PL176984B1 - Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego - Google Patents
Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowegoInfo
- Publication number
- PL176984B1 PL176984B1 PL94305752A PL30575294A PL176984B1 PL 176984 B1 PL176984 B1 PL 176984B1 PL 94305752 A PL94305752 A PL 94305752A PL 30575294 A PL30575294 A PL 30575294A PL 176984 B1 PL176984 B1 PL 176984B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thiotepa
- solution
- composition
- pharmaceutically acceptable
- freeze
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims abstract description 49
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical group [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- -1 ethyleneimine compound Chemical class 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000002295 alkylating antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego, znamienny tym, ze obejmuje: a) przygotowanie wodnego roztworu tiotepy, b) dodanie farmaceutycznie dopuszczalnej zasady w ilosci wystarczajacej do doprowa- dzenia pH wytworzonego roztworu do poziomu 7 - 9, i nastepnie c) liofilizacje wodnego roztworu. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnej liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego zawierającej przeciwnowotworowy czynnik alkilujący (N,N',-N-trietyleno-fosforamid) przez ko-liofilizację substancji czynnej z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem alkalizującym.
Tiotepa jest związkiem typu etylenoiminy, zwanym także ί,Γ,Ι''-fosfinotioylidynotrisazyrydyną, o wzorze przedstawionym na rysunku. Jest to wielofunkcyjny środek alkilujący stosowany w chemioterapii różnych chorób nowotworowych, w tym gruczolakoraka sutka i jajników oraz do leczenia powierzchniowego brodawczakowatego raka pęcherza moczowego.
Sposób wytwarzania związku jest znany z opisów patentowych USA nr nr 2 670 347 i 4 918 199.
Obecnie, tiotepa jest dostępna w handlu w formie użytkowej przeznaczonej do podawania pozajelitowego jako sterylny proszek do rekonstytuowania zawierający mieszaninę proszku tiotepy, chlorku sodu i wodorowęglanu sodu. Po zrekonstytuowaniu sterylną wodą do iniekcji wytworzony roztwór ma pH około 7,6. Niezależnie od tego, czy tiotepa jest w pierwotnej postaci proszku, czy w postaci odtworzonego roztworu, musi być przechowywana w niskiej temperaturze (2 - 8°C). Odtworzony roztwór jest trwały tylko przez około 5 dni, nawet gdy jest przetrzymywany w lodówce.
Wiadomo, że sterylny proszek tiotepy szybko ulega degradacji i tworzy mętny roztwór po rekonstytuowaniu w środowisku wodnym. Zakłada się, że zmętnienie jest spowodowane reakcją polimeryzacji, która zachodzi, gdy związek jest poddany działaniu wody. Wiadomo także, że gdy tiotepan ulega degradacji, woda zużywa się i można wykryć spadek jej zawartości. Donoszono także, że roztwór jest bardziej trwały przy alkalicznym pH.
Kilkakrotnie próbowano stabilizować kompozycję tiotepy i opóźnić lub zapobiec zmętnieniu, które występuje w środowisku wodnym. Do kompozycji w postaci proszku dodawano jako stabilizatora wodorowęglanu sodu opierając się na teorii, że obecność wodorowęglanu będzie nadawała środowisku proszku odczyn alkaliczny i będzie stabilizować tiotepę poprzez mechanizm pH. Jednak w przeciwieństwie do tej teorii dane wskazywały, że obecność wodoro176 984 węglanu sodu w sterylnym proszku nie stabilizuje tiotepy i nie zapobiega szybkiemu tworzeniu się zmętnienia.
Istnieje zatem zapotrzebowanie na kompozycję tiotepy o poprawionej trwałości, która nie ulega tak szybkiemu zmętnieniu po zrekonstytuowaniu w środowisku wodnym.
Wiadomo ze stanu techniki, że po suszeniu sublimacyjnym (liofilizacji) produktu, który jest stosunkowo nietrwały w roztworze wodnym, można otrzymać produkt trwały, który ma dłuższy okres trwałości. Ponadto liofilizowany produkt ma tę zaletę nad produktem w postaci proszku, że jest szybko rozpuszczalny i łatwo rekonstytuuje się przed podaniem przez iniekcję.
