PL176409B1 - Pochodne tetrahydropiranu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Abstract

1. Pochodne tetrahydropiranu o wzorze 1, w którym R 1 oznacza grupe o wzorze 2 lub 3, w których badz R7 oznacza ewentualnie chroniona grupe hydro- ksylowa, acyloksylowa, chlorowiec, -OR10, w której R 1 0 oznacza nizszy alkil, ewentualn i e chroniona gru- pe -O (CH 2)m 0H , w której m oznacza liczbe 2-4, lub grupe -OCÓNH2, a R7a oznacza wodór, badz R7 i R7a razem oznaczaja grupe okso, R8 oznacza grupe hy- droksylowa lub metoksylowa, a R9 oznacza grupe hydroksylowa lub acyloksylowa; R2 oznacza wodór, grupe acyloksylowa lub ewentualnie podstawiona grupe hydroksylowa, a pomiedzy dwoma atomami wegla polaczonymi linia kreskowana wystepuje wiazanie pojedyncze lub podwójne; R 3 oznacza metyl, etyl, n-propyl lub allil; badz R 4 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, a R4a oznacza wodór badz R4 i R4a razem oznaczaja grupe okso; badz R 5 oznacza grupe hydroksylowa, a R5a oznacza wodór badz R 5 i R5a razem oznaczaja grupe okso; i A oznacza grupe o wzorze -C H (O R 6 )-CH2- (CN2)n- lub -CH=CH-(CH2)n-, w której czesc (CH2)n- przylaczona jest do atomu wegla, R6 oznacza nizsza grupe alkilowa, zas n oz- nacza liczbe 1 lub 2 ; w postaci wolnej i gdzie takie postacie wystepuja, w postaci soli. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne tetrahydropiranu, sposób ich wytwarzania i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna. Bardziej szczegółowo przedmiotem wynalazku są związki makrolidowe, zwłaszcza pochodne tetrahydropiranu o wzorze 1, w którym:

Ri oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, w których bądź R7 oznacza ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, acyloksylową, chlorowiec, -OR10, w której R10 oznacza niższy alkil, ewentualnie chronioną grupę -O(CH2)_mOH, w której m oznacza liczbę 2-4, lub grupę -OCONH2, a R7a oznacza wodór, bądź R7 i R7a razem oznaczają grupę okso, Rs oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, a R9 oznacza grupę hydroksylową lub acyloksylową;

R2 oznacza wodór, grupę acyloksylową lub ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, a pomiędzy dwoma atomami węgla połączonymi linią kreskowaną występuje wiązanie pojedyncze lub podwójne;

R3 oznacza metyl, etyl, n-propyl lub allil; bądź R4 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, zaś R4a oznacza wodór bądź R4 i R4a razem oznaczają grupę okso; bądź R5 oznacza grupę hydroksylową, a R5a oznacza wodór bądź R5 i R5a razem oznaczają grupę okso; i

A oznacza grupę o wzorze -CH(ORó)-CH2-(CH2)n- lub -CH=CH-(CH2)n-, w której część (CH2)n- przyłączona jest do atomu węgla, Ró oznacza niższą grupę alkilową, a n oznacza liczbę 1 lub 2;

w postaci wolnej i gdzie takie postacie występują, w postaci soli, dalej skrótowo nazywane związkami według wynalazku.

Ewentualnie chroniona grupa hydroksylowa oznaczona przy wzorze 1 przez R2 i R7 nie powinna być rozumiana jako grupa obejmująca R2 lub R7 inaczej określane, jak np. grupę acyloksylową lub -OCONH2.

17(6409

Dalej należy rozumieć, że określenie chroniona grupa hydroksylowa lub chroniona grupa -O(CH2)mOH dotyczy związków farmakologicznie czynnych, mających podstawioną grupę OH, grupą zasadniczo nadającą ochronę przed degradacją w trakcie syntezy chemicznej; grupa ochronna korzystnie oznacza tradycyjną grupę ochronną grupy hydroksylowej, taką jak tert-butoksykarbonylową lub trialkilosililową, zwłaszcza tert-butylodimetylosililową.

Ri korzystnie oznacza podstawioną część cykloheksylową zdefiniowaną powyżej. R2 i R7 korzystnie oznaczają ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, zwłaszcza hydroksylową. R 3 korzystnie oznacza etyl lub allil, zwłaszcza etyl. R4 korzystnie razem z R4a oznacza grupę okso. R5 korzystnie razem z Rsa oznacza grupę okso. Re korzystnie oznacza metyl lub etyl. Rjj korzystnie oznacza grupę metoksylową. R9 korzystnie oznacza grupę hydroksylową. R10 korzystnie oznacza metyl, m i n korzystnie oznaczają liczbę 2. A korzystnie oznacza grupę -CH=CH-(CH2)n-.

Niższy alkil korzystnie oznacza alkil prosty lub rozgałęziony o 1-4 atomach węgla, zwłaszcza o 1 lub 2, w szczególności o 1 atomie węgla. Chlorowiec oznacza fluor, chlor, brom lub jod, korzystnie chlor lub brom, zwłaszcza chlor. Grupa hydroksylowa korzystnie oznacza wolną grupę hydroksylową, np. niechronioną. Grupa acyloksylowa korzystnie oznacza grupę formyloksylową, benzoiloksylową lub alkilokarbonyloksylową, o w sumie 2-5 atomach węgla w jej części alkilokarbonylowej.

Korzystnie między dwoma atomami węgla połączonymi linią przerywaną istnieje pojedyncze wiązanie.

Korzystna podgrupa związków o wzorze 1 obejmuje związki o wzorze 4, w którym znaczenia podstawników są takie jak podano powyżej.

Związki według wynalazku mają pewną liczbę ośrodków chiralnych, a zatem mogą istnieć w różnych postaciach stereoizomerycznych. Sposobem według wynalazku normalnie otrzymuje się mieszaninę takich izomerów. Zależnie od warunków i typu reakcji proces można sterować w taki sposób, aby korzystnie wytwarzane były określone izomery. Wynalazek obejmuje wszystkie stereo- i optyczne izomery jak również mieszaniny racemiczne. Izomery można rozdzielić lub oddzielić technikami tradycyjnymi. Korzystna stereochemia przy różnych chiralnych atomach węgla przedstawionajest wzorem 5, w którym podstawniki mają znaczenia podane powyżej.

Gdy R1 oznacza podstawioną grupę cykloheksylową zdefiniowaną powyżej, w której R7 i R.7a nie oznaczają grupy okso, a R7 ma znaczenie inne niż chlorowiec, korzystna stereochemia jest przedstawiona wzorem 6, podczas gdy R7 oznacza chlorowiec to korzystnie jest on w konfiguracji β.

Gdy R5 oznacza grupę hydroksylową to korzystnie jest ona w konfiguracji a.

