SE512663C2 - Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer - Google Patents
Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymerInfo
- Publication number
- SE512663C2 SE512663C2 SE9703874A SE9703874A SE512663C2 SE 512663 C2 SE512663 C2 SE 512663C2 SE 9703874 A SE9703874 A SE 9703874A SE 9703874 A SE9703874 A SE 9703874A SE 512663 C2 SE512663 C2 SE 512663C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- active substance
- process according
- biodegradable polymer
- aqueous
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 75
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 22
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 35
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 5
- -1 flavoring Substances 0.000 claims description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 2
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 35
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 27
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 9
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 9
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 3
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 3
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940094991 herring sperm dna Drugs 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008237 rinsing water Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
- B01J13/18—In situ polymerisation with all reactants being present in the same phase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
m»- 10 15 20 25 30 35 512 663 2 ren (se exempelvis Jalil R, Nixon JR. Biodegradable po- ly(lactic acid) and poly(lactide-co-glycolide) microcap- sules: problems associated with preparative techniques and release properties. J Mïcroencapsul 1990; 7:297-325).
De kan generellt klassificeras i tre typer, vilka exemp- lifieras nedan i samband med framställningen av mikrosfä- rer av poly(laktid-sam-glykolid) (PLGA). PLGA är en väl accepterad polymer för framställning av mikrosfärer för fördröjd frisättning och ofta det första valet vid fram- ställning av biokompatibla mikrosfärer avsedda för paren- teral administration i människor. Denna polymer är ej löslig i vatten. 1. Fasseparationstekniker under användning av aggrega- tionsbefrämjande medel, eller icke-lösningsmedel, såsom mineraloljor och vegetabiliska oljor. Den aktiva substan- sen, t.ex. en polypeptid, löses först i vattenfasen av en vatten-i-olja-emulsion. Polypeptiden kan också disperge- ras direkt i polymerfasen i form av ett fint pulver. Po- lymer utfälles antingen runt de vattenbaserade dropparna, eller på polypeptidpulvret, genom tillsats av ett icke- lösningsmedel för polymeren, såsom silikonolja. Därefter tillsättes ett härdningsmedel för extraktion av det orga- niska lösningsmedlet från mikrosfärerna. Den stora nack- delen med en sådan process är den stora mängd organiskt lösningsmedel som krävs för extraktion och för tvättning.
De tidigare använda härdningsmedlen innefattande freoner, hexan, heptan, cyklohexan och andra alkanlösningsmedel kvarlämnar väsentliga mängder av rester av härdningsmedel i mikrosfärerna och/eller kräver omfattande procedurer för avlägsnande av lösningsmedlet. Ofta behövs mycket stora mängder av det andra organiska lösningsmedlet och de är ofta oönskade av hälsoskäl, ekonomiska skäl och miljöskäl. Exempel i den kända tekniken innefattar heptan (EP 0 052 510), alifatiska fluorerade och fluorhalogene- rade kolväten saluförda som FREONER (SE 462 780) och and- ra (US 5,000,886). En annan nackdel vid användning av ex- empelvis ett alkanhärdningslösningsmedel är att det är 10 15 20 25 30 35 512 663 3 lättantändligt. En annan nackdel är dess inverkan på mil- jön. 2. Spraytorkning och spraybeläggning.
Vid spraytorkning blandas polymeren och läkemedlet tillsammans i ett lösningsmedel för polymeren. Lösnings- medlet avdrives därefter därigenom att lösningen sprayas.
Detta resulterar i polymerdroppar innehållande läkemed- let. Känsliga substanser, såsom proteiner, kan emellertid inaktiveras under processen beroende på de använda höga temperaturerna och exponeringen för gränsytor organiskt lösningsmedel/luft. Andra nackdelar innefattar generering av hög porositet som en följd av ett snabbt avlägsnande av det organiska lösningsmedlet. En variant som har in- förts i syfte att eliminera dessa nackdelar är användning av låg temperatur under mikrosfärbildningen (US 5,0l9,400, WO 90/13780 och US 4,l66,800). Mikrokapslar har framställts under användning av spraybeläggning av läkemedelshaltiga mikropartiklar med PLGA-polymerer (US 4,568,559). 3. Lösningsmedelsavdrivning.
Vid lösningsmedelsavdrivningstekniker löses polyme- ren i ett organiskt lösningsmedel, som innehåller det dispergerade aktiva läkemedlet, varvid lösningen därefter sättes till en omrörd vattenbaserad yttre fas, vilken är oblandbar med polymeren. Den vattenbaserade yttre fasen innehåller vanligtvis ytaktiva ämnen avsedda att stabili- sera olja-i-vatten-emulsionen och att förhindra agglome- ration. Det använda emulgeringsmedlet är vanligtvis poly- vinylalkohol. Emulgeringsmedel införlivas i vattenfasen i syfte att stabilisera olja-i-vatten-emulsionen. Det orga- niska lösningsmedlet avdrives därefter under en tidsperi- od på flera timmar eller mera, varigenom polymeren över- går i fast form och bildar en polymermatris. Lösningsmed- let kan också extraheras genom tillsats av ovannämnda suspension till en stor volym vatten (US 5,407,609).
Den slutliga beredning som skall användas för farma- ceutiska applikationer, i synnerhet för parenteral admi- IH! “II I! I! W E i i i fl' 'HH “H VWIH lllll' 1 i!! lO 15 20 25 30 35 512 663 4 nistration, bör bestå av enskilda, icke-agglomererade mikrosfärer vilka har den önskade storleksfördelningen och vilka ej innehåller nâgra toxiska eller på annat sätt oönskade substanser. För erhållande av preparat med de karakteristika som har beskrivits ovan är det nödvändigt att använda emulgeringsmedel. Emulgeringsmedlet kan full- göra flera syften: (l) underlätta erhållandet av den kor- rekta droppstorleksfördelningen för emulsionen; (2) sta- bilisera olja-i-vatten-emulsionen så att sammanflytning av dropparna förhindras; och (3) förhindra att de i fast form föreliggande mikrosfärerna klibbar fast vid varand- ra. Det vanligast använda emulgeringsmedlet för fram- ställning av PLGA-mikrosfärer är polyvinylalkohol. Efter- som polyvinylalkohol finns med på listan i 1976 års ”Register of Toxic Effects och Chemical Substances” och även befunnits vara karcinogen då den införs parenteralt i djur (”Carcinogenic studies on Water-Soluble and Inso- 589- anses den vara olämplig för farmaceutiska pre- luble Macromolecules”, Archives of Pathology, 67, 617, 1959) parat administrerade via injektion. Detta problem är känt, och försök att ersätta polyvinylalkohol med andra emulgeringsmedel finns beskrivna i den kända tekniken, i US 4,384,975, där ett ytaktivt ämne i form av ett t.ex. t.ex. karboxylsyrasalt, natriumoleat, användes för stabi- lisering av en olja-i-vatten-emulsion. Trots nackdelarna är emellertid polyvinylalkohol fortfarande det mest an- vända ytaktiva ämnet. Av ovannämnda skäl skulle det emel- lertid vara synnerligen önskvärt att kunna undvika an- vändning av polyvinylalkohol och andra ytaktiva ämnen vid framställning av mikrosfärer.
Lösningsmedelsavdrivning fungerar väl för hydrofoba läkemedel, men för hydrofila läkemedel, såsom många pep- tider och proteiner, kan mängden införlivat läkemedel va- ra liten beroende på förlust av läkemedel till den vat- tenbaserade fas som används för extraktion av det orga- niska lösningsmedlet. Försök att lindra detta problem in- nefattar modifiering av det hydrofila läkemedlet till en 10 15 20 25 30 35 512 663 5 mindre löslig form (WO 96/07399), ökning av viskositeten för den inre vattenbaserade lösningen innehållande det aktiva läkemedlet vid en process där en vatten-i-olja- emulsion först bildas och det organiska lösningsmedlet därefter extraheras med vatten (US 4,652,44l) och reduk- tion av den tid som finns tillgänglig för diffusion (US 5,407,609).
Vidare resulterar användningen av de vanligtvis an- vända organiska lösningsmedlen, såsom metylenklorid eller etylacetat, ofta i förlust av biologisk aktivitet för känsliga läkemedel. Sålunda går exempelvis för proteiner den tredimensionella konformationen ofta förlorad, vilken konformation krävs för biologisk aktivitet. Försök att undanröja detta problem innefattar modifiering av den ak- tiva substansen till en stabilare form (US 5,654 010 och WO 96/40074), upprätthållande av så låg temperatur som möjligt under processen (WO 90/13780) och användning av olika proteinstabilisatorer (US 5,589,l67, Cleland JL, Jones AJS, ”Development of stable protein formulations for microencapsulation in biodegradable polymers”. Proce- edings of the International Symposium on Controlled Rele- ase of Bioactive Materials 1995; 22:5l4-5). Proteiner är emellertid generellt känsliga för organiska lösningsmedel och det vore synnerligen önskvärt att kunna reducera el- ler eliminera exponeringen för sådana.
En annan nackdel med metoden med avdrivning av lös- ningsmedlet är behovet av användning av högskjuvnings- blandning för erhållande av små mikrosfärer eller nano- sfärer. Detta kan resultera i nedbrytning eller konforma- toriska förändringar av den aktiva substansen, i synner- het om denna är ett protein som är beroende av en tredi- mensionell konformation för sin biologiska aktivitet. An- vändningen av högskjuvningsblandning är också energikrä- vande.
I samband med den kända tekniken kan det också till- läggas att processer för framställning av mikrosfärer av polymerer vilka är lösliga i vatten är kända genom exem- HH H II Mum | HM HI! Inm M w |- w m \"~||| 1 Mn l ||"f win ' y1| man uvrulrervx m m Iwrn vwmuuu wu w »w »rum :um » nu 10 15 20 25 30 35 512 663 6 pelvis US 4,822,535 och US 5,578,709. Vid dessa processer används två inbördes oblandbara vattenbaserade vätskefa- ser, av vilka den ena stelnar till mikrosfärer. Såsom har omtalats ovan kan emellertid dessa metoder inte användas för framställning av mikrosfärer av polymerer vilka ej kan lösas i vatten.
Föreliggande uppfinning hänför sig till ett nytt förfarande för inkapsling av aktiva substanser i bioned- brytbara polymerer, medelst vilket förfarande nackdelarna enligt den kända tekniken elimineras eller åtminstone vä- sentligen reduceras. Exempelvis gör uppfinningen det möj- ligt att uppnå hög införlivandeeffektivitet med avseende på den aktiva substansen i den bionedbrytbara polymeren och/eller att åstadkomma mindre mikropartiklar eller t.o.m nanopartiklar innehållande högaktiva doser av de aktiva substanserna. Vidare gäller att mängden organiska lösningsmedel reduceras drastiskt. Jämfört med de tidiga- re använda metoderna gör uppfinningen det också möjligt att reducera den energi som krävs för erhållande av mik- ro- eller nanopartiklar. Ändamål med uppfinningen Ett ändamål med uppfinningen är att tillhandahålla ett förfarande för framställning av partiklar för regle- rad eller fördröjd frisättning och med hög inneslutning av vattenlösliga substanser, t.ex. känsliga läkemedel, utan användning av stora volymer organiska lösningsmedel.
Ett annat ändamål är att tillhandahålla ett förfa- rande vid vilket man enbart utnyttjar lågenergiblandning, vilket likaså är fördelaktigt i samband med känsliga sub- stanser. Ännu ett ändamål är att tillhandahålla ett förfaran- de medelst vilket små partikelstorlekar, såsom mikro- el- ler t.o.m nanostorlekspartiklar, kan erhållas på ett en- kelt sätt.
