BRPI0709220A2 - processo de acoplamento para preparo de intermediários de quinolona - Google Patents

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Abstract

<B>PROCESSO DE ACOPLAMENTO PARA PREPARO DE INTERMEDIáRIOS DE QUINOLONA<D>A presente invenção refere-se a um processo para fabricação de ácidos 7-cicloamino- 1 -ciclopropil- 1 ,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarbo- xíIico de Fórmula 1. Compostos de éster de borato adequados ao uso nesse processo de Fórmula (IV).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO DE ACOPLAMENTO PARA PREPARO DE INTERMEDIÁRIOS DE QUINOLONA".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se ao preparo de determinadosintermediários de quinolona. A presente invenção refere-se a um processo para fabricação de um ácido 7-cicloamino-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.
Antecedentes da Invenção
A síntese de vários compostos de quinolona foi registrada na li-teratura, por exemplo na patente U.S. n° 6.329.391, na patente U.S. n° 6.803.469, em B. Ledoussal et al., "Non 6-Fluoro Substituted Quinolone An-tibacterials: Structure and Activity", J. Med Chem., Volume 35, página 198-200 (1992), em V. Cecchetti et al., "Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis 15 and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones", J. Med. Chem., Volume 39, páginas 436 a 445 (1996), e em V. Cecchetti et al., "Po-tent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacte-rial Chemotherapy", J. Med. Chem., Volume 39, páginas 4952 a 4957 (1996)).
Os compostos microbicidas à base de quinolona como ácido(3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e ácido (3S,5R)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico são descritos na patente U.S. n° 6.329.391, a qual está aqui incorporada na íntegra, a título de referência. No entanto, existe uma necessidade na técnica por métodos aprimorados para preparo desses compostos microbicidas e similares.
Sumário da Invenção
A presente invenção está relacionada a um processo para fabricação de, por exemplo, ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico, e ácido (3S,5R)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico.Em uma modalidade, a invenção refere-se a um processo para preparo de uma quinolona substituída tendo a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula (I);
em que R1 é alquila Ci-C4, R2 é alquila Ci-C4 ou cicloalquila C3-Ce, cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado de um grupo consistindo em amino, alquilamino CrC4, amino protegido e alquila CrC4, e η é 1 ou 2;
sendo que o processo compreende: reagir um composto composto de Fórmula (II) com compostos de Fórmula (III), na presença de uma base adequada, a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 80°C, seguida de hidrólise:
<formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 3</formula>
Fórmula (III)
em que R3 é selecionado do grupo consistindo em acilóxi C1-C4 não-substituído ou substituído, e R1, R2, R4, R5 e η são conforme definidos para a Fórmula I, acima.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para o com-posto resultante da Fórmula I, R1 é metila.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para o composto resultante da Fórmula I, R2 é ciclopropila.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para o com-5 posto resultante da Fórmula I, R4 é metila.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para o composto da Fórmula II, R3 é acetóxi.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para os compostos das Fórmulas I e III, R5 é amino.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para os compostos das Fórmulas I e III, R5 é amino-ferc-butóxi carbonila.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para os compostos das Fórmulas I e III, R5 é amino-ferc-butóxi carbonila, e o composto I é submetido, ainda, a um processo de desproteção.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para o composto resultante da Fórmula I, o composto é:
Em outra modalidade do processo acima descrito, o composto da Fórmula (III) é:
<formula>formula see original document page 4</formula>
Em outra modalidade do processo acima descrito, o composto 20 da Fórmula (II) é:<formula>formula see original document page 5</formula>
Em outra modalidade do processo acima descrito, a base é selecionada do grupo consistindo em trietilamina, diisopropil etil amina, triiso-propilamina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Em outra modalidade do processo acima descrito, a base étrietilamina.
Descrição Detalhada da Invenção
Os grupos protetores para o grupo amino, ou para o grupo alqui-Iamino C1-C4 incluem, mas não se limitam a, grupos carbamato, por exemplo tricloro etóxi carbonila, tribromo etóxi carbonila, benzilóxi carbonila, p-nitro benzilóxi carbonila, o-bromo benzilóxi carbonila, terc-amilóxi carbonila, terf-butóxi carbonila, p-metóxi benzilóxi carbonila, 3,4-dimetóxi benzilóxi carbonila, grupos acila, por exemplo grupos haloacetila C1-C4 como (mono, di ou tri) bromoacetila, (mono, di ou tri) cloro acetila e (mono, di ou tri) fluoroa-cetila, grupos arilalquila, por exemplo benzila, difenil metila e tritila.
Em uma modalidade, o grupo protetor amino é ferc-butóxi car-bonila.
Na presente invenção, é descrito um processo para a preparação de uma quinolona substituída conforme representado na Fórmula Geral I, em que R1 é alquila CrC4, R2 é alquila C1-C4 ou cicloalquila C3-C6, e cada um de R4 e R5é independentemente selecionado de um grupo consistindo em amino, alquilamino C1-C4, amino protegido e alquila C1-C4. É carregado em um reator um quelato de éster de boro do ácido 7-fluoroquinolona, conforme representado na Fórmula Geral II, em que R1 e R2 são conforme definido para a Fórmula I, R3 é selecionado do grupo consistindo em acilóxi C1-C4 não-substituído ou substituído, flúor, cloro e bromo. O sólido é diluído com uma solução de uma cadeia lateral de amina cíclica adequada, conforme representado na Fórmula Geral III, em que R4 e R5 são conforme definido, e η é 1 ou 2, e uma base de amina terciária em um solvente orgânicoadequado para que ocorra a reação de acoplamento. A reação de acopla-mento é mantida a uma temperatura entre cerca de 20°C e cerca de 80°C, até que esteja completa. A conclusão da reação pode ser determinada mediante análises de HPLC, TLC ou espectroscopia por IR, as quais são co-5 nhecidas pelos versados na técnica. O solvente de reação é parcialmente removido por destilação para reduzir o volume e a reação é, então, diluída com uma solução aquosa cáustica para dar início à hidrólise do quelato de éster de boro. A destilação, com aquecimento, pode prosseguir sob vácuo durante cerca de 2 a 6 horas, ou até que destilados já não sejam observa dos. O progresso da reação pode ser monitorado mediante HPLC, TLC ou espectroscopia por IR. Uma vez completa, a reação é neutralizada mediante a adição de um ácido até que se obtenha um pH de cerca de 7 ou mais baixo. Um solvente orgânico imiscível em água, por exemplo diclorometano, é adicionado à mistura de reação, sendo realizada agitação seguida de sepa-15 ração de fases. A fase orgânica é removida e, caso se deseje, esse processo extrativo é repetido. Os extratos orgânicos são carregados em um reator, concentrados até aproximadamente 50% do volume, caso se deseje, e tratados com um ácido aquoso, por exemplo ácido clorídrico, para obterc-se a remoção do grupo protetor, por exemplo o grupo terc-butóxi carbonila (Boc). O progresso da reação de desproteção pode ser monitorado mediante H-PLC, TLC ou espectroscopia por IR. Quando a reação se completa, a mistura bifásica é deixada separar-se. A fase orgânica é removida do reator, e pode-se realizar extração com solvente orgânico adicional. A fase aquosa acidifiçada é diluída em água, e o solvente orgânico residual é removido. O pH da solução de reação é ajustado para um valor entre cerca de 7 e cerca de 8 com um cáustico aquoso, enquanto a temperatura é mantida entre cerca de 30°C e cerca de 70°C. Os sólidos precipitados são deixados sob agitação a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 60°C durante ao menos cerca de uma hora, sendo então resfriados. Os sólidos podem ser isola dos mediante filtração por sucção, e lavados com água. O produto sólido pode ser seco em um forno a vácuo a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 60°C, para obterc-se um rendimento tipicamente na faixa de cercaFórmula (III)
<formula>formula see original document page 7</formula>
Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 7</formula>
O reagente da Fórmula Ill é conforme definido acima. Em uma modalidade, Ill é uma piperidina. Em outra modalidade, Ill é (3S,5S)-3-amino-5-metilpiperidina. Em outra modalidade, Ill é éster terc-butílico de ácido (3S,5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico.
Em uma modalidade, R4 é metila.
Em uma modalidade, R5 é amino-terc-butóxi carbonila.
Em outra modalidade, R5 é amino.
Em uma modalidade, R1 é metila.
Em uma modalidade, R2 é ciclopropila.
Em outra modalidade do processo acima descrito, para o composto resultante da Fórmula I, o composto é:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Em outra modalidade do processo acima descrito, o composto da Fórmula Il é:
<formula>formula see original document page 7</formula>
Não há limitações quanto ao solvente que pode ser usado nestareação, desde que não afete a mesma de modo adverso, e inclui, porém não se limita a, nitrilas como acetonitrila, amidas como Ν,Ν-dimetil formami-da, Ν,Ν-dimetilacetamida, pirrolidinonas como N-metil-pirrolidinona, sulfóxi-dos como sulfóxido de dimetila, éteres como éter metil ferc-butílico (MTBE), 5 dimetóxi etano (DME), éter dietílico, tetraidrofurano, éter diisopropílico, dio-xano, anisol, éter dietileno glicol dietílico, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno, xileno, hidrocarbonetos halogenados como diclorometano e clorofórmio, e ésteres como acetato de etila e acetato de butila. Esses solventes podem ser usados em misturas. Em uma modalidade, o solvente é acetonitrila.
As bases que podem ser usadas nesta reação incluem, mas não se limitam a, alquilaminas como DIPEA (diisopropil etil amina), N-alquil mor-folinas, N-alquil pirrolidinas, N-alquil piperidinas, aminas diazabicíclicas ter-ciárias como DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DABCO 1,4-15 diazabiciclo[2.2.2]octano) e DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), aminas aromáticas substituídas e não-substituídas como piridina, DMAP (N,N-dietilamino piperidina), pirimidina, N-alquil pirrol, N-alquil imidazol, N-alquil carbazol, N-alquil indol e triazina, bases de guanidina como tetralquil guani-dinas, e Ν,Ν-dialquil piperizinas. Em uma modalidade, a base é selecionada do grupo consistindo em trietilamina, diisopropil etil amina, triisopropilamina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno. Em outra modalidade, a base é trietilamina.
A quantidade de base usada pode ser de cerca de 1 a cerca de 4 quantidades molares do composto com a Fórmula Geral III, ou seu sal. A quantidade usada do composto com a Fórmula Geral II, ouseu sal, pode ser de cerca de 0,8 a 1,5 quantidades molares do composto com a Fórmula Geral III, ou seu sal.
Na presente invenção é descrito, também, um processo para a preparação de um éster de boronato de 7-fluoroquinolona, conforme representado abaixo na Fórmula Geral II. O óxido de boro é tratado com um ácido carboxílico orgânico R3COaH e anidrido carboxílico (R3C0)20, em que R3 é selecionado do grupo consistindo em alquila C1-C4 não-substituída ou subs-tituída. A mistura é aquecida a uma temperatura de cerca de 90°C a cerca de 130°C durante cerca de 1 a cerca de 4 horas, resfriada até uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 90°C, sendo adicionada uma 7-fluoroquinolona funcionalizada, conforme representado na Fórmula Geral IV.
Para a 7-fluoroquinolona da Fórmula Geral IV, R1 é alquila C1-C4, e R2 é al-quila C1-C4 ou cicloalquila C3-C8. A reação é novamente aquecida até uma temperatura de cerca de 90°C a cerca de 130°C durante cerca de 3 a cerca de 9 horas e, então, resfriada. Um solvente aromático, por exemplo tolueno, é então adicionado à reação. Um outro solvente, por exemplo éter éter terc-butil metílico, é então adicionado à mistura de reação para obterc-se a precipitação do produto. Após o resfriamento até uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 25°C, o produto é removido mediante filtração, e lavado com éter. O produto sólido é seco em um forno a vácuo para obterc-se um rendimento tipicamente na faixa de 70 a 90%.
Exemplos:
Exemplo 1. Síntese de ácido (3S,5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico e sal de malato do mesmo.
A. Síntese de éster terc-butílico de ácido (3S.5S)-(5-Methyl-piperidin-3-yl)-carbâmico (8):<formula>formula see original document page 10</formula>
éster 2-metílico de ácido (2S)-1 -(1,1 -dimetil etil)-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico, (2). Um reator de 50 L é carregado com o composto (1) (5,50 Kg, 42,60 móis), metanol (27 L) e resfriado até uma temperatura de 10 a 15°C. Cloreto de tionila (10,11 Kg, 2,0 eq) é adicionado via funil de adição ao longo de um período de 65 min, com resfriamento externo para manter a temperatura em < 30°. A solução resultante é agitada a 25°C + 5°C durante 1,0 hora, após o que o metanol é removido por destilação sob pressão reduzida. O óleo espesso resultante é usado para formar um azeótropo com acetato de etila (3 χ 2,5 L), de modo a remover o metanol residual. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (27,4 L), carregado em um reator de 50 L, e neutralizado mediante a adição de trietilamina (3,6 Kg) a partir de um funil de adição, ao longo de 30 minutos. A temperatura da neutralização é mantida abaixo de 30°C por meio de resfriamento externo. A suspensão resultante de cloridrato de trietilamina é removida mediante filtração, e a solução de liquor-mãe clarificada é carregada em um reator de 50 L juntamente com DMAP (0,53 Kg). É adicionado dicarbonato de di-terc-butila (8,43 Kg) mediante o uso de um funil de adição aquecido por água quente, ao longo de um período de 30 minutos, com resfriamento externo para manter a temperatura entre cerca de 20 e 30°C. A reação está completa depois de 1 hora, conforme determinado mediante análise de TLC. A fase orgânica é lava-da com HCI 1Na (2 χ 7,5 L) gelado e solução saturada de bicarbonato de sódio (1 χ 7,5 L), e seca sobre sulfato de magnésio. A mistura é filtrada através de um filtro Nutsche, e o acetato de etila é removido sob pressão reduzida, para produzir uma pasta fluida cristalina que é triturada com MTBE (10,0 L) e filtrada, para a obtenção do intermediário (2) sob a forma de um sólido branco (5,45 Kg1 52,4%). Análise calculada para CiiHi7NO5: C, 54,3,H, 7,04, N, 5,76. Encontrado: C, 54,5, H, 6,96, N, 5,80. HRMS (ESI+) esperado para CnH18NO5, [M+H] 244,1185.
Encontrado 244,1174, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz): δ=4,54 (dd, J = 3,1, 9,5 Hz, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,58-2,50(m, 1H), 2,41 (ddd, 1H, J = 17,6, 9,5, 3,7), 2,30-2,23 (m, 1H), 1,98-1,93 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 13C-RMN (CDCI3, 125,70 MHz) δ 173,3, 171,9, 149,2, 83,5, 58,8, 52,5, 31,1, 27,9, 21,5, PF70,2°C.
Éster 2-metílico de ácido (2S,4E)-1-(1,1-dimetil etil)-4-[(dimetilamino)metileno]-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico (3). Um reator de 50 L é carregado com o intermediário (2) (7,25 Kg, 28,8 mols), DME (6,31 Kg) e reagente de Bredereck (7,7 Kg, 44,2 mols). A solução é agitada e a-quecida até 75°C ± 5°C durante ao menos três horas. O progresso da reação é monitorado por meio de HPLC. A reação é resfriada até 0°C± 5°C ao longo de uma hora, tempo durante o qual se forma um precipitado. A mistura é mantida a 0°C± 5°C durante uma hora, e filtrada através de um filtro nutsche, sendo o produto seco em um forno a vácuo durante ao menos 30 horas a 30°C ± 5°C, para obterc-se o intermediário (3) sob a forma de um sólido cristalino branco (6,93 Kg, 77,9%). Análise calculada para Ci4H22N2O5: C, 56,4, H, 7,43, N, 9,39. Encontrado C, 56,4, H, 7,32, N, 9,48, 25 HRMS (ESI+) esperado para Ci4H22N2O5, [M+H] 299,1607. Encontrado 299,1613, 1H-RMN (CDCI3, 499,8 MHz) δ = 7,11 (s, 1H), 4,54 (dd, 1H, J = 10,8, 3,6), 3,74 (s, 3H), 3,28-3,19 (m, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,97-2,85 (m,1H),
I,48 (s, 9H), 13C-RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ = 172,6, 169,5, 150,5, 146,5, 90,8, 82,2, 56,0, 52,3, 42,0, 28,1, 26,3., Pf i27,9°C.
Éster 2-metílico de ácido (2S,4S)-1-(1,1-dimetil etil)-4-metil-5-oxo-1,2-pirrolidina dicarboxílico (4). Um reator Pfaudler de 37,85 Litros (10 galões) é tornado inerte com nitrogênio e carregado com ESCAT 142 a 5%de paládio em pó sobre carvão (umidade de 50%, 0,58 Kg de peso úmido), intermediário (3) (1,89 Kg, 6,33 mol) e isopropanol (22,4 Kg). A mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio de 310 kPa (45-psi) a 45°C durante 18 horas A mistura de reação é, então, resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um leito de Celite (0,51 Kg) em um filtro Nutsche, para remover o catalisador. O liquor-mãe é evaporado sob pressão reduzida, para resultar em um óleo espesso que se cristaliza ao ser deixado em repouso, para obterc-se 4 (1,69 Kg, 100%) sob a forma de uma mistura diastereomérica a 93:7. Uma amostra de mistura do produto é purificada mediante HPLC preparatório, para resultar em material para dados analíticos. Análise calculada para Ci2H19NO5: C, 56,0, H, 7,44, N, 5,44. Encontrado C, 55,8, H, 7,31, N, 5,44, EM (ESI+) esperado para C12H19NO5, [M+H] 258,1342. Encontrado 258,1321, 1H-RMN (CDCI3, 499,8 MHz) δ = 4,44 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,60-2,48 (m, 2H), 1,59-1,54 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,20 (d, j = 6,8 Hz,3H), 13C-RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ = 175,7, 172,1, 149,5, 83,6, 57,4, 52,5, 37,5, 29,8, 27,9, 16,2. Pf 89,9°C.
Éster terc-butílico de ácido (1S,3S)-(4-Hidroxil-1-hidroximetil-3-methil-butil)-carbâmico (5). Um reator de 50 L é carregado com o intermediário (4) (3,02 Kg, 11,7 mol), etanol absoluto (8,22 Kg) e MTBE (14,81 Kg). A solução é agitada e resfriada até O0C ± 5°C, e o boroidreto de sódio (1,36 Kg, 35,9 mois) é adicionado em pequenas porções, de modo a manter a temperatura de reação em 0°C ± 5°C. Observa-se uma pequena quantidade de efervescência. A mistura de reação é aquecida até 10°C ± 5°C, e o cloreto de cálcio diidrato (2,65 Kg) é adicionado em porções em baixa velocidade ao longo de uma hora, de modo a manter uma temperatura de reação de 10°C ± 5°C. A reação é deixada aquecer até 20°C ± 5°C ao longo de uma hora, e agitada durante 12 horas adicionais a 20°C ± 5°C. A reação é resfriada até -5°C ± 5°C, e HCI a 2N (26,9 Kg) gelado é adicionado a uma velocidade que permita manter a temperatura de reação em O0C ± 5°C. A agitação é interrompida para permitir que as fases se separem. A fase aquosa inferior (pH = 1) é removida. O reator é carregado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (15,6 Kg) durante cinco minutos. A agitação é interrompidapara permitir que as fases se separem. A fase aquosa inferior (pH = 8) é removida. O reator é carregado com sulfato de magnésio (2,5 Kg) e agitado durante ao menos 10 minutos. A mistura é filtrada através de um filtro Nuts-che, e condensada sob pressão reduzida para obterc-se o intermediário (5) 5 (1,80 Kg, 66%). Análise calculada para CnH23NO4: C, 56,6 H, 9,94, N, 6,00. Encontrado C, 56,0, H, 9,68, N, 5,96, HRMS (ESI+) esperado para C11H24NO4, [M+H] 234,1705. Encontrado 234,1703, 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ = 6,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H, NH), 4,51 (t, J= 5,8, 5,3 Hz, 1H, NHCH-CH2OH), 4,34 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H, CH3CHCH2OH), 3,46-3,45, (m, 1H, 10 NHCH), 3,28 (dd, J= 10,6, 5,3 Hz, NHCHCHHOH), 3,21 (dd, J= 10,2, 5,8 Hz1 ΊΗ, CH3CHCHHOH), 3,16 (dd, J = 10,2, 6,2 Hz, 1H, NHCHCHHOH), 3,12 (dd, J = 10,6, 7,1 Hz, 1H, CH3CHCHHOH), 1,53-1,50 (m, 1H, CH3CHCHHOH), 1,35 (s, 9H, O(CH3)3, 1,30 (ddd, J = 13,9, 10,2, 3,7 Hz, 1H, NHCHCHHCH), 1,14 (ddd, J= 13,6, 10,2, 3,4 Hz, 1H, NHCHCHHCH), 0,80 (d, J= 6,6 Hz, 3H, CH3), 13C-RMN (CDCI3, 125,7 MHz) δ 156,1, 77,9, 50,8, 65,1,67,6, 65,1,35,6, 32,8, 29,0, 17,1. Mp 92,1 °C.
Éster 2-terc-butóxi carbonil amino-5-metanossulfonil-óxi-4-metil pentílico de ácido (2S,4S)-metanossulfônico (6). Um reator de 50 L é carregado com uma solução do intermediário (5) (5,1 Kg) em 11,8 Kg de acetato 20 de isopropila (i-PrOAc), seguido de um enxágüe com 7,9 Kg de i-PrOAc adicionais. A reação é resfriada até 15°C ± 5°C e a trietilamina (TEA) (7,8 Kg) é adicionada enquanto é mantida a temperatura definida. O reator é submetido a novo resfriamento, até 0°C ± 5°C, e o cloreto de metanossulfonila (Ms-Cl) (6,6 Kg) é adicionado à solução de reação enquanto se mantém a tem peratura definida. A reação é agitada durante algumas horas, e monitorada quanto à completeza mediante HPLC ou TLC. A reação é arrefecida mediante a adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato, e a fase orgânica isolada resultante é lavada sucessivamente com solução aquosa de trietilamina a 10%, resfriada, solução aquosa de HCI resfriada, solução 30 aquosa saturada de bicarbonato resfriada e, finalmente, solução aquosa de salmoura saturada. A fase orgânica é seca, filtrada e concentrada a vácuo abaixo de 55°C ± 5°C, até que se obtenha uma pasta aquosa de sóli-do/líquido contendo o intermediário (6). A pasta fluida é usada em bruto na reação subseqüente, sem posterior caracterização.
Éster terc-butílico de ácido (3S,5S)-(1-benzil-5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (7). Um reator de 50 L é carregado com 9,1 Kg de benzilamina pura. O reator é levado à temperatura de 55°C, e uma solução do intermediário (6) (8,2 Kg) em 1,2-dimetóxi etano (DME) (14,1 Kg) é adicionada ao reator, enquanto se mantém uma temperatura de 60°C ± 5°C. Uma vez completa a adição dessa solução, a reação é agitada a 60°C ± 5°C durante algumas horas, e monitorada quanto à conclusão mediante TLC ou HPLC. A reação é resfriada até a temperatura ambiente, e os voláteis (DME) são removidos mediante evaporação rotativa sob vácuo. O resíduo é diluído com 11,7 Kg de solução de acetato de etila/hexanos a 15% (v/v) e tratado, sob agitação, com 18,7 Kg de solução aquosa de carbonato de potássio a 20% (em peso). Uma mistura trifásica é obtida mediante decantação. A fase aquosa no fundo é removida, e a fase média é reservada. A fase orgânica superior é coletada e reservada para combinação com extratos provenientes de extrações adicionais. A fase média isolada é extraída duas vezes, novamente com porções de 11,7 Kg de solução de acetato de etila/hexanos a 15% (v/v), a cada vez combinando-se os extratos com a fase orgânica original. Os extratos orgânicos combinados são transferidos para um evaporador giratório e o solvente é removido sob vácuo até que reste um resíduo oleoso. O resíduo é, então, purificado via cromatografia preparatória de grande escala, para obterc-se o intermediário (7) purificado sob a forma de um óleo.
Éster terc-butílico de ácido (3S,5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (8). Um recipiente de pressão de 40 L é carregado com 0,6 Kg de paládio sólido sobre carvão (E101, 10% em peso) com umidade de 50%, sob um fluxo de nitrogênio. Uma solução de 3,2 Kg de intermediário (7) em 13,7 Kg de etanol absoluto é, então, carregada no reator sob nitrogênio. O reator é purgado com nitrogênio sendo, então, pressurizado com hidrogênio a 310 kPa (45 psi). A reação é, então, aquecida até 45°C enquanto se mantém uma pressão de hidrogênio de 310 kPa (45 psi). A reação é monitorada por TLC or ou LC até que esteja completa. A reação é resfriadaaté a temperatura ambiente, ventilada e purgada com nitrogênio. O conteúdo do reator é filtrado através de um leito de Celite, e os sólidos são lavados com 2,8 Kg de etanol absoluto. O filtrado é concentrado mediante evaporação rotativa sob vácuo, até que se obtenha um sólido ceroso para resultar no intermediário (8): TLC R(sílica F254, 70:30 v/v acetato de etila-hexanos, mancha de KMnO4) = 0,12, 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 5,31 (br s, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 2,92 (d, JM 1,4 Hz, 1H), 2,77 (AB quart, JAb=12,0 Hz, Δ 1^=50,2 Hz, 2H), 2,19 (t, J=10,7 Hz, 1H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,54 (br s, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,25-1,15 (m, 1H), 0,83 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 13C-RMN (75 MHz, CDCI3) δ 155,3, 78,9, 54,3, 50,8, 45,3, 37,9, 28,4, 27,1, 19,2, EM (ESI+) m/z215 (M+H), 429 (2M+H).
B. Síntese de ácido 1 -ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-1 A-diidro-quinolina-3-carboxílico (19):
<formula>formula see original document page 15</formula>
Intermediário (12): Um reator é carregado com uma solução de intermediário (11) (1,2 Kg, 7,7 mois, 1,0 eq) em tolueno anidro (12 L), seguido de etileno glicol (1,8 L, 15,7 mois, 4,2 eq) e ácido p-toluenossulfônico sólido (120 g, 10%, em peso). A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante ao menos 30 minutos e, então, aquecida até o refluxo, coletando-se o azeótropo de água/tolueno em um dispositivo de captura dotipo Dean Stark até que a reação esteja completa, conforme determinado mediante análise de TLC (15% EtOAc/hexanos v/v). Uma vez completa, a reação é resfriada até a temperatura ambiente e vertida sobre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (6 L). A fase orgânica de tolueno foi remo-5 vida e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio (6 L), água destilada (2 χ 6 L) e salmoura aquosa saturada (6 L). A fase orgânica foi removida e seca sobre MgSO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para obterc-se o intermediário (12) sob a forma de um óleo (1,3 Kg, 86%). O material é usado sem purificação adicional na etapas de reação subseqüentes.
Intermediário (13): Um reator é carregado com uma solução de intermediário (12) (1,2 Kg, 6,0 mois, 1,0 eq) em tetraidrofurano anidro (12 L) e n-butil lítio (em hexanos a 2,5M, 2,6 L, 6,6 mois, 1,1 eq) é adicionado a uma temperatura de -40°C, sendo mantida essa temperatura ao longo da 15 adição. A reação é agitada durante pelo menos uma hora a -40°C, e o bora-to de trimetila (0,9 L, 7,8 mois, 1,3 eq) é adicionado à mistura enquanto se mantém uma temperatura de -40°C ou menos. A mistura de reação é agitada durante pelo menos uma hora a -40°C, até que esteja completa conforme determinado mediante análise de TLC (30% EtOAc/hexanos v/v). A reação é ligeiramente aquecida até -30°C e o ácido acético (3 L) é adicionado lentamente. Uma vez completa a adição, água (0,5 L) é adicionada à reação, e a mistura é deixada aquecer rapidamente até a temperatura ambiente, sob agitação de um dia para outro. O solvente orgânico é removido da reação mediante destilação sob pressão reduzida a 45°C. Ao resíduo de reação são adicionados de 3 a 4 volumes de água (6 L) e 30% de peróxido de hidrogênio (0,7 L, 1,0 eq), lentamente e à temperatura ambiente, com uso de resfriamento para controle da exotermia. A reação é agitada durante pelo menos uma hora à temperatura ambiente, até que esteja completa conforme determinado mediante TLC (15% EtOAc/hexanos v/v). A mistura de reação é resfriada até uma temperatura de 0 a 5°C, e o excesso de peróxido é arrefecido mediante a adição de solução aquosa de bissulfito de sódio a 10% (2 L). A mistura é testada, para garantir um resultado negativo para peróxido, ea reação é acidificada mediante a adição de HCI a 6N (aq) (1,2 L). A reação é agitada até que a hidrólise esteja completa, conforme determinado mediante análise por TLC ou RMN. Os sólidos resultantes são coletados mediante filtração por sucção, para obterc-se o intermediário (13) sob a forma de um sólido amarelo (1,0 Kg, 79%).
Intermediário (14): Um reator é carregado com o intermediário (13) (0,53 Kg, 3,0 mois, 1,0 eq) e dissolvido em tolueno seco (2,7 Kg, 3,1 L). A essa solução é adicionado sulfato de dimetila (0,49 Kg, 3,9 mois, 1,30 eq) seguido de carbonato de potássio sólido (0,58 Kg, 4,2 mois, 1,4 eq). A mistura de reação é aquecida até o refluxo, e mantida assim durante ao menos 1 hora, até que esteja completa, conforme determinado mediante HPLC. Durante esse tempo, observa-se vigorosa emissão de gás. A reação é, então, resfriada até a temperatura ambiente e diluída com água destilada (3,2 L), juntamente com NaOH (aq) a 30% (0,13 Kg, 0,33 eq). A fase aquosa é separada, e a fase de tolueno restante é extraída duas vezes mais com á-gua destilada (3,2 L) combinada com NaOH (aq) a 30% (0,13 Kg, 0,33 eq), a cada vez removendo-se a fase aquosa. A fase orgânica superior é concentrada por destilação a vácuo (<10 kPa (< 10 Mpa(100 mbar))) a uma temperatura de aproximadamente 40°C, até que seja obtida uma solução concentrada de tolueno. A solução resultante é resfriada até a temperatura ambiente, verificada quanto à qualidade e ao rendimento mediante HPLC, e levada adiante para a etapa seguinte da síntese, sem purificação adicional (rendimento teórico para o intermediário (14) presumido em 0,56 Kg).
Intermediário (15a,b): Um reator é carregado com 1,8 Kg (2,1 L) de tolueno anidro, juntamente com hidreto de sódio (0,26 Kg, 6,6 mol, 2,20 eq) sob a forma de uma dispersão a 60%, em peso, em óleo mineral. A essa mistura é adicionado carbonato de dietila (0,85 Kg, 7,2 mois, 2,4 eq) conforme a mistura de reação é aquecida até 90°C, ao longo de 1 hora. Uma solução do intermediário (14) (-1,0 eq) em tolueno, obtida na etapa anterior, é adicionada à reação enquanto é mantida uma temperatura de 90°C ± 5°C. Durante essa adição, pode ser observada vigorosa emissão de gás. Completada a adição, a reação é agitada durante pelo menos 30 minutos, ou atéque esteja completa conforme determinado mediante análise por HPLC. Uma vez completa, a mistura é resfriada até a temperatura ambiente e diluída com 10%, em peso, de ácido sulfúrico aquoso (3,8 Kg, 3,9 mois, 1,3 eq), sob agitação. As fases são deixadas separar, e a fase aquosa inferior é removida. A fase orgânica restante é concentrada a vácuo <10 MPa (< 100 mbar) a uma temperatura de aproximadamente 40°C, até que seja obtida uma solução concentrada de tolueno. A solução resultante é resfriada até a temperatura ambiente, e levada adiante para a etapa seguinte da síntese sem purificação adicional (rendimento teórico para o intermediário (15a,b) 10 presumido em 0,85 Kg).
Intermediário (16a,b, 17a,b): Um reator é carregado com uma solução de intermediário (15a,b) (0,85 Kg, -3,0 mois, -1,0 eq) em tolueno, obtida na etapa anterior. Então, dimetil formamida-dimetil acetal (0,54 Kg, 4,5 mois, 1,5 eq) é adicionado ao reator, e a solução resultante é aquecida até uma temperatura de refluxo (-95-105°C). O solvente com ponto de ebulição mais baixo (metanol da reação) é deixado remover-se por destilação, enquanto a temperatura é mantida em > 90°C. O aquecimento é continuado durante ao menos 1 hora, ou até estar completo, conforme determinado pela análise por HPLC. Uma vez completa, a reação contendo a mistura do 20 intermediário (16a,b) é resfriada até a temperatura ambiente, sendo adicionados à reação tolueno (1,8 Kg, 2,1 L) e ciclopropilamina (0,21 Kg, 3,6 mois, 1,2 eq). A reação é agitada à temperatura ambiente durante ao menos 30 minutos, até que esteja completa conforme determinado mediante HPLC. Umavez completa, a reação é diluída com 10%, em peso, de ácido sulfúrico 25 aquoso (2,9 Kg, 3,0 mois, 1,0 eq), sob agitação, e as fases são, então, deixadas separar. A fase aquosa é removida, e a fase orgânica é concentrada sob pressão reduzida <10 MPa (<100 mbar) a uma temperatura de aproximadamente 40°C, mediante destilação. Quando é obtida a concentração desejada, a solução é resfriada até a temperatura ambiente, e a solução de 30 tolueno contendo a mistura do intermediário (17a,b) é levada adiante para a etapa seguinte da síntese sem purificação adicional (rendimento teórico para o intermediário (17a,b) presumido em -1,1 Kg).Intermediário (18): Um reator é carregado com uma solução da mistura do intermediário (17a,b) (-4,7 Kg, -3,0 mois) à temperatura ambiente. Ao reator adiciona-se N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (0,61 Kg, 3,0 mois, 1,0 eq), e a reação é aquecida até uma temperatura de refluxo (~105-115°C) durante ao menos 30 minutos, ou até que esteja completa conforme determinado mediante análise por HPLC. Caso a reação não se complete, uma quantidade adicional de N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (0,18 Kg, 0,9 mol, 0,3 eq) é acrescentada para que a reação se complete. Uma vez completa, a reação é resfriada até uma temperatura abaixo de 40°C, e o solvente orgânico é removido sob pressão reduzida < 10 MPa (<100 mbar) a uma temperatura de aproximadamente 40°C, mediante destilação até que se forme um precipitado. A reação é resfriada até a temperatura ambiente, e os sólidos precipitados são isolados mediante filtração por sucção e lavados duas vezes com água destilada (1 χ 1,8 L, 1 χ 0,9 L). O sólido é seco para obterc-se o intermediário (18) sob a forma de um sólido branco (0,76 Kg, 82%). O material é usado sem purificação adicional na próxima etapa da reação.
Intermediário (19): Um reator é carregado com o intermediário sólido (18) (0,76 Kg, -2,5 mois, -1,0 eq) à temperatura ambiente, seguido de etanol (5,3 Kg, 6,8 L) e ácido clorídrico aquoso a 32%, em peso (1,1 Kg, 20 10 mois). A mistura de reação é levada à temperatura de refluxo (76 a 80°C), tempo durante o qual a mistura primeiro se torna homogênea e depois se torna heterogênea. A mistura é aquecida em refluxo durante pelo menos 5 horas, ou até que se complete, conforme determinado mediante análise de TLC (15% EtOAc/hexanos v/v). Após completar-se, a reação é 25 resfriada até O0C ± 5°C e o sólido precipitado é isolado por filtração e lavado com água destilada (1,7 Kg) seguida de etanol (1,7 Kg). O sólido isolado é seco para obterc-se o intermediário (19) sob a forma de um sólido branco (0,65 Kg, -95%). 1H-RMN (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 14,58 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,25 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,3 (m, 2H), 1,1 30 (m, 2H). 19F-RMN (CDCI3 + CFCI3, 292 MHz) δ (ppm): -119. HPLC: 99,5% por área.
C. Síntese do quelato de éster de boro do ácido 1-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carboxílico (20):
<formula>formula see original document page 20</formula>
a. CH3COOH1 (CH3CO)2O n B, refluxo, 2 h
<formula>formula see original document page 20</formula>
c. Tolueno, éter ter-butil metílico de 20 a 50°C, filtro
Um reator é carregado com oxido de boro (2,0 Kg, 29 rnols) seguido de diluição com ácido acético glacial (8,1 L, 142 mol) e anidrido acético (16,2 L, 171 mols). A mistura resultante é aquecida até uma temperatura de refluxo durante ao menos 2 horas. O conteúdo da reação é resfriado até 40°C, e o intermediário de ácido 7-fluoroquinolona (19) (14,2 Kg, 51 mols) sólido é adicionado à mistura de reação. A mistura é novamente aquecida até a temperatura de refluxo durante ao menos 6 horas. O progresso da reação é monitorado por meio de HPLC e RMN. A mistura é resfriada até aproximadamente 90°C, e tolueno (45 L) é adicionado à reação. A reação é resfriada ainda mais, até 50°C, e o éter terc-butil metílico (19 L) é adicionado à mistura de reação para provocar a precipitação do produto. A mistura é, então, resfriada até 20°C, e o produto sólido (19) é isolado mediante filtração. Os sólidos isolados são, então, lavados com éter terc-butil metílico (26 L) antes da secagem em um forno a vácuo a uma temperatura de 40°C (6,7 kPa (50 torr)). O rendimento do produto obtido para o intermediário (20) nesta reação é de 86,4%. Raman (cm"1): 3.084,7, 3.022,3, 2.930,8, 1.709,2, 1.620,8, 1.548,5, 1.468,0, 1.397,7, 1.368,3, 1.338,5, 1.201,5, 955,3, 653,9, 580,7, 552,8, 384,0, 305,8. RMN (CDCI3, 300 MHz) δ (ppm): 9,22 (s, 1H), 8,38-8,33 (m, 1H), 7,54 (t,.£=9,8 Hz, 1H), 4,38-4,35 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,04 (s, 6H), 1,42-1,38 (m, 2H), 1,34-1,29 (m, 2H). TLC (Whatman MKC18F sílica, 60Á, 200 pm), fase móvel: 1:1 (v/v) CH3CN : NaCI a 0,5N (aq), visualização em UV (254/366 nm), Rf=O,4-0,5.D. Acoplamento de ácido 1-ciclopropil-7-flúor-8-metóxi-4-oxo-l.4-diidro-quinolina-3-carboxílico (20) a éster terc-butílico de ácido (3S. 5S)-(5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico (8). e síntese de sal de malato do ácido (3S.5S)-7-[3-amino-5-metil-piperidinill-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico (25):
<formula>formula see original document page 21</formula>
Acetonitrila, trietilamina, 50°C, 3d
<formula>formula see original document page 21</formula>
Um reator é carregado com intermediário sólido (20) (4,4 Kg, 10,9 mois), seguido de diluição com uma solução de trietilamina (TEA) (2,1 L, 14,8 mois) e intermediário de cadeia lateral de piperidina (8) (2,1 Kg, 9,8 mois) em acetonitrila (33,5 L, 15,7 L/Kg), à temperatura ambiente. A mistura resultante é aquecida até aproximadamente 50°C, até que a reação seja considerada completa. O progresso da reação é monitorado mediante HPLC ou TLC de fase reversa. Uma vez completa, a reação é resfriada até aproximadamente 35°C, e o volume da reação é reduzido para aproximadamente metade, mediante destilação de acetonitrila sob vácuo entre O e 53,3 kPa (0-400 torr). O reator é, então, carregado com 28,2 Kg de solução de NaOH (aq) a 3,ON, e a temperatura é elevada até aproximadamente 40°C. A destilação sob vácuo prossegue durante um período entre 1 e 4 horas, ou até que já não sejam observados quaisquer destilados. A reação é,então, resfriada até a temperatura ambiente, e a reação de hidrólise é monitorada mediante HPLC ou TLC de fase reversa. Uma vez completa, a mistura de reação é neutralizada até um pH na faixa de 6 a 8, mediante a adição de -4-5 Kg de ácido acético glacial. O reator é, então, carregado com 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano como solvente para extração, a mistura é agitada, as fases são deixadas separar e a fase orgânica de diclorometano é removida. O processo de extração é repetido mais duas vezes, a cada vez usando-se 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano e coletando-se a fase orgânica inferior. A fase aquosa é descartada, e os extratos orgânicos são combinados em um único reator. O conteúdo do reator é aquecido até 40°C, e o volume da reação é reduzido aproximadamente à metade mediante destilação. O reator é, então, carregado com 20,2 Kg de solução de HCI (aq) a 6,0N, a temperatura é ajustada para 35°C, e a agitação prossegue durante ao menos 12 horas, para permitir que ocorra a reação de desproteção do Boc. A reação é monitorada mediante HPLC ou TLC de fase reversa. Uma vez completa, a agitação é interrompida, e as fases são deixadas separar. A fase orgânica inferior é removida e reservada. O reator é, então, carregado com 12,7 Kg (9,6 L) de diclorometano como solvente para extração, a mistura é agitada, as fases são deixadas separar e a fase orgânica de diclorometano é removida. Os extratos orgânicos são combinados e descartados. A fase aquosa restante é diluída com 18,3 Kg de água destilada, e a temperatura é elevada até aproximadamente 50°C. É realizada uma destilação sob vácuo (13,3-53,3 kPa (100-400 torr)) para remover da reação o diclorometano residual. O pH da reação é, então, ajustado para um valor entre 7,8 e 8,1 mediante o uso de cerca de 9,42 Kg de solução de NaOH (aq) a 3,ON, enquanto se mantém a temperatura da reação abaixo de 65°C. A reação é resfriada até 50°C, e os sólidos precipitados são envelhecidos durante ao menos uma hora, antes do resfriamento da mistura até a temperatura ambiente. Os sólidos são isolados mediante filtração por sucção, e lavados duas vezes com porções de 5,2 Kg de água destilada. Os sólidos são secos durante ao menos 12 horas sob sucção e, então, durante 12 horas adicionais em um forno de convecção a 55°C. O rendimento obtido para o intermediá-rio (23), neste exemplo, é de 3,2 Kg (79%). Um reator é carregado com 3,2 Kg de intermediário sólido (23), e os sólidos são suspensos em 25,6 Kg de etanol a 95% como solvente. Ao reator é adicionado, então, 1,1 Kg de ácido D,L-málico sólido (24), e a mistura é aquecida até uma temperatura de reflu-xo (~80°C). A água destilada (-5,7 L) é adicionado à reação até que se obtenha uma solução completa, sendo adicionados 0,2 Kg de carvão vegetal ativado. A mistura de reação é passada através de um filtro para se obter clarificação, resfriada até 45°C e mantida durante um período de pelo menos 2 horas para permitir a ocorrência de cristalização. A mistura de reação é novamente resfriada até 5°C, e os sólidos em suspensão são isolados mediante filtração por sucção. Os sólidos são, então, lavados com 6,6 Kg de etanol a 95%, e secos durante ao menos 4 horas com sucção sob vácuo. Os sólidos são, então, submetidos a outra secagem em um forno de convecção durante ao menos 12 horas, a uma temperatura de 45°C, para obterc-se 3,1 Kg do intermediário (24) (70%). RMN (D2O, 300 MHz) δ (ppm): 8,54 (s, 1H), 7,37 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,23-4,18 (m, 1H), 4,10-3,89 (m, 1H), 3,66 (br s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,45 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 3,34 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J=12,9 Hz, 1H), 2,65 (dd, J=16,1, 4,1 Hz, 1H), 2,64-2,53 (m, 1H), 2,46 (dd, J=16,1, 8,0 Hz, 1H), 2,06 (br s, 1H), 1,87 (d, J=14,4 Hz, 1H), 1,58-1,45 (m, 1H), 1,15-0,95 (m, 2H), 0,91 (d, J=6,3 Hz, 3H), 0,85-0,78 (m, 2H). TLC (Whatman MKC18F sílica, 60À, 200 μm), fase móvel: 1:1 (v/v) CH3CN : NaCI (aq) a 0,5N, visualização em UV (254/366 nm). HPLC: Fase móvel H2O com 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila com 0,1% de ácido fórmi-co, eluição gradiente com 88% H20/ácido fórmico até 20% H20/ácido fórmico, coluna Zorbax SB-C8 de 4,6 mm χ 150 mm, código 883975.906, taxa de 1,5 ml/min, tempo de funcionamento de 20 min, 292 nm, detector modelo G1314A, S/N JP72003849, bomba quaternária modelo G1311A, S/N US72102299, autoamostrador modelo G1313A, S/N DE14918139, desga-seificador modelo G1322A, S/N JP73007229; tempo de retenção aproximado para o intermediário (19): 13,0 min; tempo de retenção aproximado para o intermediário (20): 11,6 min; tempo de retenção aproximado para o intermediário (21): 16,3 min; tempo de retenção aproximado para o intermediário(22): 18,2 min; tempo de retenção aproximado para o intermediário (23): 8,6 min; tempo de retenção aproximado para o composto (25): 8,6 min.
Exceto onde indicado em contrário, todos os valores incluindo quantidades, porcentagens, porções e proporções, são entendidos como 5 sendo modificados pelo termo "cerca de", e os valores não indicam dígitos significativos.
Exceto onde indicado em contrário, os artigos "um", "uma", "o" e "a" significam "um/uma ou mais".
Todos os documentos citados na Descrição Detalhada da Invenção estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência. A citação de qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção. Se algum significado ou definição de um termo deste documento escrito entrar em conflito com algum significado ou definição do termo em um documento incorporado por referência, o significado ou definição atribuída ao termo neste documento escrito terá precedência.
Embora modalidades específicas da presente invenção tenham sido ilustradas e descritas, deve ficar óbvio aos versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do 20 espírito e do escopo da invenção. Portanto, pretende-se cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.

Claims (14)

1. Processo destinado ao preparo de uma quinolona substituída, acordo com a Fórmula I:<formula>formula see original document page 25</formula>Fórmula I<formula>formula see original document page 25</formula>em que:R1 é alquila CrC4;R2 é alquila CrC4 ou cicloalquila C3-C6;cada um de R4 e R5 é independentemente selecionado de umgrupo consistindo em amino, alquilamino CrC4, amino protegido e alquila 10 C1-C4; eη é 1 ou 2;o dito processo compreende: a etapa de reagir um composto de fórmula Il com um composto de Fórmula Ill na presença de uma base adequada, a uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 80°C, seguida de hidrólise:<formula>formula see original document page 25</formula>em queR3 é acilóxi C1-C4 não-substituído ou substituído; eR11 R21 R4, R5 e η são conforme definido para a Fórmula I, acima.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é metila.
3. Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente em, que R2 é ciclopropila.
4. Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente,em que R4 é metila.
5. Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que R3 é acetóxi.
6. Processo de acordo com a qualquer reivindicação precedente, 1em que R5 é amino.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R5 é amino-íerc-butóxi carbonila.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o composto resultante da Fórmula I é, subseqüentemente, submetido a um processo de desproteção do grupo amino de R5.
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a quinolo-na da Fórmula I é:<formula>formula see original document page 26</formula>
10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto da Fórmula Ill é:<formula>formula see original document page 26</formula>
11. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto da Fórmula Il é:<formula>formula see original document page 27</formula>
12. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a base é selecionada de trietilamina, diisopropil etil amina, triisopropil amina e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, em que a base 5 é trietilamina.
14. Composto tendo a estrutura:
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