Inna zaleta suszenia sublimacyjnego produktu nietrwałego w roztworze wodnym polega na tym, że produkt można poddawać obróbce i wypełniać nim pojemniki, w stanie ciekłym, następnie wysuszyć w niskiej temperaturze, dzięki czemu eliminuje się niekorzystny wpływ temperatury i przechowywać w stanie suchym, w którym może być bardziej trwały [patrz Remintgton’sPharmaceutical Sciences, wyd. 15, str. 1483-1485 (1975)]. Suszenie sublimacyjne byłoby zatem idealną metodą wytwarzania preparatu tiotepy o poprawionej trwałości.
Stwierdzono jednak, że liofilizacja wodnego roztworu tiotepy ani nie poprawia, ani nie powoduje dającego się ocenić zmniejszenia zmętnienia po rekonstrukcji.
Celem wynalazku jest dostarczenie kompozycji tiotepy, która ma lepszą trwałość i nie mętnieje szybko w środowisku wodnym.
Według wynalazku sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego polega na tym, że
a) przygotowuje się wodny roztwór tiotepy,
b) dodaje się farmaceutycznie dopuszczalną zasadę w ilości wystarczającej do doprowadzenia pH wytworzonego roztworu do poziomu 7 - 9, i następnie
c) liofilizuje się wodny roztwór, przy czym jako farmaceutycznie dopuszczalną zasadę stosuje się wodorowęglan sodu lub węglan sodu. Liofilizowaną kompozycję łączy się przed liofilizacją z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stosuje się wypełniacz, który nie jest elektrolitem, a jako wypełniacz - nieelektrolit stosuje się mannit lub dekstrozę.
Sposobem według wynalazku uzyskuje się kompozycję tiotepy o poprawionej trwałości, która szybko rozpuszcza się i łatwo odtwarza się do roztworu przed podaniem przez iniekcję.
Kompozycja tiotepy do podawania pozajelitowego wytworzona sposobem wynalazku przez ko-liofilizację tiotepy z farmaceutycznie dopuszczalną zasadą, ma po rekonstytuowaniu wodnym rozcieńczalnikiem pH 7 - 9. Nieoczekiwanie okazało się, że dodatek farmaceutycznie dopuszczalnej zasady do kompozycji tiotepy przed liofilizacją prowadzi do produktu, który ma znacznie lepszą trwałość i w którym w mniejszym stopniu tworzy się zmętnienie podczas rekonstytuowania ośrodkiem wodnym.
Farmaceutycznie dopuszczalna zasada może być wybrana spośród farmaceutycznie dopuszczalnych substancji, których cząsteczki mogą przyjąć protony, ale które nie są substancjami nukleofilowymi, takich jak wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu, węglan sodu, fosforan sodu i wodorotlenek sodu.
Sposobem według wynalazku ulepszoną kompozycję tiotepy wytwarza się przez dodanie farmaceutycznie dopuszczalnej zasady do wodnego roztworu tiotepy do uzyskania pH roztworu na poziomie 7-9, następnie suszenie sublimacyjne wytworzonego roztworu konwencjonalną techniką. Wytworzony produkt wykazuje znacznie mniejsze zmętnienie po rekonstytucji.
Nie wiążąc się konkretną teorią, zakłada się, że ko-liofilizacja farmaceutycznie dopuszczalnej zasady z tiotepą prowadzi do osadzenia się zasady na powierzchni kryształów tiotepy wytwarzając alkaliczne mikrośrodowisko, które opóźnia polimeryzację z udziałem protonu roztworu tiotepy. Wyjaśniałoby to nieoczekiwane stwierdzenie, że stała mieszanina proszku tiotepy z zasadą nie prowadzi do opóźnienia w powstawaniu zmętnienia, podczas gdy dodatek zasady do roztworu przed suszeniem sublimacyjnym prowadzi do produktu, który wykazuje w mniejszym stopniu powstawanie zmętnienia.