Ytterligare ett ändamål är att tillhandahålla ett förfarande med hjälp av vilket kravet på användning av 10 15 20 25 30 35 512 663 7 PVA och andra ytaktiva ämnen elimineras.
Andra ändamål med uppfinningen torde vara uppenbara för en fackman på området då denne läser ovanstående och nedanstående beskrivning.
Sammanfattning av uppfinningen Mera konkret gäller att föreliggande uppfinning hän- för sig till ett förfarande för inkapsling av en aktiv substans i en bionedbrytbar polymer, vilket förfarande innefattar att man: a) löser nämnda bionedbrytbara polymer i ett organiskt lösningsmedel för denna; bl) dispergerar den aktiva substansen i den i steg a) erhållna organiska lösningen till bildning av en disper- sion med den aktiva substansen som inre fas av densamma; eller alternativt b2) emulgerar den aktiva substansen, upplöst i vatten eller något annat vattenbaserat lösningsmedel för densam- ma, i den i steg a) erhållna organiska lösningen till bildning av en emulsion med den aktiva substansen som in- re vattenbaserad fas därav; och c) utsätter dispersionen erhållen i steg bl), eller al- ternativt emulsionen erhållen i steg bg), för en in- kapslingsoperation med en vattenbaserad polyetylenglykol- lösning som kontinuerlig fas, så att det bildas mikro- eller nanopartiklar med den aktiva substansen inkapslad däri.
Enligt en aspekt av uppfinningen tillhandahålles så- lunda ett enkelt förfarande för framställning av mikro- eller nanopartiklar innehållande ett känsligt biologiskt aktivt material, t.ex. ett protein, under användning av minimala mängder av organiskt lösningsmedel. Det har överraskande visat sig möjligt att ersätta det normalt använda organiska lösningsmedlet som kontinuerlig fas el- ler extraktionsfas med en vattenbaserad lösning av den icke-toxiska och farmaceutiskt acceptabla polymeren poly- etylenglykol (polyetylenoxid) som kontinuerlig fas och I i n “Ilm 11\a::=\1:u\|u-1|| man š '||'l i' 10 15 20 25 30 35 512 663 som extraktionsmedium.
Det har också visat sig, att upptaget av aktiv be- ståndsdel i partiklarna kan förbättras avsevärt genom nämnda användning av polyetylenglykol i vatten eller an- nat vattenbaserat lösningsmedel som yttre (extern) fas.
Användning av lösningsmedelsavdrivningstekniker med en vattenbaserad yttre fas resulterar ofta i dålig in- kapsling eftersom vattenlösliga polypeptider också förde- las till den yttre fasen, i synnerhet när små mikrosfärer erhålles. Med hjälp av föreliggande uppfinning kan hög fyllnadsgrad kombinerat med liten partikelstorlek erhål- las förutsatt att koncentrationen av polyetylenglykol, och andra betingelser, regleras på ett sådant sätt att den aktiva substansen inte fördelas till den yttre fasen.
Mikropartiklarna kan lätt tvättas och sköljas med vatten, vilket är en fördel jämfört med fasseparations- tekniken där stora mängder organiska lösningsmedel an- vänds. Andra överraskande konstateranden i samband med användningen av polyetylenglykol/vattenbaserat lösnings- medel som yttre fas är att partiklar med liten storlek erhålles t.o.m. vid låga blandningskrafter och att några ytaktiva ämnen inte behövs. u De erhållna mikropartiklarna är väl lämpade för syf- ten med fördröjd frisättning och avpassas speciellt för oral eller parenteral administration. När de framställs med storlekar eller diametrar som är mindre än 10 um, förträdesvis 0,5-3 pm, är de också lämpade för nasal el- ler pulmonal administration för åstadkommande av antingen lokal eller systemisk effekt.
Utöver det överraskande konstaterande som har omta- lats ovan torde det också noteras att polyetylenglykol (PEG) tidigare är känd i sig för att ha unika egenskaper för en mångfald olika biotekniska och biomedicinska ap- plikationer, vilket gör föreliggande uppfinning ännu för- delaktigare för biotekniska och biomedicinska applikatio- ner.
Dessa unika egenskaper finns exempelvis summerade i 10 15 20 25 30 35 512 663 9 Harris, J.M. (ed) Poly(ethylene glycol) chemistry: bio- technical and biomedical applications. 1992, Plenum Press, New York.
PEG har unika egenskaper vilka är av avgörande bety- delse för dess användning vid en mångfald olika biotek- niska och biomedicinska applikationer. En av dessa är dess utomordentliga effektivitet då det gäller att exklu- dera andra polymerer från den volym den upptar i en vat- tenlösning, vilket har utnyttjats för erhållande av av- stötning av proteiner exempelvis i liposomer och små par- tiklar med långa cirkulationstider efter intravenös in- jektion, biologiskt vänliga material, icke-immunogenici- tet och icke-antigenicitet. En annan egenskap är att den bildar vattenbaserade två-fassystem med andra polymerer (Per Åke Albertsson, Partition of cell particles and mac- romolecules; Separation and purification of biomolecules, cell organelles, membranes, and cells in aqueous polymer two-phase systems and their use in biochemical analysis and biotechnology. Tredje upplagan, 1986, John Siley & Sons). PEG är icke-toxisk och allmänt sett oskadlig för proteiner och celler. Av de otaliga användningarna av PEG kan följande nämnas: (l) som sam-lösningsmedel för vissa läkemedel för injektion, (2) som volym-exklusionsmedel för ökande av koncentrationen av t.ex. proteiner för åstadkommande av kristallisaton, (3) som del av vattenba- serade två-fassystem använda för exempelvis rening av bi- ologiska material under milda betingelser, (4) inducering av cellfusion för erhållande av exempelvis hybridom an- vända för produktion av monoklonala antikroppar, (5) täckning av ytan av exempelvis liposomer och nanopartik- lar i syfte att öka deras uppehållstid i cirkulationssys- temet och (6) kovalent koppling av PEG till proteiner för erhållande av konjugat vilka fortfarande är biologiskt aktiva men vilka inte längre är immunogena och antigena; sådana PEG-proteinadukter har godkänts för parenteral an- vändning på människor.
PEG-produkter går ibland också under benämningarna x \ HH: (WH ||U M Hmm H m H -H M Um )||;(||))1||u\)||u\\1\ w) (u »___ i ' “ HW")(\H\HM HH) HH HÉÛWIIHI) i) HHIIII HIII i ll) I i) 10 15 20 25 30 35 512 663 10 poly(etylenoxid) PEO, poly(oxietylen) och polyoxiran.
Vanligtvis hänför sig uttrycket poly(etylenglykol) till molekylvikter understigande 20000, under det att po- ly(etylen)oxid hänför sig till polymerer med högre mole- kylvikter. Med andra ord täcker uttrycket polyetylengly- kol, såsom det används i samband med uppfinningen, också poly(oxietylen) och polyoxiran.
Dessa ändamål samt andra ändamål och fördelar med föreliggande uppfinning kommer att framgå tydligare för fackmannen på området av nedanstående beskrivning.
Detaljerad beskrivning av uppfinningen De aktiva substanser som skall användas vid förfa- randet enligt uppfinningen är företrädesvis biologiskt aktiva substanser, t.ex. läkemedel, såsom proteiner, pep- tider, polypeptider, polynukleotider, oligonukleotider, plasmider eller DNA. Exempel på proteinläkemedel är till- växthormon, erytropoietin, interferon(d,ß,y-typ), vacci- ner, epidermalt tillväxthormon och Faktor VIII. Exempel på peptidläkemedel är LHRH-analoger, insulin, somatosta- tin, kalcitonin, vasopressin och dess derivat.
I fallet med proteiner gäller att dessa också kan komplexbindas med olika substanser, t.ex. metaller, ami- nosyror, salter, syror, baser och aminer, så att löslig- heten minskar eller stabiliteten ökar. De kan vidare framställas i form av ett pro-läkemedel eller också kan PEG kopplas exempelvis till proteiner i syfte att öka lösligheten eller stabiliteten, modifiera farmakokineti- ken eller reducera immunogeniciteten.
Exempel på icke-proteinläkemedel vilka är lämpliga att använda vid förfarandet enligt uppfinningen kan exem- pelvis hämtas ur följande grupper: antitumörmedel, antibiotika, antiinflammatoriska medel, antihistaminer, sedativa, muskelrelaxerande medel, an- tiepileptiska medel, antidepressiva medel, antiallergiska medel, bronkodilatatorer, kardiotoniska medel, antiaryt- mimedel, vasodilatatorer, antidiabetiska medel, antikoa- lO 15 20 25 30 35 512 663 ll gulanter, hemostatiska medel, narkotiska medel och stero- ider.
De aktiva substanser som kan inkapslas i enlighet med föreliggande förfarande är emellertid inte begränsade till biologiskt aktiva substanser, utan icke-biologiska substanser kan också inkapslas, t.ex. pesticider, doftäm- nen, smakämnen, katalysatorer och herbicider.
Den exakta mängd av den aktiva substansen som skall inkapslas är beroende av typ av substans, varaktighet och önskad effekt och regleras naturligtvis till en mängd som i varje enskilt fall är inkapslingsbar med hjälp av för- farandet enligt uppfinningen. Generellt gäller att denna mängd väljs inom området från ca 0,00l% till 90%, före- trädesvis ca 0,0l till 70%, ännu hellre ca 0,1 till 45%, och allra helst ca 0,1 till 40%, vilka procenthalter av- ser viktprocent räknat på vikten av de färdiga partiklar- na.
I fallet med ett läkemedel kan substansen användas i sig eller i form av ett farmaceutiskt salt. När läkemed- let har en basisk grupp, såsom aminogrupper, kan det bil- das salter med kolsyra, saltsyra, svavelsyra, ättiksyra, citronsyra, metansulfonsyra eller liknande. När läkemed- let har en sur grupp, såsom en karboxylgrupp, kan det bildas salter med metaller (t.ex. Ca”, Znæd, organiska aminer (t.ex. etanolamin) eller basiska aminosyror (t.ex. arginin). Läkemedlet kan dessutom utfällas på olika sätt, eventuellt följt av storleksreduktion, såsom utfällning med tvàvärda metaller (t.ex. Caæj Znßj. Läkemedlet kan också kristalliseras.
Den bionedbrytbara polymer som kan användas i sam- band med föreliggande uppfinning är ej begränsad till nå- got specifikt material så länge som den kan lösas i ett organiskt lösningsmedel och är ringa löslig eller olöslig i den yttre fasen, t.ex. poly(etyleng1ykol)/vattenfas och i övrigt är lämplig för framställning av mikro- eller na- nopartiklar för fördröjd frisättning.
Företrädesvis gäller att den vid förfarandet enligt |1 xxx x xxrx n nu n xi xx xx |~x xxxx x| =x Ixlxxxxx xxx xx xx-"xxx xx xx xx I xx x x xx x »xx 'xl ”Hïl 'UWIU “ll Wlllxx "H VH 10 15 20 25 30 35 512 663 12 uppfinningen använda bionedbrytbara polymeren har en viktmedelmolekylvikt inom området från ca 2000 till 200000, ännu hellre från ca 2000 till ca 110000.
Exempel på bionedbrytbara polymerer är polyestrar, poly-ß-hydroxismörsyra, polyhydroxivaleriansyra, poly- kaprolakton, polyesteramider, polycyanoakrylater, po- ly(aminosyror), polykarbonater och polyanhydrider.
En föredragen bionedbrytbar polymer är en alifatisk polyester, t.ex. homo- eller sampolymerer framställda av a-hydroxisyror, företrädesvis mjölksyra och glykolsyra, och/eller cykliska dimerer av d-hydroxisyror, företrädes- vis laktider och glykolider.