Część OR6 w grupie A korzystnie jest w konfiguracji β. Ten dodatkowy ośrodek chiralny tworzony jest w procesie według wariantu a) przy wytwarzaniu związków o wzorze

15. Izomery a i β mogą być rozdzielone sposobem tradycyjnym, np. chromatograficznie.

Dalszą korzystną podgrupą związków o wzorze 1 są związki o wzorze 7, w którym:

R1s oznacza grupę o wzorze 8 lub 9, w którym bądź R7S oznacza grupę hydroksylową lub 2-hydroksyetoksylową ewentualnie chronioną grupą tert-butylodimetylosililową bądź oznacza grupę izopropylokarbonyloksylową lub chlor, a R.7as oznacza wodór, bądź R7s i R7as razem oznaczają grupę okso;

R2s oznacza wodór, grupę izopropylokarbonyloksylową lub hydroksylową, a między dwoma atomami węgla połączonymi linią przerywaną istnieje wiązanie pojedyncze lub podwójne;

R3s oznacza etyl lub allil;

R4 i R4a oraz R5 i R5a mają znaczenie podane powyżej; zaś As oznacza grupę o wzorze -CH(ORćs)-CH2-(CH2)n- lub -CH=CH-(CH2)n-, gdzie grupa CH2 przyłączona jest do atomu węgla, Rós oznacza metyl lub etyl, zaś n ma znaczenie podane powyżej.

Dalsza podgrupa związków o wzorze 1 obejmuje związki o wzorze 10, w którym R2p i R7p są takie same lub różne i oznaczają ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, a inne podstawniki mają znaczenia podane powyżej.

176 409

Dalsza podgrupa związków o wzorze 1 obejmuje związki o wzorze 11, w którym podstawniki mają znaczenia podane powyżej.

Dalsza podgrupa związków o wzorze 1 obejmuje związki o wzorze 12, w którym

R2 ' p oznacza wodór lub ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, a między dwoma atomami węgla połączonymi linią przerywaną istnieje wiązanie pojedyncze lub podwójne; bądź R4p oznacza grupę hydroksylową, a R4ap oznacza wodór, bądź R4p i R4ap razem oznaczają grupę okso;

R7'p oznacza chlorowiec;

a inne podstawniki mają znaczenie podane powyżej.

Dalsza podgrupa związków o wzorze 1 obejmuje związki o wzorze 13, w którym podstawniki mają znaczenia podane powyżej.

Dalsza podgrupa związków o wzorze 1 obejmuje związki o wzorze 14, w którym podstawniki mają znaczenia podane powyżej.

W podgrupie związków o wzorze 14, A oznacza grupę o wzorze -CH=C^H^-(CH2)„określoną powyżej. W dalszej podgrupie A oznacza grupę o wzorze -CH(ORó)-CH2(CH2)n- określone powyżej, zwłaszcza -CH(OCH3)-CH2-(CH2)n-, gdzie n ma znaczenie podane powyżej.

Związki według wynalazku można sporządzić sposobem, który obejmuje:

a) dla wytworzenia związków o wzorze 15, w którym podstawniki mają znaczenie podane powyżej, odpowiednie naświetlanie w obecności RóOH odpowiadającego związku o wzorze 16, w którym podstawniki mają znaczenia podane powyżej, lub

b) dla wytworzenia związków o wzorze 17, w którym podstawniki mają znaczenie podane powyżej, odpowiednie utlenianie odpowiadającego związku o wzorze 18, w którym podstawniki mają znaczenie podanej powyżej, lub

c) dla wytworzenia związków o wzorze 19, w którym podstawniki mają znaczenie podane powyżej, odpowiednie wyeliminowanie RóOH z odpowiadającego związku o wzorze 20, w którym podstawniki mają znaczenie podane powyżej, lub

d) dla wytworzenia związków o wzorze 21, w którym podstawniki mają znaczenie podane powyżej, odpowiednią redukcję związków o wzorze 17; i ewentualnie przekształca się grupy reaktywne w otrzymanych związkach o wzorze 1 mających odpowiednie grupy reaktywne, np.

- dla wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R7 oznacza chlorowiec, chlorowcuje się odpowiadające związkowi o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę hydroksylową, lub

- dla wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R2, R7 i/lub R9 oznaczają grupę acyloksylową, acyluje się odpowiadające związki o wzorze 1, w którym R2, R7 i/lub R9 oznaczają grupę hydroksylową;

ewentualnie usuwa się grupy ochronne z jednej lub więcej niż jednej grupy hydroksylowej w otrzymanych związkach o wzorze 1 mających chronioną(e) grupę(y) hydroksylową^) lub ochrania się jedną lub więcej niż jedną grupę hydroksylową w otrzymanych związkach o wzorze 1 mających wolną(e) grupę(y) hydroksylowe;

ewentualnie rozdziela się otrzymane mieszaniny stereoizomeryczne związków o wzorze 1 na poszczególne izomery; i odbiera się związki o wzorze 1 w postaci wolnej, lub tam gdzie istnieją, w postaci soli.

Proces według wynalazku można realizować znanym sposobem.

Proces według wariantu a) (naświetlanie) stanowi inicjowaną światłem międzycząsteczkową reakcję utleniania/redukcji. Może on być prowadzony za pomocą promieni UV i/lub światła widzialnego, ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego, np. lampami nadfioletowymi emitującymi monochromatyczne lub niemonochromatyczne promienie UV i/lub światło widzialne, np. w temperaturach pomiędzy około -78°C a około 100°C, korzystnie pomiędzy około 0°C a około 30°C, korzystnie stosując światło filtrowane przez pyreks lub filtr o długiej ścieżce, np. wodny roztwór NaBr i Pb(N0s)2 w alkoholu R6OH lub mieszaninie alkoholu RóOH z nasyconym lub nienasyconym węglowodorem, eterem, ketonem lub estrem lub mieszaniną tych rozpuszczalników, przy czym te rozpuszczalniki lub ich składniki mogą brać udział w reakcji lub działać np. jak uczulacz i ewentualnie w obecności dalszego

176 409 związku, który może brać udział w reakcji, np. jako uczulacz lub środek wspomagający przenoszenie elektronów.

Proces według wariantu b) (utlenianie) można prowadzić znanym sposobem, np. przez reakcję związku o wzorze 18 ze środkiem utleniającym, który reaguje selektywnie z grupą hydroksylową sąsiadującą z grupą okso, takim jak Cu(OAc)2, w alkoholu, takim jak metanol lub eterze cyklicznym, takim jak tetrahydrofuran lub woda w mieszaninie tych rozpuszczalników, w atmosferze O2 lub w obecności jakiegoś innego środka utleniającego, korzystnie w temperaturach pomiędzy około 0°C a około 90°C.

Proces według wariantu c) (eliminowanie) można prowadzić przez reakcję związku o wzorze 20, np. z kwasem takim jak HF, HCl lub kwas p-toluenosulfonowy, korzystnie w rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, metanol, tetrahydrofuran, dichlorometan lub dimetyloformamid lub woda lub mieszaniny tych rozpuszczalników, korzystnie w temperaturach pomiędzy około -30°C a około 100°C, lub przez reakcję z solą, taką jak NH^Cl lub NH4Br, korzystnie w rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, korzystnie w temperaturze od około -30°C do około 100°C, korzystnie pod niskim ciśnieniem, przy czym usuwanie lub wprowadzanie grup ochronnych grupy hydroksylowej można realizować w tym samym etapie lub w oddzielnych etapach.

