymano związek 9b w postaci oleju: 10 g.
1-(2-chloroetylo)-5,5-dimetyloimidazolidyn-2-on,9c
Związek 9b (,9,g) rozpuszczono w etanolu (150 ml) i dodano 5% Pd/C (2,0 g). Mieszaninę przez 36 godzin traktowano gazowym H2 pod ciśnieniem 3 atm. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano 1-(2-kydroksyetylo)-5,5-dimetyloimidazolidyn-2-on w postaci oleju. Wydajność: 5,1 g. Olej zawieszono w suchym toluenie (50 ml). Dodano chlorku tionylu (5 ml) i dimetyloformamidu (0,5 ml), po czym ogrzewano do 70°C przez 2 godziny. Mieszaninę zatężono pod próżnią, dodano solanki (100 ml), a następnie ekstrahowano dichlorometanem (100 ml), fazę organiczną wysuszono (MgSO4), a rozpuszczalnik odparowano pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci oleju. Wydajność: 5 g.
1-[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-5,5-dimetyloimidazolidyn-2-on, 9
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 9c jako materiał wyjściowy; temp. topn. 146-148°C.
'H NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 3,25 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,30 (s, 6H).
Przykład 10 (metodaf)
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-iloJpiperydyn-1-ylo]etylo]-5,5-di.metyloimidazolidyno-2,4-dion, 10
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 9a, stosując 2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-lH-indol-3-ilo)piperydyn-1-yloJetyloaminę (wytworzoną jak opisano w odniesieniu do podobnych związków w J.Med. Chem. 1992, 35, 4813-4822) jako materiał wyjściowy. Związek wytrącono z octanu etylu w postaci soli trietyloamoniowej, temp. topn. 140-142°C.
'H NMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H,), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 3,65 (q, 6H), 3,45 (t, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 1h), 2,70 (t, 2H), 2,40-2,20 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,95-1,70 (m, 2H), 1,50 (t, 9H), 1,45 (s, 6H).
Przykład 11 (metoda b)
1-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-yloJetyloJ-4,5-dikydroksyimidazolidyn-2-on, 11
Roztwór związku 7a (0,5 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) oziębiono do 0°C i w porcjach dodawano LiAlH4 (15 mg), utrzymując temperaturę dokładnie na poziomie 0°C. Po mieszaniu przez 2 godziny w 0°C dodano porcjami jeszcze LiAlH4 (15 mg), po czym mieszano przez 2 godziny w 0°C. Reakcję przerwano dodając mieszaniny wody i wodnego 4 N roztworu NaOH, a następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Dodano chlorku metylenu (25 ml) i wytworzony roztwór wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Wytworzony olej oczyszczono
176 391 metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: octan etylu/metanol/trietyloamina 85:10:5). Otrzymano tytułowy związek w postaci krystalicznego materiału, temp. topn. 19092°C. Wydajność: 74 mg. 'H NMR (DMSO-dć) 8 7,70 (d, 1H), 7,65-7,50 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,55-3,05 (m, 3H), 3,00-2,70 (m, 2H), 2,60-2,20 (m, 3H), 2,20-1,85 (m, 3H), 1,85-1,60 (m, 2H).
Przykład 12
3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-ilo]piperydyn-1-ylo]etylo]-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, 12
-azydo-N-(2-benzyloksyetylo)cyklopentano-1 -karboksamid, 12a
Do mieszaniny 2-benzyloksyetyloaminy (14,7 g), K2CO3 (16,6 g) i acetonu w temperaturze 0°C dodano chlorku 1-azydocyklopentano-1-karbonylu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny mieszaninę przesączono, zatężo pod próżnią, po czym dodano wody (100 ml) i ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 100 ml). Połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO,t). Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano surowy związek 12a w postaci oleju: 22,3 g.
