PL177155B1 - Pochodne 7-izoindolinylo-chinolonu i-naftyrydonu i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1 Pochodne 7-izoindolinylo-chin olonu i -naftyrydonu przed- staw ione wzorem 1, w którym R 1 oznacza ew entualnie podstawio- n a przez 1 - 3 atom y fluoru grupe alkilowa o 1 - 4 atom ach wegla, ew entualnie podstaw iona przez 1 - 2 atom y fluoru grupe cykloalki lowa o 3 - 6 atom ach wegla, ew entualnie podstaw iona przez 1 lub 2 atom y fluoru grupe fenylowa, grupe 3-oksetanylowa, R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupe hydroksylowa albo grupe 0-R11, w której R11 oznacza rodnik alkilowy o 1 - 4 atom ach C. R4 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, grupe hydroksylowa, grupe alko ksylowa o 1 - 4 atom ach wegla, grupe m erkapto, grupe alialotio o 1 - 4 atom ach wegla, atom chlorowca, grupe metylowa, grupe etylowa lub grupe winylowa, R5 oznacza atom wodoru lub chlo- rowca, R6 oznacza atom wodoru, grupe alkiloksykarbonylowa o 1 - 4 atom ach wegla, grupe hydroksymetylowa, grupe o wzorze 4 albo 5 , przy czym R 1 2 oznacza atom wodoru, ewentualnie podsta- wiona przez grupe hydroksylowa grupe alkilowa o 1 - 3 atom ach wegla, grupe alkiloksykarbonylowa o 1 - 4 atom ach wegla w czesci alkilowej albo grupe acylowa o 1 - 3 atom ach wegla, a R13 oznacza atom w odoru albo grupe metylowa, R7, R8, R9 i R 10 oznaczaja atom y wodoru albo grupy metylowe albo R9 i R 10 oznaczaja atomy w odoru albo grupy metylowe, a A oznacza N alb o C-R14, przy czym R 1 4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe hydroksylowa albo metoksylowa, albo tez w raz z R 1 moze tworzyc m ostek tak, z e powstaje pierscien 6-czlonowy oraz ich tautom ery i ich farm aceu- tycznie dopuszczalne wodziany i sole, a zwlaszcza sole addycyjne z kwasam i W Z Ó R 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chinolonu i naftyrydonu podstawione w położeniu 7 częściowo uwodornionym pierścieniem izoindolinylowym oraz sposób ich wytwarzania. Związki te stosuje się jako substancje czynne w środkach leczniczych i przeciwbakteryjnych.

Znane są już z opisu patentowego EP-A-343560 pochodne chinolonu i naftyrydonu podstawione w położeniu 7 pierścieniem izoindolinylowym, takie jak np. kwas 7-(2-izoindolinylo)-1 -cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy. Związki te jednak odznaczają się tylko bardzo niewielką aktywnością przeciwbakteryjną.

Ponadto z opisu patentowego EP-A-343524 znane są kwasy chinolono- i naftyrydonokarboksylowe podstawione w położeniu 7 peruwodornionym pierścieniem izoindolinylowym, jak np. kwas 7-[(1-RS,2RS,6SR)-2-amino-8-azabicyklo-(4.3,0)non-8-ylo]-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.

Ponadto znany jest kwas (-)-7-[(1R,2R,6S)-2-amino-8-azabicyklo-(4,3,0)non-3-en-8-ylo]-1-cyklopropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (T. Yoshinari i inni, referat na kongresie: Topoisomerases in Chemotherapy, Nagoya (Japonia), listopad 1991).

Stwierdzono, że w porównaniu ze znanym stanem techniki wyższą aktywność przeciwbakteryjną, zwłaszcza w zakresie gram-dodatnim, wykazują związki według niniejszego wynalazku, które jednocześnie wykazują niższą toksyczność niż znane związki.

Przedmiotem wynalazku są związki przedstawione wzorem 1, w którym R¹ oznacza ewentualnie podstawioną przez 1-3 atomy fluoru grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1 -2 atomy fluoru grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 atomy fluoru grupę fenylową, grupę 3-oksetenylową, r2 oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-R, w której Rⁿ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, r4 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę merkapto, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę metylową, grupę etylową lub grupę winylową, r5 oznacza atom wodoru lub chlorowca, r6 oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 4 albo 5, przy czym R12 oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową grupę alkilowąo 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, a R13 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R7, R⁸, r9 i R1° oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, albo R^i R’° oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, a A oznacza N albo C-R , przy czym R¹⁴ oznacza atom wodoru, chlorowca, ewentualnie grupę hydroksylową albo metoksylową, albo też wraz z R1 może tworzyć mostek tak, że powstaje pierścień 6-czło4

177 155 nowy, oraz ich tautomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole, a zwłaszcza sole addycyjne z kwasami.

Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę cyklopropylową,grupę 2-fluorocyklopropylową, gmpę etylową, grupę 2-fluoroetylową, ewentualnie przez 1,2 lub 3 atomy fluoru podstawioną grupę III-rz. butylową albo ewentualnie przez 1 lub 2 atomy fluoru podstawioną grupę fenylową, grupę 3-oksatenylową, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę hydroksylową albo grupę O-R¹¹, w której Rⁿ oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach C, R⁴ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę metylową lub grupę winylową, R⁵ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, R⁶ oznacza grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę etoksykarbonyloaminową, grupę aminometylową, grupę etoksykarbonyloaminometylową, grupę hydroksymetylową, grupę etoksykarbonylową albo atom wodoru, R⁷, R⁸, R⁹ i R^K) oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, albo R⁹ i R .14 oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, a A oznacza N albo grupę C-R¹⁴, w której R oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu, albo grupę metoksylową, albo też wraz z Ri może tworzyć mostek o wzorze 10, 11, 13, 14, 16.

Szczególnie korzystne są pochodne o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że Ri oznacza grupę cyklopropylową, grupę cis-2-fluorocyklopropylową, grupę etylową, grupę III-rz. butylową albo grupę 2,4-difluorofenylową, r2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę etoksylową, R⁴ oznacza atom wodoru, fluoru albo grupę aminową, r5 oznacza atom wodoru albo fluoru, r6 oznacza grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę etoksykarbonyloaminową, grupę aminometylową, grupę etoksykarbonyloaminometylową, grupę hydroksymetylową, grupę etoksykarbonylową albo atom wodoru, r7, R⁸, r9 i R oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, A oznacza N albo grupę C-R^M, w której R^M oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, albo też wraz z Ri może tworzyć mostek o wzorze 10.

Związki o wzorze 1 szczególnie korzystne są w postaci ich soli metali alkalicznych, ziem alkalicznych, srebra i soli guanidyniowych.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej wymienionych związo wzorze 1, polegający na tym, że związek o wzorze 2, w którym R¹, R², R³, r4, r5 i A ków o wzorze mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R⁶, R7, r8, r9 i R^w mają znaczenie wyżej podane, ewentualnie w obecności środków wiążących kwas i ewentualnie obecne grupy ochronne odszczepia się drogą alkalicznej lub kwaśnej hydrolizy i otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w ich sole.

Związki o wzorze 1, będące przedmiotem wynalazku stosuje się w środkach leczniczych oraz środkach przeciwbakteryjnych jako substancję czynną w połączeniu ze znanymi, obojętnymi dodatkami.

Poniżej przedstawiono bliższe szczegóły dotyczące sposobu według wynalazku.

Jeżeli jako substancje wyjściowe stosuje się na przykład kwas 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-chinolinokarboksylowy i (1 SR,2RS ,6SR)-2-etoksykarbonyloamino8-azabicyklo(4.3,0)non-4-en, to przebieg reakcji przedstawia schemat 1.

Jeżeli jako substancje wyjściowe stosuje się na przykład kwas 1-cyklopropylo-5,6,8-trifluoro-1,4-dihydro-7-[(1SR,2Rs,6SR)-2-metyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en-8-ylo]-4 -okso-3-chinolinokarboksylowy i amoniak, to przebieg reakcji można przedstawiać za pomocą schematu 2.

Jeżeli jako substancje wyjściowe stosuje się na przykład ester etylowy kwasu 7-chloro-1cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i (1 -S R,2RS ,SS R)2-metyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en, to przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 3.

Reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3, w której związki o wzorze 3 można też stosować w postaci soli, np. chlorowodorków, prowadzi się korzystnie w rozcieńczalniku, takim jak sulfotlenek dimetylowy, N,N-dimetyloformamid, N-metylopirolidob, heksametylotriamid kwasu fosforowego, sulfolan, acetonitryl, woda, alkohol, jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, eter monometylowy glikolu albo pirydyna. Można również stosować mieszaniny tych rozcieńczalników.

rn 155

Jako środki wiążące kwas można stosować wszelkie zwykle używane nieorganiczne i organiczne środki wiążące kwas. Stosuje się korzystnie wodorotlenki metali alkalicznych, węglany metali alkalicznych, aminy organiczne i amidyny. Jako szczególnie korzystne wymienia się substancje takie jak trietyloamina, 1,4-diazabicyklo(2.2.2)oktan (DABCO), 1,8-diazabicyklo(5.4.0)undec-7-en (DBU) albo nadmiar aminy o wzorze 3.

Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokich granicach. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze około 20-200°C, korzystnie 40-100°C.

Reakcję można prowadzić pod ciśnieniem normalnym, ale też pod ciśnieniem podwyższonym. Na ogół proces prowadzi się pod ciśnieniem około 1-100 x 10⁵ Pa, korzystnie 1-10 x l0⁵ Pa.

Do procesu według wynalazku na 1 mol związku o wzorze 2 wprowadza się 1-15 moli, korzystnie 1-6 moli związku o wzorze 3.

Wolne grupy aminowe możnapodczas reakcji chronić odpowiednimi aminowymi grupami ochronnymi, np. grupą ΙΙΙ-rz. butyloksykarbonylową albo etoksykarbonylową, albo jako grupę azometynową, a po zakończeniu reakcji można je znów uwalniać drogą traktowania odpowiednim kwasem, takim jak kwas solny lub kwas trifluorooctowy, albo odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek sodu lub potasu (T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, str. 218-288, John Wiley and Sons, 1981).

Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku wytwarza się w znany sposób, na przykład drogą rozpuszczania betainy w nadmiarze wodnego kwasu i wytrącania soli za pomocą mieszającego się z wodą organicznego rozpuszczalnika, takiego jak metanol, etanol, aceton lub acetonitryl. Można też równoważne ilości betainy i kwasu ogrzewać w wodzie lub w alkoholu, jak eter monometylowy glikolu i następnie odparowywać do sucha albo odsysać wytrąconą sól. Jako sole dopuszczalne farmaceutycznie wymienia się na przykład sole kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu glikolowego, kwasu mlekowego, kwasu bursztynowego, kwasu cytrynowego, kwasu winowego, kwasu metanosulfonowego, kwasu 4-toluenosulfonowego, kwasu galakturonowego, kwasu glukonowego, kwasu embonowego, kwasu glutaminowego lub kwasu asparginowego.

Sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych kwasów karboksylowych według wynalazku otrzymuje się na przykład drogą rozpuszczania betainy w nadmiarze wodorotlenku metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, odsączania nierozpuszczonej betainy i odparowanie przesączu do sucha. Jako farmaceutycznie dopuszczalne sole wymienia się sole sodowe, potasowe lub wapniowe. Odpowiednie sole srebrowe otrzymuje się przez reakcję soli metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych z odpowiednią solą srebra, jak azotan srebra.

Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorze 2 są w większości znane albo można je wytwarzać znanymi metodami. Jako przykłady takich związków wymienia się: kwas 7-chloro-1 -cyklopropy lo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino-karboksylowy, kwas 6-chloro-1 -cyklopropylo-7,8-difluoiO-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 8-chloro-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas5-bromo-1-cyklopropylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 5-hromo-1-(2,4-difluorofenylo)-6,7,8-triflucro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1 -cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-8-metylo-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,7-difluoro-1 -etylo-1,4-d^ihyd^r^o-4-c^k^s^c^-3-chinolinokarboksylowy, kwas6,7,8-trifluoro-1-etylo-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-1-(2-hydroksyetylo)-4-okso-3-chinolinokarhoksylowy, kwas6,7-difluoro-1-(2-fluoroetylo)-1,4-dihydrc-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.

kwas7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-1-metoksy-4-oksc-3-chinclinokarboksylowy, kwas 7-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-1-metyloamino-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 6,7-difluoro- 1,4-dihydro-4-okso-1 -ienylo-3-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-1 -cyklopropylo-6-fiuoro-1,4-dihydro-4-okso- 1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, ester etylowy kwasu 7-chloro-1 -cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3karboksylowego,

177 155 ester etylowy kwasu 1-cyklopropy]o-6,7,8-trifluoiO-L4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowego, kwas 9.10-difluoro-2,3-dihydro-3-nietylo-7-okso-7H-pirydo-(1,2,3-de)(1,4)benzoksazy'no-6karboksylowy, kwas 8,9-difluoro-6,7-dihydro-5-metylo-1 -okso- 1H,5H-benzo(i,j)-chinolizyno-2-karboksylowy, kwas 7-chl0iO-6-fkioro-1-fenylo-1,4-dihydiO-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylo\vy, ester etylowy kwasu 7-chloro-6-fluoiO-1-(4-fluorofenylo)-1,4-dihydrO-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego, kwas 6,7,8-1: rifluoro-1A-dihydro-1 -metyloamino-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-amino-6,7,8-trifluoro-1.4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.

kwas 6,7,8-trifl uoro-1,4-dihydro-1 -dimetyloamino-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.

kwas 6,7-difluoro-1-U-fliioiOfenyUA-M-dihydro^-metyloA-okso^-chinoHnokarboksylowy, kwas 7-chloro-6-fl uoro-1 -(4- tluorofeny lo)-1 y-dihydroA-okso^-chinolinokarboksylowy, kwas 7-chloro-6-fluoro-1 -(2,4-difluorofenylo)-1 ©-dihydroA-okso^-chinobnokarboksylowy, kwas 6,7,8-trifluoro-1 -(4-fluorofenylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas6.7.8-trifl·uoro-1-(2.4-difluorofenylo)-1.4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.

kwas 6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-1 -fenylo-3-chinoHnokarboksylowy, kwas 7-chloro-1 -etylo-6-fluoro-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksy]owy.

kwas6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-1-wlny]o-3-chino]inokarboksy]owy, kwas 1-cyklopropylo-5,6.7,8-tetrafluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas5-amino-1-cyk]opIΌpy]o-6,7,8-trifluoIΌ-1,4-dihydr()-4-okso-3-chinolinokarboksy]owy, kwas 1 -cyklopropy]o-6,7.8-trifluoro-1,4-dih ydro-5-hydro ksy-4-okso-3-c lii nolinokarboksylowy, kwas 1 -cyklopropydo-f^-difluoro-M-dihydrO^-metoksy-d-okso-d-chinoHnokarboksylowy, kwas 7-chloro-1-(2.4-difluorofeny]o)-6-fluoro-1.4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karbo ksylowy, ester etylowy kwasu 7-chloro-1-(2,4-difluoroΠenylo)-6-fΊuoro-1.4-dihydro-4-okso-1.8-naΠtyry· dyno-3 -karboksyl owego, kwas 9,1 -epoksymetano^^-difluoro^-okso^H-tiazolo^^-aFchinolino-d-karboksylowy, kwas 1-cyk]opΓopylo-6.7-difluoro-1.4-dihydro-4-okso-8-trif]uoromety]o-3-chino]inokarbo ksylowy, kwas 9,10-difluoro-2,3-dihydro-7-okso-7H-pirydo(1.2.3-de)(1.4)-benzotlazyno-6-karboksylowy, kwas6.7,8-trifluoro-1-metylo-4-okso-1H,4H-(1,3)tiazeto(3,2-a)-3-chinolinokarboksy]owy. kwas 1-cyklopropy]o-6.7,8-trifluoro-1,4-dihydro-5-metylo-4-okso-3-chino]mokarboksy]owy, ‘J-cyklopropylo^^-difluoro^J^^-tetrahydro^-metylo-izotiazolo^^-tochinolino^d-dion, kwas 6,7-diΠluoro-1-(1,2-cis-2-fluorocyklopropylo)-1.4-dihydro-4-okso-3-chinollnokarbo ksylowy, kwas 6,7,8-trifluoro -1 -(1,2^cis^-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbo ksylowy, kwas 8-chloro-6,7-difluoro-1-(1.2-cis-2-Πuorocyklopropylo)- 1,4-dihydro-4-okso-3-chinolino karboksylowy, kwas7-chloro-6-fluoro-1-( 1,2-cis-2-fluorocyklopropylo)-1,4-dihydro-4-okso-1 ,8-naftyiydyno

3-karboksylowy, kwas 1-cyk]opropylo-8-difluorometoksy-6,7-difluoro-1.4-dihydro-4-okso-3-chino]inokarbo ksylowy (EP-A-352123), kwas 8,9-tiiΠuoro-1 ^-dihydrokZ-metylo-ó-okso-óH-piroloO^, 1-i.j)chinolino-5-karboksy]owy. kwas8-chloro-6,7-diΠluoro-1,4-dlhydro-1-(oksetan-3-y]o)-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 9,1-(metyloimino)-metano-7.8-dif]uoro-5-okso-5H-tiazolo(3,2-a)chino]ino-4-karboksy Iowy, kwas 1 -cyklopropylo-6,7-difluoro-1 ,4-dihydro-4-okso-8-winylo-3-chinolinokarboksylowy, kwas7.8-diΠluoro-2-metylo-5-okso-5H-(1,3,4)tiadiazo]o(3.2-a)chinolino-4-karboksy]owy,

5-cyk]opropy]o-6.7,8-trif]uoro-1 -hydroksy-2,3,5,10-te trahydro-3,10-dioksobenzo(b)-1,6-naftyrydyna,

9-cyk]opropylo-6,7-diΠluoro-3-hydIΌksy-4,9-dihydIΌ-4-oksotienn(2,3-b)chίnolino-2-karbonitry],

177 155 kwas 4,5-difluoro-2,3-dihydro-1-metylo-7-okso-1H,7H-pirydo(3,2,1-i,j)cynolino-8-karboksylowy, kwas 1-bicyklo(1.1.1)pentylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas 1-HI-rz. butylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy, kwas7-chloro-6-fluoro-1-(1 -fluorometylo)-1-metylo-etylo)-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy, kwas5,8-dichloro-1-cyklopropylo-6,7-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy.

Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorze 3 są nowe. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 3, w których R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ i R¹⁰ mają znaczenie wyżej podane, polega na tym, że odpowiednie dieny poddaje się reakcji z odpowiednimi związkami dienofilowymi w reakcji Dielsa-Aldera, którą można prowadzić pomiędzy cząsteczkami lub wewnątrzcząsteczkowo i ewentualnie następnie prowadzi się dalsze reakcje chemiczne, aby ewentualnie zbudować pierścień pirolidynowy i aby wprowadzić podstawniki pożądane z punktu widzenia działania biologicznego, a jako ostatni etap odszczepia się grupę ochronną przy azocie pirolidynowym.

W przypadku wewnątrzcząsteczkowego przeprowadzania reakcji Dielsa-Aldera związki o wzorze (1) albo (2), w których R7, r8, r9 i R^l( mają znaczenie wyżej podane, P oznacza grupę ochronną, na przykład grupę allilową, acylową, karbamoilową lub trytylową, a Z oznacza atom wodoru, grupę karboksylową, grupę estru kwasu karboksylowego albo grupę karbonamidową, grupę CN lub NO 2, poddaje się reakcji do związków o wzorze (3) (wychodząc ze związków (1)) albo do związków o wzorze (4) (wschodząc ze związków (2)), przy czym w związkach o wzorach (3) i (4) podstawniki r7, r8, r9 R^ro, p i Z mają znaczenie wyżej podane. Wewnątrzcząsteczkowe reakcje Dielsa-Aldera podobnego typu sąpo części znane: J. M. Mellor, A. M. Wagland; J. Chem. Soc. Perkin' I, 997-1005 (1989); W. R. Roush, S. E. Hall; J. Am. Chem. Soc. 103, 5200 (1980); E. Ciganek; Organic Reactions 32, 1-374 (1984). W pracach tych brak jednak wskazówek odnośnie grup ochronnych, które równocześnie są odpowiednie dla reakcji i następnie bezproblemowo dają się odszczepiać.

W przypadku prowadzenia reakcji Dielsa-Aldera pomiędzy cząsteczkami dieny o wzorze (5) poddaje się reakcji ze związkami dienofilowymi o wzorze (6) do związków o wzorze (7), i ewentualnie po modyfikacji grup Z¹ i Z², na przykład drogą przeprowadzania bezwodnika cyklicznego kwasu karboksylowego w diester z odszczepianiem grup ochronnych p1 albo p1 i P⁷, z równoczesną cyklizacją poddaje się reakcji do laktamów o wzorze (8).

Proces ten przedstawia schemat 4, przy czym we wzorach (5), (6), (7) i (8) podstawniki R7, r8, r9 i R10 mają znaczenie wyżej podane, P1 oznacza acylową lub karbamoilową grupę ochronną, gdy P2 oznacza atom wodoru, albo P1 wraz z P2 tworzą grupę imidową, Z^r i Z² oznaczają atomy wodoru, grupy karboksylowe, grupy estrów kwasów karboksylowych albo grupy karbonamidowe, grupy CN lub NO2, przy czym co najmniej jedna z obydwu grup Z1 lub Z2 musi oznaczać grupę estru kwasu karboksylowego albo grupę karbonamidową albo grupę CN, albo Z1 i Z2 razem tworzą mostek tak, że powstaje bezwodnik cyklicznego kwasu karboksylowego.

Korzystnymi grupami ochronnymi P, P1 i p2 są takie grupy ochronne, przy których w warunkach prowadzących do ich odszczepienia, następuje cyklizacja do laktamu i ewentualnie estryfikacja drugiej, jeszcze wolnej funkcji karboksylowej za pomocą stosowanego jako rozpuszczalnik alkoholu tak, że wszystkie etapy reakcji można prowadzić w procesie jednoreaktorowym i nie następuje niekontrolowane przekształcenie ewentualnie czystych diastereomerów i enancjomerów substancji wyjściowych w mieszaniny izomerów, które nie dają się rozdzielać lub rozdzielają się z trudem.

Jako przykłady takich grup wymienia się:

1. grupę ochronną III-rz. butyloksykarbonylową (odszczepianie za pomocą wodnych lub alkoholowych kwasów)

2. ftalimidową grupę ochronną (aminoliza za pomocą pierwszorzędowych amin w wodnych lub bezwodnych alkoholach jako rozpuszczalniku).

Na reaktywność i selektywność, zwłaszcza diastereoselektywność zarówno w przypadku wewnątrzcząsteczkowej, jak i reakcji pomiędzy cząsteczkami procesu Dielsa-Aldera wywiera

177 155 wpływ rodzaj dienu i związku dienofilowego (np. rodzaj i liczba grup aktywujących, rodzaj i liczba dodatkowych podstawników, konfiguracja cis lub trans przy podwójnym wiązaniu) oraz sposób prowadzenia reakcji (reakcja wewnątrzcząsteczkowa lub pomiędzy cząsteczkami), jak również rodzaj grup ochronnych (P, P¹, P2).

Prowadzone reakcje Dielsa-Aldera i reakcje cyklizacji można na przykład wyjaśnić na przykładzie schematów 5, 6, 7, 8, 9 i 10.

Jako rozcieńczalniki w reakcji Dielsa-Aldera bierze się pod uwagę wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak etery, naprzykład eter diizopropylowy, eter di-n-butylowy, dimetoksyetan, tetrahydrofuran i anizol, węglowodory, na przykład heksan, metylocykloheksan, toluen, ksylen i mezytylen, oraz węglowodory chlorowcowane, naprzykład chloroform, 1,2-dichloroetan i chlorobenzen. Reakcję Dielsa-Aldera można też prowadzić bez rozpuszczalnika.

Temperatura reakcji może się zmieniać w szerokich granicach. Na ogół proces prowadzi się w temperaturze od około -20°C do +200°C, korzystnie -20°C do +150°C. Reakcję Dielsa-Aldera prowadzi się zazwyczaj pod ciśnieniem normalnym. Dla przyspieszenia reakcji można jednak stosować też ciśnienie do 1,5 GPa.

