JPH09509648A - ミコフェノール酸モフェチル高用量経口用懸濁剤 - Google Patents

ミコフェノール酸モフェチル高用量経口用懸濁剤

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Abstract

(57)【要約】 ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸の高用量、乾燥顆粒剤および水性経口用懸濁剤は：有効化合物（７.５−３０％）、懸濁化剤／増粘剤、甘味剤、香料、緩衝剤（ｐＨ５−７への）を含有し、所望により、芳香増強剤、湿潤剤、抗菌剤、および色素を含有する。

Description

【発明の詳細な説明】 ミコフェノール酸モフェチル高用量経口用懸濁剤 発明の分野 本発明は、ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸に関し、特に それらの改良製剤、具体的には高用量経口用懸濁剤に関する。本発明は、また、 該製剤の製法にも関する。 背景情報 ミコフェノール酸（“ＭＰＡ”）は、最初、ペニシリウム・ブレビコンパクタ ムの発酵液中に見い出された弱活性抗生物質として報告されたもので、下記の構 造式を有する。 ＭＰＡおよびある種の関連化合物類、例えば、ミコフェノール酸モフェチル（Ｍ ＰＡのモルホリノエチルエステルは、下記構造式を有し： 最近、特に有利な治療的特性を有するものとして、例えば、免疫抑制剤として報 告されている。例えば、米国特許第３,８８０,９９５号；４,７２７,０６９号； ４,７５３,９３５号および４,７８６,６３７号、これらは全て本明細書に参照し て組み込んである、を参照。 ＭＰＡおよびミコフェノール酸モフェチルは、後者の改良された経口バイオア ベイラビリティー特性にもかかわらず、処置する患者および疾患状態によって変 わるが、１日当たり２.０ないし３.５または４.０グラムほどのオーダーの（ま たは、ＭＰＡの場合、例えば、米国特許第３,８８０,９９５号に記載されている ように、１日当たり５.０グラムにも達する）毎日用量を必要とする。標準１号 カプセル(０.４８cc容積)中に２５０mgを含有する、通常用量の製剤を使用する と、３.０グラムの毎日用量を服用する患者は、毎日１２個のカプセルを飲む必 要があり、患者の便宜およびコンプライアンスという問題が持ち上がってくる。 経口用懸濁剤などの粗分散剤は、液体媒質に懸濁した、微細に分れた不溶性物 質を含有する。これらは、例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サ イエンス（１５版、２２および８３章、１９７５年）に記載されており、また特 定の生成物については、フィジシャンズ・デスク・リファレンス（第４６版、メ ディカル・エコノミックス・データ、１９９２年）に記載されている。経口用懸 濁剤は、例えば、幼児または老人への投与が容易なことで知られており、典型的 には、高用量製剤を得る目的で採用されるものではない。ある種の“使用容易な ”懸濁賦形剤、例えば、オラースウィート（商標）と組み合わせたオラープラス (商標)(いずれもミネソタ州、ミネアポリのパドック・ラボラトリー社から入手 可能）は、即座に配合する必要がある場合には利用できるが、特定の有効薬剤成 分に対してそれらが適当であるかどうかは、その場その場の主成分によって決定 されるはずである。更に、このような賦形剤は、長期間安定性については禁忌さ れており、従って、短期間使用のみを目的としている。 ミコフェノール酸モフェチルの経口用懸濁剤は、例えば、米国特許第４,７５ ３,９３５号（実施例７参照）に記載されているが、１００ml中に有効化合物１ グラムを含有するという比較的低用量のものである。このような懸濁剤は機能的 である一方、それらは、従来の低用量カプセル製剤と同様に患者の便宜およびコ ンプライアンスを考慮する必要がある。 特に、投与のために比較的高い毎日用量を必要とする点で、ＭＰＡおよびミコ フェノール酸モフェチルの高用量経口用製剤を供給することが依然として望まれ ている。 発明の概要 本発明は、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸の高用量経口 用懸濁剤、およびそれらの製造法に関する。 一態様では、本発明は、以下の組成： 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル またはミコフェノール酸 ７.５−３０.０ 懸濁化剤／増粘剤 ０.１−３.０ 湿潤剤 ０−０.５ 甘味剤 ３０.０−７０.０ 香料 ０.１−２.０ 芳香増強剤／苦味隠蔽剤(bitter maskant) ０−１.０ 緩衝剤ｐＨ５.０−７.０まで ０.５−１.５ 抗菌剤 ０−１０.０ 色素 ０−０.０１ 精製水 １００まで十分量 を有する高用量経口用懸濁剤に関する。 現在のところ好ましい態様では、本発明は、以下の組成： 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０−５０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０−３０ スクロース ０−１０ フルクトース ０−１０ アスパルテーム ０−０.５ レシチン ０−０.１ クエン酸 ０.０２−０.２５ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.１９−０.６７ メチルパラベン ０−０.１８ プロピルパラベン ０−０.０２ 香料（グレープ（所望により、アニスと混ぜる）、 ０.３−１.０ チェリー、ストロベリー、またはミントから選択） マグナスウィート(登録商標) ０−１ 色素（赤２８号、赤４０号、青１号、青２号、 ０.００５ または緑３号から選択） 精製水 １００まで十分量 を有するミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用懸濁剤に関する。 現在のところその他の好ましい態様では、本発明は、以下の組成： 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０−５０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０−３０ スクロース ０−１０ フルクトース ０−１０ アスパルテーム ０−０.５ レシチン ０−０.５ クエン酸 ０.０２−０.２５ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.１９−０.８ メチルパラベン ０−０.１８ プロピルパラベン ０−０.０２ 香料（グレープ（所望により、アニスと混ぜる）、 ０.１−３.０ チェリー、ストロベリー、ミント、オレンジ、 ベリー、またはミックスフルーツから選択） マグナスウィート(登録商標) ０−１ 色素（赤２８号、赤４０号、赤３号、黄色６号、 ０.００５ 青１号、青２号、または緑３号から選択） 精製水 １００まで十分量 を有するミコフェノール酸モフェチルの高用量経口用懸濁剤に関する。 その他の態様では、本発明は、水を補って高用量経口懸濁剤を得るための、以 下の組成： 成 分 mg／ml* ミコフェノール酸モフェチル またはミコフェノール酸 ７５−３００ 懸濁化剤／増粘剤 １−３０ 湿潤剤 ０−１０ 甘味剤 １−１２００ 香料 ０.１−１００ 芳香増強剤／苦味隠蔽剤(bitter maskant) ０−５０ 抗菌剤 ０−１０ 色素 ０−２ （* 水を補った後の濃度） を有するミコフェノール酸モフェチルの乾燥顆粒製剤に関する。 現在のところ好ましい態様では、本発明は、水を補って高用量経口用懸濁剤を 得るための、以下の組成： 成 分 mg／ml* ミコフェノール酸モフェチル ２００ キサンタンゴム １−１.５ コロイド状二酸化シリコーン ５−１０ ソルビトール ０−５５０ アスパルテーム ０−３ 大豆レシチン １−２ メチルパラベンナトリウム ０−１０ 香料（グレープ（所望により、アニスと混ぜる）、 ０.１−３.０ チェリー、ストロベリー、ミント、オレンジ、 ベリー、またはミックスフルーツから選択） 色素（芳香を補足する赤、青、および／または黄色） ０.０１−０.１ （* 水を補った後の濃度） を有するミコフェノール酸モフェチルの乾燥顆粒製剤に関する。 発明の詳細な説明 定義および一般的パラメーター 下記の定義は、本発明を本明細書に記載するために使用した様々な用語の意味 および範囲を例示説明および定義するために記載するものである。 本発明の製剤に使用した有効薬剤成分について言及するとき、“ミコフェノー ル酸モフェチル”は、その医薬的に許容され得る塩類を含むことを意図する。 “有効量”なる用語は、処置される疾患状態に対する処置を提供するに十分な 投与量を意味する。これは、患者、疾患、およびもたらされる処置に依存して変 わるものである。 “％wt／vol”または“重量％／容量”なる用語は、懸濁剤の最終容量（ミリ リットル）中に含まれる、重量（グラム）で測定した賦形剤および／または薬剤 物質の量を意味する。賦形剤および／または薬剤物質の量は、液体生成物の最終 容量全体のパーセントとして表現する。 製造パラメーター “十分量(q.s.)”なる用語は、記載した機能に達する、例えば、溶液を所望の 容量（即ち、１００％）にするために十分な量加えることを意味する。 特記しない限り、本明細書に記載した操作は、大気圧で５℃から１００℃の温 度範囲内（好ましくは、１０℃から５０℃；最も好ましくは“室温”または“周 辺温度”、例えば２０℃）で行う。 特記しない限り、組成割合、時間、および条件は、近似値であることを意図し 、 例えば、およそ大気圧で、約５℃ないし約１００℃の温度範囲内（好ましくは、 約１０℃から約５０℃；最も好ましくは約２０℃）で、約１ないし約１０時間（ 好ましくは約５時間）にわたり約１０％wt／vol加える。実施例に与えたパラメ ーターは、特定値であることを意図し、近似値ではない。 材料 ミコフェノール酸モフェチルは、予め参照して組み込んである、米国特許第４ ,７５３,９３５号に記載のようにして製造できる。現在のところ、本明細書に参 照して組み込んである米国特許第５,２４７,０８３号に記載のようにして製造す るのが好ましい。ミコフェノール酸は、例えば、ミズーリ州セントルイスのシグ マ・ケミカル社から商業的に入手できる。様々な賦形剤の供給元は、例えば、材 料が商業的に入手可能でない場合や特定の供給元の製品が好ましい場合、下記に 開示してある。 本発明の製剤に有用な懸濁化剤および／または増粘剤は、例えば：ヒドロキシ プロピルメチルセルロース（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方）：ヒドロキシプロ ピルメチルセルロース２９１０）；キサンタンゴム（好ましくはＮＦ：キサンタ ンゴム、および最も好ましくはカリフォルニア州、サン・ディエゴのケルコ社か ら入手できるケルトロール(登録商標)ＣＲ）；微晶質セルロース（これはコロイ ド状懸濁剤であり、好ましくはＮＦ：ミクロクリスタリンセルロース、および最 も好ましくはペンシルバニア州、フィラデルフィアのＦＭＣコーポレーションか ら入手できるアビセル(登録商標)ＲＣ−５９１）；カルボキシメチルセルロース ナトリウム（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方）：カルボキシメチルセルロースソ ディウム、またはＢＰ（英国薬局方）：カルメロースソディウムまたはソディウ ムカルボキシメチルセルロース）；および、コロイド状二酸化シリコーン（好ま しくはＮＦ：コロイダルシリコーンジオキサイド、およびより好ましくはイリノ イ州タスコラのキャボット・コーポレイションから入手できるＣab-ｏ-sil(登録 商標)Ｍ−５）である。 本発明の製剤に有用な湿潤剤は、例えば、：レチシン（コンペンディアル（co mpendial）または非コンペンディアル（non-compendial）大豆レチシン）、およ びポロキサマー（ニュージャージー州、パーシパニーのＢＡＳＦウィアンドット ・コーポレイションからプルロニックＦ６８として入手できる）である。 本発明の製剤に有用な甘味剤は、例えば、ソルビトール、７０％溶液（好まし くはＵＳＰ（米国薬局方）：ソルビトールソリューション）：マルチトールシロ ップ（好ましくはＵＳＰ（米国薬局方）またはＮＦ、最も好ましくはイリノイ州 グルニーのロケット・コーポレイションから入手できるリカシン(登録商標)）； スクロース（好ましくはＮＦまたはＢＰ（英国薬局方）／ＥＰ）；フルクトース （好ましくはＵＳＰ（米国薬局方））；アスパルテーム(好ましくはＮＦ)；キシ リトール（好ましくはコンペンディアル級）；マンニトール（好ましくはＵＳＰ （米国薬局方）またはＢＰ（英国薬局方））；ソルビトール粉末（好ましくはＮ ＦまたはＢＰ（英国薬局方））；マルチトール結晶質（非コンペンディアル、ま たは好ましくはイリノイ州グルニーのロケット・コーポレイションから入手でき るマルチソルブ（登録商標）ＳＦ）である。物理的形態の選択がある場合、液体 甘味剤は好ましくは懸濁製剤に使用され、乾燥甘味剤は好ましくは乾燥顆粒剤に 使用される。甘味剤（アスパルテームを除く）は、増粘剤としておよび／または 抗菌保存剤としても機能できる。 本発明の製剤に有用な香料は、例えば、ミント、ストロベリー、チェリー、オ レンジ、ベリー、ミックスフルーツ、およびグレープ（所望によりアニスと混ぜ る）である。これらは、オハイオ州、シンシナティのタストマーカー；ニュージ ャージー州マーワーのクロンプトン・アンド・ノウルス・コーポレイション；お よびニュージャージー州カムデンのインターナショナル・フレーバーズ・アンド ・フレグランス・インコーポレイテッドから入手できる。 本発明の製剤に有用な芳香増強剤（または苦味隠蔽剤）は、例えば、マグナス ウィート(登録商標)（ニュージャージー州、カムデンのマックアンドリュース・ アンド・フォーブス・カンパニーから入手できる）である。 本発明の製剤に有用な緩衝剤は、組成として、例えば、クエン酸(好ましくは ＵＳＰ（米国薬局方）)および二塩基性リン酸ナトリウム(好ましくはＵＳＰ（米 国薬局方）)を含む。 本発明の製剤に有用な抗菌剤は、例えば、安息香酸ナトリウム；メチルパラベ ンナトリウム（好ましくはＮＦ：ソディウムメチルパラベン）；メチルパラベン （好ましくはＮＦ：メチルパラベン、またはＢＰ（英国薬局方）：メチルヒドロ キシベンゾエート、またはＥＰ：メチリスパラヒドロキシベンゾアス）；プロピ ルパラベン（好ましくはＮＦ：プロピルパラベン、またはＢＰ（英国薬局方）／ ＥＰ：プロピルヒドロキシベンゾエート）；およびソルビン酸カリウム（好まし くはＮＦまたはＢＰ（英国薬局方））である。 本発明の製剤に有用な着色料（または色素）は、例えば、ＦＤ＆Ｃ赤２８号、 ＦＤ＆Ｃ赤４０号、ＦＤ＆Ｃ赤３号、ＦＤ＆Ｃ青１号、ＦＤ＆Ｃ青２号、ＦＤ＆ Ｃ黄色６号、およびＦＤ＆Ｃ緑３号である。 高用量経口用懸濁剤 組成 本発明の高用量経口用懸濁剤は、以下の一般組成： 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル またはミコフェノール酸 ７.５−３０.０ 懸濁化剤／増粘剤 ０.１−３.０ 湿潤剤 ０−０.５ 甘味剤 ３０.０−７０.０ 香料 ０.１−２.０ 芳香増強剤／苦味隠蔽剤(bitter maskant) ０−１.０ 緩衝剤 ０.５−１.５ 抗菌剤 ０−１０.０ 色素 ０−０.０１ 精製水 １００まで十分量 を有する。特に、有効薬剤成分がＭＰＡであるとき、溶解するのを避けるため、 ｐＨを７.０以下に保たなければならない。 現在のところ好ましい本発明の経口用懸濁剤は、以下の組成： 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０−５０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０−３０ スクロース ０−１０ フルクトース ０−１０ アスパルテーム ０−０.５ レシチン ０−０.１ クエン酸 ０.０２−０.２５ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.１９−０.６７ メチルパラベン ０−０.１８ プロピルパラベン ０−０.０２ 香料 ０.３−１.０ マグナスウィート(登録商標) ０−１ 色素 ０.００５ 精製水 １００まで十分量 を有する。 現在のところより好ましい本発明の経口用懸濁剤は、以下の組成： 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ 微晶質セルロース ０.２ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０−５０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０−３０ スクロース ０−１０ フルクトース ０−１０ アスパルテーム ０−０.５ レシチン ０−０.５ クエン酸 ０.０２−０.２５ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.１９−０.８ メチルパラベン ０−０.１８ プロピルパラベン ０−０.０２ 香料 ０.１−１.０ マグナスウィート(登録商標) ０−１ 色素 ０.００５ 精製水 １００まで十分量 を有する。 製法 １．加熱した水（約７０℃）に、抗菌剤、次いで、懸濁化剤および／または増粘 剤(好ましくは微晶質セルロース、その後、キサンタンゴム)を加えて、分散させ る。 ２．混合しながら、緩衝剤（好ましくはクエン酸、その後、二塩基性リン酸ナト リウム）、次いで、甘味剤、湿潤剤、着色料、芳香増強剤、および香料を溶解さ せる。 ３．活性化合物（ミコフェノール酸モフェチル、またはミコフェノール酸）を工 程２で得た混合物に加え；液体を十分混合して、懸濁剤とする。 乾燥顆粒製剤 組成 本発明の乾燥顆粒製剤は、以下の一般組成： 成 分 mg／ml* ミコフェノール酸モフェチル またはミコフェノール酸 ７５−３００ 懸濁化剤／増粘剤 １０−３０ 湿潤剤 ３−１０ 甘味剤 ２００−１２００ 香料 ３−１００ 芳香増強剤／苦味隠蔽剤(bitter maskant) ０−５０ 抗菌剤 ０−１０ 色素 ０−２ （* 水を補った後の濃度） を有する。 現在のところ好ましい乾燥顆粒製剤は、以下の組成： 成 分 mg／ml* ミコフェノール酸モフェチル ２００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０ スクロース ０−７００ フルクトース ０−７００ キシリトール ０−７００ マンニトール ０−１２００ ソルビトール ０−１０８０ マルチトール ０−７４０ プルロニックＦ６８ ４−８ 香料 １０ ソルビン酸カリウム ０−１ 色素 ０−１ （* 水で補った後の濃度） を有する。 現在のところより好ましい乾燥顆粒製剤は、以下の組成： 成 分 mg／ml* ミコフェノール酸モフェチル ２００ キサンタンゴム １−１.５ コロイド状二酸化シリコーン ５−１０ スクロース ０−７００ フルクトース ０−７００ キシリトール ０−７００ マンニトール ０−１２００ ソルビトール ０−１０８０ マルチトール ０−７４０ 大豆レシチン １−２ 香料 １−１０ メチルパラベンナトリウム ０−１０ 色素 ０−１ （* 水を補った後の濃度） 製法 １．ミコフェノール酸モフェチル、甘味剤、湿潤剤、および懸濁化剤および／ま たは増粘剤を秤量し、ミキサーで混合する。 ２．着色料および緩衝剤を水に溶解させる。 ３．工程（２）で得た溶液を、所望の顆粒サイズが得られるまで、工程（１）の ミキサー容器に加える。 ４．顆粒を乾燥させ、次いで、ミルにかけ粒子サイズを小さくする。 ５．ブレンダーを用いて、懸濁化剤および／または増粘剤、香料、および抗菌剤 を加える。 ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸を投与するための医薬製 剤として使用する場合、例えば、適当な容器中で乾燥顆粒製剤を水に加える。次 いで、容器を封止し、振り混ぜて、懸濁剤を生成し、経口的に投与する。 別法として、適量の水で構成したときに懸濁剤における薬剤供給が長期間行え るように、顆粒を容器に入れる（例えば、９０グラムのミコフェノール酸モフェ チルを、最終容量４５０mlまで精製水で満たされるように印を付けた容器に入れ ると、３０日間の供給を与える）。 好ましい製剤 現在のところ好ましいのは、下記の製剤である。 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール溶液 ５０ スクロース １０ リカシン（登録商標） １０ レシチン ０.１ メチルパラベン ０.０３６ プロピルパラベン ０.００４ グレープ １.０ アニス ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ クエン酸 ０.０５４２ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.６７３ 精製水 １００まで十分量 経口投与に適した液体懸濁剤として、ｐＨ７に調整されている。 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ 微晶質セルロース ０.２ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ 大豆レチシン ０.１ メチルパラベン ０.０４−.１ ミックスフルーツ ＜０.３ 色素（芳香を補足するため） ０.００５ クエン酸 ０.０６ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.７ 精製水 １００まで十分量 経口投与に適した液体懸濁剤として、ｐＨ７に調整されている。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ９,０００ マンニトール １８０,０００ アスパルテーム １,５７５ プルロニックＦ６８ １,８００ ソルビン酸カリウム ２２５ チェリー ４,５００ 色素（赤４０号：青１号、９０：１０） ４.５ 予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ４５０ コロイド状二酸化シリコーン ２,２５０ 大豆レシチン ４５０ ソルビトール ２４７,５００ アスパルテーム ２２５ メチルパラベンナトリウム ９００ ベリー香料 １,３５０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 １３.５ ＦＤ＆Ｃ青１号 ２.７ 予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ４５０ コロイド状二酸化シリコーン ２,２５０ 大豆レシチン ４５０ ソルビトール １３５,０００ アスパルテーム ４５０ クエン酸 ２２５ クエン酸ナトリウム ４,５００ メチルパラベンナトリウム ９００ ベリー香料 １,３５０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 １３.５ ＦＤ＆Ｃ青１号 ２.７ 予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たするように印を付けた容器中。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ６７５ コロイド状二酸化シリコーン ４,５００ 大豆レシチン ９００ アスパルテーム ９００ メチルパラベンナトリウム １,０３５ ミックスフルーツ香料 ９００ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ３.６ ＦＤ＆Ｃ黄６号 ０.９ 予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ４５０ コロイド状二酸化シリコーン ２,２５０ 大豆レシチン ４５０ ソルビトール ２４７,５００ アスパルテーム ２２５ クエン酸 ２２５ クエン酸ナトリウム ４,５００ メチルパラベンナトリウム １,０３５ ミックスフルーツ香料 ９００ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ２.７９ ＦＤ＆Ｃ黄６号 ０.６７５ 予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ６７５ コロイド状二酸化シリコーン ４,５００ 大豆レシチン ９００ アスパルテーム ９００ クエン酸 ２２５ クエン酸ナトリウム ４,５００ メチルパラベンナトリウム ４５０ オレンジ香料 ４５０ 色素（ＦＤ＆Ｃ黄６号 ４５ 予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たされるように印を付けた容器中。 試験、投与、および有用性 試験 下記の試験は、本発明に従い製造された製剤組合せの安定性を評価するために 行う。試験手順は、当業者には知られている。 １．構成する（constitute）時間（乾燥顆粒剤の場合） ２．固体のリサスペンダビリティーの容易さ ３．外観 ４．連続水相に溶解した薬剤の量 ５．化学的安定性（薬剤物質の標識強度パーセント） ６．形成された崩壊物質％（例えば、ミコフェノール酸モフェチルの懸濁剤由来 のミコフェノール酸） ７．粘度 ８．密度 ９．凍結／解凍（凝集形態） １０．沈降速度 １１．沈降容積 １２．薬剤物質の均等性 １３．粒子サイズ １４．抗菌剤効験（ＵＳＰ／ＢＰ試験） １５．重力および振動ストレス（模擬出荷） 下記の試験は、本発明に従い製造された製剤の許容性（acceptability）を評 価するために行う。試験手順は、当業者には知られている。 １．固体のリサスペンダビリティーの容易さ ２．外観 ３．化学的安定性（薬剤物質の標識強度パーセント） ４．経時的に形成される崩壊物質％ ５．粘度 ６．密度 ７．薬剤物質の均等性 ８．粒子サイズ ９．抗菌剤効験（ＵＳＰ／ＢＰ試験） 許容性の基準は、下記のようなものである。 リサスペンダビリティーの容易さ−−懸濁沈降物は、最小限に振り混ぜると沈 降物が再分散して元の懸濁状態を再形成するように、ゆるくまとまっているべき である。実用的な観点からみて、どのような沈降物も手で最小限に振り混ぜて１ ０秒以内に再分散すべきである。 外観−−新たに調製した懸濁剤では、固体は全て、均一かつ均質に液相に分散 しているべきである。時間が経つうちに沈降を生じるが；理想的には、沈降物の 容積は、懸濁剤の容積を包含すべきである。もし沈降物容積が懸濁剤の容積より も少なければ、生じる上清は、透明であるはずである（系が凝集して固まったこ とを示している）。 化学的安定性−−薬剤物質の量は、意図する標識化濃度の９０−１１０％以内 に維持されなければならない。 経時的に形成される崩壊物質％−−２年間にわたり形成される崩壊物質が５％ 以内であれば、許容できると見なされる。 粘度−−粘度は、早期の沈降を妨げるのに十分に高くあるべきである。しかし ながら、あまり粘度が高すぎるのも、使用者の観点からは許容できるものではな い。許容できる範囲は、約２００−１０００センチポイズ、好ましくは２５０− ５００センチポイズの範囲である。 密度−−理想的には、賦形剤の密度は、分散固体（薬剤物質）の密度に等しい ものである；賦形剤と薬剤の密度が一致していると、沈降が妨げられる。本発明 の製剤の場合に許容できる範囲は、１.１０−１.２５g／mlである。 均等性−−懸濁剤を含有するパッケージを手で最小限に振り混ぜた後、パッケ ージした懸濁剤の頂部、中間部、および底部に存在する薬剤物質の量は、１０％ 以内で等価である。 粒子サイズ−−経時的に懸濁剤の平均粒子サイズは、新製懸濁剤の平均粒子サ イズの２０％以内を維持する。 抗菌性−−懸濁剤は、ＵＳＰおよびＢＰに規定された方法で、抗菌効果につい て試験される。許容され得るためには、懸濁剤は、これらの試験をそれぞれの規 格書に従い、通過しなければならない。 本発明の製剤は、上記試験にかけた場合にそれを満足するものである。当業者 には本明細書から自明なように、特定成分、およびそれらの相対濃度を選択すれ ば、得られる製剤の特性バランスが変わる。例えば、ミコフェノール酸モフェチ ル２００mg／mlは、オラ−スウィート（商標）と合わせたオラ−プラス（商標） に懸濁させることができるが、生じる製剤の特性バランスは、許容できない程粘 性であり、また、非常に多くの薬剤を連続水相に溶解させ、崩壊物質の生成増大 と化学的安定性の損失を起こすと予想される（溶液のｐＨが、本製剤中のミコフ ェノール酸モフェチルに許容され得る最低ｐＨ、即ち５.０以下になる）。 投与 本発明の製剤は、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸のあら ゆる経口処置法での経口投与に有用である。ヒトへの投与レベルは、まだ最終決 定されていないが、一般に、ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール 酸の毎日用量は、約２.０から５.０グラム、好ましくは、約２.０ないし３.５グ ラムである。投与される有効化合物量は、勿論、処置される対象および疾患状態 、苦痛の深刻さ、投与法および投与スケジュールおよび主治医の判断によって変 わるものである。例えば、１日当たりミコフェノール酸モフェチルを３.０グラ ム投与するための処置法は、以前は、１２個のカプセル（２５０mg）（例えば、 １ 日に２回、６個）を摂取する必要があったが、本発明の製剤を投与する場合は、 １日に２回７.５ml用量を１個摂取すれば良い。本発明の製剤は、特に、胃洗浄 を介して投与するのにも十分適している。 有用性 本発明の製剤は、家畜（ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ）、ペット（ネコ、 イヌ）、または好ましくは人間、のいずれであっても哺乳類に、ミコフェノール 酸モフェチルまたはミコフェノール酸（“化合物類”）を免疫抑制剤、抗炎症剤 、抗腫瘍剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、および抗乾癬剤（詳細下記）として投与 するのに有用である。この化合物類は、イノシンモノホスフェートデヒドロゲナ ーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害因子であり、従って、新規の(de novo)プリン合成を 阻害する；これらは抗増殖作用（例えば、平滑筋細胞およびＢおよびＴリンパ球 の双方に対する）を有し、抗体形成およびリンパ球および内皮細胞における細胞 接着分子のグリコシル化を阻害する。 免疫抑制剤として、この化合物類は、自己免疫関連異常、例えば：Ｉ型真性糖 尿病；炎症性腸疾患（例えば、クローン病および漬瘍性大腸炎）；全身性紅斑性 狼瘡；慢性活動性肝炎；多発性硬化症；グレーヴズ病；橋本甲状腺炎；ベーチェ ット症候群；重症筋無力症；シェーグレン症候群；悪性貧血；特発性副腎不全； およびＩ型およびII型多腺自己免疫症候群を処置するのに有用である。 この化合物類は、喘息、免疫溶血性貧血、糸球体腎炎、および肝炎の処置にお ける治療用免疫抑制剤としてもまた有用である。免疫抑制剤としての該化合物類 の予防的使用には、例えば、心臓、肺、膵臓、腎臓、肝臓、皮膚、および角膜同 種移植片における同種移植片拒絶の処置、および対宿主性移植片病の予防がある 。 この化合物類は、血管損傷に対する増殖応答、例えば、血管形成術後の再狭窄 、および心臓バイパス外科手術後の再狭窄における血管壁に傷を受けた後の狭窄 症を阻害するのに有用である。 この化合物類は、慢性関節リウマチ、若年性関節リウマチ、およびブドウ膜炎 を処置する際に抗炎症剤として有用である。 抗腫瘍剤として、この化合物類は、リンパ性網内皮症起源の固形腫瘍（solid tumors）および悪性腫瘍を処置する際に有用である。例えば、固形腫瘍の処置に 対するこの化合物類の有用性には：扁平上皮癌を含む頭部および頸部の癌；小細 胞および非小細胞肺癌を含む肺癌；縦隔腫瘍；扁平上皮癌および腺癌を含む、食 道癌；膵臓癌；肝細胞癌、胆管癌、胆嚢癌、および胆汁管癌を含む肝胆汁性系の 癌；腺癌、肉腫、リンパ腫、およびカルチノイド類を含む小腸癌；結腸癌および 直腸癌を含む結腸直腸癌;転移性癌；卵巣癌、子宮肉腫、および腎細胞癌、尿管 癌、膀胱癌、前立腺癌、尿道癌、陰茎癌、睾丸癌、外陰癌、腟癌、頸部癌、子宮 内膜癌、およびファローピウス管癌を含む尿生殖器系の癌；胸癌；内分泌系癌； 柔組織肉腫；悪性中皮腫；扁平上皮癌、基底細胞癌、および黒色腫を含む皮膚癌 ；中枢神経系の癌；悪性骨腫瘍；および形質細胞新生物がある。 リンパ性網内皮症起源の悪性腫瘍の処置に対する抗腫瘍剤として、この化合物 は、例えば、Ｂ、Ｔ、および前単球細胞系悪性腫瘍、菌状息肉腫、非ホジキンリ ンパ腫、バーキットリンパ腫細胞および他のＥＢＶ−変形化Ｂ−リンパ球の悪性 腫瘍、同種移植片受容者におけるエプスタイン−バーウイルス感染から生じるリ ンパ腫、急性リンパ性白血病、およびヘアリー・セル白血病を含むリンパ腫およ び白血病を処置するのに有用である。 抗ウイルス剤として、この化合物類は、例えば：Ｉ型およびII型ヒトＴ−細胞 白血病ウイルス（ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２）、Ｉ型およびII型ヒト免疫 不全ウイルス（ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）、ヒト鼻咽頭癌腫ウイルス（ＮＰＣＶ ）を含むレトロウイルス類を処置するのに、またＥＢＶ感染Ｂ−リンパ球、ＣＭ Ｖ感染、ヘルペスウイルス６型、単純ヘルペス１型および２型（ＨＳＶ−１、Ｈ ＳＶ−２）、および帯状ヘルペスを含むヘルペスウイルスを処置するのに有用で ある。 抗乾癬剤として、この化合物類は、例えば、乾癬および乾癬性関節炎を処置す るのに有用である。 実施例 下記調製および実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解および実施でき るように設けたものである。これらは、本発明の範囲を限定するものと見なされ るべきではなく、単に本発明を例示説明および代表するものと見なされるべきで ある。 実施例１−２４ これらの実施例は、高用量経口用懸濁剤の調製を例示説明するものである。各 実施例において、製剤は、下記の二者択一の方法の１つにより製造した： Ａ．１．加熱水に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加え、分散させた。 ２．微晶質セルロースを１番の分散液に加え、分散させた。 ３．キサンタンゴムを２番の混合物に加え、分散させた。 ４．甘味剤、香料、色素着色料、およびレシチンを３番の混合物に混合しな がら別個に加えた。 ５．別に用意した少量の水にクエン酸および二塩基性リン酸ナトリウムを溶 解させ、次いで、工程４の混合物に加え、指定した通りのｐＨに調整した。 ６．別に用意した少量の水（８０℃まで加熱した）にメチルパラベンおよび プロピルパラベンを溶解させ、次いで、工程５の混合物に加えた。 ７．ミコフェノール酸モフェチルを工程６の混合物に加え、十分に混合して 、経口投与に適した懸濁剤を形成した。 Ｂ．１．加熱水（７０−７５℃）に、メチルパラベンナトリウムを混合しながら 溶解させた。 ２．微晶質セルロースを１番の分散液に加え、分散させた。 ３．ソルビトール溶液を加え、２番の分散液に混合した。キサンタンゴムを この混合物に加え、分散させた。後にこれにマンニトール溶液を混合しながら添 加した。 ４．精製水を含む別の容器にクエン酸を加えて溶解させ、その後、二塩基性 リン酸ナトリウム無水物を添加および溶解させた。後にこれにスクロースを溶解 させ、大豆レシチンを添加および分散させた。ミコフェノール酸モフェチルを加 えて、分散させた。 ５．工程３および４の分散液を合わせて、混合した。 ６．着色料の貯蔵溶液を調製した。着色料および香料を工程５の分散液に混 合しながら加えた。 ７．工程６の分散液を必要なだけの精製水で増量した。 実施例１ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ レシチン ０.１ メチルパラベン ０.０３６ プロピルパラベン ０.００４ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.２４１ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.５４７ ｐＨ６ 精製水 １００まで十分量 実施例２ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ レシチン ０.１ メチルパラベン ０.０３６ プロピルパラベン ０.００４ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.０５４２ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.６７３ ｐＨ７ 精製水 １００まで十分量 実施例３ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.０５４２ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.６７３ ｐＨ７ 精製水 １００まで十分量 実施例４ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２ 微晶質セルロース ０.２ キサンタンゴム ０.０７５ ソルビトール、７０％溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ レシチン ０.１ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.０９６２ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.２１９ ｐＨ６ 精製水 １００まで十分量 実施例５ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ レシチン ０.１ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.０２１７ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.２６９ ｐＨ７ 精製水 １００まで十分量 実施例６ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.３５ 微晶質セルロース ０.３ キサンタンゴム ０.１２５ ソルビトール、７０％溶液 ３０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) ３０ グレープ香料 ０.７５ アニス香料 ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.０２１７ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.２６９ ｐＨ７ 精製水 １００まで十分量 実施例７ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) ３０ レシチン ０.１ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ マグナスウィート(登録商標) ０.２ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.１４２ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.４３８ ｐＨ６ 精製水 １００まで十分量 実施例８ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ アスパルテーム ０.５ レシチン ０.１ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.０２１７ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.２６９ ｐＨ７ 精製水 １００まで十分量 実施例９ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) ３０ レシチン ０.１ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.１３６ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.１９２ ｐＨ５ 精製水 １００まで十分量 実施例１０ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １ 微晶質セルロース ０.２５ ソルビトール、７０％溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ レシチン ０.１ グレープ香料 １.０ アニス香料 ０.０１ マグナスウィート(登録商標) １ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ 緩衝剤 クエン酸 ０.０２１７ 二塩基性リン酸ナトリウム ０．１９２ ｐＨ７ 精製水 １００まで十分量 実施例１１ 成 分 wt／vol％ ミコフェノール酸モフェチル ２０ 微晶質セルロース ０.２ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ 大豆レシチン ０.１ クエン酸 ０.０６ 二塩基性リン酸ナトリウム（ｐＨ７） ０.７ メチルパラベン ０.０４−０.１ 香料 ＜０.３ 色素（芳香を補足する） ０.００５ 精製水 １００まで十分量 実施例１２ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒の調製を例示説明するものである。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ３,０００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３００ ソルビトール粉末 ３,０００ キシリトール ２,０００ マルチトール ２,０００ プルロニックＦ６８ ６０ ミント １５０ ＦＤ＆Ｃ緑３号 ０.１ 上記成分を合わせ、均質な混合物になるまで、適量の精製水を加えながら混和 し、所望の顆粒サイズを得る。この混合物を粒状化し、次いで、乾燥させて、医 薬製剤としての使用に適した乾燥顆粒を得、精製水１５mlを添加し、次いで、振 り混ぜることにより、１５ml中に３.０グラムのミコフェノール酸モフェチルを 有する懸濁剤を形成する。 実施例１３ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ２,０００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２００ マンニトール ４,０００ アスパルテーム ３５ プルロニックＦ６８ ４０ チェリー １００ ＦＤ＆Ｃ赤４０号 ０.１ ＦＤ＆Ｃ青１号 ０.０１ 実施例１４ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ２,０００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２００ ソルビトール、粉末 １０,０００ プルロニックＦ６８ ４０ チェリー １００ ＦＤ＆Ｃ赤４０号 ０.１ ＦＤ＆Ｃ青１号 ０.０１ 実施例１５ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ２,０００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２００ マンニトール ４,０００ アスパルテーム ３５ ソルビン酸カリウム ５ プルロニックＦ６８ ４０ チェリー １００ ＦＤ＆Ｃ赤４０号 ０.１ ＦＤ＆Ｃ青１号 ０.０１ 実施例１６ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒を例示説明するものである。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ３,０００ キサンタンゴム １５ コロイド状二酸化シリコーン ７５ 大豆レシチン １５ ソルビトール ８,２５０ アスパルテーム ７.５ メチルパラベンナトリウム ３０ ベリー香料 ４５ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ０.４５ ＦＤ＆Ｃ青１号 ０.０９ 予め定めた最終容量１５mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。 実施例１７ 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ３,０００ キサンタンゴム １５ コロイド状二酸化シリコーン ７５ 大豆レシチン １５ ソルビトール ４,５００ アスパルテーム １５ クエン酸 ６７.５ クエン酸ナトリウム １５０ メチルパラベンナトリウム ３０ ベリー香料 ４５ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ０.４５ ＦＤ＆Ｃ青１号 ０.０９ 予め定めた最終容量１５mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。 実施例１８ 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ３,０００ キサンタンゴム １５ コロイド状二酸化シリコーン ７５ 大豆レシチン １５ ソルビトール ８,２５０ アスパルテーム ７.５ クエン酸 ７.５ クエン酸ナトリウム １５０ メチルパラベンナトリウム ３４.５ ミックスフルーツ香料 ３０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ０.０９３ ＦＤ＆Ｃ黄６号 ０.０２２５ 予め定めた最終容量１５mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中。 実施例１９ 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ２,０００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２００ マンニトール ４,０００ アスパルテーム ３５ ソルビン酸カリウム ５ プルロニックＦ６８ ４０ チェリー １００ ＦＤ＆Ｃ赤４０号 ０.１ ＦＤ＆Ｃ青１号 ０.０１ 実施例２０ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤を例示説明するものであり、予め定めた最 終容量４５０mlまで精製水で満たすように印を付けた容器中にある。 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ９,０００ マンニトール １８０,０００ アスパルテーム １,５７５ プルロニックＦ６８ １,８００ ソルビン酸カリウム ２２５ チェリー ４,５００ 色素（赤４０：青１、９０：１０） ４.５ 実施例２１ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。 成 分 mg／ml* ミコフェノール酸モフェチル ２００.０ キサンタンゴム １.０ コロイド状二酸化シリコーン ５.０ 大豆レシチン １.０ ソルビトール ３００.０ アスパルテーム １.０ クエン酸 ０.５ クエン酸ナトリウム １０.０ メチルパラベンナトリウム ２.０ ベリー香料 ３.０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ０.０３４ ＦＤ＆Ｃ青１号） ０.００６ （* 水を補った後の濃度） 乾燥顆粒ミコフェノール酸モフェチルを調製するために、ソルビトール、アス パルテーム、大豆レシチン、およびキサンタンゴムを５分間ミキサー中で合わせ た。着色料を精製水中約４５−５５℃でクエン酸ナトリウム、およびクエン酸に 溶解させた。次いで溶液を室温まで冷ました。この着色料／緩衝剤溶液を、冷ま したミキサー容器中約６０ml／分の速度で混合しながらミコフェノール酸モフェ チル混合物に加えた。顆粒温度が３０℃を越えたら、混合を止め、顆粒を２０− ２４℃まで冷却させた。一旦顆粒温度が２０−２４℃に到達したら、更に２ない し８分間混合して、次いで、乾燥させた。必要ならば、顆粒をミルにかけて、粒 子サイズを小さくした。次いで、コロイド状二酸化シリコーン、香料、およびメ チルパラベンナトリウムをブレンダーを用いて加えた。 実施例２２ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。 成 分 mg／ml* ミコフェノール酸モフェチル ２００.０ キサンタンゴム １.５ コロイド状二酸化シリコーン １０.０ 大豆レシチン ２.０ アスパルテーム ２.０ クエン酸 ０.５ クエン酸ナトリウム １０.０ メチルパラベンナトリウム １.０ オレンジ香料 １.０ 色素（ＦＤ＆Ｃ黄６号） ０.１ （* 水を補った後の濃度） 実施例２３ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。 成 分 mg/ml* ミコフェノール酸モフェチル ２００.０ キサンタンゴム １.０ コロイド状二酸化シリコーン ５.０ 大豆レシチン １.０ ソルビトール ５５０.０ アスパルテーム ０.５ メチルパラベンナトリウム ２.０ ベリー香料 ３.０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ０.０３４ ＦＤ＆Ｃ青１号） ０.００６ （* 水を補った後の濃度） 実施例２４ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。 成 分 mg/ml* ミコフェノール酸モフェチル ２００.０ キサンタンゴム １.５ コロイド状二酸化シリコーン １０.０ 大豆レシチン ２.０ アスパルテーム ２.０ メチルパラベンナトリウム ２.３ ミックスフルーツ香料 ２.０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ０.００８ ＦＤ＆Ｃ黄６号） ０.００２ （* 水を補った後の濃度） 実施例２５ 本実施例は、本発明の乾燥顆粒製剤の調製を例示説明するものである。 成 分 mg/ml* ミコフェノール酸モフェチル ２００.０ キサンタンゴム １.０ コロイド状二酸化シリコーン ５.０ 大豆レシチン １.０ ソルビトール ５５０.０ アスパルテーム ０.５ クエン酸 ０.５ クエン酸ナトリウム １０.０ メチルパラベンナトリウム ２.３ ミックスフルーツ香料 ２.０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ０.００６２ ＦＤ＆Ｃ黄６号） ０.００１５ （* 水を補った後の濃度） 実施例２６−５０ 実施例１−２５の方法に従い、ミコフェノール酸モフェチルの代わりにミコフ ェノール酸を用いて、対応するそれぞれの懸濁剤および乾燥顆粒剤を得る。 本発明は、その特定の実施態様を引用して記載されているが、本発明の真の精 神および範囲から逸脱することなく様々な変化を施すことができ、また同等物を 代わりに用いることができることを、当業者には理解されるべきである。加えて 、特定の状況、材料、物質の組成、操作、操作工程または各工程を本発明の目的 、精神、および範囲に適応させるために、多くの様々な変化を施すことができる 。かかる修飾は全て、添付の請求の範囲内にあることが意図される。上記引用し た全ての特許および刊行物は、本明細書に参照して組み込まれてある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，Ｂ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ジョシ、ビィンドゥ アメリカ合衆国95035カリフォルニア州ミ ルピタス、ジンジャーウッド・ドライブ 1272番 (72)発明者 ヘッジ、サイエ・ジー アメリカ合衆国90024カリフォルニア州ロ サンジェルス、ミッド・ベイル・アベニュ ー1394番ナンバー307 (72)発明者 グ、レオ アメリカ合衆国95070カリフォルニア州サ ラトガ、ビューチャンプス・レーン12134 番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．経口投与に適した液体懸濁剤として、 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチルまたは ミコフェノール酸 ７.５−３０.０ 懸濁化剤／増粘剤 ０.１−３.０ 湿潤剤 ０−０.５ 甘味剤 ３０.０−７０.０ 香料 ０.１−２.０ 芳香増強剤／苦味隠蔽剤(bitter maskant) ０−１.０ ｐＨ５.０−７.０の緩衝液 ０.５−１.５ 抗菌剤 ０−１.０ 色素 ０−０.０１ 精製水 １００まで十分量 を含んでなる、医薬製剤。 ２．経口投与に適した液体懸濁剤として、 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０−５０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０−３０ スクロース ０−１０ フルクトース ０−１０ アスパルテーム ０−０.５ レシチン ０−０.１ クエン酸 ０.０２−０.２５ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.１９−０.６７ メチルパラベン ０−０.１８ プロピルパラベン ０−０.０２ 香料 ０.３−１.０ マグナスウィート(登録商標) ０−１ 色素 ０.００５ 精製水 １００まで十分量 を有する、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。 ３．ミコフェノール酸モフェチル２０％wt／volを有する、請求の範囲第１項 記載の医薬製剤。 ４．経口投与に適した液体懸濁剤として、 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ 微晶質セルロース ０.２ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ３０−５０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０−３０ スクロース ０−１０ フルクトース ０−１０ アスパルテーム ０−０.５ レシチン ０−０.５ クエン酸 ０.０２−０.２５ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.１９−０.８ メチルパラベンナトリウム ０−０.１８ プロピルパラベン ０−０.０２ 香料 ０.１−１.０ マグナスウィート(登録商標) ０−１ 色素 ０.００５ 精製水 １００まで十分量 を有する、請求の範囲第１項記載の医薬製剤。 ５．経口投与に適した液体懸濁剤として、 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ 微晶質セルロース ０.２ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール、７０％溶液 ５０ リカシン(登録商標)(マルチトールシロップ) １０ スクロース １０ 大豆レシチン ０.１ クエン酸 ０.０６ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.７ メチルパラベンナトリウム ０.０４ 香料 ＜０.３ 色素 ０.００５ 精製水 １００まで十分量 を有する、請求の範囲第４項記載の医薬製剤。 ６．水で補ったとき、経口投与用懸濁剤を形成するのに適した乾燥顆粒剤とし て、 成 分 mg／ml ミコフェノール酸モフェチルまたは ミコフェノール酸 ７５−３００ 懸濁化剤／増粘剤 １−３０ 湿潤剤 ０−１０ 甘味剤 １−１２００ 香料 ０.１−１００ 芳香増強剤／苦味隠蔽剤(bitter maskant) ０−５０ 抗菌剤 ０−１０ 色素 ０−２ 精製水 １００まで十分量 但し、mg／mlは、水を補った後の濃度を表す、を含んでなる医薬製剤。 ７．ミコフェノール酸モフェチル２００mg／mlを有する、請求の範囲第６項記 載の医薬製剤。 ８．水を補ったとき、経口投与用懸濁剤を形成するのに適した乾燥顆粒剤とし て、 成 分 mg／ml ミコフェノール酸モフェチル ２００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ２０ マンニトール ４００ アスパルテーム ３.５ プルロニックＦ６８ ４ ソルビン酸カリウム ０.５ チェリー １０ 色素（赤４０号：青１号、９０：１０） ０.０１ 但し、mg／mlは、水を補った後の濃度を表す、を有する、請求の範囲第６項記載 の医薬製剤。 ９．水を補ったとき、経口投与用懸濁剤を形成するのに適した乾燥顆粒剤とし て、 成 分 mg／ml ミコフェノール酸モフェチル ２００ キサンタンゴム １−１.５ コロイド状二酸化シリコーン ５−１０ ソルビトール ０−５５０ アスパルテーム ０−３.０ 大豆レシチン １−２ メチルパラベンナトリウム ０.５−２.５ 香料 １−３ 色素（香料を補足する） １−３ 但し、mg／mlは、水を補った後の濃度を表す、を有する、請求の範囲第６項記載 の医薬製剤。 10．予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印をつけた容器中 に、 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ カルボキシメチルセルロースナトリウム ９,０００ マンニトール １８０,０００ アスパルテーム １,５７５ プルロニックＦ６８ １,８００ ソルビン酸カリウム ２２５ チェリー ４,５００ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ４.５ を含んでなる、請求の範囲第６項記載の医薬製剤。 11．予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印をつけた容器中 に、 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ４５０ コロイド状二酸化シリコーン ２,２５０ 大豆レシチン ４５０ ソルビトール ２４７,５００ アスパルテーム ２２５ メチルパラベンナトリウム ９００ ベリー香料 １,３５０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 １３.５ ＦＤ＆Ｃ青１号） ２.７ を含んでなる、請求の範囲第６項記載の医薬製剤。 12．予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印をつけた容器中 に、 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ４５０ コロイド状二酸化シリコーン ２,２５０ 大豆レシチン ４５０ ソルビトール １３５,０００ アスパルテーム ４５０ クエン酸 ２２５ クエン酸ナトリウム ４,５００ メチルパラベンナトリウム ９００ ベリー香料 １,３５０ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 １３.５ ＦＤ＆Ｃ青１号） ２.７ を含んでなる、請求の範囲第６項記載の医薬製剤。 13．予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印をつけた容器中 に、 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ６７５ コロイド状二酸化シリコーン ４,５００ 大豆レシチン ９００ アスパルテーム ９００ メチルパラベンナトリウム １,０３５ ミックスフルーツ香料 ９００ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ３.６ ＦＤ＆Ｃ黄６号） ０.９ を含んでなる、請求の範囲第６項記載の医薬製剤。 14．予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印をつけた容器中 に、 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ４５０ コロイド状二酸化シリコーン ２,２５０ 大豆レシチン ４５０ ソルビトール ２４７,５００ アスパルテーム ２２５ クエン酸 ２２５ クエン酸ナトリウム ４,５００ メチルパラベンナトリウム １,０３５ ミックスフルーツ香料 ９００ 色素（ＦＤ＆Ｃ赤３号 ２.７９ ＦＤ＆Ｃ黄６号） ０.６７５ を含んでなる、請求の範囲第６項記載の医薬製剤。 15．予め定めた最終容量４５０mlまで精製水で満たすように印をつけた容器中 に、 成 分 mg ミコフェノール酸モフェチル ９０,０００ キサンタンゴム ６７５ コロイド状二酸化シリコーン ４,５００ 大豆レシチン ９００ アスパルテーム ９００ クエン酸 ２２５ クエン酸ナトリウム ４,５００ メチルパラベンナトリウム ４５０ オレンジ香料 ４５０ 色素（ＦＤ＆Ｃ黄６号） ４５ を含んでなる、請求の範囲第６項記載の医薬製剤。 16．予め定めた最終容量まで精製水で満たすように印をつけた容器中に調製し た、請求の範囲第６項記載の医薬製剤。 17．経口投与に適した液体懸濁剤として、実質的に 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.２５ 微晶質セルロース ０.２５ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール溶液 ５０ スクロース １０ リカシン(登録商標) １０ レシチン ０.１ メチノレパラベン ０.０３６ プロピノレパラベン ０.００４ グレープ １.０ アニス ０.０１ 色素（赤２８号：青１号、９０：１０） ０.００５ クエン酸 ０.０５４２ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.６７３ 精製水 １００まで十分量 から成り、ｐＨ７に調整された、医薬製剤。 18．経口投与に適した液体懸濁剤として、実質的に 成 分 ％wt／vol ミコフェノール酸モフェチル ２０ 微晶質セルロース ０.２ キサンタンゴム ０.１ ソルビトール溶液 ５０ リカシン(登録商標) １０ スクロース １０ レシチン ０.１ クエン酸 ０.０６ 二塩基性リン酸ナトリウム ０.７ メチルパラベンナトリウム ０.０４ 香料 ＜０.３ 色素（芳香を補足する） ０.００５ 精製水 １００まで十分量 から成り、ｐＨ７に調整された、医薬製剤。 19．ａ．加熱した水（約７０℃）に抗菌剤を加えて、分散させ、次いで、懸濁 化剤剤および／または増粘剤（好ましくは、微晶質セルロース、次いで、キサン タンゴム）を加え； ｂ．混合しながら、緩衝剤（好ましくは、クエン酸、次いで、二塩基性リン酸 ナトリウム）を溶解し、次いで、甘味剤、湿潤剤、着色料、芳香増強剤、および 香料を加え；さらに、 ｃ．活性化合物（ミコフェノール酸モフェチルまたはミコフェノール酸）を工 程ｂで得られる混合物に加え；次いで、液体ウェルを混合して、懸濁剤を形成す る、 ことを含んで成る、請求の範囲第１項記載の医薬製剤の製法。 20．ａ．ミコフェノール酸モフェチル、甘味剤、湿潤剤、および懸濁化剤およ び／または増粘剤をミキサー中で合わせ； ｂ．水に着色料および緩衝剤を溶解し； ｃ．工程（ｂ）の溶液を工程（ａ）のミキサー容器に合わせ、所望の顆粒サイ ズが得られるまで混合し； ｄ．その顆粒を乾燥させ、次いで、ミルにかけて粒子サイズを小さくし； ｅ．懸濁化剤および／または増粘剤、香料、および抗菌剤をブレンダーを用い て工程（ｄ）の顆粒に加える、 ことを含んで成る、請求の範囲第６項記載の乾燥顆粒の製法。 21．免疫抑制疾患、炎症疾患、腫瘍、増殖疾患、ウイルス疾患、および乾癬疾 患の処置のための、請求の範囲第１、６、１７、または１８項記載の製剤の使用 。 22．免疫抑制疾患、炎症疾患、腫瘍、増殖疾患、ウイルス疾患、および乾癬疾 患の処置のための医薬製剤の調製のための、請求の範囲第６項記載の乾燥顆粒の 使用。
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