-(2-benzyloksyetyloaminometylo)cyklopentyloamina, 12b
Do zawiesiny LiAlH4 (6 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano roztworu surowego związku 12a, 1-a/ydo-N-(2-benzyloksyetylo)cyklopentano-1-karboksamidu, (22,3 g) w tetrahydrofuranie (100 ml). Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, mieszaninę oziębiono do 0°C i traktowano kolejno wodą (6 ml), 15% wodnym roztworem NaOH (6 ml) i wodą (6 ml). Mieszaninę przesączono i osad ekstrahowano dichlorometanem (200 ml). Po wysuszeniu połączonych faz organicznych (MgSO4) i odparowaniu rozpuszczalników pod próżnią otrzymano związek tytułowy w postaci oleju: 18,7 g.
3-(2-chloroetylo)-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, 12c
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4c, stosując związek 12b jako materiał wyjściowy.
3-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)-1H-indol-3-iło]piperydyn-1-ylo]etylo]-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, 12d
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując 12c jako materiał wyjściowy; temp. topn. 176-178°C.
' ’HHMR (CDCI3) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H),4,75 (s, 1H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,55 (t, 2H), 2;30-2,15 (m, 2H), 2,15-1,95 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 10H).
Przykład 13
-[2-[4-[5-chloro-1 -(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn-1 -ylo]etylo]-1,3-diazaspiro[4,4]nonan-2-on, 13
-(2-benzyloksyacetamido)-cyklopentylo-1 -karboksamid, 13a
Do mieszaniny 1-aminocykłopentano-ł-karboksamidu (10,2 g), K2CO3 (13,3 g) i acetonu (150 ml) w temperaturze -5 do 0°C dodano chlorku benzyloksyacetylu (16,7 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przesączono. Osad ekstrahowano eterem dietylowym (50 ml), przemyto wodą (100 ml) i przez 18 godzin suszono pod próżnią w temperaturze 50°C, uzyskując związek tytułowy w postaci substancji krystalicznej: 13,8 g.
N-( 1 -aminometylocyklopentylo)-N-(2-benzyloksyetylo)amina, 13b
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 12b, stosując związek 13a jako materiał wyjściowy.
l-(2-chloroetylo)-1,3-dia/aspiro[4.4]nonan-2-on, 13c
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4c, stosując związek 13b jako materiał wyjściowy.
-[2-[4-[5-chloro-1-(4-fluorofenylo)- 1H-indol-3-ilo]piperydyn- 1-ylo]etylo]-1,3-diazaspiro [4.4] nonan-2-on, 13
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do procedury opisanej dla syntezy związku 4, stosując związek 13c jako materiał wyjściowy.
176 391 ’Η NMR (CDCb) δ 7,65 (d, 1H), 7,45-7,30 (m, 3H), 7,25-7,10 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 4,65 (s„ 1H), 3,30-3,15 (m, 4H), 3,15-3,05 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,95-1,50 (m, 10H).
Farmakologia
Stosowane w wynalazku związku badano zgodnie z dobrze znanymi i wiarygodnymi metodami badań.
Zahamowanie wiązania 3H-ketanseryny z receptorami 5-HT2 w korze mózgowej szczura in vitro
Stosując tę metodę określono hamowanie przez leki wiązania 3H-ketansery (0,5 nM) z receptorami 5-HT2 w błonach komórkowych szczurów in vitro. Metodą tę opisał Hyttel, Pharmacology & Toxicology 61, 126-129, 1987. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Zahamowanie wiązania 3H-spiperonu z receptorami D2 dopaminy w prązkowiu szczura in vitro