När mjölksyra/glykolsyra används som ovannämnda po- lymerer, är sammansättningen eller viktförhållandet (poly)mjölksyra/(poly)glykolsyra företrädevis från ca 99/1 till 35/65, ännu hellre från 95/5 till 50/50. De kan användas i form av en sampolymer eller en blandning av dessa båda eller flera polymerer. Den exakta sammansätt- ningen för polymeren är beroende av den önskade frisätt- ningskinetiken, i synnerhet varaktigheten av frisättning- en.
Det organiska lösningsmedel som används i steg A kan vara vilket som helst lösningsmedel som uppvisar förmåga att bilda en emulsion med en vatten/PEG-blandning, kan avlägsnas från oljedropparna via nämnda vatten/PEG- blandning och uppvisar förmåga att lösa den bionedbrytba- ra polymeren. Med andra ord bör lösningsmedlet vara oblandbart, eller i huvudsak oblandbart, men ringa, eller ytterst ringa, lösligt i nämnda vatten/PEG-blandning. Ex- empel på lämpliga lösningsmedel är etylacetat, diklorme- tan, metyletylketon och metylisobutylketon. Dessa lös- ningsmedel kan användas ensamma eller i kombinationer.
Den inre vattenbaserade fasen kan innehålla medel för reglering av stabiliteten och, om detta är önskvärt, lösligheten för den biologiskt aktiva substansen. Sådana medel kan vara pH-reglerande medel och stabilisatorer för läkemedel eller andra aktiva substanser.
Il 10 15 20 25 30 35 512 663 13 Såsom framgår av ovanstående kan förfarandet enligt uppfinningen utnyttjas för inkapsling av såväl vattenlös- liga som vattenolösliga aktiva substanser.
Exempel på utföringsformer av dessa båda fall kommer nu att presenteras nedan.
Inkapslingsförfarandet, såsom detta exemplifieras medelst ett vattenlösligt läkemedel, såsom ett peptid- eller proteinläkemedel, kan innefatta följande steg. Lä- kemedelslösningen framställs på något koventionellt sätt och eventuellt under användning av pH-reglerande eller läkemedelsstabiliserande medel. Denna vattenbaserade lös- ning av läkemedlet, vilken skall bilda den inre vattenba- serade fasen, hälls i en extern (olje)fas innehållande en bionedbrytbar polymer upplöst i ett lämpligt organiskt lösningsmedel och blandningen emulgeras till bildning av en W/O-emulsion. Emulgeringen kan ske under användning av konventionell emulgeringsteknik, såsom propellerbland- ning, turbinblandning, ultrasonikering eller användning av statiska blandare.
Om den aktiva substansen skall dispergeras direkt i polymerlösningen, utan att lösas i vatten, bör läkemedlet ha lämplig partikelstorlek. En lämplig partikelstorlek är ca 0,5-20 pm, företrädesvis 0,5-10 pm, såsom 0,5-3 um. I övrigt kan dispergeringssteget utföras såsom beskrivits ovan för emulgeringssteget.
Den resulterande W/O-emulsionen/dispersionen utsät- tes därefter för en inkapslingsoperation. W/O-emulsio- nen/dispersionen sättes till en vattenbaserad lösning in- nehållande polyetylenglykol. Polyetylenglykol/vatten- lösningen omröres under tillsatsen av lösningen av aktiv substans/polymer. W/O-emulsionen/dispersionen kan också blandas med polyetylenglykollösningen genom användning av s.k. rörelsefria eller icke rörliga blandare.
Molekylvikten för polyetylenglykolen ligger vanligt- vis inom området från ca 1000 till 40000 Da, företrädes- vis från 5000 till 35000 Da. Beroende på denna molekyl- vikt och egenskaperna för den substans som skall inkaps- l| m l lm lu1mlm... ...l ll .M .- »l l »w- | i||lll lll'|'lllll~ llll l lll llll ll lllllll l|'ll l llll lll ll llll"'lï l Ellll ll llllll l W 10 15 20 25 30 35 512 663 14 las regleras koncentrationen av polyetylenglykol så att den ligger inom området 20-80% (vikt/vikt), företrädesvis 20-60% (vikt/vikt), såsom 30-55% (vikt/vikt) eller 30-50% (vikt/vikt). koncentration i den yttre fasen, så att man erhåller en Med andra ord används relativt hög PEG- stabil emulsion och så att diffusion av aktiv beståndsdel förhindras från dropparna/partiklarna. Bestämningen av den optimala koncentrationen kan göras med hjälp av expe- riment vilka är relativt enkla att utföra för en fackman pà området.
De på detta sätt bildade partiklarna uppsamlas van- ligtvis genom centrifugering eller filtrering och sköljs ett flertal gånger med destillerat vatten eller lämpliga vattenbaserade buffertar för avlägsnande av överskottet av polyteylenglykol från ytan. För förhindrande av aggre- gation under tvättnings- och torkningsproceduren, kan mannitol, Tween 80 eller andra lämpliga substanser sättas till sköljvattnet. De på detta sätt erhållna partiklarna kan därefter torkas på konventionellt sätt, exempelvis i vacuum eller med hjälp av en ström av kvävgas eller genom lyofilisering eller luftsuspensionstorkning.
Partikelstorleken för de enligt uppfinningen erhåll- na partiklarna är beroende av de önskade användningarna av partiklarna, såsom är välkänt inom detta teknikområde.
När exempelvis partiklarna är avsedda för injektion, bör partikelstorleken sålunda uppfylla kraven på disperger- barhet och nålpassage. Vidare kan partiklarna hanteras eller behandlas pà vilket som helst sätt som är tidigare känt för fackmannen. Sålunda kan exempelvis ett injicer- bart preparat av nämnda partiklar för fördröjd frisätt- ning dispergeras med hjälp av ett suspensionsmedel inne- hållande t.ex. mannitol, polysorbate 80 eller natriumkar- boximetylcellulosa.
Andra utföringsformer av förfarandet enligt uppfin- ningen definieras i de osjälvständiga patentkraven eller i nedanstående Exempel.
Enligt en andra aspekt av uppfinningen tillhandahål- rf; 'ïl 10 15 20 25 30 35 512 663 15 ler denna också mikro- eller nanopartiklar som sådana av- sedda för fördröjd frisättning och innehållande en aktiv substans inkapslad i ett bionedbrytbart material, vilka partiklar är framställningsbara med hjälp av ett förfa- rande såsom detta har definierats i något av förfarande- kraven.
Föredragna utföringsformer av denna aspekt av upp- finningen är sålunda desamma som de utföringsformer som beskrivs i samband med förfarandet. Speciellt föredragna är dock partiklar vilka är avpassade för oral, parente- ral, nasal eller pulmonal administration av den aktiva substansen.
För framställning av farmaceutiska preparat för oral administration gäller vidare att mikrosfärerna framställ- da med hjälp av det beskrivna förfarandet kan beredas med en konstituens (t.ex. laktos, sackaros, stärkelse, etc), ett desintegreringsmedel (t.ex. stärkelse, kalciumkarbo- nat, etc), ett bindemedel (t.ex. stärkelse, arabiskt gum- mi, karboximetylcellulosa, polyvinylpyrrolidon, etc) och/eller ett smörjmedel (t.ex. talk, magnesiumstearat, polyetylenglykol, etc), och den resulterande kompositio- nen kan formpressas på konventionellt sätt. Partiklarna kan också fyllas på gelatinkapslar.
FIGUR I den bilagda ritningsfiguren presenteras resultaten av försök avseende frisättning in vitro för partiklar er- hållna med hjälp av förfarandet enligt föreliggande upp- finning samt partiklar erhållna enligt den kända tekni- ken.
Framställningen av dessa partiklar och testmetoden beskrivs i Exempel l-5 och resultaten presenteras i form av kumulativ frisättning i procent versus tid i dagar.
I detta sammanhang kan det också tilläggas att fri- sättningsprofilen kan regleras med hjälp av faktorer som är välkända för fackmannen på området, t.ex. sammansätt- ningen för den polymer som används för inkapsling av det II 'I llll l | llll | r1 lll w~| l' l li ll lll l l '1"ll'|lll llll "Illl ll” l lll' l lll' 'lllllïllllllll 10 15 20 25 30 35 512 663 16 aktiva materialet, lösligheten för materialet, tillsats av substanser som påverkar lösligheten av det aktiva ma- terialet och/eller nedbrytningen av polymeren, mängden aktivt material i mikropartiklarna samt storleken av mikropartiklarna.
EXEMPEL l Följande procedur användes för inkapsling av bovint serumalbumin (BSA) i PLGA (poly(DL-laktid-sam-glykolid)).
Först framställdes en polymerlösning genom upplösning av 0,47 g PLGA (RG504H, Boehringer Ingelheim) i 3 ml etyl- acetat i ett teströr. Därefter löstes 44 mg BSA (bovint serumalbumin; Sigma A-0281) i 300 ul av 10 mM Na- fosfatbuffert pH 6,4. BSA-lösningen sattes till polymer- lösningen och nämnda BSA dispergerades homogent i poly- merlösningen genom virvelblandning (VF2, IKA-WERK) under en minut. Dispersionen placerades i en 5 ml spruta med en 18 G nål.
En 500 ml bägare innehållande 300 ml av 40% (vikt/vikt) polyetylenglykol 20000 försågs med en propel- leromrörare med 4 blad. BSA/polymerdispersionen överför- des till bägaren därigenom att den långsamt insprutades i PEG-lösningen. Omrörarhastigheten reducerades därefter och blandningen lämnades att stå över natten.
Omrörarhastigheten inställdes på nytt på 8, och där- efter tillsattes 400 ml avjoniserat vatten så att visko- siteten reducerades i syfte att möjliggöra filtrering.
Suspensionen filtrerades sedan under användning av ett Millipore-membranfilter, typ DV, porstorlek 0,65 pm, tvättades med vatten (3 x 300 ml) och torkades i vacuum över natten.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska med en partikeldiameter på 10-50 um och innehöll 6,3% BSA (vikt/vikt).
De resulterande mikropartiklarna utsattes därefter för ett försök avseende frisättning in vitro i 30 mM nat- riumfosfat pH 7,4 vid 37°C med intermittent omrörning.
Il 10 15 20 25 30 35 512 663 17 Studierna utfördes genom suspendering av 40 mg mikrosfä- rer i 1,5 ml buffert. Vid speciella tidpunkter uttogs 1 ml av ifrågavarande buffert och ersattes med färsk buf- fert. Resultaten redovisas i figur l. Fördröjd frisätt- ning av BSA uppnàddes under 28 dagar, såsom visas i figur l.
EXEMPEL 2 Samma procedur utfördes som i exempel l men med un- dantag av att 2% (vikt/vikt) polyvinylalkohol (PVA, mw=22000, Fluka) i vatten användes i stället för polyety- lenglykollösningen.
De resulterande mikrosfärerna hade en partikeldiame- ter på 1-2 mm och innehöll 7,0% BSA. Ett test avseende frisättning in vitro utfördes såsom i exempel 1, och re- sultaten visas i figur 1. Fördröjd frisättning under ca 2 dagar uppnàddes med denna beredning. Den stora storleken skulle inte ha möjliggjort injektion under användning av acceptabla nålar.
EXEMPEL 3 Samma procedur användes som i exempel l men med un- dantag av att en Ystral-homogenisator användes i stället för nämnda omrörare vid tillsats av BSA/polymerdisper- sionen. Efter tillsatsen av BSA/polymerdispersionen er- sattes homogenisatorn med propelleromröraren med 4 blad.