Dalszą reakcję związków o wzorze (7) do związków o wzorze (8) prowadzi się, jak opisano w przykładach albo zgodnie ze znanymi metodami chemii organicznej.

Dla przejścia od związków o wzorze (3), (4) lub (8) do związków o wzorze 3 potrzebne są dalsze reakcje.

Przykładowo wymienia się hydrolizę estru do kwasu karboksylowego, redukcję grup karbonylowych na przykład estrów do aldehydów lub alkoholi albo grup laktamowych do pirolidyn, przeprowadzanie funkcji hydroksylowej w funkcję aminową, przeprowadzanie funkcji karboksylowej albo jej pochodnej z odbudową o jeden atom węgla w funkcję aminową, redukuj ące aminowanie aldehydu z obecną w cząsteczce funkcj ą aminową, redukuj ące animowanie obecnej w cząsteczce funkcji aldehydowej za pomocą aminy, wprowadzanie grup ochronnych, odszczepianie grupy ochronnej przy azocie pirolidynowym tak, żeby w cząsteczce utrzymać ewentualnie obecne dalsze grupy ochronne.

Reakcję tę prowadzi się w sposób opisany w przykładach albo metodami znanymi w chemii organicznej.

Dalszą reakcję związków o wzorze (3), (4) albo (8) do związków o wzorze 3 można na przykład wyjaśnić za pomocą schematów 11, 12, 13.

Substancje wyjściowe o wzorach (1), (2), (5) i (6) są w większości znane albo można je otrzymywać według znanych metod chemii organicznej.

Jako przykłady związków o wzorze 3, które można stosować zarówno jako racematy, jak i czyste związki enancjomeryczne lub diastereomeryczne, wymienia się następujące substancje:

8-azabicyklo(4.3,0)non-2-en, ester etylowy kwasu 8-αzabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowego.

2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en.

2-amino-8-αzabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-etyloksykarbonyloamino-8-αzabicyklo(4.3Ό)non-4-en,

2-ΠI-rz.butyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-benzyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en.

2-alliloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en.

2-aminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en.

2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-ΠI-rz.butyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-metyloamino-8-αzabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-etyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-cyklopropyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-dimetyloamino-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-[(2-hydroksyetylo)-amino]-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en.

2-amino-1-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en.

2-amino-2-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

177 155

2-etyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-III-rz.butyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-benzyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-alliloksykarbonyloaminometylo-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-4-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-5-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-6-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-7-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

2-amino-9-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-en,

6-amino-10-oksa-3-azatricyklo(5.2.1.O^1,5)dec-8-en,

6-etyloksykarbonyloamino-10-oksa-3-azatricyklo(5.2.1.0¹’⁵)-dec-8-en,

6-m-rz.butyloksykarbonyloamino-10-oksa-3-azatricyklo(5.2.1.0^1,5)-dec-8-en,

6-aminometylo-10-oksa-3-azatricyklo(5.2.1.0'’⁵)-dec-8-en,

6-etyłoksykarbonyloaminometylo-10-oksa-3-azatricyklo(5.2.1,0^1,5)dec-8-en,

6-III-rz. butyloksykarbonyloaminometylo- 10-oksa-3-azatricyklo(5.2.1.0'’⁵)dec-8-en,

6-amino-3-azatricyklo(5.2.1.0^1,5)dec-8-en,

6-amino-3-azatricyklo(5.2.2.0^1,5)-undec-8-en.

Oprócz substancji czynnych podanych w przykładach można również wytwarzać substancje czynne wymienione w tabeli 1, przy czym mogą one występować zarówno jako racematy, jak i jako czyste związki enancjomeryczne lub diastereomeryczne.

Tabela 1 Związki o wzorze 17

Z	R5	R4	A	R1	R2	R3
1	2	3	4	5	6	7
wzór 18	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 20	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 21	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 22	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 23	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 24	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 25	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 26	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 27	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 28	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 29	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 30	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 31	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 32	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 33	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 34	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 35	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 18	H	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 24	H	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 18	Cl	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 27	Cl	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 18	F	nh2	CF	wzór 19	H	OH
wzór 18	H	nh2	CF	wzór 19	H	OH
wzór 31	H	nh2	CF	wzór 19	H	OH
wzór 18	F	ch3	CF	wzór 19	H	OH
wzór 35	F	ch3	CF	wzór 19	H	OH

177 155 cd. tabeli 1

1	2	3	4	5	6	7
wzór 18	F	Cl	CCl	wzór 19	H	OH
wzór 21	F	H	CH	wzór 19	H	OH
wzór 18	H	H	CCl	wzór 19	H	OH
wzór 18	F	H	N	wzór 19	H	OH
wzór 18	F	H	COCH3	wzór 19	H	OH
wzór 18	F	H	CF	wzór 36	H	OH
wzór 18	F	H	CCl	wzór 36	H	OH
wzór 18	F	H	CH	wzór 36	H	OH
wzór 18	F	H	N	wzór 36	H	OH
wzór 22	H	NH2	CCl	wzór 36	H	OH
wzór 30	F	H	N	wzór 36	H	OH
wzór 18	F	H	N	wzór 37	H	OH
wzór 18	F	H	N	wzór 38	H	OH
wzór 18	F	H	CCl	-C2H5	H	OH
wzór 32	F	H	N	-C2H5	H	OH
wzór 18	F	H	CH	OCH3	H	OH
wzór 18	F	H	CH	NHCH3	H	OH
wzór 18	F	H		wzór 39	H	OH
wzór 20	F	H		wzór 39	H	OH
wzór 30	F	H		wzór 39	H	OH
wzór 18	F	H		wzór 40	H	OH
wzór 18	F	H		wzór 41		OH
wzór 18	F	H	CF	wzór 42		OH
wzór 18	F	H	CF	wzór 19	H	OH
wzór 43	F	H	CF	wzór 19	H	OH

Szczególnie korzystny jest jeden ze związków wymienionych w powyższej tabeli 1, to jest związek o wzorze 17, w którym Z oznacza grupę o wzorze 18, R⁵ oznacza atom F, R⁴ oznacza atom H, A oznacza grupę OCH 3, R¹ oznacza grupę o wzorze 19, R2 oznacza atom H i R³ oznacza grupę OH o temperaturze topnienia >330°C oraz o właściwościach przeciwbakteryjnych racematu przedstawionych w tabeli 3.

Związki według wynalazku wykazują silne działanie antybiotyczne i wykazują szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego przeciwko bakteriom gramdodatnim i gramujemnym, zwłaszcza przeciwko pałeczkomjelitowym; zwłaszcza zaś przeciwko takim bakteriom, które są odporne wobec rożnych antybiotyków, takich jak np. penicyliny, cefalosporyny, aminoglikozydy, sulfonamidy, tetracykliny i inne chinolony. Związki według wynalazku odznaczają się dobrą tolerancją.

Te cenne właściwości umożliwiają ich zastosowanie jako chemoterapeutycznych substancji czynnych w medycynie oraz jako substancji do konserwowania materiałów nieorganicznych i organicznych, zwłaszcza materiałów organicznych różnego rodzaju, np. polimerów, smarów, farb, włókien, skóry, papieru i drewna, środków żywnościowych i wody.

Związki według wynalazku są aktywne wobec bardzo szerokiego zakresu mikroorganizmów. Za pomocą tych związków można zwalczać bakterie gramujemne i gramdodatnie oraz mikroorganizmy bakteriopodobne, jak również można zapobiegać, polepszać i/lub leczyć schorzenia wywołane przez te patogeny.

Związki według wynalazku wykazują wzmocnione działanie wobec zarazków skrytych i odpornych. Wobec bakterii skrytych, to jest bakterii nie wykazujących widocznego wzrostu, nowe związki działają w daleko niższych stężeniach w porównaniu z dotychczas znanymi substancjami. Dotyczy to nie tylko stosowanych ilości, lecz także szybkości uśmiercania. Wyniki takie zaobserwowano w przypadku bakterii gramdodatnich i gramujemnych, zwłaszcza w

177 155 przypadku Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis i Escherichia coli.

Związki według wynalazku wykazują również niespodziewane wzmocnienie działania wobec bakterii zaliczanych do mniej wrażliwych w stosunku do porównywalnych substancji, zwłaszcza wobec odpornych szczepów Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa i Enterococcus faecalis.

Szczególnie aktywne są związki według wynalazku wobec bakterii i mikroorganizmów bakteriopodobnych. Nadają się więc szczególnie do profilaktyki i chemoterapii infekcji miejscowych i systemicznych w medycynie i weterynarii wywołanych przez te patogeny.

Związki według wynalazku nadają się ponadto do zwalczania pierwotniaków i robaków jelitowych.

Ponadto związki według wynalazku nadają się do leczenia schorzeń nowotworowych.

Związki według wynalazku można stosować w różnych preparatach farmaceutycznych. Jako korzystne preparaty farmaceutyczne wymienia się tabletki, drażetki, kapsułki, pastylki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, maście, żele, kremy, płyny do zmywań, pudry i środki do rozpylania.

Minimalne stężenia hamujące (MHK) oznacza się metodą szeregu rozcieńczeń za pomocą agarowego testu izo-uczuleniowego (Oxoid). Dla każdej testowanej substancji sporządza się szereg płytek agarowych, które przy każdorazowo podwójnym rozcieńczeniu zawierają obniżające się stężenia substancji czynnej. Płytki agarowe zaszczepia się inokulatorem Multipoint (Denley). Do zaszczepiania stosuje się hodowane przez noc kultury patogenów, które uprzednio rozcieńcza się tak, aby każdy punkt szczepienia zawierał około 104 cząstek tworzących kolonie. Zaszczepione płytki agarowe hoduje się w temperaturze 37°C i wzrost zarodków odczytuje się po upływie około 20 godzin. Wartość MHK (μg/ml) podaje najniższe stężenie substancji czynnej, przy którym gołym okiem nie widać żadnego wzrostu.

W poniższej tabeli 2 podane są wartości MHK niektórych związków według wynalazku w porównaniu z kwasem 7-(4-amino-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)-1-cyklopropylo-6,8-difluorol,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowym (EP-A-343560, przykład 2).

Tabela 2 Wartości MHK (pg/ml)

Przykład	x/	IV	VI	XII	XIV	XIX	XXII
E. coli Neumann	0,5	0,0078	0,015	0,0039	0,03	0,015	0,03
Klebsiella sp. 8085	4	0,015	0,03	0,015	0,125	0,03	0,06
Enterobacter cloacae 2427	-	0,015	0,06	0,015	0,125	0,03	0,125
Morganella morg. 932	1	0,015	-	0,015	0,125	0,03	0,125
Providencia sp. 12012	1	0,015	0,03	0,015	0,125	0,015	0,125
Micrococcus luteus 9341	-	0,015	0,06	0,015	0,125	0,06	0,125
Staphylococcus aureus ICB 25701	-	0,03	0,125	0,15	0,25	0,03	0,125
Staphylococcus aureus 1756	0,03	0,0039	0,015	0,0019	0,0078	0,015	0,015
Enterococcus faecalis 27 101	0,5	0,15	0,03	0,0078	0,03	0,015	0,03
Pseudomonas aeruginosa Walter	128	0,25	0,5	0,25	1	1	2

x/ związek porównawczy: kwas 7-(4-amino-1,3-dihydro-izoindol-2-ilo)-1-cyklopropylo-6,8-di.fluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy (EP 343560, przykład 2)

177 155

W poniższej tabeli 3 przedstawiono wartości MHK poszczególnych związków opisanych w przykładach, które potwierdzają ich korzystne właściwości.

Tabela 3 Wartości MHK (mg/l)

Przykład	I	II	III	V	XVI	XXI	XXV	XXXII
Gatunek	Szczep
Escherichia coli	Neumann	0,06	0,5	0,25	0,5	0,03	>0,015	1	>0,015
Klebsiella sp.	8085	0,5	2	2	2	0,06	>0,015	4	>0,015
Enterobacter cloac.	2427	0,5	4	2	4	0,125	0,03	4	0,06
Morganella morg.	932	0,25	2	1	-	0,06	>0,015	1	0,06
Providencia sp.	12012	0,25	1	0,5	1	0,06	>0,015	2	>0,015
Micrcccccus luteus	9341	0.25	0,5	0,25	0,5	0,125	0,125	2	>0,015
Staphyloccus aureus	ICB 25701	0,25	0,5	0,25	0,5	0,5	0,25	4	>0,015
Staphylococcus aureus	1756	>0,015	0,3	>0,015	>0,015	>0,015	>0,015	0,06	>0,015
Enterococcus faccahs	2701	0,06	0,125	0,125	2	0,03	>0,015	0,5	>0,015
Ps. aeruginosa	Walter	2	16	8	16	1	1	16	1

ciąg dalszy tabeli 3

Przykład		XXXVII	XXXVIII	XXXIX	XLV	XLVII	LV	LVI
Gatunek	Szczep
Escherichia coli	Neumann	0,03	0,008	1	0,008	0,006	>0,015	>0,015
Klebsiella sp.	8085	0,06	0,015	4	0,03	0,25	0,06	0,06
Enterobacter cloac.	2427	0,06	0,03	8	0,06	0,25	0,06	0,125
Morganella morg.	932	0,06	0,03	4	0,03	0,125	0,06	0,06
Providencia sp.	12012	0,06	0,015	1	0,06	0,5	0,06	0,06
Micrococcus luteus	9341	0,06	0,03	1	0,125	2	0,06	0,25
Staphyloccus aureus	ICB 25701	0,06	0,015	0,125	0,25	4	0,25	0,5
Staphylococcus aureus	1756	>0,015	>0,0009	>0,015	0,008	-	-	-
Enterococcus faccalis	2701	0,03	0,008	0,25	0,03	0,125	0,03	0,03
Ps. aeruginosa	Walter	1	0,5	16	2	8	1	1

ciąg dalszy tabeli 3

Przykład	LVII	LVIII	LVIV	LXII
Gatunek	Szczep
Escherichia coli	Neumann	>0,015	0,03	0,03	0,25
Klebsiella sp.	8085	0,03	0,06	0,125	0,25
Enterobacter cloac.	2427	0,06	0,125	0,125	0,5
Morganella morg.	932	0,06	0,06	0,125	0,25
Providencia sp.	12012	0,06	0,06	0,125	0,5
Micrococcus luteus	9341	0,06	0,125	0,125	1
Staphylococcus aureus	ICB 25701	0,06	0,25	0,125	4
StapRylococcus aureus	1756	-	>0,015	-	-
Enterococcus faecalis	27101	>0,015	0,06	0,06	0,25
Ps. aeruginosa	Walter	1	4	2	8

177 155

W poniższej tabeli 4 przedstawiono wartości MHK dla związku o wzorze 12 z przykładu IV.

Tabela 4

Wartości MHK dla związku o wzorze 12 (przykład IV)

Gatunek	Szczep		MHK
E coli	Neumann	(M1)	>0,015
	ATCC 25922	(M2)	>0,015
Klebsiella	8085	(M3)	0,011
	63	(M4)	0,031
Enterobacter	cloaceae 2427	(M5)	0,0,67
	aerog. ICB5240	(M6)	2
Morganella	morg. 932	(M7)	>0,015
Providencia	12012	(M8)	>0,015
	12052	(M9)	0,5 (0,25)
Serratia	16040	(M10)	4
Micrococcus	luteus9341	(M11)	0,031
S. aureus	ICB25701	(M12)	>0,015
	ATCC 29213	(M13)	>0,015
	133	(M14)	>0,015
Enterococ.	27101	(M15)	>0,015
	9790	(M16)	>0,015
Acinetobacter	14068	(M17)	>0,015
Ps. aeruginosa	Walter	(M18)	1
	ATCC 27853	(M19)	1
S. aureus	ICB 25768	(M20)	0,062

W poniższej tabeli 5 przedstawiono wartości MHK dla związku o wzorze 121 z przykładu XIV w porównaniu z wartościami MHK dla znanej cyprofloksacyny

Tabela 5

Wartości MHK dla związku o wzorze 121 z przykładu XIV w porównaniu z cyprofloksacyną

Gatunek	Szczep		Cyprofloksacyna	Związek o wzorze 121
1	2	3	4	5
E. coli	Neumann	(W1)	>0,015	0,03
	455/7	(M2)	1	1
Klebsiella	8085	(M3)	0,03	0,125
	63	(M4)	0,03	0,125
Enterobacter	clooceoe 2427	(M5)	0,03	0,125
	oerog. ICB52 40	(M5)	8	8
Morgonello	morg. 932	(M7)	>0,015	0,125

177 155 cd. tabeli 5

1	2	3	4	5
Providencia	12012	(M8)	0,03	0,125
	12052	(M9)	4	8
Serratia	16040	(M10)	4(2)	4
Micrococcus	luteus 9341	(M11)	2	0,125
Staph	ICB25701	(M12)	32	0,25
	1756	(M13)	0,25	0,0078
	133	(M14)	0,5	0,03
Enterococ.	27101	(M15)	0,5 . (0,25)	0,03
	9790	(M16)	0,5	0,03
Acinelobacter	14058	(M17)	0,5 (0,25)	0,25
Pseudomonas	Walter	(M18)	0,25	1
	ICB308029	(M19)	8	16
Stap. aureus	ICB27658	(M20)	2128	2

Poniżej przedstawiono wyniki testu CHO (CHO=jajniki chińskiego chomika), potwierdzające znacznie większą toksyczność związków ujawnionych w europejskim opisie patentowym EP-0-343 524 w porównaniu ze związkami według wynalazku, przy podobnej aktywności przeciwbakteryjnej.

Test z zastosowaniem komórek jajnika chińskiego chomika (CHO).

Hodowano 5x10⁴ komórek CHO/ml na 24-studzienkowych płytkach do mikromiareczkowania. Jako pożywkę hodowlaną stosowano RPMI z dodatkiem 10%-owej surowicy z płodu cielęcia i L-glutaminy. Po 24 godz. usuwano oryginalną pożywkę zastępując ją nową pożywką zawierającą różne rozcieńczenie testowanych związków. Testowane związki podawano w stężeniach pomiędzy 64 μg/ml i inkubowano z komórkami CHO w ciągu 24 godzin. Po tym czasie usuwano testowane związki i zastępowano je świeżą pożywką. Następnie inkubowano komórki CHO w ciągu dalszych 48 godzin. Dla oznaczenia zawartości DNA usuwano pożywkę i inkubowano komórki z 0,2 ml roztworu DAPI (5 μ g/ml) w ciągu jednej godziny. W końcu, poddawano pomiarom supernatanty urządzeniu do fluoroskanowania przy następujących długościach fal ex:355 nm em:460 nm.

Wartość ID50 oznacza stężenie powodujące 50%-ową redukcję zawartości DNA w porównaniu do komórek kontrolnych.

W poniższej tabeli 6 przedstawiono aktywne związki i wyniki testów:

Tabela 6

Związek według wynalazku Związek o wzorze 15 CHO-test: 1 pg/ml

Związek według EP-A-0343 524 Związek o wzorze 16 CHO test: 0,01 pg/ml

Jak widać, związek znany jest 100 razy bardziej toksyczny niż związek według wynalazku.

177 155

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków pośrednich.

Przykład A. 8-azabicyklo(4,3,0)non-2-en

A.1. (E)-1-bromo-2,4-pentadien o wzorze 44

Do 84 g (1,0 mola), 1,4-pentadien-3-olu w temperaturze 0°C wkrapla się, mieszając, 150 ml (= 1,3 mola) 48% wodnego kwasu bromowodorowego tak, aby temperatura .wewnętrzna nie przekraczała 5°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się dalej w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Fazę organiczną oddziela się i bez oczyszczania poddaje dalszej reakcji. Wydajność wynosi 107-129 g (73-88% wydajności teoretycznej).

A.2. (E)-1-(propenyloamino)-2,4-pentadien o wzorze 45

Do 228 g (4,0 moli) 1-amino-2-propenu wkrapla się, mieszając, 58,8 g (0,4 mola) (E)-1 -bronio-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.1.). Drogą chłodzenia utrzymuje się temperaturę wewnętrzną w zakresie 20-30°C, po czym miesza w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się pod ciśnieniem 150 x 102 Pa, dodaje 20 g (0,5 mola) wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 200 ml wody, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, suszy siarczanem sodu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, zatęża i destyluje pod ciśnieniem 40 x 102 P_a. Dl_a stabilizacji do destylatu dodaje się 10-20 ppm 4-hydroksyanizolu. Otrzymuje się 33-35 g (67-72% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 77-82°C przy 40 x 102 Pa.

¹H-NMR (CDCls): δ = 6,07-6,48 (m, 2H), 5,64-6,07 (m, 2H), 5,00-5,27 (m, 4H), 3,19'3,36 pp m (m, mii).

A.3. N-KE^A-pentadienyloFN-^-propenyloFacetamid o wzorze 46

Do 24,6 g (0,2 mola) (E)-1-(23propenyloamino)-2,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.2.) wkrapla się 22,4 g bezwodnika kwasu octowego i przez noc miesza w temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się i stosuje dalej w postaci surowego produktu.

A.4. 8-acetylo-8-azabicyklo(4,6.0)non-2-en o wzorze 47

33,1 g (0,2 m0la2 N-[aE)-2,4-pen)adienaloFN-ł2-propenyłρ)-acełaπύUu (związek tytułowy z przykładu A.3.) rozpuszcza się w 200 ml ksylenu, w ciągu 15 minut przepuszcza silny strumień azotu, dodaje 0,1 g 4-hydroksyanizolu, po czym ogrzewa przez noc pod chłodnicą zwrotną, zatęża i destyluje w wysokiej próżni. Otrzymuje się 23,1 g (70% wydajności teoretycznej w przeliczeniu na związek tytułowy z przykładu A.2.) produktu o temperaturze wrzenia 88-93°C przy 0,05 x 102 P_a.

A. 5. 8-aeabicyklo(4,3,0)non32-en o wzorze 48

16,5 g ((0,1 mola) 8-aeetylo-8-azabicyklo(4.3.0^0^2-6^ (związek tytułowy z przykładu A.4.) ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie 100 ml 45% roztworu wodorotlenku sodu, 50 ml wody i 100 ml 1,a-etanodiolu w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 50 ml eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu i destyluje w wysokiej próżni. Otrzymuje się 6,6 g (54% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze wrzenia 36-44°C przy 0,35 x 102 Pa.

• ‘H-NMR (CDCls): δ = 5,79 (m, 1H); 5,74 (m, 1H); 3,02-3,17 (m, 2H); 2,47-2,72 (m, 2H); 2,06.2,32 3m, mb; 1,91-91-2 0m, ^2; 1)68 6m, 1H), 1,45 ppm (m, Hi).

' Przykład B. Ester etylowy kwasu (1RS,aRS,6sR)-83aeabicyklo(4.6.m)non-4-'uno-2karboksylowego (diastureomur A) i ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6RS)-8-aeabicyklo(4.3,0)non-4-uno-a-karboksylowugo (diastereomer B)

B. 1. N-I(E)-a,43puntadienyloFftalimid o wzorze 49

Do 185 g (1,0 mola) ftalimidku potasu w 800 ml DMF wkrapla się, mieszając, 147 g (1,0 mol) (E)-1-bromo-a,4-pentadienu (związek tytułowy z przykładu A.1), utrzymując przy tym temperaturę wewnętrzną drogą chłodzenia poniżej 30°C. Następnie miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym całość, mieszając, wylewa się do 1,6 litra wody z lodem, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze pokojowej do uzyskania stałej wagi. Otrzymuje się 177-200 g (83-94% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 118-121°C (próbka przekrystalizowana z etanolu).

‘H-NMR (CDCls): δ = 7,85 i 7,72 (m, 4H, aryl-H); 6,2-6,4 (m, 2H, H przy C-3 i C-4); 5,75 (dt, 1H, H przy C-2, J=14 i 6Hz); 5,20 (d, 1H, Ha przy C-5, J=15Hz); 5,10 (d, 1H, Hb przy C-5, J=8Hz); 4,33 ppm (d, 2H, H przy C-1, J=6Hz).