Proces według wariantu d) (redukcja) można prowadzić, np. przez zadanie związku o wzorze 17 środkiem redukującym, takim jak siarkowodór, korzystnie w rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalnikowej, takiej jak pirydyna/dimetyloformamid, korzystnie w temperaturach pomiędzy około -70°C a około l0o°C.

Konwersję grup reaktywnych można prowadzić np. w celu chlorowcowania, przez reakcję ze środkiem chlorowcującym, takim jak fosforan dichlorotrifenylowy w obecności zasady w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w toluenie lub tetrahydrofuranie, w temperaturach np. pomiędzy około 0°C a 70°C, a w celu acylowania, przez reakcję, np. w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak acetonitryl lub dichlorometan, z chlorkiem acylu lub bezwodnikiem acylu w obecności środka wiążącego, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna lub z kwasem w obecności karbodiimidu, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid.

Usuwanie grup ochronnych w celu usunięcia np. tert-butylodimetylosililu lub tertbufoksykarbonylu można przeprowadzić, np. przez traktowanie kwasem fluorowodorowym lub chlorowodorowym w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, metanol lub mieszanina metanolu i eteru. Zależnie od dobranych warunków reakcji (np. czas trwania lub temperatura) usuwanie może być sterowane w taki sposób, że albo wszystkie albo tylko część grup ochronnych zostaje usunięta. Częściowe usunięcie grup ochronnych jest szczególnie wskazane, gdzie określona grupa hydroksylowa ma reagować w kolejnej reakcji.

W celu ochrony wolnej grupy lub grup hydroksylowych, zależnie od wybranych warunków reakcji, reakcję można sterować w taki sposób, aby wszystkie lub tylko niektóre potencjalnie reaktywne grupy hydroksylowe były chronione. Odpowiednimi grupami ochronnymi są tradycyjne grupy ochronne grupy hydroksylowej, takie jak tert-butoksykarbonylowa lub trialkilosililowa, korzystnie tert-butylodimetylosililowa.

Rozdzielenie otrzymanych mieszanin stereoizomerycznych można przeprowadzić np. chromatograficznie.

Powyższe warianty sposobu według wynalazku np. a) i b) lub a) i c) można również prowadzić w jednym naczyniu reakcyjnym bez wyodrębniania produktów pośrednich.

Związek według wynalazku w postaci wolnej może być przekształcony do postaci soli, gdzie takie postacie istnieją, np. do soli addycyjnej z kwasem, sposobem tradycyjnym i vice versa.

Związki według wynalazku można wyodrębniać i oczyszczać z mieszaniny reakcyjnej sposobem tradycyjnym.

O ile wytwarzanie związków stosowanych jako materiały wyjściowe nie zostało tutaj opisane np. w przykładach, to związki te są znane lub mogą być otrzymane znanym sposobem ze związków znanych.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Nie mają one znaczenia ograniczającego. Wszystkie temperatury podano w °C. W widmach NMR wszystkie wartości przesunięć

176 409 chemicznych podano w ppm; o ile nie zaznaczono inaczej próbki oznaczano w CDCb. Konfiguracja stereochemiczna przy różnych atomach węgla, o ile nie zaznaczono inaczej, jest taka jak przy FK 50. Wszystkie związki są w postaci wolnej. Stosowano następujące skróty:

Ac = acetyl cf = bezbarwna piana db = podwójne wiązanie pomiędzy dwoma atomami węgla połączonymi linią przerywaną depr = usunięte grupy ochronne iPr = izopropyl m = mieszanina stereoizomerów w odniesieniu do wskazanej pozycji t.t. = temperatura topnienia O = grupa okso

OtBDMS = grupa tert-butylodimetylcsililoksylowa sb = pojedyncze wiązanie pomiędzy dwoma atomami węgla połączonymi linią przerywaną tBDMS = tert-butylcdimetylcsilil B = grupa o wzorze 22 B' = grupa o wzorze 23 D = grupa o wzorze 24 E = grupa o wzorze 25 F = grupa o wzorze 26 G = grupa o wzorze 27 J = grupa o wzorze 28

FK 506 = związek o wzorze 29, w którym R3 = CH.₂CH=CH₂

FR 520 = związek o wzorze 29, w którym R3 = C2H 5.

Przykład I: Związek o wzorze 1 [R1=B; R2=OH; sb; R3=C2H5; R4=OH(m); Rs=OH(a); R4a, Rsa=H; A=-CH(R₆)CH2-(CH2)2-, gdzie OR6=OCH3(S)] [Wariant procesu: usuwanie grup ochronnych]

250 mg związku z przykładu Ia (patrz poniżej), 10 ml metanolu i 0,15 ml eteru nasyconego suchym HCl mieszano na łaźni lodowej przez 2 godziny. Mieszaninę przelano do wodnego roztworu wodorowęglanu i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik. Chromatografia na żelu krzemionkowym pozostałości dała związek tytułowy w postaci bezbarwnej piany (cf).

Przykład Ia: Związek o wzorze 1 [R1=B', inne podstawniki - jak w przykładzie I; sb] [Wariant a) procesu (naświetlanie)]

Odgazowany argonem roztwór 3,8 g związku o wzorze 16 [R1=B'; R2=OH; sb; R3=C2H5; Rs=OH(a); Rsa=H; n=2] w 1200 ml metanolu ochłodzono na łaźni lodowej i naświetlano w reaktorze typu zagłębieniowego (well-type) przez 10 godzin, stosując lampę Hanau TQ-150 i stosując filtr ze szkła pyreksowego. Połączono trzy partie i chromatografowano za pomocą HPLC na kolumnie poligosylowej stosując cykloheksan/izopropanol (9/1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnej piany (cf).

176 409

Η

Φ

Ν

Ρ

Ο

Ν

Ο •Η

Ν (ΰ-Η

Ν

Φ •η

Οι

Φ*

Ρ (0

C

Ο

C

Ν

Ρ

Ρ

Ο (0

Η

Φ •Η

Ν

Ό (0 γΜ >ι

Ν

Ρ

Οι ο

C (0 ω

•Η (0 •γ-,

Φ •Η β

Ν υ

•Η θ'

Ο rH <0

C

Przykład VIII: Związek o wzorze 1 [R1=B; R2=OH; sb; R3=C2Hs; R4+R4a=R5+R5_aa=0; A=-CH = CH-(CH2>2-] [Wariant b) procesu: (utlenianie)]

Mieszaninę 5 g związku z przykładu IX (patrz poniżej), 1,9 g Cu(OAc)2 · H20 i 500 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin i w atmosferze 02 przez 7 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość rozdzielono na frakcje pomiędzy nasycony wodny wodorowęglan i octan etylu, fazę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (traktowanym wstępnie 2% wagowo wodnym NaHCO3 i osuszonym w suszarce) stosując octan etylu i otrzymując związek tytułowy (piana). Pianę krystalizowano przez rozpuszczenie w eterze dietylowym i dodawanie małymi porcjami n-pentanu i dla zapoczątkowania krystalizacji skrobano ścianki bagietką (t.t. 169-172°C).

