PL176749B1 - Sposób nadawania trwałej postaci krystalicznej drobnoziarnistej substancji - Google Patents

Sposób nadawania trwałej postaci krystalicznej drobnoziarnistej substancji

Info

Publication number
PL176749B1
PL176749B1 PL94313142A PL31314294A PL176749B1 PL 176749 B1 PL176749 B1 PL 176749B1 PL 94313142 A PL94313142 A PL 94313142A PL 31314294 A PL31314294 A PL 31314294A PL 176749 B1 PL176749 B1 PL 176749B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
substance
lactose
substances
additive
group
Prior art date
Application number
PL94313142A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313142A1 (en
Inventor
Eva A. Trofast
Lars-Erik Briggner
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20390906&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL176749(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL313142A1 publication Critical patent/PL313142A1/xx
Publication of PL176749B1 publication Critical patent/PL176749B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Devices That Are Associated With Refrigeration Equipment (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Air Conditioning Control Device (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Formation And Processing Of Food Products (AREA)

Abstract

1. Sposób nadawania trwalej postaci krystalicznej drobnoziarnistej substancji w nieza- glomerowanej postaci substancji o wielkosci czastek mniejszej niz 10 [ µ m, znamienny tym, ze a) zmniejsza sie czastki drobnoziarnistej substancji ewentualnie zmieszanej z druga drob- noziarnista substancja do rozmiarów mniejszych niz 10 µ m; b) kondycjonuje sie substancje (e) za pomoca wodnej fazy gazowej w temperaturze od 0 do 100°C i przy wzglednej wilgotno- sci powyzej 35%; po czym c) suszy sie kondycjonowana( e) substancje (e) i izoluje sie otrzy- mane czastki o rozmiarze mniejszym niz 10 µ m. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób nadawania trwałej postaci krystalicznej drobnoziarnistych substancji lub mieszanin substancji, które mogą być wytwarzane, przechowywane oraz stosowane tam, gdzie zachowanie właściwości aerodynamicznych jest wymagane dla celów inhalacji takiej substancji lub mieszaniny substancji, które wykazują poprawione właściwości fizykochemiczne w stanie suchym, tym samym ułatwiając techniczne posługiwanie się oraz zapewniając znaczny wzrost wartości medycznej substancji lub mieszanin substancji.
Prezentowano kilka efektywnych leków przydatnych dla leczenia pacjentów z astmą lub innymi schorzeniami dróg oddechowych. Odkryto, że tego rodzaju leki powinny być podawane drogą inhalacji, jeśli tylko jest to możliwe. Idealnym systemem podawania leków inhalacyjnych byłby wielodawkowy inhalator przyj azny zarówno dla użytkownikaj ak i dla środowiska, zapewniający odpowiednie dawki trwałej kompozycji z zachowaniem dobrych właściwości aerodynamicznych cząstek.
Podczas ostatnich kilku lat często przedstawiano fakt, że właściwy wybór najodpowiedniejszych modyfikacji krystalicznych znacznie może wpłynąć na wyniki klinicznych badań poszczególnych substancji chemicznych. Chemiczna i fizyczna trwałość substancji stałej, w szczególności postaci dawki, może być ulepszona przez występowanie substancji we właściwych postaciach krystalicznych. Przekształcenie fazy substancji stałej stanowiącej postać dawki może dramatycznie zmienić właściwości farmaceutyczne kompozycji. Faza stała podawanej substancji może wpłynąć na tak ważne czynniki, jak przyswajalność i trwałość fizykochemiczna (charakterystyczne pole powierzchni, rozmiar cząstek itp.). Trwałość chemiczna substancji stałej i higroskopijność są często blisko powiązane z krystalicznością.
Przekształcenia substancji stałych mogąnastępować podczas mechanicznego działania np. rozdrabniania. Procesy rozdrabniania, rozrywania lub wytwarzania struktury krystalicznej często prowadzą do różnego stopnia zaburzeń przez tworzenie się defektów lub obszarów amorficznych. Takie obszary często sączułe na ekstremalne czynniki, np. wilgoć. Niezbędnejest ustalenie warunków, w których różne postaci substancji mogłyby być przekształcane w pojedynczy trwałą formę, a zatem eliminując różnice we właściwościach stanu stałego substancji, a w konsekwencji różnych fizykochemicznych i farmaceutycznych właściwości.
Wzrastająca produkcja oraz zastosowanie drobnoziarnistych proszków w przemyśle farmaceutycznym powoduje znaczne zapotrzebowanie na niezawodne sposoby nadawania ich właściwości fizykochemicznych i technicznej obróbki. Na mieszanie kohezyjnych proszków będą miały wpływ siły międzycząsteczkowe pomiędzy cząstkami tej samej substancji i również pomiędzy cząstkami różnych substancji. Ponieważ drobnoziarniste proszki mają tendencje do aglomeracji, ich mieszaniny często sąniehomogemczne, szczególnie składnik drugorzędny wykazuje nierównomierną dystrybucję. Jednym z powodów może być to, że aglomeraty drugorzędnego składnika nie są całkowicie zdyspergowane w cząstkach tego składnika; zobacz ponadto Chem. Eng. (1973), 12-19. Tak więc kohezyjne proszki są bardzo trudne do zmieszania w mieszaninę homogenicznąw dokładny sposób, szczególnie kiedy jeden ze składników występuje tylko jako niewielka frakcja.