Metodę tą zbadano hamowanie przez leki wiązania 3H-spiperonu (0,5 nM) z receptorami D2 dopaminy w błonach prążkowych szczura in vitro. Metodę i wyniki dla wzorcowych związków opisali Hyttel & Larsen, J. Neurochem., 44,1615-1622,1985). Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Zahamowanie kipazyny
Kipazynajest agonistą 5-HT2, wywołującym drgania głowy u szczurów. Test na antagonistyczne działanie wobec 5-HT2 prowadzono in vivo, mierząc zdolność do hamowania wywołanych kipazyną drgań głowy. Metodę i wyniki testu dla niektórych substancji porównawczych opublikował Amt i in. (Drug Development Research, 16, 59-70, 1989; w załączeniu). Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Katalepsja
Ocenę katalepsji prowadzono zgodnie z Arnt (Eur. J. Pharmacol., 90, 47-55 (1983)). Badane związki podawano s.c. w rozmaitych dawkach. Szczura (170-240 g) umieszczono na pionowej siatce drucianej (średnica oczek -12 mm). Szczur był uważany za kataleptogennego, gdy pozostawał bez ruchu przez ponad 15 sekund. W ciągu pierwszych 6 godzin w każdej grupie z określoną dawką zapisywano maksymalną liczbę szczurów z objawami katalepsji. Wyniki wyrażono w w ułamkach i za pomocą analizy log-probit obliczono wartości ED50. Rezultaty przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 1:
Dane dla wiązania z receptorem (wartości IC50 w nM)
| Związek Nr | 3 Wiązanie [ H}-ketanseryny z 5-HT2 | 3 Wiązanie [ H]-spiroperidolu z dopaminą D2 |
| 1 | 1,4 | 5,5 |
| 3 | 1,5 | 13 |
| 4 | 1,1 | 8,3 |
| 5 | 0,69 | 5,9 |
| 6 | 0,98 | 7,6 |
| 7a | 6,6 | 18 |
| 7b | 9,8 | 23 |
| 8 | 2,0 | 18 |
| 9 | 1,7 | 14 |
| 10 | 12 | 20 |
| 11 | 2,5 | 18 |
| 12 | 4,7 | 19 |
| 13 | 4,5 | 30 |
| sertindol | 0,39 | 4,1 |
176 391
Tabela 2:
Aktywność in vivo (wartości ED50 w pmol/kg)
| Związek nr | Hamowanie kipazyny | Katalepsja | |
| 2 godziny (sc) | 24 godziny (po) | 1-6 godzin (sc) | |
| 1 | 0,099 | 0,085 | 39 |
| 3 | 17 | ||
| 4 | 0,070 | <0,0056 | >45 |
| 5 | 0,055 | 0,0097 | >45 |
| 6 | 0,020 | 0,012 | 30 |
| 7a | >42 | ||
| 7b | >21 | ||
| 8 | 0,035 | 0,013 | >43 |
| 9 | 0,13 | 0,078 | >43 |
| 10 | 0,33 | >30 | |
| 12 | 0,076 | 0,037 | >40 |
| 13 | 0,088 | 0,45 | >40 |
| sertindol | 0,035 | 0,039 | >91 |
Stwierdzono, że niektóre ze związków według wynalazku hamują wyładowanie spontanicznie aktywnych neuronów DA w brzuszno-pokrywkowym obszarze mózgu po 21 dniach powtarzanych dawek dziennych u szczurów. Test prowadzono zgodnie z metodą opisaną przez T. Skarsfeldt i J. Perregaard, J. Eur. J Pharmacol. 1990, 182, 613-614 i jest on wskaźnikiem przeciwpsychotycznego działania u ludzi.
Wyniki
Jak widać z tabeli 1, związki według wynalazku, podobnie jak sertindol, wykazują powinowactwo do receptora 5-HT2 serotoniny i do receptora- D2 dopaminy, odpowiednio. Ponadto, j ak widać z danych dla testu in vivo w tabeli 2 związki' są zasadniczo niekataleptogenne i są silnymi i długo działającymi antagonistami 5-HT2 in vivo.
Przykłady preparatów
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku można wytwarzać konwencjonalnymi metodami.
Na przykład: Tabletki wytwarza się przez zmieszanie składnika aktywnego z powszechnie stosowanymi substancjami pomocniczymi i/lub rozcieńczalnikami, a następnie mieszaninę sprasowuje się w konwencjonalnej tabletkarce. Przykłady substancji pomocniczych lub rozcieńczalników obejmują: skrobię kukurydzianą, laktozę, talk, stearynian magnezu, żelatynę, laktozę, żywicę, itp. Można stosować inne substancje pomocnicze lub dodatki, takie jak środki barwiące, zapachowe, substancje konserwujące itd., pod warunkiem, że są kompatybilne ze składnikami aktywnymi.