Przykład IX: Związek o wzorze 1 [Rr=B; R2=OH; sb; R3=C2H5; R4=OH(m); R4a=H; R5+R5a=O; A=-CH = CH-(CH2)2-] [Wariant c) procesu (eliminacja)]

Mieszaninę 50 mg związku z przykładu II i 100 mg chlorku amonu w 100 ml dimetyloformamidu poddano reakcji przez 1,5 godziny w wyparce obrotowej pod próżnią w temperaturze 78°C tak, że rozpuszczalnik powoli odparował. Pozostały rozpuszczalnik usunięto pod wysoką próżnią i pozostałość rozdzielono na frakcje pomiędzy solankę i octan etylu. Fazę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO4), przesączono, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (traktowanym wstępnie 2% wagowo NaHCO3 i wysuszonym w suszarce) stosując octan etylu i otrzymano związek tytułowy (piana). Pianę tę krystalizowano przez rozpuszczenie w eterze etylowym i dodanie małymi porcjami n-pentanu i dla zapoczątkowania krystalizacji skrobano ścianki bagietką (t.t. 119-123°C).

Analogicznie jak opisano w przykładach VIII i IX, otrzymano następujące związki o wzorze 1:

ciąg dalszy na str. 12

176 409 ciąg dalszy ze str. 11

o)

N

P o

N

O

-H

Λί

N

RT •H

N tt)

O nr •n

-P

Rl c

o c

Rl &

ta

P

P o

><

H •H

H

Λ

O

Rl

Ό

Rl •M >1 ta o

c rt ra •H

X

R) •O

a)

-r-t c

N

O •H tP

O r-t

R) c

176 409

Przykład XXXIII: Związek o wzorze 1 [R'=B; R2=OH; sb; R₃=C2H5; R4=R4a=H; R₅+R₅a=O; A=-CH = CH-(CHz)₂-] [Wariant d) procesu (redukcja)]

Gazowy H2S przepuszczano przez 10 minut przez mieszaninę 200 mg związku z przykładu VIII, 0,3 ml pirydyny i 4,8 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Gazowy H2S ponownie przepuszczano przez mieszaninę przez 10 minut. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowy okres dwóch dni. Mieszaninę rozcieńczono toluenem i rozpuszczalniki usunięto pod wysoką próżnią. Pozostałość rozdzielono na fazy pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę wodną oddzielono, przemyto solanką, osuszono nad MgSO, i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość chromatografowano rzutowo na żelu krzemionkowym (traktowanym wstępnie 2% wodnym wodorowęglanem) stosując octan etylu i otrzymano związek tytułowy (piana).

Przykład Widma:

¹H-NMR - Widma

I 5,83 tt, 1=2,6 Hz) ; 5,29 (br , d , J=44 Hz) ; 4,32 (d, J=8,5 Hz) ; 3,70 (dd, J=l,2 i 9,5 Hz); 5,13 (s).

X głó^mjr skaadnik) ; 5,63 brr (); ; 3,84 (dd..

XI (główny ι^κ^Ι); 5,69 0m;. t; ; 4,65 ddd , J=2,0, ; 3,25 (s).

XVII 4,96 t', J=2,8 ; 4,19 (c^c,, J=3,7 i8, Hz;; 3,92 (n);, 3,63 (d, J=6, 6 Hz); 3,63 (s).

XVIII (ca 21 mieszarńna izomerów; jłh^yny ż^<^me): 5,6)9^1=2,7 Η).;; 5,2, (d, J=9,0 Hz); 5,10 (d, J=1,6 Hz); 4,92 (d, J=10,l Hz); 4,46 (dd, J=5,6 i 1,8 Hz).

XXVII tya 11 mieszanma Szomerów) : 7,11 (d, 1=8,); ; 6,89 (d, 1=8,); ; 3,03-2,96 (m;; 2,54 - 2,46 (m); 1,16 -1,12 (m).

XXVIII cca 11 meezzinima Szomerów) ; 7,10 (d, J=8,6;; 6,89 (d, J=',); ; 4,7,, 4,64 (m;; 6,90 (dd, J=9,5, 6,0); 2,57 - 2,48 (m); 1,18 -1,12 (m).

XXX 6,86 (d; J=8,6 H); ; 7,13 (<,, J=8,5 Hz..

XXXIIa ^a mieszanina Szomerów) ; 7, 22 (d , J=',5; ; 6,82 (d., 1=',6;; 6,719- 3,59 (kilka multipletów); 6,68 (s); 6,60 (s); 0,90 (szeroki singlet).

XXXIIb (mies:crnina śzomerów) ; 7,05 (d, 1=8,); ; 6463 (<,, ; 5,^^7 ty; ; 5,62 ty; ; 3,90

- 6,85 (m).

XXXIIc (masz^i^nn^a ϊζο(16ι^) ; 7,09 (d, J^^,7;; 6,52 (d, J^i^,5;; 5,69 ty; ; 5,64 ty;; 3,07

- 6,0 (m).

'³C-NMR - Widma la 176,8'170,6,136,7, 630^ 299,3'12^,5, 97,3 , 84,3, 80,1

II (główny składnik): 214,0,173,3,170,7,139,7,131,1, 129,7, 12^,^, 97,0,80,5,75,2,52,1.

III (główny sldadnik): 214,0, 173,1, 170,3, 139,7, 132,6,130,1,123,9, 96,9,84,2,78,2, 76,9, 75,6' 74,9, 76,52, 76,46' 72,5, 71,166,7, 52,2.

IV (główny składnik): 213,Ί 176,6, 170,', 139,9,165,7, 131,', 129,7,126,3,116,5, 97,0, 84,2' 80,5, , 77,7, 75,2, 52,1.

V (główny skąd nik): 213,1, 173,2, 169,2, 130,0, 122,8, 99,6,88,3,84,2,

78,5, 77,0, 74,1, ·76,5, 71,6, 71,2, 69,6' 59,7, 54,2.

VI (główny Idadnik): 213,0,173,0, 170,', 114),0, 130,3, 123,6, 99,2,88,4,84,1

79.0' 77,6, 74,2' 76,5, 72,2, 71,2, 69,9, 59,8, 55,8, 54,0.

VII (główny izomer): 2(4,1, 173,4. ΉΟΙ, 14,,7,12^,^, 70,7,67,'.

176 409

VIII

IX

XII

XIII

XIV

XV

XVI

XIX

XX

XXI

XXII

XXIII

XXIV

XXV

XXVI

XXIX

XXXI

XXXII XXXIII (główny składnik): 213,9,190,8,167,7,162,9, 139,5,131,9,129,8, 123,9,123,2,

109.7, 98,9, 53,0.

(główny składnik.): 212,9, 171,2, 168,8,140,3, 132,4, 130,3, 125,4, 123,1, 106,7,

99,5,

195,2,169,5,167,5,136,5,130,6,129,0, 125,3, 96,5, 79,5, 785,2, 53,85, 49,4.

(główmy składnik): 213,6, 195,7, 169,0, 167,3, 138,85, 132,25, 130,3, 123,5, 97,0,

84.2, 63,8, 54,5.

(główny składnik), 212,9,195,4,169,1,167,3, 139,0,135,5,131,2, 129,9,1^^^1L,

116.7, 96,9, 84,3, 79,4.