De resulterande mikrosfärerna hade en partikeldiame- ter av 1-5 pm och innehöll 5,5% BSA. Ett test avseende frisättning in vitro utfördes såsom i exempel 1 och re- sultaten redovisas i figur 1.
EXEMPEL 4 Samma procedur utfördes som i exempel 2 men med un- dantag av att en Ystral-homogenisator användes i stället för en omrörare vid tillsats av BSA/polymerdispersionen.
De resulterande mikrosfärerna hade en medelpartikel- diameter av 10-40 um och innehöll 5,8% BSA. Ett test av- H' H I UN' IH' l W H 'lv H vn nuww x ru W H || U WH i H ilWl I IH *HI HIIIH Elli i H "i IV! H HUIII ...u-n ..._ . 10 15 20 25 30 35 512 663 18 seende frisättning in vitro utfördes såsom i exempel 1 och resultaten visas i figur 1. Likartade upplösningspro- filer erhölls för preparaten enligt exemplen 3 och 4, även om storleken av partikeln i exempel 3 var mycket mindre.
EXEMPEL 5 Samma procedur utfördes som i exempel 1 men med un- dantag av att ett ultraljudbad (Transsonic 470/H, Elma) användes efter virvelomblandningen för att en finare vat- ten-i-olja-emulsion skulle erhållas. BSA/polymerdisper- sionen sonikerades under 1 minut.
De erhållna mikrosfärerna hade en medelpartikeldia- meter av 10-50 um och innehöll 6,8% BSA. Ett in vitro- test utfördes såsom i exempel 1 och resultaten visas i figur 1. Fördröjd frisättning under 28 dagar uppnåddes.
Detta visar att en effektivare emulgering av den inre vattenfasen resulterar i en mindre snabb inledande fri- sättning (bristning) under de första dagarna.
EXEMPEL 6 Framställning av BSA-fyllda mikrosfärer Följande procedur användes för inkapsling av bovint serumalbumin (BSA) i PLGA-mikrosfärer.
Först framställdes en polymerlösning genom upplös- ning av 0,126 g polymer (Resomer 504H, Boehringer Ingel- heim) med 0,734 g etylacetat i ett teströr. Därefter lös- tes 15 mg BSA (Sigma A-0281) i 100 nl av 10 mM natrium- fosfat pH 6,4.
BSA-lösningen blandades med polymerlösningen genom virvelomblandning (VF2, IKA-WERK) under en minut. Lös- ningen uttogs i en 2 ml spruta med en 21G nål. En 200 ml bägare innehållande 50 ml av 40% (vikt/vikt) polyetylen- glykol 20000 försågs med en propelleromrörare med 4 blad.
BSA/polymerdispersionen insprutades långsamt i PEG- lösningen under omrörning vid 240 rpm. Omrörarhastigheten höjdes till 400 rpm under 10 sekunder, varefter omrörar- 1) 10 15 20 25 30 35 512 663 19 hastigheten var 60 rpm under en minut. Blandningen lämna- des att stå utan omrörning i 4 timmar. 200 ml vatten tillsattes därefter före filtrering.
Mikrosfärsuspensionen filtrerades under användning av ett Millipore-membranfilter, typ DV, porstorlek 0,65 um, tvättades med vatten och frystorkades sedan över natten.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska med en partikeldiameter på 10-50 um och innehöll 9,7% BSA (92% utbyte).
EXEMPEL 7 Framställning av med laktoglobulin fyllda mikrosfärer Samma procedur utfördes som i exempel 6 men med un- dantag av att 15 mg laktoglobulin (Sigma L-0130) i 100 ul av 10 mM natriumfosfat pH 6,4 användes för inkapsling.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska med en partikeldiameter på 10-100 um och innehöll 9,9% laktoglo- bulin (93% utbyte).
EXEMPEL 8 Framställning av med triptorelin fyllda mikrosfärer Samma procedur utfördes som exempel 6 men med undan- tag av att 15 mg triptorelinpamoat (Bachem) emulgerades direkt i polymerlösningen genom virvelomblandning under en minut. Partikelstorleken för triptorelinpartiklarna var ca 2-4 um.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska med en partikeldiameter på 20-100 um och innehöll 6,3% triptore- lin (59% utbyte).
EXEMPEL 9 Framställning av med desmopressin fyllda mikrosfärer Samma procedur utfördes som i exempel 6 men med un- dantag av att 15 mg desmopressinacetat i 100 ul av 10 mM natriumfosfat pH 6,4 användes för inkapsling.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska med en partikeldiameter på 10-50 um och innehöll 8,3% des- , |[)))||))) ) l) I)))] Élfl) )) |i|)) |))) )') li |:)l) ll) )))))) )))f )“ |!)))) ))')) 10 15 20 25 30 35 512 663 20 mopressin (78% utbyte).
EXEMPEL 10 Framställning av insulinfyllda mikrosfärer Samma procedur användes som i exempel 6 men med un- dantag av att 15 mg insulin (Sigma I-5500) emulgerades direkt i polymerlösningen genom virvelinblandning under en minut. 5-10 um.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska med en Partikelstorleken för insulinpartiklarna var ca partikeldiameter på 10-50 pm och innehöll 9,3% insulin (88% utbyte).
EXEMPEL ll Framställning av DNA-fyllda mikrosfärer Samma procedur användes som i exempel 6 men med un- dantag av att 100 ul av Herring Sperm DNA (Promega)(l0 mg/ml) användes för inkapsling.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska med en partikeldiameter på 10-50 pm och innehöll 0,07% DNA (10% utbyte).
EXEMPEL 12 Framställning av bovint serumalbumin i 50% PEG 10 k Samma procedur användes som i exempel 6 men med un- dantag av att 50% av PEG 10k användes som yttre fas.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska och innehöll 1,77% BSA. Detta skall jämföras med 6,3% i exem- pel 1.
EXEMPEL 13 Framställning av bovint serumalbumin i 30% PEG 35k Samma procedur användes som i exempel 1 men med un- dantag av att 30% PEG 35k användes som yttre fas.
De resulterande mikropartiklarna var sfäriska och innehöll 5,42% BSA. Detta skall jämföras med en fyllnad i kärnan på 6,3% i exempel l.
Claims (22)
1. Förfarande för inkapsling av en aktiv substans i en bionedbrytbar polymer, vilket innefattar, att man: a) löser den bionedbrytbara polymeren i ett organiskt lösningsmedel för densamma; bl) dispergerar den aktiva substansen i den i steg a) erhållna organiska lösningen så att det bildas en disper- sion med den aktiva substansen som inre fas därav; eller alternativt bg) emulgerar den aktiva substansen, upplöst i vatten eller något annat vattenbaserat lösningsmedel för densam- ma, i den i steg a) erhållna organiska lösningen så att det bildas en emulsion med den aktiva substansen som inre vattenbaserad fas därav; och c) utsätter den i steg bl) erhållna dispersionen, eller alternativt den i steg bg) erhållna emulsionen, för en inkapslingsoperation med en vattenbaserad polyetylengly- kollösning som kontinuerlig fas så att mikro- eller nano- partiklar med den aktiva substansen inkapslad däri erhål- les.
2. Förfarande enligt krav l, vari mikroinkapslings- operationen i steg c) utföres i närvaro av en vattenbase- rad polyetylenglykollösning med en polyetylenglykolkon- centration inom området 20-80% (vikt/vikt), företrädesvis 20-60% (vikt/vikt), såsom 30-55% (vikt/vikt) eller 30-50% (vikt/vikt). 0
3. Förfarande enligt något av kraven 1 och 2, vari polyetylenglykolen har en molekylvikt av från ca 1000 till 40000 Da, företrädesvis från ca 5000 till 35000 Da.
4. Förfarande enligt något av kraven l, 2 och 3, vari inkapslingsoperationen i steg c) utföres genom till- sats av den i steg bg) erhållna dispersionen, eller al- ternativt den i steg bg) erhållna emulsionen, till nämnda vattenbaserade polyetylenglykollösning under det att man utsätter den sistnämnda vattenbaserade lösningen för en omrörnings- och/eller homogeniseringsoperation. H i 'Ni íi H IM HfifWiWWflWT"H) 10 15 20 25 30 35 512 663 22
5. Förfarande enligt krav 4, vari omrörnings- och/eller homogeniseringsoperationen utföres med hjälp av en lågintensitets- och/eller lågenergiprocess, t.ex. pro- pellerblandning eller användning av rörelsefria blandare.
6. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari inkapslingsoperationen i steg c) utföres i frånvaro av ytaktivt ämne.
7. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari den bionedbrytbara polymeren är olöslig, eller ringa löslig, i den i steg c) använda vattenbaserade polyety- lenglykollösningen, företrädesvis en alifatisk polyester.
8. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari den bionedbrytbara polymeren har en viktmedelmole- kylvikt inom området från ca 2000 till 200 000, företrä- desvis från ca 2000 till 110 000.
9. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari den bionedbrytbara polymeren väljs bland homo- eller sampolymerer framställda av a-hydroxisyror, företrädesvis mjölksyra och glykolsyra, och/eller cykliska dimerer av d-hydroxisyror, företrädesvis laktider och glykolider.
10. Förfarande enligt krav 9, vari en sampolymer av mjölksyra/glykolsyra eller en blandning av polymjölksy- ra/polyglykolsyra användes som nämnda bionedbrytbara po- lymer, varvid viktförhållandet (poly)mjölksyra/(poly)gly- kolsyra ligger inom området från ca 99/1 till 35/65, fö- reträdesvis från 95/5 till 50/50.
11. ll. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari det i steg a) använda organiska lösningsmedlet är oblandbart eller i huvudsak oblandbart med den i steg c) använda vattenbaserade polyetylenglykollösningen men ringa eller mycket ringa lösligt däri och uppvisar förmå- ga att lösa den bionedbrytbara polymeren, varvid det fö- reträdesvis väljes bland etylacetat, diklormetan, metyle- tylketon och/eller metylisobutylketon.
12. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari den aktiva substans som dispergeras i steg bl) har en partikelstorlek inom området ca 0,5-20 um, företrädes- ma! 10 15 20 25 30 35 512 663 23 vis 0,5-10 um, ännu hellre 0,5-3 um.
13. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari den aktiva substansen är en biologiskt aktiv sub- stans, vilken företrädesvis väljes bland proteiner, (poly)peptider, (poly)nukleotider, plasmider och DNA.
14. Förfarande enligt krav 13, vari den biologiskt aktiva substansen väljes bland tillväxthormon, erytropoi- etin, interferon (a,ß,y-typ), vaccin, epidermalt till- växthormon, Faktor VIII, LHRH-analog, insulin, makrofag- kolonistimulerande faktor, granulocytkolonistimulerande faktor och interleukin.
15. Förfarande enligt något av kraven 1-12, vari den aktiva substansen är en biologiskt aktiv substans i form av ett icke-proteinläkemedel valt ur följande grupper: antitumörmedel, antibiotika, antiinflammatoriska medel, antihistaminer, sedativa medel, muskelavslappnande medel, antiepileptiska medel, antidepressionsmedel, antialler- giska medel, bronkodilatatorer, kardiotoniska medel, an- tiarytmimedel, vasodilatatorer, antidiabetiska medel, an- tikoagulerande medel, hemostatiska medel, narkotiska me- del och steroider.
16. Förfarande enligt något av kraven 1-12, vari den aktiva substansen är en icke-biologisk substans, vilken företrädesvis väljs bland pesticid, doftämne, smakämne, katalysator och herbicid.
17. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari mängden av den aktiva substansen ligger inom området från ca 0,00l% till 90%, företrädesvis från ca 0,01% till 70%, ännu hellre från ca 0,1 till 45%, och allra helst från ca 0,1 till 40%, vilka procenthalter avser vikt räk- nat på vikt av de färdiga partiklarna.
18. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari partiklarna erhållna i steg c) separeras från den kontinuerliga fasen, företrädesvis genom centrifugering eller filtrering följt av sköljning med vatten eller an- nat vattenbaserat medium, och torkas eller tillåtes tor- ka, exempelvis i vacuum, i närvaro av ett kvävgasflöde, lilš m I :M Mïšlšl Hïllll li" 11mm 11:; mn m1 m i; 1 m n» m EEE 10 15 512 663 24 genom lyofilisering eller med hjälp av luftsuspensions- torkning.
19. Förfarande enligt något av de föregående kraven, vari steg c) utföres på ett sådant sätt att de erhållna partiklarna är mikrosfärer eller -kapslar eller nanosfä- rer eller -kapslar.
20. Förfarande enligt krav 19, vari partiklarna har en medeldiameter inom området 10-200 um, företrädesvis 20-100 um.
21. Mikro- eller nanopartiklar för fördröjd frisätt- ning, vilka innehåller en aktiv substans inkapslad i en bionedbrytbar polymer, och vilka är framställningsbara med hjälp av ett förfarande enligt något av kraven 1-20.
22. Partiklar enligt krav 21, vilka är lämpade för parenteral, nasal, pulmonal eller oral administration av den aktiva substansen.
Priority Applications (19)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9703874A SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| PT98948005T PT1033973E (pt) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Metodo de encapsulacao |
| AU94670/98A AU732891B2 (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
| DE69818295T DE69818295T2 (de) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Einhüllungssverfahren |
| AT98948005T ATE249813T1 (de) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Einhüllungssverfahren |
| HU0004732A HU224008B1 (hu) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Kapszulázási eljárás |
| US09/529,442 US6861064B1 (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
| HK01100785.8A HK1029931B (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
| CZ20001352A CZ299100B6 (cs) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Zpusob zapouzdrování aktivní látky v biologicky odstranitelném polymeru |
| JP2000516653A JP2001520186A (ja) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | カプセル封入方法 |
| KR1020007004276A KR100572711B1 (ko) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | 캡슐화 방법 |
| PCT/SE1998/001717 WO1999020253A1 (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
| EP98948005A EP1033973B1 (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
| ES98948005T ES2205551T3 (es) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Metodo de encapsulacion. |
| DK98948005T DK1033973T3 (da) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Fremgangsmåde til indkapsling |
| CA002306824A CA2306824C (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
| IL13573398A IL135733A (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
| ZA989199A ZA989199B (en) | 1997-10-23 | 1998-10-08 | Encapsulation method |
| NO20002039A NO310177B1 (no) | 1997-10-23 | 2000-04-18 | Fremgangsmåte for å innkapsle en aktiv substans samt vedvarende frigivelsesmikro- eller nanopartikler |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9703874A SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE9703874D0 SE9703874D0 (sv) | 1997-10-23 |
| SE9703874L SE9703874L (sv) | 1999-04-24 |
| SE512663C2 true SE512663C2 (sv) | 2000-04-17 |
Family
ID=20408722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE9703874A SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6861064B1 (sv) |
| EP (1) | EP1033973B1 (sv) |
| JP (1) | JP2001520186A (sv) |
| KR (1) | KR100572711B1 (sv) |
| AT (1) | ATE249813T1 (sv) |
| AU (1) | AU732891B2 (sv) |
| CA (1) | CA2306824C (sv) |
| CZ (1) | CZ299100B6 (sv) |
| DE (1) | DE69818295T2 (sv) |
| DK (1) | DK1033973T3 (sv) |
| ES (1) | ES2205551T3 (sv) |
| HU (1) | HU224008B1 (sv) |
| IL (1) | IL135733A (sv) |
| NO (1) | NO310177B1 (sv) |
| PT (1) | PT1033973E (sv) |
| SE (1) | SE512663C2 (sv) |
| WO (1) | WO1999020253A1 (sv) |
| ZA (1) | ZA989199B (sv) |
Families Citing this family (332)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1074923C (zh) | 1993-11-19 | 2001-11-21 | 詹森药业有限公司 | 微囊密封的3-哌啶基取代的1,2-苯并异唑类和1,2-苯并异噻唑类 |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| KR20010002589A (ko) * | 1999-06-16 | 2001-01-15 | 김윤 | 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법 |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| IT1318539B1 (it) * | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
| SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
| SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
| AU2001294458B2 (en) * | 2000-10-06 | 2004-03-11 | Jagotec Ag | Biodegradable microparticles for controlled release administration, with purified amylopectin-based starch of reduced molecular weight |
| ATE409465T1 (de) | 2000-10-06 | 2008-10-15 | Pacira Pharmaceuticals Inc | Parenteral verabreichbare mikropartikel- zubereitung mit kontrollierter freisetzung |
| DE60138641D1 (de) | 2000-10-27 | 2009-06-18 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
| JP2004513706A (ja) * | 2000-11-16 | 2004-05-13 | ヤゴテック アーゲー | 微粒子の製造方法 |
| SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
| EP2412384A1 (en) | 2000-11-28 | 2012-02-01 | MedImmune, LLC | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US6818216B2 (en) | 2000-11-28 | 2004-11-16 | Medimmune, Inc. | Anti-RSV antibodies |
| US7179900B2 (en) | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| KR100676266B1 (ko) * | 2000-12-08 | 2007-01-30 | 주식회사 엘지생활건강 | 인체 세정 조성물 내에서 마이크로 스피어의 제조방법,마이크로 스피어 및 이를 함유하는 세정 조성물 |
| PT1355919E (pt) | 2000-12-12 | 2011-03-02 | Medimmune Llc | Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações |
| JP2004516262A (ja) | 2000-12-21 | 2004-06-03 | ネクター セラピューティクス | 親水性活性剤を含有するマイクロ粒子の製造のための誘発相転移法 |
| EP1355666B1 (en) | 2000-12-22 | 2012-06-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Use of repulsive guidance molecule (RGM) and its modulators |
| WO2002058671A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Burst free pharmaceutical microparticules |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| ES2307779T3 (es) * | 2001-08-16 | 2008-12-01 | Baxter International Inc. | Formulaciones de microparticulas a base de propelentes. |
| US7105181B2 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
| KR100560068B1 (ko) * | 2002-03-14 | 2006-03-13 | 주식회사 태평양 | 구강용 마이크로 캡슐의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 마이크로 캡슐을 함유하는 구강용 조성물 |
| SE0201599D0 (sv) | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425620B2 (en) | 2002-08-14 | 2008-09-16 | Scott Koenig | FcγRIIB-specific antibodies and methods of use thereof |
| MXPA05003884A (es) | 2002-10-16 | 2005-10-05 | Euro Celtique Sa | Anticuerpos que enlazan polipeptidos ca 125/0772p a celulas asociadas y metodos de uso de los mismos. |
| WO2004049801A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Nippon Soda Co., Ltd. | Ｏｉｌ／Ｏｉｌ液中乾燥法による農薬マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
| US7960522B2 (en) | 2003-01-06 | 2011-06-14 | Corixa Corporation | Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use |
| ES2556970T3 (es) | 2003-01-06 | 2016-01-21 | Corixa Corporation | Ciertos compuestos de fosfato de aminoalquil glucosaminida y sus usos |
| EP2368578A1 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-28 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
| EP2052713A3 (en) | 2003-01-13 | 2009-05-20 | Macrogenics, Inc. | Soluble FcgammaR fusion proteins and methods of use thereof |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP2127736A1 (en) | 2003-04-10 | 2009-12-02 | The President and Fellows of Harvard College | Formation and control of fluidic species |
| EP1613273B1 (en) | 2003-04-11 | 2012-06-13 | MedImmune, LLC | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
| US7326571B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-02-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Decellularized bone marrow extracellular matrix |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| BRPI0412735A (pt) * | 2003-07-18 | 2006-09-26 | Baxter Int | métodos para a fabricação, uso e composição de partìculas esféricas pequenas preparadas mediante a separação de fase controlada |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| JP2007508240A (ja) * | 2003-07-22 | 2007-04-05 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 低分子量有機分子の小球状粒子ならびにその調製方法および使用方法 |
| EP1660186B1 (en) | 2003-08-18 | 2013-12-25 | MedImmune, LLC | Humanization of antibodies |
| BRPI0414004A (pt) | 2003-08-27 | 2006-10-24 | Harvard College | controle eletrÈnico de espécies fluìdicas |
| JP2005138051A (ja) * | 2003-11-07 | 2005-06-02 | Kurita Water Ind Ltd | 除去材の製造方法及び除去材 |
| FR2867075B1 (fr) * | 2004-03-03 | 2006-07-14 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees |
| JP2007537288A (ja) * | 2004-05-12 | 2007-12-20 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | オリゴヌクレオチド含有マイクロスフェア、１型糖尿病を処置する医薬の製造のための、その使用 |
| WO2005112893A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Baxter International Inc. | Microspheres comprising protein and showing injectability at high concentrations of said agent |
| US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| EP2335689A1 (en) * | 2004-05-12 | 2011-06-22 | Baxter International Inc. | Method of manufacturing nucleic acid micropheres |
| JP2008507540A (ja) | 2004-07-21 | 2008-03-13 | チューレン ユニバーシティ ヘルス サイエンス センター | Ｐａｃａｐ化合物を用いる腎臓機能障害及び多発性骨髄腫の治療 |
| US7700720B2 (en) | 2004-09-21 | 2010-04-20 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| EP2422811A2 (en) | 2004-10-27 | 2012-02-29 | MedImmune, LLC | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| ES2329930T3 (es) * | 2005-02-11 | 2009-12-02 | Nolabs Ab | Dispositivo, metodo y uso para el tratamiento de la neuropatia con oxido nitrico. |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| JP5042209B2 (ja) | 2005-03-24 | 2012-10-03 | ノーラブズ エービー | 酸化窒素による美容治療、前記治療を実施する装置、及びその製造方法 |
| EP3479844B1 (en) | 2005-04-15 | 2023-11-22 | MacroGenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| ES2272156B1 (es) * | 2005-04-18 | 2008-04-01 | Italfarmaco, S.A. | Sistemas microparticulares. |
| EP1885335A1 (en) * | 2005-04-27 | 2008-02-13 | BAXTER INTERNATIONAL INC. (a Delaware corporation) | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| EP1888510A4 (en) | 2005-05-27 | 2013-01-16 | Univ North Carolina | NITROGEN OXIDE-RELATED PARTICLES FOR NITROGEN OXIDE THERAPEUTICS AND BIOMEDICAL APPLICATIONS |
| AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| WO2007014445A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Miv Therapeutics Inc. | Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same |
| CA2618681C (en) | 2005-08-10 | 2015-10-27 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant fc regions and methods of using same |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| EP2500357A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-24 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| EP2500352A1 (en) | 2005-08-19 | 2012-09-19 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| US8906864B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-12-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (RGM) protein family and functional fragments thereof, and their use |
| KR101114659B1 (ko) * | 2005-10-14 | 2012-03-05 | (주)아모레퍼시픽 | 생분해성 고분자를 이용하여 유용성 활성성분을 안정화한나노입자 및 이의 제조방법 |