Ulepszenie sposobu wytwarzania liofilozowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego polega według wynalazku na dodawaniu dopuszczalnej ilości farmaceutycznie
176 984
Pierwsze suszenie: Drugie suszenie:
dopuszczalnej zasady przed suszeniem sublimacyjnym, co ma na celu ułatwienie dokładnego kontaktu zasady z kryształami tiotepy i wytworzenie ochronnej powłoczki zasady wokół cząsteczki tiotepy.
Tiotepa, która stanowi substancję czynną kompozycji według wynalazku, jest opisana w opisach patentowych USA nr 2 670 347 i 4 918 199.
Zgodnie z wynalazkiem liofilizowaną kompozycję tiotepy wytwarza się z koncentratu podstawowego tiotepy w wodnym roztworze. Koncentrat podstawowy tiotepy ma pH około 6,0. Do roztworu podstawowego tiotepy dodaje się wodnego roztworu farmaceutycznie dopuszczalnej zasady o wyższym stężeniu niż roztwór podstawowy tiotepy, aby podnieść pH wytworzonego roztworu do poziomu 7 - 9, korzystnie 8-9. Następnie roztwór sączy się w jałowych warunkach, wypełnia się nim fiolki i poddaje suszeniu sublimacyjnemu. Korzystnie suszenie sublimacyjne przeprowadza się w następujących warunkach:
Cykl zamrażania: -30°C przez co najmniej 2 godziny wzrost c^jrz^^^w^i^nu z prędkością 2°C/godzinę od -30°C do 0°C utz;^y^n^y^v^i^n^ produktu w oł^ołUt 6°C pi^ez co πη-mniej 3 godziny
Likwidowanie próżni za pomocą suchego, przefiltrowanego azotu.
Wytworzony produkt korzystnie przechowuje się w lodówce. Przed podaniem preparatu pacjentowi z liofilizowanego produktu odtwarza się roztwór za pomocą farmaceutycznie dopuszczalnego rozcieńczalnika, takiego jak sterylna woda do iniekcji.
Kompozycja może zawierać w razie potrzeby inne składniki, obejmujące środki zwilżające lub emulgujące, przeciwbakteryjne lub konserwujące. Może zawierać też nienukleofilowe środki wypełniające, które nie są elektrolitami, takie jak mannit, dekstroza, sacharoza lub dekstran, w celu poprawienia charakterystyki pozostałości po liofilizacji. Można wprowadzać zmiany w powyższych warunkach i stosować inne odpowiednie nośniki, przy czym zmiany takie są objęte też zakresem wynalazku.
Przykład I. pH przesączonego sterylnego wodnego roztworu tiotepy o stężeniu 20 mg/ml doprowadzono do pH 7 za pomocą wodnego roztworu wodorotlenku sodu o stężeniu 10 g/120 ml. Roztworem wypełniono fiolki, utrzymując roztwór podstawowy w łaźni lodowej. Fiolki umieszczono w suszarce sublimacyjnej i utrzymywano je w stanie zamrożonym przez noc w temperaturze -40°C. Fiolki były suszone ze stanu zamrożenia w następujących warunkach:
Cykl zamrażania: Pierwsze suszenie Drugie suszenie:
-30°C pzzzt oo najmi-nej 2 gozzmy wzrost ogrzewania z prędkością 2°C/godzinę od -30°C do 0°C utrzymywanie produktu w temperaturze około 6°C przez co najmniej 3 godziny
Likwidowanie próżni za pomocą suchego, przefiltrowanego azotu.
Przykład Π. Liofilizowany preparat według wynalazku wytwarza się zgodnie z procedurą według przykładu I, ale zastępując wodorowęglan sodu węglanem sodu.
Przykład III. W tabeli I przedstawione są wyniki analizy stężenia kompozycji według wynalazku, oznaczonego metodą HPLC.
W tabeli II przedstawiona jest analiza klarowności zrekonstytuowanego roztworu tiotepy wytworzonego sposobem według wynalazku.