214.5.188.1.168.6.164.4.140.2.132.3.129.5, ^^2.^^, 98,7, 88,85, 84,2, 78,0, 76,1,

73.5, 71,7, 69,2, 59,0, 57,0,56,6, 56,3, 55,6,55,3

213,6,188,0,168,1,163,9,139,9,131,6,130,0,123,1, 99,1, 88,6, 84,2, 78,4, 76,1,

73.6, 71,4, 69,1, 59,0, 55,0.

169,8,169,0,138,0,131,7,128,3, 127,7, 123,4,109,0, 98,4, 55,4 (główny składnik), 211,9,171,2,168,9,140,4,135,5,132,4,130,4, 125,3, 122,4,

116.5.106.7, 99,5, 84,1, 78,7, 69,0.

213,4, 170,0,169,0,140,3,132,1,130,6,130,4,122,9,109,3,100,0,84,1,78,9,74,1,

73.5, 71,4, 70,5, 69,4, 59,0.

(główny izomer): 212,7, 171,5, 168,9, 140,1, 132,1, 131,7, 125,4, 123,1, 106,6,

99.7, 67,1 (ca 2:3 mieszanina izomerów): 214,2, 213,3, 168,2, 167,6, 162,9, 139,6, 138,9, 13^,1^, 131,13,129,8, 129,2,123,9,123,23,123,16,121,9,112,1,109,8, 98,9, 97,5 (główny składnik): 213,0,194,5 lub 190,9,167,7,162,9,139,6,135,4,131,9,129,8,

123.9.122.6.116.7.109.7, 98,9, 84,2.

213,7,187,0,167,7,159,0,140,3,132,0,130,4,129,4,122,8,113,2,99,2,84,2,79,0,

76.5, 73,58, 73,55, 71,5,69,1, 59,0, 57,7, 56,5, 56,2, 55,4 (główny składnik): 195,7,168,^, 162,8,135,4,131,4,128,3,127,9,123,0,109,5,

99.6, 52,6 (ca 45:40 mieszaniny izomerów): 201,4,199,4,194,9,188,8,168,4,167,5,163,3,

163,1, 148,1, 145,3,139,1,138,2, 133,9, 131,4, 129,9,129,6,129,5,127,7, 124,0,

123.7.123.5.121.8.110.9.110.2, 99,0, 98,1

213.8, 195,4, 169,2, 167,4, 138,7, 123,8, 96,9, 83,4, 79,4, 78,3, 74,7, 73,6, 72,6, 71,5, 67,4

213.9, 190,8,167,7, ~ 163,139,5,123,9,123,2,109,7, ~ 99, 67,3

214,8, 170,9,168,1,140,9,132,6,129,2,123,7,122,3,107,3,98,5,84,2,77,4,76,9,

74.2, 73,6, 70,9, 69,4, 37,4

Związki o wzorze 1 w postaci wolnej i gdzie istnieją sole, w postaci soli farmaceutycznie dopuszczalnej, tutaj w skrócie nazywane środkami według wynalazku, posiadają działanie farmakologiczne. Są one zatem wskazane do stosowania jako środki farmaceutyczne. W szczególności posiadają działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne oraz przeciwrozrostowe.

Działanie przeciwzapalne można np. określić za pomocą następujących metod badawczych:

1. Inhibitowame degranulacji komórek sutkowych in vitro (metoda testowania, taka jak opisana jest np. w EP 569337):

176 409

Środki według wynalazku inhibitują w tym teście degranulowanie komórek sutkowych (IC50) w stężeniu zaledwie 50 nmoli.

2. Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry wywołane oksazolonem (u myszy) in vivo (metoda testowania, taka jak opisana np. przez F. M. Dietricha i R. Hessa w Int. Arch. Allergy, 38 (1970), 246-259):

Środki według wynalazku ujawniają w tym teście aktywność (inhibitowanie obrzmienia na tle zapaleniowym) do 50% po jednorazowym zastosowaniu domiejscowym w postaci 0,01% roztworu. Hydrokortyzon (1,2%) jest nieaktywny w tych warunkach na tym modelu.

3. Alergiczne kontaktowe zapalenie skóry wywołane DNFB (Świnia) in vivo (metoda testowania, taka jak opisana np. w EP 315978):

Dwukrotne zastosowanie 0,13% preparatu środka według wynalazku powoduje inhibitowanie reakcji zapaleniowej do 50%.

Działania immunosupresyjne i przeciwrozrostowe mogą być np. oznaczone za pomocą następujących metod testowania:

4. Inhibitowanie reakcji rozrostowej limfocytów na stymulację allogenową w mieszanej reakcji limfocytowej (MLR) in vitro [metoda testowania, taka jak opisana np. u T. Meo, The MLR in the Mouse, Immunological Methods, L. Lefkovits i B. Pemis, Eds, Academic Press, N. Y. (1997), 227-239]:

Środki według wynalazku w teście tym tłumią rozrost limfocytów (IC50) w stężeniach wynoszących zaledwie 1 nmol.

5. Inhibitowanie rozrostu ludzkich keratynocytów in vitro (metoda testowania, taka jak opisana np. w EP 539326):

Środki według wynalazku są aktywne w tej próbie w stężeniach zaledwie 7 //mola przy inhibicji około 50%.

6. Próba wiązania makrofiliny-12 in vitro [metoda testowania opisana przez K. Baumanną i wsp., Tetrahedron Letters 34, (1993), 2295-2298]:

Środki według wynalazku wiążą makrofilinę z powinowactwem (IC50) porównywalnym z powinowactwem rapamycyny i FK 506.

7. Próba genu reportera IL-2 /IL-2 reporter gene assay/in vitro [metoda testowania, taka jak opisana przez G. Baumanna i wsp., Transpl. Proc. 24/Suppl.2 (1993), 43-48]:

Środki według wynalazku wykazują w tym teście IC50 w stężeniach zaledwie 0,2 mmola.

Korzystnym środkiem dla powyższych wskazań jest związek z przykładu VIII (5,6-dehydro-askomycyna), którego pełna nazwa chemiczna brzmi 17-etylo-l,14-dihydroksy-12[2-(4-hydroksy-3-metoksycykloheksylo)-1-metylowinylo]-23,25-dimetOksy-13,19,21,27-tetrametylo-Ll,28-dioksa-4-azatricyklo-[23.3.1.04⁹]oktakoza-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraon [1R,5Z,9S,12S-[1E(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R].

Można na przykład oznaczyć, że w powyższym teście 3, związek ten w postaci 0,13% preparatu ma lepszą aktywność niż odpowiadający 0,13% preparat deksametazonu. Wskazuje to zatem, że związek ten może być podawany większym ssakom, na przykład ludziom, podobnym trybem podawania w podobnych lub niższych dawkach niż zwykle stosowane przy deksametazonie, dla powyższych zastosowań.

Środki według wynalazku, zwłaszcza związek z przykładu VIII, wykazują mniejszą atrofię skóry po stosowaniu domiejscowym w porównaniu z silnymi domiejscowymi kortykosteroidami i także mniejsze ogólnoustrojowe działania uboczne w porównaniu z FK 506, jak wykazano np. poprzez ocenę toksyczności u szczurów, po podaniu podskórnym.