| KR20180058863A (ko) | 2005-11-30 | 2018-06-01 | 애브비 인코포레이티드 | 아밀로이드 베타 단백질에 대한 모노클로날 항체 및 이의 용도 |
| PT1954718E (pt) | 2005-11-30 | 2014-12-16 | Abbvie Inc | Anticorpos anti-globulómeros aβ, suas porções de ligação ao antigénio, correspondentes hibridomas, ácidos nucleicos, vectores, células hospedeiras, métodos de produção dos ditos anticorpos, composições compreendendo os ditos anticorpos, usos dos ditos anticorpos e métodos para uso dos ditos anticorpos |
| CN1799649A (zh) * | 2005-12-09 | 2006-07-12 | 清华大学 | 一种血液相容性生物材料及其制备方法 |
| US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US20080058316A1 (en) | 2006-02-27 | 2008-03-06 | The Johns Hopkins University | Cancer treatment with gama-secretase inhibitors |
| KR100722191B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2007-05-29 | 경북대학교 산학협력단 | 고내구성 방향성 접착제 및 이를 이용한 서방형 방향 섬유 |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| SG10201504662WA (en) | 2006-06-14 | 2015-07-30 | Macrogenics Inc | Methods For The Treatment Of Autoimmune Disorders Using Immunosuppressive Monoclonal Antibodies With Reduced Toxicity |
| PT2029173T (pt) | 2006-06-26 | 2016-11-02 | Macrogenics Inc | Anticorpos específicos fc rib e seus métodos de uso |
| JP5118139B2 (ja) | 2006-08-04 | 2013-01-16 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 新規発症自己免疫性糖尿病を予防および／または逆転させるためのマイクロスフィアに基づく組成物 |
| EA021255B1 (ru) | 2006-08-28 | 2015-05-29 | Киова Хакко Кирин Ко., Лимитед | Антагонистические моноклональные антитела человека, специфичные в отношении light человека |
| PL3207941T6 (pl) | 2006-09-07 | 2020-11-16 | Scott & White Memorial Hospital | Sposoby i kompozycje oparte na koniugacie ludzkiej interleukiny (IL)-3 z toksyną błoniczą |
| KR101544108B1 (ko) | 2006-09-08 | 2015-08-13 | 애브비 바하마스 리미티드 | 인터루킨-13 결합 단백질 |
| MX2009003661A (es) * | 2006-10-06 | 2009-04-22 | Baxter Int | Microcapsulas que contienen microparticulas modificadas en la superficie y metodos para formar y utilizar las mismas. |
| EP2407548A1 (en) | 2006-10-16 | 2012-01-18 | MedImmune, LLC | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
| US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
| US20100311767A1 (en) | 2007-02-27 | 2010-12-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Method for the treatment of amyloidoses |
| BRPI0810140A2 (pt) * | 2007-04-19 | 2014-10-29 | Dong A Pharm Co Ltd | Composição de microempresa biodegradável adequada para a liberação controlada de um peptídeo de controle de glicose e formulação da mesma |
| EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
| ES2702087T3 (es) | 2007-06-21 | 2019-02-27 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y sus usos |
| WO2009018386A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
| BRPI0907046A2 (pt) | 2008-01-18 | 2015-07-28 | Medimmune Llc | Anticorpo de cisteína engenheirada, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, conjugado de anticorpo, composição farmacêutica, métodos de detecção de câncer, doenças ou distúrbios autoimunes, inflamatórios ou infecciosos em um indivíduo e de inibição de proliferação de uma célula alvo |
| TW200936156A (en) | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Novartis Ag | Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides |
| US8420088B2 (en) | 2008-01-28 | 2013-04-16 | Novartis Ag | Methods and compositions using FGF23 fusion polypeptides |
| US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
| JP5646457B2 (ja) | 2008-04-29 | 2014-12-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
| KR101649168B1 (ko) | 2008-05-09 | 2016-08-18 | 애브비 인코포레이티드 | 최종 당화 산물의 수용체(ｒａｇｅ)에 대한 항체 및 이의 용도 |
| JP2011523853A (ja) | 2008-06-03 | 2011-08-25 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
| AR072000A1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-28 | Abbott Lab | Proteinas de union multivalentes con capacidad de unir dos o mas antigenos y usos de la misma |
| BRPI0915825A2 (pt) | 2008-07-08 | 2015-11-03 | Abbott Lab | proteínas de ligação à prostaglandina e2 usos das mesmas |
| BRPI0915448A2 (pt) | 2008-07-08 | 2015-11-10 | Abbott Lab | imunoglobulinas de domínio variável duplo para prostaglandina e2 e usos das mesmas |
| US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
| US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US9861096B2 (en) | 2008-10-01 | 2018-01-09 | Cornell University | Biodegradable chemical delivery system |
| WO2010042225A2 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Dana Farber Cancer Institute | Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides |
| US9079970B2 (en) | 2008-12-09 | 2015-07-14 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for specific modulation of MCL-1 |
| SG172254A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-07-28 | Macrogenics Inc | Covalent diabodies and uses thereof |
| WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
| SG173705A1 (en) | 2009-03-05 | 2011-09-29 | Abbott Lab | Il-17 binding proteins |
| US8283162B2 (en) | 2009-03-10 | 2012-10-09 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof |
| US20120134984A1 (en) | 2009-06-01 | 2012-05-31 | Olga Lubman | Molecules with extended half-lives and uses thereof |
| WO2011005481A1 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
| ES2553440T3 (es) | 2009-08-13 | 2015-12-09 | Crucell Holland B.V. | Anticuerpos contra el virus sincitial respiratorio humano (VSR) y método de uso |
| MX336152B (es) | 2009-08-29 | 2016-01-08 | Abbvie Inc | Proteinas terapeutico de union a dll4. |
| KR20120060877A (ko) | 2009-09-01 | 2012-06-12 | 아보트 러보러터리즈 | 이원 가변 도메인 면역글로불린 및 이의 용도 |
| WO2011035205A2 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Calmune Corporation | Antibodies against candida, collections thereof and methods of use |
| US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
| CN102666874B (zh) | 2009-10-07 | 2016-06-01 | 宏观基因有限公司 | 由于岩藻糖基化程度的改变而表现出改善的效应子功能的含Fc区的多肽及其使用方法 |
| TW201119676A (en) | 2009-10-15 | 2011-06-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| US8420083B2 (en) | 2009-10-31 | 2013-04-16 | Abbvie Inc. | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
| EP2496245B1 (en) | 2009-11-02 | 2016-07-20 | The Administrators Of The Tulane | Analogs of pitutary adenylate cyclase-activating polypeptide (pacap) and methods for their use |
| MX2012006560A (es) | 2009-12-08 | 2012-10-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Anticuerpos monoclonales contra la proteina rgm a para utilizarse en el tratamiento de degeneracion de capa de fibra de nervio retinal. |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| EP3072904A1 (en) | 2010-03-02 | 2016-09-28 | Abbvie Inc. | Therapeutic dll4 binding proteins |
| MX336196B (es) | 2010-04-15 | 2016-01-11 | Abbvie Inc | Proteinas de union a amiloide beta. |
| EA201291180A1 (ru) | 2010-05-06 | 2013-05-30 | Новартис Аг | Композиции и способы применения терапевтических антител против белка, родственного рецептору липопротеинов низкой плотности 6 (lrp6) |
| PH12012502193A1 (en) | 2010-05-06 | 2021-08-09 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (lrp6) multivalent antibodies |
| MY161302A (en) | 2010-05-14 | 2017-04-14 | Abbvie Inc | IL-1 binding proteins |
| US20120009196A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
| TWI627964B (zh) | 2010-07-09 | 2018-07-01 | 傑森疫苗防護公司 | 抗-人類呼吸道融合性病毒（ｒｓｖ）抗體及其使用方法 |
| UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| US9120862B2 (en) | 2010-07-26 | 2015-09-01 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof |
| CA2807127C (en) | 2010-08-02 | 2019-02-12 | Leslie S. Johnson | Covalent diabodies and uses thereof |
| EP3252072A3 (en) | 2010-08-03 | 2018-03-14 | AbbVie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| EP3533803B1 (en) | 2010-08-14 | 2021-10-27 | AbbVie Inc. | Anti-amyloid-beta antibodies |
| JP6121903B2 (ja) | 2010-08-19 | 2017-04-26 | ゾエティス・ベルジャム・エス・アー | 抗ｎｇｆ抗体およびその使用 |
| PL2606070T3 (pl) | 2010-08-20 | 2017-06-30 | Novartis Ag | Przeciwciała dla receptora epidermalnego czynnika wzrostu 3 (her3) |
| SG187938A1 (en) | 2010-08-26 | 2013-04-30 | Abbvie Inc | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| JP5714111B2 (ja) * | 2010-08-30 | 2015-05-07 | ハンファ ケミカル コーポレーション | 酸化鉄ナノカプセル、酸化鉄ナノカプセルの製造方法及びこれを利用したｍｒｉ造影剤 |
| KR101642939B1 (ko) * | 2010-08-31 | 2016-07-26 | 한화케미칼 주식회사 | 산화철 나노캡슐, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 자기공명영상진단 조영제 |
| US8580739B2 (en) * | 2010-11-17 | 2013-11-12 | East Carolina University | Methods of reducing myocardial injury following myocardial infarction |
| US20130245233A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-09-19 | Ming Lei | Multispecific Molecules |
| TW201307388A (zh) | 2010-12-21 | 2013-02-16 | Abbott Lab | Ｉｌ－１結合蛋白 |
| AU2011361720B2 (en) | 2010-12-21 | 2017-04-27 | Abbvie Inc. | IL-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
| JP6072771B2 (ja) | 2011-04-20 | 2017-02-01 | メディミューン，エルエルシー | Ｂ７−ｈ１およびｐｄ−１に結合する抗体およびその他の分子 |
| WO2012162068A2 (en) | 2011-05-21 | 2012-11-29 | Macrogenics, Inc. | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
| JP6277124B2 (ja) | 2011-07-05 | 2018-02-07 | ノヴァン，インコーポレイテッド | 局所用組成物 |
| AU2012283039A1 (en) | 2011-07-13 | 2014-01-30 | Abbvie Inc. | Methods and compositions for treating asthma using anti-IL-13 antibodies |
| US9676854B2 (en) | 2011-08-15 | 2017-06-13 | Medimmune, Llc | Anti-B7-H4 antibodies and their uses |
| WO2013027191A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides |
| CA2849409A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Technophage, Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Anti-tumor necrosis factor-alpha agents and uses thereof |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| UY34411A (es) | 2011-10-24 | 2013-05-31 | Abbvie Inc | Inmunoenlazantes dirigidos contra esclerostina |
| WO2013083605A1 (en) * | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Ferring Bv | Triptorelin pharmaceutical composition |
| AU2012349735B2 (en) | 2011-12-05 | 2016-05-19 | Novartis Ag | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (HER3) |
| US20130273029A1 (en) | 2011-12-05 | 2013-10-17 | Novartis Ag | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3 |
| CA2855570A1 (en) | 2011-12-14 | 2013-06-20 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders |
| JP6342812B2 (ja) | 2011-12-14 | 2018-06-13 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 鉄関連障害を診断および治療するための組成物および方法 |
| JP2015502397A (ja) | 2011-12-23 | 2015-01-22 | ファイザー・インク | 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用 |
| CN104159920A (zh) | 2011-12-30 | 2014-11-19 | 艾伯维公司 | 针对il-13和/或il-17的双重可变结构域免疫球蛋白 |
| PE20190907A1 (es) | 2012-01-27 | 2019-06-26 | AbbVie Deutschland GmbH and Co KG | Composicion y metodo para el diagnostico y el tratamiento de las enfermedades asociadas a la degeneracion de las neuritas |
| CN104379602B (zh) | 2012-03-08 | 2017-05-03 | 哈洛齐梅公司 | 具有条件活性的抗表皮生长因子受体抗体及其使用方法 |
| US9408419B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-08-09 | Victoria's Secret Store Brand Management, Inc. | Moisturizing fabric material, use thereof in moisturizing bras, and method of manufacture |
| CA2871821C (en) | 2012-05-10 | 2021-01-12 | Painreform Ltd. | Depot formulations of a local anesthetic and methods for preparation thereof |