Substancje są bardzo często otrzymywane w stanie amorficznym lub w metastabilnej postaci krystalicznej podczas suszenia rozpyłowego, suszenia z chłodzeniem, hartowania z szybkim chłodzeniem lub podczas stosowania kontrolowanego wytrącania. Zastosowanie postaci amorficznej lub metastabilnej jest często ograniczone ze względu na ich termodynamicznąnietrwałość. Dlatego jest pożądane przekształcenie postaci amorficznej lub metastabilnej postaci krystalicznej w bardziej trwały stan krystaliczny. W przypadku substancji krystalicznych etap
176 749 sproszkowania będzie dawał amorficzne obszary w cząstkach powodując ich większą czułość na wilgoć i chemiczną degradację. Obecny wynalazek rozwiązuje problem takich zmian fizycznych.
Zmiana układu lub kondycjonowanie rozpuszczalnej w wodzie substancji, amorficznej lub częściowo amorficznej, z zastosowaniem rozpuszczalnika, takiego jak etanol, aceton lub tym podobne zostało opisane w europejskim zgłoszeniu patentowym nr EP 508 969, gdzie poddawano obróbce pojedyncze związki. Jakkolwiek, sposób ten nie ma zastosowania dla pewnych substancji zawierających wodę krystalizacyjną, jeśli rozpuszczalniki organiczne wyeliminują wodę, to znacznie zmienią się właściwości substancji. Jest zrozumiałym, że substancje rozpuszczalne w wodzie nie mogą być kondycjonowane za pomocą wody z zachowaniem nienaruszonego rozkładu drobnoziarnistej substancji.
Odnośniki literaturowe:
Amorphous-to-Crystalline Transformation of Sucrose, Phar. Res., 7(12), 1278(1990), J.T. Carstensen i K. Van Scoik. Effect of Surface Characteristics of Theophylline Anhydrate Powder on Hygroscopic Stability, J. Pharm. Pharmacol. 42,606 (1990), M. Otsuka i in. Process for conditioning of water-soluble substances, europejski opis zgłoszeniowy nr 508 969, J. Trofast i in. The molecular basis of moisture effect on the physical and chemical stability of drugs in the solid state, Int. J. Pharm. 62 (1990), 87-95, C. Ahlenck i G. Zografi.
Przedmiotem wynalazku jest sposób nadawania trwałej postaci krystalicznej drobnoziarnistej substancji w niezaglomerowanej postaci substancji o wielkości cząstek mniejszej niż 10 pm, charakteryzujący się tym, że a) zmniejsza się cząstki drobnoziarnistej substancji ewentualnie zmieszanej z drugą drobnoziarnistą substancją do rozmiarów mniejszych niż 10 pm; b) kondycjonuje się substancję (e) za pomocąwodnej fazy gazowej w temperaturze od 0 do 100°C i przy względnej wilgotności powyżej 35%; po czym c) suszy się kondycjonowaną(e) substancję (e) i izoluje się otrzymane cząstki o rozmiarze mniejszym niż 10 pm.
W sposobie według wynalazku korzystnie etap b) prowadzi się w jednoetapowej procedurze lub w wieloetapowej procedurze przy różnych stosunkach wilgotność względna/temperatura.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się pojedynczą substancję leku lub kombinację substancji leku i dodatku.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej formoterol, salmeterol, salbutamol, bambuterol, terbutalin, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, bitolterol, broksaterol, bromek ipratropiumowy, budesonid, (22R)-6a,9a-difluoro-11 β,21 -dihydroksy-16α, 17a-propylometylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion, flutisakon, beklometazon, tipredan, mometazon, oraz farmakologicznie dopuszczalne estry, sole, solwaty, takie jak hydraty, oraz solwaty tych estrów lub soli.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej fumaran formoterolu, ksinofan salmeterolu, siarczan salbutamolu, chlorowodorek bambuterolu, siarczan terbutalinu, bromowodorek fenoterolu, chlorowodorek klenbuterolu, chlorowodorek prokaterolu, mesylanian bitolterolu, propionian flutikazonu, dipropionian beklometazonu i ich solwaty.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się dodatek wybrany z grupy obejmującej laktozę, glukozę, fruktozę, galaktozę, trehalozę, sacharozę, maltozę, rafmozę, maltitol, melezitozę, skrobię, ksylitol, mannit, myoinositol oraz ich hydraty, oraz aminokwasy.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się dodatek wybrany spośród laktozy, mannitu i ich hydratów.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się dodatek wybrany spośród substancji wzmacniającej, antyutleniacza i soli buforującej.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako dodatek stosuje się substancję wzmacniającą wybraną z grupy obejmującej sole metali alkalicznych kwasów tłuszczowych, taurodiwodorofusidat sodowy, lecytyny, glikocholan sodowy, taurocholan sodowy, oktyloglukopirazoid.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako substancję stosuje się mieszaninę substancji wybranych z grupy obejmującej formoterol/laktoza, salbutamol/laktoza, budesonid/laktoza,
176 749 (22R)-6a,9 α-difluoro-11 β,21 -dihydroksy- 16α, 17 α-propylometylenodioksy r4-pregnen-3,20-dion/mannit, oraz (22R)-6a,9a-difluoro-11 β,21 -dihydroksy-16α, 17a-propylometylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion/laktoza.
W sposobie według wynalazku korzystnie jako substancję stosuje się mieszaninę substancji wybraną z grupy obejmującej dwuwodny fumaran formoterolu/laktoza, siarczan salbutamolu/laktoza oraz siarczan terbutalinu/laktoza.
W sposobie według wynalazku korzystnie etap b) prowadzi się w temperaturze od 10 do 50°C.
W sposobie według wynalazku korzystnie etap b) prowadzi się przy względnej wilgotności 50%.
W sposobie według wynalazku korzystnie etap b) prowadzi się przy względnej wilgotności 75%.
W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się substancje obejmujące lek i dodatek w stosunku od 1:1 do 1:500.