176 984
Tabelal
Trwałość stężenia liofilizowanej tiotepy Fiolka przechowywana w 23 ± 2°C
| Stężenie produktu określone na etykiecie na fiolce: | 15 mg tiotepy na fiolkę |
| Stężenie założone: | 15,6 mg tiotepy na fiolkę; 104% ilości określonej na etykiecie |
| Wytwarzanie: | Fiolki wypełniono 0,78 ml sterylnego roztworu tiotepy o stężeniu 20 mg/ml i liofilizowano. |
Stężenie tiotepy (% w stosunku do ilości na etykiecie)
| Początkowe | po 1 miesiącu | po 2 miesiącach | |
| Kontrolna pH 5,7 | 103,0 | 99,9 | 101,3 |
| NaHC03, pH 8 | 101,1 | 97,8 | 96,8 |
| Na2C03 | 104,6 | 100,6 | 101,3 |
| NaHC03 niskie pH 7 | 104,0 | 100,6 | 97,4 |
| Kontrolna/a) | 104,7 | 101,9 | 100,8 |
| NaHC03, wysokie/a) | 106,3 | 105,2 | 100,6 |
| Na2C03/a) | 105,4 | 104,2 | 99,0 |
| NaHC03, niskie/a) | 106,2 | 101,2 | 97,9 |
a) roztwór podstawowy utrzymywano przez 24 godziny w 10°C w łaźni cyrkulacyjnej
Tabela II
Klarowność zrekonstytuowanego roztworu z liofilizowanej tiotepy w 23 ± 2°C
| Stężenie produktu określone na etykiecie na fiolce: | 15 mg tiotepy na fiolkę |
| Stężenie założone: | 15,6 mg tiotepy na Fiolkę; 104% ilości określonej na etykiecie |
| Wytwarzanie: | Fiolki wypełniono 0,78 ml sterylnego roztworu tiotepy o stężeniu 20 mg/ml i liofilizowano. W niektórych przypadkach roztwór podstawowy przetrzymywano przez pewien czas symulując gorszy stan produktu. |
| Procedura testu: | Zliofilizowaną tiotepę w 5 fiolkach zrekonstytuowano wodą do iniekcji i oznaczono klarowność odtworzonego roztworu oznaczając roztwór klarowny jako (-), nieznacznie zmętniały (+), mętny (++) i bardzo-mętny (+++). |
Klarowność zrekonstytuowanego roztworu **
| Zestaw doświadczalny | Początkowa | 1 tydzień | 2 tygodnie | 3 tygodnie | 1 miesiąc | 2 miesiące |
| Kontrolna pH 5,7 | - | + | ++ | ++ | ++ | ++ |
| NaHC03, wysokie pH 8 | - | - | - | - | - | + |
| Na2CC>3 | - | - | - | - | - | + |
176 984 cd. tabeli II
| NaHC03, niskie pH 7 | - | - | - | - | - | ++ |
| Kontrolna/a) | - | + | + | ++ | ++ | +++ |
| NaHCO3 wysokie/a) | - | - | - | - | - | +++ |
| Na2CO3/a) | - | - | - | - | - | ++ |
| NaHCO3 niskie/a) | - | - | - | - | + | ++ |
a) roztwór podstawowy utrzymywano przez 24 godziny w 10°C w łaźni cyrkulacyjnej.
II
I
N
Δ
Wzór
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego, znamienny tym, że obejmuje:a) przygotowanie wodnego roztworu tiotepy,b) dodanie farmaceutycznie dopuszczalnej zasady w ilości wystarczającej do doprowadzenia pH wytworzonego roztworu do poziomu 7 - 9, i następniec) liofilizację wodnego roztworu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną zasadę stosuje się wodorowęglan sodu lub węglan sodu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że liofilizowaną kompozycję łączy się z farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą przed liofilizacją.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stosuje się wypełniacz, który nie jest elektrolitem.
