PL177020B1

PL177020B1 - Ceramidy, sposób wytwarzania ceramidów i kompozycja kosmetyczna lub dermofarmaceutyczna

Info

Publication number: PL177020B1
Application number: PL94305416A
Authority: PL
Inventors: Didier Semeria; Michel Philippe; Claude Mahieu
Original assignee: Oreal
Priority date: 1993-10-12
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 1999-09-30
Also published as: EP0647617B1; DE69404412T2; RU94036748A; FR2711138B1; US5959127A; US5665778A; HUT71595A; EP0647617A1; GR3024901T3; CN1043227C; ES2105567T3; CN1112108A; HU9402945D0; ATE155773T1; BR9404071A; FR2711138A1; KR100298306B1; CA2117939A1; JP3687997B2; DK0647617T3

Abstract

1. Ceramidy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, korzystnie o C13 do C19, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy liniowy lub rozgaleziony o C1 do C29, korzystnie liniowy o C1 do C21, lub rodnik hydroksyaral- kilowy o C7 do C29, korzystnie o C7 do C19, zas grupa hydroksylowa jest w pozycji a do grupy karbonylowej, przy czym zwiazek wystepuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55. 5. Sposób wytwarzania ceramidów o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, korzystnie o C13 do C19, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy liniowy lub rozgaleziony o C1 do C29, korzystnie liniowy o C1 do C21, lub rodnik hydroksyaralkilowy o C7 do C29, korzystnie o C7 do C19, zas grupa hydroksylowa jest w pozycji a do grupy karbonylowej, przy czym zwiazek wystepuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55, znamienny tym, ze (a) acyluje sie, w srodowisku bezwodnym lub w obecnosci odpowiedniego rozpuszczalnika, wybranego z tetrahydrofuranu, pirydyny, dimetyloformamidu, dichlorometanu eteru tertiobutylometylowego, grupe aminowa sfingozyny lub sfinganiny o wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie podane wyzej, przy czym zwiazek ten stanowi mieszanine racemiczna diastereoizomerów erytro i treo w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55, za pomoca srodka acylujacego o wzorze R3COA (IV), w którym R3 ma takie znaczenie, jak R 2 A jest wybrane sposród chlorowców, z wylaczeniem chloru, ugrupowania o wzorze 6, grupy -OR7, ugrupowania o wzorze 7 i ugrupowania o wzorze 8, w których R6 jest nizszym rodnikiem alkilowym o C2 do C8, a R7 jest wybrane sposród nizszych rodników alkilowych o C1 do C8, rodników okreslonych wzorem 9, wzorem 10 1 wzorem 11; (b) oddziela sie zwiazek o wzorze 2. W ZÓ R 2 10. Kompozycja kosmetyczna lub dermofarmaceutyczna, znamienna tym, ze zawiera od 0,05 do 20% wagowych, korzystnie od 0,1 do 10% wagowych ceramidu o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, korzystnie o C13 do C19, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy liniowy lub rozgaleziony o C1 do C29, korzystnie liniowy o C1 do C21, lub rodnik hydroksyaralkilowy o C1 do C29, korzystnie o C7 do C19, zas grupa hydroksylowa jest w pozycji a do grupy karbonylowej, przy czym zwiazek wystepuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55 i co najmniej jeden srodek wspomagajacy wybrany sposród tluszczów, rozpuszczalników, wody, srodków zageszczajacych, emulgatorów, srodków uwadniajacych, srodków zmiekczajacych, filtrów slonecz- nych, germicydów, barwników, konserwantów, srodków zapachowych, srodków przyspieszajacych i srodków powierzchniowo czyn- nych. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są ceramidy, sposób wytwarzania ceramidów i kompozycja kosmetyczna lub dermofarmaceutyczna, stosowana szczególnie w leczeniu i w pielęgnacji skóry i włosów.

Wystawianie skóry na działanie zimna, słońca, powietrza o niskiej wilgotności względnej, częste stosowanie środków myjących czy też kontakt z rozpuszczalnikami organicznymi, to czynniki powodujące wysuszanie skóry. Skóra wydaje się być suchsza, mniej jędrna, a jej rysunek bardziej wyraźny. Włosy zaś, które poddawane są zbyt często pewnym kuracjom, tracą swój połysk i mogą stawać się szorstkie i łamliwe.

Z tego powodu prowadzi się badania nad związkami, które pozwalają zapobiegać lub zatrzymywać procesy powodujące wysuszanie skóry i które przywracają skórze jej jędrność, a włosom ich połysk i delikatność.

Do rozwiązania tych problemów proponowano już użycie ceramidów. Wiadomo, że związki te są głównymi elementami składowymi lipidów występujących w komórkach naskórka, z jego warstwy zrogowaciałej i że uczestniczą one w utrzymaniu integralności bariery skórnej. Stanowią one, w/g Downing (The Journal of Investigative Dermatolory', t. 88, nr 3, str. 25-65, supelement z marca 1987 r.), około 40% składu tych lipidów.

Ceramidy używane w kosmetyce są ekstraktami naturalnymi, pochodzącymi ze skóry świń, mózgu wołowego, jaj, komórek krwi, roślin itd... (zgłoszenia patentowe JA 86/260008 i JA 87/120308). Te same ceramidy zostały także przedstawione jako środek do pielęgnacji włosów (EP 0278 505).

Są to mieszaniny o mniejszej lub większej zawartości ceramidów, których skład jest trudny do skontrolowania. W dodatku mieszaniny te są podatne na zakażenia bakteryjne, a sposób ich przechowywania jest trudny do opanowania. Gdy są one pochodzenia zwierzęcego, to dochodzi ponadto ryzyko zakażenia zarazkiem BSE (bydlęcej encefalopatii gąbczastej).

W celu rozwiązania tych problemów zaproponowano zastosowanie ceramidów syntetycznych, na przykład we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 2 673 179. Mówiąc dokładniej, zgłoszenie to opisuje ceramidy syntetyczne o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, R' oznacza rodnik węglowodorowy o C11-C19 liniowy i mający jedno lub kilka nienasyconych wiązań etylenowych albo mieszaninę rodników węglowodorowych, liniowych, nasyconych lub mających jedno lub kilka nienasyconych wiązań etylenowych, w której zawartość rodników nasyconych nie przekracza 35%. Związki te występują w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 60:40.

Związki te, używane w kompozycjach kosmetycznych czy dermatologicznych do leczenia i pielęgnacji skóry i włosów, dają efekt nawilżający pozwalający zapobiegać lub likwidować efekty wysuszenia skóry lub włosów.

Jednakże byłoby także właściwe przedstawienie związków, które, używane w kompozycjach kosmetycznych czy dermatologicznych, dają lepszy efekt nawilżający niż ten, który dają związki przedstawionym we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 2 673 179.

177 020

Publikacja WO 93/02 656 opisuje kationowe układy dyspersyjne zawierające co najmniej jeden ceramid lub glikoceramid lub mieszaniny ceramidów i/lub glikoceramidów naturalnych lub syntetycznych, których łańcuch N-acylowy jest łańcuchem nasyconym lub nienasyconym, mogącym zawierać grupę wodorotlenową w pozycji a do grupy karbonylowej. Te wodne układy dyspersyjne na bazie ceramidów i/lub glikoceramidów w połączeniu z poszczególnymi środkami powierzchniowo czynnymi ułatwiają rozczesywanie włosów, nie obciążając ich ani nie natłuszczając.

Opis EP 0373 038 ujawnia N-acylolizofingolipidy o wzorach:

CH3-(CH2)ni-A-CH(OH)-CH(NHR)-CH2OXi w których A oznacza ugrupowanie -CH=CH- lub -CH2CH2-, n oznacza liczbę 6 do 18, n2 oznacza liczbę 11 do 15, X oznacza wodór lub resztę monosacharydową, disacharydową albo fosforylocholinową, a R oznacza rodnik alkilowy pochodzący od alifatycznego kwasu karboksylowego, nasyconego lub nienasyconego, podstawionego przez jedną lub więcej grup polarnych.

Przedmiotem wynalazku są ceramidy, stanowiące nowe związki, o polepszonych właściwościach nawilżających skórę i/lub włosy, przeznaczone do zastosowania w kompozycjach kosmetycznych i w leczniczych preparatach dermatologicznych.

Te nowe związki, zgodnie z wynalazkiem, odpowiadają wzorowi 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, korzystnie o C13 do C19, R 2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy liniowy lub rozgałęziony o C1 do C29, korzystnie liniowy o C1 do C21, lub rodnik hydroksyalkilowy o C7 do C29, korzystnie o C7 do C19, zaś grupa hydroksylowa jest w pozycji α do grupy karbonylowej, przy czym związek występuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55.

Najkorzystniej R1 jest rodnikiem pentadecylowym.