Przedmiotem wynalazku jest sposób kondycjonowania drobnoziarnistych substancji lub mieszanin substancji, które mogą być wytwarzane, przechowywane i stosowane z zachowaniem właściwości aerodynamicznych wymaganych dla inhalacji takich substancji lub mieszanin substancji, za pomocą którego kondycjonowanie substancji lub mieszaniny substancji przeprowadza się w kontrolowany sposób, a zatem ułatwiając techniczną obróbkę i znacznie podnosząc wartość medyczną stosowanej substancji lub mieszaniny substancji.
Przedmiotem wynalazkujest niezawodny sposób zapewniający trwałe postacie krystaliczne drobnoziarnistej substancji lub mieszaninie substancji, które mogą być wytwarzane, przechowywane i stosowane z zachowaniem właściwości aerodynamicznych wymaganych dla inhalacji tej substancji lub mieszaniny substancji. Sposób według wynalazku obejmuje następuj ące etapy:
a) w przypadku mieszaniny substancj i, wytwarzanie homogenicznej mieszaniny substanej i;
b) rozdrabnianie, bezpośrednio wytrącanych lub zmniejszanie za pomocą jakiejkolwiek konwencjonalnej metody substancji lub mieszaniny substancji w cząstki o wielkości wymaganej dla inhalacji, będącej mniejszą niż 10 pm;
c) ewentualne wytwarzanie homogenicznej mieszaniny żądanych substancji, gdzie każda z substancji wprowadzona jest w etapie b) jako oddzielne drobnoziarniste cząstki;
d) kondycjonowanie substancji lub mieszaniny substancji przez obróbkę fazą gazową zawierającą wodę w kontrolowanych warunkach; i
e) suszenie.
Etap kondycjonowania jest prowadzony przez obróbkę za pomocą fazy gazowej zawierającej wodę. Zawierająca wodę faza gazowa stanowi wodną fazę gazową zawierającą lub nie zawierającą gazowy rozpuszczalnik organiczny.
Etap kondycjonowaniajest prowadzony przy stosunku temperatura/względna wilgotność, który przekracza temperaturę zeszklenia substancji występujący poniżej temperatury sposobu. Temperatura zeszklenia (Tg) jest temperaturą, przy której mobilność materiału amorficznego ulega zmianom z niemobilnego stanu szklistego w mobilny stan gumy (faza przejściowa).
Kondycjonowanie jest głównie prowadzone przy temperaturze od 0 do 100°C, korzystnie od 10 do 50°C. Z praktycznych powodów kondycjonowanie jest często prowadzone w temperaturze otoczenia. Względna wilgotność (RH), przy której prowadzi się kondycjonowanie jest wybierana tak, aby występowała faza przej ściowa, głównie powyżej 35%, korzystnie powyżej 5 0%, a najkorzystniej powyżej 75% wilgotności względnej. Na czas procesu znacznie wpływa rozmiar łaźni, względna wilgotność i upakowanie, itp. i może trwać od minut do dni.
Kompozycja może zawierać, na przykład substancje, które podnoszą absorpcję leków aktywnych farmakologicznie w płucach. Substancją wspomagającą, stosowaną tutaj może być każdy z licznych związków, które wyka.zujązwiększonąabsorpeję poprzez warstwę nabłonkową komórki łączącą pęcherzyki płucne oraz przylegające naczynia płucne. Wśród substancji o zna6
176 749 nych właściwościach podnoszenia absorbcji są środki powierzchniowo czynne, takie jak sole alkaliczne kwasów tłuszczowych, taurodiwodorofusidan sodowy, lecytyna, glikocholan sodowy, taurocholan sodowy, oktyloglukopiranozan i tym podobne.
Pozostałe dodatki mogą stanowić nośniki, rozcieńczalniki, antyutleniacze, sole buforujące i tym podobne, wszystkie z nich mogą być poddawane obróbce sposobem według wynalazku.
Dokładność dawki ijej powtarzalność niejest często wystarczająca kiedy używa się bardzo małych dawek w urządzeniu do inhalacj i. Dlatego też bardzo silne lekarstwa rozcieńcza się za pomocą nośnika w celu dostarczenia ilości proszku wystarczającej do uzyskania pewnej i powtarzalnej dawki. Takim nośnikiem mogą być węglowodany, takie jak laktoza, glukoza, fruktoza, galaktoza, trehaloza, sacharoza, maltoza, rafinoza, maltitol(słód), maleitoza, skrobia, ksylit, mannit, moinosit, i tym podobne lub ich hydraty, korzystnie laktozy i mannitu, oraz aminokwasy, takie jak alanina, betaina i tym podobne.
Gruboziarniste cząstki o rozmiarze powyżej 10 pm mogą być również kondycjonowane przy zastosowaniu sposobu według wynalazku.
Obecny wynalazek może być zastosowany do na przykład poniższych, farmakologicznie aktywnych substancji: Formoterol (tj. jako fumaran) oraz salmoterol (tj. jako ksinofan) są wysoce selektywnymi długo działającym (tyandrenowymi agonistami powodującymi skurcz oskrzeli i sąefektywne podczas leczenia nawracającej obstruktywnej choroby płuc różnego pochodzenia, szczególnie astmy. Salbutamol (tj. jako siarczan), bambuterol (tj. jako chlorowodorek), terbutalan (tj. jako siarczan), fenoterol (tj. jako bromowodorek), klenbuterol (tj. jako chlorowodorek), prokaterol (tj. jako chlorowodorek), bitolterol (tj. jako mezytylan), oraz broksaterol są wysoce selektywnymi e-andrenowymi agonistami, a bromek ipratropiumowy jest przeciwcholinergicznym lekiem rozszerzającym oskrzela. Przykładami przeciwzapalnych glukokortykoidów sąbudesonid, (22R)-6a,9a-difluoro-11 β,21 -dihydroksy-16α, 17a-propylometylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion, flutikason (tj. jako ester priopionowy), beklometason (tj. jako ester dipropionowy), tipredan, mometason, oraz tym podobne. Kilka z tych związków może występować w postaci farmakologicznie przyswajalnych estrów, soli, solwatów, takich jak hydraty, lub solwaty takich estrów lub soli, jeśli takie istnieją.
Korzystnymi substancjami wykorzystywanymi w\sposobie według wynalazku są siarczan terbutalinu, siarczan salbutamolu, bromowodorek fenoterolu, bromek ipratropiumowy, chlorowodorek bambuterolu, fumaran formoterolu oraz ksynofan salmeterolu, oraz ich solwaty, zwłaszcza ich hydraty.
Najkorzystniejszą mieszaniną substancji stosowanąw sposobie według wynalazku jest formoterol (jako dwuwodny fumaran formoterolu)/laktoza (monohydrat), chociaż ta sama zasada może być zastosowana dla kombinacji, takiej jak salbutamol (jako siarczan salbutamolu)/laktoza, terbutalin (jako siarczan terbutalinu)/laktoza, bromek ipratropiumowy/laktoza, budesonid/laktoza, (22R)-t6a,9a-difluoro-11 (3,21 -dihydroksy-16α, 17a-propylometylenodioksy-4-pregnen-3 ,20-dion/mannit, (22R)-6a,9a-difluoro-11 β,21 -dihydroksy- 16α, 17a-propylornetylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion/myoinozitol oraz (22R)-6a,9a-difluoro-11 (3,221 -dihydroksy- 16a, 17a-propylometylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion/laktoza. Kiedy jeden ze składników jest w znacznej mierze nierozpuszczalny w wodzie, możliwe jest zastosowanie rozpuszczalnika organicznego jako środka kondycjonującego dlajednego związku i fazy wodnej jako środka kondycjonującego dla drugiego składnika w etapie kondycjonowania. W tym przypadku kondycjonowanie może być prowadzone w dwuetapowej procedurze, w której pierwszym etapem jest kondycjonowanie za pomocą rozpuszczalnika organicznego a następnie kondycjonowanie za pomocą wodnej fazy gazowej w drugim etapie; lub na odwrót.
Przekształcenie lub kondycjonowanie substancji lub mieszaniny substancji, amorficznych lub częściowo amorficznych, polega na poddawaniu działaniu substancji za pomocą fazy gazowej zawierającej wodę w kontrolowanych warunkach. Ten etap kondycjonowania jest prowa176 749 dzony w ściśle określonym środowisku przy kontrolowanej i ustalanej wilgotności, tj. kolumny z zastosowaniem gazu obojętnego i/lub fazy gazowej organicznego rozpuszczalnika zawierającego żądaną ilość wodnej fazy gazowej. Upakowanie substancji lub mieszaniny substancji wpływa na czas potrzebny do realizacji procesu oraz na wynik kondycjonowania. Tendencja do zlepiania się cząstek wynika z liczby i rozmiaru cząstek. W przypadku mieszaniny substancji, zwykle miesza się substancje przed etapem rozdrabniania w celu zapewnienia homogenicznej mieszaniny, złożonej z małej ilości substancji leku i dużej ilości dodatku.
Stosunek pomiędzy substancj ami w mieszaninie substancj i j est od 1:1 do 1:1000, korzystnie od 1:1 do 1:500, a jeszcze korzystniej od 1:1 do 1:200 w przypadku, gdzie jedna z substancji jest farmakologicznie aktywną substancją i druga z nich jest dodatkiem.
W sposobie według wynalazku możliwe jest kondycjonowanie dwóch lub większej liczby substancji w tym samym procesie, podczas gdy rozkład wielkości cząstek jest utrzymywany, a z technicznego punktu widzenia jest to wielką korzyścią.
Rozmiar cząstek drobnoziarnistych substancji powinien być identyczny przed i po etapie kondycjonowania choć mierzony za pomocą różnych przyrządów, takich jak sortownik wzorcowy Malvem’a, licznik koulterowski lub mikroskop.
Bardzo duże znaczenie ma również to, że otrzymywane cząstki mająbardzo dobrze określony rozmiar i rozkład wielkości oraz mają niewielkie odchylenia od tych wielkości co pozwala otrzymać aglomeraty, które rozkładaj ą się na cząstki pierwotne podczas stosowania w inhalatorach.
Przedmiotem wynalazkujest zapewnienie odpowiedniego sposobu, w którym kompozycja leku zawieraj ąca poj edynczą substancj ę leku lub połączenie substancj a leku/dodatek, korzystnie dwuwodny fumaran formoterolu/laktoza może być bez kłopotu i powtarzalnie przygotowywana.
Dla pewnych materiałów, takich jak formoterol/laktoza, gdzie Tg (temperatura przejściowa zeszklenia, temperatura, przy której mobilność substancji amorficznej przechodzi z niemobilnego stanu szklistego w mobilny stan gumy) lub czułość na wilgoć jest znacznie różna dla substancji leku i dodatku, sposób może być prowadzony w dwóch nieprzerwanych etapach, tj. kondycjonowanie jednej substancji przy stosunku temperatura/wilgotność względna RH, po czym kondycjonowanie przy wyższej temperaturze/wilgotność względna RH dla drugiej substancji.
Etap mieszania korzystnie prowadzi się przed etapem rozdrabniania w celu zapewnienia odpowiedniej jednolitości lub w pojedynczym etapie stosując młyn kulowy wibracyjny jak podaje I. Krycer i J.A. Hersey wint. J. Pharm. 6,119-129 (1980). Możliwe jest mieszanie substancji po rozdrabnianiu lub po kondycjonowaniu każdej z substancji.
