PL177840B1 - Pochodne penemu, sposób wytwarzania pochodnych penemu, półprodukt do wytwarzania pochodnych penemu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodne penemu - Google Patents

Abstract

1. Pochodne penemu o wzorze (I): w którym: R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny uklad pierscieniowy o wzorze ogólnym: w którym: R4 i R5 oznaczaja atom wodoru: m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2; a R3 oznacza wodór, kation tworzacy sól, karboksylowa grupe ochronna albo farmaceutycznie dopuszczalny in-vivo hydrolizujacy ester; a symbol = / = oznacza, ze wiazanie podwójne moze miec konfiguracje zarówno E jak i Z. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki chemiczne będące pochodnymi penemu zawierającego podstawioną grupę 6-metylenową wykazujące zdolność hamowania β-laktamazy i aktywność przeciwbakteryjną. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania tych związków, półproduktu do wytwarzania tych związków oraz kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.

Związki tego ogólnego typu zostały ujawnione w W087/00525 i mają budowę określoną wzorem (A):

,a .b (A) w którym:

R^a, R^b, R^c i R^d są różnymi grupami podstawiającymi. W opisach patentowych EP 0154132 A i EP 0210065 A ujawniono związki o wzorze (A), w którym jeden z podstawników R^c i Rd jest atomem wodoru a inny jest odpowiednio 5-członowym pierścieniem heteroaromatycznym lub niearomatyczną grupa heterocykliczną.

Przedmiotem wynalazku są pochodne penemu o wzorze (I):

.R \ ₃ ^(I>

w którym: ^{O C}°2^R

R¹ oznacza atom wodoru; R² oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:

w którym:

R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru, m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2; a R³ oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylowaną grupę ochronną albo farmaceutycznie dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; aq symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne może mieć konfigurację zarówno E jak i Z.

Związek o wzorze (I), jego sole i estry mogą występować w wielu -formach izomerycznych, z których wszystkie, w tym racemiczne i diasteroizomeryczne wchodzą w zakres wynalazku.

177 840

Ponadto związki o wzorze (I) mogą występować w dwóch postaciach izomerycznych w grupie metylenowej w pozycji 8, to znaczy w odmianach E i Z. Izomer Z jest generalnie korzystniejszy jako bardziej aktywny.

Korzystne związki według wynalazku mają budowę opisaną wzorem (IA):

R² .R

N(IA) οο,χ w którym:

R¹, R² i R³ mają znaczenia wyżej podane.

Do korzystnych grup R2 należą:

- 2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il,

- 2,3-dihy<^^<^^ 1 -(R,S)-oksoimidazo[2,1-b]ti.azol-6-il,

- 2,3-dihydro-1,1 -dioksoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-il,

- 6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b]tiazyno-2-il i

- 6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-il.

Do odpowiednich dopuszczalnych w farmacji soli grupy 3-karboksylowej związku o wzorze (I) lub innych obecnych jako ewentualne podstawniki należą takie, w których R3 oznacza jon metalu, np. sole glinowe, sole metali alkalicznych (np. sodowe, litowe lub potasowe), sole metali ziem alkalicznych (np. wapniowe lub magnezowe), sole amoniowe i podstawione sole amoniowe, np. sole z niższymi alkiloaminami (np. z trietyloaminą), niższymi hydroksyalkiloaminami (np. z 2-hydroksyetyloaminą), di-(2-hydroksyetylo)aminą, tri-(2-hydroksyetylo)aminą, bis-(2-hydroksyetylo)-aminą, tris-(2-hydroksyetylo)aminą, niższymi cykloalkiloaminami (np. z dicykloheksyloaminą), albo z prokainą, dibenzyloaminą, N,N-dibenzyloetylenodiaminą, 1-efenaminą, N-metylomorfoliną, N-etylopiperydyną, N-benzylo-p-fenetyloaminą, dehydroabietyloaminą, etylenodiaminą, N,N-bis-hydroabietyloetylenodiaminą, z zasadami typu pirydyny, takimi np. jak pirydyna, kolidyna i chinolina, oraz z innymi aminami, które są lub mogą być stosowane do tworzenia czwartorzędowych soli amoniowych z penicylinami.

Dopuszczalnymi w farmacji solami mogą być również addycyjne sole kwasowe z grupą lub grupami aminowymi, które mogą być obecne jako ewentualne podstawniki w związku o wzorze (I), albo z atomami azotu pierścienia heterocyklicznego. Do odpowiednich takich soli należą np. chlorowodorki, siarczany, wodorosiarczany, octany, fosforany. Inne dopuszczalne w farmacji sole są oczywiste dla specjalistów. Odpowiednimi solami addycyjnymi są chlorowodorki i wodorosiarczany.

Korzystnymi solami są sole sodowe.

Gdy R³ jest grupą tworzącą ester, to może być grupa chroniąca grupę karboksylową lub tworząca dopuszczalny w farmacji, ulegający hydrolizie in vivo ester.

Odpowiednimi tworzącymi ester grupami chroniącymi grupę karboksylową są takie, które można usuwać w zwykłych warunkach. Do takich grup R3 należą grupa benzylowa, p-metoksybenzylowa, beznoilometylowa, p-nitrobenzylowa, 4-pirydylometylowa, 2,2,2-trichloroetylowa, 2,2,2-tribromoetylowa, tert-butylowa, tert-amylowa, allilowa, difenylometylowa, trifenylometylowa, adamantylowa, 2-benzylooksyfenylowa, 4-metylotiofenylowa, tetrahydrofur-2-ylowa, tetrahydropiran-2-ylowa, pentachlorofenylowa, acetonylowa, p-toluenosulfonyloetylowa, metoksymetylowa, sililowa stannylowa, grupa zawierająca fosfor, reszta oksymu o wzorze -N=CHR⁶, gdzie R6 oznacza grupę arylową lub heterocykliczną, albo opisana poniżej grupa tworząca ulęgający in. vivo hydrolizie ester.

177 840

Grupę karboksylową można odtwarzać z każdego z powyższych estrów karbonylo)but2-enylowa; grupa laktonowa, taka jak ftalidylowa i dimetoksyftalidylowa; oraz grupa estrowa związana z drugim antybiotykiem β-laktamowym lub inhibitorem β-laktamazy.

Dalszą odpowiednią, dopuszczalną w farmacji i ulegajacą hydrolizie in vivo grupą estrowąjest grupa o wzorze:

it w którym: U

R^k oznacza atom wodoru, grupę alkilową lub grupę fenylową.

Określenie „grupa arylowa” oznacza grupę fenolową i naftylową, które mogą ewentualnie zawierać do pięciu, korzystnie do trzech, podstawników; takich jak atom chlorowca, grupa tiolowa, (C_b6) alkilowa, fenylowa, (C^alkoksylowa, hydroksy(C1„₆)alkilowa, tio-(C1_₆)alkilowa, halo-Ru/Jalkilowa, hydroksylowa, aminowa, nitrowa, karboksylowa, (C16)alkilokarbonylooksylowa, (C^jjalkoksykarbonylowa, formylowa lub (C^alkilokarbonylowa.

Określenie „grupa heterocykliczna” oznacza aromatyczny i nie aromatyczny, pojedynczy i skondensowany pierścień zawierający do czterech heteratomów w każdym, pierścieniu, takich jak atom tlenu, azotu i siarki, przy czym pierścienie te mogą być niepodstawione lub mogą zawierać do trzech podstawników, takich jak atom chlorowca, grupa (C-(alkilowa, (C16)alkoksylowa, halo-(C16)alkilowa, hydroksylowa, karbksylowa i jej sole lub grupy estrowe, takie jak (C^alkoksykarbonylowa, (C1_6)alkoksykarbonylo-(C1-(alkilowa, arylowa i okso. Każdy pierścień heterocykliczny zawiera odpowiednio od 4 do 7, korzystnie 5 lub 6, atomów w pierścieniu. Określenie „grupa heteroarylowa” dotyczy heteroaromatycznego pierścienia lub układu pierścieni, o 5 lub 6 atomach w każdym pierścieniu. Skondensowany heterocykliczny układ pierścieniowy może zawierać pierścienie karbocykliczne i musi zawierać tylko jeden pierścień heterocykliczny. Związki według wynalazku zawierające grupę heterocykliczną mogą występować w dwóch lub więcej postaciach tautomerycznych w zależności od charakteru tej grupy. Wszystkie takie tautomery wchodzą w zakres wynalazku.