| MX2014014894A (es) | 2012-06-04 | 2015-02-20 | Irm Llc | Metodos de marcado especifico del sitio y moleculas producidas mediante los mismos. |
| US9617334B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-11 | Zoetis Services Llc | Caninized anti-NGF antibodies and methods thereof |
| WO2014011955A2 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Abbvie, Inc. | Il-1 binding proteins |
| MY171664A (en) | 2012-11-01 | 2019-10-22 | Abbvie Inc | Anti-dll4/vegf dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| WO2014072876A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Pfizer Inc. | Platelet-derived growth factor b specific antibodies and compositions and uses thereof |
| WO2014100439A2 (en) | 2012-12-19 | 2014-06-26 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof |
| EP2935332B1 (en) | 2012-12-21 | 2021-11-10 | MedImmune, LLC | Anti-h7cr antibodies |
| BR112015018899B1 (pt) | 2013-02-08 | 2023-09-26 | Novartis Ag | Imunoconjugados, composição farmacêutica, anticorpos igg modificados ou fragmentos de anticorpo modificados dos mesmos e seu método de produção, e célula hospedeira |
| WO2014124258A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| BR112015023239A8 (pt) | 2013-03-14 | 2018-04-17 | Abbott Lab | ensaio de combinação de anticorpo-antígeno de hcv e métodos e composições para uso do mesmo |
| MX376492B (es) | 2013-03-14 | 2025-03-07 | Abbott Lab | Anticuerpos monoclonares que se unen al dominio de unión a lípidos de la proteína de la cápside del virus de la hepatitis c (vhc) |
| MX2015012824A (es) | 2013-03-14 | 2016-06-24 | Abbott Lab | Antigenos recombinantes ns3 del vhc y mutantes de los mismos para la deteccion mejorada de anticuerpos. |
| CN105246916A (zh) | 2013-03-14 | 2016-01-13 | 诺华股份有限公司 | 针对notch 3的抗体 |
| CN105007950B (zh) | 2013-03-15 | 2019-01-15 | 诺华股份有限公司 | 抗体药物缀合物 |
| JP2016522793A (ja) | 2013-03-15 | 2016-08-04 | アッヴィ・インコーポレイテッド | ＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７に対して指向された二重特異的結合タンパク質 |
| US9469686B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-18 | Abbott Laboratories | Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same |
| JP6682426B2 (ja) | 2013-05-24 | 2020-04-15 | メディミューン，エルエルシー | 抗ｂ７−ｈ５抗体およびその使用 |
| JP6824735B2 (ja) | 2013-06-06 | 2021-02-03 | ピエール、ファーブル、メディカマン | 抗Ｃ１０ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法 |
| US10183988B2 (en) | 2013-06-07 | 2019-01-22 | Duke University | Anti-Complement factor H antibodies |
| BR112016002387B1 (pt) | 2013-08-08 | 2019-05-21 | Novan, Inc. | Composições farmacêuticas tópicas, e método para seu armazenamento |
| UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
| US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
| EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
| EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
| SG11201601770YA (en) | 2013-09-12 | 2016-04-28 | Halozyme Inc | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
| US20160271230A1 (en) | 2013-09-17 | 2016-09-22 | University Health Network (Uhn): Technology Development And Commercialization | Agents directed against a cis rgma/neogenin interaction or lipid rafts and use of the same in methods of treatment |
| WO2015058868A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Pangaea Biotech, S.L. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| US10287572B2 (en) | 2013-11-01 | 2019-05-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Protein scaffolds and methods of use |
| AU2014348676B2 (en) | 2013-11-13 | 2020-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Tumor necrosis factor-like ligand 1A specific antibodies and compositions and uses thereof |
| CA2931978A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating osteoarthritis |
| WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| AU2015209131B2 (en) | 2014-01-24 | 2020-06-25 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Binding proteins and methods of use thereof |
| EP3104880B1 (en) | 2014-02-14 | 2020-03-25 | MacroGenics, Inc. | Improved methods for the treatment of vascularizing cancers |
| WO2015127351A1 (en) | 2014-02-24 | 2015-08-27 | Celgene Corporation | Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| US20150291689A1 (en) | 2014-03-09 | 2015-10-15 | Abbvie, Inc. | Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis |
| EA201691827A1 (ru) | 2014-03-12 | 2017-01-30 | Новартис Аг | Конкретные участки для модификации антител с целью получения иммуноконъюгатов |
| TWI731535B (zh) | 2014-03-21 | 2021-06-21 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物 |
| CN106413750B (zh) | 2014-05-16 | 2022-04-29 | 免疫医疗有限责任公司 | 具有增强的治疗和诊断特性的带有改变的新生儿Fc受体结合的分子 |
| TWI742423B (zh) | 2014-05-29 | 2021-10-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 特異性結合多種癌症抗原的三特異性結合分子和其使用方法 |
| TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
| CN107257691B (zh) | 2014-07-16 | 2021-09-21 | 达娜-法勃肿瘤研究所公司 | 低级别浆液性卵巢癌中的her3抑制 |
| WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
| CN105813617B (zh) | 2014-08-08 | 2021-05-28 | 诺万公司 | 局部用组合物和使用所述组合物的方法 |
| EA201790334A1 (ru) | 2014-08-12 | 2017-06-30 | Новартис Аг | Конъюгаты анти-cdh6 антитела с лекарственным средством |
| EA201790719A1 (ru) | 2014-09-26 | 2017-07-31 | Макродженикс, Инк. | Биспецифические моновалентные диатела, которые способны связывать cd19 и cd3, а также их применения |
| TW201625692A (zh) | 2014-11-14 | 2016-07-16 | 諾華公司 | 抗體藥物結合物 |
| BR112017011398A2 (pt) | 2014-12-04 | 2018-04-03 | Novartis Ag | métodos e composições que usam polipeptídeos variantes de klotho |
| CA2970352A1 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Pierre Fabre Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
| WO2016118921A1 (en) | 2015-01-24 | 2016-07-28 | Abbvie, Inc. | Compositions and methods for treating psoriatic arthritis |
| AU2015380455A1 (en) | 2015-01-26 | 2017-08-03 | Macrogenics, Inc. | Multivalent molecules comprising DR5-binding domains |
| TW201632202A (zh) | 2015-01-30 | 2016-09-16 | 諾華公司 | 乳癌之治療 |
| HRP20230046T1 (hr) | 2015-03-03 | 2023-03-03 | Kymab Limited | Protutijela, upotreba i postupci |
| RU2715597C2 (ru) | 2015-05-29 | 2020-03-02 | Эббви Инк. | Антитела к cd40 и способы их применения |
| TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
| TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白 |
| US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| US11066481B2 (en) | 2015-07-23 | 2021-07-20 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor XIa and uses thereof |
| HUE055207T2 (hu) | 2015-07-30 | 2021-11-29 | Macrogenics Inc | PD-1 és LAG-3 kötõ molekulák és eljárások azok alkalmazására |
| JP2018526404A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-13 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 再発型の多発性硬化症を治療するための方法 |
| US9862760B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Polyomavirus neutralizing antibodies |
| HK1251158A1 (zh) | 2015-09-29 | 2019-01-25 | 细胞基因公司 | Pd-1结合蛋白及其使用方法 |
| KR102876923B1 (ko) | 2015-10-23 | 2025-10-28 | 화이자 인코포레이티드 | 항-il-2 항체 및 조성물 및 이의 용도 |
| CN114470194A (zh) | 2015-12-02 | 2022-05-13 | 斯特库伯株式会社 | 与btn1a1免疫特异性结合的抗体和分子及其治疗用途 |
| US11253590B2 (en) | 2015-12-02 | 2022-02-22 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated BTLA (B- and T- lymphocyte attenuator) |
| EA201891178A1 (ru) | 2015-12-14 | 2019-01-31 | Макродженикс, Инк. | Биспецифичные молекулы, обладающие иммунореактивностью в отношении pd-1 и ctla-4, и способы их применения |
| EP3851457A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-21 | Novartis AG | Multispecific molecules targeting cll-1 |
| EP3423100A4 (en) | 2016-03-02 | 2019-10-16 | Novan, Inc. | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATION AND METHOD FOR THE TREATMENT THEREOF |
| BR112018070578A2 (pt) | 2016-04-13 | 2019-02-12 | Novan, Inc. | composições, sistemas, kits, e métodos para tratar uma infecção |
| US11590084B2 (en) | 2016-05-02 | 2023-02-28 | Roman Bielski | Microcapsules for controlled delivery of an active pharmaceutical ingredient |
| AU2017277914A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates |
| JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| RS61828B1 (sr) | 2016-06-08 | 2021-06-30 | Abbvie Inc | Anti-b7-h3 antitela i antitelske konjugacije lekova |
| CA3029622A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions, assays, and methods for direct modulation of fatty acid metabolism |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| AU2017319728B2 (en) | 2016-08-31 | 2024-09-05 | Mapi Pharma Ltd | Depot systems comprising glatiramer acetate |
| WO2018053401A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using pd-1 binding proteins |
| AU2017329024A1 (en) | 2016-09-19 | 2019-03-21 | Celgene Corporation | Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins |
| US11779604B2 (en) | 2016-11-03 | 2023-10-10 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses and methods |
| WO2018098370A1 (en) | 2016-11-23 | 2018-05-31 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1bb binding proteins and uses thereof |
| JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
| MX2019010174A (es) | 2017-03-26 | 2019-10-15 | Mapi Pharma Ltd | Sistemas de deposito de glatiramer para el tratamiento de formas progresivas de esclerosis multiple. |
| WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
| US11260358B2 (en) * | 2017-04-17 | 2022-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Aqueous systems of at least two phases containing microcapsules and processes for manufacturing the same |
| US10865238B1 (en) | 2017-05-05 | 2020-12-15 | Duke University | Complement factor H antibodies |
| WO2018222689A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| EP3630834A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-08 | STCube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| CN121609797A (zh) | 2017-06-06 | 2026-03-06 | 斯特库伯株式会社 | 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法 |
| BR112020010753A2 (pt) | 2017-12-01 | 2020-11-24 | The Regents Of The University Of California | anticorpos anti-cxcr5 e composições e usos dos mesmos |
| US11433132B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Polyomavirus neutralizing antibodies |
| CA3093772C (en) | 2018-03-12 | 2024-04-16 | Zoetis Services Llc | Anti-ngf antibodies and methods thereof |
| SG11202009539XA (en) | 2018-03-29 | 2020-10-29 | Pfizer | Lfa3 variants and compositions and uses thereof |
| US10633458B2 (en) | 2018-04-10 | 2020-04-28 | Y-Biologics Inc. | Cell engaging binding molecules |
| CN112165974B (zh) | 2018-05-31 | 2024-11-08 | 诺华股份有限公司 | 乙型肝炎抗体 |
| KR20250151605A (ko) | 2018-06-01 | 2025-10-21 | 노파르티스 아게 | Bcma에 대한 결합 분자 및 이의 용도 |
| EP3806889A4 (en) | 2018-06-18 | 2022-07-13 | Anwita Biosciences, Inc. | CYTOKI FUSION PROTEINS AND USES THEREOF |
| MA53160A (fr) | 2018-07-20 | 2021-05-26 | Pf Medicament | Récepteur pour vista |
| AU2019336197A1 (en) | 2018-09-07 | 2021-02-18 | Pfizer Inc. | Anti-avb8 antibodies and compositions and uses thereof |
| WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
| PE20211491A1 (es) | 2018-09-27 | 2021-08-11 | Celgene Corp | PROTEINAS DE FIJACION A SIRPa Y METODOS DE USO DE ESTAS |
| EP3856244A4 (en) | 2018-09-28 | 2022-07-20 | Jochen Reiser | SUPAR AND PREDICTION AND TREATMENT OF ACUTE KIDNEY LESION |
| BR112021006918A2 (pt) * | 2018-10-12 | 2021-09-08 | University Of Washington | Sistema e método para remover toxinas urêmicas do corpo de um paciente |