W niektórych przypadkach możliwe jest stosowanie spektroskopii w podczerwieni w celu zbadania konwersji formy amorficznej lub częściowo krystalicznej w trwałąpostać krystaliczną. Innymi dostępnymi metodami są adsorpcja gazowa BET, dyfrakcja proszkowa za pomocąpromieniowania rentgenowskiego, izotermiczna mikrokalorymetria i różnicowa kalorymetria skaningowa (DSC). Stwierdzono, że metoda adsorpcji gazowej BET i izotermiczna mikrokalorymetria są najlepszymi metodami dla odróżnienia różnych postaci analizowanych związków.
Kiedy stosowane substancje lub mieszaniny substancji są zaglomerowane, to następuje spadek o 70-80% ilości cząstek zdolnych do wdychania, kiedy wystawione sąna wysoką wilgotność. Nieoczekiwanie stwierdzono, że spadek tylko o 25-30% występuje, gdy substancja lub mieszanina substancji jest kondycjonowana (przy 50% RH dla mieszaniny dwuwodnego fumaranu formoterolu/laktozy) przed aglomeracją i wystawieniem na działanie wysokiej wilgotności. Po dalszym kondycjonowaniu przy 75% RH występował spadek tylko o 5-10% cząstek zdolnych do wdychania. Nie ma różnicy w rozkładzie cząstek jak zmierzono za pomocą przyrządu Malvem’a przed i po kondycjonowaniu przy 75% RH. Kiedy prowadzi się kondycjonowanie produktu zaglomerowanego rozkład cząstek jest znacznie gorszy i kompozycje są bezużyteczne w urządzeniu do inhalacji.
176 749
Przykłady.
Sposób według wynalazkujest zilustrowany poniżej lecz nie jest ograniczony przez poniższe przykłady wykonywane według opisanej procedury eksperymentalnej. Kilka porcji każdej substancji lub mieszaniny substancji zostało zbadanych. Dane z tabeli przedstawiająporównanie ciepła (J/g) wydzielanego przez niekondycjonowane i kondycjonowane substancje, kiedy są dodawane do fazy gazowej zawierającej wodę. Eksperymenty zostały przeprowadzone przy użyciu Thermal Activity Monitor 2277 (Thermometries AB, Szwecja).
Procedura eksperymentalna obejmuje:
1. Mieszanie substancji leku lub dodatku lub ich mieszaniny w określonym stosunku (dane zamieszczone w tabeli).
2. Rozdrabnianie mieszaniny.
3. Kondycjonowanie przy układzie temperatura/względna wilgotność, która powstrzymuje temperaturę zeszklenia substancji będącąponiżej temperatury sposobu. Temperaturę zeszklenia (Tg) jest temperaturą, przy której mobilność amorficznego materiału przechodzi zmianę z niemobilnego stanu szklistego w mobilny stan gumy.
4. Suszenie za pomocą suchego azotu lub powietrza, lub pod próżnią.
Tabela
Przykład I II III IV V VI
Substancja Siarczan salbutamolu (25%o)/adt^oza (75%) Bromek ipratropiumowy (6%)/laktoai (94%) Dwuwonny fumaran formoterolu Lzktoza (figura 1) -1 Malezitoza Dwuwoctay fumaran formoterolu ^/0)/1^0231 (98%)
Kondycjonowanie przy wilgotności względnej (RH) 50-60% RH 50-60% RH 75% RH 50% RH 50% RH 50% RH
Niekondycjonowana substancja (J/g) 5-8 6-8 6 10-14 12 10-14
Kondycjonowana substancja (J/g) <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
Podczas rekrystalizacji wydziela się duża ilość ciepła, a poprzez monitoring sygnału kalorymetrycznego próbka jest analizowana na zawartość fazy amorficznej. Figura 1 przedstawia rozdrobnioną laktozę przed (I) i po (II) kondycjonowaniu. Tak więc, całkowita krystaliczność zostaje uzyskana podczas kondycjonowania sposobem według wynalazku.
176 749
176 749
Fig. 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób nadawania trwałej postaci krystalicznej drobnoziarnistej substancji w niezaglomerowanej postaci substancji o wielkości cząstek mniejszej niż 10 pm, znamienny tym, że
    a) zmniejsza się cząstki drobnoziarnistej substancji ewentualnie zmieszanej z drugą drobnoziarnistą substancją do rozmiarów mniejszych niż 10 pm; b) kondycjonuje się substancję (e) za pomocą wodnej fazy gazowej w temperaturze od 0 do 100°C i przy względnej wilgotności powyżej 35%; po czym c) suszy się kondycjonowaną (e) substancję (e) i izoluje się otrzymane cząstki o rozmiarze mniejszym niż 10 pm.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w jednoetapowej procedurze lub w wieloetapowej procedurze przy różnych stosunkach wilgotność względna/temperatura.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, że stosuje się pojedynczą substancję leku lub kombinację substancji leku i dodatku.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej formoterol, salmeterol, salbutamol, bambuterol, terbutalin, fenoterol, klenbuterol, prokaterol, bitolterol, broksaterol, bromek ipratropiumowy, budesonid, (22R)-6a,9a-difluoro-11 β,21 -dihydroksy-16α, 17α-propylometylenodioksy-4-pregnen-3,20-dion, flutisakon, beklometazon, tipredan, mometazon, oraz farmakologicznie dopuszczalne estry, sole, solwaty, takie jak hydraty, oraz solwaty tych estrów lub soli.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się substancję wybraną z grupy obejmującej fumaran formoterolu, ksinofan salmeterolu, siarczan salbutamolu, chlorowodorek bambuterolu, siarczan terbutalinu, bromowodorek fenoterolu, chlorowodorek klenbuterolu, chlorowodorek prokaterolu, mesylanian bitolterolu, propionian flutikazonu, dipropionian beklometazonu i ich solwaty.