Określenia „grupa alkilowa”, „grupa alkenylowa”, „grupa alkinylowa” i „grupa alkoksylowa” dotyczą prostych i rozgałęzionych grup o 1-6 atomach węgla, takich jak grupa metylowa, etylowa, propylowa i butylowa, w szczególności jest to grupa metylowa.

Określenie „atom chlorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

W zakres wynalazku wchodzą również sole i pochodne z chronioną grupą karboksylową, w tym ulegające hydrolizie in vivo estry każdej grupy karboksylowej jaka może być obecna jako ewentualny podstawnik w związkach o wzorze (I).

Niektóre związki o wzorze (I) mogą zawierać grupę aminową, ewentualnie ochronioną. Odpowiednie grupy chroniące grupę aminową są dobrze znane i mogą być usuwane w razie potrzeby znanymi sposobami bez naruszania reszty cząsteczki.

Przykładem grup chroniących grupę aminową są takie grupy jak (C^^j-alkanoilowa; beznoilowa; benzylowa ewentualnie podstawiona w pierścieniu fenylowym jednym lub dwoma podstawnikami, takimi jak grupa (C_M)-alkilowa, (C_M)alkoksylowa, trifluorometylowa, atom chlorowca lub grupa nitrowa; (C_M)alkoksykarbonylowa; benzylooksykarbonylowa lub trytylowa podstawiona tak jak powyższa grupa benzylowa; allilooksykarbonylowa, trichloroetoksykarbonylowa lub chloroacetylowa.

Niektóre związki o wzorze (I) i (IA) mogą być krystalizowane lub rekrystalizowane z rozpuszczalników, takich jak rozpuszczalniki organiczne. W zakres wynalazku wchodzą stechiometryczne solwaty, w tym hydraty, a także związki zawierające zmienne ilości rozpuszczalników,

1ΊΊ 840 takich jak woda, otrzymywane np. w procesie liofilizacji. Związki o wzorze (I) i (IA) można otrzymywać w postaci krystalicznej, drogą np. rozpuszczenia związku w wodzie, korzystnie w minimalnej ilości, i następnie dodania do wodnego roztworu mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak niższy keton alifatyczny, np. keton di-(C₁.₆)alkilowy, np. aceton, lub takiego jak (Cj^jalkohol, np. etanol.

Związki o wzorach (I) i (IA) są inhibitorami β-lektamazy i/lub antybiotykami i są przeznaczone do zastosowania w kompozycjach farmaceutycznych. Tym samym łatwo jest zrozumieć, że korzystnie potrzebne są one w praktycznie czystej postaci, np. o czystości co najmniej 60%, lepiej co najmniej 75%, korzystnie co najmniej 85%, szczególnie co najmniej 95% a najkorzystniej o czystości co najmniej 98% (licząc w procentach wagowych).

Związki o wzorze (I) a zwłaszcza o wzorze (IA) są uważane za aktywne inhibitiory β-laktamazy, a ponadto wykazują dalszą zaletę jakąjest poprawiona farmakokinetyka.

D specjalnych związków o wzorze (I) należą następujące dopuszczalne w farmacji sole:

(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,l-b]tiaz.ol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.

(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-i(R,S)-oksoimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.

(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1 -dioksoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.

(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.

(5R)-©(Z)-(6,7<lihy<±O-8,8-diokso-5H-imi(dazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania wyżej zdefiniowanych pochodnych penemu o wzorze (I), polegający na tym, związek o wzorze (II):

w którym:

R1 i R² mają znaczenie podane dla wzoru (I),

Rr oznacza karboksylową grupę ochronną,

X oznacza atom chlorowca, a

Z oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, podstawioną grupę hydroksylową, grupę -S(O)qR7 albo grupę -Se(o\R⁷, w których q oznacza 0, 1 albo 2; r oznacza 0 albo 1, a R⁷ oznacza atom wodoru, grupę węglowodorową albo grupę heterocykliczną; przy czym podstawiona grupa hydroksylowa jest grupą o wzorze -O-SO2-(O)r-R⁸, -O-CO-(O)r_ -R⁸ albo -O-PO-(OR9)2, w których x oznacza 0 albo 1, R8 oznacza grupę (C^alkilową, arylową, arylo(C1_6)alkilową, albo trifluorometylo(C1.6)alkilową, a R⁹ oznacza grupę (C^alkilową albo arylową; a węglowodór oznacza grupę (C^jalkilową, (C2.6)alkenylową, (C2.6)alkinylową, (C₃.7)cykloalkilową, arylową, (C₃.₇)cykloalkilo(C1_6)alkilową, arylotC^alkilową, (C^alkilo(C₃.7)cykloalkilową, albo (C ^alkiloarylową; a grupa heterocykliczna oznacza aromatyczny i nie aromatyczny, pojedynczy i skondensowany pierścień, przy czym każdy pierścień ma od 4 do 7 atomów pierścieniowych i do czterech heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki, które to pierścienie mogą być niepodstawione albo podstawione do trzech podstawników wybranych spośród atomów

177 840 chlorowca, grupy (C^alkilowej, (C^alkoksylowej, chlorowcom^alkilowej, hydroksylowej, karboksylowej, soli karboksylowych, farmaceutycznie dopuszczalnych in-vivo hydrolizujących estrów karboksylowych, grupy arylowej i okso;

grupa arylowa oznacza grupę fenolową i naftylową, ewentualnie podstawioną do pięciu podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy tiolowej, (C^-jalkilowcj, fenylowej, (C^alkoksylowej, hydroksy^-jalkilowej, tio(C1.₆)alkilowej, chlorowco(C1.₆)alkilowej, hydroksylowej, aminowej, nitrowej, karboksylowej, (C1-)alkilokarbonyloksylowej, (C^alkoksykarbonylowej, formylowej i (C16)alkilokarbonylowej; poddaje się reakcji redukcyjnej eliminacji w celu usunięcia grup X i Z, a następnie gdy jest to konieczne lub pożądane:

(i) przekształca się grupę R^x w inną, grupę R^x, taką jak podstawniki R3;

(ii) przekształca się grupę R2 w inną grupę R2;

(iii) przekształca się związek w dopuszczalną w farmacji sól.

Reakcje redukcyjnego aminowania można prowadzić stosując znany sposób, stosowany dla tego rodzaju reakcji eliminacji, np. opisany w EP 0232966A. Eliminację można np. prowadzić w reakcji z metalem, np. cynkiem, magnezem, glinem lub żelazem, w obecności kwasu (np. kwasu octowego lub kwasu nieorganicznego) albo w reakcji ze związkiem fosforotrójorganicznym, np. trifenylofosfiną, odpowiednio w temperaturze od -20°C do +40°C, korzystnie od 0°C do 20°C. Reakcję można prowadzić w obecności polarnego lub niepolamego, protonowego lub aprotonowego rozpuszczalnika organicznego, np. takiego jak dioksan, dimetoksyetan lub tetrahydrofuran.

Produkt powyższej reakcji jest na ogół mieszaniną izomerów E i Z o wzorze (I). Pożądany izomer o wzorze ogólnym (I) może być izolowany rutynowym sposobem, np. za pomocą znanych technik krystalizacji lub chromatografii. Ponadto, grupa karboksylowa -COORx może być odbezpieczana, to znaczy przekształcana w wolną grupę karboksylową, jej sól lub ester -COOR3, przy zastosowaniu zwykłych sposobów, takich np. jakie opisano w europejskim opisie patentowym EP0232966A.

Gdy pożądane jest otrzymanie wolnego kwasu lub soli korzystnego izomeru penemu o wzorze (I) z takiej mieszaniny izomerów, można to realizować za pomocą rozdziału chromatograficznego produktu i następnie usuwania grupy ochronnej w pożądanym izomerze w celu otrzymania odpowiedniego wolnego kwasu lub soli. Stwierdzono, że w niektórych przypadkach jest szczególnie dogodnie najpierw usuwać ochronę w mieszaninie izomerów dla otrzymania izomerycznej mieszaniny wolnego kwasu lub soli o wzorze (I) a następnie stosować frakcjonowaną krystalizację dla otrzymania kwasu lub soli pożądanego izomeru.

Związki o wzorze (II), w którym Z oznacza grupę hydroksylową można wytwarzać w reakcji znanych (patrz EP0232966) związków o wzorze (III):

w którym:

X, R1 i Rx mają znaczenie podane dla wzoru (II), z aldehydem o wzorze (IV):

R2-CHO (IV) w którym:

R2 ma znaczenie podane we wzorze (II), i otrzymuje się odpowiednią chlorowcohydrynę o wzorze (II).

177 840

Reakcję pomiędzy związkiem (III) i aldehydem (IV) można odpowiednio prowadzić w obecności zasady, korzystnie nie nukleofilowej, korzystnie mocnej zasady. Do odpowiednich zasad należą, np. amidki litowe, takie jak bistrimetylosililoamid litowy, dicykloheksyloamid litowy, diizopropyloamid litowy, 2,2,6,6-tetrametylkpiperkd litowy, difenkloamid litowy i butylolit.

Odpowiednimi dla tej reakcji rozpuszczalnikami są aprotonowe rozpuszczalniki organiczne (polarne lub niepolame), np. tetrahydrofuran, toluen, dimetoksyetan, dimetyloformamid, oraz mieszaniny dwóch lub więcej takich rozpuszczalników.

Reakcję można prowadzić w zakresie temperatur Od -I00°C do temperatury pokojowej, korzystnie od -85°C do 0°C, szczególnie od -85°C do 40°C.

Aldehyd o wzorze ogólnym (IV) i zasadę można dodawać do halopenemu (III) w dowolnej kolejności. Jeśli jest pożądane izolowanie chSkrowcohydrkny penemu o wzorze ogólnym (II), w którym Z oznacza grupę hydroksylową, reakcję zatrzymuje się dodając odczynnik protonowy, np. kwas, taki jak kwas octowy lub cytrynowy, albo wodę. Aldehydy o wzorze (IV) można wytwarzać ze znanych (np. Reuben H. Jones, CA: (45) 7i53e, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.54I.924) związków o wzorze (V):

SH

(V) w którym:

R oznacza grupę alkilową np. o I-6 atomach węgla, a R⁵ ma znaczenie podane uprzednio, w reakcji ze znanymi związkami o wzorze (VI):

gdzie:

Χ-03Η₂νΥ (VI) m ma znaczenie podane uprzednio a X i Y oznaczają atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu. Korzystnie, jeden z podstawników X lub Y jest atomem chloru a drugi bromu. Powstaje związek o wzorze (VII):

S-(CH ) -Y 2 m

HN

R* (VII) co₂s

Reakcję pomiędzy związkami (V) i (VI) można prowadzić w rozpuszczalniku organicznym, np. w DMF, w obecności zasady, takiej jak trietyloaminą.

Związek (VII) można cyklizować, np. poddając działaniu wodorkiem metalu alkalicznego, takiego jak wodorek sodowy, w rozpuszczalniku, takim jak THF, i otrzymywać związek o wzorze (VIII): ___g (CH, A 2 m

R' co₂r (VIII)

177 840

Związki o wzorze (VIII) można następnie przekształcać w różny sposób w związki o wzorze (IV).

Np., grupę CO₂R w związku o wzorze (VIII) można redukować, stosując np. wodorek diizobutyloglinowy, i otrzymywać odpowiedni aldehyd o wzorze (IV), gdzie p oznacza zero. Aldehydy o wzorze (IV), gdzie p oznacza 1 lub 2 można otrzymywać drogą utleniania atomu siarki za pomocą nadkwasu, takiego jak kwas chloronadbenzoesowy.

Alternatywnie, można np. związek o wzorze (VIII) poddawać reakcji z nadkwasem, jak powyżej, i otrzymywać sulfotlenek lub sulfon związku o wzorze (VIII), i następnie redukować grupę CO₂R do grupy aldehydowej, i otrzymywać np. aldehyd (IV), gdzie p oznacza 1 lub 2.

Alternatywnie, można np. grupę CO₂R w związku o wzorze (VIII) poddawać częściowej redukcji, np. wodorkiem litowoglinowym, i otrzymywać odpowiedni związek hydroksymefylowy o wzorze (IX):

(CH„) ta

(IX)

Związek hydroksymetylowy (IX) można następnie np. dalej utleniać, stosując np. Mn(IV), np. MnO₂, i otrzymywać odpowiedni aldehyd (IV), gdzie p oznacza O, który może być dalej utleniany za pomocą nadkwasu dla otrzymania aldehydu o wzorze (IV), gdzie p oznacza 1 lub 2.

Alternatywnie, związek hydroksymetylowy (IX) można utleniać stosując nadkwas, np, jak powyżej, i otrzymywać odpowiedni sulfotlenek lub sulfon związku (IX), po czym ten sulfotlenek lub sulfon można dalej utleniać, np. za pomocą MN(IV) jak powyżej, w celu przekształcenia grupy hydroksymetylowej w związku (IX) w grupę aldehydową i otrzymania aldehydu o wzorze (IV), gdzie p oznacza 1 lub 2.

Alternatywnie, można np. związek hydroksymetylowy o wzorze (IX) acylować stosując acylową pochodną A, np. halogenek acylowy lub bezwodnik kwasowy, i otrzymywać związek o wzorze (X):

(CB_O) (X) w którym:

A oznacza grupę acylową np. grupę (Cj^jacylową takąjak acetylowa.

Do acylowania można stosować acylującą pochodną A, np. halogenek acylu lub bezwodnik kwasowy. Związek o wzorze (X) można następnie utleniać nadkwasem i otrzymywać odpowiedni sulfotlenek lub sulfon. Grupa hydroksymetylowa może być regenerowana,

ΊΊΊ 840 np. sposobem polegającym na reakcji z metanolowym roztworem amoniaku i następnie utlenieniu grupy hydroksymetylowej np. za pomocąMn(IV), jak powyżej. Powstaje odpowiednia grupa aldehydowa w związku (IV).

Związki o wzorze (II), w którym Z oznacza podstawioną grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -S(O)_qR⁷ lub -Se(O)_rR⁷ można wytwarzać ze związków o wzorze (II), w których Z oznacza grupę hydroksylową, stosując znane sposoby, np. tak jak podano w europejskim opisie patentowym EP 0232966 A.

Gdy R^x jest grupą chroniącą grupę karboksylową, taką jak 4-metoksybenzylowa, to takie grupy można usuwać i otrzymywać wyjściowy kwas znanymi metodami, np. w przypadku grupy 4-metoksylowej jest to traktowanie kwasem Lewisa, takim jak dichlorek etyloglinu lub chlorek glinowy. Z otrzymanych tą drogą kwasów mogą być otrzymywane dopuszczalne w farmacji sole w reakcji z zasadą, po zwykłym przerobie, jeśli jest to niezbędne. Odpowiednią dla otrzymywania soli sodowych zasadąjest wodorowęglan sodowy.

Krystaliczne postaci związków o wzorze (I) można np. otrzymać rozpuszczając związek (I) w minimalnej ilości wody, odpowiednio w pokojowej temperaturze, i następnie dodając mieszający się z wodą rozpuszczalnik, taki jak (C].₆)alkohol lub keton, np. etanol lub aceton. Zachodzi wówczas krystalizacja, którą można pobudzić np. przez ochłodzenie lub ucieranie.

Związki o wzorach (II), (IV), (VII), (VIII), (IX) i (X) oraz ich odpowiednie sulfotlenki i sulfony są związkami nowymi.

Związek o wzorze (II) jest przedmiotem wynalazku.

Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek o wzorze (I), w szczególności wzorze (IA) lub jego dopuszczalną w farmacji sól oraz dopuszczalny w farmacji nośnik. Związki o wzorze (I) mają właściwości hamujące β-laktamazę i przeciwbakteryjne i są użyteczne w leczeniu infekcji u zwierząt, zwłaszcza ssaków, w tym ludzi a w szczególności ludzi i zwierząt domowych (w tym farmowych). Związki mogą być np. stosowane do zwalczania infekcji, między innymi infekcji układu oddechowego, układu moczowego i tkanki miękkiej, zwłaszcza u ludzi.

Związki mogą być stosowane do leczenia infekcji wywoływanych np. przez szczepy Staphylococcus aureus, Klebsiella aerogenes, Escherichia coli, Proteus sp. i Bacteroides fragilis. Jest generalnie korzystne stosowanie związku według wynalazku w mieszaninie lub w połączeniu z penicyliną, cefalosporyną lub innym antybiotykiem β-laktamowym. Daje to często efekt synergistyczny ze względu na posiadanie przez związki według wynalazku właściwości hamowania β-laktamazy. W takich przypadkach, związek o wzorze (I) lub (IA) i inny antybiotyk β-laktamowy można podawać oddzielnie lub w postaci jednej kompozycji zawierającej obie powyższe substancje czynne, jak to jest omówione dokładnie w dalszej części opisu.

Do kompozycji według wynalazku należą kompozycje przeznaczone do podawania doustnego, miejscowego lub pozajelitowego, które mogą być stosowane do zwalczania infekcji bakteryjnych u ssaków, w tym ludzi. Związki o wzorze (I), szczególnie (IA) są zwłaszcza odpowiednie do podawania pozajelitowego.

Związki o wzorach (I) lub (IA) mogą być formułowane do podawania w dowolny odpowiedni sposób, do stosowania w medycynie ludzkiej lub zwierzęcej, analogicznie jak inne antybiotyki.

Kompozycja może być przeznaczona do podawania dowolnym sposobem, takim jak doustny, miejscowy lub pozajelitowy. Może mieć postać tabletek, kapsułek, proszków, granulek, pastylek do ssania, kremów lub preparatów ciekłych, takich jak doustne lub sterylne pozajelitowe roztwory lub zawiesiny.

Preparaty do podawania miejscowego mogą mieć postać np. maści, kremów lub płynów, maści do oczu i kropli ocznych lub usznych, impregnowanych opatrunków i aerozoli. Mogą one zawierać odpowiednie, typowe dodatki, takie jak konserwanty, rozpuszczalniki wspomagające penetrację leku i środki zmiękczające skórę w maściach i kremach.

177 840

Preparaty mogą również zawierać typowe kompatybilne nośniki, takie jak podstawy dla kremów lub maści oraz etanol lub alkohol oleinowy dla płynów. Takie nośniki mogą stanowić od około 1% do około 98% preparatu, częściej do około 80% preparatu.

Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą mieć postać dawek jednostkowych i mogą zawierać zwykłe substancje pomocnicze, np. środki wiążące, takie jak syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, guma tragakant lub poliwinylopirolidon; wypełniacze, takie jak laktoza, sacharoza, skrobia kukurydziana, fosforan wapniowy, sorbitol lub glicyna; środki smarujące dla tabletek, takie jak stearynian magnezu, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka; środki rozpraszające, takie jak skrobia ziemniaczana; lub dopuszczalne środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy. Tabletki mogą być powlekane sposobami znanymi w praktyce farmaceutycznej. Ciekłe preparaty doustne mogą np. mieć postać wodnych lub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, albo mogą to być suche materiały do rekonstytucji przed użyciem z wodą lub innym odpowiednim nośnikiem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać typowe dodatki, takie jak środki zawieszające, np. sorbitol, metyloceluloza, syrop glukozowy, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu magnezu lub uwodornione jadalne tłuszcze; emulgatory, np. lecytyna, monooleinian sorbitu lub guma arabska; nośniki niewodne (w tym jadalne oleje), np. olej migdałowy, oleiste estry, takie jak gliceryna, glikol propylowy albo etanol; środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub etylu albo kwas sorbowy; a także w razie potrzeby, typowe środki aromatyzujące lub barwiące.

Czopki zawierają zwykłe podstawy do czopków, np. masło kakaowe lub inny gliceryd.

Do podawania pozajelitowego przygotowuje się ciekłe dawki jednostkowe stosując związek i jałowy nośnik, korzystnie wodę. Związek, w zależności od nośnika i stosowanego stężenia, może być albo zawieszony albo rozpuszczony w nośniku. Dla przygotowania roztworu związek może być rozpuszczony w wodzie do iniekcji i wyjaławiany drogą filtracji przed rozlaniem do odpowiednich fiolek lub ampułek i zamknięciem.

Korzystnie, czynniki takie jak miejscowe środki znieczulające, konserwanty i środki buforujące można rozpuszczać w nośniku. Dla poprawy stabilności kompozycję można zamrażać po rozlaniu do fiolek i wodę usuwać pod zmniejszonym ciśnieniem. Suchy zliofilizowany proszek zamyka się w fiolce i dostarcza razem z fiolką zawierającą wodę do iniekcji przeznaczoną do rekonstytucji przed użyciem. Zawiesiny pozajelitowe wytwarza się z praktycznie taki sam sposób, z wyjątkiem tego, że związki zawiesza się a nie rozpuszcza i do sterylizacji nie można stosować filtracji. Związek można sterylizować za pomocą tlenku etylenu przed zawieszeniem w sterylnym nośniku. Korzystnie, do kompozycji dodaje się środek powierzchniowo czynny lub środek zwilżający, dla ułatwienia jednorodnej dystrybucji związku.

Kompozycje mogą zawierać od 0,1% wagowego, korzystnie 10-60%o wagowych, substancji czynnej, w zależności od metody podawania. Jeśli kompozycja ma postać dawek jednostkowych, to każda jednostka może korzystnie zawierać od 50 do 500 mg substancji czynnej. Wielkość dawki dla dorosłych ludzi wynosi od 100 do 3000 mg/dzień, np. 1500 mg/dzień, w zależności od drogi i częstości podawania. Odpowiada to dawce wynoszącej 1,5 do 50 mg/kg dziennie. Odpowiednia dawka wynosi od 5 do 20 mg/kg dziennie.

Nie obserwuje się działania toksycznego, gdy związek o wzorze (IA) lub jego dopuszczalną w farmacji soli lub ulegający in vivo hydrolizie ester podaje się w omówionej uprzednio dawce.

Kompozycja według wynalazku może zawierać związek o wzorze (I) lub (IA) jako jedną substancję czynną lub czynnik terapeutyczny, albo może także zawierać jeden lub więcej dodatkowych substancji czynnych lub czynników terapeutycznych, takich np. jak penicylina, cefalosporyna lub inny antybiotyk β-laktamowy. Kompozycja zawierająca związek według wynalazku i inną substancję czynną lub czynnik terapeutyczny, w szczególności penicylinę, cefalosporynę lub inny antybiotyk β-laktamowy lub ich prolek, może wykazywać zwiększoną skuteczność, a w szczególności efekt synergistyczny.

ΠΊ 840

Do penicylin, cefalosporyn i innych antybiotyków β-laktamowych odpowiednich do wspólnego podawania ze związkiem o wzorze (I) lub (IA) - zarówno oddzielnie jak i po włączeniu do kompozycji według wynalazku należą takie, o których wiadomo, że wykazują brak stabilności lub są w inny sposób wrażliwe na β-laktamazę oraz takie, które mają pewien stopień oporności na β-laktamazę.

Przykładem penicylin odpowiednich do wspólnego podawania ze związkami według wynalazku są takie jak penicylina benzylowa, penicylina fenoksymetylowa, karbenicylina, azydocylina, propicylina, ampicylina, amoksycylina, epicylina, tikarcylina, cykloacylina, pirbenicylina, azlocylina, mezlocylina, sulbenicylina, piperacylina i inne znane penicyliny. Penicyliny mogą być stosowane w postaci proleków, np. ulagających in vivo hydrolizie estrów, np. acetoksymetylowego, piwaloilooksymetylowego, a-etoksykarbonyloetylowego lub ftalidylowego estru ampicyliny, penicyliny benzylowej i amoksycyliny; adduktów aldehydowych lub ketonowych penicylin zawierających 6-a-aminoacetamidowy łańcuch boczny (np. hetacylina, metampicylina i analogiczne pochodne amoksycyliny); oraz x-estrów karbenicyliny i tikarcyliny, np. α-estrów fenylowych i indanylowych.

Przykładem cefalosporyn, które mogą być wspólnie podawane ze związkami według wynalazku są cefatryzyna, cefalorydyna, cefalotyna, cefazolina, cefaleksyna, cefacetryl, cefapiryna, cefamandol nafate, cefradyna 4-hydroksycefaleksyna, cefaloglicyna, cefoperazon, cefsuloduna, ceftazydym, cefuroksym, cefmetazol, cefotaksym, c-efiriakson, i inne znane' cefalosporyny, wszystkie również w postaci ich proleków.

Przykładem antybiotyków β-laktamowych innych niż penicyliny i cefalosporyny, które mogą być wspólnie podane ze związkami według wynalazku są aztreonam, latamoxef (nazwa firmowa Maxalactam) i inne znane antybiotyki β-laktamowe. Wszystkie te związki mogą być stosowane w postaci proleków.

Do szczególnie odpowiednich penicylin do wspólnego podawania ze związkami według wynalazku należą ampicylina, amoksycylina, karbenicylina, piperacylina, azlocyna, mezlocyna i tikarcylina. Te penicyliny mogą być stosowane w postaci ich dopuszczalnych w farmacji soli, np. soli sodowych. Alteratywnie, ampicylina lub amoksycylina mogą być stosowane w postaci drobnych cząstek jonu obojnaczego (generalnie jako trihydrat ampicyliny lub trihydrat amoksycyliny) w zawiesinach do iniekcji lub wlewania, np. w sposób uprzednio opisany dla związków według wynalazku. Amoksycylina, np. w postaci soli sodowej lub trihydratu, jest szczególnie korzystna do stosowania w synergistycznych kompozycjach według wynalazku.

Do szczególnie odpowiednich cefalosporyn dla wspólnego podawania z związkami według wynalazku należą cefotaksym i ceftazydym, które mogą być stosowane w postaci ich dopuszczalnych w farmacji soli, np. soli sodowych.

Związek o wzorze (I) lub (A) może być podawany pacjentowi w ilości skutecznej przeciwbakteryjnie lub, gdy związek według wynalazku jest stosowany w połączeniu z penicyliną, cefalosporyną lub innym antybiotykiem β-laktamowym, w ilości skutecznej synergistycznie.

Związki o wzorze (I) lub (IA) mogą odpowiednio być podawane pacjentowi w dziennej dawce wynoszącej od 0,7 do 50 mg/kg ciężaru ciała. Dorosłemu człowiekowi ' (o ciężarze ciała około 70 kg) można podawać dziennie od 50 do 3000 mg, korzystnie od 100 do 1000 mg, związku według wynalazku, w 1 do 6, korzystnie 2 do 4 oddzielnych dawkach. Można stosować zgodnie z praktykąkliniczą większe lub mniejsze dawki.

Gdy kompozycja według wynalazku ma postać dawek jednostkowych, to każda taka dawka zawiera od 25 do 1000 mg, korzystnie od 50 do 500 mg związku według wynalazku. Każda dawka jednostkowa może np. zawierać 62,5, 100, 125, 200 lub 250 mg związku według wynalazku.

Gdy związki o wzorze (I) lub (IA) podaje się wspólnie z penicylinami, cefalosporynami lub innymi antybiotykami β-laktamowymi, stosunek związku według wynalazku do innego antybiotyku β-laktamowego może być różny w szerokim zakresie. Stosunek ten może np. wynosić od 100:1 do 1:100, szczególniej np. od 2:1 do 1:30.

1ΊΊ 840

Ilość penicyliny, cefalosporyny lub innego antybiotyku β-laattonowego w synergistycznej kompozycji według wynalazku powinna być na ogół podobna do ilości jaka jest zazwyczaj stosowana, np. od około 50 mg, korzystnie od około 62,5 mg do około 3000 mg w jednej dawce jednostkowej, częściej około 125,250, 500 lub 1000 mg w dawce.

Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalna w farmacji sól, który to związek może być stosowany w charakterze środka terapeutycznego sam lub w kombinacji z antybiotykiem β-laktamowym.

Związki według wynalazku lub ich sole mogą być stosowane do zwalczania infekcji bakteryjnych, same lub w kombinacji z antybiotykiem β-laktamowym.

Zwalczanie infekcji bakteryjnych może być prowadzone u ludzi i zwierząt, a polega na podawaniu skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego dopuszczalnej w farmacji soli, samego lub w połączeniu z antybiotykiem β-laktamowym.

Związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalne w farmacji sole, sam lub w kombinacji z antybiotykiem β-laktamowym mają również zastosowanie do wytwarzana leku do zwalczania infekcji bakteryjnych.

Związek o wzorze (I) lub jego dopuszczalna w farmacji sól może być stosowana jako inhibitor β-laktamazy.

Związki według wynalazku wykazują aktywność wobec enzymów (:-laktamaz. wytwarzanych przez wiele drobnoustrojów w tym zarówno Gram-ujemnych jak i Gram-dodatnich.

Ponieważ przedstawiono przykłady ilustrujące związki według wynalazku i półprodukty do ich wytwarzania.

Preparatyka 1

2,3-dihydroimidazo[2.1 -b]tiazolo-6-karboksyaldehyd Metoda 1 (a) Ester etylowy kwasu 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksylowego.

Do roztworu 1,:27 g (10 mmoli) estru etylowego kwasu 2-merkaptoimidazolo-4(lub 5)-karboksylowego w minimalnej ilości N,N-dimetyloformamidu (DMF) dodano 1,11 g (11 mmoli) trietyloaminy. Powyższy roztwór wkroplono do silnie mieszanego roztworu 9,4 g (50 mmoli) 1,2-dibromoetanu w 5 ml DMF. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyj ną wlano do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 50 ml wody. Fazą organiczną przemyto 5 x 50 ml wody, suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w postaci pomarańczowego oleju chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,2 g (4,3 mmola, 61%) estru etylowego kwasu 2-(2-bromoetylotio)imidazolo-4l(lub 5)-karboksylowego w postaci białego stałego produktu.

Powyższy produkt dodawano porcjami, pod argonem w pokojowej temperaturze, do mieszanej zawiesiny 206 mg (4,3 mmoli) 50% zawiesiny w oleju wodorku sodowego w bezwodnym, redestylowanym tetrahydrofuranie (THF). Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną traktowano ostrożnie 5 ml wody i przesączono przez ziemię okrzemkową Celite. Przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, dwukrotnie odparowano powtórnie z etanolem i oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując do elucji octan etylu. Otrzymano 0,72 g (81%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 107-109°C (z chlorku metylenu i heksanu).

Analiza elementarna:

znaleziono: C -48,25, H-4,87, N-14,17, S-16,34%

M+ 198,0465;

obliczono dla C₈H1qN₂O₂S: C - 48,48, H-5,05, N-14,14, S-16,16%;

198.0463;

Vnar (CH₂Cl·,) 1722, 1703, 1270 i 1260 cm-1;

δ,., (250 MHz, CD3OD) 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, t, J=7Hz), 4,24-4,38 (4H, m), 7,81 (1H, s).

177 840 (b) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazol. Do zawiesiny 280 mg (7,3 mmoli) wodorku litowoglinowego w 20 ml bezwodnego, redestylowanego THF wkroplono pod argonem roztwór 1,32 g (6,7 mmoli) estru etylowego kwasu 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksylowego w 20 ml THF. Po upływie 2 godzin dodano ostrożnie wody do zaniku burzenia się, mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, ziemię przemyto THF i wodą. Przesącze i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano dwukrotnie z etanolem i otrzymano 1,03 g (100%) tytułowego związku z postaci białego stałego produktu;

δ (250 MHz, CD3OD) 3,73-3,95 (2H, m), 4,06-4,30 (2H, M), 4,42 (2H, s), 7,04 (1H, s).

(c) 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehyd. Do roztworu 1,47 g (9,4 mmoli) 2,3-dihydro-6-hydroksymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu w 30 ml acetonitrylu z dodatkiem minimalnej ilości wody dodano 4,41 g (3 równoważniki wagowe) ditlenku manganu i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę przesączoną przez ziemię okrzemkową, przemyto, ziemię na filtrze wodą i połączone przesącze i przemywki odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano pod eterem etylowym, odsączono osad i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 1,33 g (92%) tytułowego związku.

Vmax (CH₂Ch) 1685,1528,1272,1260 i 1152 cm⁴;

δΗ (90 MHz, CD3OD) 3,84-4,10 (2H, m), 4,20-4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s). Metoda 2

2,3-dihydroimidazo[2.1 -b]tiazolo-6-karboksyaldehyd.

4,2 g (21,21mmoli) estru etylowego kwasu 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksylowego rozpuszczono w 150 ml bezwodnego chlorku metylenu i oziębiono w strumieniu suchego argonu do temperatury -70°C. Do powyższego roztworu dodano w ciągu 40 minut 26,9 ml (2 równoważniki) 1,5M roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie, utrzymując temperaturę -70°C. Całość mieszano w powyższej temperaturze w ciągu dalszych 30 minut, po czym dodano 10 ml wody i mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 30 minut. Mieszaninę zakwaszono 5M kwasem solnym, przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej, którą następnie przemyto chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu, i otrzymano 1,4 g (43%) tytułowego związku.

Preparatyka 2 (R,S)-tlenek 2,3-dihydroimidazo[2.1 -b]tiazolo-6-karboksyaldehydu Metoda 1

1(R,S)-tlenek 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu.

Do ochłodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 154 mg (1mmol) 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazoio-6-karboksyaldehydu w minimalnej objętości chlorku metylenu dodano 287,6 mg (1mmol) 60% kwasu m-chloronadbenzoesowego i całość mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 0-5°C. Następnie dodano eteru etylowego, który rozpuścił istniejący osad i spowodował wytrącenie się nowego. Nowy osad odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono na powietrzu. Otrzymano 128 mg (75%) produktu;

znaleziono: M⁺ 170,014^S>;

obliczono dla C₆H₆N2O2S: M 170,0150;

Vmax (C^C^ 1697, 1268 i 1259 cm’¹;

Óh (250 MHz, CD3OD) 3,69-3,88 (1H, m), 3,94-4,11 (1H, m), 4,50-4,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,81 (1H, s).

Metoda 2 (a) l(R,S)-tlenek 2,3-dihHddr-66hHdroksymmeyloimidazz[2.1-bbtiazolu.

Do ochłodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 1,5 g (10 mmoli) 2,3-dihydro-6-hydroSsymetyloimldazk[2.1-b]tiazolu w 500 ml chlorku metylenu dodano 2,88 g (10 mmoli) 60% kwasu m-chloroeadbneoonyowegk. Po upływie 15 minut lotne składniki odparowano pod

177 840 zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ucierano z eterem etylowym. Rozpuszczalnik zdekantowano i proces powtórzono dwukrotnie. Pozostały osad rozpuszczono w minimalnej ilości metanolu, przesączono i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.

Otrzymano 1,64 g (99%) białego piankowatego produktu;

znaleziono: M⁺ 172,0308;

obliczono dla C₆H₈N2O₂S: M 172,0306;

δ_Η (250 MHz, (CD₃)₂SO) 3,58-3,67 (1H, m), 3,89-4,01 (1H, m), 4,39-4,63 (4H, m), 5,14 (1H, t, J=6Hz), 7,41 (1H, s).

(b) 1(R,S)-tlenek 2,3-dihyaroimidazo[2.1-b]tiozolo-6-korbok3yoldehydu.

Do zawiesiny 376 mg (2,19 mmoli) 1(R,S) 2,3-dihydro-6-hyarok3ymetyloimidazo[2.1-b]tiazolu w 10 ml acetonitrylu dodano wody do otrzymania klarownego roztworu. Następnie dodano 1,13 g (3 równoważniki wagowe) ditlenku manganu i silnie mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 24 godzin. Dodano następnie jeszcze 1 g ditlenku manganu i znów mieszano w ciągu dalszych 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, przemyto filtr wodą i przesącz odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 340 mg (91%) białego stałego produktu.

Preparatyka 3

1,1 -ditlenek 2,/^ ^<^ii^2ec^I^(^ii^ic^^t^ o[2.1 -b]]iiooio-6-k-a·boksya1dehydu (a) 6-acelok3ymztylo-2,3-dihydrotmiaozo[2.1 -b]tiazol.

Do zawiesiny 312 mg (2 mmole) 2,3-dihyaro-6-hydroksym.ztyloimidoeo[2.1-b]liazolu w 10 ml chlorku metylenu dodano 174 mg (2,2 mmoli) pirydyny i 224 mg (2,2 mmoli) bezwodnika octowego. Następnie dodano 10 mg 4-dtmztyloominoptrydyny i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 4 godzin. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ucierano dwukrotnie z heksanem i następnie chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 374 mg (94%) białego, stałego produktu;

znaleziono: M⁺ 198,0465;

obliczono dla C₈H10N2O2S: M 198,0463;

Vcix (CH2Cl2) 1734 i 1258 cm’1;

5h (250 MHz, CDCl·,) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J=7Hz), 4,15 (2H, t J=7Hz), 4,97 (2H, s), 7,11 (1H,s).

(b) 1,1 -d^lenek 6-acetoksymelylo-2,3-dihydroimidazo[2.1 -bjtiazolu.

Do roztworu 358 mg (1,81mmoli) 6-acetoksymetylo-2,3-aihydroimίdozo[2.1-b]tiazolu w 10 ml chlorku metylenu dodano w pokojowej temperaturze 936 mg (3,78 mmoli) 60% kwasu m-chloronadbenzozsowzgo. Po zakończeniu początkowej sulfoksylacji mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 4 godzin, po czym pozostawiono w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość ucierano z eterem etylowym i zdekonlowono rozpuszczalnik. Proces ten powtórzono dwukrotnie i pozostały biały osad rozpuszczono w metanolu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 305 mg (73%) tytułowego związku w postaci białego osadu;

znaleziono: M+230,0361;

obliczono dla C₈H10N2O4S: M 230,0361;

Vcix (C^C^) 1739, 1336,1272,1264 i 1258 cm’¹;

δΗ (250 MHz, CDCl₃) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J=6Hz), 4,55 (2H, t, J=6Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H,s).

(c) 1,1-attlenek 2,3-dthydro-6-hyaroksymelylotmtdazo[2.1-b]tiazolu.

Do 305 mg (1,33 moli) 1,1-dillenku2,3-dihyaro-6-hyarok3yimidozo[2.1-b]ttozolu dodano w pokojowej temperaturze metanolowy roztwór amoniaku (przygotowanego drogą nasycania 20 ml metanolu gazowym amoniakiem), a następnie rozcieńczono 20 ml metanolu. Po upływie 2,5 godzin składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozo177 840 stałość ucierano z eterem etylowym, otrzymany osad odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono w powietrzu. Otrzymano 207 mg (83%) produktu.

M+:

znaleziono: M⁺i88,0256;

obliczono dla C₆H₈N2O2S: M i88,0256;

Vm_ax (nujol) 3354, I377, I325 i ii33 cm⁴;

(250 MHz, (CD3)2SO) 4,i4 (2H, t, J=6Hz), 4,40 (2H, d, J=6Hz), 4,54 (2H, t, J=6Hz), 5,20 (iH, t, J=6Hz, wymienialny), 7,36 (iH, s).

(d) 1,1-ditlenek 2,3-dihydrΌimidazo[2.1-b]tiazolo-6-kaaboksyaldehydu.

Do roztworu 207 mg (i,immola) i,i-ditlenku 2,3-diHydro-6-hydroksymetkloimidazo[2.i-b]tiazolu w minimalnej ilości acetonitrklu dodano 62i mg (3 równoważniki wagowe) ditlenku manganu i całość silnie mieszano w ciągu i godziny w pokojowej temperaturze. Następnie dodano jeszcze 62i mg ditlenku manganu i mieszano w ciągu i8 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową Celite, przemyto filtr acetonitrylem, przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnienie. Pozostałość ucierano pod chlorkiem metylenu, otrzymany osad odsączono, przemyto chlorkiem metylenu i suszono w powietrzu. Otrzymano i08 mg (53%) produktu;

znaleziono: M⁺ i86,0i03;

obliczono dla C6HN2O3S: M i86,0099;

Vma_X (nujol) i69i, i320 i ii32 cm⁴;

δ, (250 MHz, (CD3)2SO) 4,25 (2H, t, J=7Hz); 4,68 (2H, t, J=7Hz), 8,32 (iH, s), 9,8i (iH, s).

Preparatyka 4

6,7-dihkdro-5H-imidazo [2.i -b] [i ,3]tiazkno-2-karboksyaldeHyd (a) Ester etylowy kwasu 6,7-diHydro-5H-imidazo[2.i-b][i,3]tiazyno-2-karboksylowego. Roztwór 860 mg (5 mmoli) estru etylowego kwasu 2-merkaptoimidazolo-4(lub 5)-karboksytowego w minimalnej ilości DMF zawierającego 555 mg (5,5 mmoli) trietyloaminy wkroplono do 5 ml silnie mieszanego i,3-dibromopropanu. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazy rozdzielono, organiczną przemyto trzy razy wodą i nasyconą solanką, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 25% roztworem octanu etylu w heksanie. Otrzymano przejściowy ester etylowy kwasu 2-(3-bromk-1-propylotio)imidazolo-4(lub 5)-karboksylowego, który rozpuszczono w minimalnej ilości bezwodnego, redestylowanego THF i wkroplono pod argonem do mieszanej 60% zawiesiny w oleju wodorku sodowego (240 mg, 6 mmoli) w 20 ml bezwodnego, redestylowanego THF. Po upływie i0 minut do mieszaniny ostrożnie dodano wody i następnie przesączono przez ziemię okrzemkową Celite. Złoże na filtrze przemyto THF, przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość cHaomatogaafowank na żelu krzemionkowym, eluując 50% octanem etylu w Heksanie i otrzymano 635 mg (60%) tytułowego związku w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 99-i00°C (z chlorku metylenu i Heksanu).

Analiza elementarna:

znaleziono: C-50,86, H - 5,74, N-i3,i4, S-i5,07%;

M+2i2,06i9;

obliczono dla C₉Hi₂N2^₂S: C- 50,94, H-5,66, N-i3,2i, S-i5,09%,

2i2,06i9;

Vmax (CH2CD i720, i2i2 i ii98 cm⁴;

δ_Η (250 MHz, CDCl) i,34 (3H, t, J=7Hz), 2,29-2,38 (2H, m), 3,i3-3,i7 (2H, m), 4,09 (2H, t, J=6Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 7,53 (iH, s).

(b) 6,7-dihydro-5H-imidazo[2. i-b][ i ,3]tiazyno-2-karboksyaldeHkd.

Do ochłodzonego do temperatury -70°C roztworu 2,i2 g (i0 mmoli) estru etylowego kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.i-b][i,3]tiazyno-2-karboksylowego w 40 ml bezwodnego

ΊΊΊ 840 chlorku metylenu dodano pod argonem 12 ml (18 mmoli) 1,5M roztworu wodorku diizobutyloglinowego, utrzymując temperaturę poniżej -68°C. Całość mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze -70°C, po czym ostrożnie dodano wody i zaprzestano oziębiania. Mieszaninę silnie mieszano w ciągu 15 minut w pokojowej temperaturze i dodano 2 g ziemi okrzemkowej Celite. Mieszaninę przesączono przez Celite, złoże przemyto chlorkiem metylenu i wodą, przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano dwa razy z etanolem i otrzymano 1,31 g (78%) tytułowego związku w postaci białego, stałego produktu;

v_max (CHjClj) 1685, 1543 i 1453 cm'¹;

(250 MHz, CDCl₃) 2,34-2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J=6Hz), 4,17 (2H, t, J=6Hz), 7,58 (1H, s), 9,75 (1H, s).

Preparatyka 5

8,8-ditlenek 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][ 1,3 ]tiazyno-2-karboksyaldehydu (a) 8,8-ditlenek estru etylowego kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksylowego.

Do 212 mg (1mmol) estru etylowego kwasu 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksylowego w 20 ml chlorku metylenu dodano 690 mg (2 mmole) 50% kwasu m-chloronadbenzoesowego. Sulfoksylowanie było szybkie i egzotermiczne. Po zakończeniu sulfoksylowania mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia. Składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ucierano pod eterem etylowym. Otrzymany biały osad odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono w powietrzu. Otrzymano 226 mg (93%) produktu;

znaleziono: M⁺24ł,0521;

obliczono dla CęH^N^S: M 244,0518;

v_max (CH₂Cl₂) 1735, 1717, 1331,1270,1257,1218,1198,1167 i 1120 cm'¹;

5h (250 MHz, CDCl₃) 1,36 (3H, t, J=7Hz), 2,71-2,80 (2H, m), 3,54-3,59 (2H, m),

4,28-4,42 (4H, m), 7,65 (1H, s).

(b) 8,8-ditlenek 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksyaldehydu.

200 mg (0,82 mmola) 8,8-ditlenku estru etylowego kwasu 6,7-diHydro-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksylowego rozpuszczono w minimalnej ilości bezwodnego chlorku metylenu i roztwór oziębiono do temperatury -70°C. Do roztworu dodano w temperaturze < -70°C 1 ml (1,5 mmola) 1,5M wodorku diizobutyloglinowego w toluenie i całość mieszano w temperaturze -70°C aż do czasu, gdy chromatografia cienkowarstwowa i spektroskopia w podczerwieni wykazała niewielką lub żadną ilość pozostałości wyjściowego związku. Do mieszaniny dodano ostrożnie 5 ml wody, zaprzestano oziębiania i mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny. Do mieszaniny dodano ziemi okrzemkowej Celite i przesączono przez warstwę Celitu. Filtr przemyto chlorkiem metylenu i wodą, przesącz i przemywki połączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pzoosaałość odparowano dwukrotnie z etanolem, a następnie ucierano pod eterem etyloy-mm, produkt odsączono, przemyto eterem etylowym i suszono w powietrzu. Otrzymano 274 mg (30%) produktu.

znaleziono: M⁺ 200,0256;

obliczono dla C7H₈N2O₃S: M 200,0253;

^vmax (nujol) 1678,1316, 1161 i 1191 cm⁴;

Óh (250 MHz, (CD3)2SO) 2,50-2,57 (2H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, J=6Hz),

8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).

Przykład 1

Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihe0roimidszo[2.1-b]tiazol-6-ilo)meteleao]prarmo-3 -karboksylowego (a) Ester 4-met4kmybensylowy kwysu [5R,6RS,8RS]-6-[scdtoksy-(2,Oedihydooimidozo[2.1 -b]tiazol-6-ilo)mrtylo]-6-bromopearmo-3-narbenselowego.

177 840

Do ochłodzonego do temperatury -20°C roztworu 604 mg (3,57 mmoli) difenyloaminy w 35 ml bezwodnego, redestylowanego THF dodano pod argonem 208 mg (3,25 mmoli) n-butylolitu w postaci 1,48M roztworu w heksanie. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 10 minut, po czym’ oziębiono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór 1,2 g (3,25 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R,6R]-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 10 ml bezwodnego, redystylowanego THF. Całość mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 10 minut, a następnie dodano roztwór 500 mg (3,25 mmoli) 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w 5 ml bezwodnego DMF. Mieszaninę mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 20 minut, po czym dodano 331mg (3,25 mmoli) bezwodnika octowego i 100 mg dimetyloaminopirydyny. Po całkowitym przekształceniu przejściowej bromohydryny w tytułowy związek, mieszaninę reakcyjną zatężono do małej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Fazę organiczną oddzielono i przemyto 5 razy wodą rozcieńczonym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, wodą i nasyconą solanką po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Brązowią oleistą pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 50% octanem etylu w heksanie i otrzymano 1,0 g (55%) tytułowego związku w postaci brązowego piankowatego produktu;

v_max (CH₂Cl2) 1801,1753 i 1715 cm⁴;

(b) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(2,3-dihvdroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metylenojpenemo-3-karboksylowego.