Roztwory do iniekcji można wytwarzać przez rozpuszczenie składnika aktywnego i ewentualnych substancji pomocniczych w części nośnika, korzystnie w sterylnej wodzie, doprowadzając roztwór do żądanej objętości, sterylizując roztwór i napełniając odpowiednie ampułki lub fiolki. Stosować można dowolne odpowiednie konwencjonalnie stosowane w technice substancje pomocnicze, takie jak środki regulujące toniczność, substancje konserwujące, antyutleniacze itd.
Claims (3)
1. Związki fenyloindolowe o wzorze ogólnym 1, w którym R1, R2, R3, R4 są niezależnie wybrane spośród grup obejmujących atom wodoru, atom dąuteru, C1-C6 alkil, hydroksyl, C1-C6 alkoksyl, pod warunkiem, że wszystkie cztery podstawniki jednocześnie nie oznaczają wodoru; lub albo co najmniej jedna para podstawników (R1, R2 lub r3, r4) tworzy grupę okso, a jeżeli występuje tylko jedna grupa okso, pozostałe dwa podstawniki są wybrane z powyższych grup określonych dla R\ R2 R, r4, z zastrzeżeniem że obydwa jednocześnie nie mogą oznaczać wodoru: lub
R1 i R2 i/lub R3 i r4, odpowiednio, są połączone ze sobą, tworząc 5-członowy pierścień spiranowy;
lub jego prolek albo sól addycyjna z kwasem.
2. Związki według zastrz. 1, w którym obydwa podstawniki z co najmniej jednej pary podstawników (R1, r2 lub r3, R4) są różne od atomu wodoru lub tworzą razem grupę okso lub są połączone tworząc 5-członowy pierścień spiranowy.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek fenyloindolowy o wzorze ogólnym 1, w którym
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK931234A DK123493D0 (da) | 1993-11-01 | 1993-11-01 | Compounds |
| PCT/DK1994/000407 WO1995012591A1 (en) | 1993-11-01 | 1994-10-28 | Phenylindole compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314181A1 PL314181A1 (en) | 1996-08-19 |
| PL176391B1 true PL176391B1 (pl) | 1999-05-31 |
Family
ID=8102507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94314181A PL176391B1 (pl) | 1993-11-01 | 1994-10-28 | Związki fenyloindolowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5703087A (pl) |
| EP (1) | EP0726898B1 (pl) |
| JP (1) | JP3898219B2 (pl) |
| KR (1) | KR100350550B1 (pl) |
| CN (1) | CN1134149A (pl) |
| AT (1) | ATE198199T1 (pl) |
| AU (1) | AU683700B2 (pl) |
| CA (1) | CA2175498C (pl) |
| CZ (1) | CZ291403B6 (pl) |
| DE (1) | DE69426462T2 (pl) |
| DK (2) | DK123493D0 (pl) |
| ES (1) | ES2154303T3 (pl) |
| FI (1) | FI116623B (pl) |
| GR (1) | GR3035462T3 (pl) |
| HU (1) | HUT76063A (pl) |
| IL (2) | IL111394A (pl) |
| LV (1) | LV12805B (pl) |
| NO (1) | NO309038B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ275086A (pl) |
| PL (1) | PL176391B1 (pl) |
| PT (1) | PT726898E (pl) |
| RU (1) | RU2156249C2 (pl) |
| SI (1) | SI0726898T1 (pl) |
| SK (1) | SK281761B6 (pl) |
| WO (1) | WO1995012591A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA948589B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| ES2219385T3 (es) * | 1999-09-09 | 2004-12-01 | H. Lundbeck A/S | Indoles sustituidos con 5-aminoalquilo y 5-aminocarbonilo. |
| US20070212412A1 (en) * | 2005-09-08 | 2007-09-13 | H. Lundbeck A/S | Stable solid formulation of sertindole |
| TW200821296A (en) * | 2006-06-01 | 2008-05-16 | Lundbeck & Co As H | Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour |
| EP2509961B1 (en) * | 2009-12-11 | 2016-03-09 | Autifony Therapeutics Limited | Imidazolidinedione derivatives |
| US8933072B2 (en) * | 2010-06-16 | 2015-01-13 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use |
| EA023768B1 (ru) | 2010-12-06 | 2016-07-29 | Отифони Терапеутикс Лимитед | ПРОИЗВОДНЫЕ ГИДАНТОИНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Kv3-КАНАЛОВ |
| CN103596943B (zh) * | 2011-06-07 | 2016-10-12 | 奥蒂福尼疗法有限公司 | 用作kv3抑制剂的乙内酰脲衍生物 |
| EP2788339B1 (en) * | 2011-12-06 | 2016-03-09 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives useful as kv3 inhibitors |
| US9669030B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-06-06 | Autifony Therapeutics Limited | Hydantoin derivatives as Kv3 inhibitors |