  6. 6. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się dodatek wybrany z grupy obejmującej laktozę, glukozę, fruktozę, galaktozę, trehalozę, sacharozę, maltozę, rafinozę, maltitol, melezitozę, skrobię, ksylitol, mannit, myoinositol oraz ich hydraty, oraz aminokwasy.
  7. 7. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się dodatek wybrany spośród laktozy, mannitu i ich hydratów.
  8. 8. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się dodatek wybrany spośród substancji wzmacniającej, antyutleniacza i soli buforującej.
  9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako dodatek stosuje się substancję wzmacniającą wybraną z grupy obejmującej sole metali alkalicznych kwasów tłuszczowych, taurodiwodorofusidan sodowy, lecytyny, glikocholan sodowy, taurocholan sodowy, oktyloglukopiranozan.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję stosuje się mieszaninę substancji wybranych z grupy obejmującej formoterol/laktoza, salbutamol/laktoza, budesonid/laktoza, (22R)-6a ,9α-difluoro-11 β,21 -dihydroksy- 16α, 17a-propylometylenodiok.sy-4-pregnen-3,20-dion/mannit, oraz (22R)-6α,9α-difluoro-l 1 β,21-dihydroksy-1ćtt,17a-propylometylenodioksy-4-pregnen- -3,20-dion/laktoza.
  11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję stosuje się mieszaninę substancji wybraną z grupy obejmującej dwuwodny fumaran formoterolu/laktoza, siarczan salbutamolu/laktoza oraz siarczan terbutalinu/laktoza.
  12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap b) prowadzi się w temperaturze od 10 do 50°C.
  13. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap b) prowadzi się przy względnej wilgotności 50%.
    176 749
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że etap b) prowadzi się przy względnej wilgotności 75%.
  15. 15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się substancje obejmujące lek i dodatek w stosunku od 1:1 do 1:500.
PL94313142A 1993-08-27 1994-08-25 Sposób nadawania trwałej postaci krystalicznej drobnoziarnistej substancji PL176749B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302777A SE9302777D0 (sv) 1993-08-27 1993-08-27 Process for conditioning substances
PCT/SE1994/000780 WO1995005805A1 (en) 1993-08-27 1994-08-25 Process for conditioning substances

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313142A1 PL313142A1 (en) 1996-06-10
PL176749B1 true PL176749B1 (pl) 1999-07-30

Family

ID=20390906

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94313142A PL176749B1 (pl) 1993-08-27 1994-08-25 Sposób nadawania trwałej postaci krystalicznej drobnoziarnistej substancji

Country Status (33)

Country Link
US (2) US5709884A (pl)
EP (1) EP0717616B1 (pl)
JP (1) JP2978247B2 (pl)
KR (1) KR100348120B1 (pl)
CN (2) CN1049333C (pl)
AT (1) ATE199828T1 (pl)
AU (1) AU681186B2 (pl)
BR (1) BR9407320A (pl)
CA (1) CA2170394C (pl)
CZ (1) CZ289018B6 (pl)
DE (1) DE69426934T2 (pl)
DK (1) DK0717616T3 (pl)
EE (1) EE03203B1 (pl)
EG (1) EG20779A (pl)
ES (1) ES2156158T3 (pl)
FI (1) FI117120B (pl)
GR (1) GR3036106T3 (pl)
HU (1) HU217770B (pl)
IL (1) IL110698A (pl)
IS (1) IS1691B (pl)
MY (1) MY123675A (pl)
NO (1) NO312433B1 (pl)
NZ (1) NZ273090A (pl)
PH (1) PH31549A (pl)
PL (1) PL176749B1 (pl)
PT (1) PT717616E (pl)
RU (1) RU2148992C1 (pl)
SE (1) SE9302777D0 (pl)
SG (1) SG47760A1 (pl)
SK (1) SK283146B6 (pl)
UA (1) UA37240C2 (pl)
WO (1) WO1995005805A1 (pl)
ZA (1) ZA945675B (pl)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9700134D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
US5980949A (en) * 1994-10-03 1999-11-09 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
US5983956A (en) * 1994-10-03 1999-11-16 Astra Aktiebolag Formulation for inhalation
SE9501384D0 (sv) * 1995-04-13 1995-04-13 Astra Ab Process for the preparation of respirable particles
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
GB9526392D0 (en) 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US20020052310A1 (en) 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
SE9700133D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
SE9700135D0 (sv) * 1997-01-20 1997-01-20 Astra Ab New formulation
NL1005514C2 (nl) * 1997-03-12 1998-09-15 Bronswerk Heat Transfer Bv Inrichting voor het uitvoeren van een fysisch en/of chemisch proces, zoals een warmtewisselaar.
US6495167B2 (en) * 1997-03-20 2002-12-17 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
US6503537B2 (en) 1997-03-20 2003-01-07 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
WO1998041193A1 (en) * 1997-03-20 1998-09-24 Schering Corporation Preparation of powder agglomerates
SE9701956D0 (sv) * 1997-05-23 1997-05-23 Astra Ab New composition of matter
PL337722A1 (en) * 1997-06-27 2000-08-28 Astra Ab Novel combination antiasthmatic drugs
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
SE512663C2 (sv) * 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
FI105074B (fi) * 1997-12-31 2000-06-15 Leiras Oy Farmaseuttisen formulaation valmistusmenetelmä
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
GB9806477D0 (en) 1998-03-26 1998-05-27 Glaxo Group Ltd Improved crystals
SE9802073D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Astra Ab New use
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
DE19847969A1 (de) * 1998-10-17 2000-04-20 Boehringer Ingelheim Pharma Lagerfähig flüssige Formulierung mit Formoterol
US6235725B1 (en) 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
SE9804001D0 (sv) 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New process
SE9804000D0 (sv) * 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab New composition of matter
GB9826284D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9826286D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
US8722668B2 (en) * 1998-12-23 2014-05-13 Daryl W. Hochman Methods and compositions for the treatment of neuropathic pain and neuropsychiatric disorders
US6623760B1 (en) 1999-01-28 2003-09-23 Schering Corporation Method of preparing particles for agglomeration
AR022695A1 (es) * 1999-01-28 2002-09-04 Schering Corp PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION
GB9902689D0 (en) * 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
GB9903759D0 (en) * 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9904919D0 (en) 1999-03-03 1999-04-28 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9919693D0 (en) * 1999-08-19 1999-10-20 Rhone Poulenc Rorer Ltd Process
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
EP1210067A2 (en) * 1999-08-25 2002-06-05 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US20030026766A1 (en) * 2000-04-13 2003-02-06 Mark Sanders Medicaments for treating respiratory disorders comprising formoterol and fluticasone
GB0012261D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel process
GB0012260D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Astrazeneca Ab Novel composition
FI20002216A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit astman hoitoon
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
JP2005504715A (ja) 2000-12-29 2005-02-17 アドバンスト インハレーション リサーチ，インコーポレイテッド 持続放出特性を有する吸入用粒子
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
ITMI20010428A1 (it) * 2001-03-02 2002-09-02 Chemo Breath S A Composizioni ad uso inalatorio a base di formoterolo
PT1372608E (pt) * 2001-03-30 2008-01-04 Jagotec Ag Formulações de aerossol médicas
US20030055026A1 (en) 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US6482429B1 (en) * 2001-06-20 2002-11-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Stable powder inhalation dosage formulation
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
AU2002352836B2 (en) 2001-11-20 2005-09-29 Alkermes, Inc. Improved particulate compositions for pulmonary delivery
SE0200569L (sv) * 2002-02-26 2003-10-23 Ericsson Telefon Ab L M Inriktning av PM-fibrer
SE0200657D0 (sv) * 2002-03-04 2002-03-04 Astrazeneca Ab Novel Formulation
US7309707B2 (en) 2002-03-20 2007-12-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament
DE10212264A1 (de) * 2002-03-20 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US7244415B2 (en) 2002-03-28 2007-07-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg HFA suspension formulations of an anhydrate
GB0208609D0 (en) * 2002-04-13 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Compositions
WO2004006884A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Process for providing a stable crystalline form of salbutamol
US20040023935A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-05 Dey, L.P. Inhalation compositions, methods of use thereof, and process for preparation of same
US20040109826A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-10 Dey, L.P. Stabilized albuterol compositions and method of preparation thereof
GB0312148D0 (en) 2003-05-28 2003-07-02 Aventis Pharma Ltd Stabilized pharmaceutical products
GB0315889D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Aventis Pharma Ltd Stable pharmaceutical products
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
GB0316335D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
GB0323684D0 (en) 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
GB0323685D0 (en) * 2003-10-09 2003-11-12 Jagotec Ag Improvements in or relating to organic compounds
CA2547597A1 (en) * 2003-12-04 2005-06-16 Pfizer Products Inc. Multiparticulate compositions with improved stability
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
DE102004048389A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Modifizierung von Oberflächen von Laktose als Hilfsstoff zur Verwendung für Pulverinhalativa
DE102004048390A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pulverinhalativa auf Basis modifizierter Laktosemischungen als Hilfsstoff
CA2615173C (en) 2005-07-14 2012-01-03 Lipothera, Inc. Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
DE102006030166A1 (de) * 2006-06-29 2008-01-10 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tempern
GB2436412A (en) * 2006-11-27 2007-09-26 Cvon Innovations Ltd Authentication of network usage for use with message modifying apparatus
JP2012509922A (ja) * 2008-11-27 2012-04-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規粉末化結晶質吸入薬
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