177 155

B.2. (E)-1-amino-2,4-pentadien o wzorze 50

Do 2-litrowej aparatury destylacyjnej z 10 cm kolumną Vigreux wprowadza się 400 g bis-(2-aminoetylo)-aminy i 213 g (1,0 mol) N-[(E)-2,4-pentadienylo]-ftalimidu (związek tytułowy z przykładu B.1.) i ogrzewa do wrzenia pod ciśnieniem 60 x 102 Pa. Produkt destyluje w zakresie 45-60°C przy 60 x 102 Pa. Dla stabilizacji do destylatu dodaje się 10-20 ppm 4-hydroksyanizolu. Otrzymuje się 71-80 g (86-96% wydajności teoretycznej) produktu.

B.3. Ester etylowy kwasu (E)-4-[(E)-2,4-pentadienyloamino]-2-masłowego o wzorze 51

41,6 g (0,5 mola) (E)-Eamino-2,4-oenta-iienu (związek tytułowyzprzykiaru B.2.) i B5O.6 g (0,5 mola) trietyloaminy wprowadza się do 250 ml tetrahydrofuranu (THF) i wkrapla 96,5 g (0,5 mola) estru etylowego kwasu (E)-4-bromo-2-butenowego w 250 ml THF. Temperaturę wewnętrzną utrzymuje się drogą chłodzenia poniżej 5°C. Następnie miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 0°C i następnie przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 500 ml MTBE, a potem 500 ml 1M ługu sodowego, wytrząsa się, rozdziela fazy, fazę wodną ekstrahuje się raz 100 ml MIBE, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, dodaje 100 ml toluenu i 0,1 g 4-hzdro0szanizolu, zatęża (przy czym należy unikać temperatury powyżej 40°C. Pozostałość oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 1 kg żelu krzemionkowego (63-200 pm) za pomocą cykloheksanu/acetonu 2:1. Przed zatężaniem ponownie dodaje się 0,1 g

4-hzdro0szanikolu, a przy zatężaniu unika się temperatury powyżej 40°C. Otrzymuje się 52^58^(54(50% wydaynaści tcoretyety^) eółtawego oleju oRf = f ,24, 'H-NMR (CDCls): δ = 6,99 (dt, 1H, J=15 i5.5Hk); 6,1-6,45 (m, 2H); 5,98 (d, 1H, J=15Hz,); 5,75 (dt, 1H, J=15 i 6,5Hz); 5,18 (d, 1H, J=15Hz); 5,06 (d, 1H, J=10Hz); 0,19 (q, 2H); 3,42 (dd, 2H); 3,31 (d, 2H); 1,29 ppm (t, 3H).

B.0. Ester etylowy kwasu (1RS.2RS.6SR)-8-III-rk.butzlo0sz0arbonzlo-8-azabicyOlo(0.3.4)non-4-eno-2-karboOszlodeoo (diastereomer A) i ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6RS)-8-lII-rz.butzloksykarbonzlo-8-akabicz0lo(0.3,0)noc-0-eco-2-Oarbfkszloweoo (diastereomer B) o wzorze 52 i 53

97,5 g (0,5 mola) msUm gtyrowezo kwgsu ^-4- IEi)-2,4-pe2t4dienranamino-mino]e2Owrgo (związek tytułowy z przykładu B.3.) rozpuszcza się w 250 ml toluenu i wkrapla 114,5 g (0,525 mola) ^węglanu di-III-rz.butyloweoo w 250 ml toluenu, po czym miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie w ciągu 15 minut przepuszcza się silny strumień azotu, dodaje 0,1 g 0-hznrfOszanikolu, po czym ogrzewa w ciągu 6 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, pozostałość oczyszcza drogą chromatografii kolumnowej na 1 kg żelu krzemionkowego (63-200 pm) za pomocą cykloheksanu/acetonu 8:1. Otrzymuje się 109-130 g (70-91% wznąjnfści teoretycznej) żółtawego oleju, mieszanina dwóch diastereomerów A i B w stosunku A:B -= 4:1 , wartość Rf = 0255.

’H-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80°C): δ = 5,77 (m, 1H(A) i 1H(B));5,68 (m, 1H(A) i 1H(B)); 0,10 (rn, 2H(A) i 2H(B)); 3,65 (m, 2H(A) i 1H(B)); 3,48 (dd, 1H(B)); 3,^^7 (dd, 1H(B)); 3,00 (m, 1H(A) i 1H(B)); 2,85 (dd, 1H(A)); 2,76 (m, 1H(B)); 2,60 (m, 1H(A)); 2,25-2.aa (m, 3H(A) i 0H(B)); 1,93 (m, 1H(A)); 1,51 (s, 9H(B)); 1,00 (s, 9H(A)); 1,25 ppm (t, 3H(A) i 3H(B)).

B.5. Ester etylowy kwasu (lRs,2RS.6SR)-8-azabiczklo(0.3.0)non-0-eno-2-0arbo0sylowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu (1RS,2RS,6RS)-8-akabicyklo(0.3.0)con-0-eco2-karbf0szlowego (diastereomer B) o wzorze 50 i 55

6,0 g (20 rm^0ł i) mwlązku tytkfoweuo d pr/yz ładu B.4. wprowddrf w-. do 20 m 1 dioksanu, wkrapla 20 ml stężonego kwasu solnego, chłodząc tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 30°C. Po zakończeniu dodawania miesza się (alej w ciągu 10 minut, dodaje 00 ml chlorku metylenu i wkraala. chłodząc lodem, 00 ml 20% chłodzonego lodem ługu sodowego.

Fazę organiczną oddziela się, fazę wodną ekstrahuje raz chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, z-tęża, otrzymując 3,0 g surowego produktu, który oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (63-200 pm) za pomocą cykloheksanu^-nolu) 17% wodnego amoniaku (1:2:0,1).

Wydajność: 0,8 g diastereomeru A i 0,8 g diastereomeru B

177 155

Rf = 0,79 związek tytułowy z przykładu B.4.

0,21 diastereomer B

0,11 diastereomer A ^bH-NMR (CDCl3):

diastereomer A: δ = 5,83 (d, 1H); 5,69 (m, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,21-3,38 (m, 2H); 2,52-2,89 (m, 3H); 2,21-2,52 (m, 3H); 1,95 (m, 1H); 1,28 ppm (t, 3H);

diastereomer B: δ = 5,64-5,87 (m, 2H); 4,16 (q, 2H); 3,14-3,33 (m, 2H); 2,82 (dd, 1H); 2,15-2,74 (m, 6H); 1,28 ppm (t, 3H).

Przykład C: (1SR,2RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloamino-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en

C. 1. Kwas (iwS, 2RS,622S)-8-IiI-i8.bIitylokstkarbonylo-8-yzabicyklo(4.3lG(ni)3]-4-eno-2karboksylowy o wzorze 56

30,8 g (0,55 mola) wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 500 ml wody, dodaje 147,7 g (0,5 mola) związku tytułowego z przykładu B.4. rozpuszczonego w 500 ml metanolu i miesza w ciągu 8 godzin w temperaturze 60°C w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu roztwór reakcyjny rozcieńcza się 500 ml wody i mieszając, powoli dodaje się 125 ml kwasu octowego. Po zakończeniu dodawania mieszaninę pozostawia się w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, po czym osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 84-98 g (63-73% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 174-176°C (próbka przekrystalizGwana z izopropanolu/wody 1:1).

’Η-NMR (Cl2DC-CDCl2; 80°C): δ = 5,83 (m, 1H, H przy C-5); 5,74 (m, 1H, H przy C-4); 3,65-3,80 (m, 2H, Ha przy C-7 i Ha przy C-9); 3,09 (dd, 1H, Ho przy C-9); 2,92 (dd, 1H, Ho przy C-7); 2,70 (m, 1H, H przy C-2); 2,35-2,60 (m, 3H, Ha i Ho przy C-3 i H przy C-6); 2,01 (m, 1H, H przy C-1); 1,5 ppm (s, 9H).

C.2. (1 SR,2Rs,6)SR)-8cΠI-rz.0utyloksykαrbonylOt2-etyloksykαr0onyloαmino-8-azα0icyklo(4.3.0-nGnt4-en o wzorze 57

Do 53,3 g (0,2 mola) związku tytułowego z przykładu C.1. i 22.,2 g (0,22 mola) trietyloaminy rozpuszczonych w 200 ml bezwodnego THF wkrapla się, chłodząc za pomocą mieszaniny lodu i soli kuchennej, 22,8 g (0,21 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w 40 ml THF tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -10°C. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 1 godziny w niskiej temperaturze. Następnie energicznie mieszając, wkrapla się chłodzony lodem roztwór 15,6 g (0,24 mola) azydku sodu w 50 ml wody tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła -10°C. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 30 minut w niskiej temperaturze, po czym dodaje kolejno 300 ml wody i 400 ml toluenu.

Fazę organiczną oddziela się, suszy nad siarczanem sodu, zatęża pod ciśnieniem 15 x 10² Pa do połowy objętości (temperatura łaźni poniżej 25°C), dodaje 100 ml etanolu, mieszając powoli ogrzewa się (tak jak na to pozwala wydzielanie azotu) i po zakończeniu wydzielania azotu gotuje się w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, a surowy produkt przekrystalizowuje z metanolu/wody 85:15 i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 24,2-28,5 g (39-46% wydajności teoretycznej) związku tytułowego o temperaturze topnienia 120-122°C.

’Η-NMR (CDCb): δ = 5,78 i 5,73 (2d, 1H, H przy C-5), 5,64 (m, 1H, H przy C-4); 4,59 (Or, s, 1H, NH); 4,12 (m, 2H, etoksy- CH2); 3,90 (m, ’H, H przy C-2); 3,74 i 3,67 (2m, 1H, Ha przy C-7); 3,67 i 3,56 (2m, 1H, Ha przy C-9); 3,12 (m, 1H, Ho przy C-9); 2,92 (m, 1H, Ho przy C-7); 2,67 (m, 1H, Ha przy C-3); 2,49 (m, 1H, H przy C-6); 1,95 (m, 1H, Ho przy C-3); 1,83 (m, 1H, H przy C-1); 1,46 (s, 9H); 1,24 ppm (m, 3H, etoksy- CH3).

Fazę wodną przez dodanie 10% kwasu solnego nastawia się na pH 2-3, pozostawia w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 16,0-19,2 g (30-36% wydajności związku tytułowego z przykładu

C.1.) (odzyskany związek wyjściowy).

C.3.(1SR,2RS,6SRc2tetylGksykarOGnylGaminot8-azabicyklG(4,3Ό)nGn-4-enGwzorze58

31,0 g (0,1 mola) związku tydiłowego z proykładu C.2. w 200 m1 miel zmiiny metynolu/wody (1:1) (zawiesina) zadaje się szybko 100 ml stężonego kwasu solnego (reakcja lekko egzotermiczna do około 40°C) (otrzymuje się jednorodny roztwór) i miesza się dalej do zakończenia wydzielania gazu (około 10 minut). Następnie dodaje się 200 ml wody z lodem i wkrapla, mieszając i chłodząc lodem, 70 ml 45% ługu sodowego. Następnie ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 50 ml chlorku metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża, w wysokiej próżni odciąga pozostałości rozpuszczalnika. Podczas zatężania substancja zestala się. Otrzymuje się 13,7-16,6 g (65-79% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji stałej o zabarwieniu brązowo-różowym.

Rf = 0,81 związek tytułowy z przykładu C.2.

0,11 związek tytułowy

Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (15:4:0,5)

1H-NMR (CDCl3): δ = 5,78 (d, 1H, H przy C-5); 5,63 (m, 1H, H przy C-4); 4,94 (br, d, 1H, NH); 4,10 (m, 2H, etoksy-CH₂); 3,88 (m, 1H, H przy C-2); 3,28 (m, 1H, Ha przy C-7); 3,19 (m, 1H, Ha przy C-9); 2,84 (m, 1H, Hb przy C-9); 2,57-2,62 (m, 2H, Ha przy C-3 i Hb przy C-7); 2,43 (m, 1H, H przy C-6); 1,95 (m, 1H, Hó przy C-3); 1,79 (m, 1H, H przy C-1); 1,23 ppm (m, 3H, etoksy-CIU).

Przykład D. (1SR,2RS,6SR)-2-metyloamlnc-8-azahicyklo(4,3.0)non-4-en o wzorze 59

1,9 g (50 mmoli) wodorku litowoglinowego wprowadza się do 25 ml bezwodnego eteru dietylowego w atmosferze azotu. Następnie wkrapla się 5,25 g (25 mmoli) związku tytułowego z przykładu C.3. rozpuszczonego w 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie dodaje się dalsze 0,95 g (25 mmoli) wodorku litowcglinowego i ponownie ogrzewa w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną. Chłodząc lodem powoli wkrapla się wodę aż do powstania białego osadu. Osad odsysa się, dwukrotnie wygotowuje z porcjami po 100 ml etanolu, wyciągi etanolowe łączy się z reakcyjnym ługiem macierzystym, dodaje 50 ml toluenu, zatęża, a pozostałości rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni. Otrzymuje się 1,95 g (77% wydajności teoretycznej) bezpostaciowej substancji stałej.

Rf = 0,11

Chlorek metylenu (metanol) 17% wodny amoniak (2:4:1).

^]H-NMR (CDCl3): δ = 5,77 (d, 1H, H przy C-5); 5,67 (m, 1H, H przy C-4); 3,33 (dd, 1H, Ha przy C-7); 3,26 (dd, 1H, Ha przy C-9); 2,73-2,82 i 2,54-2,63 (2m, 4H, H przy C-2, Ha przy C-3), Hb przy C-7 i Hb przy C-9); 2,41 (s, 3H, cH₃N); 2,34 (m, 1H, H przy C-6); 1,90 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,70 ppm (m, 1H, H przy C-1).

Przykład E. (1RS,2RS,6SR)-2-hydrcksymetylo-8-azahicyklo(4,3,0)non-4-en

E. 1. (lRS,2RS,6SR)-8-III-rz.butylhUsykarbonylo-n-hydroksymetylo-8-acabicyklc(4.3.0)no₁n-4-en (diastereomer A) i (1RS,2RS,i^^S)^8-^III-^z.butyloksykarbonylo-2-hydroksymetylo-8-azahlcyklo(4,3,0)ncn-4-en (diastereomer B) o wzorze 60 i 61

29,5 g (0,1 mo1a) związkw tykiłowego w pozykładu B.d. wprowadoa się do 200 m0 bezwodnego 1,2-dimetoksyetanu w atmosferze azotu. W temperaturze wewnętrznej niższej od -65°C wkrapla się 150 ml 1,5 m roztworu DIBAH w toluenie (0,225 mola). Po zakończeniu dodawania kąpiel chłodzącą usuwa się i mieszaninę doprowadza do temperatury pokojowej, po czym miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej.

Energicznie mieszając wkrapla się 60 ml metanolu (reakcja egzotermiczna) i utrzymuje się temperaturę wewnętrzną drogą chłodzenia w kąpieli z zimną wodą pomiędzy 35 i 45°C. Następnie wkrapla się 20 ml 5% ługu sodowego. Po zakończeniu dodawania miesza się dalej w ciągu 10 minut, osad odsysa się, dwukrotnie wygotowuje, mieszając, z porcjami po 150 ml etanolu, wyciągi etanolowe i roztwór reakcyjny łączy się, zatęża, w wysokiej próżni usuwa pozostałości rozpuszczalnika i pozostałość oczyszcza na 250 g żelu krzemionkowego (63-200 μm) drogą chromatografii kolumnowej za pomocą cykloheksanu/acetonu (4:1). Otrzymuje się 12,9-17,7 g (51-70% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju, mieszanina diastereomerów A i B w stosunku 4:1.

Rf = 0,36 związek tytułowy z przykładu B.4.

0,12 związek tytułowy A i B

Surowy produkt zestala się przy dłuższym staniu. Po przekrustalizowaniu z eteru/eteru naftowego można otrzymać próbkę czystego diastereomeru głównego diastereomeru A.

'H-NMR (CDCI3): (diastereomer A) δ = 5,67-5,82 (m, 2H, H przy C-4 i C-5); 3,50-3,77 (m, 4H, Ha przy C-7, Ha przy C-9 i hudrcksumetul-CH2); 3,02 (dt, 1H, Hb przy C-9); 2,85 (m, 1H, Hb przy C-7); 2,2-2,4 (m, 3H); 1,87-2,00 (m, 3H); 1,62 (m, 1H, H przy C-1); 1,46 ppm (s, 9H).

177 155

E. 2. (1RS,2RS,6SR)-2-hydroksymetylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en o wzorze 62

2.5 g (10 mmoli) związku tytułowego A z przykładu E.1. wprowadza się do 10 ml metanolu, szybko doprowadza 10 ml stężonego kwasu solnego i miesza dalej w ciągu 30 minut. Za pomocą wody rozcieńcza się do podwójnej objętości, po czym wkrapla, mieszając i chłodząc lodem, 45% ług sodowy, do uzyskania wartości pH > 12. Pozostałość wygotowuje się dwukrotnie, mieszając, z etanolem, wyciągi etanolowe zatęża się i pozostałości rozpuszczalnika usuwa w wysokiej próżni.

Otrzymuje się 2,1 g produktu (produkt zawiera resztki NaCl).

Rf = 0,20

Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (2:4:1) ’Η-NMR (d6-DMSO): δ = 5,76 (d, 1H); 5,62 (d, 1H); 3,47-3,56 (m, 2H, Ha przy C-7 i H6 przy C-9); 3,32-3,47 (m, 1H, Hazhydroksymetyl-CH2); 3,23-3,32 (m, 1h, Hb z hydroksymetylCH2); 2,77 (t, 1H, Hb przy C-9); 2,64 (t, 1H, Hb przy C-7); 2,10-2,24 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 1,77-1,88 (m, 1h, Hb przy C-3); 1,69 (m, 1H, H przy C-2); 1,40 ppm (m, 1H, H przy C-1).

Przykład F. (1RS,2RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4,3,0)non-4-en

F. 1. (,1RS,2RS,6SR)-8-In-r/,.butyloksykarbonylo-2-(2-to]uenosulfonyloksYmetylo)-8azabicyklo(4,3,0)non-4-en (diastereomer A) i (^^S,2RS,^iRS)-8-I^-^.butyloksykarbonylo-2(4-toluenosulfonyloksymetylo)-8-a/abicyklo(4,3,0)non-4-en (diastereomer B) o wzorze 63 i 64

12,7 g (0,05 mola) zwlazku tytułowego z przy zadz E.l. (surowa miesaanina diastareomerów A i B) wprowadza się do 25 ml bezwodnej pirydyny i chłodzi do temperato-y -15°C. Następnie dodaje się porcjami 11,0 g (0,0575 mola) chlorku kwasu 4-toloenosulfynywezo porcjami tak, aby tnmanratora wewnętrzna nie ar/ekryc/yła -5°C. Po /akońc/nniu dodawania miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze -5°C do -15°C, a następnie w ciągu 3 godzin w tnmaerator/e pokojowej. Dodaje się 5 g lodu, miesza w ciągu 5 minut, wylewa do 50 ml wody, odsysa osad, przemywa wodą i suszy w tnmaerator/e 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 14,4=16,3 g (71-80% wydajności teoretycznej) substancji stałej o zabarwinniu bladoróżowym (mies/anina diastereomerów A i B).

Przez ar/ekrystallzowanle z metanolu można otrzymać diaste-eymerycznie czystą próbkę głównego diastereome-o A o temperaturze topnienia 111-113°C.

¹H-NMR (CDCb): (diaste-eymer A) δ = 7,79 (m, 2H, aryl-H); 7,36 (d, 2H, aryl-H); 5,74 i 5,78 (2d, 1H, H przy C-5); 5,64 (m, 1H, H przy C-4); 3,87-3,97 (m, 2H, tozyl-OCH2-); 3,59 i 3,67 (2dd, 1H, Ha przy C-7); 3,48 (dd, 1H, Ha przy C-9); 2,78-2,96 (m, 2H, Hb przy C-7 i Hb przy C-9); 2,47 (s, 3H, aryl-CH3): 2,22-2,36 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 2,06 (m, 1H, H przy C-2); 1,80-1,98 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,59 (m, 1H, H przy C-1); 1,45 i 1,47 ppm (2s, 9H).

F.2. (1RS,2RS,6SR)-8-HI-rz.butyloksykarbonylo-2-etylyksykarbonylyaminometyly-8azabicyklo(4,3,0)non-4-nn (diastnrnymnr A) i (1RS,2RS,¢6RS)-8-III-r/.butylyksykarbynylo-2etyloksykarbonyloaminymetylo-8-a/abicyklo(4,3,0)nyn-4-nn (diaaternomer B) o wzorze 65 i 66

20.5 g (0,05 mola) związku tytułowego z przykładu F.1. (surowa mieszanina diastemomerów A i B) i 6,5 g (0,1 mola) azydku sodu ogrzewa się w 100 ml DMF w ciągu 4 godzin do temperatury 70°C. Roztwór reakcyjny przenosi się do 200 ml wody, ekstrahuje raz 200 ml eteru naftowego, fazę eterową przemywa się raz 50 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w temperaturze pokojowej.

Pozostałość roztwarza się w 80 ml THF i wkrapla 13,1 g (0,05 mola) trifenylofosfiny ryzpos/czynej w 80 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w tnmpnrator/e pokojowej, po czym powoli wkrapla 150 ml wody, a po zakończeniu dodawania miesza jeszcze w ciągu 15 minut. Następnie chłodząc wkrapla się kwas solny (stężony HCl/woda 1:3) do uzyskania wartości pH 3-4, usuwa THF w temperaturze pokojowej w próżni, roztwór reakcyjny chłodzi się do temperatury 0°C, odsysa wytrącony tlenek trifenylofosfiny (albo jeśli oleisty, roztwarza się w MTBE).

Fazę wodną nastawia się na wartość pH > 12 przez dodanie 10% ługu sodowego, dwukrotnie ekstrahuje porcjami po 100 ml chlorku metylenu, połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu, następnie dodaje 6,0 g (0,06 mola) trietyloaminy, wkrapla, mieszając, 6,0 g

177 155 (0,055 mola) estru etylowego kwasu chloromrówkowego rozpuszczonego w 20 ml chlorku metylenu, miesza przez noc w temperaturze pokojowej, roztwór reakcyjny przemywa raz 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. 23 g surowego produktu oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (63-200 μm) za pomocą cykloheksanu/acutonu (4:1). Otrzymuje się 12,4 g (76% wydajności teoretycznej) lepkiego oleju, stanowiącego mieszaninę diastereomerów A i B.

Wartości Rf (cykloheksan/aceton 2:1)

0,32 diastereomur A

0,29 diastereomer B

Diasteruomery A i B rozdziela się drogą chromatografii kolumnowej na 150 g żelu krzemionkowego (35-70 μη) za pomocą cykloheksanu/acetonu (8:1). Otrzymuje się 4,3 g (26% wydajności teoretycznej) diastereomeru A (lepki olej), 2,4 g (15% wydajności teoretycznej) frakcji mieszanej i 0,6 g (4% wydajności teoretycznej) diastureomuru B.

'H-NMR (CbDC-CDCb, 80°C):

diastereomer A: δ = 5,75 (d, Id,. Hprzy C-5); 5,66 (m, 1H . Hprzy C^-^4); 4,67 .4,, 1 FI, NH); 4,08 (q, 2H, etoksy3CH2); 3,62 ,r. 2H. H_a pray C-7 i H_a przy C-9) . 3519 (br. 1H. H_a pry CH2-NH); 3,05 (br, H, przy CH2-NH); 2,96 (dd, 1H, H, przy C-9); 2,81 (dd, 1H, H, przy C-7); 2,24-2,34 (m, 2H, Ha przy C-3 i H przy C-6); 1,78-1,94 (m, 2H, H przy C-2) i Hb przy C-3); 1,54 (m, 1H, H przy C-1); 1,43 (s, 9H)) 1^^22 ppm 3H, βίο^^^) diastereomer B: δ = 5,69 .m, (Η, 1 pn.y <^-4)c -,)7 (m, (h, H pny C-5 ); C,65 .0,6 1 H, NH); 4,08 (q, 2H, etoksy-4H2); 3,52 (dd, 1H, Ha przy C-7); 3,41 (dd, 1H, Ha przy C-9); 3,29 (dd, 1H, Hb przy C-9); 3,24 (dd, 1H, Ha przy CH₂NH); 6,0636,12 (h, 2H, H, przy C-7 i H, przy CH2NH); 2,68 (m, 1H, H przy C-6); 2,12-2,22 (h, 2H,Hprzy C-1 i Haprzy C-3); 1,74-1,87 (h, 2H, H przy C-2 i Hb przy 1,43 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoksy-CHs).