| US9422252B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-08-23 | Autifony Therapeutics Limited | Triazoles as Kv3 inhibitors |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58370B1 (en) * | 1985-04-10 | 1993-09-08 | Lundbeck & Co As H | Indole derivatives |
| GB8908085D0 (en) * | 1989-04-11 | 1989-05-24 | Lundbeck & Co As H | New therapeutic use |
| DK152090D0 (da) * | 1990-06-22 | 1990-06-22 | Lundbaek A S H | Piperidylsubstituerede indolderivater |
-
1993
- 1993-11-01 DK DK931234A patent/DK123493D0/da not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-10-25 IL IL11139494A patent/IL111394A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-25 IL IL11139594A patent/IL111395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 AT AT94931520T patent/ATE198199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 ES ES94931520T patent/ES2154303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-28 CZ CZ19961248A patent/CZ291403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 NZ NZ275086A patent/NZ275086A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 SK SK534-96A patent/SK281761B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 PT PT94931520T patent/PT726898E/pt unknown
- 1994-10-28 KR KR1019960702237A patent/KR100350550B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 PL PL94314181A patent/PL176391B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 JP JP51296895A patent/JP3898219B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 AU AU80577/94A patent/AU683700B2/en not_active Ceased
- 1994-10-28 US US08/635,905 patent/US5703087A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 CN CN94193987A patent/CN1134149A/zh active Pending
- 1994-10-28 CA CA002175498A patent/CA2175498C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 SI SI9430356T patent/SI0726898T1/xx unknown
- 1994-10-28 HU HU9601144A patent/HUT76063A/hu not_active Application Discontinuation
- 1994-10-28 WO PCT/DK1994/000407 patent/WO1995012591A1/en not_active Ceased
- 1994-10-28 DE DE69426462T patent/DE69426462T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 DK DK94931520T patent/DK0726898T3/da active
- 1994-10-28 RU RU96110902/04A patent/RU2156249C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-28 EP EP94931520A patent/EP0726898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-01 ZA ZA948589A patent/ZA948589B/xx unknown
-
1996
- 1996-04-30 FI FI961844A patent/FI116623B/fi active IP Right Grant
- 1996-04-30 NO NO961746A patent/NO309038B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-22 GR GR20010400296T patent/GR3035462T3/el not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 LV LV010178A patent/LV12805B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| SK121397A3 (en) | Di-substituted 1,4-piperidine esters and amides having 5-ht4 antagonistic activity, producing method and their use | |
| CZ146694A3 (en) | Isatin derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| CZ283398B6 (cs) | Indolové deriváty jako 5-HT1A a/nebo 5-HT2 ligandy | |
| PL176391B1 (pl) | Związki fenyloindolowe oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| US5317025A (en) | Piperidinylthioindole derivatives, their methods of preparation and pharmaceutical compositions in which they are present, useful especially as analgesics | |
| IE51954B1 (en) | Hexahydro-trans-and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| BG61186B1 (bg) | Цис-2,3,3а,4,5,9в-хексахидро-1н-бензо(е)- индолови производни | |
| EP0734384B1 (en) | 3-substituted 1-arylindole compounds | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| HK1013817B (en) | Phenylindole compounds | |
| CA2614000A1 (fr) | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US5496942A (en) | 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds | |
| MXPA97006826A (en) | Esteres y amidas of 1,4-piperidina di-sustitu | |
| HK1083217A1 (en) | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| HK1083217B (en) | N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| HK1031869B (en) | 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091028 |