Najkorzystniej R2 oznacza rodnik 1-hydroksyalkilowy liniowy o C15 do C21, a zwłaszcza rodniki 1-hydroksypentadecylowy i 1-hydroksyheneik.ozylowy lub grupę 1-hydroksyaralkilową o C7 do C19, zwłaszcza zaś grupę D, L-1-hydroksybenzylową.

Korzystnie związki są wybrane spośród 2-(2'-hydrokśyheksadekanoilo)aminooktadekano-1,3-diolu, 2-(2'-hydroksydokosanoiiolammooktadekano-1,3-diolu i 2-(D, L-mandek)ilo)aminooktadekano-l,3-dic)lu.

Związki o wzorze 2, będące przedmiotem wynalazku, są woskami, które są szczególnie przydatne w przeciwdziałaniu wysuszania skóry w kosmetyce i w leczniczych preparatach dermatologicznych.

Związki będące przedmiotem wynalazku wykazują silne działanie przy próbie niewyczuwalnej utraty wody (PEI), która mierzy efekt bariery, a także wykazują silne działanie przy próbie Dermodiag, która jest próbą pomiaru uwodnienia. Tymczasem analogiczne związki, które nie występują w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, wykazują bardzo słabą aktywność przy próbie PEI i nie są aktywne przy próbie Dermodiag; ponadto nawet związki występujące w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, nie posiadające łańcucha N-acylowego α-hydroksylowanego, nie wykazują aktywności w próbie Dermcdiag.

W próbie Dermodiag mierzy się przewodność właściwą skóry wykorzystując poziom jej uwodnienia. W próbie tej wykorzystuje się aparat 'Dermodiag służący do mierzenia poziomu uwodnienia warstw wierzchnich naskórka. Z punktu widzenia zachowań elektrycznych, skóra zachowuje się tak, jak opornik w połączeniu równoległym z opornością. Te dwa elementy, zwłaszcza zaś odpowiednia pojemność, zależą w dużym stopniu od zawartości wody w komórkach. Aparat traktuje skórę, jak kondensator zwijany i zaczyna drgać. Częstotliwość tych drgań zależy od ilości wody w tkankach powierzchniowych. Zjawiska te odbywają się przy wysokich częstotliwościach (rzędu wielu MHz).

Aparat składa się z dwóch elektrod koncentrycznych umieszczonych na skórze; między tymi elektrodami zamykają się linie pól elektrycznych. Aparat posiada wyświetlanie

177 020 cyfrowe obrazujące natężenie prądu zużytego przy każdym pomiarze. Im większy jest stopień uwodnienia skóry, tym większa jest wartość wyświetlana.

Ponadto związki te są nisko agresywne wobec skóry czy ocznych błon śluzowych oraz wykazują wysoką tolerancję w stosunku do błon komórkowych, na przykład błon komórkowych erytrocytów.

Nowe związki o wzorze 2 zdefiniowanym powyżej, posiadają właściwości zmiękczające i łagodzące. Są one łatwo rozpuszczalne w fazach tłuszczowych stosowanych do produkcji kosmetyków lub do wytwarzania leczniczych preparatów dermatologicznych.

Związki te stosowane do włosów nadają im połysk oraz zmniejszają ich wrażliwość na wodę, co jest wynikiem równomiernego rozmieszczenia materii lipidowej na łuskach włosa. Właściwości mechaniczne i czuciowe są także lepsze.

Związki te, w połączeniu z innymi lipidami, tworzą pęcherzyki.

Ceramidy o wzorze 2 zdefiniowanym powyżej, otrzymywane są przez acylowanie. grupy aminowej sfingozyny lub sfinganiny lub ich pochodnej takiej, jak na przykład chlorowodorek, z właściwym środkiem acylującym.

W niniejszym wynalazku, jako sfingozynę lub sfinganinę stosuje się mieszaninę D, L, to znaczy mieszaninę racemiczną diastereoizomerów erytro i treo.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania ceramidów, stanowiących związki o wzorze 2, który to sposób jest przedstawiony na schemacie uwidocznionym na rysunku.

Związki o wzorze 2 otrzymuje się przez acylowanie, w środowisku bezwodnym lub we właściwym rozpuszczalniku, grupy aminowej sfingozyny lub sfinganiny o wzorze 4, w którym Ri jest takie, jak określone wcześniej.

Sposób wytwarzania ceramidu o wzorze 2, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o Cii do C21 korzystnie o C13 do C19, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy liniowy lub rozgałęziony o Ci do C29, korzystnie liniowy o Ci do C21, lub rodnik hydroksyaralkilowy o C7 do C29, korzystnie o C7 do C19, zaś grupa hydroksylowa jest w pozycji a do grupy karbonylowej, przy czym związek występuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:i5 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że (a) acyluje się, w środowisku bezwodnym lub w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, wybranego z tetrahydrofuranu, pirydyny, dimetyloformamidu, dichlorometanu i eteru tertiobutylometylowego, grupę aminową sfingozyny lub sfinganiny o wzorze 4, w którym Ri ma znaczenie podane wyżej, przy czym związek ten stanowi mieszaninę race-, miczną diastereoizomerów erytro i treo w proporcjach erytro/treo od 85:i5 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55, za pomocą środka acylującego o wzorze R3COA (IV), w którym R3 ma takie znaczenie, jak R2, A jest wybrane spośród chlorowców, z wyuczeniem chloru, ugrupowania o wzorze 6, grupy -OR7, ugrupowania o wzorze 7 i ugrupowania .o wzorze 8, w których R6 jest niższym rodnikiem alkilowym o C2 do Cs, a R7 jest wybrane, spośród niższych rodników alkilowych o Ci do C8, określonych wzorem 9, wzorem i0 i wzorem ii; (b) oddziela się związek o wzorze 2.

Korzystnie, po etapie (a) acylowania grupy aminowej sfingozyny lub sfinganiny o wzorze 4, a przed etapem (b) oddzielenia związku o wzorze 2, prowadzi się etap zabezpieczania grup hydroksylowych w związku o wzorze 5, polegający na poddaniu reakcji mieszaniny powstałej w etapie (a) ze środkiem zabezpieczającym grupy -OH, wybranym spośród bezwodników kwasowych, halogenków kwasowych i chlorosilanów, po czym wyodrębnia się związek z zabezpieczonymi grupami OH, hydrolizuje się go, korzystnie w środowisku zasadowym i odzyskuje się związek o wzorze 2.

Korzystnie, środek zabezpieczający grupy hydroksylowe wybiera się spośród bezwodnika octowego, chlorku acetylu, chlorku benzoilu, chlorku benzylu, bromku benzylu i chlorosilanów o wzorach ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(tBu) i ClSi(tBu)(C6H5)2.

Polecane środki acylujące to estry sukcynimidu i cyjanoaminy.

177 020

Korzystnie, środek acylujący wybiera się spośród 2-hydroksydekanianu sukcynimidu, 2-hydroksyheksadekanianiu dicykloheksylocy'anoaminy, 2-hydroksydokosanianu sukcynimidu, 2-hydroksydokosanianu dicykloheksylocyjanoaminy i D, L mandelanianu sukcynimidu.

Korzystnie, stosuje się związek o wzorze 4 stanowiący 2-aminooktadekano-l,3-diol.

W zależności od rodzaju użytego środka acylującego, reakcję acylowania grupy aminowej związku o wzorze 4 prowadzi się w środowisku bezwodnym lub w obecności rozpuszczalnika.

Korzystnie, A wybiera się spośród następujących rodników: wzór 12, wzór 13, wzór 14, wzór 15, -OCH3, wzór 7 i wzór 8.

Dla A godne polecenia są w szczególności rodniki o wzorach 14 i 15.

Związki o wzorze 5, w którym R3=R2 można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze 4 z odpowiednim O-karboksybezwodnikiem kwasu 2-hydroksylowego.

O-karboksybezwodniki są związkami znanymi i mogą być otrzymywane dzięki różnym technikom przez reakcję odpowiedniego kwasu 2-hydroksylowego z fosgenem lub jedną z jego pochodnych, dwu- lub trójfosgenem.

O-karboksybezwodniki i sposoby ich otrzymywania są opisane szczegółowo przez K. Toyooka, w Heterocycles tom 29, nr 5, str 975-978 (1989).

Reakcje acylowania niższym estrem alkilowym odbywają się w środowisku bezwodnym. Są one opisane przez E. F. Jordan'a w JAOCS, str. 600-605 (1961).

Inne reakcje odbywają się w rozpuszczalnikach takich, jak czterowodorofuran, pirydyna, dwumetyloformamid i dwuchlorometan.

Acylowanie estrem sukcynimidu i dwucykloheksylocyjanamidu jest opisane przez Lapidot'a w J. Lipid Res. 8 142-1145 (1967).

Acylowanie estrem paranitrofenolu opisane jest przez Bodansky'ego w Nature nr 4459 str. 658 (1955).

Acylowanie bezwodnikiem mieszanym jest opisane przez J. L. Torres'a w Tetrahedron tom 43 nr 17, str. 4031-3 (1987).

Acylowanie azolidami jest opisane przez H. A. Staab'a w Angew, Chem. Internat. Edit. tom 1 w7 str 357-367 (1962).

Reakcje acylowania są opisane w sposób ogólny przez J. March w Avanced Organic Chemistry-Third Edition - John Wiley & Sons-Inc, str 370-377 (1985).

Do wytwarzania związku o wzorze 2 według wynalazku można także użyć chlorowodorku związku o wzorze 4.

Związki o wzorze 4 są związkami znanymi. Ich synteza została opisana szczególnie przez D. Shapiro w Chemistry of Sphingolipids Hermann, Paris (1969).

Gdy R1 oznacza rodnik alkenowy, to związki określone wzorem 4 w formach D, L-erytro są sfingozynami, których sposób syntezy został opisany na str. 21 Chemistry of Sphingolipids.

Gdy R1 oznacza rodnik alkilowy, to związki o wzorze 4 o formach D,L-erytro są sfinganinami, nazywanymi także dwuhydrosfingozynami. Mogą one być wytwarzane przede wszystkim na podstawie 2-acetamido-3-okso-alkanianu metylu lub etylu, jak jest to opisane w Chemistry of Sphingolipids, str. 32.

Sposoby syntezy sfingozyn lub sfinganin opisane powyżej prowadzą do mieszanin racemicznych diastereoizomerów erytro i treo w proporcjach erytro:treo od 85:15 do 20:80.

Ceramidy te mogą mieć różne zastosowania, szczególnie jako składniki woskowe w produktach kosmetycznych czy w leczniczych preparatach dermatologicznych. Ponadto związki te, rozpuszczone w wodzie, tworzą z innymi lipidami pęcherzyki.

Związki lipidowe o wzorze 2 stosuje się jako składniki woskowe w emulsjach, roztworach czy tonikach. Ponadto związki te, w połączeniu z innymi lipidami, stosuje się do tworzenia sferoidów lipidowych.

177 020

Kompozycja kosmetyczna lub dermofarmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera od 0,05 do 20% wagowych, korzystnie od 0,1 do 10% wagowych, ceramidu o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, korzystnie o C13 do C19, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy liniowy lub rozgałęziony o C1 do C29, korzystnie liniowy o C1 do C21, lub rodnik hydroksyaralkilowy o C7 do C29, korzystnie o C7 do C19, zaś grupa hydroksylowa jest w pozycji a do grupy karbonylowej, przy czym związek występuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55 i co najmniej jeden środek wspomagający wybrany spośród tłuszczów, rozpuszczalników, wody, środków zagęszczających, emulgatorów, środków uwadniających, środków zmiękczających, filtrów słonecznych, germicydów, barwników, konserwantów, środków zapachowych, środków przyspieszających i środków powierzchniowo czynnych.

Za pomocą kompozycji według wynalazku dokonuje się pielęgnacji kosmetycznej skóry, włosów czy zarostu, przez nakładanie na nie odpowiedniej ilości tej kompozycji.

Kompozycje kosmetyczne według wynalazku mogą występować w postaci emulsji (mleczko lub krem), toników alkoholowych, olejowych lub olejowo-alkoholowych, żeli, roztworów lub sztyftów stałych, spray'ów lub pianek w aerozolu.

Kompozycje te są np. tonikami, mleczkami lub kremami zmiękczającymi, mleczkami lub kremami do pielęgnacji skóry lub włosów, kremami, tonikami lub mleczkami do demakijażu, podłożami pod makijaż, tonikami, mleczkami lub kremami przeciwsłonecznymi, samoopalaczami w formie toników, mleczek lub kremów, kremami lub piankami do golenia, tomkami po goleniu, szamponami lub tuszami do rzęs.

Kompozycje te mogą także występować w formie szminek do ust przeznaczonych albo do ich barwienia, albo stosowanym przeciw ich pękaniu, albo w formie zestawów do makijażu oczu lub różów czy pudrów do twarzy.

Korzystnie, gdy kompozycja występuje pod postacią emulsji (typu woda w oleju lub olej w wodzie), to zawiera fazę tłuszczową, stanowiącą od 5 do 60% ciężaru całkowitego emulsji, która składa się z mieszaniny związku o wzorze 2 i co najmniej jednego oleju, faza wodna stanowi od 30 do 85% ciężaru całkowitego emulsji, a środek emulgujący występuje w ilości od 1 do 20% wagowych, zwłaszcza od 2 do 12% wagowych w stosunku do ciężaru całkowitego emulsji.

Jeśli kompozycje według wynalazku występują w formie toników olejowych, olejowo alkoholowych lub alkoholowych mogą być one np. tonikami przeciwsłonecznymi zawierającymi filtr pochłaniający promienie UV, tonikami zmiękczającymi do skóry; toniki olejowe mogą ponadto stanowić olejki pieniące zawierające środek powierzchniowo czynny rozpuszczalny w oleju, olejki do kąpieli itd.

Pośród najważniejszych środków współdziałających, które mogą zostać użyte w produktach będących przedmiotem wynalazku, można przytoczyć tłuszcze takie, jak oleje lub woski ziemne, zwierzęce lub roślinne, kwasy tłuszczowe, estry kwasów tłuszczowych takie, jak trójglicerydy kwasów tłuszczowych, mające od 6 do 8 atomów węgla, alkohole tłuszczowe; emulgatory takie, jak alkohole tłuszczowe oksyetylenowane lub etery alkilowe poliglicerolu; rozpuszczalniki takie, jak alkohole jedno i wielowodorotlenowe niższe mające od 1 do 6 atomów węgla lub wodę.

Najbardziej odpowiednie alkohole jedno lub wielowodorotlenowe są wybierane spośród etanolu, izopropanolu, propylenoglikolu, glicerolu i sorbitolu.

Jeżeli chodzi o tłuszcze, to spośród olejów mineralnych można wymienić olej wazelinowy; spośród olejów zwierzęcych tran wielorybi, olej z foki, menhadena, z wątroby halibuta, z dorsza, z tuńczyka, z żółwia, z nogi wołowej, z nogi końskiej, z nogi baraniej, z norki, z wydry, ze świstaka itd.; wśród olejów roślinnych można wymienić olej migdałowy, z kiełków zbóż, z oliwek, z kiełków pszenicy, z jojoby, sezamowy, słonecznikowy, z palmy, z orzecha, z drzewa masłowego, z drzewa shorea, z makadamu, z pestek czarnej porzeczki i podobnych.

177 020

Pośród estrów kwasów tłuszczowych mogą być wykorzystane estry kwasów o C12 do C22 nasyconych lub nienasyconych i alkoholi niższych takich, jak izopropanol albo glicerol lub alhoholi tłuszczowych o Cs do C22, liniowych lub rozgałęzionych, nasyconych bądź nienasyconych lub także alkanodioli-i,2 o Ci0-C22.

Wśród tłuszczów można wymienić wosk sipol, wosk lanolinowy, wosk pszczeli, wosk kandelilla, wosk mikrokrystaliczny, wosk karnauba, olbrot, masło kakaowe, masło z karity, woski silikonowe, oleje uwodornione, które w temperaturze 25°C pozostają w stanie zagęszczonym, cukroglicerydy, oleiniany, mirystaniany, linolany i stearyniany Ca, Mg i Al.

Wśród alkoholi tłuszczowych można przytoczyć laurynianowy, cetylowy, mirystynianowy, stearynowy, palmitynianowy, oleinowy i alkohole Guerbert, jak 2-oktylododekanol, 2-decylotetradekanol, 2-heksylodekanol.

Jeśli chodzi o emulgatory, to wśród alkoholi tłuszczowych polioksyetylenowanych, można wymienić alkohol laurynianowy, ketolowy, stearynowy i oleinowy, zawierające od 2 do 20 moli tlenku etylenu, a wśród eterów alkilowych poliglicerolu, alkohole o C12 do Ci8 zawierające od 2 do i0 moli glicerolu.

Użytecznym może być także zastosowanie zagęszczaczy takich, jak pochodne celulozy, pochodne kwasu poliakrylowego, .guma z ziaren guar lub guma z drzewa chleba świętojańskiego, albo guma ksantanowa.

Kompozycja według wynalazku może także zawierać środki współdziałające stosowane zwykle w kosmetyce lub w dermofarmacji, w tym środki stosowane w leczeniu chorób skóry.

Jeśli kompozycje według wynalazku występują w postaci układów dyspersyjnych, to chodzi o wodne układy dyspersyjne związku o wzorze 2 z zastosowaniem środka powierzchniowo czynnego lub wodne układy dyspersyjne sferoidów lipidowych, zbudowanych z warstw cząsteczkowych zawierających fazę wodną zakapsułkowaną, przy czym w skład tych warstw powinien wchodzić co najmniej jeden związek o wzorze 2, połączony z co najmniej jednym innym związkiem lipidowym.

Korzystnie, gdy kompozycja stanowi wodną dyspersję sferoidów lipidowych, to zawiera warstwy cząsteczkowe uporządkowane z co najmniej jednego związku o wzorze 2 zasocjowanego z co najmniej jednym innym związkiem lipidowym, fazę wodną zakapsułkowaną w warstwach cząsteczkowych i dyspersyjną fazę wodną, przy czym stosunek wagowy zakapsułkowanej fazy wodnej do warstw cząsteczkowych wynosi od 0,i do 20, a stosunek wagowy dyspersyjnej fazy wodnej do warstw cząsteczkowych wynosi od 2 do i00.

Korzystnie, inny związek lipidowy wybiera się spośród alkoholi i glikoli o długim łańcuchu, steroli (takich, jak cholesterol), fosfolipidów, glikolipidów, cholesterylosiarczanu i cholesterylofosforanu, amin o długim łańcuchu i czwartorzędowych soli amoniowych, dwuhydroksyalkiloamin, amin tłuszczowych polioksyetylenowanych, estrów aminoalkoholi o długim łańcuchu, ich soli i czwartorzędowych soli amoniowych, estrów fosforowych alkoholi tłuszczowych (takich, jak kwaśny dwuketylofosforan lub jego sól sodowa.), alkilosiarczanów (takich, jak ketylosiarczan sodowy) i kwasów tłuszczowych pod postacią soli, a także lipidów takich, jak ujawnione w opisach patentowych francuskich nr 2 3i5 99i, i 477 048 i 2 09i 5i6 oraz w publikacjach WO 83/0i 57i i WO 92/08685.

Jako inne lipidy można też zastosować lipidy o długich łańcuchach lipofilowych zawierających od i2 do 30 atomów węgla, nasyconych bądź nienasyconych, rozgałęzionych lub liniowych, np. łańcuch oleinowy, lanolinowy, tetradecylowy', heksadecylowy, izostearynowy, laurynianowy lub alkilofenylowy. Grupa hydrofilowa tych lipidów może być grupą jonową bądź niejonową. Jeżeli chodzi o grupy niejonowe można tu przytoczyć grupy pochodne polietylenoglikolu. Jako lipidy tworzące fazę blaszkowatą można też z powodzeniem zastosować etery poliglicerolu takie, jak ujawnione w opisach patentowych francuskich nr nr i 477 048, 2 09i 5i6, 2 465 780 i 2 482 i28.

Jeśli chodzi o grupy jonowe, można z powodzeniem używać grup pochodnych związków amfoterycznych, anionowych lub kationowych.

177 020

Inne lipidy, opisane w publikacji WO 83/01 571 jako mogące być użyte do tworzenia pęcherzyków, to glikolipidy takie, jak laktozyloceramid, galaktocerebrozyd, gangliozydy i triheksozyloceramid, a także fosfolipidy takie, jak fosfatydyloglicerol i fosfatydylinozytol.

Faza zawarta układu dyspersyjnego, która otacza sferoidy, jest fazą wodną. Korzystnie, sferoidy w układzie dyspersyjnym mają średnicę od 0,05 μ m do 5 μ m.

Korzystnie, faza wodna zakapsułkowana w sferoidach jest wodą lub roztworem wodnym substancji aktywnej i najlepiej, jeśli roztwór ten jest roztworem izoosmotycznym, w stosunku do fazy zwartej układu dyspersyjnego.

Sferoidy mogą być otrzymywane sposobem ujawnionym w opisie patentowym francuskim nr 2 315 991, według którego układ dyspersyjny sferoidów składających się z warstw cząsteczkowych uporządkowanych zawierających fazę wodną do zakapsułkowania, otrzymuje się łącząc ze sobą, z jednej strony, jeden lub wiele związków lipidowych o wzorze 2 z jednym lub wieloma lipidami określonymi powyżej, a z drugiej strony fazę wodną do zakapsułkowania w sferoidach. Następnie wstrząsa się w celu wymieszania i otrzymania fazy blaszkowatej, po czym dodaje układ dyspersyjny w ilości większej od otrzymanej fazy blaszkowatej i potrząsa energicznie w czasie od 15 minut do 3 godzin.

Stosunek wagowy fazy wodnej do zakapsułkowania i związku o wzorze 2 w połączeniu z lipidami tworzącymi fazę blaszkowatą winien być od 0,1 do 20.

Stosunek wagowy dyspersyjnej fazy wodnej, dodawanej do rozcieńczanej fazy blaszkowatej, do fazy blaszkowatej wynosi od 2 do 100, przy czym faza układu dyspersyjnego i faza wodna do zakapsułkowania powinny być izoosmotyczne.

Mieszanie odbywa się za pomocą mieszalnika wstrząsowego. Najlepiej, gdy proces ten odbywa się w temperaturach od 30θ do 120°C.

Innym sposobem przygotowania może być proces nazywany REV (reverse-phase evaporation vesicle), czyli odparowaniem w fazie odwrotnej, opisany w Proc. Natl. Acad. Sci. USA., tom 75, nr 9, str. 4194-4198 (1978), przez Szoka i Papahadjopoulos'a.

Można także wykorzystać sposób, który obejmuje kolejno etapy polegające na rozproszeniu co najmniej jednego lipidu w co najmniej jednym rozpuszczalniku organicznym nie mieszającym się z wodą; dodaniu fazy organicznej otrzymanej w ten sposób do fazy wodnej; doprowadzeniu do otrzymania układu dyspersyjnego tych dwóch faz przez silne mieszanie, przy czym wielkość pęcherzyków⁷ może być regulowana przez zmianę szybkości mieszania w trakcie łączenia faz; doprowadzeniu do odparowania jednego (bądź wielu) rozpuszczalników, silnie mieszając, i w danym przypadku, poddając dyspersję zagęszczeniu.

Korzystnie, kompozycja charakteryzuje się tym, że faza wodna zakapsułkowana w sferoidach zawiera co najmniej jedną substancję aktywną, dopuszczalną kosmetycznie i/lub farmaceutycznie oraz rozpuszczalną w wodzie wyl^:r^iną spośród środków nawilżających, środków wygładzających połączonych ewentualnie z barwnikami, filtrów słonecznych rozpuszczalnych w wodzie, środków zapobiegających poceniu się, dezodorantów, środków ściągających, produktów odświeżających, środków wzmacniających, środków gojących, środków złuszczających warstwę zrogowaciałą naskórka, depilatorów, wód perfumowanych, wyciągów roślin, barwników rozpuszczalnych w wodzie, środków przeciw łupieżowi, środków przeciw łojotokowi, utleniaczy, środków redukujących, witamin, hormonów, enzymów, szczepionek, środków przeciwzapalnych, antybiotyków, środków bakteriobójczych i komórkobójczych lub antynowotworowych.

Substancjami aktywnymi mogą być substancje mające znaczenie farmaceutyczne, spożywcze lub substancje o znaczeniu kosmetycznym. Jeżeli są one rozpuszczalne w wodzie, to występują w fazie wodnej zakapsułkowanej wewnątrz pęcherzyków.

Substancjami rozpuszczalnymi w wodzie mającymi znaczenie kosmetyczne mogą być produkty do pielęgnacji i do leczenia skóry i włosów takie, jak np. substancje nawilżające, gliceryna, sorbitol, pentaerytrytol, kwas pirolidynokarboksylowy i jego sole; środki samoopalające takie, jak dwuhydroksyaceton, erytuloza, aldehyd glicerynowy, dialdehydy takie, jak aldehyd kwasu winowego, przy czym kompozycje te mogą być połączone z substancjami barwiącymi; filtry słoneczne rozpuszczalne w wodzie; środki przeciwpotowe, dezodoranty, rn 020 środki ściągające, środki odświeżające, tonizujące, przyspieszające gojenie, złuszczające naskórek, depilujące, wody zapachowe; wyciągi z tkanek roślinnych takie, jak polisacharydy; barwniki rozpuszczalne w wodzie; środki przeciwłupieżowe; środki przeciwłojotokowe, środki utleniające takie, jak środki dekoloryzujące, np. woda utleniona; środki redukujące takie, jak kwas tioglikolowy i jego sole.

Można także wymienić witaminy, hormony, enzymy takie, jak nadtlenek dismutazy, szczepionki, środki przeciwzapalne takie, jak hydrokortizon, antybiotyki, środki bakteriobójcze, środki komórkobójcze czy antynowotworowe.

Gdy substancje aktywne są rozpuszczalne w tłuszczach, zostają one włączone do powłok pęcherzyków.

Korzystnie, kompozycja zawiera co najmniej jedną substancję aktywną rozpuszczalną w tłuszczach, wybraną spośród filtrów słonecznych rozpuszczalnych w tłuszczach, substancji mających polepszyć stan skór suchych lub starczych, tokoferoli, witamin E, F lub A i ich estrów, kwasu retinoilowego, antyutleniaczy, podstawowych kwasów tłuszczowych, kwasu glicyretyninowego, środków złuszczających i karotenoidów.

Można także dodać do fazy wodnej sferoidów fazę płynną L, niemieszającą się z wodą.

Korzystnie, kompozycja zawiera od 2 do 70% wagowych, w stosunku do ciężaru całkowitego kompozycji, ciekłej fazy niemieszającej się z wodą wybranej spośród olejów, węglowodorów, węglowodorów chlorowcowanych, perfluorotrójbutyloaminy, polisiloksanów, estrów kwasów organicznych, eterów i polieterów.

Stosunek wagowy względny lipidu(ów) będącego (będących) składnikami pęcherzyków do fazy płynnej rozproszonej L wynosi od 0,02/1 do 10/1.

Składnik (składniki) fazy płynnej rozproszonej L w fazie wodnej D może (mogą) być wybrany (wybrane) spośród grupy składającej się z olejów takich, jak estry kwasów tłuszczowych i alkoholi wielowodorotlenowych, estrów kwasu tłuszczowego i alkoholi rozgałęzionych o wzorze R-COOR9, w którym R⁸ oznacza resztę kwasu tłuszczowego wyższego zawierającego od 7 do 19 atomów węgla, a R^y oznacza łańcuch węglowodorowy rozgałęziony zawierający od 3 do 20 atomów węgla; węglowodory takie, jak heksadekan, olej parafinowy, perhydroskwalen; węglowodory chlorowcowane takie, jak perfluorodekahydronaftalen; perfluorotrójbutyloamina; polisiloksany; estry kwasów organicznych, etery i polietery. Faza wodna L może zawierać co najmniej jedną substancję zapachową i/lub co najmniej jedną substancję aktywną rozpuszczalną w tłuszczach.- Tymi substancjami rozpuszczalnymi w tłuszczach mogą być filtry słoneczne rozpuszczalne w tłuszczach, substancje poprawiające stan skóry wysuszonej i starczej, tokoferole, witaminy E lub F, witamina A i jej estry, kwas retinolowy, antyutleniacze, kwasy tłuszczowe główne, kwas glicyretinowy, środki złuszczające naskórek i karotenoidy.

Do sferoidowych układów dyspersyjnych można także dodać różne środki pomocnicze takie, jak mącące, żelujące, aromaty, środki zapachowe lub barwiące.

Sferoidowe układy dyspersyjne lipidów wykazują zdolność przenoszenia substancji aktywnych, które w ten sposób są ukryte i chronione przed różnorakimi środkami działającymi wypaczająco: utleniaczami i, ogólnie rzecz biorąc, związkami reagującymi z substancjami aktywnymi zakapsułkowanymi. Właściwości przenikania i utrwalania substancji aktywnych mogą być zmieniane poprzez zmiany wielkości sferoidów i ich ładunku elektrycznego. Działanie tych substancji aktywnych może być także opóźnione (efekt opóźnienia). Wreszcie dzięki użyciu lipidów i kombinacji substancji aktywnych jest możliwe otrzymanie korzystnego działania użytej substancji właściwej, a także efektu zmiękczenia, który jest szczególnie interesujący w przypadku kuracji skóry.

Wodne układy dyspersy'ne sferoidów składające się z warstw cząsteczkowych uporządkowanych związków lipidowych o wzorze 2 w połączeniu z innymi lipidami, które to warstwy zawierają zakapsułkowaną fazę wodną, stosuje się w kosmetyce, szczególnie w pielęgnacji skóry, a ponadto w dermofarmacji lub w przemyśle spożywczym.

Niniejszy wynalazek ilustrują nieograniczające przykłady, przedstawione poniżej.

177 020

Przykład 1.

Wytwarzanie 2-(2'-hydroksyheksadekanoiio)aminooktadekano-1,3-diolu.

Etap pierwszy: Wytwarzanie związku o wzorze 4, z: R1 = C15H31; chlorowodorku

2-amino-l,3-oktadekanodiolu (mieszaniny erytro-treo). 2-acetamido-3-okso-oktadekanian metylu (100g lub 0,27 M) zostaje rozcieńczony w 1 litrze etanolu bezwodnego.

Temperatura środowiska reakcyjnego zostaje doprowadzona poniżej 0°C. W tej temperaturze dodaje się trzy razy po 30,7g (0,8M) borowodorku sodowego i miesza się w tej temperaturze przez 3 godziny. Od środowiska reakcyjnego przez 3 godziny odprowadzany jest rozpuszczalnik. Po schłodzeniu do normalnej temperatury dodaje się 140 cm3 stężonego kwasu chlorowodorowego, a środowisko reakcyjne poddaje się odpływowi rozpuszczalnika przez 3 godz. Jeszcze ciepłe środowisko reakcji jest filtrowane przez szkliwo wodne. Filtrat jest zagęszczany w sucho pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymany produkt w postaci stałej jest poddawany rekrystalizacji w 300 cm3 mieszaniny rozpuszczalnika heptanowego i octanu etylu w proporcji 90:10. Otrzymujemy 80g produktu w postaci stałej w kolorze białym, którego liczba kwasowa mierzona w etanolu roztworem sodu N/W wynosi 2,00 milirównoważnika/g.

Widmo RMN1^jC tego produktu odpowiada strukturze oczekiwanej określonej wzorem 16.

Chodzi o chlorowodorek sfinganiny w postaci mieszaniny racemicznej D,L erytrotreo.

Drugi etap: Wytwarzanie kompozycji o wzorze 2, gdzie - COR2 jest grupą 2-hydroksyheksadekanoilową. W temperaturze 65°C 100 g kwasu 2-hydroksyheksadekanowego (mieszanina D,L) rozpuszcza się w 800 ml octanu etylu. Dodaje się 41 g N-hydroksysukcynimidu i obniża temperaturę do około 30°C. 83 g dicykłoheksylocyjanoaminy rozpuszcza się w 200 ml octanu etylowego, potem przez 30 min. dodaje się ten roztwór do środowiska reakcyjnego. Następnie miesza się ten roztwór przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Sole wytrącone z roztworu filtruje się przez spiek szklany Nr 3 i przemywa się je w 100 ml octanu etylu o temperaturze 40°C. Filtrat zostaje odparowany do sucha, a potem zostaje rozcieńczony na nowo w 200 ml tetrahydrofuranu. Ten roztwór utrzymany w temperaturze 60°C jest dodawany przez 30 min. do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie odpływowe 108 gramów 2-amino-oktadekanodiolu w 800 ml tetrahydrofuranu i 3 ml trietyloaminy. Roztwór ten miesza się przez 2 godz. w temperaturze 60°C. Dodaje się 16 ml wody i zostawia na noc w temperaturze pokojowej.

Wytworzona substancja nierozpuszczalna jest filtrowana przez spiek szklany nr 3, a potem czterokrotnie przemywana w 100 ml tetrahydrofuranu o temperaturze 40°C. Otrzymane filtraty dodaje się do 6 litrów wody i 1 ml stężonego kwasu chlorowodorowego, ciągle mieszając. Wytrącona substancja jest filtrowana przez spiek szklany nr 1, a potem przemywana przez 300 ml acetonu. Produkt jest suszony w suszarce. Otrzymana substancja dodana do 700 ml dwuchlorometanu staje się zawiesiną, którą filtruje się przez spiek szklany nr 3 i suszy próżniowo. Otrzymuje się w ten sposób 130 g (65%) oczekiwanego związku w stanie surowym, który po dodaniu do 350 ml pirydyny staje się znów zawiesiną. Dodaje się jednorazowo 90 ml bezwodnika octowego. Gdy wszystko jest rozpuszczone, dodaje się 60 ml bezwodnika octowego. Miesza się otrzymany roztwór przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne wytrąca się w mieszaninie 2,3 litra metanolu i 1 litra wody, w temperaturze +4°C, ciągle mieszając. Wtrącona substancja jest filtrowana, a potem przemywana w 200 ml wody i odwodniona. Wytrącona substancja jest potem rozpuszczana w 1 litrze ciepłego heptanu, a potem jest suszona siarczanem sodowym i filtrowana. Do filtratu dodaje się 130 g dwutlenku krzemu i miesza się przez 30 min. Po przefiltrowaniu dwutlenek krzemu jest przemywany przez 2 razy po 100 ml ciepłego heptanu. Filtraty są zbierane i odparowywane na sucho. W ten sposób otrzymuje się 150 g surowej pochodnej peracetylowej, którą rozpuszcza się lekko podgrzewając w jednym litrze metanolu. Dodaje się 3,7 g roztworu metanolowego o 30% zawartości metylenu sodu i miesza się przez 2 godziny. Zobojętnia się 24-oma mililitrami mieszaniny 22 ml l77 020 l3 wody i 2 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Wytrącony produkt jest filtrowany, a potem suszony.

Otrzymuje się 98 g produktu o konsystencji stałej, który jest ponownie rozcieńczany, w temperaturze 60°C, w jednym litrze octanu etylu, i który jest poddawany rekrystalizacji w temperaturze +4°C (przez 16 godz.). Po filtracji i osuszeniu otrzymuje się 93 g (47%).

Analiza elementarna

	%C	%H	%N	%0
Teoretyczna	73,46	12,51	2,52	11,81
Znaleziona	73,56	12,55	2,53	11,68

Temperatura topnienia = 89°C

Stosunek erytro/treo łańcucha aminodioli 55/45

Widmo RMN13C zgodnie z przewidywaną strukturą

Przykład 2.

Wytwarzanie 2-(2'-hydroksydokosanoilo)aminooktadekano-l,3-diolu.

W temperaturze 65 °C 50 g kwasu 2-hydroksydokosanowego (mieszanina D/L) rozpuszcza się w 400 ml tetrahydrofuranu. Dodaje się 15,6 g N-hydroksysukcynimidu. 31,9 g dicykloheksylocyanoaminy rozpuszcza się w 100 ml tetrahydrofuranu, a potem, gdy wszystko jest już rozpuszczone, dodaje się powoli ten roztwór do środowiska reakcyjnego przez 20 min.

Przez 2 i pół godziny roztwór jest mieszany. Sole filtruje się przez spiek szklany nr 3, a potem przemywa się w 50 ml tetrahydrofuranu. Ten roztwór, którego temperatura utrzymywana jest na poziomie 60°C, jest dodawany przez 30 min. do roztworu otrzymanego przez rozpuszczenie odpływowe 41,4 g 2-aminooktadekano-1,3-diolu (otrzymanego w pierwszym etapie przykładu 1) w 400 ml tetrahydrofuranu i 1,5 ml trietyloaminy. Roztwór miesza się przez 2 godz. w temperaturze 60°C. Dodaje się 16 ml wody i zostawia na noc w temperaturze pokojowej. Produkt, który powstaje jest nierozpuszczalny, filtruje się go przez spiek szklany, a potem przemywa w 100 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 45°C.

Filtrat dodaje się mieszając przez 20 min., do 3,5 litra wody i 0,5 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Wytrącona substancja, którą się otrzymuje jest filtrowana przez spiek szklany nr 1, jest odwodniona, przemywana w 300 ml acetonu, a potem suszona. Produkt otrzymany dodaje się do 200 ml dichlorometanu, w którym staje się on zawiesiną, potem jest on filtrowany przez spiek szklany nr 3 i odwadniany. Otrzymujemy w ten sposób 75 g pochodnej w postaci surowej, która staje się ponownie zawiesiną po dodaniu 180 ml pirydyny. Dodaje się jednorazowo 50 ml bezwodnika octowego. Miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne wytrąca się w mieszaninie składającej się z 32 litrów metanolu i 0,5 litra wody, o temperaturze +4°C, ciągle mieszając. Substancja wytrącona jest filtrowana, a potem przemywana w 200 ml wody i odwodniona. Potem substancja ta jest ponownie rozpuszczona w 600 ml ciepłego heptanu i suszona w siarczanie sodowym i przefiltrowana. Do filtratu dodaje się 80 g dwutlenku krzemu i miesza się przez 45 min. Po przefiltrowaniu dwutlenek krzemu jest przemywany dwukrotnie w 60 ml dwuchlorometanu. Filtraty są zbierane, odparowane do sucha. Otrzymuje się 81 g surowej pochodnej peracetylowej, którą rozpuszcza się następnie w 55 ml dwuchlorometanu i 770 ml metanolu. Dodaje się 1,78 g roztworu metanolowego o 30% zawartości metylatu sodu i miesza się przez 3 godz. Zobojętnia się 12-oma ml mieszaniny składającej się z 11 ml wody i 1 ml stężonego kwasu chlorowodorowego. Wytrącona substancja, która powstaje jest filtrowana, a potem suszona. Otrzymuje się w ten sposób 53 g produktu o konsystencji stałej, który jest ponownie rozcieńczany w 530 ml octanu etylu o temp. 60°C, i który jest rekrystalizowany w temp. +4°C w ciągu jednej nocy. Po przefiltrowaniu i osuszeniu, otrzymuje się 48 g (71%) czystego produktu.

177 020

Analiza elementarna

	%C	%H.	%N	%O
Teoretyczna	75,06	12,76	2,19	10
Znaleziona	75,05	12,77	2,11	10,3

Temperatura topnienia = 93°C

Proporcje erytro/treo 2-aminooktadekano-1,3 diolu: 54/46

Widmo RMN*3c zgodne z oczekiwaną strukturą.

Przykład 3.

Wytwarzanie 2-(D,L-mandeloilo)aminooktadekano-1,3-diolu.

Rozpuszcza się 10 g kwasu migdałowego D,L w 50 ml czterowodorofuranu, potem dodaje się 7,6 g N-hydroksysukcynimidu. Rozpuszcza się 14,95 g dwucykloheksylocyjanoaminy w 50 ml czterowodorofuranu, następnie dodaje się ten roztwór do środowiska reakcji. Pozostawia się to tak do wymieszania przez trzy godziny w temperaturze pokojowej. Powstałe sole są filtrowane przez spiek szklany nr 3, potem spłukuje się 50 ml czterowodorofuranu.

Roztwór ten, utrzymany w temperaturze 60°C, jest rozcieńczany przez 30 minut w roztworze otrzymanym z rozpuszczenia 18,8 g 2-aminooktadekano-1,3-diolu (otrzymanym w pierwszym etapie przykładu 1) w 100 ml czterowodorofuranu z zastosowaniem odpływu tego rozpuszczalnika.

Pozostawia się do wymieszania w temperaturze 60°C przez 3 godziny, następnie wlewa się mieszaninę do wody.

Utworzony osad jest filtrowany, płukany i suszony pod próżnią w temperaturze 40°C. Otrzymany surowy produkt jest rekrystalizowany w 250 ml octanu metylu.

Otrzymuje się w ten sposób 20 g czystego produktu (wydajność 74%).

Analiza elementarna

	%C	%H	%N	%O
Teoretyczna	71,68	10,41	3,22	14,69
Znaleziona	71,7	10,48	3,29	14,89

Temperatura topnienia: 98 - 115⁰C

Widmo RMN1³C zgodne z oczekiwaną strukturą.

Widmo masowe zgodne z oczekiwaną strukturą.

Proporcje erytro/treo łańcucha aminodioli: 61/39

Przykład A. Podkład ochronny.

Przygotowano podkład ochronny pod makijaż on następującym składzie:

- Krzemian glinu i magnezu 0,50 g

- Karboksymetyloceluloza sprzedawana pod nazwą BLANOSE 7 LF” przez firmę AQUALON 0,15 g

- Gliceryna 3,00 g

Konserwanty ile potrzeba

-2-(2'-hydroksyheksadekanoilo) aminooktadekano-l,3-diol (związek z przykładu 1) 1,00 g

- Alkohol lanolinowy 1,550 g

- Stearynian glicerolu 1,00 g

2,50 g

- Kwas stearynowy

177 020

- Trójetanoloamina	^1,50 g
-Trójglicerydy kwasu
kaprynowego/kaprylowego
sprzedawane pod nazwą
MIGLYOL 812 przez firmę HU LS	66)0 g
-Skwalen	10,00 g
- Proszek polietylenowy	3,00 g
- Pigmenty	11,00 g
- Woda odmineralizowana
ile potrzeba do	110,00 g
Otrzymany podkład posiada właściwości nawilżające.
Przykład B. Pomadka do ust lecznicza.
Przygotowano pomadkę do ust o następującym składzie:
-Lanolina płynna	11,50 g
-Wosk mikrokrystaliczny	11,00 g
-Trójglicerydy kwasu
kaprynowego/kaprylowego
sprzedawane pod nazwą
MIGLYOL 812 przez firmę HULS	11,00 g
-Behenian oktylogliceryny	11,00 g
-2-(2' -hydroksyheksadekanoilo)
-aminooktadekano-l,3-diol
(związek z przykładu 1)	0,20 g
-Płatki miki pokryte tlenkiem tytanu	10,00 g
-Pigmenty organiczne	8,00 g
-Olejek rycynowy	100,00 g
Otrzymana pomadka do ust posiada właściwości nawilżające.
Przykład C. Tusz do rzęs w kremie.
Przygotowano tusz do rzęs w kremie o następującym składzie:
-Stearynian trójetanoloaminy	10,00' g
-Wosk kandelilla	15,00 g
-Wosk pszczeli	17,00 g
-Guma ksantanowa	1,00 g
-2-(2' -hydroksyheksadekanoilo)
ammooktadekano-1,3-diol
(związek z przykładu 1)	0,50 g
-Czerń żelazowa	5,00 g
-Nadsiarczek aminokrzemianu	4,00 g
-Konserwanty	ile potrzeba
-Woda ile potrzeba do	100,00 g
Otrzymany tusz do rzęs w kremie posiada właściwości nawilżające.
Przykład D. Krem ochronny do rąk.
Przygotowano krem ochronny do rąk o następującym składzie:
-Stearynian sorbitanu polioksyetylowanego
20 molami tlenku etylenowego
sprzedawany pod nazwą
TWEEN 60 przez firmę ICI	2,00 g
-Alkohol cetylowy	1,00 g
-Olej silikonowy o lepkości 2x10’⁴ m^z/s	7,00 g
-Glikol propylenowy	2,00 g
-Kwas poliakrylowy usieciowany sprzedawany pod nazwą
CARBOPOL 940 przez firmę GOODRICH	0,30 g
-p-hydroksybenzoesan metylu	0,^0 g

177 020

-2-(2' -hydroksyheksadekanoilo) aminooktadekano-1,3-diol (związek z przykładu 1) 0,50 g

-Woda odmineralizowana ile potrzeba do 100,00 g

Otrzymany krem ochronny posiada własności nawilżające. Przykład E. Krem pielęgnacyjny E/H barwiony.

Przygotowano krem pielęgnacyjny o następującym składzie:

-Kopoliol cetylodimetikonu sprzedawany pod nazwą

ABIL EM 90 przez firmę

GOLDSCHMIDT

-Stearalkonium hectorite (produkt reakcji minerału hektorytu z chlorkiem stearalkoniowym)

-Oktylododekanol

-Dekametylocyklopentasiloksan

-Substancja zapachowa

-Konserwant

-Gliceryna

-Tlenek tytanu pokryty silikonem sprzedawany pod nazwą Cosmetic White SIC przez firmę MIYOSHIKASEI

-Czerń żelazowa pokryta silikonem sprzedawana pod nazwą Cosmetic Black SIC przez firmę MIYOSHI KASEI

-Żółcień żelazowa pokryta silikonem sprzedawana pod nazwą Cosmetic Yellow SIC przez firmę MIYOSHI KASEI

-Czerwień żelazawa pokryta silikonem sprzedawana pod nazwą Cosmetic Russet SIC przez firmę MIYOSHI KASEI

Związek z przykładu 2

-Chlorek sodowy

-Woda odmineralizowana ile potrzeba do

Otrzymany krem posiada właściwości nawilżające. Przykład F. Krem ochronny na dzień Przygotowano krem ochronny na dzień o następującym -Stearynian glicerolu samoemulgujący sprzedawany pod nazwą ARLACEL165 przez firmę ICI

-Alkohol cetylowy

-Alkohol stearylowy

-Skwalen

-Olejek sezamowy

-Kwas stearynowy

-2-hydroksy-4-metoksybenzofenon sprzedawany pod nazwą UVINUL M40 przez firmę BASF

-Gliceryna

-p-hydroksybenzoesan metylu

-Związek z przykładu 2

-Woda odmineralizowana ile potrzeba do

5,00 g

2,00 g 8,00 g 22,00 g ile potrzeba ile potrzeba 3,00 g

44)9 g

007 g

007 g 000 g 1,50 g

100,00 g składzie:

3,00 g

000 g 000 g

15,00 g

10,00 g

3,00 g

1,00 g 5,00 g 000 g 0,30 g

100,00 g l77 020 l7

Otrzymany krem posiada właściwości nawilżające. Przykład G. Tusz do rzęs.
Przygotowano tusz do rzęs o następującym składzie:
-Stearynian trójetanoloaminy	11,00 g
-Parafina	3,00 g
-Wosk pszczeli	8,00 g
-Związek z przykładu 2	0,50 g
-Kalafonia	2,00 g
-Ozokeryt	11,00 g
-Konserwanty ile potrzeba
-Guma arabska	0,50 g
-Hydrolizat keratyny sprzedawany
pod nazwą KERAzOL przez firmę CRODA	1,00 g
-Pigmenty	6,00 g
-Woda odmineralizowana ile potrzeba do	100,00 g
Otrzymany tusz do rzęs posiada właściwości nawilżające.
Przykład H. Odżywka - podkład do paznokci.
Przygotowano odżywkę - podkład do paznokci o następującym składzie
-Nitroceluloza	11,00 g
-Żywica toluenowa sulfonamido-formaldehydowa	9,00 g
-Kamfora	1,00 g
-Ftalan dwubutylu	6,05 g
-Octan butylu	22,00 g
-Octan etylu	9,00 g
-Alkohol izopropylowy	6600 g
-Stearalkonium hectorite
(produkt reakcji minerału hektorytu
z chlorkiem stearalkoniowym)	1,00 g
-Związek z przykładu 2	0,00 g
-Kwas cytrynowy	0,(0 g
-Toluen ile potrzeba do	100,00 g
Odżywka - podkład do paznokci posiada właściwości nawilżające.
Przykład I. Pomadka do ust.
Przygotowano pomadę do ust o następującym składzie:
-Środek zapachowy 0,50 g
-Trójglicerydy kaprylowe/kaprynowe
sprzedawane pod nazwą MIGLYOL 812
przez firmę HULS	9,10 g
-Olejek rycynowy	9,10 g
-Butylohydroksytoluen	0,16 g
-Płynna lanolina	12,80 g
-Lanolina izopropylowa	4,50 g
-Związek z przykładu 2	0,50 g
-Wosk mikrokrystaliczny	11,00 g
-Kopolimer octan winylu/stearynian allilowy
w proporcjach 65/35	4,50 g
-Behenian oktylogliceryny	9,10 g
-Pigmenty	9,00 g
-Olejek sezamowy ile potrzeba do	W,,,, g

Otrzymana pomadka do ust posiada właściwości nawilżające.

177 020

Przykład J. Krem do twarzy na dzień.

Pierwsza faza

Faza tłuszczowa:

-Związek z przykładu 1 1,00 g

-Palmitynian sorbitanu 1,00 g

-Cholesterol 0,70 g

-Acyloglutaminian sodu sprzedawany pod nazwą HS 11 przez firmę AJINOMOTO 0,30 g

-Octan α-tokoferolu 0,30 g

Faza wodna:

-Gliceryna 3,00 g

-Konserwanty 0,40 g

-Kwas cytrynowy 0,02 g

-Woda odmineralizowana ile potrzeba do 50,00 g

Druga faza

-Olej silikonowy lotny 10,00 g

-Olejek z pestek morelowych 10,00 g

-Substancja zapachowa 0,20 g

-Mieszanina kwasów karboksywinylowych sprzedawana pod nazwą CARBOPOL 940 przez firmę GOODRICH 0,42 g

-Trójetanoloamina ile potrzeba, aby pH wynosiło 6,5

-Woda odmineralizowana ile potrzeba do 100,00 g

W pierwszej fazie przygotowuje się fazę tłuszczową przez wymieszanie pod postacią płynną tworzących ją różnych lipidów amfofilowych, złączonych z octanem α-tokoferolu. Umieszcza się otrzymaną fazę lipidową w obecności fazy wodnej w ten sposób, by otrzymać fazę płytkową.

Do utworzonej fazy płytkowej uwodnionej dodaje się drugą fazę. Mieszaninę tę poddaje się energicznemu wstrząsaniu w rozbijaczu emulsji, by otrzymać pęcherzyki rozproszone w wodnej fazie układu dyspersyjnego.

Otrzymuje się w ten sposób biały krem o lepkości równej 1,5 Pa · s.

Otrzymany krem posiada właściwości nawilżające.

Związek z przykładu 1 może być zastąpiony przez związek z przykładu 2.

177 020 rchoh-chch₂oh

NHCOR’

WZÓR 1

R_qCH0H-CH-CH₂0H

I

NHCOR₂WZÓR 2

R_qCH0H—CHCH₂OH I

NH — WZÓR 3

R_qCHOH-CH-CH₂OH nh₂

WZÓR 4

R_qCHOHCH-CH₂OH nh-cr₃

WZÓR 5

177 020

-0C0R₆

II o

WZÓR 6

WZÓR 7 r= — N \ _

NWZÓR 8

O

WZÓR 9

WZÓR 10

NH-C = N—

WZÓR 11

177 020

-OCCOCoHc II ^{2 5}0

WZÓR 12

Λη

- 0-N

V o

WZÓR U

H-C=N I

I

WZÓR 15

CHg-CHj-CH^CH^o-CH^^-CH - CH - CH₂OH OH NH₂,HCt

WZÓR 16

177 020

R_nCHOH-CH-CH₂OH + ι

nh₂

WZÓR 4 środek acylujący

RjCHOH CH-CH₂0H l nh-cr₃ o

WZÓR 5

R_qCH0H-CH-CH₂0H

I

NHCRo

II o

WZÓR 2

SCHEMAT

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Ceramidy o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, korzystnie o C13 do C19, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy liniowy lub rozgałęziony o C1 do C29, korzystnie liniowy o C1 do C21, lub rodnik hydroksyaralkilowy o C7 do C29, korzystnie o C7 do C19, zaś grupa hydroksylowa jest w pozycji α do grupy karbonylowej, przy czym związek występuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55.
2. Ceramidy według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 jest rodnikiem pentadecylowym.
3. Ceramidy według zastrz. 1, znamienne tym, że rodnik R2 jest wybrany spośród rodników 1-hydroksypentadecylowego, 1-hydroksyheneikozylowego i D,L 1-hydroksybenzylowego.
4. Ceramidy według zastrz. 1, znamienne tym, że są wybrane spośród 2-(2'-hydroksyheksadekanoilo)aminooktadekano-l,3-diolu, 2-(2'-hydroksydokosanoilo)aminooktadekano-1,3-diolu i 2-(D,L-mandeloilo)ammooktadekano-1,3-diolu.
5. Sposób wytwarzania ceramidów o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, korzystnie o C13 do C19, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy' liniowy lub rozgałęziony o C1 do C29, korzystnie liniowy o C1 do C21, lub rodnik hydroksyaralkilowy o C7 do C29, korzystnie o C7 do C19, zaś grupa hydroksylowa jest w pozycji a do grupy karbonylowej, przy czym związek występuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55, znamienny tym, że (a) acyluje się, w środowisku bezwodnym lub w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, wybranego z tetrahydrofuranu, pirydyny, dimetyloformamidu, dichlorometanu eteru tertiobutylometylowego, grupę aminową sfingozyny lub sfinganiny o wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie podane wyżej, przy czym związek ten stanowi mieszaninę racemiczną diastereoizomerów erytro i treo w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55, za pomocą środka acylującego o wzorze R3COA (IV), w którym R3 ma takie znaczenie, jak R2 A jest wybrane spośród chlorowców, z wyłączeniem chloru, ugrupowania o wzorze 6, grupy -OR 7, ugrupowania o wzorze 7 i ugrupowania o wzorze 8, w których R6 jest niższym rodnikiem alkilowym o C2 do Cs, a R7 jest wybrane spośród niższych rodników alkilowych o C1 do Cs, rodników określonych wzorem 9, wzorem 10 i wzorem 11; (b) oddziela się związek o wzorze 2.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że po etapie (a) acylowania grupy aminowej sfingozyny lub sfinganiny o wzorze 4, a przed etapem (b) oddzielenia związku o wzorze 2, prowadzi się etap zabezpieczania grup hydroksylowych, polegający na poddaniu reakcji mieszaniny powstałej w etapie (a) ze środkiem zabezpieczającym grupy -OH wybranym spośród bezwodników kwasowych, halogenków kwasowych i chlorosilanów, po czym wyodrębnia się związek z zabezpieczonymi grupami OH, hydrolizuje się go, korzystnie w środowisku zasadowym i odzyskuje się związek o wzorze 2.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że środek zabezpieczający grupy hydroksylowe wybiera się spośród bezwodnika octowego, chlorku acetylu, chlorku benzoilu, chlorku benzylu, bromku benzylu i chlorosilanów o wzorach ClSi(CH3)3, ClSi(CH3)2(tBu) i ClSi(tBu)(C6H5) 2.
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że środek acylujący wybiera się spośród 2-hydroksydekanianu sukcynimidu, 2-hydroksyheksadekanianu dicykłoheksylocyjanoaminy,

177 020

2-hydroksydokosanianu sukcynimidu, 2-hydroksydokosanianu dicykloheksylocyjanoaminy i D,L mandelanianu sukcynimidu.
9. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4 stanowiący 2-aminooktadekano-1,3-diol.
10. Kompozycja kosmetyczna lub dermofarmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera od 0,05 do 20% wagowych, korzystnie od 0,1 do 10% wagowych ceramidu o wzorze 2, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy lub alkenowy o C11 do C21, korzystnie o C13 do C19, R2 oznacza rodnik hydroksyalkilowy liniowy lub rozgałęziony o C1 do C29, korzystnie liniowy o C1 do C21, lub rodnik hydroksyaralkilowy o C7 do C29, korzystnie o C7 do C19, zaś grupa hydroksylowa jest w pozycji α do grupy karbonylowej, przy czym związek występuje w formie mieszaniny racemicznej diastereoizomerów erytro i treo, dla grupy aminodiolu o wzorze 3, w proporcjach erytro/treo od 85:15 do 20:80, korzystnie od 65:35 do 45:55 i co najmniej jeden środek wspomagający wybrany spośród tłuszczów, rozpuszczalników, wody, środków zagęszczających, emulgatorów, środków uwadniających, środków zmiękczających, filtrów słonecznych, germicydów, barwników, konserwantów, środków zapachowych, środków przyspieszających i środków powierzchniowo czynnych.
11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że gdy występuje pod postacią emulsji, to zawiera fazę tłuszczową, stanowiącą od 5 do 60% ciężaru całkowitego emulsji, która składa się z mieszaniny związku o wzorze 2 i co najmniej jednego oleju, faza wodna stanowi od 30 do 85% ciężaru całkowitego emulsji, a środek emulgujący występuje w ilości od 1 do 20% wagowych, zwłaszcza od 2 do 12% wagowych w stosunku do ciężaru całkowitego emulsji.
12. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że gdy stanowi wodną dyspersję sferoidów lipidowych, to zawiera warstwy cząsteczkowe uporządkowane co najmniej jednego związku o wzorze 2 zasocjowanego z co najmniej jednym innym związkiem lipidowym, fazę wodną zakapsułkowaną w warstwach cząsteczkowych i dyspersyjną fazę wodną, przy czym stosunek wagowy zakapsułkowanej fazy wodnej do warstw cząsteczkowych wynosi od 0,1 do 20, a stosunek wagowy dyspersyjnej fazy wodnej do warstw cząsteczkowych wynosi od 2 do 100.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że inny związek lipidowy wybiera się spośród alkoholi i glikoli o długim łańcuchu, steroli, fosfolipidów, glikolipidów, cholesterylosiarczanu i cholesterylofosforanu, amin o długim łańcuchu i czwartorzędowych soli amoniowych, dwuhydroksyalkiloamin, amin tłuszczowych polioksyetylenowanych, estrów aminoalkoholi o długim łańcuchu, ich soli i czwartorzędowych soli amoniowych, estrów fosforowych alkoholi tłuszczowych, alkilosiarczanów i kwasów tłuszczowych pod postacią soli.
14. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że sferoidy mają średnicę od 0,05 do 5 μ m.
15. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że fazę wodną zakapsułkowaną w sferoidach stanowi woda lub roztwór wodny substancji aktywnej.
16. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że faza wodna zakapsułkowana w sferoidach zawiera co najmniej jedną substancję aktywną, dopuszczalną kosmetycznie i/lub farmaceutyczmie oraz rozpuszczalną w wodzie wybraną spośród środków nawilżających, środków wygładzających połączonych ewentualnie z barwnikami, filtrów słonecznych rozpuszczalnych w wodzie, środków zapobiegających poceniu się, dezodorantów, środków ściągających, produktów odświeżających, środków wzmacniających, środków gojących, środków złuszczających warstwę zrogowaciałą naskórka, depilatorów, wód perfumowanych, wyciągów z roślin, barwników rozpuszczalnych w wodzie, środków przeciw łupieżowi, środków przeciw łojotokowi, utleniaczy, środków redukujących, witamin, hormonów, enzymów, szczepionek, środków przeciwzapalnych, antybiotyków, środków bakteriobójczych i komórkobójczych lub antynowotworowych.
17. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną substancję aktywną rozpuszczalną w tłuszczach, wybraną spośród filtrów słonecznych

177 020 rozpuszczalnych w tłuszczach substancji mających polepszyć stan skór suchych lub starczych, tokoferoli, witamin E, F lub A i ich estrów, kwasu re.tinolowego, antyutleniaczy, głównych kwasów tłuszczowych, kwasu glicyretinowego, środków złuszczających i karotenoidów.
18. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera od 2 do 70% wagowych ciekłej fazy niemieszającej się z wodą wybranej spośród olejów, węglowodorów, węglowodorów chlorowcowanych, perfluorotrójbutyloaminy, polisiloksanów, estrów kwasów organicznych, eterów i polieterów.