F. 3. S1RS,2RS,6SR)-2-et5loksykatbon5loaΗlnomet5lo-8-aeabic5klo(4.6.0)non-4-en o wzorze 67

1,6 g (5,7 mm7i ii zwlązku tą^^ło wego w z przyzłar^^ F.2. wprowwdza się do 10 m. metanolu, doprowadza się szybko 8 ml stężonego kwasu solnego i miesza w ciągu 30 minut. Następnie rozcieńcza się wodą do podwójnej objętości, po czyn wkrapla 45% ług sodowy, mieszając i chłodząc lodem aż do uzyskania wartości pH > 12. 4zterokzatnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem sodu, zatęża i usuwa pozostałości rozpuszczalnika w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,8 g (63% wydajności teoretycznej) lepkiego oleju.

Rf = 0,16

Chlorek metylenu(Hetanol) 17% wodny amoniak (15:4:0,5) ¹H-NMR (CDCH): δ = 5,81 (d, 1H, H przy C-5); 5,67 (m, 1H, H przy C-4); 5,00 (br, 1H, NH); 4,10 (q, 2H, etoksy3CHa); 3,18-6,28 i 3,08 (h, 3H i h, 1H; Ha przy C-7, Ha przy C-9, Ha i H, przy CHa-NH34O); 2,67 (dd, 1H, H, przy C-9); 2,53 (dd, 1H, H, przy C-7); 2,34 (h, 1H, Ha przy C-3); 2,25 (m, 1H, H przy C-6); 1,79-1,96 (h, 2H, H przy C-2 i Hb przy C-3); 1,50 (h, 1H, H przy C-1); 1,24 ppm (t, 3H, etoksy-CH 3).

Przykład G. (1RS,aSR,6RS)-2-hydroks5Het5lo-8-aeabicykloS4,3.0)non-4-en

G. 1. SE)-1-I^-rz.but5laks5karbon5laaHina-a,4-puntadien o wzorze 68

8,3 g (0,1 md^) (ΗΜ)ammo-ZA-pentadienu (związze Sytełow5 z owykladz 13.2.) wpre>) wadza się do 50 ml MTBE i dodaje 20 mg a-hydzoksyaniealz. Następnie w temperaturze wewnętrznej 20-30^ wkrapla się 22,9 g (0,105 zola) diwęglanu di-ΠI-rz.but5lowezo roeauszceonezo w 50 h1 MTBE. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża i pozostałości diwęglanu di-^I-rz.but5lowugo usuwa w wysokiej próżni w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 18,9 g bezbarwnego oleju (surowy produkt).

Rf = 0,25

Cykloheksan/aceton (4:1).

1H-NMR (CDCb): δ = 6,05-6,43 (m, 2H, H przy C36 i C-4); 5,68 (dd, 1H, H przy C3a, J=14 i 6Hz); 5,17 (dd, 1H, Ha przy C-5, J=16Hz); 5,07 (dd, 1H, H, przy C-5, J=10Hz); 4,75 (br, 1H, NH); 3,77 (t, 2H, H przy C-1); 1,45 ppm (s, 9H).

177 155

G.2. (1RS,2RS.6RS)-2-ΠI-rz.butzlokszkαrbonzloamino:metzlo-7.9-dioOso-8-zOsabtcyklo(0.3.0)noc-3-ec o wzorze 69

83,2 g (1,0 mol) (E)-1-amino-2,0-aent-nienu (związek tytułowy z przykładu B.2.) warod-nk- się (o 250 ml MTBE i dodaje 0,1 g 0-hzdro0syanikzlu. Następnie w temperaturze wewnętrznej 20-30°C w0raala się 229,2 g (1,05 mola) diwęglacu di-III-rz.butylowego rozpuszczonego w 250 ml MTBE. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatęża się i roztwarza w 1 litrze toluenu. Dodaje się 103,0 g (1,05 mola) bezwodnika kwasu maleinowego i miesza w ciągu 20 godzin w temperaturze wewnętrznej 60°C. Osad odsysa się, przemywa toluenem i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 208,2 g (70% wydajności teoretycznej) białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 157-159°C.

¹H-NMR ((6-DMSO): δ = 5,81 (m, 1H, H przy C-0); 5,59 ((, 1H, H przy C-3); 3,77 (dd, 1H, Ha przy CH2-NH); 3,θ0 (m, 2H, H przy C-1 i Hb przy CH2-NH); 2,90 (m, 1H, H przy C-2); 2,66 (m, 1H, H przy C-6); 2,16 (m, 1H, Ha przy C-5); 2,06 (m, 1H, Hb przy C-5); 1,03 ppm (s, 9H).

G.3.Ester metylowy kwasu (1RS.2SR,6RS)-9-o0so-8-akabtcz0lo(0.3.4)non-0-eco-2-0arboksytowego o wzorze 70

83,2 g (1,0 mol) (E)-1-amtno-2,0-aent-niecu (związek tytułowy z przykładu B.2.) warzd-dka się do 250 ml THF i dodaje 0,1 g 0-hzdroksz-nizolu. Następnie w temperaturze wewnętrznej 20-30°C wkrapla się 229,2 g (1,05 mola) didęglanu di-III-rk.butzlowego rozpuszczonego w 250 ml THF. Po zakończeniu dzd-d-ni- miesza się d ciągu 20 godzm w temperaturze pokojowej, dzdaśe 103,0 g (1,05 mola) bezwodnika kwasu maleinowego i ogrzewa w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, a pozostałość roztwarza d 500 ml metanolu, donaje 30 ml kwasu p-toluenosulfonowego, po czym ponownie ogrzewa w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkrapla się szybko, chłodząc lodem i mieszając, roztwór 20 g węglanu sodu rozpuszczonego w 500 ml wody. Mieszaninę pozostawia się jeszcze w ciągu 30 minut w kąpieli lodowej, po czym osad odsysa się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50°C do stałej wagi. Otrzymuje się 125-108 g (60-76% wydajności teoretycznej) białej krystalicznej substancji stałej o temperaturze topnienia 190-193°C.

’Η-NMR ((6-DMSO): δ = 7,50 (s, 1H, NH); 5,77 (m, 1H, H przy C-0); 5,56 (m, 1H, H przy C-5); 3,60 (s, 3H, CH3O); 3,02 (dd, 1H, Ha przy C-7); 3,16 (dd, 1H, H przy C-1); 3,00 (m, 1H, H przy C-6); 2,88 (dd, 1H, Hb przy C-7); 2,67 (m, 1H, H przy C-2); 2.02-2.18 ppm (m, 2H, Ha i Hb przy C-3).

G. 0. (lRS,2SR,6RS)-2-hzdro0symerylo-8-az-bicz0lo(0.3Ό)coc-0-ec o wzorze 71

19,6 g (0,1 molag mwl-zkw tytułoweuo w przy^du G.3. WETOwadza wię z- 100 m10Ή2 w atmosferze gazu obojętnego (z-diesina). WOrapla się 100 ml (0,15 mola) 1,5 m roztworu DIBAH w toluenie w temperaturze wewnętrznej 10-20°C. Tak otrzymany klarowny jednorodny roztwór wOr-pla się do zawiesmy 1,9 g glinodonorku litu w 50 ml THF. Po zakończeniu dodawania miesza się w ciągu 15 minut w temaerarurke az0ośOdeś, - następnie w ciągu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się aorcjami 3,8 g (0,1 mola) glinodonorku litu, po czym ogrzewa w ciągu 20 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wkrapla się kolejno 50 ml wody i 10 ml 1M ługu sodowego, osad odsysa się i trzykrotnie wygotowuje z aorcśami po 150 2i et-nolu. Przesącz i ekstrakty łączy się i zatęża. Otrzymuje się 16,0 g produktu (produkt zawiera wodorotlenek litu i glinu).

Rf = 0,3

Chlorek metylecu(met-col) 17% wodny -moni-O (2:0:1)

Przykład H. (1RS.2SR,6RS)-2-etyloksyk-rbonzloaminometzlo-8-akabicy0lo(0.3.0)noc-0-en

H. 11 ((11R ,22R,6RS)-8-III-rz.bu)rloZoyZo-boflylot2-ł-yd(oZos'm2tylOf8-a-zαicz0lo(0.3.0)non-0-ec o wzorze 72

16,0 g surowsgo dΓoduatu z G.4. ((Gloowinda w,- motowi zwidzkd tytułowego z przykładu G.0.) rozpuszcza się w 100 ml THF. W temperaturze wewnętrznej 0-5°C wkrapla się 22,9 g (0,105 mola) diwęgl-nu nt-III-rz.butylowego rozpuszczonego w 100 ml THE, miesza się w ciągu 20 godzin w temper-torze 0°C, - następnie w ciągu dalszych 20 godzin w

17*7 155 temperaturze pokojowej. Następnie zatęża się, surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na 250 g żelu krzemionkowego (63-200 μm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (2:1). Otrzymuje się 13,7 g (54% wydajności teoretycznej poprzez 2 etapy) lepkiego oleju.

Rf = 0,21 związek tytułowy

0,08 związek tytułowy z przykładu G.4.

H.2. (1RS,2sR,6RS)-8-III-rz.hutuloksykarbonulo-2-(4-toluenosulfcnyloksymetylo)-8αyahlcyklo(4.3,0)non-4-en o wzorze 73

Analogicznie do przykładu F.1. otrzymuje się związek tytułowy ze związku tytułowego z przykładu H.1. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 160-162°C z wydajnością 81-83% wydajności teoretycznej.

’Η-NMR (CDCl3): δ = 7,79 (m, 2H, aryl-H); 7,37 (d, 2H, aryl-H); 5,67 (m, 1H, H przy C-4); 5,47 (m, 1H, H przy C-5); 3,78-3,97 (m, 2H, tczulc-OCH2-); 3,13-3,42 (m, 3H, CH2-N); 2,95 (t, 1H, CH2-N); 2,74 (m, 1H); 2,54 (m, 1H); 2,47 (s, 3H, aryl-CH3); 2,32 (m, 1H, H przy C-2); 2,06 (m, 1H, Ha przy C-3); 1,66-1,83 (m, 1H, Hb przy C-3); 1,44 ppm (s, 9h).

H.3. (1RS,2SR,6RS)-8-III-rz.hutuloksykarhonulo-2-etulcksukαrhonyloamlnometulo-8azahicuklc(4,3,0)non-4-en o wzorze 74

Analogicznie do przykładu F.2. związek tytułowy otrzymuje się ze związku tytułowego z przykładu H.2.. Surowy produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (63-200 μm) za pomocą cykloheksanu/acetonu (2:1). Otrzymuje się klarowny, lepki olej z wydajnością 76% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,35 ('cykloheksan/aceton 2:1) ‘H-NMR (Cl2DC-CDCl2: 80°C): δ = 5,69 (m, 1H, H pity C-4); 5,47 (d, 1H, H przy C-5); 4,59 (br, 1H,NH); 4,10 (q, 2H, etoksy-CH2); 3,38 (dd, 1H); 3,32 (m, 1H); 3,24 (m, 1H); 3,01-3,08 (m, 3H); 2,79 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 2,07 (m, 2H); 1,78 (m, 1H); 1,42 (s, 9H); 1,22 ppm (t, 3H, etoksy-CH 3).

H. 4. (1RS,2SR,6RS)-2-etyloksykarbcnuloammcmetylo-8-αyabicyklc(4,3,0)non-4-en o wzorze 75

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3. ze związku tytułowego z przykładu H.3. Wydajność wynosi 42% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,93 związek tytułowy z przykładu H.3.

0,23 związek tytułowy

Chlorek metylen^metanol) 17% wodny amoniak (15:4:0,5)

Przykład I. (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-etulcksukarbonylcamino-3-metulc-8-ayabicyklo(4,3.0)non-4-en

I. 1. o wzorze 7(5

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.1. z (2E,4E)-1-bromo-2,4heksadienu z wydajnością 77-79% wydajności teoretycznej. Temperatura topnienia produktu wynosi 114-117°C (próbka przekrustalizcwana z etanolu).

‘H-NMR (CDCl3): δ = 7,85 (m, 2H); 7,72 (m, 2H); 6,25 (dd, 1H); 6,00 (ddd, 1H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,29 (d, 2H); 1,74 ppm (d, 3H).

1.2. (2E,4E)-1-amino-2,4-heksadien o wzorze 77

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.2. ze związku tytułowego z przykładu I.1.. Zakres temperatury wrzenia wynosi 40-70°C przy 16-18 x 102 p_a. Wydajność wynosi 67-83% wydajności teoretycznej.

1.3. Ester etylowy kwasu (E)-4-[(2E,4E)-2,4-heksadienylcαmmo]-2-butencwegc o wycrye 78

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu B.3. ze związku tytułowego z przykładu I.2. Wydajność wynosi 46% wydajności teoretycznej.

’Η-NMR (CDCI3): δ = 6,98 (dt, 1H); 5,9-6,25 (m, 3H); 5,5-5,8 (m, 2H); 4,19 (q, 2H); 3,40 (dd, 2H); 3,27 (d, 2H); 1,76 (d, 3H); 1,29 ppm (t, 3H).

1.4. Ester etylowy kwasu (1RS,2RS,3RS,6SR)-8-IΠ-rz.butulcksukarbonulc-3-metylo-8azabicyklc(4.3,0)non-4-eno-2-karboksulowego (diastereomer A) i ester etylowy kwasu (1RS,2RS,3SR,6RS)-8-III-rz.butulcksukarbonylo-3-metylc-8-αdabicuklo(4,3,0)non-4-enc-2karboksylowego (diastereomer B) o wzorze 79 i 80

17:7155

Związki tytułowe otrzymuje się analogicznie do przykładu B.4. ze związku tytułowego z przykładu I.3.. Wydajność wynosi 70% wydajności teoretycznej. Mieszanina 2 diastereomerów A i B w stosunku A:B =4:1.

Rf = 0,49 (cykloheksan/aceton 2:1).

1.5. Kwas (1RS,2RS,3RS,6sR)-8-iII-rz.butyloksykarbonylo-3-metylo-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylowy o wzorze 81

1,17 g (21 mmoli) wodorotlenku potasu rozpuszcza się w 20 ml wody, dodaje 5,9 g (19 mmoli) związku tytułowego z przykładu I.4. rozpuszczonego w 20 ml metanolu i ogrzewa w ciągu 48 godzin pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu. Następnie zatęża się, roztwarza w wodzie, raz ekstrahuje chlorkiem metylenu, w fazie wodnej nastawia pH 3-4 za pomocą kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą, suszy w temperaturze pokojowej i przekrystalizowuje z cykloheksanu/acetonu 6:1. Otrzymuje się 2,25 g (42% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 189°C.

¹H-NM^(d_ó-DMSO):Ó = 5,77 (d, 1H), 5,61 (m, 1H);3,67 (m, 1H);3,54(m, 1H); 2,61-2,95 (m, 4H); 2,30 (m, 1H); 1,82 (m, 1H); 1,40 (s, 9H); 0,90 ppm (d, 3H).

1.6. (1SR,2RS,3RS,6SR)-8-III-rz.butyloksykarbonylo-2-etyloksykarbonyloamino-3-metylo^-azabicyklo^J^nonA-en o wzorze 82

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.2. z 2,25 g (8 mmoli) związku tytułowego z przykładu I.5. W porównania z przykładem C.2. wprowadza się następujące zmiany: ogrzewanie pod chłodnicą w etanolu trwa 8 godzin zamiast 4 godzin; oczyszczanie drogą chromatografii kolumnowej na 100 g żelu krzemionkowego (63-200 μm) za pomocą toluenu/octanu etylu (2:1). Otrzymuje się 1,6 g (59% wydajności teoretycznej) klarownego oleju.

*H-NMR (CDCl₃): δ = 5,68 i 5,72 (2d, 1H); 5,61 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,0-4,2 (m, 3H); 3,53 (rn), 3,^12 (m) i 2,92. (dd) (2H); 3,08 ((, IH)) 2,^12 ((, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,47 (m, IH)) 1,83 (m, 1H); 1,47 (m, 9H); 1,25 (m, 3H); 0,97 ppm (d, 3H).

1.7. (1SR,2RS,3RS,6SR)-2-etyloksykarbonyloamino-3-metylo-8-azabicyklo(4'3O)non4-en o wzorze 83

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu C.3. z 1,6 g (4,7 mmoli) związku tytułowego z przykładu I.6. Otrzymuje się 0,7 g (70% wydajności teoretycznej) żółtawego oleju.

Rf = 0,09

Chlorek metylenu(metanol) 17% wodny amoniak (15:4:0,5)

Przykład K. (1RS,2RS,6RS)-2-etoksykarbonyloaminometylo-8-azabicyklo(4'3 O)non-4-en

K.1. Ester dietylowy kwasu 3-ftuliimdonietylo-cykloheks-4-eno-1,2-dikarboksylovvego o wzorze 84

10,67 g (50 mmoi)) N-(E)--2,4-pentadienylo]-ftaiimidu (związek tytułowy z pzzykładu B.1.) i 8,61 g estru dietylowego kwasu fumarowego ogrzewa się w 50 ml toluenu w ciągu 2 dni pod chłodnicą zwrotną. Całość zatęża się, a pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 8:1). Otrzymuje się 14,8 g (77% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 80-84°C.

K.2. (1RS,2RS,6RS)-9]Okso-8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylan etylu (A) i (1RS,2RS,6SR)-9-oksO]8-azabicyklo(4.3.0)non-4-eno-2-karboksylan etylu (B) o wzorze 85 i 86

150,3 g (0,39 mołam związku tztułowego z przy kładu K.l. Kprowadza sdę do 720 ml etanolu i chłodząc lodem wkrapla g (2,9 mola) etylenodiaminy. Mieszaninę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, zatęża w próżni, rozcieńcza wodą (około 700 ml), nastawia pH na 2-3 za pomocą stężonego kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 500 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się (siarczan sodu) i zatęża w próżni. Diastereomery rozdziela się za pomocą chromatografii (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 1:1). Otrzymuje się 36,7 g produktu A z wydajnością 45% wydajności teoretycznej, Rf = 0,47 (cykloheksan/aceton 1:1) oraz 37,0 g produktu B z wydajnością 45% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,22 (cykloheksan/aceton 1:1).

17'7155

K.3. (1RS,2RS,6RS)-2-hydroksymetylo-8-azablcyk]o(4.3.0)non-4-en o wzorze 87

5,2 g (25 mmol i) (lRS,2RS,6RS)-9-okso-8-azabicyklb(43O)nori-4-eno-2-karboksylimk etylu (produkt A z przykładu K.2.) rozpuszcza się w atmosferze azotu w 50 ml tetrahydrofuranu, po czym wkrapla 130 ml 1,5 malarnega roztworu wodorku dl-(lzabutyloS-glinawega (195 mmoli). Roztwór ogrzewa się w ciągu 16 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po zαkań4zeniu reakcji wkrapla się kolejno 60 ml metanolu, 30 ml eteru IΠ-rz.butylamety]owego i 10 ml wody i odsysa z dodatkiem tonsilu. Pozostałość na nuczy miesza się dwukrotnie z mieszaniną etanol (stężony amoniak) woda (10:1:1) i ponownie odsysa. Połączone przesącze zatęża się, a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie (środek rozwijający: dichlorometan (metanol) stężony amoniak 2:4:1).

Otrzymuje się 2,7 g produktu (71% wydajności teoretycznej).

‘H-NMS (DMkO-d6): 5,69 (m, 1H, 4-H); 5,60 (m, 1H, 0-h); 3,39 (dd, 1H, 10a-H); 3,26 (dd, 1H, 10^^; 2,97 (m, 2H, 7ycH. 9ycHS; 2,63 (m, 1H, 9b-H); 2,38 (bs, 1H, ©H); 2,32 (dd, 1H, 7b-H); 2,06 (m, 1H, 3a-H); 1,95 (m, 1H, 1-h); 1,77 (m, 1H, 3b-H); 1,44 ppm (m, 1H, 2-H).

K.4. (10k,20k,6Rk)-8-IIIcrz,.butoksykarbonylo-2-hydraksymety]o-8cazabi4ykla(4.3.0)nan-4-en o wzorze 88

8,87 g(58 mmolś) produktu z przykładu K.3 . poddaje się i^^^l^c:ji, j^k ojpii^^r^o w pir^^y^lcł^c^^ie H.1. Otrzymuje się 11,0 g (75% wydajności teoretycznej) produktu.

Sf = 0,25 (cykloheksan/aceton 2:1).

K.5. (1Rk,2Rk,6Rk)-8-IΠ-rz.butaksykarbanyla-2-(4-toluenosulfonyloksymetylaS-8-azabi4yk]o(4.r.0)non-4-en o wzorze 89

Związek tytułowy otrzymuje się z produktu z przykładu K.4. analogicznie do przykładu F.1. Otrzymuje się produkt z wydajnością 97%o wydajności teoretycznaj.

Rf = 0,40 (cykloheksan/aceton 2:1).

K.6. (1Ok.2Sk.6Sk)c8-m-rz.butaksyaarbanylo-2-azydometyloc8cazabicyklo(4.3.0)nonc 4-en o wzorze 90

Roztwór 33 g (0,08 mola) (1Rk,2Rk.6Ok)-8-IΠ-rz.butylaksykarbonylac2-(4ctoluenasu]fony]aksymetylaS-8-azabicyklo(4.r.0)non-4cenu (związek tytułowy z przykładu K.5.) i

15,8 g (0,24 mola) azydku sodu w 200 ml N^-dimetyloformamidu miesza się w ciągu 40 godzin w temperaturze 70°C. Ochłodzony roztwór rozcieńcza się 500 ml wody i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 250 ml eteru naftowego. Połączone fazy organiczne przemywa się 5% roztworem wodorowęglanu sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się

21,6 g (97%) produktu.

Ή-NMR (CDCb): 5,71 (m, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 3,61-3,22 (m, 5H); 3,10 (m, 1H); 2,70 (bs, 1H); 2,24 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 1,47 ppm (s, 9H, nFrz.butyl).

K.7. (1Rk,2Rk.6RkSc8-IIIcrz.butaksykarbonyla-2-aminomety]o-8cazabi4yklo(4.r.0)non4-en o wzorze 91

Roztwór 21,6 g (78 mmoli) związku azydawego z przykładu K.6. w 150 ml pirydyny/wody (5:1) nasyca się, chłodząc lodem, siarkowodorem i następnie pozostawia na okres 20 godzin w temperaturze pakaaowea. Po całkowitym przereagawyniu zatęża się w próżni, kilkakrotnie destyluje z toluenem i pozostałość poddaje chromatografii (środek rozwijający: cykloheksan/aceton 1:1). Otrzymuje się 11,0 g (66% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,12 (cykloheksan/aceton 1:1).

K.8. (1 Rk.2Rk,6Rk)c8-IΠ-rz.butoksykarborylo-2-(etylaksykarbonylo^mńnometylo)-8azablcyklo(4.r.0Snon-4cen o wzorze 92

3,7 g (15 πίποΙι) aRS.2R0,6R0)-9-0k)cz.butoksykarbonylo-araminometn-o-8-azabicyk]o(4.r.0)non-4cenu wprowadza się do 40 ml dioksanu i 15 ml wody, dodaje 2,3 g (16 mmoli) węglanu potasu i wkrapla 1,70 g (16 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego w temperaturze pokojowej. Po 2cgodzinnym mieszaniu zatęża się w próżni, pozostałość roztwarza w dichlorometanie (70 ml), dwukrotnie wytrząsa z porcjami po 25 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii (cykloheksan/aceton 2:1). Otrzymuje się 2,8 g (09% wydajności teoretycznej') produktu.

Rf = 0,03 (cykloheksan/aceton 1:1).

177 155

K.9. (1RS,2RS,6RSą-2-(etoksukar0Gnyloaminometylo)-8-azabicuklG(4,0Ό)nGnc4-en o wzorze 93

7,6 g (23 mmoim p^o^ukto z pt/ykpidy O. wprowadza sad do 100 rrń metanmlu/wody (1:1) i w temperaturze pokojowej doprowadza 30 ml połowicznie stężonego kwasu solnego. Po zakończeniu wydzielania gazu miesza się dalej w ciągu 30 minut, rozcieńcza wodą z lodem (około 100 ml) i nastawia pH 12 za pomocą stężonego ługu sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się czterokrotnie porcjami po 100 ml dichlorometanu. Ekstrakty łączy się, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,9 g (76% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,45 (dichlorGmetan/metanGlą stężony amoniak (2:4:0,1)

Przykład L. Bis-trifluGrometanGSulfGnian (1RS,2RS,6RS)c2camπ-ometylG-8cada0icuklG(4.O,0)non-4-enz o wzorze 94

Roztwór 2,0 g (8 mmoli) (1RS,2RS,6RS)-8tΠItrd.0utGksykar0Gnulot2caminometulo-8aza01cyklo(4.0.0)non-4-enu (produkt z przykładu K.7.) w 30 ml dichlorometanu traktuje się 30 ml kwasu trifluorGoctowegG i pozostawia w ciągu 30 minut w temperaturze kGkGjowej. RGdpzc sdcdalnik i kwas oddestylow^e się w obecności toluenu i kilkakrotnie destyluje dalej z toluenem. Produkt suszy się w eksukatorde próżniGwum nad wodorotlenkiem kotasu/kięciGtlenkiem fosforu (1:1), otrzymując 1,5 g brunatnego oleju.

Ή-NMR (DMSOcd6ą.: 5,78 (m, 1H, C=CH); 5,60 (m, 1H, C=CH); 3,34 (M, 2H); 3,03 (m, 1H); 2,87 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,45 (m, 1H); 2,34 (m, 1H); 2,22 (M, 1H); 1,94 ppm (m, 2H).

FAB-MS: M+1 = 153.

Przykład M. (1RS, 2RS6 62R)-CietokuykarbonyloaminometulGc8cadabicyklo(4,O,0)nGn-4-en

Produkt jest identyczny ze związkiem tytułowym z przykładu F.

M.1. (1RS, 2RS, 6SRC22-hyxtίG)ksye^etylo-8-iιyabicuklι)(4.O,0)cnGnc4-en o wdorde 95 (1RS, 2RS, 6SR)-9-okso-8-adaOicyklo(4.O.0)nGn-4-enG-2-karbGksulan etylu (produkt B z przykładu K.2.) poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.3. Otrzymuje się produkt z wydajnością 75% wydajności teoretycznej.

RF = 0,22 (dichlorometan/metanol) stężony amoniak (15:4:0,5).

M.2. (1RS, 2RS6 62R8-8-Πr-ro.Uutokuykaobonylo-2-hydroksymetylo-8-azaOicyklo(4,0.0)non-4-en o wzorze 96

Produkt z przykładu M.1. poddaje się reakcji analogicznie do przykładu K.4. Otrzymuje się produkt z wydajnością 64% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,23 (cykloheksan/aceton 2:1).

M.3. (1RS, 2RS6 6SR8-bIIΠ-ro.UutoksykaI'Gnuyl022((4tt0łueno8ulfony-oksymetyk))-8azabicyklo(4.3,0)nont4ten o wzorze 97

Związek tytułowy otrzymuje się ze związku z przykładu M.2. analogicznie do przykładu F.1. Otrzymuje się produkt z wydajnością 91 - 98% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,59 (cykloheksan/aceton 2:1)

M.4. (1RS, 2RS6 62R8-8IΓΠ-ro.UutokuykaoOony4o22aazy'domeLy4o-8-azaOicyklo(4,3.0)nGn-4cen o wzorze 98

Roztwór 13,0 g (32 mmoli) produktu z przykładu M.3. w 80 ml N,Nc0imetulGfGrmamidz traktuje się 4,15 g (64 mmoli) azydku sodu i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze 70°C. Następnie dodaje się ponownie taką samą ilość azydku sodu i miesza dalej w ciągu 6 godzin w temperaturze 100°C. Następnie mieszaninę poddaje się oOróbce, jak opisano w przykładzie K.6. Otrzymuje się 7,0 g (79% wydajności teoretycznej) produktu.

Rf = 0,55 (cykloheksan/aceton 2:1)

M.5. (1RS, 2RS6 62RF8IIttkz.UL^tokuyaaoGolU^'Gt2taminκm^etΛ4c^^8^i^ZilOicy'klOc (4,3,0)nGn-4-en o wzorze 99

Związek adu2owy z przykładu M.4. poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie K.7. Następnie drGwaddi się chromatografię za pomocą metanolu(dichlorGmetanu) stężonego amoniaku (15:2:0,1). Otrzymuje się produkt z wydajnością 75% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,12 (metanGl/0ichlGrGmetan/stężGnu amoniak 15:2:0,1)

177 155

M.6. (1RS, 2RS, 6SR3-8-Π3t-z.bułoksykarbonyło-2-(etyloksykarbon5laaHinaHutylo)38azabic5kla(4,6Ό)non-4-en o wzorze 100

4,3 g (17 ζμποΠΙ zwii£kk mfunowzgo w uzay-iładu M.5. . 1.5 g (19 mm9U1 tzietyioarr5rίy wprowadza się do 50 h1 dichlorometanu, w temperaturze 0°C wkrapla 2,2 g (20 HHoli) estru etylowego kwasu chlaraHzówkowego razpuszczaneza w 10 h1 dichlorometanu i miesza w ciągu 24 godzin w teHaera-zrze pokojowej. Roztwór traktuje się wodą (50 ml) i rozdziela fazy. Fazę wodną ekstrahuje się jeszcze trzykrotnie porcjami po 40 h1 dichlorometanu. Fazy azgantcene łączy się, suszy nad starceaneH sodu i zatęża. Otrzymuje się 5,3 g (96% wydajności teoretycznej) produktu.

^,H-NMRSCDCla3CDCl2, 80°Ο; 5,79 (ddd, 1H, C=CH); 5,58 (m, 1H, C=CH); 4,61 (bs, 1H, karbaminian-NH); 4,23 (h, 1H), 4,12 (q, 2H, etyl-CH2); 3,99 (h, 1H); 3,20 - 3,08 (h, 2H); 2,82 .m, 22^); 2,,2 .m, 2H); 2,09 .m, DH) 1,84 .m, 2H); 1^^^ 9H, .Πι-ζ^^^ϊ-^ΙΙ; 133 ppm

3H, ^ιΙ-^).

M. 7. (1RS, 2RS, SSR-22((ełok5ykarbonyłoaminametylo)-8-2eabic5klo(43,0)nan-43en o wzorze 101

()RS,2RS,6SR)-8-III-rz.butoksykarbanyla-a-(etoks5k2zbonyloaHmlHetyla)-4-αeabtc5kla(a,3,m)non-43en poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie K.9. Produkt atze5Huje się z wydajnością ilościową.

Rf = 0,55 (Hetanol/dichlaraHetan/ stężony amoniak 15:4:0,5).

Przykład N. (1SR, 2R.S, 6RS--2-metyłoamino-4-ieabicykla(43Ό)nan-4-un

N. 1. Kwas (1RS, 2RS6 6RS)-9-okło-8-ίezabic5kloS43,m)non3a-ena3a-kazbaks5low5 o weateu 102

8,36 g (40 HHoli) (‘RS, 2RS, 6RS--9-okso-4-aeabtc5klo(a,6,0)non-4-eno3a3karbaks5lanu etylu (produkt A z przykładu K.2.) miesza się z 30 h1 wody i 5 g stężonego kwasu siarkowego w ciągu 40 godzin w temperaturze 60°C. Przy ochłodzeniu wytrąca się produkt. Osad areuH5wa się niewielką ilością zimnej wody i suszy w próżniowej suszarce w temaeratzrze 50°C. Otre5Huje się 4,80 g (66% wydajności teoretycznej).

*H-NMR (DMSO-d6): )a,6P (s, 1H, COOH); 7,60 (s, 1H, laktam-NH); 5,74 (h, 1H, C=CH); 5,59 (h, 1H, C=CH); 3,45 (dd, 1H, 7a-H); 2,95-2,85 (m, 4H, 1-H, 2-H, 6-H, 7b-H); 2,29 (h, 1H, 3a-H); 2,00 ppm (h, 1H, 6b-H).

N.2. (1SR, 2RS, 6RS-22uełok5ykarbonyłoamino-9-oksa-8-azabicykla(43.m)non-4-en o wzareu 103

Kwas (‘RS, 2RS, f^Ił;S)93ak·^.s(3^4^^azabicykloS4.6.0;non-4-ena-a-kazboks5lawy (związek t5tzłow5 z przykładu N. 1) poddaje się reakcji analogicznie do przykładu C.2. Ott'e.5ΉZje się produkt z wydajnością 68% wydajności teoretycznej.

Rf = 0,06 (cykloheksan/aceton 1:1).

N. 3. (1SR, 2RS, 6RS--2-me1yłoamino-4-azabicykloS4,3,0)nan34-en o wzorze 104

Związek tytułowy atrzyHzje się przez reakcję produktu z przykładu N.2. z 10 równoważnikami wodorku di-(izabutyla)3glmowezo analogicznie do przykładu K.3. i poddaje obróbce. Otrzymuje się produkt z wydajnością 51% wydajności teoretycznej.

‘H-NMR (CDCH):' 5,72 (h, 1H, C=CH); 5,68 (h, 1H, c=CH); 6,)9-6,)0 (h, 2H); 2,88 (dd, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,50 (h, 1H); 2,44 (s, 3H, Μ-Ο^); 2,36-a,24 (m, 2H); 2,19 (h, 1H); 1,89 ppm (h, 1H).

Przykład O. (‘SR, 2SR, 6RS--2-metyloamino-4-2eabicykloS4.3,m)non34-un

O. ‘. Kwas (1RS, 2SR6 6RS)-9-okło-82ίzzabicykloS4,6.0)nan-4-una-a3kazbaks5lawy o wzareu ‘05

0,2 g stężonego kwasu siarkowego, 25 ml wody i 25 h1 kwasu octowego utreyHuju się w tumauzaturze 60°C. Następnie dodaje się 9,8 g (50 HHoli) produkte z przykładu G.3. w małych porcjach. Mieszaninę miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze 60°C. Dla obróbki dodaje się roztwór 0,8 g wodorowęglanu sodu w 10 ml wody i zatęża w próżni. Pozostałość zawiesza się w 40 ml wody i chłodząc lodem przeprowadza do roztworo przez dodanie stężonego ługu sodowego. Następnie odsysa się składniki niurozazseczane, po czyn zakwasza aołowicentu stężonym kwasem solnym i ponownie chłodzi do tumauratzz5 0°C. Wytrącony produkt areemy177 155 wa się zimną wodą, po czym suszy w sus/aLrcn próżniowej w temperaturze 50°C. Otrzymuje się

4,8 g (53% wydajności teoretycznej) produktu o teman-aturze topnienia 192 - 193°C.

O.2. (1SR, 2SR, 6RS)-2-etoksykarbynyloaminu-9-ukso-8-azabicyklo(4.3Ό)non-4-en o wzorze 106

Kwas (1RS, 2SR, 6RS)-9-okso-8-azabicykly(4.3.0)non-4-eny-2-karbyksylowy (związek tytułowy z przykładu 0.1.) poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie C.2. Otrzymuje się produkt o temperaturze topnienia 160 - 164°C z wydajnością 68% wydajności teoretycznej.

O.3. (1SR, 2SR, 6RS)-2-metylyamlny-8-azablcykly(4.3.0)non-4-en o wzorze 107

Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję produktu z przykładu 0.2. z 10 równoważnikami wodorku di-(i/ybutylo)-glinowegy analogic/nin do przykładu K.3. i poddaje obróbce. Otrzymuje się produkt z wydajnością 81% wydajności teoretycznej.

‘H-NMR (CDCls): 5,72 (m, 1H, C=CH); 5,50 (m, 1H, C=CH); 3,04-2,77 (m, 6H); 2,60 (m, 1H); 2,49 (s, 3H, N-CH3); 2,31 (bs, 2H, 2xNH); 2,25 (m, 1H); 1,89 ppm (m, 1H).

Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania substancji czynnych według wynalazku.

Przykład I. kwas 7-(8-a/abicyklo(4.3.0)non-2-en-8-ylo)-1-cykloaryaylo-6,8-difluoro-1,4-dihydry-4-oksy-3-chinylinykarboksylowy o wzorze 108

1,4 g (5 mmoli) kwasu 1-cykloprypylo-6,7,8-trifluoro-l,4-dihydro-4-oksy-3-chinolinokarboksylowego, 0,6 g (5 mmoli) DABcO i 0,8 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu A w mina/aninie 15 ml acetonitrylu i 7,5 ml DMF ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 25 ml wody i 2,5 ml kwasu octowego, osad odsysa się. przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 1,8 g (93% wydajności teoretycznej) produktu o tnmpn-atur/e topnienia 224 - 226°C.

Analiza elementarna: (C21H20F2N 2O3) obliczono: C 65,3 H 5,2 N 1,3 F 9,8 /nale/iono: C 65335 H5,15 N 7,25 F 9,7

Przykład II. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'SR)-1-cyklopropylo-7-(2'-etylyksykarbonyly-8'azabicyklo(4.3.0)non-4'-en-8'-yly)-6,8-difluyro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylywy o wzorze 109

0,7 g (2,5 mmoli) kwasu 1-cykloaropyly-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chmylinokarboksylowego, 0,3 g (2,5 mmoli) DABCO i 0,6 g (3 mmole) związku A z przykładu B w mieszaninie 10 ml acntynit-ylu i 5 ml DMF ogrzewa się w ciągu 5 godzin pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się 30 ml wody i 1 ml kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w nksykatorze nad KOH. Otrzymuje się 0,95 g (83% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 212 - 214°C.

Analiza elementarna: (C24H24F2N2O5) obliczono: C 62,9 H5,2 N 6, 1 F 8,3 znaleziono: C 62,7 H53 N (51 F 8,3 ’H-NMR (d6-DMSO): δ = 8,62 (s, 1H, H przy C-2); 7,72 (d, 1H, H przy C-5); 5,92 (d, 1H, H przy C-5); 5,76 (m, 1H, H przy C-4'); 4,05 - 4,19 (m, 3H, etoksy-CH2 i cyklopropyl-CH); 3,84 (m, 1H. CH 2N); 3,76 (m, 2H, CH ₂N); 3,53 (m, 1H, CH2N); 2,84 (m, 1H, H przy C=2'); 2,43-2,58 (m,2H, Kaprzy C-6'); 2,33 (m, 1H, Hbprzy C-3'); 1,94 (m, 1H,Hprzy C-1'); 1,22 (t, 3H, etoksy-CH3); 1,^7-1,26 ppm (m, 4H, cyklyaryayl-CH2).

Przykład III. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-1-cyklopropylo-7-(2'-etoksykarbonyloamino-8'-a/abicykly(4.3.0)nyn-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluyry-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 110

2,8 g (10 mmoli) kwasu 1-cykloaropyly-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydry-4-okso-3-chinolmokarboksylowego, 1,1 g (10 mmoli) DABCO i 2,6 g (12 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mies/aninin 30 ml acetoniO-ylu, i 15 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 45 ml wody i 5 ml kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 4,8 g (94% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci adduktu z 1/2 mola DMF. Temperatura topnienia wynosi 239 - 245°C.

177 155

Analiza elementarna: (C24H25F 2N 3O5 x 1/2 C3H7NO) obliczono: C60,1 H 5,6 N9,6 F7,5 znaleziono: C 60,35 H5,85 N 9,7 F7,35

1H-NMR (CDCI3): δ = 8,69 (s, 1H, H przy C-2); 7,75 (d, 1H, H przy C-5); 5,84 (d, 1H, H przy C-5'); 5,74 (m, 1H, H przy C-4'); 4,15 (m, 2H, etoksy-CH2); 3,87-4,05 (m, 3H); 3,82 (m, 1H); 3,64-3,57 (m, 2H); H przy C-7'/9', H przy C-2', cukloprcpyl-CH; 2,73 (m, 1H, Ha przy C-3'); 2,63 (m, 1H, H przy C-6'); 1,96-2,09 (m, 2H, H przy C-1' i Hb przy C-3'); 1,08-1,32 ppm (m, 7H, cuklcpropyl-CH2 i etcksy-CH3).

Przykład IV. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR--7-22l-amίno-8'-azα^bicyklo(4,3,0)non-4'-en8'-ulo)-1-cyklcpropylo-6,8-difluoro-1,4-dlhydro-4-ckso-3-chinolmokarboksulc\vu o wzorze 111

2,55 g (5 mmoli) związzw tyIkłoweuo w pioykładu Iła w miewzminiz nO ml 00% ługu potasowego i 25 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 50 ml metanolu, za pomocą kwasu solnego (stężony HCl/H2O 1:3) nastawia się wartość pH na 4 - 5, pozostawia przez noc w temperaturze 0°C, odsysa, osad zawiesza w 70 ml mieszaniny metanolu/wody 1:1, za pomocą kwasu solnego nastawia się wartość pH na 2 - 3, dokładnie miesza, ponownie odsysa, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 1,95 g (88% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci adduktu z 1 molem HCl i 1/2 mola H2O. Temperatura topnienia wynosi > 300°C.

Analiza elementarna: (C21H21F2N 3O3 x HCl x 1/2 H2O) obliczono: C 56,4 H 5,2 N9,4 Cl 8,0 F 8,5 znaleziono: C56,1 H 5,35 N9,4 Cl 7,45 F 8,55

1H-NMR (CF3CO2O): δ = 9,24 (s, 1H, H przy C-2); 8,06 (d, 1H, H przy C-5); 6,03 (d, 1H,

H przy C-5'); 5,88 (m, 1H, H przy C-4'); 4,47 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,04 (m, 1H); 3,96 (m, 1H); H przy C-7'/9', H przy C-2', cuklopropul-CH; 2,99 (m, 1H, Ha przy C-3'): 2,84 (m, 1H, H przy C-6'); 2,58 (m, 1H, Hb przy C-3'); 2,48 (m, 1H, H przy C-1'); 1,57 (m, 2H, cuklopropul-CH2); 1,42 ppm (m, 2H, cyklopropyl-CH2).

Stosując sposób opisany w przykładach III i IV, ale wychodząc z 590 mg (2 mmole) kwasu 1 -cyHoppopy 1o-6,7-diffuc»r-1,4-d ihy dro-8-metokIsy4-okIO-3-ch imdnok arboksy yowego 1 5 30 mg (2,52 mmcla) tytułowego związku z przykładu C, otrzymano następujący związek:

240 mg kwasu 7-[(1SR, 2RS, 6RS)-6iZmino-8-azabicuklc[(4.3,0)non64len-8-ylo]-1-cyklcaropulo-6-fluoro-1,4-dihydro686%etoksy64-okso63-chinolinokarbcksulcwego o temperaturze topnienia: > 330°C.

Związek ten przedstawia wzór 174.

Przykład V. Kwas (1', SR2 2'RS, 6'SR)l1-uyl0prcayyk)-6-('2'-elyk)SuyaabCnuy)ozπnco 8'lazablcuklo-(4,3,0)non-4'en-8'-ylc)66-fluoro-1,4-dlhydro64lOksc63-chmclinokarboksylowu c wzorzw z )2

1,35 g (5 mmoli) mwasu V-cykk)pIΌpyla-O,7-Oif^uoro-l.4r)ihydIΌ-4-c>ksΰ-3-Ihmo1ih0karboksylowego, 0,6 g (5 mmcli) DABCO i 1,3 g (6 mmcli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 30 ml acetonitrylu i 15 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pcd chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Pc ochłodzeniu dodaje się 30 ml wcdy i przez dodanie kwasu octowego nastawia pH na 4, csad odsysa się, zawiesza w wodzie i dokładnie miesza, ponownie odsysa i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 2,2 g (97% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 197 - 199°C.

^-NMR (db-DMSO): δ = 8,57 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 7,34 (br d, 1H); 7,04 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 4,02 (q, 2H); 3,68-3,93 (m, 5H); 3,49 (m, 1H); 2,48-2,72 (m, 2H); 1,93-2,08 (m, 2H); 1,08-1,33 ppm (m, 7H).

Przykład VI. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR--7-22liamino-8l-idablcyklo(4.3,0)non-4'6en6 8'-ulo)-1lCykloprcaylc-6-fΊuoro-1,46dlhydro-4-ckso-36chinolinckarboksylowu o wzorze 113

1,15 g (2,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu V w mieszaninie 25 ml 10% ługu potasowego i 12,5 ml 1,2-etancdiolu ogrzewa się w ciągu 3 godzin pcd chłodnicą zwrotną. Pc ochłodzeniu dcdaje się 50 ml metanolu i 35 ml wody, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość pH na 4 - 5, csad odsysa się, przemywa wcdą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje

177 155 się 0,9 g (82% dzn-jności teoretycznej) związku tytułowego w azst-ci -nnu0tu z 1 molem HCl i 1 molem H2O. Produkt wyO-zuje temperaturę toanienia > 300°C.

Analiza elementarna: (C21H22FN3O3 x HCl x H2O) oblickzcz: C 57,6 H 5,7 N 9,6 F0,3 znaleziono: 057^ H 5,5 N 9,5 F0,1

1H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,18 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 5,89 (m,

1H); 0,38 (m, 1H); 0,22 (m, 1H); 0,06 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 2,88 - 3,05 (m, 2H);

2,57 (m, 2H); 1,68 (m, 2H); 1,39 ppm (m, 2H).

Przykład VII. Kwas (ESR, 2'RS, 6'SR)-1-ΠI-zk.bgtzlo-7-(O'-etzloOszk-rbonzlo-mino-8'-az-bicz0lo(0.3.0)non-0'-ec-8''-ylo)-6-figZIΌ-1.0-dihznro-0-okso-3-cbmolmzkarbz0sylo wy o wzorze 110

Związek tytułowy otrzymuje się analowtcznie do przykładu V z 1,0 g (5 mmoli) kw-su 1-ΠI-rz.butzlo-6,7-difluoIΌ-1,0-nihznro-0-o0sz-3-chinolinok-rboksylowewo i związku tytułowego z przykładu C. Otrzymuje się 2,3 g (98% dzdaśnotci teoretycznej) związku tytułowego w azsr-ci annuOtg z 1/2 molem DMF. Produkt dzO-kgśe temaeratgro topnienia 256 - 257°C.

Analiza elementarna: (C25H30FN3O5 x 1/2 C3H7NO) obliczono: C 62,7 H 6,6 N ^,7 F 3,7 znaleziono: C 62,05 H N 9,6 F 3,6 ’Η-NMR (CDCls): δ = 8,90 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 6,91 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,75 (m, 1H); 5,03 (br, 1H); 0,16 (m, 2H); 0,01 (m, 1H), 3,82 (m, 1H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 2,6a-2.77 (m, 2H); 2.03-2.13 (m, 2H); 1,92 (s, 9H); 1,28 ppm (m, 3H).

Przykład VIII. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amtco-8'-αkabicyklo(0.0.0)con-0'-ec8'-z'io)-1-III-rk.bgtzio-6-ffuoro-1,0-nihznro-0-z0so-3-chicoiico0-rbo0sziody o wzorze 115

1.2 g (2,3 mmoli) związku tytułowego z przykładu VII w mteskaninie 25 ml 10% ługu potasodewo i 12,5 ml 1,O-etaconiolg ogrzewa się do wrzem- pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 wonkin. Po ochłodzeniu dodaje się 25 ml dznz, za pomocą 10% kwasu solnego nastadi- się wartość pH 6 - 7, osad odsysa się, przemywa dzną i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 0,95 g (96% wzn-jności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia > 300°C.

^!H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,00 (s, 1H); 8,19 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 6,00 (d, 1H); 5,88 (m, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,37 (m, 1H); 0,16 (m, 1H); 0,05 (m, 1H); 3,97 (m, 1H); 3,63 (m, 1H); 2,87-3,00 (m, 2H); 2.a0-n,6O (m, 2H); 2,11 ppm (s, 9H).

Przykład IX. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-1-erzlo-7-(2'-etylo0syk-rbonzlo-mino-8'-az-biczklz(0.3.0)czn-^'-ec-8'-zlo)-6-fluoro- 1,0-dihynro-4-okso-0-chinzltno0-rbo0szlodz o wzorze 116

1.3 g (5 mmoli) kwasu 1-etzlo-6.7-nifluoro-1,0-nihznro-0-o0sz-3-chinolinok-rboOszlowewz, 0,6 g 95 mmoli) DABCO i 1,3 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieskacinie 15 ml acetonttrzlg i 7,5 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 gonkic. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml ^Π^^ζΗ, 20 ml wody i 2,5 ml kwasu octowego, osad odsysa się, przemywa -cetocitrylem/dodą 1:1 i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 2,1 g (95% wydajności teoretycznej) produktu o temper-tgrke topnienia 293 - 295°C.

Analiza elementarna: (C23H26FN 3O 5) obliczono: C 62,3 H 5,9 N 9,5 F0,3 kn-lezizno: C6F35 H 6,05 N 935 F0,1 ‘H-NMR (Zk-DMSO): δ = 8,82 (s, 1H), 7,77 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 6,62 (d, 1H); 5,88 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 0,09 (q, 1H); 0,03 (q, 2H); 3.70-3.86 (m, 3H); 3,08 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,08-2,69 (m, 2H); 1,90-2,07 (m, 2H); 1,01 (t, 3H); 1,20 ppm (t, 3H).

Przykład X. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(n'--mtno-8'-ak-bicy0lo(0.3.0)non-0'-en-8'Zlz)-1-etzlo-6-fluoIΌ-1,4-nihznro-0-o0sz-3-chinoltcz0arbokszlodz o wzorze 117

1,35 g (3 mmoIm) 2wiązkd tytu)owegz w pnykładz IX w iutow zmiesić O ml 10% bi0u pztasodego i 15 ml 1,2-er-noniolg ogrzewa się do drkem- pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0 gznzin. Po ochłodzeniu dodaje się 30 ml acerocitrzlg, za pomocą 10% kwasu solnego n-st-wia się wartość pH na 2, osad odsysa się, przemywa -cetocitryiem/wony (1:1) i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 1,20 g (98% wznąjnztci teoretycznej) związku tytułowego w azstαci chlorowodorku o temperaturze topnieni- > 044°C.

177 155 ‘H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,14 (s, 1H); 8,17 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,05 (d, 1H) ; 5,89 (m, 1H); 4,75 5q, 2H); 4,33 (m, 1 H); 4,22 (m, IH)) 4,04 )m, 1H)) 3,92 )m, IH)) Z,64 )m, )H); 3,00 (m, 1H); 2,92 (m, 1H); 2,50-2,63 (m, 2H); 1,77 ppm (F 3H),

Przykład XI. Kwas (1'Sr, 2'RS, 6'SR)-8-chloro-1-cyUloarzp2lo-7(2'etyloksykarbznyloaminZ]8'-azabicyklo(4.0Ό)non-4'-en-8^/]ylo)-6-fluzro-r.4-dihydro-4okso-0]chinzlinzkarboksylzwy o wzorze 118

1,5 g (5 mmo li) kwasu atcUloro-l-zrZIopropzlo-6,y-0i4uoao-l,Zr0ihydro-4-okso-Zchinolinzkarboksylowepz, 0,6 g (5 mmoli) DABCO i 1,3 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 15 ml acetonki-ylu i 7,5 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 35 ml wody, przez dodanie kwasu octowego nastawia się pH na 4, osad odsysa się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 2,3 g (94% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze tzanienia 225 - 227°C.

Analiza elementarna: (C24H 25GFN 3O5) obliczono: C 58,8 H 5,1 N 8,6 Cl 7,2 F3,9 znaleziono: C 58,55 H 5,4 N 8,65 Cl 7,05 F 4,05 ‘H-NMR (CDCI3): δ = 8,86 (s, 1H); 7'92 (d, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,74 (m, 1H); 4,65 (br,

1H); 4,30 (m, 1H); 4,07-4,19 (m, 3H); 4,04 (m, 1H); 0,84 (m, 1H); 3'57 (dd, 1H); 3,48 (dd, 1H); 2.44-2.78 (m, 2H); 1.28]2,12 (m, 2H); 1,39 (m, 1H); 1,27 (m, 3H); 1,17 (m, 1H); 1,05 (m, 1H); 0,81 aa^m (m, 1h).

Przykład XII. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR-77T2]-amino-8]-azabicykllr(4.3Ό)non-4']en8^,]ylo)-8-chlzIΌ-1-cykloarzpylo-4-fluoIΌ-r,4-aihyarZ]4-oksz-0]Chmzlinzkarbzksylowy o wzorze 119

1,0 g (2 mmol e) mwiązku łydo weuo w p3zzyładu XI w xieazakiniz 20 ml 10% ługu potasowego i 10 ml r,2-etanodiolu ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu nastawia się wartość pH na 6 za pomocą 10% kwasu solnego, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 0,8 g (96% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia > 300°C.

Ή-NMR (CF3CO2D): δ = 9,43 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,89 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 4,23 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 3'94 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,89 (m, 1H); 2,452,61 (m, 2H); 1,76 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); ‘32 (m, 1H); 1,08 ppm (m, 1H).

Przykład XIII. Kwas (1'SR, URSk 6'SR-ll0(l2]ietyloksykarbonyloaminz-8'-ayabicyUlz(4.0.g)nzn]4'-en]8']ylo)]9--luorz-2,0]dihyaro-0-metylz-7-oUso-7H-airydo(r,2,3-de)(1,4)b enzzksIzynO]6]karboksylowy o wzorze 120

1,4 g (5 riimoli) kwazu w.iu ldifluoIO-2,ZrZi2ydro-3-mz]olo-etykso-7HlpiryHo-l,2,3ae)(1,4)benyoUsazyno-6-Uarboksylowego, 0,6 g (5 mmoli) DABCO i 1,3 g (6 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 15 ml acetonitrylu i 7,5 ml DMF ogrzewa się do wrzenia aza chłodnicą zwrotną w ciągu 7 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 20 ml acetonitrylu, 20 ml wody i 2,5 ml kwasu octowego, osaa odsysa się, ponownie zawiesza w 40 ml acetonitrylu/woay, energicznie miesza, ponownie odsysa' przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 1,6 g (67% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 275-286^.

’Η-NMR (IcDMSO): δ = 8,88 (s, 1H, H przy C-5); 7,52 (d, 1H, H przy C-8); 7,30 (d, 1H, NH); 5,84 (I, 1H, H przy C-5'); 5'48 (m, 1H, H przy C-4'); 4,88 (q, 1H, H przy C-3); 4,53 (d, 1H, Hi przy C-2); 4,24 (d, 1H, Hb przy C-2); 4,00 (q, 2H, etoUs2]CH2): 3,71-3,80 (m, 3H); 3,44 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); H przy C-7'/9' i H przy C-2'); 2,47-2,57 (m, 2H, Hi przy C-3' i H przy C-6'); 2,00 (m, 1H, Hb przy C-3'); 1,89 (m, 1H, H przy C-1'); 1,46 (d, 3H, CH3 przy C-3); 1,18 —m (t, 3H, eto^y-CH3).

Przykład XIV. Kwas (1'SR, 2'R.S, 6'SR]rl0(l2]-amino-8]-azabicyUk)(4.3'(.))nzn-4'] en]8']2lz)-9-fluzrz-2,0-dihydro-0-met2lo-7 ]ZksO]7H-pir2do( 1,2,3-ae)( 1,4)benzllUsayy'no-4UIrbzUl2lok2 o wzorze i2i

1,2 g (2,5 mmC i) zwią)ku tytuku wygo z przo kEru XHI w 25 ml 20 % lugu poupuoweis ogrzewa się Io wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 10 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml Icetznitr2lu, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość pH 6 - 7, osad odsysa

177 155 się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 0,95 g (95% wydajności teoretycznej) produktu c temperaturze tcpnienia > 300°C.

^JH-NMR (CF3CO2D): δ = 9,44 (2s, 1H); 8,18 (2d, 1H); 5,97 (m, 2H); 5,76 (m, 1H); 4,82 - 4,98 (m, 2H); 4,70 (m, 1H); 4,40-4,54 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 4,07 (t, 1H); 3,39 (m, 1H); 2,98-3,12 (m, 2H); 2,64 (m, 1H); 1,86 ppm (d, 3H).

Przykład XV. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-1-cykloprcpylo-7-(2'-etyloksykarbcnyloamino-8'-azabicuklc(4.3,0)non64'-en-8'-ylcS-8-flucro-1,4-dihydrc-4-oksc-36chmolinokarbc>IsuIowu o wzorze 122

2,0 g (7g mm oli) Cwasu a-cykloyrocalc-7,8-difluoroc4-oks6cI-chinolinokarbcksylcwego, 1,7 g (15 mmoli) DABCO i 1,9 g (9 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w 75 ml DMSO ogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury 100°C. Rozpuszczalnik oddestylowuje się w wysokiej próżni, poycstałcść miesza się z acetonitrylem, odsysa i suszy w temperaturze 100°C. Otrzymuje się 3,1 g (90% wydajności teoretycznej) produktu c temperaturze topnienia 278 - 280°C.

Ή-NMR (CF3CO2D): δ = 9,20 (s, 1H, H przy C-2); 8,32 (d, 1H, H przy C-5); 7,39 (dd, 1H, H przy C-6); 5,95 (d, 1H, H przy C-5'); 5,88 (dd, 1H, H przy C-4'); 4,40 (m, 3h, H przy C-2', Ha przy C-7' i Haprzy C-9'); 4,15 (m, 3H, cuklcaropulOlCH i etoksy-CH2); 3,85 (t, 1H, Hb przy C-7'); 3,64 (t, 1H, Hb przy C-9'); 2,85 (m, 2H, Ha przy C-3' i H przy C-6'); 2,23 (m, 2H, H przy C-1' i Hb przy C-3'); 1,55 (m, 2H, cuklopropulClCH2); 1,42 ppm (%, 5H, cukloprcaulocH 2 i etcksy-CH 3).

Przykład XVI. Kwas (1'SR, 2'RS, ^^^R6-7-(2'-ί%ii^))-8-id^fcuklc(4,3,0)ncn-4^z-8'6 Ulc)-1lCuklopropylo-8-fluoro-1,4-dihudro-4-oksc63-chlnolinokarboksulowu c wzcrze 123

2,3 g (5 mnwπ) zwlązkw fyIuCoweuo w prcyz kidu kład w mizwzmninie no ml łom 1υ0ΐι potasowego i 25 ml 1,2-etanodiolu ogrzewa się dc wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Dcdaje się 50 ml metanolu i za pcmccą połcwicznie stężonego kwasu solnego nastawia się wartość pH na 4 - 5. Osad odsysa się, zawiesza w 35 ml metanolu, za pomocą kwasu solnego nastawia się pH 2 - 3 i po dodaniu 35 ml wody dokładnie miesza, ponownie odsysa, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze 1O0°C. Otrzymuje się 1,6 g (84% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku c temperaturze tcpnienia > 300°C.

Ή-NMR (CF3 CO2D): δ = ^222 (s , 1H , H pzzy C22); 837 (d, 1H , H pzzy 05); 739 (dd, 1H, H przy C-6); '6,05 (d, 1H, H przy C-5'); 5,89 (dd, 1H, H przy C-4'); 4,47 (m, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,18 (%, łH); 4,05 (m, 1H); H przy C-2', Haprzy C-7', Haprzy C-9' i cykl-propyliCH; 3,99 (t, 1H, Hb przy C-9'); 3,67 (t, 1H, Hb przy C-7'); 3,00 (%, 1H, Ha przy C-3'); 2,92 (m, 1H, H przy C-6'); 2,55 (m, 2H, H przy C-1' i Hb przy C-3'); 1,55 (%, 2H, cuklopropyl-CH2); 1,42 ppm (%, 2H, cykloaropyl-CH2).

Przykład XVII. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-1-cyklopropylo-7-(2'6ptylck(ukarbonulc ammo-8'6azabicuklo(43,0)non64'-en-8'-ylc)-0,6,8ltrifluoro-1,4-dihydro64-ckso63-chinolinokαrbcksylcwu o wzorze 124

1,8 g (6 mmol i) Zwasu Wask1o6cypy)a-C,6,U,6-tetrafluρro-l,4-di6y46d-4ldrc6-6-ISmo6 linokarboksylowego, 0,7 g (6 %moli) DABCO i 1,5 g (7,2 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w mieszaninie 15 %l acetonitrylu i 7,5 %l DMF ogrzewa się dc wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 20 ml acetcnitrylu, 20 %l wcdy i 2,5 %l kwasu cctowegc, csad odsysa się, zawiesza w 40 ml acetonitrylu/wcdy (1:1), ponownie odsysa się, przemywa wcdą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 2,55 g (87% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 242 - 244°C.

Analiza elementarna: (C24H24F3N3O5) obliczono: C 58,7 H 4,9 N 8,6 F 11,6 znaleziono: C 58,65 H 5,2 N 8,7 F 11,35 'H-NMR (CDCl3): δ = 8,66 (s, 1H); 5,84 (d, 1H); 5,75 (%, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,82-4,05 (m, 4H); 3,77 (%, 1H); 3,56 (%, 1H); 2,72 (m, 1H); 2,62 (m, 1H); 1,96-2,10 (%, 2H), 1,28 (%,

3H), 1,(06-1,24 ppm (m, 4H).

177 155

Przykład XVIII. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-5-amina-‘-cykloproa5la37-(2'et5laks5karbonylaamino-8^/-azablcyklo(4,3,m)nan-4'-en-4'-5lo)-6,8-fluoro-),43dihydzo343 oksa-3-chinolinokarboksylaw5 o wzorze 125

2,5 g .2,5 mmohi związku tyyułowego z pazykładu XVII wpazwsL2ze się do 55 ml DMSO i w ciągu 8 godzin preupuszcea gazowy amoniak i ogrzewa do temperatury ‘40°C. Po ochłodzeniu dodaje się 100 h1 wody, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się pH na 2 - 3, osad odsysa się, przemywa wodą i suszy w tuHpuratzreu 50°C. Otrzymuje się 1,9 g (78% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 225 - 229°C.

Ή-NMR (d6-DMSO): δ = 8,44 (s, 1H); 7,31 (d, ‘H); 7,12 (br,2H); 5,83 (d, 1H); 5,68 (h, 1H); 3,93-4,04 (h, 3H); 6,46-6,4‘ (h, 5H); a,4632,6) (m, 2H); 2,03 (h, 1H); 1,90 (h, 1H); m,903),2) ppm (h, 7H).

Przykład XIX. Kwas (‘'SR, 2'RS, 6'SR)-5-aHina-7-(a'-amino-4'-aeabicykloS4.3,m)non-4'-un-4'3ylo)-1 -C5klopraaylo36,8-difluoro31,4-dih5dro-43oksa36 -chinolinokarboksylowy o wzazzu 126 ‘,2 g (2,6 Hmoli) związku tytułowego z przykładu XVIII w Hieszaninie 20 h1 ‘0% ługu potasowego i 10 ml ),2-etanodialu azreuw2 się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml acetonitz5lu, za aaHacą 10% kwasu solnego nastawia się wartość pH na 3 - 4, pozostawia na okres 4 zodein w temperaturze 0°C, osad odsysa się, przemywa niewielką ilością wody i suszy w teHaeraturee 50°C. Otrzymuje się 1,‘ g (95% wydajności teoretycznej) związku t5tzłowuza w postaci chlorowodorku o tuHpuraturee topnienia > 300°C.

’Η-NMR (ds-DMSO): δ = 8,46 (s, 1H); 8,39 (br, 2H); 7,16 (br, 2H); 5,90 (d, 1H); 5,70 (m, 1H); 3,97 (h, 1H); 6,6936,4a (m, 3H); 3,53 (m, 2H); 2,56-2,68 (m, 2H); 2,23 (m, ‘H); 2,07 (h, 1H); ‘,O0-‘,2‘ ppm (h, 7H).

Przykład XX. Esser eey ^wy kwasu .1‘SR, 2'RS, 6'SR)-‘-cyklopropylo-7-(2'et5loksykarbanylaamtna34'-aeabic5klo(4,6,0)non-4'-un-4'-yla)-6-fluore-1,4-dih5dra-4-oksol,8-naf-5r5d5no-6-karboksylowuzo o wzorze ‘27

1,24 g (4 mmole) es-zz etylowego kwasu 7-chlaro-‘3cyklopropylo-6-fluoro-1,a-dlh5dro4-okso-),4-naft5r5dyno-6-karboksylawego, 0,48 g (4 ημΙ^ DABCO i 0,84 g (6 nnoli) ewiąekz tytułowego z przykładu C roepzszcza się w 20 ml acetanitrylu i miesza w ciągu 3 godzin w -emaeratzrzu pokojowej. Całość przenosi się do wody, ekstrahuje chlorkiem metylenu, połączone wyciągi suszy się nad siarceaneH sodu, zatęża i surowy produkt poddaje chromatografii kolumnowej na ‘00 g żelu kreemiankawego (63 - 200 μη) i acz5secza za pomocą c5klahuksanz/acetanz (1:1). Otrzymuje się 0,5 g (26% wydajności teoretycznej) produktu o wartości Rf = 0,18 (cykloheksan/aceton ‘:1).

^lH-NMR (CDCH): δ = 8,45 (s, 1H), 8,00 (d, ‘H, J = 13 Hz); 5,86 (d, 1H); 5,72 (m, 1H); 4,94 (br, d, 1H); 4,38 (q, 2H); 3,86-4,25 (m, 5H); 6,66-3,70 (h, 3H); 2,50-2,84 (h, 2H); 1,90-2,15 (h, 2H); 0,4O3),64 ppm (h, 10H).

Przykład XXI. Kwas (‘'SR, 2^/R.S,6kSR37-(2'-amlna-4^/3azabic5klaS4,3,0;nan-4^/-un8'3yla;-1 -cykloprop5lo-6-f]zoro-1,4-dihydro-4-okso-1,4-naftyrydyno-6-karbaksylaw5 o wzorze ‘28.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X z 0,1 g (0,2 mmoli) ewiąekz tytułowego z przykładu XX. Otrzymuje się 0,08 g (95% wydajności teoretycznej) związku t5tzłoweza w postaci chlorowodorku o temauraturee topnienia > 300°C.

’Η-NMR (CF3CO2D): δ = 9,17 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 6,05 (dd, 1H); 5,89 (d, ‘H); 4,46-4,78 (h, 3H); 3,5p-4,‘p (h, 3H); (h, 2H); 2,42-2,64 (h, 2H); ‘,58 (h, 2H); ‘,30 ppm (h, 2H).

Przykład XXII. Kwas (1'SR, 2'RS, P^'SR;-‘-cykloazapyla-6,8--difluoro-‘,4--dih5dro-7-(2'-Hut5loαHino-4'-aeabic5klaS4,6,0)-non-4'-en34'-ylo)-4-aksa-3-chinalinakarboksylawy o weoreu ‘29

0,84 g (3 HHale) kwasu 1-cykloaroaylo-6,7,4-trifluaro-‘,43dih5dro-4-akso36-chinollnokarboksylowego, 0,68 g (6 zmoli) DABCO i 0,65 g (4,6 mmoli) związku tytuławuzo z przykładu D w Hiuseaniniu ‘0 ml acetonitz5lz i 5 ml DMF ogrzewa się w ciągu 21 zadzin do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu dodaje się 20 ml acetanitz5lz i 10 h1 wody, azeee dodanie ‘0% kwasu solnego nastawia się wartość pH na 3 - 4, osad odsysa się, zawiesza w 30 ml

177 155 a4etonitrylu/wady. ponownie odsysa, przemywa niewielką ilością wody i suszy w temperaturze

50°C. Otrzymuje się 1,10 g (80% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300°C.

'Η-ΝΜΚ (CF3CO2D): δ = 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 6,04 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,37 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 3,87 (m, 1H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H), 2,84 (m, 1H); 2,57 (m, 1H); 2,46 (m, 1H); 1,08 (m, 2H); 1,41 ppm (m, 2H).

Przykład XXIII. Kwas (1'kR, 2'Rk, 6'SR)-8-chloro-1ccyklaprapylo-6-fluaro-1,4c dlhydrOc7c(2'-metyloamino-8^/-azabi4ykla(4.3.0)nan-4'-en-8^/cylo)-4-aksa-3-4hinallnakarboksylowy o wzorze 130.

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXII z 0,9 g (3 mmole) kwasu

8-chlora-1-cyklopropylac6,7-difluaro-1.4-dihydro-4-akso-3-chinolinokarbaksylowega, 0,34 g (3 mmoli) DABCO i 0,61 g (3,6 mmoli) związku tytułowego z przykładu D. Otrzymuje się 1,3 g (92% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300°C.

'H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,43 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 6,06 (d, 1H); 0,92 (m, 1H); 4,81 (m, 1H); 4,51 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 4,14 (m, 1H); 3,87-3,98 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 2,88-3,03 (m, 2H), 2,48-2,63 (m, 2H); 1,74 (m, 1H); 1,47 (m, 1H); 1,33 (m, 1H); 1,12 ppm (m, 1H).

Przykład XXIV. Kwas (1'kR, 2^k, 9'kR)c1c(2.4-difluorofenylo)-6-fluoro-1,4c dihydra-7-(2'cmetylaammo-8'-azabi4yklo(4.3.0)nan-4'-en-8'cyla)c4-oksa-r-4hinalinokarboksylowy o wzorze 131

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXII z 0,85 g (2,5 mmoli) kwasu 1-(2,4-diΠluarafenyla)-6-fluoro-1,4-dlhydra-4-akso-3-chinolinokarboksylowego, 0,50 g (4,0 mmoli) DABCO i 0,76 g (5 mmoli) związku tytułowego z przykładu D. Otrzymuje się 0,6 g (47% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300°C.

'H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,01 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 7,70 (m, 1H); 7,34 (m, 2H); 5,95 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 4,28 (m, 1H); 3,7-3,9 (m, 3H); 3,01 (s, 3H); 2,94 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 2,41 ppm (m, 1H).

Przykład XXV. Kwas (1'Rk, 2'Rk, 6'kR)-1-cyklopropylo-6,8-difluaro-1.4cdlhydrOc

7-(2'-hydroksymetylac8'-azabl4ykla(4.3.0)non-4'-en-8'cyla)-4-aksa-3c4hlnolinokarbaksylawy o wzorze 132.

0,9 g (3 mmole) kwasu 1-cykloprapylo-6,7,8-trifluoro-1,4-dlhydra-4caksa-3-4hinolinakarboksylowego, 0,30 g (3 mmole) DABCO i 0,7 g (4,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu E w mieszaninie 10 ml acetonitrylu i 0 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml wody i 1,5 ml kwasu octowego. Osad odsysa się, zawiesza w 40 ml y4etonitrylu/wody (1:1), ponownie odsysa i suszy w temperaturze 00°C. Otrzymuje się 0,95 g (76% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 244 - 247°C.

'H-NMR (db-DMkO): δ = 8,58 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 0,75 (m, 1H); 4,07 (m, 1H); 3,78 (m, 2H); 3,68 (s, 1H); 3,27-3,02 (m, 3H); 2,40 (m, 1H); 2,23 (m, 1H); 1,82-1,95 (m, 2H); 1,62 (m, 1H); 1,08-1,23 ppm (m, 4H).

Przykład XXVI. Kwas (1'Rk, 2'RS, 6'kR)-1c4yklopropyla-7-(2'-etyloksykarbonyloaminamety]o-8'-azabicyklo(4.3.0)nan-4^,cen-8'-ylo)-9,8-difluoro-1,4cdihydra-4-oksoc3cchino linokarboksylowy o wzorze 133

0,6 g (2,1 mmoli) kwasu 1-4yklopropylo-9,7,8-trifluoro-1,4cdihydro-4-aksa-r-chinolinokarboksylowego, 0,25 g (2,1 mmoli) DABCO i 0,7 g (3,1 mmoli) związku tytułowego z przykładu F w mieszaninie 8 ml acetonitrylu i 4 ml DMF ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 10 ml acetoni^y^, 10 ml wody i 1 ml kwasu a4tawega. osad odsysa się, zawiesza w 20 ml aceton^lu/wody (1: 1), ponownie odsysa i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 0,8 g (79% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 220 - 222°C.