| WO2020128863A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Anti-tnf-alpha antibodies |
| KR20240052881A (ko) | 2018-12-21 | 2024-04-23 | 노파르티스 아게 | Pmel17에 대한 항체 및 이의 접합체 |
| EP3936501B1 (en) | 2019-03-08 | 2025-12-31 | ABTIS Co., Ltd. | SITE-SPECIFIC ANTIBODY CONJUGATION AND ANTIBODY-DRUG conjugate serving as a specific example thereof |
| US12291562B2 (en) | 2019-04-01 | 2025-05-06 | Rush University Medical Center | Reagents and assays using modified integrin domains |
| TW202102526A (zh) | 2019-04-04 | 2021-01-16 | 美商銳進科斯生物股份有限公司 | 重組腺相關病毒及其用途 |
| US20230042103A1 (en) | 2019-07-26 | 2023-02-09 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory element and methods of uses thereof |
| EP4041767A1 (en) | 2019-09-26 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated ctla-4 and methods of use thereof |
| KR20220088438A (ko) | 2019-10-09 | 2022-06-27 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | 글리코실화된 lag3에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법 |
| US12269764B2 (en) | 2019-10-14 | 2025-04-08 | University Of Washington | Hydrogels for the entrapment of bacteria |
| WO2021202463A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Danisco Us Inc | Anti-rsv antibodies |
| US20230203191A1 (en) | 2020-03-30 | 2023-06-29 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
| US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
| WO2021220215A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Novartis Ag | Engineered immunoglobulins |
| EP4143224A1 (en) | 2020-05-01 | 2023-03-08 | Novartis AG | Immunoglobulin variants |
| CA3177830A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Maria BECONI | Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis |
| JP2023530919A (ja) | 2020-06-17 | 2023-07-20 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | 多能性幹細胞の製造のための材料及び方法 |
| TW202212354A (zh) | 2020-08-03 | 2022-04-01 | 美商健生生物科技公司 | 用於病毒治療劑中之多向生物運輸的材料及方法 |
| CA3190987A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for producing bioengineered virus specific lymphocytes |
| KR102228138B1 (ko) * | 2020-08-11 | 2021-03-17 | (주)바이오제닉스 | 향 오일을 포함하는 마이크로캡슐의 제조방법, 이의 방법으로 제조된 향 오일을 함유하는 마이크로캡슐 및 이를 포함하는 분산액 |
| MX2023003699A (es) | 2020-10-07 | 2023-04-21 | Regenxbio Inc | Virus adenoasociados para el suministro ocular de genoterapia. |
| WO2022076750A2 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery |
| IL302569A (en) | 2020-11-06 | 2023-07-01 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| WO2022097065A2 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | ANTIBODY Fc VARIANTS |
| WO2022097061A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies |
| EP4271482A2 (en) | 2020-12-31 | 2023-11-08 | Alamar Biosciences, Inc. | Binder molecules with high affinity and/ or specificity and methods of making and use thereof |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| CA3216880A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
| JP2024528697A (ja) | 2021-07-20 | 2024-07-30 | エイジーエス・セラピューティクス・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ | 微細藻類由来の細胞外小胞、その調製および使用 |
| US20250001006A1 (en) | 2021-10-07 | 2025-01-02 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for targeted delivery |
| WO2023060272A2 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
| WO2023077092A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof |
| US20250011428A1 (en) | 2021-10-28 | 2025-01-09 | Novartis Ag | Engineered fc variants |
| UY40097A (es) | 2022-01-07 | 2023-07-14 | Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc | Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b |
| WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
| AU2023217968A1 (en) | 2022-02-09 | 2024-09-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods and compositions comprising v beta 17 bispecific t cell engagers and bioengineered virus specific lymphocytes |
| EP4493226A1 (en) | 2022-03-13 | 2025-01-22 | RegenxBio Inc. | Modified muscle-specific promoters |
| WO2023201277A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
| EP4507741A1 (en) | 2022-04-14 | 2025-02-19 | RegenxBio Inc. | Gene therapy for treating an ocular disease |
| US20250277004A1 (en) | 2022-04-18 | 2025-09-04 | Regenxbio Inc. | Hybrid aav capsids |
| EP4514846A1 (en) | 2022-04-26 | 2025-03-05 | Novartis AG | Multispecific antibodies targeting il-13 and il-18 |
| WO2023232976A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from genetically-modified microalgae containing endogenously-loaded cargo, their preparation, and uses |
| WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
| JP2025525612A (ja) | 2022-07-22 | 2025-08-05 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | エフェクター免疫細胞への遺伝的命令の増強された移入 |
| JP2025525969A (ja) | 2022-08-05 | 2025-08-07 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | 脳腫瘍を治療するためのｃｄ９８結合構築物 |
| MA71684A (fr) | 2022-08-05 | 2025-05-30 | Janssen Biotech, Inc. | Protéines de liaison de récepteur de transferrine pour traitement de tumeurs cérébrales |
| US20260055144A1 (en) | 2022-08-24 | 2026-02-26 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof |
| WO2024081746A2 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof |
| WO2024088808A1 (en) | 2022-10-24 | 2024-05-02 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon intranasal administration, and uses thereof |
| WO2024182767A1 (en) | 2023-03-01 | 2024-09-06 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for treating type 1 diabetes comprising teplizumab and verapamil |
| WO2024194423A1 (en) | 2023-03-23 | 2024-09-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their use for vaccines and for immunomodulation |
| TW202506177A (zh) | 2023-03-30 | 2025-02-16 | 美商普泛森生技公司 | 減少外源性胰島素使用之方法 |
| WO2024216244A2 (en) | 2023-04-13 | 2024-10-17 | Regenxbio Inc. | Targeting aav capsids, methods of manufacturing and using same |
| WO2024238853A1 (en) | 2023-05-16 | 2024-11-21 | Regenxbio Inc. | Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy |
| CN121568962A (zh) | 2023-07-27 | 2026-02-24 | 普瑞文森生物有限公司 | 治疗1型糖尿病的方法 |
| WO2025049818A1 (en) | 2023-08-29 | 2025-03-06 | Enosi Therapeutics Corporation | Tnfr1 antagonists lacking agonist activity and uses thereof |
| WO2025108407A2 (en) | 2023-11-23 | 2025-05-30 | Neuexcell Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd. | Gene therapy compositions and methods for treating glioma |
| WO2025176847A1 (en) | 2024-02-21 | 2025-08-28 | Ags Therapeutics Sas | Ocular delivery of active agents via microalgae extracellular vesicles |
| WO2025217214A2 (en) | 2024-04-08 | 2025-10-16 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof |
| WO2025262564A1 (en) | 2024-06-17 | 2025-12-26 | Pfizer Inc. | Use of anti-cxcr5 antibodies |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166800A (en) | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4384975A (en) | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4675189A (en) | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| CH660302A5 (fr) | 1984-10-17 | 1987-04-15 | Debiopharm Sa | Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. |
| SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
| US5000886A (en) | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| ES2084698T5 (es) * | 1989-05-04 | 2005-03-01 | Southern Research Institute | Procedimiento de encapsulacion. |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| JPH08503950A (ja) | 1992-12-02 | 1996-04-30 | アルカーメス・コントロールド・セラピユーテイクス・インコーポレーテツド | 徐放性成長ホルモン含有マイクロスフェア |
| DK0686045T3 (da) | 1993-02-23 | 2001-03-05 | Genentech Inc | Stabilisering af med organisk opløsningsmiddel behandlede polypeptider med et hjælpestof |
| CA2157793C (en) | 1993-03-09 | 1999-07-13 | James E. Woiszwillo | Macromolecular microparticles and methods of production |
| ES2151079T3 (es) | 1994-09-09 | 2000-12-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion de liberacion sostenida que contiene una sal metalica de un peptido. |
| WO1996040074A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Device for releasing aggregation-stabilized, biologically active agent |
-
1997
- 1997-10-23 SE SE9703874A patent/SE512663C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-24 HU HU0004732A patent/HU224008B1/hu active IP Right Grant
- 1998-09-24 CZ CZ20001352A patent/CZ299100B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 CA CA002306824A patent/CA2306824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 ES ES98948005T patent/ES2205551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 US US09/529,442 patent/US6861064B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 JP JP2000516653A patent/JP2001520186A/ja active Pending
- 1998-09-24 WO PCT/SE1998/001717 patent/WO1999020253A1/en not_active Ceased
- 1998-09-24 PT PT98948005T patent/PT1033973E/pt unknown
- 1998-09-24 AU AU94670/98A patent/AU732891B2/en not_active Ceased
- 1998-09-24 DE DE69818295T patent/DE69818295T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 AT AT98948005T patent/ATE249813T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 KR KR1020007004276A patent/KR100572711B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 DK DK98948005T patent/DK1033973T3/da active
- 1998-09-24 IL IL13573398A patent/IL135733A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 EP EP98948005A patent/EP1033973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-08 ZA ZA989199A patent/ZA989199B/xx unknown
-
2000
- 2000-04-18 NO NO20002039A patent/NO310177B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL135733A0 (en) | 2001-05-20 |
| CZ20001352A3 (cs) | 2000-10-11 |
| US6861064B1 (en) | 2005-03-01 |
| EP1033973A1 (en) | 2000-09-13 |
| IL135733A (en) | 2005-11-20 |
| ZA989199B (en) | 1999-04-15 |
| DE69818295D1 (de) | 2003-10-23 |
| SE9703874L (sv) | 1999-04-24 |
| EP1033973B1 (en) | 2003-09-17 |
| CA2306824A1 (en) | 1999-04-29 |
| NO20002039L (no) | 2000-06-13 |
| PT1033973E (pt) | 2004-02-27 |
| KR100572711B1 (ko) | 2006-04-24 |
| HUP0004732A2 (hu) | 2001-05-28 |
| WO1999020253A1 (en) | 1999-04-29 |
| AU9467098A (en) | 1999-05-10 |
| NO310177B1 (no) | 2001-06-05 |
| SE9703874D0 (sv) | 1997-10-23 |
| HUP0004732A3 (en) | 2001-12-28 |
| ATE249813T1 (de) | 2003-10-15 |
| DE69818295T2 (de) | 2004-07-08 |
| JP2001520186A (ja) | 2001-10-30 |
| DK1033973T3 (da) | 2004-02-02 |
| HU224008B1 (hu) | 2005-04-28 |
| ES2205551T3 (es) | 2004-05-01 |
| CZ299100B6 (cs) | 2008-04-23 |
| NO20002039D0 (no) | 2000-04-18 |
| CA2306824C (en) | 2008-01-08 |
| HK1029931A1 (en) | 2001-04-20 |
| KR20010031289A (ko) | 2001-04-16 |
| AU732891B2 (en) | 2001-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE512663C2 (sv) | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer | |
| US7252842B2 (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents | |
| US6291013B1 (en) | Emulsion-based processes for making microparticles | |
| AU2005221361B2 (en) | Method for preparing calibrated biodegradable microspheres | |
| KR20180130344A (ko) | 미립구 제조방법 및 이에 의해 제조된 미립구 | |
| WO2002058672A2 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| US20040052855A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance and sustained release pharmaceutical formulations containing same | |
| HK1029931B (en) | Encapsulation method | |
| JP2020535224A (ja) | 二重エマルション技術によるマイクロ粒子を調製する方法 | |
| AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |