PL177833B1 - Pochodne triaryloetylenu i kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne triaryloetylenu - Google Patents

Abstract

1. Pochodne triaryloetylenu o wzorze (I) w którym A oznacza grupe RR1 N- w którym R i R 1 kazdy niezaleznie, oznacza wodór lub grupe etylowa, n oznacza licz- be calkowita od 4 do 12, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -Y(CH2)pA1 , w której A 1 oznacza grupe -N(CH2CH3 )2 , p oznacza 4, y oznacza O; X oznacza Cl albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. 6. Pochodne triaryloetenu o wzorze (II) w którym A oznacza grupe RR1 N- w którym R i R1 , kazdy niezaleznie, oznacza wodór lub grupe etylowa, n oznacza licz- be calkowita od 4 do 12, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -Y(CH2)pA1 , w której A1 oznacza grupe -N(CH2CH3 )2 , p oznacza 4, Y oznacza O; X oznacza chlor; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole 11 Kompozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna w mieszaninie lub w inny sposób polaczona z jednym lub wieksza iloscia farmaceutycznie dopuszczalnych nosników lub zaróbek, znamienna tym, ze jako substancje czynna za- wiera terapeutycznie dopuszczalna ilosc pochodnej triaryloetylenu o wzorze (I). w którym A oznacza grupe RR1 N- w którym R i R 1 kazdy niezaleznie, oznacza wodór lub grupe etylowa, n oznacza licz- be calkowita od 4 do 12, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -Y(CH2)pA1 , w której A 1 oznacza grupe -N(CH2CH3 )2, p oznacza 4; Y oznacza O, X oznacza chlor, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, albo pochodnej triaryloetylenu o wzorze (II) w którym A oznacza grupe RR1 N- w którym R i R 1 kazdy niezaleznie, oznacza wodór lub grupe etylowa n oznacza licz- be calkowita od 4 do 12, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub grupe o wzorze -Y(CH2 )pA 1 , w któ- rej A 1 oznacza grupe -N(CH2CH3)2, p oznacza 4; Y oznacza O; X oznacza chlor, albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne triaryloetylenu o wzorze (I)

Α-ΚΗ₂)η-Υ.

R3

(I) w którym A oznacza grupę RRjN- w którym R i R1 każdy niezależnie, oznacza wodór lub grupę etylową, n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 12, oznacza wodór, R3 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -Y(CH2)pA_b wktórej A1 oznacza grupę -NfCfĘCIE,^ p oznacza 4; Y oznacza O; X oznacza Cl albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystne sąpochodne w których A oznacza grupę RR,N- w której R R, oznaczają grupę etylową.

Korzystnymi związkami są:

(E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen;

(E)-1-[4-(5-dietyloaminopentyloksy)-fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen; oraz (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenyloj-1-(hydroksy)fenylo-2-fenylo-2-chloroetylen.

ΠΊ 833

Przedmiotem wynalazku są też pochodne triaryloetenu o wzorze (II) A-(CH₂)_n-Y

(II) w którym A oznacza grupę RR,N- w którym R i Rj każdy niezależnie, oznacza wodór lub grupę etylową, n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 12, R₂ oznacza wodór, R₃ oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -Y(CH₂)pA_b w której Aj oznacza grupę -N(CH₂CH₃)₂, p oznacza 4; Y oznacza O; X oznacza Cl albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Korzystne są związki w których A oznacza grupę RR,N- w której R i Rj oznaczają grupę etylową

Korzystnymi związkami są:

(E)-1 -[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen;

(E)-1-[4-(5-dietyloaminopentyloksy)-fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen; oraz (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1-(hydroksy) fenylo-2-fenylo-2-chloroetylen.

Przedmiotem wynalazku jest też kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera terapeutycznie dopuszczalną ilość pochodnej triaryloetylenu o wzorze (I)

A-(CH₂)n-Y

w którym A oznacza grupę RRjN- w którym R i R, każdy niezależnie, oznacza wodór lub grupę etylową, n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 12, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -Y(CH2)pAj, w której A! oznacza grupę -N(CH2CH3)2, p oznacza 4; Y oznacza O; X oznacza Cl albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli,

177 833 albo pochodnej triaryloetylenu o wzorze (II) A-(CH₂)_n-Y

w którym A oznacza grupę RRN- w którym R i R! każdy niezależnie, oznacza wodór lub grupę etylową, n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 12, R₂ oznacza wodór, R₃ oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -Y(CH₂)pAi, w której Ai oznacza grupę -N(CH₂CH₃)₂, p oznacza 4; Y oznacza O; X oznacza Cl albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, w mieszaninie lub w inny sposób połączoną z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek.

Sposób leczenia chorego dotkniętego nowotworowym stanem chorobowym, lub powstrzymywania rozwoju nowotworu u chorego dotkniętego nowotworowym stanem chorobowym, obejmuje podawanie związku o wzorach I lub II w dawce terapeutycznie skutecznej pod względem działania przeciwnowotworowego.

Sposób zapobiegawczego leczenia chorego z ryzykiem rozwinięcia się nowotworowego stanu chorobowego, obejmuje podawanie związku o wzorach I lub II w dawce zapobiegawczo skutecznej pod względem działania przeciwnowotworowego.

Sposób leczenia hipercholesterolemii u chorych cierpiących na tę chorobę, obejmuje podawanie związku o wzorach I lub II w dawce terapeutycznie skutecznej pod względem działania hipocholesterolemicznego. Innym wykonaniem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia miażdżycy tętnic u chorych cierpiących na tę chorobę, obejmujący podawania związku o wzorze I lub II w dawce terapeutycznie skutecznej pod względem działania przeciwmiażdżycowego.

Sposób leczenia chipercholesterolemii i miażdżycy tętnic u chorych cierpiących na te choroby, obejmuje podawanie związku o wzorze I lub II w dawce terapeutycznie skutecznej pod względem działania przeciwmiażdżycowego lub terapeutycznie skutecznej pod względem działania hipocholesterolemicznego.

Szczegółowy opis wynalazku

Stosowany w niniejszym opisie termin „grupa C ^alkilowa” odnosi się do nasyconej grupy węglowodorowej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającej od 1 do 4 atomów węgla, i obejmuje swym zakresem takie grupy, jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa itp.Stosowany w niniejszym opisie oznaczenie „--dotyczy takiego wiązania, dla którego stereochemia nie jest wyznaczona. Stosowany w niniejszym opisie termin „chlorowiec” odnosi się do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu. Stosowany w niniejszym opisie termin „grupa C_rC₄-alkoksylowa” odnosi się do grupy Cj-C^alkilowej z grupą oksy i obejmuje swym zakresem takie grupy, jak metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, n-butoksylowa, izopropoksylowa, izobutoksylowa, tert-butoksylowa itp.

Stosowany w niniejszym opisie termin „hydroksy” lub „grupa hydroksylowa” odnosi się do grupy -OH. Stosowany w niniejszym opisie termin „(C^)/’ odnosi się do grupy alkilenowej o łańcuchu prostym, zawieraj ącej od 4 do 12 atomów węgla, takiej jak, na przykład, butylowa, pen177 833 tylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa i dodecylowa. Stosowany w niniejszym opisie termin „(Cty” odnosi się do grupy alkilenowej o łańcuchu prostym, zawierającej od 4 do 12 atomów węgla, takiej jak, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa, undecylowa i dodecylowa. Stosowany w niniejszym opisie termin „farmaceutycznie dozwolona sól addycyjna” odnosi się albo do kwaśnej soli addycyjnej, albo do zasadowej soli addycyjnej. Wyrażenie „farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne” stosuje się, w zamierzeniu, do każdej nietoksycznej, organicznej lub nieorganicznej, kwaśnej soli addycyjnej utworzonej przez związki o charakterze zasadowym przedstawione wzorem I, lub przez dowolne odpowiednie związki pośrednie.

Przykładem kwasów nieorganicznych tworzących stosowne sole są kwasy chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy a kwaśnymi solami metali są, na przykład, monowodoroortofosforan sodowy i wodorosiarczan potasowy. Przykładem kwasów organicznych tworzących stosowne sole są kwasy mono-, di i trikarboksylowe. Przykładem kwasów tego rodzaju sąkwasy octowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, askrobiowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, benzoesowy, hydroksybenzoesowy, fenylooctowy, cynamonowy, salicylowy, 2-fenoksybenzoesowy i sulfonowe, takie jak kwas p-toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy i kwas 2-hydroksyetanosulfonowy. Wytwarzać można zarówno sole jednokwasowe jak i dwukwasowe, przy czym sole takie mogą występować albo w postaci uwodnionej albo w postaci zasadniczo bezwodnej. Związki o wzorze I i o wzorze II mogą istnieć jako izomery geometryczne. Należy rozumieć, że jakiekolwiek odniesienie się w niniejszym zgłoszeniu do któregokolwiek ze związków przedstawionych wzorem I i II obejmuje również konkretny izomer geometryczny. Poszczególne izomery geometryczne można rozdzielać i wyodrębniać z wytwarzaniem metod znanych w tej dziedzinie techniki, takich jak chromatografia na żelu krzemionkowym, chromatografia na adsorbencie do chromatografii z odwróconymi fazami lub rekrystalizacja frakcyjna. Jak to jest dobrze znane przeciętnemu fachowcowi w tej dziedzinie, oznaczenie (E)- i (Z)- według Cahna, Ingolda i Preloga izomerów związków o wzorze I i o wzorze II zależy od charakteru podstawników o symbolach Y, X, n, p, A, R₂ i R3. Jakjest to oczywiste dla przeciętnego fachowca w tej dziedzinie, związki o wzorze I lub II, w którym podstawnik o symbolu R3 stanowi grupę o wzorze -Y(CH₂)p A,, i p = n, a A = A! , nic występują jako izomery geomeryczne.

Objaśniającymi przykładami związków objętych zakresem niniejszego wynalazku są związki następujące:

(E)-1 -[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (Z)-1 -[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (E)-1-[4-(5-dietyloaminopentoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (Z)-1 -[4-(5-dietyloaminopentyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (E)-1 -[4-(6-dietyIoaminoheksyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (Z)- 1 -[4-(6-dietyloaminoheksyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (E)-1 -[4-(7-dietyloaminoheptyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloro etylen, (Z)-1 -[4-(7-dietyloaminoheptyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (E)-1 -[4(8-dietyloammooktylołisy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetyłen, (Z)-1 - [4-(8-dietyloaminooktyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (E)-1 -[4-(9-dietyloaminononyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (Z)-1 -[4-[(9-dietyloaminononyloksy)-fenyk)]-1,2-difenylo-2-chloio)etylen, (E)-1 -[4-( 10-di eylloaminododecylok syffeny lo]-1 -chlorocy/ee n, (z)- 1-[4-( 10-dietylcamincdecyloksy)fenylc]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (E)- 1 - [(4-(11 -dhtblh^i^mh^c^i^i^c^i^icylk^la^jzffE^^jllo]-1 ,2^ϋεη>4ο-2-οΜοΓοεή^εη, (Z)-1 -[4-[(11 -dietyCoaminoundccyCoksyfernyCo-l1 ,2-difenylo-2-chlocoetyirn, (E)-1 -[4-(12-dίetyCoaminododccyCoksyfeenyCo] 1,2-difnnyCo-2-chCrcoetyirn, (Z)-1 -[4-(12-dietylkaminmcdodecylcksy)fenylo]-1,2-diferylo-2-chloroetylen, (E)-1 -{©-((-dietyloammobutyloamino) fenylo]-1,2-difeny lo^-chloroe ty len, (Z)- 1 -[4[(4-dietylkamirlobutyloamino)fenyloϊ-1,2-difeny lo-2-chloroetyden,

177 833 (E)-1-[4-(4-dietyloamiinobutok^;y)fen;ylo]-1,2-difenylo-2-bromoetylen, (Z)-1 -[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-bromoetylen, (E)-1 -[4-(4-dietyloaminobutyloamino)fenylo]-1,2-difenylo -2-bromoetylen, (Z)-1-[4-(4-dietyloaminobutyloamino)fenylo]-1,2-difenylo-2-bromoetylen,

1, 1-bis-[4[-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-2ffenylo-2-chloroetyllen, (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1-(4-hydroksy)fenylo-2-feny-0-2-chloro>etylen, (Z)-1 -[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo] 114--h^y^i^rn^l<y/)eeip^'k)2--fei^^d()22-chb^rroe^^^en^'i , (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)feiiylo]-1-difenylo-2-(4-hydrOksy)fenylo-2-chloroet.ylen,

-Z)-1l[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1-fonylk-2l(4lhydrkksy)fonylOl2-cClorooeylon, (E)-1 -[4--4-otylkaminkbueoksy)fenylo]]l1,2-di fenylo-2-c h I c^i^c^t^^y’1en, (Z)-1 lΪ4-(4-etylkaminkbutkksy)fenylo] 1,2-d-fenylo-2-chloroetylen, (E)-1 l[4l-4lmetyloaminkbutkksy)fonylo]l 1,2-diforylk-2-cCloroetylen, (Z)-1 lί4-(4[metyloaminkbutkksy)fenylo]-1,2-difeIrylk-2lcClorootyler, (E)- l2[4l-4lprkpylkaminkbutoksy)fenylk] -1,2ldifenylol2-chlorootyhen, (Z)-1- [4l(4-propylkamirkbutoksy) fenyl o] -1Adiferylo^-chloroetylen, (E)-1 - A^-dimetyyo aminobutoksy) fenylo]-1 -(4-hydroksy)fenylo-2-fenylo-2-chl oro eyy! οι, (Z)-1l[4l(4-dimetyloaminkbutoksy)fonylo]-1l(4lCydroksy) fonylkl2lfenylo-2lChloroetylon, (E)-1 -[4l(4-dipropylkamirkbutoksy)ferylk]-1 -(4-hydroksy) 0rnylo22)lenylo-2-chloroeyylenl (Z)-1. l[4--4-dipropyhkaminkbutkksy)fenylk]-1 -(4-hydroksyf fenylo-2)fenyk)-2-chroroetylen i (E)-1 l(4-(4ldimoeyloaminobuekksy)ferylk]l1,2lferylk-2-)or'rylOl2-cCllrrketylen, (Z)-1 -[4-(4-dimeeyloamirobutoksy)fenylk]-1,2-difenylk-2-)erylk-2-chloroetylen, (E)1 -[4-(4ldiprkpyloamirkbueoksy)fenylo]-1,2-diferylk-2-)erylOl2-chloroetylenl

-Z)-1-ί4--4-dlpropylkaminobutoksy)fenylk]-1,2-dlfory·lk-2lferyΊo-2lChloroetyden, (E)-1 -[4-[4l-plperydyr-1 -ylo)buekksy)forylo]-1,2-diίenylo-2-chlkroetylen.

(Z)-1 -[d-^-piperydyn-1 -ylo)butoksyf fenyln]-1,2-dlfenylo-2-chloroeyylen, (E)-1 l[4--4lpiperazynl 1 -ylo)butoksy)fenylo]-1,2-d)fenylo-2-chloroetylen, (Z)- 1 l[4--4--piperazynl 1 -ylo)butoksy) fenyln]-1 Adfenylo©-chloroetylen, (E)-1 l[4-[4--4-meeylopiperazyn-1 -ylo)butoksy) feny lo]-12^^^ci-Ό^nylkl-2)-«aClk^r(^'^yhO^n, (Z)-1 l[4-[4-(4lmeeylkpiperazyn-1 -ylo)butoksy)fery lo]-1 ^^-d-:0^nylkl-21-<a1lkrro(tyh^^n, (E)-1 l[4-(4-(morfolin-1 -ylo)butoksy)feny lo] -1,2-d-fenylo-2-chloroeyylen, (Z)-1 l[4l(4l-mkrfklir-1 -ylo)butoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroeyylen, (E)-1 -[4-(4-(pirolidyr-1 -ylo)butoksy)--enylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen, (Z)-1 -i4l-4-(pirklidyn- 1-ylk)buekksy)forylo]l1,2ldifenylo-2-chloroetyfen.

Związki o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach Y oznacza O, można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie A. Wszystkie podstawniki, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono, majapoprzedmo podane znaczenie. Odczynniki i związki wyjścikwo sąłatwo dostępne dla fachowca w tej dziedzinie techniki.

Zgodnie ze schematem A, etap a, odpowiedni triarylketylan o wzorze 1 poddaje się chlorowaniu lub bromowaniu, w wyniku czego otrzymuje się cClkrowcktriaryloetyler o wzorze 2. Odpowiednim eriarylkotylenem o wzorze 1 jest taki związek, w przypadku którego R_g oznacza wodór lub odpowiednią grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, R₆ ma znaczenie podane odnośnie do symbolu R2, albo R₆ oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, co, po odblokowaniu, zapewnia otrzymanie związków o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R2 oznacza grupę hydroksylową, a R7 ma znaczenie podane odnośnie do symbolu R3, albo R₇ oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, co, po odblokowaniu, zapewnia otrzymanie związków o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę hydroksylową, albo zapewnia otrzymanie związku pośredniego do wytworzenia związku o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę o wzorze -0(^2^1, w którym p=n, a A=A1; albo R7 oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, tak, że możliwe jest usunięcie sposobem sekwencyjnym, z otrzymaniem związku pośredniego do wytworzenia związków o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pA1, w którym p * n, i albo A = A1, albo A#A_b albo w których R3 oznacza grupę o wzorze lO-CH2)pAl, w której p * naA Ψ A1

177 833

SCHEMAT A r₈o

(CH₂)n A' '0

(4)

177 833

SCHEMAT A (cd.) jCHzJn A '0

ODBLOKOWANIE < ew. etap d (CH2)n

ROZDZIELANIE IZOMERÓW etap e ✓ λ J^CH2)n

A O

(CH₂)n A’ '0

17Ί 833

Dobranie, użycie usunięcia i usunięcie sposobem sekwencyjnym odpowiednich grup zabezpieczających grupę hydroksylową, takich jak grupa benzylowa, p-metoksybenzylowa, metylowa, tert-butylodimetylosililowa i acetylowa, jest dobrze znane i przyjęte w tej dziedzinie techniki i postępowanie takie jest opisane w publikacji T. Greene'a pod tytułem: „Protecting Groups in Organie Synthesis”.

I tak, na przykład, odpowiedni triaryloetylen o wzorze 1 kontaktuje się z użytym w molowym nadmiarze chlorem, bromem, N-chlorosukcynoimidem lub N-bromosukcynoimidem, w środowisku stosowanego rozpuszczalnika, takiego jak chloroform lub dichlorometan. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnica zwrotną. Po mieszaniu w ciągu od 1 do 72 godzin można wyodrębnić i oczyścić wytworzony związek z wykorzystaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. I tak, na przykład, mieszaninę reakcyjną można zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt poddać oczyszczaniu za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego. Otrzymaną substancję można poddać dalszemu oczyszczaniu (jeżeli jest to pożądane) za pomocą rekrystalizacji z właściwego rozpuszczalnika organicznego, w wyniku czego otrzymuje się chlorowcotriaryloetylen o wzorze 2.

Jak zdaje sobie sprawę z tego przeciętny fachowiec w tej dziedzinie techniki, w przypadku, gdy chlorowcotriaryloetylen o wzorze 2 wywodzi się od triaryloetylenu o wzorze 1, w którym Rg oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, grupę zabezpieczającą usuwa się przez przeprowadzenie etapu b. W przypadku, gdy chlorowcotriaryloetylen o wzorze 2 wywodzi się od triaryloetylenu o wzorze 1, którym R_g oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, a R₇ oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, wtedy albo usuwa się grupy zabezpieczaj ące przed przeprowadzeniem etapu b, albo usuwa sięje sposobem sekwencyj nym. W przypadku, gdy grupy zabezpieczające usuwa się sposobem sekwencyjnym, otrzymuje się związki pośrednie do wytworzenia związków o wzorze I i o wzorze II, w których R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pA₁, w którym p żni albo A=A₁, albo A+A,, oraz w których R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pA_b w którym p = n, a Aż A_b Zgodnie ze schematem A, etap b, chlorowcotriaryloetylen o wzorze 2 kontaktuje się z odpowiednim dichlorowcoalkanem, w wyniku czego dochodzi do utworzenia się ω- chlorowcoalkoksytriaryloetylenu o wzorze 3. Odpowiedni dichlorowcoalkan o wzorze Z(CH2)_nZ1 jest tym związkiem, w przypadku którego Z i Z, każdy³, niezależnie, oznaczać może atom chloru, atom bromu i atom jodu, a n oznacza współczynnik od 4 do 12 i odpowiada takiemu n, który jest pożądany w związku końcowym, o wzorze I i o wzorze II.

I tak na przykład, chlorowcotriaryloetylen o wzorze 2 kontaktuje się z użytym w 1,1-10-krotnym nadmiarze molowym odpowiednim dichlorowcoalkanem. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak etanolan sodowy, metanolan sodowy, wodorotlenek potasowy, wodorotlenek sodowy i węglan sodowy. Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, metanol, tetrahydrofuran, acetonitryl, dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. W przypadku związków o wzorze 2, w którym Rg oznacza wodór, a R7 oznacza grupę hydroksylową, zastosowanie 1,1 molowych równoważników odpowiedniego dichlorowcoalkanu i odpowiedniej zasady umożliwia wytworzenie związku o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R7 oznacza grupę hydroksylową. W przypadku związków o wzorze 2, w którym R_g oznacza wodór, a R7 oznacza grupę hydroksylową, zastosowanie od 2 do 10 molowych równoważników odpowiedniego dichlrrowcralkanu i odpowiedniej zasady prowadzi do otrzymania bis- ω -chlorowcoakoksytriaryloetylenu, będącego związkiem pośrednim przy wytwarzaniu związku o wzorze I i o wzorze II, w których to związkach R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH₂)pA_b w którym p = A, a A = A1. ω-Chlorrwcoalkoksytriaryloetylen o wzorze 3 można wyodrębnić ze strefy reakcji przez odparowanie i ekstrakcję i poddać oczyszczaniu z zastosowaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki, takich jak chromatografia i rekrystalizacja.

Zgodnie ze schematem A, etap c, ω-chlrrowcoalkrksytriarylretylen o wzorze 3 kontaktuje się z odpowiednią aminą, o wzorze HNRR1 w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, mor12

1ΊΊ 833 foliną, piperydyną, piperazyną, 4-mftylopiperazyną lub pirolidyną, w wyniku czego otrzymuje się ω -aminoalkoksytriaryloetylen o wzorze 4. I tak, na przykład, ω -chlorowcoalkoksytriaryloetylen o wzorze 2 kontaktuje się z użycia tą w dużym nadmiarze molowym odpowiednią aminą w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, metanol, woda, mieszaniny etanolu i wody oraz mieszaniny metanolu i wody. Stosuje się tak duży nadmiar molowy aminy, aby mogła ona działać także jako zasada wiążąca kwas uwalniany w toku reakcji. Reakcję można przeprowadzić w obecności stosownego katalizatora, takiego jak jodek potasowy. Używany tu reaktor można zamknąć w celu zapobieżenia wydobywaniu się lotnych amin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury od40°C do 100°C. W przypadku związków o wzorze 3, w którym R₇ oznacza grupę ω-chlorowcoalkoksylową, użycie dodatkowej porcji odpowiedniej aminy prowadzi do otrzymania bis- ω -aminoalkoksytriaryloetylenu, badącego związkiem o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pA1, w którym p = n, a A=A1. Wytworzony związek można wyodrębnić i oczyścić z wykorzystaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. I tak, na przykład, mieszaninę reakcyjną można zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt poddać oczyszczaniu metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki, takimi jak utworzenie soli, chromatografia przy użyciu do elucji właściwego rozpuszczalnika albo rekrystalizacja z odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego.

Zgodnie ze schematem A, etap a można przeprowadzić albo przed przeprowadzeniem etapów b i c, albo po nim. Zgodnie ze schematem A, ewentualnie wprowadzony etap d, w przypadku ω-aminoalkoksytriaryloetylenu o wzorze 4, w którym R₆ lub R7 oznaczają zabezpieczoną grupę hydroksylową, można dokonać odblokowania, w wyniku czego otrzymuje się ω-aminoalkoksytriaryloetylen o wzorze 5, w którym albo R2 lub R3, albo i R2 i R3, oznaczają grupy hydroksylowe, takjak jest to pożądane odnośnie do związku końcowego o wzorze I i o wzorze II. Jak zdaje sobie z tego sprawę fachowiec w tej dziedzinie techniki, związki, o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę hydroksylową, można, przez przeprowadzenie sposobem sekwencyjnym etapów zgodnie ze schematem A, wykorzystać jako związki pośrednie do wytworzenia związków o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pA1, w którym p Ψ n, i albo A=A_b albo A=A_t albo w których R3 oznacza grupę o wzorze -O(CI typA^ w którymp = n, a A C A_b Dobranie, użycie, usunięcie i usunięcie sposobem sekwencyjnym odpowiednich grup zabezpieczających grupę hydroksylowąjest dobrze znane i przyjęte w tej dziedzinie techniki i postępowanie takie jest opisane w publikacji T. Green'a pod tytułem: „Protecting Groups in Organie Synthesis”. Zgodnie ze schematem A, etap e, izomery ω -aminoalkoksytriaryloetylenu o wzorach 4 lub 5 można rozdzielić, w wyniku czego otrzymuje się (E)- ω -aminoalkoksytriaryloetylen o wzorze 4 lub 5, oraz (Z) - ω-aminoalkoksytriaiyloetylen o wzorze 4 lub 5.1 tak, na przykład izomery związków o wzorze 5 można rozdzielić i oczyścić metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej lub za pomoc ąrekrystalizacji ich soli, w wyniku czego otrzymuje się (E) - ω-aminoalkoksytπaryloeyllen i (Z)- - m-aminoalkoksytnaryk)etylnn.

Farmaceutycznie dozwolone sole (E) - ω-ammoalkoksytπaΓlloetylenu lub Z)- ω ω-mninoaikoksytriorylketylenu można otrzymywać w dodatkowo wprowadzonym etapie, metodami dobrze znanymi i praktycznie stosowanymi w tej dziedzinie techniki. Następujące przykłady podaj ą typowe syntezy tak prowadzone, j ak to przedstawiono na schemacie A. Należy rozumieć, że przykłady te zamieszczono jedynie w celu objaśnienia i bez zamiaru ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. Zastosowane w poniższych przykładach następujące terminy mają znaczenie jak wskazano: „g” oznacza gramy, „mg” oznacza miligramy, „mmol” oznacza milimole, „°C” oznacza stopnie Celsjusza, „R_f” oznacza wartość Rf (współczynnik retencji), „mg” odnosi się do temperatury topnienia i „HPLC” odnosi się do chromatografii cieczowej wysokosprawnej.

Przykład 1. (E i Z)-1a[(40Hydroksy)fenylo]-1,2adifenylk-2-chlorketylen.

Kontaktuje się ze sobą 0,90 g (3,31 mmola) (E i Z)-1-[(4-hydlΌksy)fenylo]-1,2-dlfenya loetylenu [Cacchi i in., Tet. Lets., 25 3137 - 3140 (1984)] i 0,486 g (3,65 mmola) N-chloros^ kcynoimidu w 20 ml chloroformu. Po ogrzaniu do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, całość miesza się pod chłkdnicązwrktnąw ciągu 48 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszo177 833 nym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 20% octanu etylu/heksan, otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 127 - 129°.

Przykład 2. (EiZ)-1-[4-(4-Chlorobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen. Kontaktuje się ze sobą 15,0 g (49,0 mmola) (E i Z)-1-[(4-hydroksy)fenyloj-1,2-difenylo-2-chloroetylenu i 35 g (200 (mmoli) 4-bromo-1-chlorobutanu w 250 ml etanolu, po czym dodaje się 2,75 g (50,0 mmola) metanolanu sodowego. Całość ogrzewa się, w atmosferze obojętnej, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną i po upływie 5 godzin mieszaninę reakcyjną zatęża się na łąźni parowej, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którapoddaje się ekstrakcji mieszaniną eteru dietylowego i 10%o wodorotlenku sodowego. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną osusza się MgSO₄, po czym sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuj e się związek tytułowy, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem dalszego oczyszczania.

Przykład 3.(Ei Z)-1-[4[(-Dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen. Łączy się 19,0 g (47,8 mmola) (E i Z)-1-[4-(4-chlorobutoksy)-fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylenu z 20 ml (193 mmolami) dietyloaminy i 100 ml etanolu. Po zamknięciu reaktora, całość ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 48 godzin, po czym ochładza do temperatury otoczenia i ostrożnie otwiera się reaktor ciśnieniowy. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którą rozpuszcza się w butanonie. Do otrzymanego roztworu wprowadza się 9,0 g (47 mmoli) kwasu cytrynowego i po przesączeniu otrzymuje się mieszaninę izomerów w postaci cytrynianów. W mieszaninie acetonitrylu i wody 1:1 rozpuszcza się 1,5 g soli (E i Z)-1 -[4[(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu z kwasem cytrynowym i pH roztworu doprowadza się do wartości 9 przy użyciu 2 M wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po przeproewadzeniu ekstrakcji chloroformem i odparowania, otrzymuje się pozostałość stanowiącą mieszaninę izomerów·'. Izomery rozdziela się metodą HPLC, przy 90 ml na jeden wtrysk, z zastosowaniem kolumny Waters and Associates μ Porasil (19 mm x 300 mm) i przy użyciu do elucji układu chloroforiWheksan/trietyloamina 80 : 20 : 0,2, przy czym elucję prowadzi się z szybkością 15 ml/minutę, w wyniku czego otrzymuje się (Z)-1 - [4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen i (E)-1 -[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo] -1,2-difenylo-2-chloroetylen.

Przykład 4. Cytrynian (E)-1-[4-[(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylenu.

CH₂CO₂H

I

C(OH)CO₂H

I

CH2CO2H

Łączy się 164,7 mg (0,86 mmola) kwasu cytrynowego z 3 ml etanolu, po czym mieszaninę tę ogrzewa się, aż do rozpuszczenia się substancji stałej. Następnie dodaje się 372,6 mg (0,86 mmola) (Z)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]1,2-difenylo-2-chloroetylenu i 3 ml ciepłego etanolu, po czym, przy mieszaniu, całość dodaje się do sporządzonego jak wyżej roztworu kwasu cytry14

177 833 nowego. Po oziębieniu do temperatury 4°C i odstawieniu na 18 godzin, mieszaninę sączy się, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 127 - 130°C.

Przykład 5. Cytrynian (Z)-1 -[4[(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylenu.

ch₂co₂h

I

C(OH)CO₂H

I

CH₂CO₂H

Łączy się 167,6 mg (0,87 mmola) kwasu cytrynowego z 3 ml etanolu, po czym mieszaninę tę ogrzewa się, aż do rozpuszczenia się substancji stałej. Następnie dodaje się 378,7 mg (0,87 mmola) (Z)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu i 3 ml ciepłego etanolu, po czym, przy mieszaniu, całość dodaje się do sporządzonego jak wyżej roztworu kwasu cytrynowego. Po oziębieniu do temperatury 4°C i odstawieniu na i8 godzin, mieszaninę sączy się, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 150- 151°C.

Przykład 6. Cytrynian (E i Z)-1-[4-(4-etyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylenu.

Łączy się ze sobą 1,0 g (2,5 mmola) (E i Z)-1-[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylenu, 15 ml (193 mmole) etyloaminy, 0,200 g jodku potasowego, 2 ml etanolu i 5 ml wody, po czym całość ogrzewa się w temperaturze łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 24 godzin, mieszaninę ochładza się do temperatury otoczenia i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którąpoddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 7% metanolu/dichlorometan, w wyniku cze177 833 go otrzymuje się pozostałość. Do pozostałości tej dodaje się 6 ml butanonu, a następnie roztwór 0,52 g (2,7 mmola) kwasu cytrynowego w 4 ml butanonu. Mieszaninę pozostawia się w celu powolnego odparowania, aż do utworzenia się ciała stałego. Po przesączeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 7. Cytrynian (E i Z)-1-[4-(4-(piperydyn-1-ylo)butoksyfenylo-1,2-difenylo-2-chloroetylenu.

Łączy się ze sobą 1,0 g (2,5 mmola) (E i Z)-1-[4[(4-chlorobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu, 7,5 g piperydyny, 0,200 g jodku potasowego i 5 ml wody, po czym całość ogrzewa się w temperaturze 80°C. Po upływie 18 godzin, mieszaninę ochładza się do temperatury otoczenia i poddaje ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu. Oddziela się warstwę organiczną i poddaje 3 razy ekstrakcji wodą. Następnie warstwę organiczną osusza się MgSO₄ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji układu 6% metanol/dichlorometan, w wyniku czego otrzymuje się 1,01 g pozostałości. Łączy się tę pozostałość z 6 ml butanonu, po czym dodaje roztwór 0,423 g (2,2 mmola) kwasu cytrynowego w 2 ml butanonu. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 8. Cytrynian (E i Z)-1-[4-[4-(4-metylopiperazyn-1-ylo)butoksy]-fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu.

CH2CO2H o <t(OH)CO₂H I

CH2CO2H

177 833

Łączy się ze sobą 1,0 g (2,5 mmola) (E i Z)-1-[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu, 5 ml 4-metylopiperazyny, 0,200 g jodku potasowego i 3 ml wody, po czym całość ogrzewa się w temperaturze 80°C i po upływie 18 godzin schładza do temperatury otoczenia i poddaje ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu. Warstwę organiczną oddziela się i poddaje 3 razy ekstrakcji woda, po czym osusza się MgSO₄ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 5% metanol/dichlorometan, otrzymuje się 0,758 g pozostałości, którą łączy się z 4 ml butanonu. Następnie dodaje się roztwór 0,307 g (1,6 mmola) kwasu cytrynowego rozpuszczonego w 2 ml butanonu i mieszaninę pozostawia w celu powolnego odparowania, aż do utworzenia się ciała stałego. Po przeprowadzeniu sączenia i suszenia pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 9. Cytrynian (E i Z)-1-[4-(4-(pirolidyn-1-ylo)butoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu.

ch₂co₂h © C(OH)CO₂H I

CH₂CO₂H

Łączy się ze sobą 0,9 g (2,25 mmola) (E i Z)-1-[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]1,2-difenylo-2-chloroetylenu, 5 ml pirolidyny, 0,200 g jodku potasowego i 5 ml wody, po czym całość ogrzewa się w temperaturze 80°C. Po upływie 18 godzin mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury otoczenia i poddaje ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu. Warstwę organiczną oddziela się i poddaje 3 razy ekstrakcji woda, po czym osusza MgSO₄ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 6% metanol/dichlorometan, otrzymuje się 0,499 g pozostałości, którą łączy się z 2 ml butanonu. Następnie dodaje się 0,211 g (1,1 mmola) kwasu cytrynowego rozpuszczonego w 2 ml butanonu. Mieszaninę pozostawia się w celu powolnego odparowania, aż do utworzenia się ciała stałego. Po przeprowadzeniu sączenia i suszenia pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 10. (E i Z)-1-[4-(5-chloropentyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen.

Łączy się 2,3 g (7,5 mmola0 (E i Z)-1-[(4-hydroksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu z 2,78 g (15,0 mmola) 5-bromo-1-chloropentanu w 40 ml etanolu. Następnie wprowadza się 11,12 ml 0,67 M roztworu etanolanu sodowego (7,5 mmola) w etanolu i całość ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w atmosferze obojętnej. Po upływie 24 godzin mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym

177 833 przy użyciu do elucji układu octanu etylu/heksan 1:7. Reakcje zawierające żądany związek zatęża, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy, który stosuje się w następnym etapie z pominięciem dalszego oczyszczania.

Przykład 11. (Ei Z)-1-[4-(5-dietyloaminopentyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen.

Łączy się ze sobą3,08 g (7,5 mmola) (E i Z)-1-[4-(5-chloropentyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu, 5,5 g (75,0 mmola) dietyloaminy i 30 mg (0,178 mmola) jodku potasowego w 8,0 ml wody, po czym całość ogrzewa się do temperatury 40°C w ciągu 4 godzin, a następnie ochładza do temperatury otoczenia i odstawia na 72 godziny. Dodaje się 10 ml dietyloaminy i mieszaninę ogrzewa do temperatury 80°C. Po upływie 3 godzin przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji wpierw układu 20% octan etylu/heksan, a następnie układu 20% octan etylu/heksan z zawartością 5% trietyloaminy. Frakcje zawierające żądany związek łączy się ze sobą i zatęża pod zmniejszonym ciśnieneim, po czym znów przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym, tym razem przy użyciu do elucji układu 7% metanol/dichlorometan. Frakcje zawierające żądany związek zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość stanowiącą mieszaninę izomerów. Izomery rozdziela się metodą HPLC, przy 90 mg na jeden wtrysk, z zastosowaniem kolumny Waters and Associates μ Porasil (19 mm x 300 mm), przy użyciu do elucji układu chloroform/heksan/trietyloamina 80 : 20 : 0,2, przy szybkości 20 ml/minutę, w wyniku czego otrzymuje się (E)-1-[4-(5-dietyloaminopentyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen i (Z)-1-[4-(5-dii^t^t/lo^^ii^<^i^<^in^^t^l^ol^i^s/)ff^rnyl<^oj-1,2-difenylo-2-chloroetylen.

Przykład 12. Cytrynian (E)-1-[4-(5-dietyloaminopentyloksy)fenylo]1,2-difenylo-2chloroetylenu.

Łączy się 192,13 mg (1,21 mmola) kwasu cytrynowego z 3 ml izopropanolu i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się, aż do rozpuszczenia się substancji stałej. Łączy się 543,2 mg (1,21 mmola) (E)-1-[4-(5-dietyloaminopentylokay)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu z 3 ml ciepłego izopropanolu i dodaje, przy mieszaniu, do sporządzonego jak wyżej roztworu kwasu cytrynowego. Po przesączeniu na ciepło, oziębia się w zamrażarce w temperaturze -20°C, aż do momentu rozpoczęcia tworzenia się kryształów, po czym mieszaninę odstawia się w temperaturze otoczenia na 18 godzin. Po przesączeniu otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 124 - 127°C.

1ΊΊ 833

Przykład 13. Cytrynian (Z)-1-[4-(5-dietylraminrpentylrksy)fenylo]-1,2-difenylr-2chloroetylenu.

CH₂CO₂H

I © C(OH)CO₂H I

CH2CO2H

Łączy się 192,13 mg (1,21 mmola) kwasu cytrynowego z 3 ml izopropanolu i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się, aż substancja stała ulegnie rozpuszczeniu. Następnie łączy się 543,2 mg (1,21 mmola) (Z)-1-[4-(5-dietyloaminrpentyloksy)fenylo]-1,2-difenylr-2-chloroetylenu z 3 ml ciepłego izopropanolu i dodaje, przy mieszaniu, do sporządzonego jak wyżej roztworu kwasu cytrynowego. Po przesączeniu na ciepło, oziębia się w zamrażarce, w temperaturze -20°C, aż do momentu rozpoczęcia się tworzenia się kryształów, po czym mieszaninę odstawia się na 18 godzin w temperaturze otoczenia. Po przesączeniu otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 124- 127°C.

Przykład 14. 1,1-Bis-(4-metoksy)fenylr-2-fenyloetanol.

Łączy się 180 ml 2 M roztworu chlorku benzylomagnezowego (360 mmoli) w tetrahydrofuranie z 50 g (207 mmolami) 4,4'-dimetoksybenzofenonu i otrzymaną mieszaninę ogrzewa do temperatury łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 72 godzin mieszaninę reakcyjną ostrożnie wlewa się do mieszaniny 300 g lodu i 50 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego. Po ekstrakcji przy użyciu eteru dietylowego, warstwę organiczną osusza się MgSO₄, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 15. 1,1-Bis-(4-metoksy)fenylr-2-fenylretylen.

Łączy się 1,1-bis-(4-metoksy)fenylo-2-fenylretanol, otrzymany w przykładzie 14, z 50 ml 12 M kwasu solnego w 400 ml etanolu, po czym całość ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 24 godzin mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury otoczenia i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którą poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu. Warstwę organiczną oddziela się, osusza MgSO₄ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 16. 1,1-Bis-(4-metoksy)fenylo-2-fenylo-2-chloroetylen.

Łączy się 24 g (75,8 mmola) 1,1-bis-4-(4-metoksy)fenylo-2-fenylretylenu z 10,7 g (80 mmolami) N-chlorosukcynoimidu w 100 ml chloroformu, po czym mieszaninę tę ogrzewa się do temperatury 60°C. Po upływie 18 godzin, mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury

177 833 otoczenia i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksan 1 :10, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 17. 1,1-Bis-(4-hydroksy)fenylo-2-fenylo-2-chloroetylen.

140 g (1210 mmoli) chlorowodorku pirydyny ogrzewa się do temperatury 220°. Następnie dodaje się w porcjach 37,5 g (107 mmoli) 1,1-bis-(4-metoksy)fenylo-2-fenylo-2-chloroetylenu, przy utrzymywaniu temperatury 220°C. Po upływie 45 minut wylewa się mieszaninę reakcyjną na 400 g lodu, a następnie przeprowadza się ekstrakcję przy użyciu octanu etylu. Warstwę organiczną poddaje się ekstrakcji wodą i 0,5 M roztworem kwasu solnego. Warstwę organiczną oddziela się, osusza MgSO₄ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 18. (E i Z)-1-[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]-1-(4-hydroksy)fenylo-2-fenylo2-chloroetylen i 1,1-bis-[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]-2-fenylo-2-chloroetylen.

Do 80 ml etanolu wprowadza się 0,440 g (19 mmoli) sodu metalicznego i utworzoną mieszaninę miesza się, aż do całkowitego przereagowania sodu metalicznego. Następnie dodaje się 5,56 g (17,2 mmola) 1,1 -bis-(4-hydroksy)fenylo-2-fenylo-2-chloroetylenu, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 40°C w ciągu 15 minut. Następnie dodaje się 0,34 g (20 mmoli) 1-bromo-4-chlorobutanu i całość ogrzewa w temperaturze łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 72 godzin mieszaninę reakcyjną odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji dichlorometanu, otrzymuje się 2,5 g(EiZ)-1-[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]-1-(4-hydroksy)fenylo-2-chloroetylenu i 0,96 g 1,1-bis[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]-2-fenylo-2-chloroetylenu.

Przykład 19. Cytrynian (E i Z)-d-[4-(4-dieiyloaminobut0ksy)fenyklJ-1-(4-hydroksy)fenylo-2-fenylo-2-chloroetylenu.

Łączy się ze sobą 2,5 g (6 mmoli) (E i Z)-1-[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]-1-(4-hydroksy)fenylo-2-fenylo-2-chloroetylenu, 50 ml dietyloaminy, 0,50 g jodku potasowego i 50 ml wody, po czym mieszaninę tę ogrzewa się w temperaturze łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 16 godzin, mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury otoczenia i poddaje ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu. Warstwę organiczną oddziela się, osusza MgSO₄ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 15% metanol/dichlorometan, otrzymuje się pozostałość. Pozostałość tę łączy się z 50 ml chloroformu i otrzymany tak roztwór chloroformowy dzieli się na dwie połowy. Jedną połowę roztworu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którą łączy się z 7 ml butanonu, po czym dodaje się roztwór 0,345 g kwasu cytrynowego w 4 ml butanonu i 1 ml metanolu. Całość pozostawia się, aż do rozpoczęcia tworzenia się ciała stałego, które odsącza się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy. Natomiast drugą połowę roztworu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którą przeznacza się do przeprowadzenia rozdzielenia izomerów metodą HPLC. Rozdzielenia izomerów dokonuje się metodą HPLC, przy 20 mg na jeden wtrysk, z zastosowaniem 5 m Spherisorb CN /kolumna nr 61037/ /21,2 x 250 mm/ Spherisorb CN oznacza znak towarowy produktu firmy Phase Separations, Ltd przy użyciu do elucji układu chloroform/heksan/metanol 55 : 40 : 5 z zawartością0,05% trietyloaminy, przy szybkości 20 ml/minutę, w wyniku czego otrzymuje się (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1-(4-hydroksy)fenylo-2-fenylo2-chloroetylen.

1ΊΊ 833

Przykład 20. Cytrynian (E)-1-[4-(4-dietylkammkbutkksy)fenylo]-1-(4-hydrkksy)fenylk-2-fenylk-2-chlkrketslenu.

Łączy się 48 mg (0,25 mmola) kwasu cytrynowego z 10 ml butanonu, po czym dodaje się 115 mg (0,26 mmola) (E)-1-[4-(4-dlftyloaτnmobutoksy)fenylo]-1a(4-hs^zdroksy)fenylk-2a -fenylo^-chloroetylenu. Całość pozostawia się, aż do utworzenia się ciała stałego, które odsącza się, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 94 - 96°C.

Przykład 21. Cytrynian (Z)-1-[4-(4-dietylkominobutoksy)fenylo]-1-(4-hydroksy)ffnylk-2affnylk-2-chloroftylenu.

Łączy się 48 mg (0,25 mmola) kwasu cytrynowego z 10 ml butanonu, po czym dodaje się 118 mg (0,26 mmola) (E)-1a[4-(4-diftsloominobutoksy)fenylo]-1-(4ahydroksy)fenyloa2a -fenylka2achlkroetylfnu. Całość pozostawia się, aż do utworzenia się ciała stałego, które odsącza się, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 90 - 92°C.

177 833

Przykład 22. 1,1-Bis[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-2-fenylo-2-chloroetylen.

CH2CO2H o C(OH)CO₂H I

CH2CO2H

Łączy się ze sobą0,950 g (1,89 mmola) 1,1-bis-[4-(4-chlorobutoksy)fenylo]-2-fenylo-2chloroetylenu, 15 ml dietyloaminy, 0,10 gjodku potasowego, 5 ml etanolu i 15 ml wody, po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się do temperatury łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotna. Po upływie 8 godzin mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury otoczenia i poddaje ekstrakcji mieszaninę wody i octanu etylu. Warstwę organiczną oddziela się, osusza MgSO₄ i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 20% metanol/dichlorometan, otrzymuje się pozostałość, którą łączy się z 5 ml butanonu. Następnie dodaje się roztwór 0,110 g kwasu cytrynowego w 5 ml butanonu. Całość ogrzewa się i dodaje metanol, aż do rozpuszczenia się, po czym pozostawia do powolnego odparowania, aż do utworzenia się ciała stałego, które zbiera się za pomocą odsączenia i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

wolna zasada: C3₆H₄₉ClN202 ciężar cząsteczkowy 576; [M + H]+ 577

Alternatywnie, związki o wzorze I i II, w których to wzorach Y oznacza O, można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie B. Wszystkie podstawniki, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono, mają poprzednio podane znaczenie. Odczynniki i związki wyjściowe są łatwo dostępne dla przeciętnego fachowca w tej dziedzinie techniki.

Zgodnie ze schematem B, etap a, przeprowadza się addycję (dokonywanąmetodąaddycji według (Mitsunobu) odpowiedniego ω - aminoalkoholu ido odpowiedniego triarylottylenu o wzorze 1, w którym R₈ oznacza wodór, w wyniku czego otrzymuje się ω -aminoalkoksytriafyloetylen o wzorze 8. Odpowiednim ω -aminoalkoholem o wzorze HO-(CH2)n-A jest taki związek, w przypadku którego A i n mająwyżej podane znaczenie i oznaczająpodstawniki, których obecność w końcowym związku o wzorze I i o wzorze II jest pożądana. Odpowiednim traityloetyleeem o wzorze 1 jest taki związek, w przypadku którego R_g oznacza wodór, R₆ ma znaczenie podane odnośnie do symbolu R2, albo R₆ oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, co, po odblokowaniu, zapewnia otrzymanie związków o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R2 oznacza grupę hydroksylową, a R₇ ma znaczenie podane odnośnie do symbolu R3, albo R7 oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, co, po odblokowaniu, zapewnia otrzymanie związków o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę hydroksy łowią albo zapewnia otrzymanie związku pośredniego do wytworzenia związku o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę o wzorze -OfChypA,, w którym p = n,aA = A1; albo R7 ozrnacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksy Iową tak, że możliwe jest usunięcie sposobem sekwencyjnym, z otrzymaniem związku pośredniego do wytworzenia związków o wzorze I u o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę o wzorze

177 833

SCHEMAT B

RsO

// \ f\

1ΊΊ 833

SCHEMAT B (cd.)

J^CHz)n

A O.

ODBLOKOWANIE ew. etap c (CH2)n A '0 // \ // \

(CHzJn A' Ό.

ROZDZIELANIE

IZOMERÓW etap d (5) (CHzJn A' X)

/ \ / \

R3 (6) (6)

Rb

(7)

177 833

-O(CH2)pAi, w którym p Tn i albo A = Ai albo A T Ai albo w których R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pAi, w którym p = n, a A T Ai. Dobranie, użycie, usunięcie i usunięcie sposobem sekwencyjnym odpowiednich grup zabezpieczających grupę hydroksylową, takich jak grupa benzylowa, grupa p-metoksybenzylowa, grupa metylowa, grupa tert-butylodimelosilowa i grupa acetylowa, jest dobrze znane i przyjęcie w tej dziedzinie techniki i postępowanie takie jest opisane w publikacji T. Greene’a pod tytułem: „Protecting Groups in Organic Synthesis”.

I tak, na przykład, odpowiedni ω-aminoalkohol kontaktuje się z użytym w ilości równoważnika molowego triaryloetylenem o wzorze 1, w którym R_g oznacza wodór i użytą w ilości równoważnika molowego trifenylofosfmą, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran (THF). Następnie dodaje się azodikarboksylan dietylu, jako taki albo w postaci roztworu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran. Po mieszaniu w ciągu od 1 do 72 godzin wytworzony związek można wyodrębnić i oczyścić z wykorzystaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. W przypadku wytwarzania związków o wzorze I i o wzorre Π, w których to wzoraah R₃ oznaaczi grupę o wzorce -O(CH₂2)A _b w którym p=n, a A = A_b stosuje się związek, w którego wzorze R7 oznacza grupę hydroksylową, łącznie z dodatkowym równoważnikiem stosownego ω-aminoalkoholu, trifeaclofosfiny i azodikarboksylanu dietylu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną można zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którąmożna poddać chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji właściwego eluenta organicznego. Produkt uzyskany w wyniku chromatografii można w dalszym ciągu poddać rekrystalizacji, w wyniku czego otrzymuje się ω-aminoalkoksytriaryloetylen o wzorze 8. Zgodnie ze schematem B, etap b, ta^i^i^i^i^i^i^lll^i^łks^^r^ar^loety-len o wzorze 8 poddaje się chlorowaniu lub bromowaniu, w wyniku czego otrzymuje się oyaminoalkoksytriaryloetylen o wzorze 4.1 tak, na przykład, ω-aminoalkoksytriaryloetclea o wzorze 8 kontaktuje się z użytym w molowym nadmiarze chlorem, bromem, N-chlorosukcynoimidem lub N-bromosukcynoimidem, w środowisku stosowanego rozpuszczalnika, takiego jak chloroform lub dichlorometan. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Po mieszaniu w ciągu od 12 do 72 godzin wytworzony związek można wyodrębnić i oczyścić z wykorzystaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. I tak, na przykład, mieszaninę reakcyjną można zatężyć pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt poddać oczyszczaniu z zastosowaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki, takich jak utworzenie soli, chromatografia (przy użyciu do elucji stosownego rozpuszczalnika) łub rekrystalizacja z użyciem właściwego rozpuszczalnika organicznego.

Zgodnie ze schematem B, etapy a i b można przeprowadzić w dowolnej kolejności.

Zgodnie ze schematem B, ewentualnie wprowadzony etap c, w przypadku ω-ammoalkoksytriaryloetylen o wzorze 4, w którym R₆ lub R₇ oznaczają zabezpieczoną grupę hydroksylową, grupę zabezpieczającą usuwa się w etapie odblokowania, w wyniku czego otrzymuje się ω-aminoalkoksytriayloetylen o wzorze 5, w którym albo R2 lub R3 albo i R₂ i R3, oznaczaaągrupy hydroksylowe tak, jak jest to pożądane odnośnie do związku końcowego o wzorze I o wzorze

II. Wytworzenie związku o wzorze I i II, w których to wzorach R₃ oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pAi, w którym p T n, i albo A = Ai, albo A T A_b albo w których R3 oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pAi, w którym p=n,i albo A = A!, albo A T Ai, może wymagać usunięcia grup zabezpieczających w sposób sekwencyjny, z otrzymaniem związku o wzorze 4, w którym R7 oznacza grupę hydroksylową. Jak jest to oczywiste dla fachowca w tej dziedzinie techniki, związek o wzorze 4, w którym R7 oznacza grupę hydroksylową, można poddać obróbce według sposobu postępowania przedstawionego w etapie b i etapie c schematu A, lub w etapie a schematu B, w wyniku czego otrzymuje się bis- ω-aminoalkoksyt.πarcΊoetclea, stanowiący związek o wzorze I i II, w których to wzorach R₃ oznacza grupę o wzorze -O(CH₂2_pA₁i w którym p + n, i albo A = A_b albo A T Ai, albo w których R₃ oznacza grupę o wzorze -O(CH2)pA_b w którym p=n i A T Ai, albo otrzymuje się bis- ω-jaminoalkoksytriaryloetylen o wzorze I i Π, w których to wzorach p=n i A = A_b Dobranie, użycie, usunięcie i usunięcie sposobem sekwencyjnym odpowiednich grup zabezpie177 833 czających grupę hydroksylową, takich jak grupa benzylowa, grupa p-metoksybenzylowa, grupa metylowa, grupa tert-butylodimetylksIlilcwa i grupa acetylowa, jest dobrze znane i przyjęte w tej dziedzinie techniki i postępowanie takie jest opisane w publikacji T. Greene ’ a pod tylt-dem, „Pro, tecting Groups in Organic Synthesis”. Zgodnie ze schematem B, etap d, izomery ω-aminoalkoksytriaryloetylenu o wzorze 4 lub 5 można rozdzielić, w wyniku czego otrzymuje się (E)ω-aminoalkoksytriarylketylen oraz (Z)- ω-aminoalkoksytriaryloetylen, jak to pokazano na schemacie A, etap e.

Farmaceutycznie dozwolone sole (E)- ω-aminoalkolksytriarylo-etylenu lub (Z)- ω-aminoalkoksytriarylcetylenu można otrzymywać w dodatkowo wprowadzonym etapie, metodami dobrze znanymi i praktycznie stosowanymi w tej dziedzinie techniki. Następujące przykłady podajątypowe syntezy tak prowadzone, jak to przedstawiono na schemacie B. Należy rozumieć, że przykłady te zamieszczono jedynie w celu objaśnienia i bez zamiaru ograniczania zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. Zastosowane w poniższych przykładach następujące terminy mają znacznie jak wskazano: „g” oznacza gramy, „mg” oznacza miligramy, „mmol” odnosi się do milimoli, „ml” oznacza mililitry, „°C” oznacza stopnie Celsjusza, „mp” odnosi się do temperatury topnienia i „HPLC” odnosi się do chromatografii cieczowej wysokosprawnej.

Przykład 23. (E) i Z)-1-[4-(6-dietylcamincheksyloksy)fenylo]-1,2-difenyloetyler.

Łączy się ze scbą3l05 g (11,2 mmola) (E) i Z)-1-[(4-hydroksy)fenylo]-1,2-difenyloetylenu, 2,0 g (11,5 mmola) 6-dietylkamincheksanolu i 3,73 g (14,2 mmola) triefenylofosfiny w 25 ml THF, po czym wkrapla się 2,24 ml (14,2 mmola) azodiakarboksylanu dietylu. Całość miesza się w ciągu 24 godzin, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 7% metanol/dichlorometan i zatężeniu frakcji zawierających pożądany związek, otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 24. (E i Z)-1-[4-(6-dietyloaminoheksyloksy)fenylo]-1,2-dIfenylk-2-chlkroetylen.

Łączy się 2,17 g (5,07 mmola) (E i Z)-1-[4-(6-di<^^l<cami^roh<iks;y^<c^^s^;y)fί^^J/l<^c]^I,2-difenylcetylenu, 0,745 g (5,57 mmola) N-chlorosukcyncimidu i 40 ml chloroformu, po czym utworzoną tak mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, a następnie schładza do temperatury otoczenia. Dodaje się 0,745 g (5,57 mmola) N-chlcrosukcynoimidu i całość ogrzewa pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 2 godzin mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 10% metanol/dichlorometan, łączy się frakcje zawierające pożądany związek, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy. Następnie rozdziela się izomery metodą HPLC, przy 90 mg na jeden wtrysk, z zastosowaniem kolumny Waters and Associates gPorasil (19 mm x 300 mm), przy użyciu do elucji układu chloroiorm/heksan/trietylcamira 80:20 : 0,2, przy szybkości 20 ml/minutę, w wyniku czego otrzymuje się (E)-1-[4-(6-dietyloaminoheksyloksy))enykk-1l2-dfenylc)-2chloroetylen i (Z)-1 -[4-(6-dietylkamirloheksyloksy)-)eIrylk]-1 (-difenylo^-chloroetylen.

Przykład 25. Cytrynian (E)-1-[4[(6-diet7yloa^iIn^ł^^ł^ί^s/l«^ł^^;^):^'e:^2^^o]^1l2-diferylo--2chloroetylenu.

CH2CO2H

1ΊΊ 833

Łączy się 370 mg (0,80 mmola) kwasu cytrynowego z 4 ml etanolu i utworzonąmieszonina ogrzewa się, aż do rozpuszczenia się substancji stałej. Łączy się 154 mg (0,80 mmola) (E)-1-[a4-(6-dietylkaminoheksyloksy)fenylo]-1,2adifenylk-2achloroftylfnu z 5 ml ciepłego etanolu, po czym dodaje, przy mieszaniu, do sporządzonego jak wyżej roztworu kwasu cytrynowego. Po przesączeniu na ciepło, oziębia się w zamrażarce -20°C, aż do momentu rozpoczęcia się tworzenia się kryształów, po czym mieszaninę odstawia się, w temperaturze otoczenia, na 18 godzin. Po przesączeniu otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 84 - 87°C.

Przykład 26. Cytrynian (Z)a1-[6adietyloaminoheksyloksy)fenylo]-1,2-difenylka2chloroetylenu

ch₂co₂h

Łączy się z 56 mg (0,29 mmola) kwasu cytrynowego z 2 ml etanolu, po czym utworzoną mieszaninę ogrzewa się, aż do rozpuszczenia się substancji stałej. Łączy się 134 mg (0,29 mmola) (Z)-1-[4[(6-diftyloominoheksyloksy)fenylk]-1,2adiffnylo-2-chlkrkftylfnu z 3 ml ciepłego etanolu, po czym dodaje, przy mieszaniu, do sporządzonego jak wyżej roztworu kwasu cytrynowego. Po przesączeniu na gorąco, oziębia się w zamrażarce w temperaturze -20°C, aż do momentu rozpoczęcia się tworzenia się kryształów, po czym mieszaninę odstawia się, w temperaturze otoczenia, na 18 godzin. Po przesączeniu otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.

Temperatura topnienia: 84 - 87°C.

Przykład 27. (E i Z)-1 -[4-(7-diftylo-minohfptyloksy)fenylo]a1,2adifenylo-2-chlorketylen.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobów postępowania przedstawionych w przykładzie 23, przy użyciu 7 diftylkaminkheptanklu, i w przykładzie 24. Izomery rozdziela się metodą HPLC, z wielokrotnymi wtryskami, z zastosowaniem kolumny Waters and Associates Porasil (19 mm x 300 mm), przy użyciu do elucji układu octan etylu/chloroform/heksan/triftylkomina 19 : 4,8 : 76,2 : 0,1, przy szybkości 20 ml/minutę, w wyniku czego otrzymuje się (E)a1a[4[(7-dletylkaminkheptyloksy)fenylo]a1,2adifenyloa2-chloroetylen i (Z)-1-[4-(7adiftylkaminkheptylkksy)fenyl^o]-1,2adifenylka2-chlkrkftylen.

Przykład 28. Cytrynian (E)-1a[4[(7-dietyloaminoheptyloksy)fenylo]-1,2-difenylk-2a chloroetylenu.

CH₂CO₂H

I

CH2CO2H

1ΊΊ 833

2Ί

Łączy się 0,225 g (E)-1-[4-(7-dietyloammoheptyloksy)fenylo]-1,2-difenylr-2-chlrroetylenu z 4 ml gorącego alkoholu izopropylowego, po czym dodaje się roztwór 0,090 g kwasu cytrynowego w 2 ml gorącego alkoholu izopropylowego i utworzonej tak mieszaninie pozwala się ochłodzić i odparować, aż do utworzenia się ciała stałego. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 106 - 108°C.

Przykład 29. Cytrynian (Z)-1-[4-(7-dietyloaminoheptyloksy)fenylo]-1,2-difenylr-2chloroetylenu.

CH₂CO₂H

I

C(OH)CO₂H

I

CH2CO2H

Łączy się 0,087 g (Z)-1-[4[(7-dietylrammrheptyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chlorretylenu z 3 ml gorącego alkoholu izopropylowego, po czym dodaje się roztwór 0,035 g kwasu cytrynowego w 1 ml gorącego alkoholu izopropylowego i otrzymanej mieszaninie pozwala się ochłodzić i odparować, aż do utworzenia się ciała stałego. Po przesączeniu i wysuszeniu otrzymuje się związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 94 - 96°C.

Przykład30.(EiZ)-1 -[4-(8-Dietyk>aminroktylrksy)fenylo]-1,2-difeny lo^-chloroetylen.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobów postępowania przedstawionych w przykładzie 23, przy użyciu 8-dietyloaminorktanrlu, i w przykładzie 24. Izomery rozdziela się metodą HPLC z wielokrotnym wtryskiwaniem, przy użyciu 5 pm Spherisorb CN (21,2 mm x 250 mm), przy użyciu do elucji układu chloroform/heksan 50 : 50, z zawartością 0,1% trietyloaminy, przy szybkości 20 ml/minutę, w wyniku czego otrzymuje się (E)-1 -[4-[(7-dietylraminoheptyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen i (Z)-1 -[4-[(7-dietyloaminoheptylo- ksyjfenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen.

Przykład 31. Cytrynian (E)-1-[4-(8-di^1^t^l^<^^^ίa^im^(rl--t^lol^s^sy)tf^Inyl(r]^1,2-dlfenylr-2chloroetylenu.

^—>N-^(CH2)8-O // \ // \

CH2CO2H

O C(OH)CO₂H I

CH2CO2H

Cl

177 833

Cytrynian otrzymuje się w środowisku 2 ml butanonu, przy użyciu 0,063 g (E)-1-[4-[(8-dietyloaminooktyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu i 0,025 g kwasu cytrynowego, z otrzymaniem związku tytułowego.

Temperatura topnienia : 90 - 92°C.

Przykład 32. Cytrynian (Z)-1-[4-(8-dietyloaminooktyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylenu.

CH₂CO₂H o Ć(OH)CO₂H I

CH2CO2H

Cytrynian otrzymuje się w środowisku 0,5 ml butanonu przy użyciu 0,049 g (Z)-1-[4-(8-dietyloaminooktyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu i 0,0094 g kwasu cytrynowego, z otrzymaniem związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 105 - 107°C.

Przykład 33. (E i Z)-1 -[4-(9-Dietyloaminononyloksy)fenylo-1,2-difenylo-2-chloroetylen.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobów postępowania przedstawionych w przykładzie 23, przy użyciu 9-dietyloaminononanolu, i w przykładzie 24, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę izomerów, które rozdziela się metodą HPLC, z wielokrotnym wtryskiwaniem, z zastosowaniem 5 μιη Spherisorb CN (21,2 mm x 250 mm), z użyciem do elucj i układu chloroform/heksan 40:60 z zawartością 0,1% trietyloaminy, przy szybkości 20 ml/minutę, z otrzymywaniem (E)-1-[4-(9-dietyloaminononyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu i (Z)-1-[4-(9-dietyloaminononyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu.

Przykład 34. Cytrynian (E)-1-[4-(9-dietyloaminononyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylenu.

n^JCH2)9'0

CH2CO2H e Ć(OH)CO₂H I

CH2CO2H

177 833

Cytrynian otrzymuje się w środowisku 2 ml butanonu przy użyciu 0,105 g (E)-1 - [4-(9-di etyloamieonoeyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu i 0,040 g kwasu cytrynowego w 2 ml butanonu, z otrzymaniem związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 92 - 93°C.

Przykład 35. Cytrynian (Z)-1-[4-(9-dietyloaminononyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylenu.

CH₂CO₂H © Ć(OH)CO₂H I

CH₂CO₂H

Cytrynian otrzymuje się w 0,5 ml butanonu przy użyciu 0,036 g (Z)-1-[4-(9-dietyloammoeonyloksy)fenylo]-1,2-dlfeeylo-2-chlotoetyleeu i 0,013 g kwasu cytrynowego w 2 ml butanonu, z otrzymaniem związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 83 - 85°C.

Przykład 36.

(E i Z)-1 -[4-(10-Di etyl oamin odecyloksyfenyl o]-1,2-di fenylo-οιό^υΙ e n.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobów postępowania przedstawionych w przykładzie 23, przy użyciu 10-dietyloamieodekanolu, i w przykładzie 24. Izomery rozdziela się metodą HPLC, z wielokrotnym wtryskiwaniem, z zastosowaniem 5 pm Splierisorb CN (21,2 mm x 250 mm), przy użyciu do elucji układu chloroform/heksan 30 : 70 zawierającego 0,1% trietyloaminy, przy szybkości 20 ml/minutę, w wyniku czego otrzymuje się (E)-1-[4-(10-dietyloaminodecyloksy)fenylo]-1 ^-dfenylo^-chloroetylen i (Z)-1- [4-( 10-dietyloaminodecyloksy)fenylo] -1,2-difenylo-2-chloroet.ylen.

Przykład 37. CytTynian (.E)-1-[4-(10-diet^yloaraiI^<^te^l^;ylol^5^St)^i^ieylo]-1,2-dii'eeylo-2chloroetylenu.

>N'^(CH2)’^QO // \ // \

CH₂CO₂H

I

O C(OH)CO₂H I

CH2CO2H

177 833

Cytrynian otrzymuje się w 2 ml butanonu przy użyciu 0,092 g -E)-1-[4l(10-diotylkamirodecylkksy)fenylo]-1,2ldifenylkl2-chlorootyleru i 0,034 g kwasu cytrynowego w 0,5 ml butaronu, z otrzymaniem związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 94 - 95°C.

Przykład 38. Cytrynian (Z)-1-[4-(10ldietylkaminodecyloksy)fenylo]-1,2-difenylOl2cClkroeeyleru.

ch₂co₂h

I © C(OH)CO₂H I

CH2CO2H

Cytrymar otrzymuje się w 0,5 ml butanonu przy użyciu 0,046 g -Z)-1-[4-(10ldietyloamirkdecyloksy)fenylo]-1 ^^fenylo^-chloroetylenu i 0,017 g kwasu cytrynowego w 0,5 ml butanonu, z otrzymaniem związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 89-90°C.

Przykład 39. (E i Z)-1-[4-(11-Dietyloammkundocyloksy)fenylo]-1,2ldi)onylkl2cClkroeeyler.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobów postępowania przedstawionych w przykładzie 23, przy użyciu 11-dietyloaminoundekanolu, i w przykładzie 24. Izomery rozdziela się metodą HPLC, z wielokrotnym wtryskiwariom, z zastosowaniem kolumny LichOsorb RP-18 (21 mm x 250 mm), przy użyciu do elucji metanolu zawierającego 0,05% trietyloaminy, przy szybkości 20 ml/mirutę, w wyniku czego otrzymuje się (E)-1-[4-(11-diotyloaminoundocyloksy)fenylo]-1,2-difenylOl2-cClorkotyler i (Z(-1l[4l(11-diotyloaminoundecylkksy)ferylo]-1,2-difonylOl2lCCloroeeyler.

Przykład 40. Cytrynian (E)-1-[4-(11ldieeylkamirourdecyloksy)fenylo]-1,2ldi)erylo^-chloroetylenu.

CH2CO2H θ Ć(OH)CO₂H I

CH2CO2H

1ΊΊ 833

Cytrynian otrzymuje się w 2 ml butanonu przy użyciu 0,082 g (E)-1-[4-(11-dietyloaminoundfcyloksy)fenylo]-1,2-difenylk-2achlkroftylenu i 0,029 g kwasu cytrynowego w 1 ml butanom, z otrzymaniem związku tytułowego.

Temperatura topnienia: 104-105°C.

Przykład 41. Cytrynian (Z)-1a[4[(11-diftyloaminoundecyloksy)fenylo]-1,2-diffa nylo-2-chloroetylenu.

CH₂CO₂H

I o C(OH)CO₂H I

CH2CO2H

Cytrynian otrzymuje się w 2 ml butanonu przy użyciu 0,0284 g (Z)a[4-(11adietyloamia noundecylkksy)fenylo]-1,2-difenylk-2-chlorkftylenu i 0,0102 g kwasu cytrynowego w 1 ml butanonu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 89-92°C.

Przykład 42. (E i Z)-1a[4-(12aDietyloaminododecyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2a chloroetylen.

Związek tytułowy wytwarza się z wykorzystaniem sposobów postępowania przedstawionych w przykładzie 23, przy użyciu 12-dietylkaminododekanolu, i w przykładzie 24. Izomery rozdziela się metodą HPLC, z wielokrotnym wtryskiwaniem, z zastosowaniem kolumny Lichrosorb RP-18 (21 mm x 250 mm), przy użyciu do elucji metanolu zawierającego 0,05% triet:yloamia ny, przy szybkości 20 ml/minutę, w wyniku czego otrzymuje się (E)-1a[4a(12adietylkaminkdkdfcyloksy)fenyl^θ]-1,2adiffnylo-2-chlkroetylfn i (Z)-1 -[4-( 12-dieSyloaminododecylOi ksy)fenylo]-1,2-difenylka2achlkroftylen.

Przykład 43. Cytrynian (E)-1-[4a(12-dietyloaminododecyloksy)fenyl^o]-1,2adifea nylo^-chloroetylenu.

CH2CO2H o C(OH)CO₂H I

CH2CO2H

Cl

177 833

Cytrynian otrzymuje się w 2 ml butanom przy użyciu 0,090 g (E)-1[4[(12-dietylcamincdodecyloksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu (temperatura topnienia 96-98°C) i 0,31 g kwasu cytrynowego w 0,5 ml butanonu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Temperatura topnienia 96-98°C

Przykład 44. Cytrynian (Z)-1-[4-(12-dietylcaminododecyloksy)fenylc]-1,2-difenylo^-chloroetylenu.

>-^(CHd'b

Cl

CH2CO2H

I

C(OH)CO₂H

I

CH2CO2H // \ // \

Cytrynian otrzymuje się w 2 ml butanonu przy użyciu 0,032 g (Z)-1-[4-(12-dietyloamirododecyloksy))enylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu i 0,011 g kwasu cytrynowego, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Temperatura topnienia: 98-100°C.

Związki o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach Y oznacza NH, można wytworzyć sposobem przedstawionym na schemacie C. Wszystkie podstawniki, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono, maj^poprzednio podane znaczenie. Odczynniki i związki wyjściowe są łatwo dostępne dla przeciętnego fachowca w tej dziedzinie techniki.

Zgodnie ze schematem C, etap a, przeprowadza się reakcję acylowania, przez wprowadzenie do odpowiedniego aminktrIaryloetylenu o wzorze 9 odpowiedniego halogenku ω-chlorowcoacylow-Ogo, Z-(CH₂)_m-C(O)Z₁, w wyniku czego otrzymuje się ω-chlorowccalkiloamidotriaryloetylen o wzorze 10.

Odpowiednim halogenkiem ω-chlorowcoacylowym, Z-(CH₂)m-C(O)-Z_b jest taki związek, w przypadku którego m oznacza współczynnik liczbowy o 1 mniejszy od wartości współczynnika n powyżej zdefiniowanego i jak to jest pożądane odnośnie do końcowego związku o wzorze I i o wzorze II, a Z i Z1 każdy, niezależnie, może oznaczać atom chloru lub atom bromu. Odpowiednim aminotriarylcetylenem o wzorze 9 jest taki związek, w przypadku którego Rg ma znaczenie podane odnośnie do symbolu R2, albo Rg oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, co, po odblokowaniu, zapewnia otrzymanie związków o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R2 oznacza grupę hydroksylową, R oznacza R3 jak powyżej zdefimowam, albo oznacza odpowiednio zabezpieczoną grupę hydroksylową, co, po odblokowaniu, zapewnia otrzymanie związków o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R3 oznacza grupę hydroksylową, albo Rg oznacza grupę aminową, zabezpieczoną grupę aminową, albo grupę, którą można przekształcić w grupę aminową takąjak grupa nitrowa. Odpowiednie aminctriaryloetyleny o wzorze 9 otrzymuje się łatwo z wykorzystaniem sposobów postępowania analogicznych do sposobów stosowanych do wytwarzania triaryloetylenu o wzorze 1, opisanych w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2914563 (R.E. Allen i in.), w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2429556 (C.F. Longfellow i in.) oraz przez M.I. Al-Hassana w Syn. Cwmim., 17. 1787 - 1796 (1987).

177 833

SCHEMAT C

H₂N

(11)

177 833

SCHEMAT C (cd.)

N.

(CHz)

CHLOROWCOWANIE etap c

K JL (CH₂)m NH // \ // \ (CH₂)n N' NH

REDUKCJA etap d

Rg (12)

03)

1ΊΊ 833

SCHEMAT C (cd.) (CH2)n A' 1MH

(CH₂)n A' NH

ROZDIELANIE

IZOMERÓW etapf

(CH₂)n

(CH₂)n

177 833

I tak, na przykład, użyty w niewielkim nadmiarze molowym halogenek ω-chloro wcoacylowy kontaktuje się z amiaotriaryloetylenem o wzorze 9, w środowisku stosownego rozpuszczalnika takiego jak pirydyna, dimetyloformamid, acetonitryl lub tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak pirydyna, trietyloamina, węglan sodowy lub wodorowęglan sodowy. Reakcję prowadzi można w obecności katalizatora, takiego jak 4-dimetcloamiarpirydyaa. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu od 1 do 72 godzin. Otrzymanie związku o wzorze I i II, w których to wzorach R₃ oznacza grupę o wzorze -NH(CH2)pAi, w którymp = n, a A = Ai, wymaga użycia związku o wzorze 1, w którym, Rg oznacza grupę aminową i nieco więcej niż dwóch równoważników molowych halogenku ω-chlorowcoacylowego, co prowadzi do otrzymania związku o wzorze 10, stanowiącego bis-m-chlorowcoalkiloamidotnarcloetylea. Wytworzony związek można wyodrębnić i poddać oczyszczaniu z wykorzystaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. I tak, na przykład, mieszaninę reakcyjną można zagęścić pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którą można poddać chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu stosownego eluenta organicznego. Uzyskany w wyniku przeprowadzonej chromatografii produkt można poddać rekrystalizacji, w wyniku czego otrzymuje się ω-chlorowcoalkiloamidotriaryloetylea o wzorze 10.

Zgodnie ze schematem C, etap b, przeprowadza się reakcję aminowania przez skontaktowanie ω-chlor<rwcoalkiloamidotriaryloetyłenu o wzorze 10 z odpowiednią aminą o wzorze HNRR,, w którym R i Ri mają wyżej podane znaczenie, morfoliną, piperydyną, piperazyną, 4-metylopiperazyną lub pirolidyną, w wyniku czego otrzymuje się amiaoalklłoamldotriarcloetylen o wzorze 11.

I tak, na przykład, ω-chlorowcoalkiloamidotriaryloetylen o wzorze 10 kontaktuje się z użytą w dużym nadmiarze molowym aminą.

Stosuje się tak duży nadmiar molowy aminy, aby mogła ona działać także jako zasada wiążąca kwas uwalniany w toku reakcji. Reakcję prowadzi się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, metanol, woda, mieszaniny etanolu i wody lub mieszaniny metanolu i wody. Reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak jodek potasowy. Używany tu reaktor można zamknąć w celu zapobieżenia wydobywania się lotnych amin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury od 40°Cdo 100° C .W pzzypadku związków o wzorze 10, w którym Rg oznacza grupę ω-chlorowcoalkiloamidową, użycie dodatkowej porcji odpowiedniej aminy prowadzi do otrzymania bis-«-aminoalkiloamidotriaryloetylenu, z którego otrzymuje się związek o wzorze I i II, w którym R₃ oznacza grupę o wzorze -NH(CH2)pA_b w którym p = n, a A = Ai Wytworzony związek można wyodrębnić ze strefy reakcji z zastosowaniem odparowania lub ekstrakcji, a następnie poddać oczyszczaniu za pomocą chromatografii lub utworzenia soli i rekrystalizacji, w wyniku czego otrzymuje się ω-aminoalkiloamidotriaryloetylen o wzorze 11. Zgodnie ze schematem C, etap c, ω-aminoalkiloamidotriaryłoetylen o wzorze 11 poddaje się chlorowaniu lub bromowaniu, w wyniku czego otrzymuje się ω-amiaoalklłoamldotrlaryłoetylea o wzorze 12.

I tak, na przykład, ω-amίnoalkiloamidotrlaryłoetcłea o wzorze 11 kontaktuje się z użytym w molowym nadmiarze chlorem, bromem, N-chlorosukccaoimidem lub N-bromosukccaoimldem, w środowisku stosownego rozpuszczalnika, takiego jak chloroform lub dichlorometan. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. Po mieszaniu w ciągu 12-72 godzin, wytworzony związek można wyodrębnić i oczyścić, z wykorzystaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. I tak, na przykład, mieszaninę reakcyjną można zagęścić pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany produkt poddać oczyszczaniu za pomocą chromatografii lub rekrystalizacji, w wyniku czego otrzymuje się ω-aminoalkiloamidotriaryloetylen o wzorze 12.

Zgodnie ze schematem C, etap d, ω-aminoalkiloamidotπryłoetyłen o wzorze 12 kontaktuje się z odpowiednim środkiem redukującym i w wyniku reakcji redukcji otrzymuje się ω-aminoalklloamiaotriarcłoetylea o wzorze 13.

Odpowiednim środkiem redukującym jest taki środek, który będzie redukował grupę amidowąw cząsteczce ω-aminoalkiloamidotriaryloetcleau o wzorze 12, bez naruszania innych grup

177 833 obecnych w związku. Dobór i użycie tego rodzaju środków redukujących jest dobrze znane i przyjęte w tej dziedzinie techniki.

I tak, na przykład, ω-aminoalkiloamidotriaryloetylen o wzorze 12 kontaktuje się z użytym w molowym nadmiarze odpowiednim środkiem redukującym, takim jak tetaahydtoelinian litowy, boran lub kompleksy boranowe. Reakcję prowadzi się w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w przypadku gdy jako odpowiedniego środka redukującego używa się tettahydtydoglinianu litowego, albo dichlorometan lub chloroform, gdy jako odpowiedniego środka redukującego używa się boranu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną. W przypadku związków o wzorze 12, w którym R₉ oznacza grupę ω-aminoalkiloamidową, użycie dodatkowej porcji odpowiedniego środka redukującego prowadzi do otrzymania bis-m-aminoalkiloamieotriaryloetylenu, z którego otrzymuje się związek o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R₃ oznacza grupę o wzorze -NH(CH2)pA_b w którym p = n, a A = A_b Wytworzony związek można wyodrębnić ze strefy reakcji z zastosowaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki, takich jak szybkie schłodzenie, ekstrakcja i odparowanie, a także można poddać oczyszczaniu metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki, takimi jak chromatografia i rekrystalizacja, w wyniku czego otrzymuje się ω-αmieoalkiloamieotriaryloetylen o wzorze 13.

Zgodnie ze schematem C, ewentualnie wprowadzony etap e, w przypadku ω-aminoalkiloamieotriaryloetylenu o wzorze 13, w którym R₆ lub R§ oznaczają zabezpieczoną grupę hydroksylową, grupę zabezpieczającą usuwa się w etapie odblokowania, w wyniku czego otrzymuj e się ω-amieoalkiloamieott·iaryloetylen o wzorze 14, w którym albo R2 lub R₃, albo i R2 i R3, oznaczają grupy hydroksylowe tak, jak jest to pożądane odnośnie do związku końcowego o wzorze I i o wzorze II. Oprócz tego w przypadku ω-amieoalkiloammotriaryloetylenu o wzorze 13, w którym R9 oznacza zabezpieczoną grupę aminową, po jej odblokowaniu otrzymuje się ω-amieoalkiloamieotriaryloetylen o wzorze 14, w którym R₉ oznacza grupę aminową, który można, przeprowadzając kolejno etapy procesu przedstawione na schemacie C, wykorzystać jako związek wyjściowy do wytworzenia związku o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach R₃ oznacza grupę o wzorze -NH(CH)pA1, w których P Ψ n, i albo A = A_b albo A F A1, albo w których R3 oznacza grupę o wzorze -NH(CH2)pA_b w którym p = n, a A Ψ A_x. Usunięcie grup zabezpieczających grupę aminową (przy wykorzystaniu do zabezpieczenia odpowiednich grup zabezpieczających, takich, jakie opisane są w publikacji T. Green© pod tytułem: „Protecting Groups in Organic Chemistry”) jest dobrze znane i przyjęte przez fachowców w tej dziedzinie techniki. Dobranie, użycie, usunięcie i usunięcie sposobem sekwencyjnym odpowiednich grup zabezpieczających grupę hydroksylową, takich jak grupa benzylowa, grupa p-metoksybenzylowa, grupa metylowa, grupa tert-butylodimetylosililowa i grupa acetylowa, jest dobrze znane i przyjęte w tej dziedzinie techniki i postępowanie takie opisane jest w publikacji T. Greene^/a pod tytułem: „Protecting Groups in Organic Synthesis”. Zgodnie ze schematem C, etap f, izomery rnaminoalkiloaminotaiaryloetyleeu o wzorze 13 lub 14 zostają rozdzielone, w wyniku czego otrzymuje się (E)-ω-aminoalkiloαmieotriaayloetylee i (Z)-ω-αmieoalkiloamieotriaayloetylee. I tak, na przykład, izomery związków o wzorze 13 lub 14 można rozdzielić i oczyścić metodą chromatografii cieczowej wysokosprawnej lub zapomocąrektystalizacji frakcjonowanej ich soli, w wyniku czego otrzymuje się (E)-ω-amieoalkiloαmieotriatyloetylen oraz (Z)-ω-amieoalkilotaiatyloetylen. Farmaceutycznie dozwolone sole (E)-ω-amieoαlkiloamieotrietylenu i (Z)-co-ammoalkiloamieotriaryloetyleeu można otrzymywać w dodatkowo wprowadzonym etapie metodami dobrze znanymi i praktycznie stosowanymi w tej dziedzinie techniki. Następujące przykłady podajątypowe syntezy tak prowadzone, jak to przedstawiono na schemacie C. Należy rozumieć, że przykłady te zamieszczono jedynie w celu objaśnienia i bez zamiaru ograniczenia zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. Zastosowane w poniższych przykładach następujące terminy mają znaczenie jak wskazano: „g” oznacza gramy, „mg” oznacza miligramy, „mm” oznacza milimetry, „°C” oznacza stopnie Celsjusza, „Rf” oznacza wartość Rf (współczynnik retencji), „mp” odnosi się do temperatury topnienia i „HPLC” odnosi się do chromatografii cieczowej wysokosprawnej.

1ΊΊ 833

Przykład 45. (E i Z)-1-[4-(4-Chlrrobutyryloarnino)fenylo]-1,2-difenyloetylen.

Łączy się ze sobą 0,57 g (2,1 mmola) (E i Z)-1-[(4-ammo)fenylr]-1,2-difenyloetylenu, 0,338 g (2,4 mmola) chlorku 4-chlorobutyrylu i 10 mg dimetyloaminopirydyny w 5 ml pirydyny. Całość miesza się w atmosferze obojętnej w ciągu 16 godzin. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się pozostałość, którą rozcieńcza się dichlorometanem i poddaje 3 razy ekstrakcji 4 M roztworem kwasu solnego. Warstwę organiczną osusza się MgSO4, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 46. (E i Z)-1-[4-N(4-Dietylraminrbutyrylramino)fenylo]-1,2-difenylretylen.

Łączy się ze sobą 3,2 g (11,8 mmola) (E i Z)-1-[4-N-(4-chlrrobutyryloamino)fenylo]-1,2-difenylretylenu, 30,0 ml dietyloaminy, 100 mg (0,66 mmola) jodku potasowego i 2,0 ml wody, po czym reaktor zamyka się. Po ogrzewaniu w temperaturze 100°C w ciągu 4 godzin i następnie ochłodzeniu do temperatury otoczenia, reaktor ostrożnie otwiera się. Dokonuje się odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, rozcieńcza dichlorometanem i ekstrakcji wodą. Warstwę organiczna osusza się MgSO4, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie przeprowadza się chromatografię na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 10% metanol/dichlorometan. Frakcje zawierające żądany związek łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 47. (E i Z)-1-[4-N-(4-Dietyloammobutyrylramino)fenylr]-1,2-difenylr-2chloroetylen.

Łączy się 1,0 g (2,4 mmola) (E i Z)-1 -[4-N-(4-dietylraminobutyrylramino)fenylo]-1,2-difenyloetylenu z 0,80 g (6,0 mmola) N-chlorosukcynoimidu w 15 ml dichlorometanu. Całość ogrzewa się, przy mieszaniu, pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin, po czym schładza do temperatury otoczenia. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu 10% metanol/dichlorometan, łączy się frakcje zawierające pożądany związek i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.

Przykład 48. (E i Z)-1-[4-(4-Dietyloaminrbutyloaminr)fenylo]-1,2-difenylo-2chloroetylen.

Łączy się 0,55 g (1, 23 mmola) (E i Z)-1-[4-N-(4-dietyloaminrbutyrylraminr)difenylo]-1,2-dife:n2yl(^^^-^-^<3łh(^i^<^^^tyl^^t^^ljz 5 ml 1 M roztworu boranu (5,0 mmola) w 10 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną tak mieszaninę ogrzewa się, przy mieszaniu, do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i miesza w tych warunkach w ciągu 20 godzin, po czym zadaje metanolem i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie przeprowadza się ekstrakcję mieszaniną dichlorometanu i wody. Warstwę organiczną oddziela się, osusza MgSO4, sączy i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymuje się związek tytułowy.

177 833

Sposób leczenia chorego dotkniętego nowotworowym stanem chorobowym obejmuje podawanie temu choremu związku o wzorze I lub II w ilości terapeutycznie skutecznej pod względem działania przeciwnowotworowego.

Termin „nowotworowy stan chorobowy”, stosowany w niniejszym opisie, odnosi się do nienormalnego stanu (kondycji), charakteryzującego się szybką proliferacją komórek i nieprawidłowym rozrostem tkanki (neoplasma). Do nowotworowych stanów chorobowych, w przypadku których leczenie związkiem o wzorze I lub II będzie szczególnie użyteczne, należą: białaczki, takie jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) białaczka limfoblastyczna ostra, białaczka limfotyczna przewlekła, białaczka mieloblastyczna ostra i białaczka mielocytowa przewlekła; raki i gruczolakoraki, takie jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) raki i gruczolakoraki szyjki macicy, sutka, prostaty, przełyku, żołądka, jelita cienkiego, okrężnicy i płuc; mięsaki, takie jak (ale bez ograniczania się tylko do nich) kostniakomięsak, tłuszczak, tłuszczakomięsak, naczyniakkrwionośny i naczyniakomięsak krwionośny; czerniaki, włączając w to czerniaka złośliwego bezbarwnikowego i czerniaka złośliwego melanotycznego; oraz mieszane typy nowotworów, takiejak (ale bez ograniczania się tylko do nich) rakomięsaki, nowotwory typu nowotworów tkanki limfatycznej, nowotwory siateczki ziarnistej, mięsak komórkowy i ziarnica złośliwa. Nowotworowe stany chorobowe, w przypadku których leczenie związkiem o wzorze I i II będzie szczególnie korzystne, są to te nowotworowe stany chorobowe, które zależą od hormonów, włącznie z guzami sutka, macicy i szyjki macicy.

Stosowany w niniejszym opisie termin „ilość terapeutycznie skuteczna pod względem działania przeciwnowotworowego” związku o wzorze I lub II odnosi się do ilości skutecznej (przy podawaniu choremu w dawce pojedynczej lub wielokrotnej) pod względem powstrzymywania rozwoju nowotworu lub pod względem przedłużania przeżywalności chorego poza czas przewidywany w warunkach braku tego rodzaju leczenia.

Stosowany w niniejszym opisie termin „powstrzymujący rozwój” nowotworu odnosi się do spowolnienia, przerwania, zahamowania lub zatrzymania rozwoju nowotworu i jego przerzutów, jednakże nie musi wskazywać na całkowite wyeliminowanie nowotworu.

Sposób zapobiegawczego leczenia chorego z ryzykiem rozwinięcia się nowotworowego stanu chorobowego, obejmuje podawanie choremu związku o wzorze I lub II w ilości zapobiegawczo skutecznej pod względem działania przeciwnowotworowego.

Stosowany w niniejszym opisie termin „ilość zapobiegawczo skuteczna pod względem działania przeciwnowotworowego” związku o wzorze I lub II odnosi się do takiej jego ilości, która okazuje się skuteczna (przy podawaniu w dawce pojedynczej lub wielokrotnej) pod względem zapobiegania lub opóźniania zapoczątkowania nowotworowego stanu chorobowego.

Zidentyfikowanie chorych, którzy potrzebują leczenia zapobiegawczego, jeśli chodzi o nowotworowe stany chorobowe, leży w zakresie możliwości i wiedzy fachowca w tej dziedzinie. Sposoby identyfikacji chorych z ryzykiem rozwinięcia się nowotworowych stanów chorobowych są znane i przyjęte w medycynie. Należą do nich takie sposoby, jak dokonanie wywiadu rodzinnego z punktu widzenia występowania nowotworowych stanów chorobowych, jak również stwierdzenie obecności czynników ryzyka związanych z rozwijaniem się nowotworowego stanu chorobowego. Klinicysta wyspecjalizowany w tej dziedzinie wiedzy łatwo może zidentyfikować, przez wykorzystanie wyników testów klinicznych, badania fizykalnego i rozeznania medyczno/rodzinnego, tych chorych, u których występuje ryzyko rozwinięcia się nowotworowego stanu chorobowego, a tym samym może łatwo ustalić, czy dany pacjent potrzebuje zapobiegawczego leczenia ukierunkowanego na określony nowotworowy stan chorobowy.

Ilość terapeutycznie skutecznąpod względem działania przeciwnowotworowego, jak również ilość zapobiegawczo skuteczną pod względem działania przeciwnowotworowego może łatwo ustalić diagnosta leczący, jako fachowiec w tej dziedzinie wiedzy, dzięki wykorzystaniu znanych metod oraz wyników obserwacji uzyskanych w analogicznych okolicznościach. Przy ustalaniu terepautycznie skutecznej pod względem działania przeciwnowotworowego ilości lub dawki, oraz zapobiegawczo skutecznej pod względem działania przeciwnowotworowego ilości dawki, diagnosta leczący bierze pod uwagę szereg czynników, włączając w to (ale bez ogranicza40

177 833 ria się tylko do rich): rodzaj ssaka, jego wielkość, wiek i ogólny stan zdrowia, rodzaj konkretnej choroby, stopień ciężkości lub wystąpienie ciężkiego staru choroby, reakcja danego chorego, rodzaj stosowanego związku, droga jego podawania, właściwości stosowanego preparatu dotyczące jego dostępności biologicznej, wybrany reżym dawkowania, jednoczesne stosowanie innego sposobu leczeria, a także inne, związane z tym okoliczności.

Przewidywana, terapeutycznie skuteczna pod względem działania przeciwnowotwkrkwogo ilość związku o wzorze I lub II będzie się wahać (przy jego podawaniu) w zakresie od około 0,1 mg/kilogram masy ciała/dzień (mg/kg/dzień) do około 100 mg/kg/dzień. Korzystna przewidywana ilość zawierać się będzie w zakresie od około 0,5 do około 10 mg/kg/dzień.

Loczonie chorego dotkniętego Ciporcholosterklomią, obejmuje podawanie temu choremu terapeutycznie skutecznej pod względem działania Cipocholoseorolemiczrego ilości związku o wzorze I lub II.

HipercColosterolemia jest starem chorobowym charakteryzującym się poziomem cholesterolu w surowicy lub cholesterolu frakcj i LDL podwyższonym w stopniu kliriczrio znaczącym porad poziom uznawany za normalny przez przeciętnych fachowców w tej dziedzinie wiedzy. Zidentyfikowanie tych pacjentów, którzy potrzebują leczeria hipercColeseerolomii leży w zakresie możliwości i wiedzy fachowca w tej dziedzinie. I tak, ra przykład, osobnicy o poziomie cholesterolu w surowicy lub cholesterolu frakcji LDL, według oznaczenia w kliriczrych testach laboratoryjnych, w istotnym rozmiarze i przewlekle przewyższającym poziom uznawany za normalny przez przeciętnych fachowców w tej dziedzinie wiedzy, są chorymi potrzebującymi Ioczoria Ciporcholeseorolemii. Dalszym przykładem sąoskbnicy z ryzykiem rozwinięcia się hipercCklosterolemii, którzy także mogą być uważani za pacjentów potrzebujących leczeria hiporchklesterolemu. Klinicysta wyspecjalizowany w tej dziedzinie wiedzy łatwo może zidentyfikować, dzięki wykorzystaniu wyników testów klinicznych, badania fizykalnego i rozeznania medyczrk/rodzirnogo, tych chorych, którzy cierpią na Ciporcholesterolomie i tych, u których występuje ryzyko rozwinięcia się hiporcColosterolomii, a tym samym może łatwo ustalić, czy dany osobnik potrzebuje leczenia hipercColeseerolomii.

Stosowany w niniejszym opisie termir „ilość terapeutycznie skuteczna pod względem działania hipkcCkleseerklomicznego” odnosi się do takiej ilości, która okazuje się skuteczna pod względem obniżania poziomu cholesterolu w surowicy lub cholesterolu frakcji LDL u chorego potrzebującego tego. Zgodnie z tym, przez pomyślny przebieg loczonia chorego na CipercCklel seorklemię rozumie się uzyskanie obriżeria u niego poziomu cholesterolu w surowicy lub cholesterolu frakcji LDL. Przez pomyślny przebieg leczenia CipercColesterolemii rozumie się także skutecznąproflla.keykę, jeśli chodzi o zapobieganie klinicznie znaczącemu podwyższeniu poziomu cholesterolu w surowicy lub cholesterolu frakcji LDL u pacjenta z ryzykiem rozwinięcia się CiporcColeseerolemii..

Ilość Cipkcholesterolemiczrio skuteczną może łatwo ustalić diagnosta leczący, jako fachowiec w tej dziedzinie wiedzy, przez wykorzystanie znanych metod oraz wyników obserwacji uzyskanych w analogicznych okolicznościach.

Loczerio chorego dotkniętego miażdżycą tętric, obejmuje podawanie temu choremu terapeutycznie skutecznej pod względem działania przociwmiażdżycowegk ilości związku o wzorze I lub II. Miażdżyca tętnic jest starem chorobowym charakteryzującym się powstawaniem i rozwojem uszkodzeń miażdżycowych lub płytki miażdżycowej. Zidentyfikowanie tych pacjentów, którzy potrzebują loczonia miażdżycy tętnic leży w zakresie możliwości i wiedzy fachowca w tej dziedzinie. I tak, na przykład, osobnicy, którzy albo już cierpiąra miażdżycę tętnic rozwiniętąw stopniu klinicznie znaczącym, albo u których występuje ryzyko rozwinięcia się miażdżycy tętric w stopniu klinicznie znaczącym, są chorymi wymagającymi leczeria miażdżycy tętric. Klinicysta wyspecjalizowany w tej dziedzirie wiedzy może łatwo określić, przez wykorzystanie wyników testów kliriczrych, badania fizykalnego i rozeznania medyczno/rodzirnego, czy dary osobnik jest chorym potrzebującym leczeria miażdżycy tętnic.

Stosowany w niniejszym opisie termir „ilość terapeutycznie skuteczna pod względem działania przociwmiażdżycowogo” związku o wzorze I lub II odnosi się do takiej jego ilości, któ1ΊΊ 833 ra okazuje się skuteczna pod względem hamowania powstawania i rozwoju miażdżycy tętnic u chorego potrzebującego tego. Stąd też, przez pomyślny przebieg leczenia chorego na miażdżycę tętnic rozumie się uzyskanie w sposób skuteczny spowolnienia, przerwania, zahamowania lub zatrzymania powstawania lub rozwoju uszkodzenia miażdżycowego lub płytki miażdżycowej, jednakże określenie to nie musi wskazywać na całkowite wyeliminowanie miażdżycy tętnic. W dalszym ciągu, fachowcy w tej dziedzinie techniki zrozumiejąi docenią fakt, że przyprowadzenie z powodzeniem leczenia miażdżycy tętnic może obejmować także skutecznąprofilaktykę, jeśli chodzi o zapobieganie powstawania uszkodzenia miożdżyckwfgk lub płytki miażdżycowej.

Ilość przfciwmiożdżyckwo skuteczną może łatwo ustalić diagnosta leczący, jako fachowiec w tej dziedzinie wiedzy, przez wykorzystanie znanych metod oraz wyników obserwacji uzyskanych w analogicznych okolicznościach.

Stosowany w niniejszym opisie termin „chory” („pacjent”) dotyczy zwierzęcia ciepłokrwistego, takiego jak mysz, szczur, chomik, królik WhHl, oraz człowieka dotkniętego konkretnym nowotworowym stanem chorobowym, z ryzykiem rozwinięcia się nowotworowego stanu chorobowego lub potrzebującego leczenia skierowanego przeciw miadżycy tętnic lub hipercholesterolemii, tak, jak ma to miejsce w przypadku chorego cierpiącego na hiperlipidemię rodzinną. Przewidywana, terapeutycznie skuteczna pod względem działania przeciwmiażdżycowego ilość związku o wzorze I lub II, oraz przewidywana, terapeutycznie skuteczna pod względem działonio hipochklestfrΌlfmicznfgk ilość związku o wzorze I lub II, będzie się wahać, przyj ego podawaniu, od około 0,1 mg/kilogram masy ciała/dzień (mg/kg/dzień) do około 100 kg/kg/dzień). Korzystne ilości, jak się przewiduje, będą zawierać się w zakresie od około 0,5 do około 10 mg/kg/dzień.

Przy przeprowadzaniu leczenia chorego dotkniętego stanami chorobowymi powyżej opisanymi, albo przy przeprowadzaniu zapobiegawczego leczenia pacjenta, który mógłby być dotknięty stanami chorobowymi powyżej opisanymi, związek o wzorze I lub II można stosować w jakiejkolwiek postaci, lub w jakikolwiek sposób, zapewniający skuteczny poziom dostępności biologicznej związku, włączając w to doustną i pozajelitową drogę podawania. I tak, na przykład, związki o wzorze I lub II można podawać doustnie, podskórnie, domięśniowo, dożylnie, przezskórnie, dononosowo, doodbytniczo itp. Na ogół, preferuje się podawanie doustne. Fachowiec w dziedzinie formułowania preparatów łatwo dobierze właściwą postać leku i sposób podawania, w zależności od konkretnych właściwości wybranego związku, rodzaju stanu chorobowego poddawanego leczeniu, stadium rozwoju choroby i innych, związanych z tą sprawą okoliczności.

Związki można stosować jako takie, albo w postaci kompozycji farmaceutycznej, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami lub zarobkami, przy czym ich udział ilościowy i rodzaj zależą od rozpuszczalności i właściwości chemicznych wybranego związku, ustalonej drogi podawania i typowej praktyki farmaceutycznej. Związki według wynalazku, aczkolwiek skutecznie działające same z siebie, można formułować i stosować w postaci ich farmaceutycznie dozwolonych kwaśnych soli addycyjnych, a to ze względu na większą trwałość, łatwiejszą krystalizację, zwiększoną rozpuszczalność itp.

W innym wykonaniu, wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji zawierających związek o wzorze I lub II w mieszaninie, lub w inny sposób połączony z jednym, lub większąilościąobojętnych nośników. Kompozycje takie sąużyteczne, na przykład, jako wzorce analityczne, jako wygodny sposób wysyłki większych partii czy jako kompozycje farmaceutyczne. Dająca się oznaczyć ilość związku o wzorze I lub IIjest to tokajego ilość, którą można w łatwy sposób zmierzyć z zastosowaniem typowych analitycznych metod i sposobów postępowania, dobrze znanych i przyjętych przez fachowców, w tej dziedzinie techniki. Dające się oznaczyć ilości związku o wzorze I lub II będą się, na ogół, wahać w zakresie od około 0,001% do około 75% wag. w stosunku do całkowitego ciężaru kompozycji. Jako obojętnych nośników użyć można dowolnych substancji nie powodujących rozkładu związków o wzorze I lub II albo, skądinąd, nie reagujących kowalencyjnie ze związkami o wzorze I lub II. Przykładami stosowanych nośników

177 833 obojętnych są: woda, bufory wodne, takie jak bufory ogólnie stosowane w analityce chromatograficznej w przypadku chromatografii cieczowej wysokosprawnej (HPLC), rozpuszczalniki organiczne, takie jak acetonitryl, octan etylu, heksan itp., oraz farmaceutycznie dozwolone nośniki lub zaróbki.

Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość lub zapobiegawczo skuteczną ilość związku o wzorze I lub II w mieszaninie, lub w inny sposób połączonego z jednym, lub większą ilością farmaceutycznie dozwolonych nośników lub zarobek.

Kompozycje farmaceutyczne wytwarza się sposobem dobrze znanym w farmacji. Nośnikiem lub zaróbkąmoże być substancja stała, półstała lub ciekła, przy czym może ona służyć jako vehiculum lub podłoże dla składnika aktywnego. Odpowiednie nośniki lub zaróbki są dobrze znane w tej dziedzinie techniki. Kompozycja farmaceutyczna może być przystosowana do podawania drogą doustną lub pozajelitową i może być podawana choremu w postaci tabletek, kapsułek, czopków, roztworu, zawiesin itp.

Związki według niniejszego wynalazku można stosować doustnie, na przykład łącznie z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Mogą one być zawarte w kapsułkach żelatynowych lub sprasowane w tabletki. W przeznaczeniu do podawania doustnego w zastosowaniach leczniczych, związki te można łączyć z zarobkami i stosować w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, płatków, gumy do żucia itp. Preparaty tego rodzaju powinny zawierać co najmniej 4% związku według wynalazku, stanowiącego składnik aktywny, ale jego zawartość może się zmieniać, w zależności od rodzaju danej postaci i, dogodnie, może mieścić się w zakresie od 4% do około 70% wag w stosunku do całkowitego ciężaru danej jednostki. Ilość związku obecnego w omawianych kompozycjach jest tak dobrana, aby zapewniała uzyskanie możliwości właściwego dawkowania. Tak więc, korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku wytwarza się w taki sposób, że doustnajednostkowa postać dawkowania zawiera od 5,0 do 300 mg związku według wynalazku.

Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp. mogą także zawierać jeden, lub większą ilość następujących adiuwantów: środki wiążące, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, guma tragakantowa lub żelatyna: zaróbki, takie jak skrobia lub laktoza; środki rozsadzające, takie jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana itp; środki smarujące, takie jak stearynian magnezowy lub Sterotex; środki poślizgowe, takie jak krzemionka koloidalna. Można także dodać środki słodzące, takie jak sacharoza lub sacharyna, albo środek smakowo-zapachowy, taki jak olejek z mięty pieprzowej, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy.

W przypadku, gdy jednostkową postacią dawkowania jest kapsułka, może ona zawierać oprócz substancji takich, jak powyżej wymienione, także ciekły nośnik, taki jak glikol polietylenowy lub olej tłuszczowy.

Inne jednostkowe postacie dawkowania mogą zawierać różne inne substancje, modyfikujące postać dawki jednostkowej, na przykład tworząc otoczki. I tak, tabletki lub pigułki można powlekać cukrem, szelakiem lub innymi środkami stosowanymi do powlekania tabletek dojelitowych.

Syrop może zawierać, oprócz omawianych związków, sacharozę jako środek słodzący , oraz pewne środki konserwujące, barwniki i środki barwiące oraz środki smakowo-zapachowe. Substancje stosowane do wytwarzania tych rozmaitych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w użytych ilościach.

W przeznaczeniu do podawania pozajelitowego w zastosowaniach leczniczych, związki według niniejszego wynalazku można włączyć w skład roztworu lub zawiesiny. Preparaty tego rodzaju powinny zawierać co najmniej 0,1% związku według wynalazku, ale jego zawartość może się zmieniać w zakresie od 0,1 do 50% wag w stosunku do całkowitego ciężaru preparatu. Ilość związku według wynalazku, obecnego w takich kompozycjach, dobrana jest w ten sposób, że zapewnia uzyskanie możliwości właściwego dawkowania. Korzystne kompozycje i preparaty według niniejszego wynalazku wytwarza się więc w taki sposób, że pozajelitowa jednostkowa postać dawkowania zawiera od 5,0 do 100 mg związku według wynalazku. Roztwory lub zawie1ΊΊ 833 siny mogą także zawierać jeden, lub większą ilość następujących adiuwantów: jałowe rozcieńczalniki, takie jak woda do wstrzykiwań, roztwory soli, oleje roślinne, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy łub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub metyloparaben; przeciwutleniacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodowy; odczynniki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufor, takie jak bufor octanowy, cytrynianowy lub fosforanowy oraz środki do korygowania toniczności, takie jak chlorek sodowy lub glukoza. Preparat przeznaczony do podawania drogą pozajelitową może być zawarty w ampułkach, strzykawkach jednorazowego użytku lub fiolkach do wielokrotnego dawkowania, wykonanych ze szkła lub tworzywa sztucznego.

Tak, jak jest to w przypadku jakiejkolwiek grupy związków o pokrewnej budowie i o określonej przydatności ogólnej, również i w przypadku związków o wzorach I i II pewne grupy i konfiguracje okazują się korzystne z punktu widzenia ostatecznego zastosowania tych związków

Jeśli chodzi o podstawnik o symbolu X, na ogół korzystne są te związki o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach X oznacza chlor.

Jeśli chodzi o podstawnik o symbolu A, na ogół korzystne są te związki o wzorze I i o wzorze II, w których to wzorach A oznacza

Ri w którym to wzorze R i R1 oznaczają grupę etylową. Następujący przykład podano dla objaśnienia przydatności związków według niniejszego wynalazku. Należy rozumieć, że przykład ten zamieszczono jedynie w celu objaśnienia i bez zamiaru ograniczania zakresu wynalazku w jakikolwiek sposób. Stosowane w przykładzie tym następujące terminy maja znaczenie jak wskazano: „ml” oznacza mililitry, „mg” oznacza miligramy, „mmol” odnosi się do milimoli, „mm3” oznacza milimetry sześcienne, „kg” oznacza kilogramy, „mM” oznacza „milimolowy” i „Ga” oznacza kaliber.

Przykład 49. Działanie związków hamujące rozwój nowotworu. Guzy MCF-7 i ZR-75 umiejscowiono w myszach nagich (atymicznych), samicach, za pomocą podskórnego wstrzyknięcia od 1x 10⁶ do 2 x 10⁶ komórek pobranych z hodowli komórkowych bliskich stanu zlania się. Myszy miały również wszczepioną podskórnie 0,25 mg tabletkę estradiolu, a to ze względu na poznaną zależność rozwoju tych nowotworów od estrogenów. Guzy utworzone w wyniku wstrzyknięcia komórek pasażowano kolejno za pomocą wycięcia i pokrajania na mniej więcej 3 mm3 kawałki, a następnie podskórnego wszczepienia tych kawałków (przy użyciu trokara 10 Ga) myszom nagim, nie skontaktowanym dotychczas z tymi nowotworami. Z reguły, nowotworom pozwalano rozwijać się w ciągu 2-3 tygodni, po czym rozpoczynano podawania leku.

Lek przeznaczony do podawania rozpuszczano w niewielkiej objętości sulfotlenku dimetylowego, po czym rozcieńczano do wstrzyknięcia 0,9% roztworem chlorku sodowego, zawierającym 0,1 mM kwasu cytrynowego, 6,25% etanolu i 3,75% Tween 80. Następnie, lek w objętości 0,2 ml podawano myszom za pomocą wstrzyknięcia dootrzewnowego. Pomiaru wielkości guzów dokonywano co tydzień, w dwóch wymiarach, z użyciem przyrządu Vemiera, a objętość guza obliczano z wzoru:

[(długość x szerokość²): 2] przy czym wybierano mniejszą wartość szerokości z dwóch pomiarów.

177 833

Dni	Zahamowanie rozwoju ludzkiego guza sutka MCF-7 za pomocą codziennego dootrzewnowego podawania (E)-1 -[4-(2-dietyloaminoetoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu, trans-klomifenu
Kontrola	0,05 mg/kg	0,1 mg/kg	0,2 mg/kg	0,5 mg/kg
21	56±7	77 ± 14	70 ± 14	63 ± 15	42 ±3
32	138 ± 18	183 ± 41	160 ±35	118 ± 33	72 ± 12
39	195 ± 24	233 ± 65	235 ±53	150 ±41	73 ± 13
46	263 ± 42	305 ± 76	307 ± 63	201 ±41	85 ± 15
53	365 ± 67	366± 136	401±114	216 ± 41	95 ±23
60	447 ±69	407± 154	44^± 124	205 ± 83	94 ±27

Dni	Zahamowanie rozwoju ludzkiego guza sutka MCF-7 za pomocą codziennego dootrzewnowego podawania (E)-1- [4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-di fen yllo-2^-^<^lik^:^(^ey^b^r^u
Kontrola	0,05 mg/kg	0,1 mg/kg	0,2 mg/kg	0,5 mg/kg
20	63 ±6	58 ±9	65 ± 10	70 ±9	55 ± 10
27	171 ±27	98 ± 17	95 ± 17	76 ± 13	57 ± 10
34	302 ± 53	109 ± 20	134 ±27	79 ± 19	56 ± 12
41	438 ± 74	128 ±29	123 ±23	77 ± 14	50 ± 11
48	571 ±95	153 ±39	126 ±30	75 ± 17	58 ± 15
55	715 ±125	158 ±50	127 ±32	83 ±30	52 ±13
62	1040± 193	155 ±25	170 ±35	116 ±48	55 ± 12
69	1200 ±246	163 ± 24	164 ±39	111 ±54	53 ± 13

Dni	Zahamowanie rozwoju ludzkiego guza sutka MCF-7 za pomocą codziennego dootrzewnowego podawania (E)-1 -[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylenu
Kontrola	0,005 mg/kg	0,0,1 mg/kg	0,02 mg/kg	0,05 mg/kg	0,1 mg/kg
13	46 ± 6	40 ±6	41 ±4	42 ±5	52 ±6	43 ±6
18	73 ±7	77 ± 18	72 ±13	64 ± 5	90 ±7	72± 11
26	110± 16	147 ± 37	116 ±23	89 ±16	131 ±25	86 ±22
32	146 ± 18	206 ± 54	143 ±36	118 ± 27	154 ±39	101 ±25
39	267 ± 50	267 ± 64	171 ±42	131 ±29	182 ±43	123 ±33
46	311 ±45	370 ± 96	222 ±49	144 ±31	198 ±53	126 ±46
53	437 ± 66	443 ±140	259 ± 52	166 ±38	196 ±42	154 ±55

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz

Cena 6,00 zł.

Claims (11)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne triaryloetylenu o wzorze (I)

   A-(CH₂)nY, w którym A oznacza grupę RRjN- w którym R i R1 każdy niezależnie, oznacza wodór lub grupę etylową, n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 12, R₂ oznacza wodór, R₃ oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -Y(CH₂)pA₁, w której A! oznacza grupę -N(CH₂CH₃)₂, p oznacza 4; y oznacza O; X oznacza Cl albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym A oznacza grupę RR,N- w którym R i Ri oznaczają grupę etylową.
3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen.
4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (E)-1-[4-(5-dietyloaminopentyloksy)-fenylo] -1,2-difenylo-2-chloroetylen.
5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1 -(hydroksy)fenylo-2-fenylo-2-chloroetylen.
6. 6. Pochodne triaryloetenu o wzorze (II)

   A-(CH₂)_n-Y

   R3 (II)

   ΠΊ 833 w którym A oznacza grupę RRjN- w którym R i R, każdy niezależnie, oznacza wodór lub grupę etylową, n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 12, R₂ oznacza wodór, R₃ oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -Y(CH₂)pA₁, w której A] oznacza grupę -N(CH₂CH₃)₂, p oznacza 4; Y oznacza O; X oznacza chlor; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym A oznacza grupę RRjN- w którym R i R] oznaczają grupę etylową.
8. 8. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że jest nim (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen.
9. 9. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że jest nim (E)-1-[4-(5-dietyloaminopentyloksy)-fenylo]-1,2-difenylo-2-chloroetylen.
10. 10. Związek według zastrz. 6, znamienny tym, że jest nim (E)-1-[4-(4-dietyloaminobutoksy)fenylo]-1 -(hydroksyf fenylo-2ffenylo-2-chloroetylen.
11. 11. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynnąw mieszaninie lub w inny sposób połączoną z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera terapeutycznie dopuszczalną ilość pochodnej triaryloetylenu o wzorze (I).

    A-(CH₂)_n-Y (I) w którym A oznacza grupę RR_tN- w którym R i R1 każdy niezależnie, oznacza wodór lub grupę etylową, n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 12, R2 oznacza wodór, R3 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -Y(CH2)pA1, w której A, oznacza grupę -NlCltyCH,^, p oznacza 4; Y oznacza O; X oznacza chlor, albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, albo pochodnej triaryloetylenu o wzorze (Ii)

    A-(CH₂)n~ Y

    R3 (II)

    177 833 w którym A oznacza grupę RRN- w którym R i R, każdy niezależnie, oznacza wodór lub grupę etylową, n oznacza liczbę całkowitą od 4 do 12, R₂ oznacza wodór, R₃ oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -Y(CH₂)_pA,, w której A] oznacza grupę -N(CH₂CH₃)₂, p oznacza 4; Y oznacza O; X oznacza chlor, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól.

    Wynalazek niniejszy dotyczy nowych pochodnych triaryloetylenu, użytecznychjako środki przeciwnowotworowe, środki przeciwmiażdżycowe i środki hipocholesterolemiczne.

    Opis patentowy Wielkiej Brytanii 1 099 093; europejskie zgłoszenie patentowe 002 097; Journal of Biological Chemistry, 259, 4223-4229 (1984); Journal of Medicinal Chemistry, 10, 84-86 (1967); Rational Basis for Chemotherapy 195-210 (1983); Biochemical and Biophysical Research Communications, 100, 1353-1360 (1981); Clinical Endocrinology abd Metabolism, 57, 373-379 (1983); Cancer Treatment Reviews, 3,205-216 (1976); Pharm. Ther., 15,467-519 (1982); European Journal of Cancer, 10, 747-749 (1974); oraz patent Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2 914 563 opisują pochodne triaryloetylenowe o pewnych właściwościach z zastosowaniem do leczenia nowotworów włącznie.

    Niniejszy wynalazek dotyczy nowych pochodnych triaryloetylenowych mających nieoczekiwanie nadzwyczajne właściwości w odniesieniu do stanu techniki.