’Η-NMR (CDCb): δ = 8,70 (s, 1H, H przy C-2); 7,77 (d, 1H, H przy C-5); 0,86 (d, 1H, H przy C-5'); 5,77 (m, 1H, H przy C-4'); 4,81 (br, 1H, NH); 4,13 (m, 2H, etoksycCH2); 3,96 (m, 1H, cyktopropyl-CH); 3,77 (H przy CH2-NH i Ha przy C-9'); 3,60 (m, 1H, Ha przy C-7'); 3,36 (m, 1H, Hb przy C-9'); 3,14 (m, 1H, Hbprzy C-7'); 2,37-2,51 (m, 2H, Haprzy C-3' i H przy C-6');

177 155

2,04 (m, 1H, H przy C-2'); 1,94 (m, 1H, Hb przy C-3'); 1,73 (m, 1H, H przy C-1'); 1,08-1,22 ppm (m, 7H, cyklopropyl-CH2 i etoksy-CH3).

Przykład XXVII. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'SR-77(22'-nminometylo-8'-a/abicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-1-cykloproaylo-6,8-difloy-y-1,4-dihyd-y-4-ykso-3-chinylinykarbyksylowy o wzorze 134

0,75 g (1,5 mmoli) związku tytułowego z ·przykładu XXVI w mieszaninie 15 ml 10% ługu potasowego i 4 ml 1,2-etanodiylu ogrzewa się· do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu dodaje się 15 ml acetynitryΓo, za pomocą 10% kwasu solnego nastawia się wartość pH na 2 - 3, osad odsysa się, przemywa acetonitrylnm/wydą (1:1) i suszy w tnmpnratur/n 50°C. Otrzymuje się 0,6 g (90% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia236 - 240°C.

’Η-NMR (CF3CO2D): δ: 9,24 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 6,01 (d, 1H); 5,90 (m, 1H); 4,47 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,58 (d, 1H); 3,28 (t, 1H); 2,73 (m, 2H); 2,50 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,56 (m, 2H); 1,42 ppm (m, 2H).

Przykład XxVH. Kwas (1'RS, 2'SR, 6'RS)-1-cykloaropylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(2'-hydryksymetylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-4-ykso-3-chinolinykarbyksylowy o wzorze 135

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX z 0,59 g (3 mmole) kwasu 1-cyklyaIΌpyly-6.7,8-t.πΠuoIΌ-1,4-dihydri)-4-okso-3-chlno.linoka-byksykiwngo i 0,69 g (4,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu G. Otrzymuje się 1,1 g (88% wydajności teoretycznej) produktu o temperatorzn topnienia 270 - 272°C.

Analiza elementarna: (C22H22F2N2O4) obliczono: C 63,5 H 5,3 N6,7 F9,1 znaleziono: C 63,85 H 5,5 N 6,7 F 8,8 ‘H-NMR (d6-DMSO): δ = 8,58 (s, 1H); 7,66 (d, 1H); 5,77 (m, 1H); 5,55 (d, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 3,28-3,42 (m, 3H); 2,88 (m, 1H); 2,66 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 1,83 (m, 1H); 1,08-1,24 ppm (m, 4H).

Przykład XXIX. Kwas (1'RS, 2'SR, 6'RS)-1-cyklopryaylo-7-(2'etyloksykarbynyloaminymetyly-8'-a.zabicykly(4,3Ό)nyn-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluorΌ-1,4-dihydro-4-yksy-3-chinolinykarboksylowy o wzorze 136

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX z 0,63 g (2,23 mmoli) kwasu 1-cyldyaropyly-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydry-4-ykso-3-chinolinokarboksylywegy i 0,60 g (2,68 mmoli) związku tytułowego z przykładu H. Otrzymuje się 0,7 g (65% wydajności teoretyc/nnj) produktu o tempnratur/n topnienia 226 - 229°C.

‘H-NMR (CDCI3): δ = 8,71 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 5,79 (m, 1H); 5,54 (d, 1H); 4,91 (br, 1H); 4,12 (m, 3H); 3,96 (m, 1H); 3,79 (m, 1H); 3,56 (m, 1H); 3,47 (m, 1H) 3,18 (m, 2H); 2,91 (m, 1H); 2,65 (m, 1H); 2,20 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,08-1,33 ppm (m, 7H).

Przykład XXX. Kwas(1'RS, 2'SR,6'RS)-7-(2'-aminometylo-8'-azabicyklo(4,3,0)non4'-en-8'-ylo)-1-cyklopryaylo-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-okso-3-chinolinokarbyksylowy o wzorze 137

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X z 0,48 g (1,0 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXIX. Otrzymuje się 0,39 g (86% wydajności teo-etyc/nej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 304°C.

^!H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,20 (s, 1H); 8,02 (d, 1H); 5,91 (m, 1H); 5,68 (d, 1H); 4,43 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 3,94 (m, 1H); 3,87 (m, 1H): 3,28-3,42 (m, 2H); 3,14 (m, 1H); 2,87 (m, 1H); 2,67 (m, 1H)) 2,46 (m, 1H)) 2,12 (m, 11H; 1,56 (m, 2H); 138 ppm (m, 2H).

Przykład XXXI. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-1-cyklyp-ypylo-7-(2'ntylyksykarbynyloamino-3'-metylo-8'-a/abicykly(4,3,0)non-4'-en-8'-ylo)-6,8-difluoro-1,4-dihydro-4-oksy-3-chinolinokarbyksylowy o wzorze 138

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu IX z 0,59 g (2,1 mmoli) kwasu 1-cyklypropyΐy-6,7,8-trifluoro-1,4-dihydry-4-ykao-3-chinolinokarbyksylowego i 0,6 g (2,6 mmoli) związku tytułowego z przykładu I. Otrzymuje się 0,8 g (78% wydajności teoretycznej) produktu o tnmaerator/e topnienia 258 - 259°C.

177 155

Przykład XXXII. Kwas (‘'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(n'-amino-0'-metzlo-8'-akabicyklo(O.3.0)non-O'-ec-8'-ylo)-1-cyklopropylo-6.8-nifluzrz-1,O-nihznrz-O-okso-3-chinolinokarboksylowy o wzorze 139

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X z 0,6 g (1,23 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXXI. Otrzymuje się 4,a5 g (99% wznaśczści teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temper-turze topnienia > 300°C.

*H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,20 (s, 1H); 8,06 (d, 1H); 5,98 (d, 1H); 5,86 (m, 1H); 0,07 (m, 1H); Ο^-Ο^ (m, 3H); 3,95 (m, 1H); 3,10 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 2,50 (m, 1H); 1,57 (m, 2H); 1,40 (m, 2H); 1,32 ppm (d, 3H).

Przykład XxXiII. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-1-erylo-7-(2'-erzloksykarbonyloamtco-8'-az-bicyOlo(Ο.3.0)non-Ο'-en-8'-zlo)-6,8-nifluoIΌ-1.Ο-dihynro-Ο-oOso-3-chtnolinoO-zboksylodz o wzorze 140

Związek tytułowy otrzymuje się -calogicknie do przykładu IXzł,12g(0,16 mmoli) kwasu 1-etzlo-6,7,8-trifluzIΌ-1,0-nihznro-0-o0so-0-chinolicokarbokszlodego i 1,05 g (5,0 mmoli) związku tytułowego z przykładu C. Otrzymuje się 1,9 g (99% wznajcztci teoretycznej) produktu o temperamiree turnieoia 2en - 285 °C.

Przykład XXXIV. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-ammo-8^/-azαbtcyOlo(Ο,3.0)non-Ο'en-8'-zl.o)-1-etzlo-6.8-diflgorz-1.0-dthznro-0-o0so-0-chinzlino0arbzkszlody o wzorze 101

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu X z 0,6 g (1,23 mmoli) związku tytułowego z prkzOOadg XXXIII.

Otrzymuje się 1,40 g (97% dynaśności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorzdonorkg o temperaturze topnieni- > 300°C.

'H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,12 (s, 1H); 8,10 (d, 1H); 6,02 (d, 1H); 5,88 (m, 1H); 0,90 (m, 2H); 0,37 (m, 1H); 0,21 (m, 2H); 0,03 (m, 1H); 3,95 (m, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,58 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,78 ppm (t, 3H).

Przykład XXXV. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-8-chloro-1-czklopropzlo-7-(2'erylz0sz0-rbonyloamino-8'--kabicz0lo(0.3Ό)non-0'-en-8'-zlo)-1,4-nihynzo-0-o0so-0-chicolico0-rbo0szlowy o wzorze 102

1,06 g (3,75 mmoli) kwagu w-cu loro-l-cyk1opzopzlot7-flzoro-gtoZso-Z-c0inzlinokarboksylodego. 0,80 g (7,5 mmoli) DABCO i 0,95 g (0,5 mmoli) związku tytułowego z przykładu C w 35 ml DMSO ogrzewa się w ciągu 0 godzin do temperatury 100°C. Rozpuszck-lci0 oddestylow^e się w wysokiej próżni. aozoct-łotć miesza się z acetznitrylem, odsysa i suszy w temperaturze 100°C. Otrzymuje się 1,5 g (85% wynaśności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 260 - 261°C.

Przykład XXXVI. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-amino-8'--kabiczklz(0.0.0)con-0'en-8'-zlz)-8-c}llor(t-1-cyklopropzl^o-1,0-nίhznro-4-oksz-3-chinolinok-rboksylowy o dzorke 103

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XVI z 1,5 g (3,2 mmoli) związku tytułowego z przykładu XXXV. Otrzymuje się 0,72 g (52% wydajności teoretycznej) związku tytułowego w postaci chlorowodorku o temperaturze ropcienia > 300°C.

Przykład XXXVII. Kwas 6,8-difluoro-1-[(1RS, 2SR)-2-fluorocy01oprzpylo]-1,0-nihznrz-7-[(1'SR, 2'RS, 6'SR)-2'-metylo-mino-8'--kabiczklo(0.3.0)noc-0'-8'-ylo]-0-okso-3-chicolinz0azbo0cylzwy i kwas 6,8-ntfluoro-1-[(1SR, 2RS--2-fΊuort>cz0loprΌayl]- -1,4-nihynΓZ-7-[(1'SRt 2'RS, 6'SR)-2'-meryio-mico-8'-akabicz01o(0.3.4)noc-0'-^c-8'-zio]-4-zkso-0-chicolico0arbo0szlowy o wzorze 140 i 105

151 mg (o,) ηΜ^Η) 2wasu d,a,g-tri71uotOfl)t(lRS, 2SR)-2-Ruo2ocuZropropolo] 4,4^1hznro-0-o0co-0-chinolinokarbz0czlodego, 63 mg (0,aa mmoli) DABCO i 80 mg (0,55 mmoli) związku tytułowego z przykładu D w mieczaninie 2 ml acetomtrylu i 1 ml DMF ogrzewa się do drzecia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 gonkinz. Po ochłodzeniu zawiesinę odsysa się, osad kadiecz- w 30 ml wody, aonodnie odsysa i suszy w temaeraturke 70°C. Otrzymuje się 93 mg (03% dznaśności teoretycznej) produktu o temperaturze topniem- > 004°C.

H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,20 i 9,20 (2s. 1H); 8,08 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); a.94 (m, 1H);

5,10 (dm, 1H); 0,38 (m, 1H); 0,32 (m, 1H); 0,20 (m, 2H); 0,82-3,98 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,80 (m, 1H); 2,56 (m, 1H); 2,03 (m, 1H); 1,78-2,00 ppm (m, 2H).

177 155

Przykład XXXVIII. Kwas 8-chlGro-6cfluoro-1-[(1RS, 2SR)-2-flzGrΌcykloptΌpykG]1 ,4-01Η.0ιό-7-[(l'SR, 2'RS6 6'SR2-2'-metoioamino-8'-aoabicyG(3(0.7.n)no3-4'-cn-8'-olo]c4okso-3cchlnGlinokarboksylGwyikwas8cchlGrG-6-fluoro-1-[(1sR, 2RS)t2-fluorGcyklGkrokylo]t1,4-0ihu2rot7-[(1^/SR, 22^86 S'2R2-2'-mutoaoemino-C'-aoabicyGl3(0,7.n)no4-4'-en-8'-Glo]-4oksG-3-chlnolinGkarOoksylowu o wzorze 146 i 147

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXVII z 159 mg (0,5 mmoli) kwasu 8tchloro-6,7-difluoro-1-[(1RS, 2SR)c2-flzorGcuklGpropylo]-1,4-dihydrG-4-GksG-0chinolinGkarOoksylowegG i 84 mg (0,55 mmoli) związku tytułowego z przykładu D. Otrzymuje się 130 mg (58% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 247 - 249°C.

¹H-NMR (CF3CO2D): δ = 9,22 i 9,43 (d i s, 1H); 8,16 (d, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,92 (m, 1H); 5,07 i 5,20 i2dm, 1H); 4,64 i 4,80 )2m, 1H)) 4,41-4,54 )m, lł^); 4,18 i 4,26 )2m, Hty 4,07 )m, 1H); 3,86 - 3,97 (m, 2H); 3,06 (s, 3H); 2,98 (m, 1H); 2,90 (m, 1H); 2,55 (m, 1H); 2,47 (m, 1H); 1,88 i 22^7 ^m, iH)) i,43 i i 177 ppm (2^, i^).

Przykład XXXIX. Kwas 6,8-difluoro--t[(-RS, 2S2;c2-flzlorocykloprokylG]-1,4c2ihydroty-KFSR, 2'RS, 6'2R2-2'-ulyloUsykarbonyioar--nO8'-aoabicyGlo(0.7Ό)no3-4'-cn-8'Ulo]-4-Gkso-0tchinGlinokar0oksulowu i kwas 6,8-difluoro--c[(1SR, 2RS--2-fłuorocyklodtodylo]-1,4-dihy0ro-7-[(1'SR, 2'RS, 6'SR)-2'-etyloksykarbonyloammo-8'-aza0icuklo(4,3,0)non-4'-en-8'cylo]c4-okso-OcchinGlinokarOGksylowy o wzorze 1,8 i 149

Związek tytułowy otrzymuje się analogicznie do przykładu XXXVII z 301 mg (1 mmol) kwasu 6,7,8ctrifluorG-1c[(-Rs, 2SR)-2cfluorGcuklGpropylG]-1,4-dihydro-4-oksG-3cchinGlmokarOoksylowego i 231 mg (1,1 mmoli) związku tytułowego z przykładu C. Otrzymuje się 428 mg (89% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia 282 - 283°C.

Ή-NMR (CF3CO2D): δ = 9,16 i 9,22 (2s, 1H); 8,04 (d, 1H); 5,91 (d, 1H); 5,85 (m, 1H); 5,13 (dm, 1H); 4,37 (m, 3H); 4,16 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 2,72-2,87 (m, 2H); 2,20 (m, 2H); 1,66-2,73 (m, 2H); 1,42 ppm (t, 3H).

Przykład XL. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'SR)-8-chlGro-1tCuklopropylo-7c(2'c etoksykarOonyk)aminometylo-8'-azablcyklo(4.3,0)nont4'-en-8'-ulo)-6-fluoro-1,4-21hu2roc4Gkso-0-chinolinGkarboksulowy o wzorze 150

Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 8-chloro-1 -cyklGdtΌpulo-6,7-diίluoro-1,4t21hudrot4-oksG-0cchinolinokarboksulowego ze związkiem tytułowym z przykładu F, jak opisano w przykładzie XXVI. Wydajność jest ilościowa.

‘H-NM' (DMSO-de): 8,81 (s, 1H, 2-h); 7,89 (d, 1H, 5-H); 7,19 (t, 1H, karOaminian-NH); 5,71; 5,58 (2m, 2x)H, HC=CH); 4,38 (m, 1H, cuklodrGdyl-H); 3,99 (q, 2H, etyl-CH 2); 3,45-3,40 (m, 3H); 3,12 (m, 1H);3,00(m, 2H);2,30(m, 2H);242(m, 1H); 1,96-1,87 (m, 2H); -,27-1,11 (m, 5H, 2xcyklGprGdUlcH, etyl-CH 3), -,00t0,90 ppm (m, 2H, 2xcuklopropyl-H).

Przykład XLI. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'sR)-7-(2'-aminometylo-8'cadabicuklo(4,0,0)non4'-en-8'-ulG)-8-chloro-1 -cyklopIΌpulG-6cfluoroc 1,4c0ihydroc4cokso-0-chinolinokarOoksulowu o wzorzw y5l

Produkt z przykładu XL poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XXVII. Otrzymuje się produkt z wydajnością 82% wydajności teoretycznej w postaci chlorowodorku.

Ή-NMR (DMSO-Oó): 8,82 (s, 1H, 2-H); 7,91 (d, 1H, 5-H); 5,88; 5,60 (2m, 2xiH, HC=CH); 4,39 (m, 1H, cuklGdrokul-H); 0,45c3,35 (m, 3H); 3,18 (m, 1H); 2,80 (m, 2H); 2,46 (m, 1H); 2,31 (m, 1H); 2,19 (m, 1H)1; 2,06 (m, 2H); 1,19; 0,95 ppm (2m, 2x2H, 4xcyklokrodul-H)·

Przykład XLII. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'SR)--ccykloprokUlo-7c(2'etoksykarbonyloaminGmetyloc8'-azabicyklo(4,3,0)nGn-4'-en-8'-ulo)-6-fluoro-1,4-0ihydro-4oksoc3-chinGlinokarboksylowy o wzorze 152

Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 1tcykloprGpulo-6,7-difluoro--,4-dihu2ro-3toksot0tchinolinGkarboksylGwego ze związkiem tytułowym z przykładu F, jak opisano w przykładzie XXVI. Otrzymuje się produkt z wydajnością 95% wydajności teoretycznej.

Ή-NMR (DMSO-26): 8,61 (s, 1H, 2-H); 7,81 (d, 1H, 5-H); 7,49 (d, 1H, 8-H); 7,21 (t, 1H, karbaminian-NH); 5,80; 5,63 (2m, 2xlH, HC=CH); 4,00 (q, 2H, etyl-CH); 3,82-3,78 (m, 2H); 3,63 (m, 1H); 3,18-3,00 (m, 4H); 2,38 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 1,89 (m, 1H); 1,30 (m, 2H, 2xcykloprGpul-H); 1,17 ppm (m, 5H, 2tCuklokropyl-H, etyl-CH).

Przykład XLIH. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'SR)-7-(2'-a%inometulc68'6adabicuklc 4,330)1 ncnl4'-pn68'-ylo)-1-cuklopropylc-66fluoro-1,4-dihydrol46okso-36chinclfnokarbcksulowu o wzorze 153

Produkt z przykładu XLII poddaje się reakcji, jak cpisanc w przykładzie XXVII. Otrzymuje się produkt z wydajnością 72% wydajności teoretycznej w postaci chlorowcdorku.

¹HiNMR (DMSO-dó): 8,64 (s, 1H, 2-H); 7,87 (d, 1H, 5-H); 7,51 (d, 1H, 8-H); 5,84; 5,68 (2m, 2x1H, HC=CH); 3,84-3,78 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 3,17 (m, 1H); 3,09 (m, 1H); 2,81 (m, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,36 (m, 1H); 2,19 (%, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,31; 1,19 ppm (2m, 2x2H, 4xcukloaropyl6H).

Przykład XLIV. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'RS)-1-cuklcpropulc676(2'-Ptoksykarbcnulcαrzino%etulo-8'-azabicykkc(4,3,0)ncnl4'-ρn-8'lylo)-6,8-difllcoIΌ-1,46dihydro-4-oksc-3-chlnolinokarboksylowy c wzorze 154

Związek tytułowy ctrzymuje się drogą reakcji kwasu 1-cyIkcar))pulo-6^,7,8-triΠucro-1,4dfhudrc64-oksol3-chinclinckarboksulcwpgo ze związkiem tytułowym z przykładu K, jak opisano w aryukłαddfe XXVI. Otrzymuje się produkt z wydajnością 91% wydajności teoretycznej.

¹H-NMR (CDCl3): 8,71 (s, 1H, 2-H); 7,80 (d, 2H, 0-h); 5,80; 5,67 (2m, 2x1H, HC=CH); 4,80 (t, 1H, karbaminian-NH); 4,12 (q, 2H, etyl-CH); 3,97 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 3,81 (m, 1H); 3,54 (m, 1H); 3,37 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 2,86 (m, 1H); 2,38-2,25 (m, 2H); 2,00-1,90 (m, 2H); 1,30-1,20 (%, 5H, 2xcyklcarcpul-H, etyl-CH3); 1,14 ppm (m, 2H, 2xcukloproayl-H).

Przykład XlV. Kwas ( 1'rS, 2'RS, 6'RS)-76(2'-aminomρtylo68'-ayabicyklc(4,3.0)6 nonA-en^-ylo)-1 -cykl-propylo^ ,8idifluoro-1,4-dihudro-4-oksc-3-chlnolinokarboksylowy c wzorze 155

Produkt z przykładu XLIV poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XXVII. Otrzymuje się produkt z wydajnością 84% wydajności teoretycznej w postaci chlorcwodorku.

'lI-NMR (CF3COOD): 9,21 (s, 1H, 2-H); 8,04 (d, 1H, 5-1); 5,91; 5,80 (2m, 2x1H, HC=CH); 4,45 (m, 1H), 4,35 (m, 1H); 4,18 (%, 2H); 3,92 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,08 1m, 1H)) 2,66-235 (n^, 221); 2,44 1m, 1H); 2.11 1m, 1H); 1,557 1,44 aaa) 12m, 2xxH, 4xcykloprypyl-H).

Przykład XLVI. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'RS)-8-chlcrc-l6cykk)propylo67-(2'6etylcksukarbonyloammo%etylc68'6azabfCuklc(4,3Ό)nonl4'6en-8'-ulo)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-ckso636 chinolinckarboksylcwu o wzorze 156

Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję kwasu 8-chlQro-1-cukloaroaulo-6,76dlfΊucro-1,4-dihydrc-4-oksc63-chinclinckarboksylowego ze związkiem tytułowym z przykładu K, jak -pisano w przykładzie XXVI. Otrzymuje się z wydajnością ilościcwą produkt o temperaturze topnienia > 300°C.

Przykład XLVII. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'RS)i7-(2'-aminometylc-8'-azabicyIkc(4,3,0)ncn-4'-em8'lyk))-l8-chk)tΌ-1 -cyklcarcaulc-6-fluoro-1,46dihudrol4-ckso636chlnolinokarboksylowy c wzcrze 157

Produkt z przykładu XLVI poddaje się reakcji w sposób -pisany w przykładzie XXVII. Otrzymuje się produkt w postaci chlorcwodcrku o temperaturze topnienia > 300°C z wydajnością 58% wydajności teoretycznej.

Przykład XLVIII. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'RS)-7-(2'-ammomptylo68'-azabicyklo(4,3,0)non^^'-en-8'-ylo)-l6cykloprcaylo-6lfluo^^ι^-1,7-dihudrc-46oksc63lChlnclinckαrboZsyl-wy o wzorze 158

Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 1-cyklcarcpylc-6,7-difluoro-1,4-dihydroi4-okso-3ichinclinokarboksylcwegc ze związkiem tytułowym z przykładu K, jak cpisanc w przykładzie XXVI. Otrzymuje się z wydajnością 75% wydajności teoretycznej produkt c temperaturze topnienia > 300°C.

Przykład XLIX. Kwas (1'RS, 2'RS, 6'RS--7-(2l-az:linometylo-8'-azablcuklc (4,3.g)ncn-7'-ρn-8'lylo)-l6cykloprcaulo-6lfluoro-1,7-dihydro-4-oksCl3-chincllnckαrbcksylowy o wzorze 159

Produkt z przykładu XLVIII poddaje się reakcji w spcsób opisany w przykładzie XXVII.