- 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako wypełniacz - nieelektrolit stosuje się mannit lub dekstrozę.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US15050193A | 1993-11-09 | 1993-11-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL305752A1 PL305752A1 (en) | 1995-05-15 |
| PL176984B1 true PL176984B1 (pl) | 1999-08-31 |
Family
ID=22534834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94305752A PL176984B1 (pl) | 1993-11-09 | 1994-11-08 | Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5561121A (pl) |
| EP (1) | EP0656211B1 (pl) |
| JP (1) | JP3726255B2 (pl) |
| KR (1) | KR100348382B1 (pl) |
| CN (1) | CN1111130A (pl) |
| AR (1) | AR023045A2 (pl) |
| AT (1) | ATE180670T1 (pl) |
| AU (1) | AU690143B2 (pl) |
| CA (1) | CA2135265A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287052B6 (pl) |
| DE (1) | DE69418832T2 (pl) |
| DK (1) | DK0656211T3 (pl) |
| ES (1) | ES2133152T3 (pl) |
| FI (1) | FI116036B (pl) |
| GR (1) | GR3031122T3 (pl) |
| HU (1) | HU218216B (pl) |
| IL (1) | IL111534A (pl) |
| NO (1) | NO305274B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ264861A (pl) |
| PE (1) | PE22995A1 (pl) |
| PH (1) | PH31219A (pl) |
| PL (1) | PL176984B1 (pl) |
| RU (1) | RU2134112C1 (pl) |
| SG (1) | SG63584A1 (pl) |
| SI (1) | SI0656211T1 (pl) |
| SK (1) | SK280840B6 (pl) |
| TW (1) | TW344662B (pl) |
| ZA (1) | ZA948833B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9726343D0 (en) * | 1997-12-13 | 1998-02-11 | Auffret Anthony | The use of excipients to accelerate freeze-drying |
| WO2002101412A2 (en) * | 2001-06-08 | 2002-12-19 | Powderject Vaccines, Inc. | Spray freeze-dried compositions |
| US8436190B2 (en) * | 2005-01-14 | 2013-05-07 | Cephalon, Inc. | Bendamustine pharmaceutical compositions |
| US8158152B2 (en) * | 2005-11-18 | 2012-04-17 | Scidose Llc | Lyophilization process and products obtained thereby |
| AR072777A1 (es) | 2008-03-26 | 2010-09-22 | Cephalon Inc | Formas solidas de clorhidrato de bendamustina |
| CA2735899A1 (en) | 2008-09-25 | 2010-04-01 | Cephalon, Inc. | Liquid formulations of bendamustine |
| US8076366B2 (en) | 2009-01-15 | 2011-12-13 | Cephalon, Inc. | Forms of bendamustine free base |
| JP2014528953A (ja) * | 2011-09-29 | 2014-10-30 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | スルファミド誘導体の調製プロセス |
| CN104349417B (zh) * | 2013-08-07 | 2017-11-21 | 中国科学院声学研究所 | 基于短生命周期的区域性水下通信网的组网方法 |
| WO2018227112A1 (en) | 2017-06-09 | 2018-12-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Short tat oligomers for drug delivery |
| CN109956972A (zh) * | 2017-12-22 | 2019-07-02 | 四川科瑞德凯华制药有限公司 | 塞替派晶型i及其制备方法和用途 |
| CN110917146A (zh) * | 2019-12-03 | 2020-03-27 | 黑龙江福和制药集团股份有限公司 | 一种塞替派粉针及其制备方法 |
| CN115919784A (zh) * | 2022-12-23 | 2023-04-07 | 四川汇宇制药股份有限公司 | 一种注射用塞替派的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2670347A (en) * | 1952-01-08 | 1954-02-23 | American Cyanamid Co | Thiophosphoric acid derivatives and method of preparing the same |
| GB845823A (en) * | 1957-09-19 | 1960-08-24 | Sumitomo Chemical Co | Stabilised compositions comprising therapeutic imine derivatives and the preparation thereof |
| DE1951822C3 (de) * | 1969-10-14 | 1980-12-11 | Kowa Co., Ltd., Nagoya, Aichi (Japan) | Pharmazeutisches Präparat zur Krebsbehandlung |
| DE2925009A1 (de) * | 1979-06-21 | 1981-01-08 | Basf Ag | Zubereitung fuer substanzen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| WO1984001506A1 (en) * | 1982-10-13 | 1984-04-26 | Univ Birmingham | Pharmaceutical preparations for use in antitumour therapy |
| EP0140255B1 (en) * | 1983-10-14 | 1991-05-15 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Sustained-release injections |
| CH676508A5 (pl) * | 1986-10-13 | 1991-01-31 | Anawa Lab Ag | |
| US4918199A (en) * | 1988-01-21 | 1990-04-17 | American Cyanamid Company | Process for producing thiotepa |
| US5122367A (en) * | 1989-03-31 | 1992-06-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Polyanhydride bioerodible controlled release implants for administration of stabilized growth hormone |