Środki według wynalazku są zatem wskazane jako środki przeciwzapalne oraz jako środki immunosupresyjne i przeciwrozrostowe do stosowania domiejscowego lub ogólnoustrojowego w celu zapobiegania i leczenia stanów zapalnych i hiperrozrostowych oraz stanów wymagających immunosupresji, takich jak:

a) leczenie zapalnych i hiperrozrostowych chorób skóry, takich jak łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry i dalej dermatozy wypryskowe, łojotokowe zapalenie skóry, liszaj płaski, pęcherzyca, pemfigoid pęcherzowy, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie naczyń, rumienie, eozynofilie skórne, toczeń rumieniowaty i trądzik;

176 499

b) zapobieganie i leczenie chorób allergicznych, takich jak astma pochodzenia zewnętrznego, katar, zapalenie spojówek, egzema atopowa, pokrzywka/obrzęk naczynioruchowy, uczulenie na żywność/leki i anafilaksja;

c) zapobieganie i leczenie:

- oporności w sytuacjach transplantacji organu lub tkanki, np. serca, nerki, wątroby, szpiku kostnego i skóry,

- reakcji gospodarza przeciw przeszczepowi, takiej jaka następuje po przeszczepie szpiku kostnego, i chorób autoimmunizacyjnych, takich jak gościec postępujący, ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty, zapalenie tarczycy Hashimoto, stwardnienie rozsiane, poważne osłabienie mięśni, cukrzyce typu I i zapalenie błony naczyniowej oka,

- objawy skórne zaburzeń na tle odpornościowym; i

d) wyłysienie plackowate.

Środki mogą być podawane ogólnoustrojowo lub domiejscowo. Dla stosowania w powyższych wskazaniach odpowiednia dawka będzie oczywiście różna w zależności, na przykład, od danego stosowanego środka, pacjenta, trybu podawania oraz od charakteru i ostrości leczonego stanu. Jednakże, na ogół, dobre wyniki otrzymuje się przy podawaniu cgólncustrojcwym w dawkach dziennych od około 0,15 mg/kg do około 1,5 mg/kg wagi ciała zwierzęcia. Wskazane dawkowanie dzienne u ssaków większych jest w zakresie od około 10 mg do około 100 mg, dogodnie podawane, na przykład, w podzielonych dawkach do czterech razy dziennie lub w postaci leku o opóźnionym działaniu. Przy stosowaniu domiejscowym zadawalające wyniki uzyskuje się przy stosowaniu lokalnym w stężeniu substancji aktywnej około 0,1% do około 3% kilka razy dziennie, np. 3 razy dziennie. Przykładowymi postaciami galenowymi są płyny, żele, kremy, aerozole i roztwory.

Środki według wynalazku mogą być podawane dowolną drogą tradycyjną, w szczególności jelitową, np. doustnie, np. w postaci tabletek, kapsułek lub domiejscowo, np. w postaci płynów, żeli, kremów, aerozoli, roztworów oftalmicznych lub donosowych do miejscowego traktowania skóry i błon śluzowych, np. oczu, dróg oddechowych, pochwy, jamy ustnej i nosowej.

Kompozycje farmaceutyczne, np. do stosowania domiejscowego zawierające środek według wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem mogą być wytwarzane sposobem tradycyjnym przez zmieszanie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. W postaci dawek pojedynczych, w dawce jest, na przykład, od około 2,5 mg do około 50 mg substancji aktywnej.

Stosowanie domiejscowe obejmuje np. skórę. Dalsze stosowanie domiejscowe dotyczy oczu, do leczenia stanów oka, w których pośredniczy układ odpornościowy, takich jak np. choroby autoimmunizacyjne, np. zapalenie błony naczyniowej oka, przeszczepienie rogówki i przewlekłe zapalenie rogówki; stany alergiczne, np. wiosenne zapalenie spojówek; stany zapalne i przeszczepienie rogówki, przez lokalne stosowanie na powierzchnie oka środka według wynalazku w oftalmicznym farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.

Nośnik oftalmiczny jest taki, że środek utrzymywany jest w kontakcie z powierzchnią oka przez dostateczny okres czasu, aby pozwolić środkowi na penetrację do rogówki i wewnętrznych rejonów oka, np. komory wewnętrznej, komory tylnej, ciała szklistego, wodnej cieczy pozakomórkowej, szklistej cieczy pozakomórkowej, rogówki, źrenicy/ciała rzęskowego, soczewki, naczyniówki, oka/siatkówki i twardówki. Farmaceutycznie dopuszczalnym oftalmicznym nośnikiem może np. być maść, olej roślinny lub materiał kapsułkujący.

Inną formą traktowania domiejscowego jest stosowanie środka według wynalazku do nabłonków oskrzelowych i pęcherzykowych poprzez inhalację, np. aerozolu lub proszku, np. u pacjentów astmatycznych.

Środki według wynalazku inhibitują infiltrację do dróg oddechowych komórek zapalnych wywołanych antygenem po podaniu domiejscowym do dróg oddechowych drogą dopłucną. Zatem są one wskazane do stosowania w przypadku chorób dróg oddechowych lub płucnych, takich jak astma. Działanie to może być wykazane za pomocą standardowych

176 409 metod testowania, np. przez zmierzenie wpływu na eozynofilię płucną wywołaną alergenem (in vivo) jak opisano w EP 577544.

Zgodnie z tym, wskazane jest stosowanie środków według wynalazku w leczeniu chorób lub stanów reagujących na, lub wymagających domiejscowego leczenia dróg oddechowych lub płuc, w szczególności chorób zapalnych lub chorób czopujących drogi oddechowe. Są one szczególnie wskazane do leczenia chorób i stanów dróg oddechowych i płuc zz^ii^^^i^an^ch z lub charakteryzowanych wnikaniem komórek zapaleniowych lub innych przypadków zapalnych, którym towarzyszą komórki zapalne, np. granulocyty eozynochłonne i/lub krwinki białe obojętnochłonne, akumulowanie, w szczególności w leczeniu astmy. Są one wskazane również do stosowania w leczeniu zapalenia oskrzeli lub do leczenia przewlekłych lub ostrych stanów czopowania dróg oddechowych związanych z pylicą płuc i zaburzeniami dróg oddechowych związanych z eozynofilią.

Dla powyższych celów, środki według wynalazku mogą być stosowane w dowolnej postaci dawkowania odpowiedniej do podawania domiejscowego do żądanego miejsca, np. drogą dopłucną przez inhalację z odpowiedniego urządzenia dawkującego, np. w każdej odpowiedniej drobno zdyspergowanej lub drobno dyspergującej postaci zdolnej, aby być podawaną do dróg oddechowych lub płuc, na przykład w miałko rozdrobnionej postaci drobnoziarnistej lub w zawiesinie lub w roztworze w dowolnym odpowiednim (np. nadającym się do podawania dopłucnie) środowisku nośnika stałego lub ciekłego. Przy podawaniu w suchej postaci drobnoziarnistej, środki według wynalazku mogą na przykład być stosowane jako takie np. w postaci mikronizowanej bez dodatkowych materiałów, w rozcieńczeniu z innym odpowiednim miałko rozdrobnionym obojętnym stałym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem, w powleczonej postaci drobnoziarnistej lub w każdej innej odpowiedniej postaci znanej w tej dziedzinie dopłucnego podawania miałko rozdrobnionej postaci stałej.