Otrzymuje się z wydajnością 77% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorcwodorku o temperaturze topnienia > 300°C.

17'7 155

Przykład L. Kwas (1'RS, 6'RS-l(0(22're1yłok5ykarbonyloaniinometyla-4'3 aeabicykloS4.6,0)non-4'3un34'-yla)39-flzoro-2,6-dlhydra-6-Hetyla-7-okso-7H-pirydo(‘,2,63 de)(‘,4)buneoksazyno-63karboksylow5 o wearee ‘60

Związek tytułowy otrzymuje się przez reakcję kwasu 9,103difluoro-2,3-dihydro-3-HUtylo-7-okso-7H-pir5da( 1,2,3^4^) (‘ ,4)beneokiazyno-6-karboksylowega ze związkiem tytułowymi z przykładu K, jak opisano w przykładzie XIII. Otrzymuje się produkt o tempuratzzee topnienia ‘90°C z wydajnością 80% wydajności tuarut5cenej.

Przykład Ll. Kwas (1'RS, 2L^ZR^S, 6'RS)-1O3(a'3aminoHet5la-4'-aeabic5kla(43,0)nan4'-un38'-ylo)-9-flzoro3a,63dih5dzo-63Hut5la-7-akso-7H-pirydo(‘,a,3-de)(1,4;bunzaksae5no-6 -karboksylowy o wzorze 16‘

Produkt z przykładu L poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie XIV. Otrzymuje się z wydajnością 95% wydajności tuarutycenej produkt w postaci chlorowodorku o teHperatzzzu topnienia > 300^.

Przykład LII. (‘'RS, 2'RS, 6'RS)-1-c5klaarap5la373Sa'3 r-5daks5kaΛbarlyioaHinoHet5lo-8'-azabic5kla(a.6,0)non-4'-un34'-alo;36-flzoro-‘,4-dlhydro-4oksa-),4-naft5rydyno-6-kązboksylan etylowy o wzorze 162

Mieszaninę 828 mg (2,6 HHoli) 7-chloro-)-c5kloproa5lo-6-fluoro-),4-dihydro-4-okso1.4- naf-5r5dyna-33karboksylanu etylu, 900 mg (4 nnole) produktu z przykładu K i 20 h1 αcutonltzylu miesza się w ciągu 3 dni w tuHaeratuzee pokojowej. Następnie odsysa się składniki nierozazieczanu, a raetwór zatęża w próżni. Surowy produkt aczyszcea się chromatazraficenie (środek zazwijający:dtchloraHetan/Hetanol/stężon5 amoniak 15:4:0,5). Otrzymuje się 700 ng (56% wydajności teoretycznej) produktu.

‘H-NMR (DMSO-d6): 8,36 (s, ‘H, 2H); 7,81 (d, ‘H, 7,21 (t, 1H, karbaminian-NH);

5,73; 5,67 (2η, axiH, HC=CH); 4,20; 3,99 Saq, 2x2H, 2xe-5l3CHa); 3,86 (m, 1H); 3,78 (n, ‘H); 3,56 iIn(HHa; 3; 13-3,01(πΐ( HH2·, 239 1H‘; 232 1H‘; 2;18 ‘m( HH2; 138 8m(nH2; 136; RW (2t, 2 x 3H), 2 x etyl3CH3); 1,02; 0,88 ppm (2 x 2H, 4 x cyklaarop5l3H).

Przykład LID. Kwtas (1'RS, 2'RS, 6'RS)77-(2'-aminometyla-8'-aeabicyklo(4,3,0)non4'-en38'-5lo)- 1 -cyklapropylo-6-fluoro-‘ ,4-dihydra-4-okso-1,83naft5zydyna-6-karboks5low5 o wzorze 163

0,70 g produktu z przykładu LII w 7 ml ),2-etanadialu i ‘0 ml 10% ługu patasaweza miesza się w ciągu 4 zadetn w tumper2tzzeu 130^. Po ochłodzeniu raecieńcea się acutanltr5leH i za pomocą roecieńczoneza kwasu solnego nastawia się pH 2. Następnie zatęża się w próżni do objętości około ‘0 ml i wytrąca produkt przez dodanie acetonu. Kryształy suszy się w temperatzree 50°C w suszarce próżniowej. Otrzymuje się 0,30 g (47% wydajności teoretycznej) produktu w postaci chlorowodorku o teHperatzree topnienia > 300°C.

Przykład LIV. Chlorowodorek kwasu O-KFRS, 2'RS, 6'RS--2'iaminomet5lo-8'-2eabic5kloS43,0;naI^-4'--em8'-5lo_]-6,4-diflzotΌ-1-[(1RS, 2SR--2-ΠuorecykloatΌpyloH,‘a3dihydro-4-aksa-3-chinolinokarboks5laweza o wzorze 164 (A) i 165 (B)

A. 380 ng (1 nnol) bts-trtflzarooctanz (‘RS, 2RS6 6RS)-3-nminome5ylo-4-aeabtc5klo(4,6,0)nan-4-enu (produkt z przykładu L) w 1 ml acutonitz5lz traktuje się ‘W ng (1 nmol)

1.4- diαeabicyklo(a,23)oktanu (DABCO) i roetwarun 155 ng 3-nitrobunzaldeh5dz w 1 ml acetantttylz. Mieszaninę niesza się w ciągu 1 gadeiny w teHauraturzu pokojowej, rozcieńcza 1 ml diHutylaformaHidu, zadaje 224 ng (2 znole) DABCO i 270 ng (0,9 mnola) kwasu 6,0,8-trifluoro-1- I(1RS, 2S S R)-2fίiuołocy ki opi-opyl o] - ‘ A-dihydro-d-oksoG-chinoiinokarbaksylawego ΐ ogrzewa w ciągu ‘ godziny pod chłodnicą zwrotną. Następnie zatęża się, niesza z wodą, odsysa i suszy w temaer2tzrze 80°C w wysokiej próżni. Otrzymuje się 480 mg kwasu 6,4-diflzoro-1I(1RS, 2SR)-2-fluorocyklaaraa5lo]-1,4-dihydro-7-[()'RS, 2'RS, 6'RS)(P'-(3-nitroUnnyzlidenoa:HtnoHet5la)-4-αeabicykla(4,3Ό)non-4'-en-8'-y1oł-4-okso-6-chinolinokarboksylowugo o wartości Rf: 0,5 (żel kreeHtankawy, dlchlaraHu-an/Hetanal/10% amoniak = 60:8:1).

B. 450 mg produktu z etapu A raepzszcza się w około 30 ml dichloroHut2nz i traktuje 3 ml 3n kwasu solnego. Mieszaninę niesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej i zadaje około 30 ml wody. Fazę wodną oddziela się, arzuHywa dichlaroHutaneH i liofilizuje. Otrzymuje się 170 ng chlorowodorku kwasu O-KFRS, 2'RS, 6'RS2-2'-zminzme1yło-8'i;zzabic5klo(43,0;non-4'-en-8'-ylo]-63-difluoro-1-IS)RS, 2SR--2-fiuorocyklaprop5lo]-),4-dthydro-417*7155 oOsz-3-chinolinoOazboOsylzwego o wartości Rf = 0,46 (żel Orzemionkowy; dichlorometan/meranoi/17% amon i-0 = 30:8:1);

’H-NMR (CF3COOD): δ = 5,07 i 5,2 ppm (m, 1H, CH-F).

Przykład LV. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'RS)-1-cy0]zaropylo-6,8-nifluoro-1,0-nihynro-7(n'-metylzammo-8'-akabicz0lo(0.3.0)nzn-0'-en-8'-ylz)-0-o0sz-3-chinolino0arbo0sylowy o dkzrke 166

Związek tytułowy otrzymuje się przez re-kcję kwasu 1-cyOlopropylo-6,7,8-trifluoro-1.4nihznro-4-o0so-3-chmolmz0arbz0sylzdegz ze związkiem tytułowym z przykładu N, j-k opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z dzdaścością 61% dzdaJności teoretycznej produkt w aosraci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 040°C.

Przykład LVI. Kwas (1'SR, 2'RS, ^'RS)-1-cy01o^opylo-6-^^oro-1,0-dihydro-7-(2'metzloa.mino-8'-akabicy0lo(0.3.0)non-0'-en-8'-ylz)-0-z0co-3-chmolmo0arbo0sylowy o wzorze 167

Związek tytułowy otrzymuje się przez re-kcję Odacu 1-cy0lopropylz-6,7-nifluoro-1,0-dihznrz-0-z0co-3-chiczlino0arbo0cylodego ze związkiem tytułowym z prkyOOang N, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z wynajnztcią 60% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o temperargrke topnienia > 340°C.

Przykład LVII. Kwas (1'SR, 2'RS, 6'RS)-8-chloro-1-cy0lopropylo-6-fluoro-1,0nihznro-7-(2'-metzloammo-8'-akabtcz0loa0.3.4)non-0'-en-8'-ylo)-0-o0so-3-chmolmo0azboksylow, o wzorze 168

Związek tytułowy otrzymuje się drogą re-kcji kwasu 8-chloro-1-cz0lopropylo-6,7-difluoro-1.0-nihznro-0-o0so-3-chinolico0arbz0sylzdego ze związkiem tytułowym z przykładu N, jak oais-no w przykładzie XXII. Otrzymuje się z dznajnztcią 70% dynaJności teoretycznej produkt w azstaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 300°Ο.

Przykład LVIII. Kwas (1'SR, 2'SR, 6'RS)-1-cyklopropylo-6,8-nifluoro-1.0-nihynrz7-(2'-metzloammz-8'--kabicy0lo(0.3.0)coc-4'-en-8'-zlo)-4-o0so-3-chicolmo0arbo0sylowy o dkzrke 169

Związek tytułowy otrzymuje się przez re-kcję kwasu 1-cz01opropylo-6,7,8-trifluoro-1,4nihynro-0-o0so-0-chmolino0arbz0sylzdewo ze związkiem tytułowym z przykładu O, j-k opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z wynaJnościy 35% dydaJności teoretycznej produkt w azst-ci chlorowodorku o temperaturze topnieni- > 340°C.

Przykład LIX. Kwas (1'SR, 2'SR, 6'RS)-8-chloro-1-cy0lopropylo-6-fluoro-1.0nihynro-7-(2'-metyloamino-8'--zabtcz0lz(0.0.4)noc-0'-en-8'-ylo)-0-o0so-3-chinolmo0arboksylow, o wzorze 6

Związek tytułowy otrzymuje się drogą reakcji kwasu 8-chloro·-1-cz0lopropylo-6,7-nifluoro-1,0-nihznro-0-oOso-3-chinzlicoOarboOsylodego ze związkiem tytułowym z przykładu 6, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z dznajnzścią 78% wydajności teoretycznej produkt w azstaci chlorowodorku o temperaturze topnienia > 004°C.

Przykład LX. Kwas (1'SR, 2'sR, 6'RS)-1-cz0lopropylo-6-fluorz-1,0-nihydro-7(2'-metzlzamino-8'-azabicyOlz(Ο.3.0)czn-4'-en-8'-ylo)-4-okso-3-chinolmoOarboOszlowy o dkzrke 7

Związek tytułowy otrzymuje się drogą re-kcji 0dacu 1-cz01oaropzlo-6,7-difluoro-1,0-nihznro-0-o0so-0-chinolino0arbz0sylodegz ze związkiem tytułowym z przykładu O, jak opisano w przykładzie XXII. Otrzymuje się z dydaJnzścią 66% wydajności teoretycznej produkt w aost-ci chlorowodorku o temperaturze topniem- > 044°C.

Przykład LXI. (1'SR, 2'SR, 6'RS)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-nihynro-7-(2'metyloamino-8'-azabicy0lo(0.3.0)noc-0'-en-8'-zlo)-0-okso-1,8-naftyrydyno-0-0arbo0sylan etylowy o wzorze 8

Związek tytułowy otrzymuje się przez re-kcję 7-chloro-1-cy01opropylo-6-fluoro-1,0-dihyzdro-d-oksoty.8-naftyrznyno-0-0arbz0sylanu etylu ze związkiem tytułowym z przykładu O, jak oais-co w przykładzie LII. Przez traktowanie niewielką ilością rozcieńczonego Ow-su solnego otrzymuje się chlorowodorek z dynaJcztcią 91% dynajnotci teoretycznej.

Rf = 0,60 (metaco/nichlorometac/stężocz amoniak 15:0:0,5).

177 155

Przykład LXII. Kwas (1'SR, 2'SR, 6'RS)-1-cyklopropylo-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(2' metylyaminy-8'-azabicyklo(4,3,0)-nyn-4^/-nn-8^/-ylo)-4-oksy-1,8-naftyrydyno-3-karboksylywy o w/o-/n 9

Produkt z przykładu LXI poddaje się reakcji, jak opisano w przykładzie XXVII. Otrzymuje się z wydajnością 89% wydajności teoretycznej produkt w postaci chlorowodorku o tnmpnraturze topnienia > 300°C.

Rf = 0,32 (metanol/dichlorometan/stężony amoniak 15:5:0,5).

Stosowane skróty:

h	godzmy
min	minuty
stęż.	stężony
DMF	dimetyloformamid
THF	te-rahydyoOuaan
MTBE	eter IΠ-rz.butylo-metylywy
DIBAH	wodorek dii/obotyloglinywy
DABCO	1,4-diaza-bicyklo(2,2,2)yktan
DMSO	sulfotlenek dimetylowy

-N 'R

-ch₂-n_x 'R

WZÓR 4

WZÓR 5

WZÓR 2

177 155

WZÓR 7

WZÓR 8

rac.

WZÓR 9

177 155

WZÓR 10

R¹©CH₂- Cl·^—CH«-R¹ CH,

WZÓR 11

WZÓR 12

R^S-CI^-CH^R¹ WZÓR 13 r¹⁴-*ch₂-ch₂-n*-r¹ ch₃

WZÓR 14

177 155

WZÓR 15

COOH

COOH

NH

WZÓR 18

WZÓR 19

WZÓR 21

WZÓR 22

177 155 (CH₃)₂N

WZÓR 23 ho-ck-ck^nh

WZÓR 24 h₂n-ch₂

NWZÓR 25

WZÓR 27

WZÓR 30

177 155

ch₃

WZÓR 33

J/^CH3 h₃c^/Vch₃

WZÓR 37

F

C

I I o-ch₂-ch(ch₃)

WZÓR 38

C i-CH₂-CH₂

ZR 39

WZÓR 40

177 155 lilii o-ch₂-c=ch-s CH(CH₃)-S

WZÓR 41 WZÓR 42

WZÓR 43

WZÓR 44

WZÓR 46

WZÓR 45

ΛΝ

WZÓR 48

177 155

WZÓR 50

I

Η

WZÓR

oc₂h₅ ^C2^H5°2^CA 'η

WZÓR

CH:

U

CH:

A

WZÓR 53

rac.

WZÓR 55

177 155

HO₉C H

2\ ⁰

H

O CH, ch₃

rac.

o ęn₃ :h₃ ch₃

γΛνΗΗ rac.

WZÓR 58 h₃c-nh H rac.

H

WZÓR 59

HOHnC H ©^oA”^CH:

ί^Η3 rac.

H A WZÓR 60 rac.

S L^{3 H0H}2\1^n^A<A^CH3

Od ^J

Η B WZÓR 61

177 155

ί^Η3

CH₃

CH:

CH:

ch₃

CH:

CH:

WZÓR 68

O ch₃ ^H3^C-HO^^S0?>^/2y^N rac. ³

WZÓR 73

177 155

c₂H₅o^NH(Aęy .Η rac.

WZÓR 75

WZÓR 77

WZÓR 76

WZÓR 78

O

© ch₃

177 155 o ch₃

X₀Ą-C^h3

H₃C'<V ^CH3

CoHrOoC H

V©N

TCLC.

Η B

WZÓR 80

^h3

A^CH:

CH₃

NH

A

177 155

Etooę_H o :nh rac. ®

WZÓR 86 ho-h₂c _h

NH rac. H WZÓR 87 ho-h₂c _h o ch₃

Ao+ch₃ ch₃ rac. H

Ν'

WZÓR 88

177 155

C₂H₅O ΉΝ-Η₂ί_Η

rac. Η WZÓR 92 ^c2^h5° ^{hn h}2^C H rac.

H

NH

WZÓR 93

HoN-HnC _H

NH *2 CF^COOH

rac. H

WZÓR 95 rac. _H

WZÓR 94

WZÓR 99

WZÓR 101

HOOCu n

NH rac. H WZÓR 102

Ak

177 155

WZÓR 104

co₂h

177 155

co₂h

177 155

WZÓR 117

177 155

WZÓR 121

177 155

177 155

WZÓR 128

177 155

177 155

177 155

co₂h

WZÓR 138

co₂h

WZÓR 141

177 155

co₂h

177 155

WZÓR 149

17*7155

WZÓR 151

WZÓR 153

177 155

COOH *HCl

ΠΊ 155

WZÓR 158

177 155

^H2N-H₂C _h

Ći rac. H

WZÓR 163

COOH χ HCl

177 155

WZÓR 166

WZÓR 169

177 155

Zw

R⁷ R⁸ N-P rV^

WZÓRd)

WZÓR (2)

R⁷

R⁸

WZÓR (5) _t Z 2 ,

R⁹ '

WZÓR (6)

177 155

WZÓR (8)

co₂h

SCHEMAT 1 rn 155

SCHEMAT 2

SCHEMAT 3

177 155

WZÓR (5) %

R⁹ . R1° y

WZÓR (7)

SCHEMAT 4

SCHEMAT 5

HCk^o

CHCl₃ , 15 tl, temperatura pokojowa --———-

H rac, produkt glo'wny

SCHEMAT 6

177 155

ch₃

SCHEMAT 8

177 155

c2h5nh2	H2C2°2ę H 0
EtOH/HoÓ
15 h temperatura pokojowa

C0NC₂H₅

CONC₂H₅

SCHEMAT 9(20

c₂h^o₂o

CO₂C₂H5 toluen d, chłodnica zwrotna

SCHEMAT 10(1)

ΠΊ 155

Ο ^H5^c2°2ę Η ζ—_Ν·^

CH:

Η οrac.

Ή₃

-CH

ΚΟΗ

CH₃OH/H₂O

HO_?C Η

Ο

-Λ ch₃ —ch₃ CH₃ rac.

SCHEMAT 11(1)

177 155

Ο

1. C₂H₅OCOCl/NEf₃ H₅C₂O ęH

2. NqN₃_

3δΕϊΟΗ

H ©o.

CH:

<H:

HCl

h₅c₂o nh_h

H

NH rac.

CH:

UAIH₄

SCHEMAT

N 0CH₃

H

H°H₂C _h rac.

CH:

-CH:

DIBAH rac.

CH:

A ^CH3

N O--CH₃

SCHEMAT 12

177 155

LiAlH^

CH₃ —ch₃ ch₃ f~y-so₂a o

^CH3~JZJ-S’O~H2ę H O

1. NqN₃

2. PPh₃ ^>

3. H₂O/H®

4. C₂H₅OCOCl/NEt₃

HCl _;

SCHEMAT MD

H₅C₂'

O (?Sjh-

N

rac ch₃

-ch₃ ch₃ h₂c H

c₂h₅,

H rac.

NH

H rac.

ch₃ —ch₃ ch₃

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne 7-izoindolinylo-chinolonu i -naftyrydonu przedstawione wzorem 1, w którym R¹ oznacza ewentualnie podstawioną przez 1-3 atomy fluoru grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1-2 atomy fluoru grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 atomy fluoru grupę fenylową, grupę 3-oksetanylową, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę hydroksylową albo grupę 0-R, w której R¹¹ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R⁴ oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową o 1-4 atomach węgla, grupę merkapto, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę metylową, grupę etylową lub grupę winylową, R⁵ oznacza atom wodoru lub chlorowca, R6oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 4 albo 5, przy czym Ri² oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową grupę alkilową o 1 -3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, aRⁿ oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R⁷, R⁸, R⁹ i R^Λ oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe albo r9 i R^w oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, a A oznaczaN albo C-R¹⁴, przy czym R^u oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę hydroksylową albo metoksylową, albo też wraz z R¹ może tworzyć mostek tak, że powstaje pierścień 6-członowy oraz ich tautomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole, a zwłaszcza sole addycyjne z kwasami.

2. Pochodne o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że Ri oznacza grupę cyklopropylową, grupę 2-fluorocyklopropylową, grupę etylową, grupę 2-fluoroetylową, ewentualnie przez 12 lub 3 atomy fluoru podstawioną grupę III-rz.butylową albo ewentualnie przez 1 lub 2 atomy fluoru podstawioną grupę fenylową, grupę 3-oksetanylową, r2 oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę hydroksylową albo grupę 0-R¹¹, w której Rⁿ oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach C, R⁴ oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę metylową lub grupę winylową, r5 oznacza atom wodoru, fluoru, chloru lub bromu, R⁶ oznacza grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę etoksykarbonyloaminową, grupę aminometylową, grupę etoksykarbonyloaminometylową, grupę hydroksymetylową, grupę etoksykarbonylową albo atom wodoru, r7, R8, R⁹ i Ri^ff oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, albo r9 i R^w oznaczają atomy wodoru lub grupy metylowe, a A oznacza N albo grupę C-R¹⁴, w której R^M oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo grupę metoksylową albo też wraz z Ri może tworzyć mostek o wzorze 10, 11, 13, 14, 16.

3. Pochodne o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienne tym, że Ri oznacza grupę cyklopropylową, grupę cis-2-fluorocyklopropylową, grupę etylową, grupę III-rz. butylową albo grupę 2,4-difluorofenylową, r2 oznacza atom wodoru, r3 oznacza grupę hydroksylową albo grupę etoksylową, r4 oznacza atom wodoru, fluoru albo grupę aminową, r5 oznacza atom wodoru albo fluoru, r6 oznacza grupę aminową, grupę metyloaminową, grupę etoksykarbonyloaminową, grupę aminometylową, grupę etoksykarbonyloaminometylową, grupę hydroksymetylową, grupę etoksykarbonylową albo atom wodoru, r7, r8, r9 i R i° oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, A oznacza N albo grupę C-R^w, w której R^w oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, albo też wraz z R i może tworzyć mostek o wzorze 10.

4. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R i oznacza ewentualnie podstawioną przez 1-3 atomy fluoru grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1-2 atomy fluoru grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną przez 1 lub 2 atomy fluoru grupę fenylową, grupę 3-oksetanylową, r2 oznacza atom wodoru, R³ oznacza grupę hydroksylową albo grupę 0-R, w której Rⁿ oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach C, R⁴ oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę hydroksylową, grupę alkoksylową

ΠΊ 155 o 1-4 atomach węgla, grupę merkapto, grupę alkilotio o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca, grupę metylową, grupę etylową lub grupę winylową, R⁵ oznacza atom wodoru lub chlorowca, R⁶ oznacza atom wodoru, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, grupę hydroksymetylową, grupę o wzorze 4 albo 5, przy czym R¹² oznacza atom wodoru, ewentualnie podstawioną przez grupę hydroksylową grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, grupę alkiloksykarbonylową o 1-4 atomach węgla w części alkilowej albo grupę acylową o 1-3 atomach węgla, R1³ oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R⁷, R, R⁹ i R^w oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe albo R⁹ i R^w oznaczają atomy wodoru albo grupy metylowe, a A oznacza N albo C-R¹⁴, przy czym R¹⁴ oznacza atom wodoru, chlorowca, ewentualnie grupę hydroksylową albo metoksylową, albo też wraz z R1 może tworzyć mostek tak, że powstaje pierścień 6-członowy oraz ich tautomery i ich farmaceutycznie dopuszczalne wodziany i sole, a zwłaszcza sole addycyjne z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym R¹, R², R³, R⁴, r5 i A mają znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca, zwłaszcza atom fluoru lub chloru, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R⁶, r7, R⁸, r9 i R1° mają znaczenie wyżej podane ewentualnie w obecności środków wiążących kwas i ewentualnie obecne grupy ochronne odszczepia się drogą alkalicznej lub kwaśnej hydrolizy i otrzymane związki ewentualnie przeprowadza się w ich sole.