| EP0419890A3 (en) * | 1989-09-29 | 1991-05-29 | American Cyanamid Company | Stable pharmaceutical formulations for antineoplastic compounds having more than one ethyleneimine group, and method |
-
1994
- 1994-08-02 US US08/284,336 patent/US5561121A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-04 CZ CZ19942718A patent/CZ287052B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 RU RU94040150A patent/RU2134112C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 JP JP29362694A patent/JP3726255B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-04 NZ NZ264861A patent/NZ264861A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-06 IL IL11153494A patent/IL111534A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-07 PE PE1994254198A patent/PE22995A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-11-07 CA CA002135265A patent/CA2135265A1/en not_active Abandoned
- 1994-11-08 KR KR1019940029169A patent/KR100348382B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-08 ZA ZA948833A patent/ZA948833B/xx unknown
- 1994-11-08 PH PH49332A patent/PH31219A/en unknown
- 1994-11-08 FI FI945252A patent/FI116036B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-11-08 HU HU9403210A patent/HU218216B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-08 PL PL94305752A patent/PL176984B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-08 AU AU77689/94A patent/AU690143B2/en not_active Expired
- 1994-11-08 NO NO944256A patent/NO305274B1/no unknown
- 1994-11-09 EP EP94117666A patent/EP0656211B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-09 CN CN94118057A patent/CN1111130A/zh active Pending
- 1994-11-09 AT AT94117666T patent/ATE180670T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-09 DK DK94117666T patent/DK0656211T3/da active
- 1994-11-09 SK SK1352-94A patent/SK280840B6/sk unknown
- 1994-11-09 DE DE69418832T patent/DE69418832T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-09 ES ES94117666T patent/ES2133152T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-09 SG SG1996003935A patent/SG63584A1/en unknown
- 1994-11-09 SI SI9430237T patent/SI0656211T1/xx unknown
- 1994-12-24 TW TW083112146A patent/TW344662B/zh active
-
1999
- 1999-08-31 GR GR990402204T patent/GR3031122T3/el unknown
- 1999-09-01 AR ARP990104393A patent/AR023045A2/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL176984B1 (pl) | Sposób wytwarzania liofilizowanej kompozycji tiotepy do podawania pozajelitowego | |
| US6313102B1 (en) | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof | |
| Chang et al. | Surface‐induced denaturation of proteins during freezing and its inhibition by surfactants | |
| EP1974741A1 (en) | Dried blood factor composition stabilised by trehalose | |
| PT97074B (pt) | Processo de producao de preparacoes estabilizadas de gonadotropina | |
| CN101056623B (zh) | 稳定的头孢菌素衍生物冻干制剂 | |
| WO2011016049A2 (en) | A stable composition of ready-to-use gemcitabine injection | |
| PT1018345E (pt) | Composições secas solúveis em água | |
| PL190164B1 (pl) | Stabilizowane kompozycje farmaceutyczne na osnowie chinuprystyny i dalfoprystyny oraz sposoby ich wytwarzania | |
| EP0438091B1 (en) | Freeze-dried preparation of etoposide-2-dimethylamino compound | |
| JP4594736B2 (ja) | 安定化されたアンスラサイクリン系化合物の凍結乾燥製剤 | |
| CA2018573C (en) | Lyophilized preparation of 6-(3-dimethylaminopropionyl) forskolin | |
| CA3258607A1 (en) | STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 5,10-METHYLENE-(6R)-TETRAHYDROFOLIC ACID AND NACL | |
| EP4536188A1 (en) | Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid | |
| JPS61130223A (ja) | 抗菌性凍結乾燥製剤 | |
| US20070299139A1 (en) | Lyophilisate Comprising N-Diaminomethylene-2-Methyl-4,5-Di(Methylsulfonyl)Benzamide | |
| JPH04270227A (ja) | ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 | |
| HK1111344A (en) | Stabilized freeze-dried formulation for cephalosporin derivatives | |
| HK1091146B (en) | New use, pharmaceutical preparations as well as a process for their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061108 |