Podawanie dopłucne może być przeprowadzone za pomocą odpowiedniego znanego układu dostarczania substancji leczącej w postaci suchej lub ciekłej przez inhalację, np. rozpylacza aerozolu, rozpylacza płynów, inhalatora suchego proszku lub podobnych urządzeń. Korzystnie stosuje się urządzenie dozujące, tj. zdolne do dostarczania ustalonej z góry ilości środka według wynalazku przy każdym zadziałaniu. Takie urządzenia są znane.

Farmaceutycznie dopuszczalne rozcieńczalniki lub nośniki dopuszczalne do domiejscowego podawania dopłucnego obejmują, np. suche preparaty proszkowe składnika aktywnego (np. środka według wynalazku) w zasadniczo czystej postaci, na przykład stosowanej w tej dziedzinie w celu dostarczania suchego proszku z urządzenia do inhalacji. Środki lub urządzenia umożliwiające lub ułatwiające stosowanie domiejscowe obejmują w szczególności urządzenie inhalacyjne, jak również pojemniki i podobne, z których składnik aktywny może być dostarczany w postaci zdolnej do stosowania domiejscowego. Korzystne wykonania będą takie, które pozwalają na domiejscowe podawanie do dróg oddechowych lub płuc, np. przez inhalację.

Dawkowania środka według wynalazku do leczenia chorób lub stanów dróg oddechowych lub płuc, np. do stosowania w leczeniu zapalnej lub czopującej choroby dróg oddechowych, na przykład astmy, np. przez inhalację, są rzędu od 0,1 mg do 10 mg na dzień, np. od około 0,5 mg do około 5 mg, korzystnie od około 1 mg do około 3 mg na dzień. Dawkowanie będzie odpowiednio dostarczane z układu dostarczającego odmierzone ilości w serii od 1 do 5 naciśnięć na każde podawanie, przy podawaniu przeprowadzanym 1 do 4 razy dziennie. Dawkowanie przy każdym podawaniu będzie zatem wynosić od około 0,0025 mg do około 10 mg, zwłaszcza od około 0,125 mg do około 5 mg, np. przy podawaniu z urządzenia o odmierzanym dostarczaniu, np. zdolnego do dostarczenia od około 0,25 mg do około 3 mg środka na każde zadziałanie.

Podczas, gdy działanie przeciwzapalne i immunosupresyjne i przeciwrozrostowe jest głównym działaniem środków według wynalazku, posiadają one również pewien stopień aktywności do zwiększania wrażliwości na, lub zwiększenia skuteczności w chemioterapii lekowej. Ta aktywność może być określona metodą testowania opisaną w EP 360760.

Środki według wynalazku są zatem wskazane do stosowania dla odwrócenia oporności różnych typów, np. nabytej lub wrodzonej na chemioterapię lekową lub zwiększania

176 409 wrażliwości na stosowaną terapię lekową, np. jako środki do zmniejszania regularnych stężeń dawkowania chemioterapeutycznego, na przykład w przypadku lekowej terapii przeciwnowotworowej lub cytostatycznej, jako środek obniżenia sumarycznej toksyczności leku, a zwłaszcza jako środek do odwracania lub zmniejszenia oporności, łącznie z nabytą lub wrodzoną opornością na chemioterapię.

Wynalazek zatem dotyczy również zastosowania środka według wynalazku jako środka farmaceutycznego, zwłaszcza przeciwzapalnego i jako środka immunosupresyjnego i przeciwrozrostowego; środka według wynalazku do stosowania jako środek farmaceutyczny; zastosowania środka według wynalazku do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, która obejmuje zmieszanie z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem; i sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, który obejmuje mieszanie środka według wynalazku razem z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Dalej obejmuje farmaceutyczną kompozycję zawierającą środek według wynalazku w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Ponadto obejmuje sposób traktowania stanów zapalnych i hiperrozrostowych i stanów wymagających immunosupresji, który obejmuje podawanie terapeutycznie czynnej ilości środka według wynalazku pacjentowi w przypadku potrzeby takiego podawania.

176 409

176 409

WZÓR 2

WZÓR 3

176 409

WZÓR 5

176 409

WZÓR 8

176 409

176 409

WZÓR 13

0CH₃ óch₃

5α

176 409

176 409

och₃ och₃

WZÓR 16

0CH₃ och₃

WZÓR 17

176 409

OCH₃OCH₃

WZÓR 19

176 409

WZOR 21

176 409

XX hoch₂

WZdR 24

Ct

H₃CO

WZdR 25 tBDMS0(CH₂)A iPrC(0)0

H₃C0·*/

H₃CO

WZdR 26 WZdR 27

176 409

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne tetrahydropiranu o wzorze 1, w którym

   R1 oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, w których bądź R7 oznacza ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, acyloksylową, chlorowiec, -OR10, w której R10 oznacza niższy alkil, ewentualnie chronioną grupę -O (CH₂)mOH, w której m oznacza liczbę 2-4, lub grupę -OCONH₂, a R7a oznacza wodór, bądź R7 i R7a razem oznaczają grupę okso, Rs oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, a R9 oznacza grupę hydroksylową lub acyloksylową;

   R2 oznacza wodór, grupę acyloksylową lub ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, a pomiędzy dwoma atomami węgla połączonymi linią kreskowaną występuje wiązanie pojedyncze lub podwójne;

   R3 oznacza metyl, etyl, n-propyl lub allil; bądź R4 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, a R4a oznacza wodór bądź R4 i R4a razem oznaczają grupę okso; bądź R5 oznacza grupę hydroksylową, a Rsa oznacza wodór bądź R5 i R5a razem oznaczają grupę okso; i

   A oznacza grupę o wzorze -CH(OR$)-CH₂-(CN₂)n- lub -CH=CH-(Ch₂)„-, w której część (CH2)n- przyłączona jest do atomu węgla,

   Ró oznacza niższą grupę alkilową,, zaś n oznacza liczbę 1 lub 2; w pc^iit^^ci wolnej i gdzie takie postacie występują, w postaci soli.
2. 2. Związek według zastrz. 1 o wzorze 4, w którym podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
3. 3. Związek według zastrz. 1 o wzorze 5, w którym podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
4. 4. Związek według zastrz. 1 o wzorze 7, w którym

   R1s oznacza grupę o wzorze 8 lub 9, w którym bądź R7s oznacza grupę hydroksylową lub 2-hydroksyetoksylową ewentualnie chronioną grupą tert-butylodimetylosililową bądź oznacza grupę izopropylokarbcnylcksylową lub chlor, a R.7as oznacza wodór, bądź R7s i R7as razem oznaczają grupę okso;

   R2s oznacza wodór, grupę izcprcpylckarbonyloksylową lub hydroksylową, a między dwoma atomami węgla połączonymi linią kreskowaną istnieje wiązanie pojedyncze lub podwójne;

   R3s oznacza etyl lub allil;

   R4 i R4a oraz R5 i Rsa mają znaczenie podane w zastrz. 1, zaś A oznacza grupę o wzorze -CH(ORó)-CH₂-(CH₂)_n- lub -CH=CH-(CH₂)n-, przy czym grupa CH2- przyłączona jest do atomu węgla, Rć oznacza niższy alkil, natomiast n ma znaczenie podane w zastrz. 1.
5. 5. Związek według zastrz. 1 o wzorze 10, w którym R2p i R7p są takie same lub różne i oznaczają ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, a inne podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1, lub o wzorze 11, w którym podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1, lub w tym zastrzeżeniu lub o wzorze 12, w którym

   R2'p oznacza wodór lub ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, a między dwoma atomami węgla połączonymi linią kreskowaną istnieje wiązanie pojedyncze lub podwójne; bądź R4p oznacza grupę hydroksylową, a R4ap oznacza wodór, bądź R4p i R4ap razem oznaczają grupę okso;

   R7' p oznacza chlorowiec;

   a inne podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1 lub w tym zastrzeżeniu, lub o wzorze 13, w którym podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1 lub w tym zastrzeżeniu.
6. 6. Związki według zastrz. 1 o wzorze 14, w którym R2'p i R
7. 7p są takie same lub różne i oznaczają ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, a inne podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1.