PL3111927T3 (pl) * 2009-05-29 2020-06-29 Pearl Therapeutics, Inc. Kompozycje do wziewnego podawania środków aktywnych oraz związane z nimi sposoby i systemy
GB0918149D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved medicinal aerosol formulation
GB2487868B (en) * 2010-01-15 2014-12-10 Neothetics Inc Lyophilized cake formulations
WO2011110852A1 (en) 2010-03-10 2011-09-15 Astrazeneca Ab Polymorphic forms of 6- [2- (4 -cyanophenyl) - 2h - pyrazol - 3 - yl] - 5 -methyl - 3 - oxo - 4 - (trifluoromethyl - phenyl) 3,4-dihydropyrazine-2-carboxylic acid ethylamide
PT2560611T (pt) 2010-04-21 2018-02-07 Chiesi Farm Spa Processo para proporcionar partículas com cargas eletrostáticas reduzidas
EP2618818A4 (en) 2010-09-22 2014-10-29 Map Pharmaceuticals Inc CORTICOSTEROID PARTICLES AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
UA111822C2 (uk) 2010-11-24 2016-06-24 Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Новамедіка" Монотерапевтичий препарат селективного ліпофільного бета-агоніста тривалої дії і спосіб косметичного лікування ожиріння і контурного випинання
JP2014527955A (ja) 2011-06-29 2014-10-23 アストラゼネカ・アクチエボラーグＡｓｔｒａｚｅｎｅｃａ Ａｋｔｉｅｂｏｌａｇ 糖質コルチコイド介在性障害の処置のための、インダゾリルアミド誘導体の結晶形
SG11201507286QA (en) 2013-03-15 2015-10-29 Pearl Therapeutics Inc Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
US20150150787A1 (en) 2013-05-22 2015-06-04 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods & systems for respiratory delivery of three or more active agents
CN103773773A (zh) * 2013-11-08 2014-05-07 青岛科技大学 中华绒螯蟹双wap结构域蛋白基因及其编码蛋白的应用
DK3689332T3 (da) 2014-09-09 2026-03-23 Vectura Ltd Formulering, som omfatter glycopyrrolat, fremgangsmåde og apparat
EP3689339B1 (en) * 2015-09-09 2022-01-26 Vectura Limited Jet milling method
CA3226557A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Astrazeneca Pharmaceuticals Lp Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery
EP4452230A1 (en) 2021-12-20 2024-10-30 Astrazeneca AB Compositions, methods and systems for aerosol drug delivery

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3994974A (en) * 1972-02-05 1976-11-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. α-Aminomethylbenzyl alcohol derivatives
US3987192A (en) * 1974-01-07 1976-10-19 The Upjohn Company Compositions and process of treatment
US4405598A (en) * 1976-01-30 1983-09-20 Fisons, Limited Composition for treating asthma
US4713249A (en) * 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
SE8204244L (sv) * 1982-07-09 1984-01-10 Ulf Schroder Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser
US4476130A (en) * 1982-09-09 1984-10-09 Riker Laboratories, Inc. 3-(1H-Tetrazol-5-yl)-4H-pyrimido[2,1-b]benzoxazol-4-one compounds exhibiting anti-allergic activity
EP0258258B1 (de) * 1985-06-21 1989-03-29 Gergely, Gerhard, Dr. Verfahren und vorrichtung zur behandlung von prozessgut, sowie mit hilfe des verfahrens und/oder der vorrichtung hergestelltes reaktivprodukt
SE8603812D0 (sv) * 1986-09-12 1986-09-12 Draco Ab Administration of liposomes to mammals
KR100229754B1 (ko) * 1989-11-24 1999-11-15 샬러 한스, 하우스 한스 루돌프 판크레아틴구형입자, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5376386A (en) * 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
CA2081474A1 (en) * 1990-05-08 1991-11-09 Manzer Durrani Direct spray-dried drug/lipid powder composition
SE9101090D0 (sv) * 1991-04-11 1991-04-11 Astra Ab Process for conditioning of water-soluble substances
RU2071317C1 (ru) * 1994-12-21 1997-01-10 Александр Григорьевич Чучалин Лекарственный порошкообразный препарат для ингаляций
JP6536924B1 (ja) * 2017-12-14 2019-07-03 Dic株式会社 着色組成物及びカラーフィルタ

Also Published As

Publication number Publication date
IL110698A0 (en) 1994-11-11
EP0717616A1 (en) 1996-06-26
HK1016493A1 (en) 1999-11-05
FI960869L (fi) 1996-02-26
JP2978247B2 (ja) 1999-11-15
HU9600447D0 (en) 1996-04-29
SK283146B6 (sk) 2003-03-04
EG20779A (en) 2000-02-29
IL110698A (en) 2002-11-10
CN1133004A (zh) 1996-10-09
IS4199A (is) 1995-02-28
BR9407320A (pt) 1996-04-16
CN1049333C (zh) 2000-02-16
NO312433B1 (no) 2002-05-13
MY123675A (en) 2006-05-31
FI960869A0 (fi) 1996-02-26
AU7626494A (en) 1995-03-21
IS1691B (is) 1998-04-20
GR3036106T3 (en) 2001-09-28
UA37240C2 (uk) 2001-05-15
CN1090019C (zh) 2002-09-04
DE69426934T2 (de) 2001-09-13
US5709884A (en) 1998-01-20
JPH09501930A (ja) 1997-02-25
CZ54496A3 (en) 1996-05-15
SG47760A1 (en) 1998-04-17
EP0717616B1 (en) 2001-03-21
FI117120B (fi) 2006-06-30
ES2156158T3 (es) 2001-06-16
SE9302777D0 (sv) 1993-08-27
NO960744L (no) 1996-02-23
PH31549A (en) 1998-11-03
NZ273090A (en) 1997-06-24
HUT74000A (en) 1996-10-28
ATE199828T1 (de) 2001-04-15
EE03203B1 (et) 1999-08-16
RU2148992C1 (ru) 2000-05-20
US5637620A (en) 1997-06-10
CN1195523A (zh) 1998-10-14
CA2170394C (en) 2004-10-12
AU681186B2 (en) 1997-08-21
NO960744D0 (no) 1996-02-23
DE69426934D1 (de) 2001-04-26
CA2170394A1 (en) 1995-03-02
CZ289018B6 (cs) 2001-10-17
SK23496A3 (en) 1997-02-05
ZA945675B (en) 1996-04-29
PL313142A1 (en) 1996-06-10
DK0717616T3 (da) 2001-06-11
HU217770B (hu) 2000-04-28
WO1995005805A1 (en) 1995-03-02
KR100348120B1 (ko) 2002-11-22
PT717616E (pt) 2001-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL176749B1 (pl) Sposób nadawania trwałej postaci krystalicznej drobnoziarnistej substancji
EP0580648B1 (en) Process for conditioning of water-soluble substances
US5874063A (en) Pharmaceutical formulation
KR100697780B1 (ko) 결정 상태로 전환되는 무정형 및/또는 준안정 결정 영역을갖는 입자의 제조 방법
US7670625B2 (en) Pharmaceutical composition containing an active ingredient and a micronised carrier/diluent
KR100386055B1 (ko) 분말 응집물의 제조방법
CN100384408C (zh) 新的组合物
EP1326585B1 (de) Verfahren zur herstellung von pulverformulierungen
US20020081266A1 (en) Spray dried powders for pulmonary or nasal administration
JP4331619B2 (ja) 臭化チオトロピウムの結晶性微粒子
KR20160002733A (ko) 항무스카린성 화합물의 입자 크기 감소
US20040062719A1 (en) Particulate inhalation carrier
JP2002500176A (ja) 医薬製剤の製造方法
HK1016493B (zh) 组合物