PL177323B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy

Info

Publication number
PL177323B1
PL177323B1 PL94313772A PL31377294A PL177323B1 PL 177323 B1 PL177323 B1 PL 177323B1 PL 94313772 A PL94313772 A PL 94313772A PL 31377294 A PL31377294 A PL 31377294A PL 177323 B1 PL177323 B1 PL 177323B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mycophenolate mofetil
flavor
ingredient
agent
mofetil
Prior art date
Application number
PL94313772A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313772A1 (en
Inventor
Deborah M. Lidgate
Li-Hua Wang-Kessler
Bindu Joshi
Sayee G. Hegde
Leo Gu
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of PL313772A1 publication Critical patent/PL313772A1/xx
Publication of PL177323B1 publication Critical patent/PL177323B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Harvesting Machines For Root Crops (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy w postaci plynnej zawiesiny nada- jaca sie do podawania doustnego, zn am ien na tym , ze zawiera Skladnik % wag /obj mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy 7,5 - 30,0 srodek zawiesinujacy/nadajacy lepkosc 0,1 - 3,0 srodek zwilzajacy 0 - 0,5 srodki slodzace 30,0 - 70,0 srodki smakowe 0 ,1 - 2,0 srodki polepszajace smak/maskujace gorycz 0 - 1 ,0 bufor do pH 5,0 - 7,0 0,5 - 1 ,5 srodek przeciwbakteryjny 0 - 10,0 barwnik 0 - 0,01 oczyszczona w oda q s do 100 7 Kompozycja farm aceutyczna zawierajaca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy w postaci suchego granulatu lub mieszaniny proszkowej odpowiedniej do tworzenia z woda, plynnej zawiesiny do podaw ania doustnego, znam ienna tym , ze zawiera Skladnik czesci wagowe mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy 75 - 300 srodek zawiesinujacy/nadajacy lepkosc 1 0 - 30 srodek zwilzajacy 3 - 10 srodki slodzace 200 - 1200 srodki smakowe 3 - 100 srodki polepszajace smak/maskujace gorycz 0-50 srodek przeciwbakteryjny 0 - 10 barwnik 0 - 2 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy, szczególnie ich ulepszone kompozycje, a dokładniej wysokodawkowa doustna kompozycja zawiesinowa. Przedmiotem wynalazku są także sposoby wytwarzania kompozycji farmaceutycznej w postaci ciekłej zawiesiny lub suchego granulatu zawierającej mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy.
177 ^^3
Kwas mykofenolowy („MPA”) opisano początkowo jako słabo aktywny antybiotyk znajdowany w bulionie fermentacyjnym Penicillium brevicompactum, o następującej budowie:
MPA i pewne pokrewne związki, takie jak mykofenolan mofetylu (ester morfolinoetylowy MPA), o następującej budowie:
opisano ostatnio jako związki mające szczególnie korzystne lecznicze właściwości, np., jako leki immunosupresyjne. Patrz, np., opisy patentowe Stanów Zjednoczonym Ameryki nr 3880995, 4727069, 4753935 i 4786637, dołączane niniejszym jako odnośniki literaturowe.
MPA i mykofenolan mofetylu, pomimo polepszonej charakterystyki biodostępności metodą doustną tego ostatniego, wymagają dziennych dawek rzędu 2,0 do nawet 3,5 lub 4,0 g dziennie (lub nawet 5,0 g dziennie w przypadku MPA, np. zgodnie z opisem patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3880995) w zależności od pacjenta i leczonego stanu chorobowego. Stosując konwencjonalną kompozycję zawierającą 250 ml w standardowym rozmiarze 1 (objętość 0,48 cm3) kapsułki, należy podać pacjentowi przyjmującemu 3,0 g dziennie 12 kapsułek dziennie, co może być niedogodne dla pacjenta.
Grube dyspersje, takie jak doustne zawiesiny, zawierają dobrze rozdrobnioną nierozpuszczalną substancję w zawiesinie w ciekłym środowisku. Opisano je np., w Pharmaceutical Sciences (wyd. 15, rozdz. 22 i 83, 1975) Remingtona i dla pewnych produktów w Physicians’ Desk Reference (wyd. 46, Medical Economics Date, 1992). Doustne zawiesiny są znane z łatwości podawania, np., dzieciom lub starszym dorosłym, i nie stosuje się ich zwykle dla uzyskania wysokodawkowych kompozycji, pewne „gotowe do użycia” nośniki zawiesin. akie jak Ora-Plus™ połączone z Ora-Sweet™ (oba z Paddock Laboratories, Inc. w Minneapolis, MN) są dostępne do odręcznego tworzenia kompozycji, ale ich przydatność dla każdego aktywnego związku należy określać w każdym przypadku. Ponadto takie nośniki nie są wskazane przy wymaganiu długoterminowej trwałości, a więc nadają się tylko do zastosowań krótkoterminowych.
Doustne zawiesiny mykofenolanu mofetylu opisano, np., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4753935 (patrz przykład 7), ale we względnie niskiej dawce 1 g aktywnego związku w 100 ml. Chociaż takie zawiesiny są funkcjonalne, stosują się do nich te same rozważania dotyczące wygody pacjenta, jak niskodawkowe kompozycje kapsułkowe.
177 323
Pożądane jest zatem wytwarzanie wysokodawkowych doustnych kompozycji farmaceutycznych zawierających MPA i mykofenolanu mofetylu, szczególnie ze względu na względnie wysokie dzienne dawki używane przez pacjentów.
Przedmiotem wynalazku jest wysokodawkowa doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy w postaci zawiesiny oraz sposoby jej wytwarzania.
Przedmiotem wynalazku sąwysokodawkowe doustne zawiesiny o poniższym składzie:
Składnik: %wag./obj.
mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy 7,5 - 30,0 środek zawiesinujący/nadający lepkość 0,1 - 3,0 środek zwilżający 0 - 0,5 środki słodzące 30,0 - 70,0 środki smakowe 0,- - 2,0 środki polepszające smak/maskujące gorycz Θ -1, bufor do pH 5$ - 7,, 0,5-1,5 środek przeciwbakteryjny Θ -10,Θ barwnik , - 0,01 oczyszczona woda q.s. do 100
Korzystną kompozycją według wynalazku jest wysokociawkowa doustna za^awesii^ni mykofenolanu mofetylu lub kwas mykofenolowy o poniższy/m składzie:
Składnik: % wag./obj.
mykufenulan mofetylu lub kwas mykofenolowy 20 hydroksypropylometyloceluluza 0,25 celuloza mikrokrystaliczna 0,25 żywica ksantanowa 0,1 surbitul, roztwór 7,% 3^0-,0
Lacasin® (syrop maltitolowy) 10 3,0 sacharoza 0-10 fruktoza 0-10 aspartam 0-0,5 lecytyna 0-0,1 kwas cytrynowy 0,02 - 0,25 dwszasaduwy fosforan sodu 0,19-0,67 paraben metylu 0-0,18 paraben propylu 0 -C^,02 środek smakowy (wybrane z: winogronowego, wiśniowego, truskawki lub mięty) 0,3 -1,0 środki polepszające smak/maskujące gorycz 0-1 barwnik (wybrane z: czerwieni, niebieskiego lub zielonego ,,,,oczyszczona woda q.s. do 100
Korzystna kompozycją jest również wysokodawkowa doustna zawiesina mykofenolanu mofetylu o następującym składzie:
Składnik: %wag./obj.
mykofenolan mofetylu ,0 celuloza mikrokrystaliczna 0,2 żywica ksantanowa 0,1 surbitul( roztwór 7,% ,0
Lycasin® (syrop maltituluwy) 10 sacharoza W lecytyna sojowa 0,1 kwas cytrynowy ,^,06 dwuzasadowy fosforan sodu (pH 7) 0,7
177 323
paraben metylu 0,04,0, 1
środki smakowe <0,3
barwnik lub barwniki 0,005
oczyszczona wkga q.s. do/00
Korzystna jest również kompozycja, która zawiera:
Składnik: % wag./obj.
mykkfenklan mofetylu 20
hydroksyprkpolometyloceluloza 0,25
celuloza mikrokrystaliczna 0^^5
żywica ksantanowa 04
sorbitol, roztwór 70% 50
syrop maltitolkwo 10
sacharoza 10
lecytyna 0,1
paraben metylu 0,036
paraben propylu 0,004
winogronowy środek smakowy 1,0
anyżowy środek smakowy ^,01
barwnik (ccerwkny:nieyieski, 90:10) 0,005
kwas cytrynowy 0,0542
dwuzasagowy fosforan sodu 0,673
oczyszczona woda pH 7 q.s. do o 00
oraz kkmeocycja zawierająca:
Składnik: % wag./obb.
mykofenolan mofetylu 20
hydroksyeroeylometylocelulkca 0,25
celuloza mikrkkrystaiiccna 0,25
żywica ksantanowa 04
sorbitol, roztwór 70% 50
syrop maltitolowo 00
sacharoza 10
lecytyna 0,1
kwas cytrynowy 0,241
dwucakadkwy fosforan sodu 0,547
paraben metylu pH 6 0,066
paraben propylu 0,044
środek smakowy winogronowy 1,0
środek smakowy anyżowy
barwnik 0,005
oczyszczona woda q.. . do 100
Kompozycje farmaceutyczne zawierające mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy w postaci płynnej zawiesiny nadającej się do podawania doustnego wytwarza się w następujący sposób:
I. a) ośrodek r^ozecip^l^ie^^eryji^jy <Joc^ćye się jo ogrzanej wody (około oo°<o) i dysperguje a następnie dodaje się środek zawiesinujący i/lub zwiększający lepkość (korzystnie celulozę mikrokrystaliczną a następnie żywicę ksantanową);
b) rozpurocpa sic, r-ises-mie3 i^ufo-b Ομοο^^^ kwas cetrynowo a eostępniedwuzasegkwy fosforan sodu), następnie dodaje środki słodzące, środki zwilżające, barwniki, środki polepszające smak (maskujące gorycz i środki smakowe, i
177 323
c) do mieszaniny z etapu b)d°daje się związek aktywny (mykofenolan mofetylu lub kwas myyofzyoloma), następnie miesza dobrze aż do wytworzenia zawiesiny.
Przedmiotem wynalazku jest sucha granulowana kompozycja farmaceutyczna lub w postaci mieszaniny proszkowej zawierająca mykufenolan mofetylu lub kwas mykofenulowa, do rozprowadzenia wodą z wytworzeniem wasokoeawkuwej doustnej zawiesiny.
Kompozycja w postaci suchej ma poniższy skład:
Składnik: częśct wagowe mykufenolny mofetylu lub kwas mykufenoluma 75 - 300 środek enwiesmujący/nadający lepkość 10-30 środek zwilżający 3-00 środki słodzące 200.1200 środki smakowe 3-100 środki polepszające smak/maskujące gorycz 0-50 środek preeciwbnyteryjny 0-10 barwnik 0-2 części wagowe 200
5001 00,1
1,5
500
W
- 3,0
Korzystną kompozycją według wynalazku jest sucha granulowana kompozycja mykofenolanu mofetylu do rozprowadzenia wodą z wytworzeniem wysokodnmkomej doustnej zawiesiny o poniższym składzie:
Składnik:
mykofenolnn mofetylu żywica ksnntnyown koloidalna krzemionka sorbitol aspartam lecytyna sojowa sodowy paraben metylu środki smakowe (winogronowy (zw. z anyżem), wiśniowy, truskawkowy, miętowy, pumnrnńczuma, jagodowy, lub mieszane owoce) barwnik (czerwień, błękit i/lub żółcień uzupełniające 0,01 - 0,1 środki smakowe)
Korzystna jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenulnn mofetylu
lub kwas mykofenuloma w postaci suchego granulatu lub mieszaniny proszkowej, o składzie·.
Składnik częśct wagowe
mykofenolan mofetylu 200
yarboysymetylocelulozn sodowa 20
sacharoza (MOO
fruktoza 0-700
ksylitol 0.71^0
mannito! 0 -1200
sorbitol 0-1080
maltitol 0.740
poli(uksyprupyleyo)puli(uksyztylenu)kopolimer 4-8
środki smakowe 00
sorban potasu 0-1
barwnik Ot 1
Kompozycja w postaci suchego granulatu korzystnie zawiera: Składnik: czę-cet wagowe mykufenolny mofetylu 200 karbuksymetyluceluluzn sodowa 20 mnyyitol 400
177 323 aspartam 3,5 poli(oksypropyleno)poli(oksyetyleno)kopolimer 4 sorban potasu 0, wiśniowy środek smakowy 10 barwnik niebieski 0,001 barwnik czerwony 0,01
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy w postaci suchego granulatu lub mieszaniny proszkowej odpowiedniej do tworzenia z wodą. płynnej zawiesiny do podawania doustnego, polegający na tym, że:
a) aktywny związek (korzystnie mykofenolan mofetylu), środek słodzący, środek zwilżający, zawiesinujący i/lub zwiększający lepkość, środki smakowe i środki przeciwbakteryjne połączono mieszając w mieszalniku;
b) barwniki i bufory rozpuszczono w wodzie;
c) roztwór z etapu (b) dodano do mieszalnika z etapu (a) i mieszano do osiągnięcia właściwego stopnia granulacji;
d) granulat osuszono, następnie zmielono w celu zmniejszenia rozmiarów cząstek;
e) do mieszalnika dodano środek zawiesinujący i/lub zwiększający lepkość, do granulatu z etapu (d) i intensywnie mieszano w celu otrzymania mieszaniny proszkowej ewentualnie kolejność mieszania może być zmieniana.
Definicje i ogólne parametry
Poniższe definicje podano w celu zilustrowania i zdefiniowania znaczenia i zakresu różnych terminów stosowanych w opisie wynalazku.
Odniesienia do środka aktywnego w kompozycjach według wynalazku, „mykofenolanu mofetylu”, mogą obejmować jego farmaceutycznie dopuszczalne sole
Termin „skuteczna ilość” oznacza dawkę dostateczną do przeprowadzenia leczenia stanu chorobowego. Będzie się one wahała w zależności od pacjenta, choroby i przeprowadzanego leczenia. ,
Termin „% wagowe/objętość” lub procenty wagowe/objętość” odnoszą się do ilości rozcieńczalnika i/lub leku, mierzonej w wagowo (w gramach), to jest zawartą w końcowej objętości (mililitrów) zawiesiny. Ilości rozcieńczalnika i/lub leku wyraża się w procentach całkowitej, końcowej objętości ciekłego produktu.
Parametry wytwarzania
Termin „q.s.” oznaczaf dodanie ilości dostatecznej do osiągnięcia zadeklarowanej funkcji, np., uzupełnienia roztworu do żądanej objętości.
Jeśli nie podano inaczej, opisane tu procedury prowadzi się pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze od 5°C do 100°C (korzystnie od 10°C do 50°C, najkorzystniej w temperaturze „pokojowej” lub „otoczenia”, np. 20°C).
Jeśli nie podano inaczej, procenty, czasy i warunki dotyczące kompozycji mogą być przybliżone, np. dodawanie około 10%o wagowych/objętościowych pod ciśnieniem około atmosferycznego w zakresie temperatur od około 5°C do około 100°C (korzystnie od około 10°C do około 50°C, najkorzystniej w temperaturze około 20°C) w czasie od około 1 godziny do około 10 godzin (korzystnie około 5 godzin). Parametry podane w przykładach są konkretne, a nie przybliżone.
Substancje
Mykofenolan mofetylu można wytworzyć w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5247083, dołączanym niniejszym jako odnośnik literaturowy. Kwas mykofenolowy jest dostępny w handlu, np. z Sigma Chemical Company. St. Louis, MO. Źródła różnych rozcieńczalników są przedyskutowane niżej, np. gdy substancja nie jest pospolicie dostępna lub gdy korzystny jest produkt z konkretnego źródła.
Środki zawiesinujące i/lub podwyższające lepkość przydatne w kompozycjach według wynalazku obejmują np.: hydroksypropylometylocelulozę (korzystnie wg USP: hydroksypropylometyloceluloza 2910); żywica ksantanowa (korzystnie wg. NF: żywica ksantanowa, i naj177 323 korzystniej Keltrol®CR z Kelco, San Diego, CA); mikrokrystaliczna celuloza (koloidowy środek zawiesinujący, korzystnie wg. NF: celuloza mikrokrystaliczna, i najkorzystniej Avicel®RC-591 z FMC Corporation, Philadelphia, PA); karboksymetyloceluloza sodowa (korzystnie wg. USP: karboksymetyloceluloza sodowa, lub wg. BP: karmeloza sodowa lub karboksymetyloceluloza sodowa); i koloidalna krzemionka (korzystnie wg. NF: koloidalna krzemionka, i najkorzystniej Cab-o-sU® M-5, z Cabot Corporation, Tuscola, IL).
Środki zwilżające przydatne w kompozycjach według wynalazku obejmują np. lecytynę sojową (korzystnie wg. UsP lub NF) i poloksamer (dostępna jako pluronic F68 z BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ czyli poli(oksypropylen)poli(oksyetyleno)kopolimer).
Środki słodzące przydatne w kompozycjach według wynalazku obejmują np.: sorbitol, roztwór 70% (korzystnie wg. USP: roztwór sorbitolu); syrop maltitolowy (korzystnie wg. USP lub NF, najkorzystniej Lycasin®, z Roquette Corporation, Gurnee, IL); sacharozę (korzystnie wg. NF lub BP/EP); fruktozę (korzystnie wg. USP); aspartam (korzystnie wg. NF); ksylitol (korzystnie zgodny z normą USP lub NF); mannitol (korzystnie wg. USP lub BP); proszek sorbitolu (korzystnie wg. NF lub BP); krystaliczny maltitol (spełniający jedynie normy wewnętrzne, lub korzystnie Maltisorb® Sf, z Roquette Corporation, Gurnee, IL). W przypadkach, gdy możliwy jest wybór postaci fizycznej, korzystnie stosuje się w kompozycjach zawiesinowych ciekle środki słodzące, a w suchych granulowanych kompozycjach suche środki słodzące. Środki słodzące (poza aspartamem) mogą także działać jako środki zwiększające lepkość i/lub konserwanty przeciwbakteryjne).
Środki smakowe przydatne w kompozycjach według wynalazku obejmują, np.: miętowy, truskawkowy, wiśniowy, pomarańczowy, jagodowy, mieszane owoce i winogronowy (ewentualnie zmieszany z anyżem). Są one dostępne z Tastemaker, Cincinnatti, OH, Crompton & Knowels Corporation, Mahwah, NJ i International Flavors & Fragrances Inc., Camden, NJ.
Środki polepszające smak (lub maskujące gorycz) przydatne w kompozycjach według wynalazku obejmują, np. Magnesweet® (z Mac Andrews & Forbes Company, Camden, N.J.).
Bufory przydatne w kompozycjach według wynalazku obejmująjako składniki np. kwas cytrynowy (korzystnie wg. USP) i dwuzasadowy fosforan sodu (korzystnie wg. USP).
Środki przeciwOakteryjne przydatne w kompozycjach według wynalazku obejmują, np.: benzoesan sodu; sodowy paraben metylu (korzystnie wg. NF: sodowy paraben metylu); paraben metylu (korzystnie wg. NF: paraben metylu, lub wg. BP: hydroksybenzoesan methylu, lub wg. EP: methylis parahydroksybenzoas); paraben propylu (korzystnie wg. NF: paraben propylu, lub wg. BP/EP: hydroksybenzoesan propylu); i sorban potasu (korzystnie wg. NF lub BP).
Barwniki przydatne w kompozycjach według wynalazku obejmują np.: FD&C czerwień 28, FD&C czerwień 40, FD&C czerwień 3, FD&C błękit 1, FD&C błękit 2, FD&C żółcień 6, i FD&C zieleń 3.
Wysokodawkowa zawiesina doustna
Przykładowe kompozycje
Wysokodawkowe doustne zawiesiny według wynalazku mają następujący skład ogólny:
Składnik % wag./obj
mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy 7,5-30,0
środek zawiesinujący/nadający lepkość 0,1-3,0
środek zwilżający ,-,,
środki słodzące 35,0-75,0
środki smakowe 0,1-2,0
środki polepszające smak/maskujące gorycz 0-1,0
bufor 0,5-1,5
środek przeciwbakteryjny 0-10,0
barwnik 0-0,01
oczyszczona woda q.s. do 100
W szczególności gdy środkiem aktywnym jest MPA, pH musi wynosić 7,0 w celu uniknięcia rozpuszczania.
177 323
Obecnie korzystne doustne zawiesiny według wynalazku mają następujący skład:
Składnik W wag./obj.
mykofenolan mofetylu 20
hydroksypropylometyloceluloza 0,25
celuloza mikrokrystaliczna 0,25
żywica ksantanowa 0,1
sorbitol, roztwór 70W 30-50
Lycasin® (syrop maltitolowy) 10-30
sacharoza 0-10
fruktoza 0-10
aspartam 0-0,5
lecytyna 0-0,1
kwas cytrynowy 0,02-0,25
dwuzasadowy fosforan sodu 0,19-0,67
paraben metylu 0-0,18
paraben propylu 0-0,02
środki smakowe 0,3-1,0
Magnasweet® 0-1
barwnik 0,005
oczyszczona woda q.s. do 100
Bardziej korzystna doustna zawiesina według wynalazku ma następujący skład:
Składnik W wag./obj
mykofenolan mofetylu 20
mikrokrystaliczna celuloza 0,2
żywica ksantanowa 0,1
sorbitol, roztwór 70W 30-50
Lycasin® (syrop maltitolowy) 10-30
sacharoza 0-10
fruktoza 0-10
aspartam 0-0,5
lacytyna 0-0,5
kwas cytrynowy 0,02-0,25
dwuzasadowy fosforan sodu 0,15-1
paraben metylu 0-0,20
paraben propylu 0-0,02
środki smakowe 0,1-3,0
Magnasweet® 0-1
barwnik 0,02
oczyszczona woda q.s. do 100
Sposób wytwarzania
1. do ogrzanej wody (około 70°C), dodano i zdyspergowano środek przeciwbakteryjny, a następnie środek zawiesinujący i/lub podwyższający lepkość (korzystnie celulozę mikrokrystaliczną, a następnie żywica ksantanowa).
2. Z mieszaniem rozpuszczono bufory (korzystnie kwas cytrynowy, a następnie dwuzasadowy fosforan sodu), po czym środek słodzący, środek zwilżający, barwnik, środki polepszające smak/maskujące gorycz, i środki smakowe.
3. Do mieszaniny dodano związek aktywny (mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy) z etapu 2; ciecz dobrze wymieszano w celu wytworzenia zawiesiny.
177 323
Suche kompozycje granulowane
Kompozycja
Suche granulowane kompozycje według wynalazku mają następujący skład ogólny:
Składnik i^^^tgści wagowe mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy 75-3,, środek zawiesinujący/naOający lepkość 1(-3,0 środek zwilżaj ący 3,0 środki słodzące 200,200 środki smakowe 3,00 środki polepszające smak/maskujące gorycz 0-50 środek przeciwbakteryj ny 0,0 barwnik ,-2.
Obecnie korzystna sucha granulowana kompozycja ma następujący skład:
Składnik częcii wagowe
mykofenolan mofetylu ΟΚ
karbuksymetyloceluloza sodowa 0,
sacharoza
fruktoza Θ-70Θ
ksylitol 0-7,,
mannitol 0,0Θ0
sorbitol Θ,Θ8Θ
maltitol 0-74,
pluronic F08 4-8
środki smakowe W
sorban potasu 0,
barwnik 0-1
Bardziej korzystna sucha granulowana kompozycja ma następujący skład:
Składnik mg/ml mykofenolan mofetylu 000 żywica ksantanowa 1 ,,5 koloidalna krzemionka 5-10 sacharoza 0-700 fruktoza 0-700 ksylitol 0-700 mannit, 0,200 sorbitol 0,080 maltitol 0-740 lecytyna soj owa 1 -2 środki smakowe k-10 sodowy paraben metylu 0-10 barwnik 0, (*stęzenie po rozprowadzeniu wodą)
Sposób wytwarzania , Mykofenolan mofetylu, środek słodzący, środek zwilżający), zawiesini-ijący i/lub zwiększający lepkość zważono i połączono w mieszalniku.
0. Barwniki i bufory rozpuszczono w wodzie.
3. Roztwór z etapu (0) dodano do miski mieszalnika z etapu (,), do właściwego stopnia granulacji.
4. Granulat osuszono, następnie zmielono w celu zmniejszenia rozmiarów cząstek.
5. Stosując mieszalnik dodano środek zawiesinujący i/lub zwiększający lepkość, środki smakowe i środki przeciwbakteryjne.
177 323
Przy ktkkowaniu w charakterze farmaceutycznej kompococji do podawania mykofenklanu mofetylu lub kwasu mykofenklowegO( np., suchą granulowaną kompozycję dodaje się do woZy w odeowiegnim pojemniku. Pojemnik zamyka się następnie, wytrząsa z λvotwkrc.eniem zawiesiny i ekOąje doustnie.
Alternatywnie granulaty rocerkwadca się w pojemniku, takim że po rocerowagceniu z właściwą objętością wody otrzymuje się pewną ilość leku w zawiesinie trwałą przez dłuższy czas (np. 90 g myCofenolanu mofetylu w buteleczce oznakowanej do napełnienia oczyszczoną wodą do końcowej objętości 450 ml, jako zapas na 00 dni).
Inne korzystne kompozycje
Obecnie korzystne są następujące kompozycje.
Składnik % wag./obj.
mykofenolan mofetylu 20
hogroksyeropylometylkceluloza 0,25
mikrokrystaliczna celuloza 0,25
żywica ksantanowa 0,1
roztwór soryitolu 50
sacharoza 10
Lycasin® 10
lecytyna 0,1
paraben metylu 0,036
paraben propylu 0,004
środek smakowy winogronowy 1,0
środek smakowy anyżowy 0,01
barwnik (czerwień 28: błękit 1 90:10) 0,005
kwas cytIynkwo 0,0542
gwuzasagkwo fosforan sodu 0,673
oczyszczona woda q.s. Oo 100
ustawione na pH 7, jako ciekła zawiesina nadająca się Oo doustnego podawania.
Składnik % wag./obj.
mykofenolan mofetylu 20 celuloza mikrokrystaliczna 0,2 żywica ksantankwa 0,1 roztwór soryitolu 50 sacharoza 10
Lycasin (syrop maltitolowy) 10 lecytyna sojowa 0,1 paraben metylu 5(04-5,1 środek smakowy mieszane owoce < 0,3 barwnik (uzupełniający środki smakowe) 0,005 kwas cytrynowy 0,06 gwucasagkwy fosforan sodu 0,7 oczyszczona woda ..s. Oo 100 ustawione na pH 7, jako ciekła zawiesina nadająca się do doustnego podawania
Składnik mg mykkfenolan mofetylu ζ^,^,^ΟΟ karbkksymetylkceluloza sodowa 9000 mannitol 180000 aspartam 1575 pluromcF68 1800 sorban potasu 225
177 323
środek smakowy wiśniowy 4500
barwnik (czerwień 70: błękit 1 90:10 4,5
w pojemniku oznakowanym do napełnienia oczyszczoną woZą Zo końcowej określonej objętości 750 ml.
Składnik mg
mo0afenolem mofetylu 90000
żywica kJαntaeowe 400
koloiZαleα krzemionka 2250
lecytyna sojowa 750
saryitol 247000
cytrynian sodu 4,000
aspartam 225
kwas cytrynowy 475
Jadowy parobon metylu 1035
środek smakowy (mieszane owoce) 900
barwnik (FD&C czerwień #3 3,96
FD&C żółty #6) 0,855
w pojemniku azee0oweeom Zo napełnienia oczyszczoną wodą Zo końcowej określonej objętości 750 ml.
Składnik
mo0ofeealee mofetylu 90000
żywica 0santanawe 450
kolaidelna krzemionka 2250
lecytyna sojowa 450
soryital 135000
aspai-tam 450
kwas cytrynowy 495
cytrynian sodu 4500
Jadowy paraboin metylu 900
jagodowo środek smakowo 3300
barwnik (FD&C czerwień #3 3,,5
FD&C błękit #1) Ό,Ί
w pojemniku oznakowanym Zo napełnienia oczyszczoną woZą Zo końcowej określonej objętości 750 ml.
Składnik mg mokafenalαm mofetylu 90000 żywica 0sαeteeawa 675 kaloiZelea krzemionka 7500 lecytyna sojowa 900 sarbital 100000 aseertem 750 sodowy paraboin metylu 1035 środki smakowe - mieszane owoce 900 barwnik (FD&C czerwień #3 3,6
FD&C żółcień #6) 0,9 w pojemniku oznakowanym do napełnienia oczyszczoną wodą Zo 0ońsawej określonej objętości 750 ml.
Składnik mg ιο^Ι^ομ^ mofetylu 90000 żywica 0santeeawa 450
177 323 koloidalna krzemionka 2250 lecytyna sojowa 450 sorbitol 247500 aspartam 225 sodowy paraben metylu 900 środki smakowe - jagody 1350 barwnik (FD&C czerwień #3 13,5
FD&C błękit#!) 2,7 w pojemniku oznakowanym do napełnienia oczyszczoną wodą do końcowej określonej objętości 450 ml.
Składnik mg mykofenolan mofetylu 90000 żywica ksantanowa 675 koloidalna krzemionka 4500 lecytyna sojowa 900 aspartam 900 kwas cytrynowy 225 cytrynian sodu 4500 sodowy paraben metylu 450 smak pomarańczowy 450 barwnik (FD&C żółty #6 45 w pojemniku oznakowanym do napełnienia oczyszczoną wodą do końcowej określonej objętości 450 ml
Testy, podawanie i zastosowanie Testy
Przeprowadzono następujące testy w celu określenia przydatności kompozycji według wynalazku. Procedury testujące są znane fachowcom.
1. Czas sporządzania (dla suchego granulatu).
2. Łatwość tworzenia zawiesiny ciała stałego.
3. Wygląd.
4. Ilość leku rozpuszczona w ciągłej fazie wodnej.
5. Chemiczna trwałość (% moc leku).
6. % produktu degradacji (np. kwasu mykofenolowego z zawiesiny mykofenolanu mofetylu).
7. Lepkość.
8. Gęstość.
9. Zamrazanie/rozmrażanie (tworzenie agregatów).
10. Szybkość sedymentacji.
11. Objętość sedymentacji.
12. Homogeniczność leku.
13. Rozmiar cząstek.
14. Skuteczność przeciwbakteryjna (test USP/BP).
15. Odporność na naprężenia grawitacyjne i wibracyjne (symulacja transportu). Następujące testy przeprowadzono w celu oceny dopuszczalności kompozycji według wynalazku. Procedury testowe są znane fachowcom.
1. Łatwość tworzenia zawiesiny.
2. Wygląd.
3. Trwałość chemiczna (% moc leku).
4. % Produktów degradacji powstających z czasem.
5. Lepkość.
6. Gęstość.
7. Homogeniczność leku.
8. Rozmiar cząstek.
177 323
9. Skuteczność przeciwbakteryjna (test USP/BP).
Kryteria dopuszczalności obejmują. następujące:
Łatwość tworzenia zawiesiny — Osad z zawiesiny powinien być bardzo luźny, aby po niewielkim wytrząsaniu osad dyspergował znowu i tworzył oryginalną zawiesinę. Z praktycznego punktu widzenia osad powinien redyspergować w 10s po niewielkim wytrząsaniu w ręku.
Wygląd — W świeżo wytworzonej zawiesinie, ciało stałe powinno być równomiernie i jednorodnie rozprowadzone w fazie ciekłej. Z czasem zajdzie sedymentacja, i w' idealnym przypadku objętość osadu obejmie objętość zawiesiny. Jeśli objętość osadu jest mniejsza od objętości zawiesiny, powstający supernatant powinien być przejrzysty (co wskazuje na kłaczkujący układ).
Trwałość chemiczna — Ilość leku musi pozostawać w zakresie 90 - 110W wskazanego oznakowanego stężenia.
% Produktów degradacji powstających z czasem — Powstawanie nie więcej niż 5W produktów degradacji w czasie 2 lat jest uważane za dopuszczalne.
Lepkość — Lepkość powinna by dostatecznie wysoka, aby chronić przed szybką sedymentacją. Jednak zbyt wysoka lepkość nie jest dopuszczalna z punktu widzenia użytkownika. Dopuszczalny zakres wynosi od 200 do 1000 cPs, korzystnie 250 - 500 cPs.
Gęstość — Idealnie, gęstość nośnika jest równa gęstości zdyspergowanego ciała stałego (leku); zapobiega to sedymentacji. Dopuszczalny zakres dla kompozycji według wynalazku wynosi 1,10 -1,25 g/ml.
Jednorodność — Po niewielkim wytrząsaniu ręcznym opakowania zawierającego zawiesinę ilość leku zawartego w dole, środku i górze opakowania powinna być równa z dokładnością do 10W.
Rozmiary cząstek - Z czasem średni rozmiar cząstek zawiesiny będzie odchylał się od średniego rozmiaru cząstek świeżo wytworzonej zawiesiny.
Skuteczność przeciwbakteryjna — Tę zawiesinę będzie się testować na skuteczność przeciwbakteryjną sposobami przewidzianymi w USP i BP. Dopuszczalna zawiesina musi przejść testy zgodnie z odpowiednimi opisami.
Kompozycje według wynalazku są zadowalające, gdy podda się je wymienionym testom. Jak okaże się z opisu, dobór poszczególnych składników i ich względne stężenia będą zmieniały charakterystykę równowagi powstałych zawiesin. Np. 200 mg/ml mykofenolanu mofetylu można umieścić w zawiesinie w Ora-Plus™ połączonym z Ora-Sweet™, ale równowagowa kompozycja jest niedopuszczalnie lepka i zawiera zbyt wiele leku rozpuszczonego w ciągłej fazie wodnej, co powoduje wytwarzanie zbyt wielkiej ilości produktów degradacji i utratę chemicznej stabilności (jeśli pH nośnika wynosi poniżej 5,0, najniższej dopuszczalnej wartości pH dla mykofenolanu mofetylu w obecnych kompozycjach).
Podawanie
Kompozycje według wynalazku są przydatne do doustnego podawania przy dowolnym leczeniu doustnym mykofenolanem mofetylu lub kwasem mykofenolowym. Chociaż dawki dla ludzi trzeba jeszcze ustalić, zwykła dzienna dawka mykofenolanu mofetylu lub kwasu mykofenolowego wynosi od około 2,0 do 5,0 g, korzystnie około 2,0 do 3,5 g. Ilość podawanego aktywnego związku będzie oczywiście zależała od pacjenta i leczonej choroby, ostrości choroby, sposobu i rozkładu podawania oraz oceny zapisującego lekarza. Np. podawanie 3,0 g mykofenolanu mofetylu dziennie, wymagające przedtem podawania 12 kapsułek (250 mg) (np., sześciu dwa razy dziennie), w przypadku kompozycji według wynalazku obejmuje 7,5 ml dawkę (np., łyżeczkę) dwa razy dziennie. Kompozycje według wynalazku są także szczególnie dobrze dostosowane do podawania przy płukaniu żołądka.
Przydatność
Kompozycje według wynalazku są przydatne do podania mykofenolanu mofetylu lub kwasu mykofenolowego („związki”) jako środków immunosupresyjnych, przeciwzapalnych, przeciwrakowych, przeciwrozrostowych, przeciwwirusowych i przeciwłuszczycowych (jak opisano dokładniej poniżej) ssakom, hodowanym (bydło, świnie, owce, kozy, konie), domowych (koty, psy), lub korzystnie ludziom. Związki są inhibitorami dehydrogenazy monofosforanu inozyny (IMPDH), a więc inhibitują syntezę de novo puryny; mają działanie przeciwrozrostowe
177 323 (np. wobec komórek gładkich mięśni oraz limfocytów B i T) oraz inhibitują tworzenie przeciwciał i glikozy!owayie cząsteczek adhez^-jnych komórek w limfocytach i komórkach nabłonka.
Jako środki immunosupresyjne związki są przydatne do leczenia zaburzeń związanych z nutoalergiamil np. cukrzycy typu I, zapalenia jelit (np. choroby Crohna i wrzueeiejącegu zapalenia okrężnicy), liszaja układowego rumieniowatego, chronicznej aktywnej żółtaczki, stwardnienia rozsianego, choroby Grave’a, zapalenia tarczycy Hashimutu; zespołu Behceta; miastenii, zespołu Sjogrena; anemii złośliwej, niewydolności idiopatycznej nadnercza i wielugruczołuwego zespołu nutonlergiceyego typu I i II.
Związki są także przydatne jako lecznicze środki immunosupresyjne w leczeniu astmy, Immunohemolityczyej anemii, zapalenia kłębusekomego nerek i żółtaczki. Zapobiegawcze stosowanie związków jako środków immunusupresyjnych obejmuje leczenie odrzutu aloprzeszczepu, np. w nluprzzszczzpach serca, płuc, trzustki, nerek, wątroby, skóry i rogówki, oraz zapobieganie reakcji gospodarza przeciwko przeszczepowi.
Związki są przydatne do inhibicji przerostowych odpowiedzi na uszkodzenia naczyń, np. zwężenia następującego po uszkodzeniu naczynia po nygioplnstacenym zwężeniu i nawrocie zwężenia po chirurgii przepływu omijającego serca.
Związki są przydatne jako środki preecimznpnlye, np., w leczeniu reumatycznego zapalenia stawów, młodzieńczego reumatycznego zapalenia stawów i zapalenia błony naczamomej oka.
Jako środki preecimrnkowel związki są przydatne w leczeniu litych guzów i nowotworów złośliwych pochodzenia z węzłów chłonnych siatkówki. Np., przydatność związków do leczenia litych guzów obejmuje: raka głowy i szyi, w tym raka komórek łuskowatychl raka płuc w tym raka komórek małych i niemałych płuc; raka śródpiersiowego, raka przełyku, w tym raka płnskokumórkomego i gruczolnkurnkn; raka trzustki; raka układu wątrobowożółciowego, w tym raka komórek wątroby, raka dróg żółciowych i raka pęcherzyka żółciowego; raka jelita małego, w tym gruczolakoraka, mięsaka, chłoniaka i rakowiaków; raka okrężnicy i odbytnicy; raka przerzutowego; raka dróg moczowo-płciowych, w tym raka jajników, mięsaka pochwy, oraz raka komórek nerkowych, muczowodóWl pęcherzyka żółciowego, prostaty, cewki, penisa, jąder, sromu, pochwy, szyjki, śluzówki macicy i jajowodów; raka piersi; raka układu wewnętrznego wydzielania; mięsaków miękkiej tkanki, złośliwych międzybłoniaków; raka skóry, w tym raka płaskich komórek, raka komórek podstawnych i czerniaka; raka centralnego układu nerwowego; złośliwych guzów kości i nowotworów komórek osocza.
Jako środki przzciwnowotworuwe do leczenia nowotworów złośliwych z siatki węzłów chłonnych, związki nadają się do leczenia, np.: chłopaków i białaczek, w tym złośliwych raków komórek H, T i promonocytów, trehaloz grzybiczych, chłoniaka nie-Huegkinsal złośliwego nowotworu komórek chłonnych Burkitta i innych transformowanych EBV Blimfocytów, chłoniaków powstających w infekcjach wirusowych Epsteina-Barra u przyjmujących a!oprezseceepyl chronicznej białaczki limfocytów, ostrej białaczki limfocytów i białaczki komórek włosów.
Jako środki preeciwmirusuwel związki są preaeatye w leczeniu, np.: retrowirusów, w tym ludzkiego wirusa białaczki T tyłów I i II (HTlV-1 i HTLV-2), wirusów ludzkiego niedoboru odporności typów I i II (HIV-1, HIV-2) wirusów ludzkiego raka nosa i gardła (NPCV) oraz w leczeniu wirusów upryszcekil w tym zainfekowanych EBV limfocytów, infekcji CMV, wirusa opryseceki typu 6, wirusa opryszczki zwykłej typów 1 i 2, (HSV-1, HSV-2) i półpaśca.
Jako środki preeciwłuszceycowe, związki są przydatne w leczeniu np. łuszczycy i artopatii łuszczycowej.
Przykłady I-XXV
Przykłady te ilustrują wytwarzanie masukueawkuwych doustnych kompozycji zawiesinowych. W każdym przykładzie kompozycję wytwarzano w jeden z następujących alternatywnych sposobów:
A. 1 .Do ogzzimej wędy dodano hydroksypropylometylocelulozę t zdlyspergowano.
2. Dodano celulozę mikrokrystaliczną do dyspersji z etapu 1 i zeysperguwnnu.
3. Dodano żywicę ksantnnuwą do mieszaniny z etapu 2 i eeysperguwnyo.
4. Dodano środki słodzące, środki smakowe, barwniki i lecytynę iydywidulanie do miesenyiny z etapu 3 z mieszaniem.
177 323
5. W małej oddzielnej próbce wody rozpuszczono kwas cytrynowy i dwuzasadowy fosforan sodu, następnie dodano mieszaninę z etapu 4. zmieniając odpowiednio pH.
6. W małej oddzielnej próbce wody rozpuszczono (ogrzewając do 80^), paraben metylu i paraben propylu, następnie dodano do mieszaniny z etapu 5.
7. Do mieszaniny z etapu 6 dodano mykofenolan mofetylu i mieszano dobrze z wytworzeniem zawiesiny nadającej się do doustnego podawania.
B. 1. W ograewmej wodzie (zO-75°C) z mie-ramsm sodowo owaben metylu.
2. Dodano celulozę mikrokrystaliczną do dyspersji z etapu 1 i zdyspegzwanz.
3. Dodano roztwór szrbitzlu i zmieszano z dyspersją z etapu 2. Dodano żywicę ksantanowąś edyspergzwano. Następnie dodano z mieszaniem roztwór maltitolu.
4. W oddzielnym naczyniu z oczyszczoną wodą rozpuszczono kwas cytrynowy, a następnie bezwodny dwuzasadowy fosforan sodu. Następnie rozpuszczono sacharozę i zdyspergowanz lecytynę sojową. Dodano i zdyspergowano mykofenolan mofetylu.
5. Dyspersje z etapów 3 i 4 połączono i zmieszano.
6. Przygotowano podstawowy roztwór barwnika. Do dyspersji z etapu 5 dodano z mieszaniem barwnik i środki smakowe.
7. Dyspersję z etapu 6 dopełniono do właściwej objętości oczyszczoną wodą.
Przykład I
Składnik % wag./obj.
Mykofenolan mofetylu 20
Hydrzkjypropyiometylocoluloza 0,25
Celuloza mikrokrystaliczna 0,25
żywica ksantanowa 0,1
SzrbStzi, roztwór 70% 50
Sacharoza 10
Lycasin® (syrop maltitolowy) 10
Lecytyna z\ i 0,1
Paraben metylu 0,036
Paraben propylu ,,ίΜ
Winogronowy środek smakowy 1,0
Anyżowy środek smakowy 0.01
Barwnik (czerwień 28:0łękSt 1 90:10) 0,555
Bufor
kwas cytrynowy 0,241
Dwuzasadowy fosforan sodu 0,547
Oczyszczona woda pH 6 q.s. do 100
Przykład- I
Składnik % wag./obj
Mykofenolan mofetylu 20
Hydroksypropylometyloceluloza 0,25
Celuloza mikrokrystaliczna 0,25
żywica ksantanowa 0,1
SzrbStzi, 70% roztwór 50
Sacharoza 10
Lycasin® (syrop maltitolowy) 10
Lecytyna 0,1
Paraben metylu 0,036
Paraben propylu
Winogronowy środek smakowy 1,0
177 323
Anyżowy środek smakowy 0.01
Barwnik (czerwień 28:Μ^^ 1 90:10) 0,005
Bufor pH 7
Kwas cytrynowy 0,0542
DwuzakaOowo fosforan sodu 0,673 pH 7
Oczyszczona woda q.s. do 100
Przykład III
Składnik % wag./obj.
Mykofenolan mofetylu 20
Hogrkksyprkpolometylkceluloza 0,25
Celuloza mikrokrystaliczna 0,25 żywica ksantanowa 0,1
Sorbitol, roztwór 70% 50
Sacharoza 10
Lycasin® (syrop maltitolkwo) 10
Winogronowy środek smakowy 1,0
Anyżowy środek smakowy 0,01
Barwnik (czerwień 28$^^ 1 90:10) 0,005
Bufor
Kwas cytrynowy 0,0542
Dwuzakagowo fosforan sodu 0,673 pH 7
Oczyszczona woda q.s. Oo 100
Przykład IV
Składnik % wag./obj.
Mykofenolan mofetylu 20
Hygroksypropylometolocelulkza 0,2
Celuloza mikrokrystaliczna 0,2 żywica ksantanowa 0,075
Sorbitol, roztwór 70% 50
Sacharoza 10
Lycasin® (syrop maltitolowy) 10
Lecytyna 0,1
Winogronowy środek smakowy 1,0
Anyżowy środek smakowy 0,01
Barwnik (czerwień 28$^^ 190:10) 0,055
Bufor
Kwas cytrynowy 0,5932
Dwuzasadowy fosforan sodu 0,219 pH 6
Oczyszczona woda q.s. Oo 100
Przyk<agV
Składnik % wag./obj,
Mokofenolan mofetylu 20
Hygroksoerkpylometylkceluloza 0,25
Celuloza mikrokrystaliczna 0,25 żywica ksantanowa 0,1
Sorbitkl, roztwór 70% 50
Sacharoza 10
Lycasin® (syrop maltitklowy) 10
177 323
Lecytyna ,d
Winogronowy środek smakowy ,,,
Anyżowy środek smakowy ,,,,
Barwnik (czerwień 08:błękit ,),:,,) 0,ΘΘ5
Bufor
Kwas cytrynowy Θ,Θ017
Dwscasadowy fosforan sodu ,,009
Oczyszczona woda pH 7 q.s. do W,
Przykład VI
Składnik % wag./obj.
Mykofenolan mofetylu 0,
Hydruksypropylumetyluceluloza ,,35
Celuloza mikrokrystaliczna ,,3
żywica ksantanowa Θ(105
Sorbitol, roztwór 7,% 3,
Sacharoza W
Lycasin® (syrop maltitolowy) 3,
Winogronowy środek smakowy ,,75
Anyżowy środek smakowy ,,,,
Barwnik (czerwień 08:błękit ,Ο,:,,) Θ(005
Bufor
Kwas cytrynowy ,,,— ?
Dwuzasadowy fosforan sodu ,,009
Oczyszczona woda pH 7 q.s. do m
Przykład VII
Składnik % wag./obj.
Mykofenolan mofetylu 0,
Hydruktypropylumstyloceluluza ,,05
Celuloza mikrokrystaliczna ,,05
żywica ksantanowa U
Sorbitol, roztwór 7,% 3,
Sacharoza W
Lycasin® (syrop maltitolowy) 3,
Lecytyna U
Winogronowy środek smakowy ,,,
Anyżowy środek smakowy ,,,,
Magnaswcet® ,,0
Barwnik (czerwień 08:blękit , 9,:,,) Θ,ΘΘ5
Bufor
Kwas cytrynowy
DwucasaOuwy fosforan sodu ,,438
Oczyszczona woda pH 0 q.s. do m
Przykład VIII
Składnik % wag./obj
Mykofenolan mofetylu 0,
Hydruksypropylometyluceluluca ,,05
Celuloza mikrokrystaliczna ,,05
żywica ksantanowa W
177 323
Sorbitol, 70% roztwór
Lycasin® (syrop maltitolowy)
Aspartam
Lecytyna
Winogronowy środek smakowy Anyżowy środek smakowy Barwnik (czerwień 28 :błękit 1 90:10) Bufor
Kwas cytrynowy Dwuzasadowy fosforan sodu
Oczyszczona woda
0,5
0,1
1,0
0,01
0,005
0,0217 0,269 pH 7
q.s. do 100
Przykład IX Składnik
Mykofenolan mofetylu
Hydroksypropylometyloceluloza Celuloza mikrokrystaliczna żywica ksantanowa Sorbitol, roztwór 70%
Sacharoza
Lycasin® (syrop maltitolowy) Lecytyna
Winogronowy środek smakowy Aniss środek smakowy Barwnik (czerwień 28:błękit 1 90:10) Bufor
Kwas cytrynowy Dwuzasadowy fosforan sodu
Oczyszczona woda % wag./obj. 20 0,25 0,25 0,1 30 10 30 0,1 1,0 0,01 0,005
0,136 0,192 pH 5
q.s. do 100
Przykład X Składnik
Mykofenolan mofetylu
Hydroksypropylometyloceluloza Celuloza mikrokrystaliczna Sorbitol, roztwór 70%
Sacharoza
Lycasin® (syrop maltitolowy) Lecytyna
Winogronowy środek smakowy Anyżowy środek smakowy Magnasweet®
Barwnik (czerwień 28:błękit 1 90:10) Bufor
Kwas cytrynowy Dwuzasadowy fosforan sodu
Oczyszczona woda % wag./obj 20 1
0,25
0,1
1,0
0,01
0,005
0,0217 0,192 pH 7
q.s. do 100
177 323
Przykład XI
Składnik % wag./obj.
Mo^fem^ mofetylu 20
Celuloza mikrokrystaliczna 02
żywica OJαntenawe 01
Sorbitol, roztwór 70% 50
Sacharoza 10
Locasin® (syrop meltitolowy) 10
lecytyna sojowa 0,1
kwas cytrynowy 0,06
dwucesaZawy fosforan sodu (pH 7) 077
pa^en metylu 0,04-0,1
środek smakowy <03
Barwnik (uzupełniająco środki smakowe) 0,005
Oczyszczona woda q.s. do 100
Przykład XII. PrzokłaZ ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku.
Składnik mg
Mo^fem^ mofetylu 3000
kerbaksometylocelulaze sodowa 300
Jarbitol, proszek 3000
ksjlitol 2000
meltital 2000
plumnic F60 00
miętowy środek smakowy 150
FD&C zieleń 3 01
Powyższe sOłaZniki połączono i zmieszano Zo jednorodności, doZając odpowiednią i-
lość oczyszczonej woZy w celu uzyskania oZpowieZniej wielkości granulatu. Mieszaninę gra-
nulowano i osuszono z wytworzeniem suchego granulaiu nadającego się do stosowania jako
farmaceutyczna kompozycja po dodaniu 15 ml oczuszczonej wody i wotrząśnięciu z wytwo-
rzeniem zawiesino zawierającej 3,0 g mokafeeolαeu mofetylu w 15 ml.
Przykład XIII. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wonalazku.
Składnik cęęści waaowe
Mokafeeolen mofetylu 200
kerbo0Jometyloceluloze sodowa 20
mennital 400
aspartam 3,5
Jarben potasu 0,5
plumnic F60 4
wiśniowy środek smakowy 00
FD&C czerwień 70
FD&C błękit 1 0,011
Przykład XIV. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku.
SOła-nik mg
mokafeeolem mofetylu 2000
kαrbakJometyloceluloza soZawα 200
soryital, proszek —00
plumnic F60 70
wiśniowy środek smakowo 000
FD&C czerwień 70 0,1
FD&C błękit 1 031
177 323
Przykład XV. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku.
Składnik mg mokofenolan mofetylu 2505 karyoksometylocelulkza sodowa 200 mannitol 4000 aspartam 35 sorban potasu 5 pluronic F68 40 wiśniowy środek smakowy 100
FD&C czerwień 40 0,1
FD&C błękit 1 0,01
Przykład XVI. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku.
Składnik mg mykofenolan mofetylu 3055 żywica ksantanowa 15 koloidalna krzemionka 75 lecytyna soj owa 15 soryitkl 8,250 aspartam 7,5 sodowy paraben metylu 30 jagodowy środek smakowy 45 barwnik (FD&C czerwień #3 0,45
FD&C błękit #1 0,09 w pojemniku oznaczonym do napełniania oczyszczoną wodą Oo końcowej określonej objętości 15 ml.
Przykład XVII. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku.
Składnik mg
mykofenolan mofetylu 3000
żywica ksantanowa 15
koloidalna krzemionka 75
lecytyna sojowa 15
sorbitkl 4500
aspartam 15
kwas cytrynowy 67,5
cytrynian soOu 150
sodowy paraben metylu 30
jagodowy środek smakowy 45
barwnik (FD&C czerwień #3 0,45
FD&C błękit #1 0,09
w pojemniku oznaczonym do napełniania kczyszcckną wodą Oo końcowej określonej objętości 15 ml.
Przykład XVIII. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku
Składnik mg
mykofenklan mofetylu 3000
żywica ksantanowa 15
koloidalna krzemionka 75
lecytyna sojowa 15
soryitol 8,250
aspartam 7,5
kwas cytrynowy 7,5
cytrynian soOu 150
177 323 sodowy paraben metylu 34,5 mieszane owoce, środek smakowy 30 barwnik (FD&C czerwień #3 0,093
FD&C żółty #6) 0,0225 w pojemniku oznaczonym do napełniania oczyszczoną wodą do końcowej określonej objętości 15 ml.
Przykład XIX. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku.
Składnik mg
mykofenolan mofetylu 21000
karboksymetyloceluloza sodowa 200
mannitol 41000
aspartam 35
sorban potasu 5
pluronic F68 40
wiśniowy środek smakowy 100
FD&C czerwień 40 0,1
FD&C błękit 1 0,01
Przykład XX. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalaz-
ku, do pojemnika oznaczonego do napełniania oczyszczoną wodą do końcowej określonej
objętości 450 ml.
Składnik mg
mykofenolan mofetylu 90000
karboksymetyloceluloza sodowa
mannitol 180000
aspartam 5555
pluronic F68 1000
sorban potasu 225
wiśniowy środek smakowy 5000
barwnik (czerwień 40:błękit 1 90:10) 4,5
Przykład XXI. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku.
Składnik mg
mykofenolan mofetylu 00,000
żywica ksantanowa 755
koloidalna krzemionka 5000
lecytyna sojowa 000
sorbitol 100,000
aspartam 500
kwas cytrynowy 955
cytrynian sodu 5000
sodowy paraben metylu 1,355
mieszany środek smakowy 500
barwnik (FD&C żółty #6 00
W celu wytworzenia suchej granulowanej kompozycji mykofenolanu mofetylu sorbitol, aspartam, lecytynę sojową i żywicę ksantanową mieszano w mieszalniku przez 5 minut. Barwnik rozpuszczono z cytrynianem sodu i kwasem cytrynowym w oczyszczonej wodzie w temperaturze około 45-55°C. Roztwór ochłodzono następnie do temperatury pokojowej. Roztwór barwnik/bufor dodawano do mieszaniny mykofenolanu mofetylu w chłodzonej misce mieszalnika z natężeniem około 60 ml/min z mieszaniem. Po przekroczeniu temperatury granulowania 30°C zaptrzestano mieszania i granulat pozostawiono do ochłodzenia do 2024°C. Po ochłodzeniu do 20-24°C granulat mieszano jeszcze 2 do 8 minut i osuszono. W ra26
177 323 zie potrzeby granulat mielono w celu zmniejszenia rozmiarów cząstek. Następnie dodano w mieszalniku koloidalną krzemionkę, środki smakowe i sodowy paraben metylu.
Przykład XXII. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wy-
nalazku.
Składnik mg
mykofenolan mofetylu 45,555
żywica ksantanowa 225
koloidalna krzemionka 1,125
lecytyna sojowa 225
aspartam 112,5
sorbitol 123, 750
kwas cytrynowy 247,5
cytrynian sodu 2,250
sodowy paraben metylu 517,5
środek smakowy 450
barwnik (FD&C żółty #6) 0,43
(FD&C czerwień #3) 1,98
Przykład XXIII. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wynalazku.
Składnik mg mykofenolan mofetylu 255,5 żywica ksantanowa 1,0 koloidalna krzemionka 5,0 lecytyna sojowa 1,0 sorOStol 555,0 aspartam 0,5 sodowy paraben metylu 2,0 jagodowy środek smakowy 3,0 barwnik (FD&C czerwień #3 0,034
FD&C błękit #1)
Przykład XXIVPrzykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wy-
nalazku.
Składnik mg
mykofenolan mofetylu 205,5
żywica ksantanowa 1,5
koloidalna krzemionka 10,0
lecytyna sojowa 2,0
aspartam 2,0
sodowy paraben metylu 2,3
mieszane owoce, środek smakowy 2,0
barwnik (FD&C czerwień #3 ,,,,Ι
FD&C żółcień #6) MM
Przykład XXV. Przykład ilustruje wytwarzanie suchego granulatu według wy-
nalazku.
Składnik mg
mykofenolan mofetylu 22,500
żywica ksantanowa 112,5
koloidalna krzemionka 562,5
lecytyna sojowa 112,5
sorbiml 61,875
177 323
aspartam 56,25
kwas cytrynowy 123,75
cytrynian sodu 1,125
sodowy paraben metylu 258,75
mieszane owoce, środek smakowy 225
barwnik (FD&C czerwień #3 0,99
FD&C żółcień #6) 0,22
Stosując procedury z przykładów I-XXV i zastępując mykofenolan mofetylu kwas my kofenolowym otrzymano odpowiednie zawiesiny i suche granulaty.
177 323
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz
Cena 4,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy w postaci płynnej zawiesiny nadająca się do podawania doustnego, znamienna tym, że zawiera:
    Składnik: mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy środek zawiesinujący/nadający lepkość środek zwilżający środki słodzące środki smakowe środki polepszające smak/maskujące gorycz bufor do pH 5,0 - 7,0 środek przeciwbakteryjny barwnik oczyszczona woda % wag./obj. 7,5 - 300) 01 - 3,0 0-0, 30,0 - ^00) 0,1-210) o·- 1,0 0,5-1,5 0-10,0 0 - 0,01 q.s . do 100
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
    Składnik: mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy hydroksypropylometyloceluloza celuloza mikrokrystaliczna żywica ksantanowa sorbitol, roztwór 70% syrop matlitolowy sacharoza fruktoza aspartam lecytyna kwas cytrynowy dwuzasadowy fosforan sodu paraben metylu paraben propylu % wag./obś· 20 0,25 0,25 0,1 10- 50 10-30 0-10 0-10 0-0, 0-01 0,02 - 0,25 0,19-0,67 0-0,18 0 - 0,02
    środek smakowy (wybrane z: winogronowego, wiśniowego, 0,3-1,0 truskawki lub mięty) środki polepszające smak/maskujące gorycz 0-1 barwnik (wybrane z: czerwieni, niebieskiego lub zielonego 0,005 oczyszczona woda q.s . do 100
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
    Składnik mykofenolan mofetylu hydroksypropylometyloceluloza celuloza mikrokrystaliczna żywica ksantanowa sorbitol, roztwór 70% syrop maltitolowy % wat^./oł:).. 20 0,55 0,25 01 00 00
    177 323 sacharoza 10 lecytyna 0,1 paraben metylu 0,036 paraben propylu 0,004 winogronowy środek smakowy 1,0 anyżowy środek smakowy 0,01 barwnik (czerwony:niebieski, 90:10) 0,005 kwas cytrynowy 0,0542 dwuzasadowy fosforan sodu do pH 7 0,673 oczyszczona woda q.s. do 100
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
    Składnik: % wag./obj.
    mykofenolan mofetylu 20 hydroksypropylometyloceluloza 0,25 celuloza mikrokrystaliczna 0,25 żywica ksantanowa OJ sorbitol, roztwór 70% 50 syrop maltitolowy 10 sacharoza 10 lecytyna 01 kwas cytrynowy 0,241 dwuzasadowy fosforan sodu do pH 6 0,547 paraben metylu 0,366 paraben propylu 0,044 środek smakowy winogronowy 1,0 środek smakowy anyżowy 0,01 barwnik 0,005 oczyszczona woda q.s . do 100
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:
    Składnik: % wag./obj.
    mykofenolan mofetylu 20 celuloza mikrokrystaliczna 0,2 żywica ksantanowa 0,1 sorbitol, roztwór 70% 50 syrop maltitolowy 10 sacharoza 10 lecytyna sojowa OJ kwas cytrynowy 0,06 dwuzasadowy fosforan sodu do pH 7 0,7 paraben metylu 0,04 -01 środki smakowe <- 0,3 barwnik 0,005 oczyszczona woda q^ . do 100
  6. 6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej mykofenolan mofety lu lub kwas mykofenolowy w postaci płynnej zawiesiny nadającej się do podawania doustne go, o składzie:
    Składnik: % wag/Zbój.
    mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy 7,5 - 30$ środek zawiesinujący/nadający lepkość OJ - 3, 0 środek zwilżający 0 - 0$ środki słodzące 30,0 - 70$
    177 323 środki smakowe 0.1 - 2,0 środki polepszające smak/maskujące gorycz 0-1,0 bufor do pH 5,0 - 7,0 0,5 - 1,5 środek przeciwbakteryjny 0 - 10,0 barwnik 0-0,01 oczyszczona woda q.s. do 100 znamienny tym, że
    I. a) środek przeciwbakteryjny dodaje się (do og-zanejwody (około 70°C) idysperduje a następnie dodaje sig środek zawiesinujący i/lub zwiększający lepkość (korzystnie celulozę mikrokrystaliczną a następnie żywicę ksantanową);
    b) rozpuszcza pię, mie szęjąc bufojy (korzyOtnie kwss cohynowy r następni e dwuzaieadowy fosforan sodu), następnie Zadąje środki słodzące, środki zwilżające, barwniki, środki polepszające smak / maskujące gorycz i środki smakowe i
    c) do mies2zalicy s etnpu b) dapuj b si^ ζοϊηο^ związmy (myke0encloo 1^10171-1 lof kwas mokofenolawo), następnie miesza dobrze aż do wytworzenia zawiesiny.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolee mofetylu lub kwas mokafenalowy w postaci suchego granulatu lub mieszaniny proszkowej oZpawCedniej do tworzenia z wodą, pUnnej zawiesiny do poZawa^ia doustnego, znamienna tym, że zawiera:
    Składnik: części wagowe mykofenalan mofetylu lub kwas mo0ofenolawo 75 -300 środek zawiesieująco/nadająco lepkość 10-00 środek zwilżający 3.00 środki słodzące 200 - 1200 środki smakowe 3 1000 środki polepszające smek/mαskujyce gorycz 0 - 50 środek erzeciwyakterojno 0-10 barwnik 0-2
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera:
    częsc i wagowe 200
    5· o
    1,5
    500
    Składnik:
    mokofenolαe mofetylu żywica ksaetαeowe koloiZelna krzemionka lecytyna sojowa saryitol αspertem so-owy pepaben metylu środek smakowy (wybrany z: wingigron, wiśni, iruskoooΌi, 0,- - 3 mięty) barwnik (uzupełniający środek smakowy, czerwony, niebieski 0,01 - 0,1 i/lub żółty)
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera korzystnie:
    Składnik cg^^Scoa^aoowe mo0ofenolαe mofetylu 000 keryaksomotylocelulaze sodowa 20 sacharoza 0-700 fruktoza 0-700 ksolital 0-700 mαnnital 0 - 1200 sorbitol 0-0000 maltitol 0 -700 eali(aksypropyleno)pali(aksyetylena)kopolimer 4-8
    177 323 środki smakowe sorban potasu barwnik
    0-1
    0-1
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera:
    Składnik: części wagowe mykofenolan mofetylu 200 karboksymetyloceluloza sodowa 20 mannitol 400 aspartam 3,5 poli(oksypropyleno)poli(oksyetyleno)kopolimer 4 sorban potasu 0,5 wiśniowy środek smakowy W barwnik niebieski 0,001 barwnik czerwony 0,01
  11. 11. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy w postaci suchego granulatu lub mieszaniny proszkowej odpowiedniej do tworzenia z wodą, płynnej zawiesiny do podawania doustnego, o składzie:
    Składnik części wagowe mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy 75 - 300 środek zawiesinujący/nadający lepkość 10-30 środek zwilżający 3-10 środki słodzące 200 - 1200 środki smakowe 3-100 środki polepszające smak/maskujące gorycz 0-50 środek przeciwbakteryjny 0-10 barwnik 0-2 znamienny tym, że
    a) aktywny związek (korzystnie mykofenolan mofetylu), środek słodzący, środek zwilżający, zawiesinujący i/lub zwiększający lepkość, środki smakowe i środki przeciwbakteryjne połączono mieszając w mieszalniku;
    b) barwniki i bufory rozpuszczono w wodzie;
    c) roztwór z etapu (b) dodano do mieszalnika z etapu (a) i mieszano do osiągnięcia właściwego stopnia granulacji;
    d) granulat osuszono, następnie zmielono w celu zmniejszenia rozmiarów cząstek;
    e) do mieszalnika dodano środek zawiesinujący i/lub zwiększający lepkość, do granulatu z etapu (d) i intensywnie mieszano w celu otrzymania mieszaniny proszkowej ewentualnie kolejność mieszania może być zmieniana.
PL94313772A 1993-10-01 1994-09-27 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy PL177323B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13034393A 1993-10-01 1993-10-01
PCT/US1994/010926 WO1995009626A1 (en) 1993-10-01 1994-09-27 Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313772A1 PL313772A1 (en) 1996-07-22
PL177323B1 true PL177323B1 (pl) 1999-10-29

Family

ID=22444241

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94313772A PL177323B1 (pl) 1993-10-01 1994-09-27 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5688529A (pl)
EP (2) EP1475091A1 (pl)
JP (1) JP3844491B2 (pl)
CN (1) CN1089583C (pl)
AT (1) ATE303143T1 (pl)
AU (1) AU678303B2 (pl)
BR (1) BR9407728A (pl)
CZ (2) CZ301771B6 (pl)
DE (1) DE69434474T2 (pl)
DK (1) DK0721335T3 (pl)
ES (1) ES2248793T3 (pl)
FI (2) FI116773B (pl)
HU (1) HU228672B1 (pl)
IL (1) IL111116A (pl)
LT (1) LT4099B (pl)
LV (1) LV11428B (pl)
NO (1) NO310673B1 (pl)
NZ (1) NZ274678A (pl)
PL (1) PL177323B1 (pl)
PT (1) PT721335E (pl)
RO (1) RO115412B1 (pl)
RU (1) RU2150942C1 (pl)
SG (1) SG55007A1 (pl)
TW (1) TW427914B (pl)
UA (1) UA39962C2 (pl)
WO (1) WO1995009626A1 (pl)
ZA (1) ZA947683B (pl)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436425B1 (en) 1988-11-16 2002-08-20 Mdv Technologies, Inc. Method and non-gelling composition for inhibiting post-surgical adhesions
US5346703A (en) 1990-08-07 1994-09-13 Mediventures, Inc. Body cavity drug delivery with thermo-irreversible polyoxyalkylene and ionic polysaccharide gels
US5318780A (en) * 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5843470A (en) 1995-10-06 1998-12-01 Mdv Technologies, Inc. Method and composition for inhibiting post-surgical adhesions
ID18663A (id) 1996-04-12 1998-04-30 Novartis Ag Komposisi farmasi berlapis enterik
US5759579A (en) * 1996-12-05 1998-06-02 American Home Products Corporation Pharmaceutical suspension systems
CA2316248A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-01 Alliance Pharmaceutical Corp. Methods and compositions for the delivery of pharmaceutical agents and/or the prevention of adhesions
EP1113794A2 (en) * 1998-09-14 2001-07-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating viral disease
US6410255B1 (en) * 1999-05-05 2002-06-25 Aurora Biosciences Corporation Optical probes and assays
EP1591437B1 (en) 1999-05-14 2009-11-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-alpha modulators, syntheses of said modulators and methods of using said modulators
US6726922B1 (en) 1999-06-28 2004-04-27 Minu, L.L.C. Process and composition for temporarily suppressing pain
US20040171107A1 (en) * 2000-02-23 2004-09-02 David Nelson Modified flourescent proteins
US7144723B2 (en) * 2000-11-16 2006-12-05 The Regents Of The University Of California Marine actinomycete taxon for drug and fermentation product discovery
FR2819721B1 (fr) * 2001-01-19 2005-02-04 L M D Traitement des escarres avec sucre non metabolisable et un absorbant polymerique
CA2431515C (en) * 2001-01-23 2008-01-22 Gador S.A. Composition comprising bisphosphonates for prevention and/or treatment of metabolic diseases of bones, process for preparing such composition, and use thereof
ATE329578T1 (de) * 2001-02-14 2006-07-15 Forte Iq B V Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend xanthangummi
ATE243028T1 (de) 2001-07-11 2003-07-15 Applied Pharma Res Fettlösliche substanzen enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung
JP2005504815A (ja) * 2001-10-02 2005-02-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション カルベジロールの新規組成物
GB0124953D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Novartis Ag Organic Compounds
US7176232B2 (en) 2002-06-24 2007-02-13 The Regents Of The University Of California Salinosporamides and methods for use thereof
US20040127435A1 (en) * 2002-08-02 2004-07-01 Regents Of The University Of California Uses for inhibitors of inosine monophosphate dehydrogenase
AU2003296908A1 (en) * 2002-09-27 2004-05-04 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic lactams
GB0307553D0 (en) * 2003-04-01 2003-05-07 Novartis Ag Organic compounds
US20050187170A1 (en) * 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
EP1638552B1 (en) * 2003-06-20 2011-03-02 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Use of (3.2.0) heterocyclic compounds and analogs thereof for the treatment of cancer
NZ544858A (en) * 2003-06-20 2009-07-31 Univ California Salinosporamides and methods for use thereof
US7727752B2 (en) 2003-07-29 2010-06-01 Life Technologies Corporation Kinase and phosphatase assays
US7619059B2 (en) 2003-07-29 2009-11-17 Life Technologies Corporation Bimolecular optical probes
CA2445420A1 (en) 2003-07-29 2005-01-29 Invitrogen Corporation Kinase and phosphatase assays
CN100548381C (zh) * 2003-09-12 2009-10-14 株式会社龙角散 能掩盖苦味的粒状凝胶饮料
AR045957A1 (es) * 2003-10-03 2005-11-16 Novartis Ag Composicion farmaceutica y combinacion
US7087369B2 (en) * 2003-12-17 2006-08-08 The Regents Of The University Of California Cornea preservation medium
WO2005070922A2 (en) * 2004-01-23 2005-08-04 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Bis-indole pyrroles useful as antimicrobials agents
JP2007532585A (ja) * 2004-04-26 2007-11-15 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ ミコフェノール酸及びそのエステル誘導体の調製方法
EP1740563A2 (en) * 2004-04-27 2007-01-10 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvenytarsaság Mycophenolate mofetil impurity
US7579371B2 (en) 2004-04-30 2009-08-25 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof
BRPI0509824A (pt) * 2004-04-30 2007-10-09 Nereus Pharmaceuticals Inc compostos heterocìclicos [3.2.0] e métodos de uso dos mesmos
US20050266031A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Jay Dickerson Pharmaceutical suspension composition
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
CA2572223C (en) 2004-06-25 2014-08-12 The Johns Hopkins University Angiogenesis inhibitors
JP2008506784A (ja) * 2004-07-20 2008-03-06 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ 結晶形ミコフェノール酸・ナトリウム
US20060051428A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Nelson Ayala Aspartame and citrate flavored phosphate salt laxative
US20060093629A1 (en) * 2004-10-29 2006-05-04 Buehler Gail K Dye-free pharmaceutical suspensions and related methods
PL1830838T3 (pl) 2004-12-03 2013-07-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Kompozycje i sposoby leczenia chorób neoplastycznych
US20080281111A1 (en) * 2005-04-26 2008-11-13 Sandor Molnar Process for preparation of mycophenolate mofetil and other esters of mycophenolic acid
AU2006276274B2 (en) 2005-07-21 2012-03-29 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Interleukin-1 and tumor necrosis factor-a modulators; syntheses of such modulators and methods of using such modulators
US20070082061A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-12 Nelson Ayala Reduction of saltiness with sweeteners
US20090023805A1 (en) * 2006-02-13 2009-01-22 Anne Claire Marrast Method of administration
US7985429B2 (en) 2006-03-03 2011-07-26 C. B. Fleet Company, Inc. Flavored colonic cleansing system
GB0612809D0 (en) * 2006-06-28 2006-08-09 Univ Sunderland Formulation
US7998510B2 (en) 2006-08-17 2011-08-16 C. B. Fleet Company, Inc. Low dose colonic cleansing system
FR2911506B1 (fr) * 2007-01-18 2009-07-03 Ceva Sante Animale Sa Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisees
WO2008095195A2 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations of salinosporamide a
US8999395B2 (en) * 2007-02-09 2015-04-07 Ceva Sante Animale Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of stabilised aqueous suspensions
USD683210S1 (en) 2007-03-01 2013-05-28 C.B. Fleet Company, Inc. Container for colonic cleansing kit
US20090017167A1 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Herbalife International Inc. Mixture and beverage made therefrom for protecting cellular hydration
JP5249941B2 (ja) * 2007-10-12 2013-07-31 株式会社龍角散 薬服用粒状ゼリー飲料及びその製造方法
TW200932240A (en) 2007-10-25 2009-08-01 Astellas Pharma Inc Pharmaceutical composition containing lipophilic substance which inhibits IL-2 production
US8394816B2 (en) * 2007-12-07 2013-03-12 Irene Ghobrial Methods of using [3.2.0] heterocyclic compounds and analogs thereof in treating Waldenstrom's Macroglobulinemia
AU2009246467A1 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Salinosporamide derivatives as proteasome inhibitors
CA2729834A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Aspreva International Ltd. Formulations for treating eye disorders
CN101671706B (zh) * 2009-09-05 2013-09-18 山东新时代药业有限公司 一种霉酚酸发酵过程中补糖方法
JP2013504569A (ja) * 2009-09-10 2013-02-07 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． エスリカルバゼピンアセタートの経口懸濁製剤
US20130005722A1 (en) * 2010-03-23 2013-01-03 Manoj Senapati Pharmaceutical Composition of Mycophenolate Mofetil and Process for Preparing Thereof
CA2992211C (en) 2013-03-14 2021-09-21 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
US9168246B2 (en) 2013-06-27 2015-10-27 Veloxis Pharmaceutical A/S Regimen for suppressing organ rejection
AU2015218587B2 (en) 2014-02-24 2017-04-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
JP2017527614A (ja) 2014-09-02 2017-09-21 ブピンダー シン 重水素化又は非重水素化分子及び医薬製剤
CA2963923A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pacific Northwest Research Institute Methods and compounds for increasing the potency of antifungal agents
WO2016062265A1 (zh) * 2014-10-24 2016-04-28 朗齐生物医学股份有限公司 莫诺苯宗药物在用于制备治疗癌症的医药组合物中的用途
US12011429B2 (en) 2016-06-02 2024-06-18 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
WO2017210262A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US10603299B2 (en) 2016-06-02 2020-03-31 Steven Baranowitz Prevention and treatment of viral infections
US11918684B2 (en) * 2017-03-13 2024-03-05 Liqmeds Worldwide Limited Pharmaceutical composition of oral suspension of immunosuppressive agents
MX2020010036A (es) 2018-03-28 2021-03-02 Herbalife Int Of America Inc Acetilacion de polisacaridos.
EP3836898A2 (en) 2018-08-18 2021-06-23 FTF Pharma Private Limited Pharmaceutical suspension for oral dosage
CN112315962B (zh) * 2020-11-17 2022-03-29 北京化工大学 霉酚酸在治疗和预防柯萨奇病毒感染中的应用
CN117883379A (zh) * 2021-02-12 2024-04-16 浙江贝灵生物医药有限公司 一种口服碱性溶媒组合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1157100A (en) * 1966-09-27 1969-07-02 Ici Ltd Pharmaceutical Compositions
ZA717826B (en) * 1970-11-27 1973-06-27 Lilly Co Eli Psoriasis treatment with mycophenolic acid
US3880995A (en) * 1973-05-14 1975-04-29 Lilly Co Eli Treatment of arthritis with mycophenolic acid and derivatives
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
CH653550A5 (de) * 1981-10-20 1986-01-15 Sandoz Ag Pharmazeutische zusammensetzung zur verzoegerten freigabe eines medikamentes im mundbereich.
US4727069A (en) 1987-01-30 1988-02-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Heterocyclic aminoalkyl esters of mycophenolic acid, derivatives thereof and pharmaceutical compositions
US4753935A (en) * 1987-01-30 1988-06-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Morpholinoethylesters of mycophenolic acid and pharmaceutical compositions
AU658577B2 (en) * 1990-08-10 1995-04-27 Smithkline Beecham Corporation Immunosuppressive compositions
US5247083A (en) * 1992-07-10 1993-09-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Direct esterification of mycophenolic acid

Also Published As

Publication number Publication date
CN1132479A (zh) 1996-10-02
FI117502B (fi) 2006-11-15
IL111116A0 (en) 1994-11-28
LV11428A (lv) 1996-08-20
DE69434474D1 (de) 2005-10-06
HU228672B1 (en) 2013-05-28
ES2248793T3 (es) 2006-03-16
AU7920594A (en) 1995-05-01
SG55007A1 (en) 1998-12-21
NZ274678A (en) 1999-07-29
NO961325L (no) 1996-04-01
JP3844491B2 (ja) 2006-11-15
FI20060003L (fi) 2006-01-02
PT721335E (pt) 2005-11-30
BR9407728A (pt) 1997-02-12
JPH09509648A (ja) 1997-09-30
LT96039A (en) 1996-10-25
HUT73675A (en) 1996-09-30
LV11428B (en) 1996-12-20
ATE303143T1 (de) 2005-09-15
US5688529A (en) 1997-11-18
FI961466A0 (fi) 1996-04-01
PL313772A1 (en) 1996-07-22
NO961325D0 (no) 1996-04-01
WO1995009626A1 (en) 1995-04-13
RU2150942C1 (ru) 2000-06-20
TW427914B (en) 2001-04-01
CZ95496A3 (en) 1996-06-12
HK1012583A1 (en) 1999-08-06
IL111116A (en) 1998-04-05
DE69434474T2 (de) 2006-05-18
HU9600838D0 (en) 1996-05-28
RO115412B1 (ro) 2000-02-28
EP0721335B1 (en) 2005-08-31
UA39962C2 (uk) 2001-07-16
CN1089583C (zh) 2002-08-28
EP1475091A1 (en) 2004-11-10
NO310673B1 (no) 2001-08-13
EP0721335A1 (en) 1996-07-17
FI116773B (fi) 2006-02-28
ZA947683B (en) 1996-04-01
CZ291231B6 (cs) 2003-01-15
LT4099B (en) 1997-01-27
CZ301771B6 (cs) 2010-06-16
AU678303B2 (en) 1997-05-22
FI961466L (fi) 1996-04-01
DK0721335T3 (da) 2006-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL177323B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej mykofenolan mofetylu lub kwas mykofenolowy
CN101541310A (zh) 缬更昔洛韦的粉末制剂
IL161972A (en) Coated particulate cefuroxime axetil compositions
CN102548539A (zh) 用于治疗癌症和其它疾病或病症的医药组合物
BG66212B1 (bg) Форма за приложение
WO2009074995A1 (en) Taste masked chewable compositions of sildenafil citrate
US20050101605A1 (en) Oral liquid formulations of methotrexate
JP3472261B2 (ja) ネビラピン半水化物を含有する医薬用懸濁液
KR20250041170A (ko) 항경련제의 안정한 약제학적 경구용 액체 제형
KR100367877B1 (ko) 구연산칼륨을 주제로 한 요로결석 치료제중 분말 및 미립제형 의 제조방법
CA2172506C (en) Mycophenolate mofetil and mycophenolic acid high dose oral suspensions
HK1012583B (en) Mycophenolate mofetil high dose oral suspensions
HK1070593A (en) Mycophenolate mofetil - high dose oral suspensions
HK1057336A1 (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
HK1057336B (en) Pharmaceutical solutions of modafinil compounds