   176 409

   Ί. Związek o wzorze 1, w którym

   Ri oznacza grupę o wzorze 22,

   R2 oznacza grupę hydroksylową i między dwoma atomami węgla połączonymi linią kreskowaną istnieje wiązanie pojedyncze,

   R3 oznacza etyl,

   R4 oznacza grupę hydroksylową w konfiguracji a lub β,

   R5 oznacza grupę hydroksylową w konfiguracji a,

   R4a i R5a oznaczają wodór, zaś

   A oznacza grupę o wzorze -CH(OR<,)-CH2-(CH2)2-, w którym OR> oznacza grupę metoksylową w konfiguracji β, a konfiguracja stereochemiczna przy różnych innych asymetrycznie podstawionych atomach węgla jest taka jak dla wzoru 29, w którym R3=CH2CH=CH2, w postaci wolnej lub, jeśli takie postacie istnieją, w postaci soli.
8. 8. Związek o wzorze 1, którym jest 17-etylo-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy3-metoksycyldoheksylo)-1-metylowinylo)-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametylo-11,28dioksa-4-azatricylo[23.3.1.0⁴’9joktakoza-5,18-dieno-2,3,10,16-tetraon[1R,5Z,9S,12S[1E(1R,3R,4R)],13R.,.14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R] w postaci wolnej lub, jeśli takie postacie istnieją, w postaci soli.
9. 9. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym

   R1 oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, w których R7 oznacza ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, acyloksylową, chlorowiec, -OR10, w której Rd oznacza niższy alkil, ewentualnie chronioną grupę -O(CH2)_mOH, w której m oznacza liczbę 2-4, lub grupę -OCONH2, a R7a oznacza wodór, lub R7 i R7a oznaczają grupę okso, Rs oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, a R9 oznacza grupę hydroksylową lub acyloksylową;

   R2 oznacza wodór, grupę acyloksylową lub ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, a pomiędzy dwoma atomami węgla połączonymi linia kreskowaną występuje wiązanie pojedyncze lub podwójne;

   R3 oznacza metyl, etyl, n-propyl lub allil;

   R4 ewentualnie oznacza wodór lub grupę hydroksylową, a R4a oznacza wodór lub R4 i R4a razem oznaczają grupę okso;

   R5 ewentualnie oznacza grupę hydroksylową, a R5a oznacza wodór lub R5 i R5a razem oznaczają grupę okso; i

   A oznacza grupę o wzorze -CH(OR6)-CH2-(CH2)n- lub -CH=CH-(CH2)n, w której część (CH2)n- przyłączona jest do atomu węgla, R> oznacza niższą grupę alkilową, zaś n oznacza liczbę 1 lub 2;

   w postaci wolnej i gdzie takie postacie występują, w postaci soli, znamienny tym, że

   a) dla wytworzenia związków o wzorze 15, naświetla się w obecności R>OH odpowiadający związek o wzorze 16, przy czym podstawniki R1, R2, R3, Rs, R5a, R> oraz n mają wyżej podane znaczenie, lub

   b) dla wytworzenia związku o wzorze 17, utlenia się odpowiadający związek o wzorze 18, przy czym podstawniki Ru R2, R3, R5 i R5a oraz A mają wyżej podane znaczenie, lub

   c) dla wytworzenia związków o wzorze 19, eliminuje się R>OH z odpowiadającego związku o wzorze 20, przy czym podstawniki Ri, R2, R3, R4, R4a, R5, Rsa, Ró oraz n mają wyżej podane znaczenie, lub

   d) dla wytworzenia związków o wzorze 21, redukuje się związek o wzorze 17, przy czym podstawniki R1, R2, R3, R5, R5a, oraz A mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie przekształca się grupy reaktywne w otrzymanych związkach o wzorze 1 mających odpowiednie grupy reaktywne, np.

   - dla wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R7 oznacza chlorowiec, chlorowcuje się odpowiadający związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę hydroksylową, lub

   - dla wytworzenia związków o wzorze 1, w którym R2, R7 i/lub R9 oznaczają grupę acyloksylową, acyluje się odpowiadający związek o wzorze 1, w którym R2, R7 i/lub R9 oznaczają grupę hydroksylową;

   176 409 ewentualnie usuwa się grupy ochronne z jednej lub więcej niż jednej grupę hydroksylowej w otrzymanych związkach o wzorze 1 mających chronioną(e) grupę(y) hydroksylową^) lub ochrania się jedną lub więcej grup hydroksylowych w otrzymanych związkach o wzorze 1 mających wolną(e) grupę(y) hydroksylowe;

   ewentualnie rozdziela się otrzymaną mieszaninę stereoizomeryczną związków o wzorze 1 na poszczególne izomery; i odbiera się związek o wzorze 1 w postaci wolnej, lub tam gdzie istnieją, w postaci soli.
10. 10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1, w którym

    Ri oznacza grupę o wzorze 2 lub 3, w których R7 oznacza ewentualnie chronioną grupę hydroksylową, acyloksylową, chlorowiec, -OR10, w której R10 oznacza niższy alkil, ewentualnie chronioną grupę -O(CH2)mOH, w której m oznacza liczbę 2-4, lub grupę -OCONH2, a R7a oznacza wodór, lub R7 i R7a razem oznaczają grupę okso, Rs oznacza grupę hydroksylową lub metoksylową, a R9 oznacza grupę hydroksylową lub acyloksylową;

    R2 oznacza wodór, grupę acyloksylową lub ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, a pomiędzy dwoma atomami węgla połączonymi linią kreskowaną występuje wiązanie pojedyncze lub podwójne;

    R3 oznacza metyl, etyl, n-propyl lub allil;

    R4 ewentualnie oznacza wodór lub grupę hydroksylową, a R4a oznacza wodór lub R4 i R4a razem oznaczają grupę okso;

    R5 ewentualnie oznacza grupę hydroksylową, a R5a oznacza wodór lub R5 i Rsa razem oznaczają grupę okso; i

    A oznacza grupę o wzorze -CH(ORó)-CH2-(CH2)n- lub -CH=CH(CH2)_n-, w której część (CH2)n- przyłączona jest do atomu węgla, Ró oznacza niższą grupę alkilową, zaś n oznacza liczbę 1 lub 2;

    w postaci wolnej lub, gdzie takie postacie istnieją, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.