Do roztworu 930 mg (1,65 mmoli) estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R,6RS,8RS]-6-[acetoksy-(2,3--dhydroimidazo[2.1-b]tiazol--6ilo)metylo]--6bromo]pmemo-3-karboksylowego w 20 ml THF dodano 478 mg (4,1 mmoli) Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyloetylenodiaminy (TMEDA), a następnie 269 mg (4,1 gramoatomów) pyłu cynkowego. Mieszaninę silnie mieszano i dodano 247 mg (4,1 mmoli) kwasu octowego lodowatego. Po upływie dalszych 10 minut dodano jeszcze 247 mg (4,1 mmoli) kwasu octowego lodowatego i po upływie dalszych 10 minut mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, po czym przesączono przez ziemię okrzemkową Celite i rozdzielono fazy. Fazę ograniczną przemyto 3 razy 1M roztworem wodnym wodorosiarczanu sodowego, nasyconą solanką 2 razy' nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnienie. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując 50% octanem etylu w heksanie i otrzymano 459 mg (65%) żółtego, piankowatego produktu;

[α]°25 +522° (c = 0,1%, acetonitryl); v_ma (CH2Cl2) 1773, 1709,1252,1232 cm-¹;

(250 MHz, (CDj^CO) 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, t, J=7Hz), 5,16 (2H, ABq, J= 12,5Hz), 6,55 (1H, d, J=1Hz), 6,91-6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J=7Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, s).

(c) Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego.

Do oziębionego do temperatury -20°C roztworu 1,52 ml (14 mmoli) anizolu w 2 ml bezwodnego chlorku metylenu pod argonem dodano 147 mg (1,16 mmoli) 1,8M roztworu dichlorku etyloglinowego w toluenie. Całość mieszano w temperaturze -20°C w ciągu 10 minut, po czym oziębiono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór 166 mg (0,39 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2.1 -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze -70°C, po czym dodano nadmiar 0,5M roztworu wodnego cytrynianu trisodowego i usunięto chłodzenie. Gdy temperatura mieszaniny reakcyjnej osiągnęła pokojową dodano eteru etylowego, acetonu i wody do utworzenia się wyraźnych dwóch faz z bardzo małą ilością materiału w międzyfazie. Fazy rozdzielono i organiczną ekstrahowano rozcieńczonym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego. Połączone ekstrakty wodne zakwaszono do pH 2 za pomocą 5M kwasu solnego, w obecności octanu etylu, po czym fazy

1ΊΊ 840 rozdzielono. Fazę wodną jeszcze raz ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto 5 razy wodą, po czym mieszano z wodą, pH fazy wodnej doprowadzono do 6,6 rozcieńczonym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i fazy rozdzielono. Fazę organiczną dalej ekstrahowano wodą, ekstrakty wodne połączono i zliofilizowano. Otrzymany pomarańczowy proszek oczyszczano chromatograficznie na żywicy Diaion HP20SS, eluując mieszaninami THF i wody. Po zliofilizowaniu otrzymano 56,2 mg (44%) tytułowego związku w postaci żółtego osadu;

Vmar (KBr) 1741, 1670,1597,1394,1304 i 1268 cm⁴;

Ynar (H2O) 325 (ε dm³ mol-¹ cm- 13.514) i 237 (9768) nm;

Hh (250 MHz, D2O) 3,86 (2H, d, J=7Hz), 4,22 (2H, t, J=7Hz), 6,46 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,47 (1H, s).

Przykład 2

Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]-3-karboksylowego (a) Ester 4-metoksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oksoimidazo[2.1 -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.

Do oziębionego do temperatury -20°C roztworu 372 mg (2,2 mmoli) difenyloaminy w 10 ml bezwodnego, redestylowanego THF dodano pod argonem 128 mg (2 mmole) 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanie. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 10 minut, po czym oziębiono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór 740 mg (2 mmole) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R,6R)-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 10 ml bezwodnego, redestylowanego THF. Całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze -70°C, a następnie dodano roztwór 340 mg (2 mmole) 1(RS)-tlenku 2,3-dihydroimίdal zo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu w 5 ml bezwodnego DMF i znów mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -70°C. Do mieszaniny dodano bezwodnika octowego, usunięto oziębianie i mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 1 godziny. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną przemyto dobrze 5 razy wodą i nasyconą solanką, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu i otrzymano 527 mg (45%, 0,9 mmola) przejściowego estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R,6RS,8RS]-6-[acetoksy-(2,3-dihydro-l(RS)-oksoimidazo[2.1-b]tiazoll6l -ilo)metylo-6-bromopenemo-3-karboksylowego.

Powyższą mieszaninę bromooctanów (0,9 mmola) rozpuszczono w 10 ml THF, dodano 263 mg (2,3 mmoli) TMEDA i 148 mg (2,3 gromoatomy) pyłu cynkowego. Następnie dodano 136 mg (2,3 mmoli) kwasu octowego lodowatego i całość silnie mieszano w ciągu 10 minut i dodano jeszcze 136 mg (2,3 mmoli) kwasu octowego lodowatego. Po 10 minutach mieszania mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wodą i przesączono przez ziemię okrzemkową Celite. W przesączu rozdzielono fazy, wodną 2 razy nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką, dalej ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty organiczne połączono, przemyto 3 razy 1M roztworem wodnym wodorosiaczanu potasowego, nasyconą solanką, 2 razy nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu, a następnie mieszaninami etanolu w octanie etylu. Otrzymano mieszaninę izomerów E i Z oraz czysty izomer Z. Mieszaninę izomerów powtórnie chromatografowano na żelu krzemionkowym i otrzymano 2 frakcje czystego izomeru Z, razem 236 mg (27%);

[α]°25 +409° (c = 0,1%) acetonitryl;

Vma (KBr) 1772, 1703, 1233 i 1057 cm-;

Hh (250 MHz, (CD3)2CO) 3,67-3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00-4,14 (1H, m), 462-4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H, d, J=1Hz), 6,65 (1H, d, J=1Hz), 6,91-6,97 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,38-7,43 (2H, m), 7,51 i 7,52 (1H, 2s), 7,89 i 7,90 (1H, 2s);

m/z (bombardowanie szybkimi atomami, dodatni jon ksenon, NOBA sód) 482 (MNa+).

177 840 (b) Sól sodowo kwasu (5Ru-6-[(Z)--2,3-dihydro-l(Ro--oksoimidazoi2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.

499 mg (4,6 mmole) anizolu rozpuszczono pod argonem w 0,5 ml bezwodnego chlorku metylenu, po czym dodano 61,5 mg (0,45 mmola) trichlorku glinowego. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C i dodano roztwór 68 mg (0,15 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oksoimidazo[2.1-bltiazol-6-ilo)metylenolpenemo-3-kαrboksylowego w 2 ml bezwodnego chlorku metylenu i pozostawiono w ciągu 15 minut w powyższej temperaturze. Do mieszaniny dodano 10 ml 0,5M roztworu cytrynianu trisodowego i usunięto oziębianie. Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 15 minut, a następnie rozdzielono fazy. Fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu, po czym zakwaszono 5M kwasem solnym do pH 2, w obecności octanu etylu. Fazy rozdzielono, wodną dalej ekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty połączono, przemyto 5 razy wodą, a następnie silnie mieszano z dodatkiem wody i pH fazy wodnej doprowadzono do 6,8 za pomocą rozcieńczonego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego. Fazy rozdzielono, organiczną ekstrahowano wodą, wodne fazy połączono i zliofilizowano. Otrzymano 23 mg (43%) produktu;

λ_πι;ιχ (H₂O) 370,5 (s dm3 mol- cm*¹ 1761) i 301,5 (18.005) nm;

Yo* (KBr) 1751, 1598,1383,1268,1139,1090 i 1047 cm’¹;

Óh (250 MHz, D2O) 3,83-3,91 i 4,01-4,18 (po 1H, 2m), 4,57-4,66 (11H, m), 6,55 i 6,60 (po 1H, 2d, J=1H), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,77 i 7,80 (po 1H, 2s).

Przykład 3

Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-2ihy2ro-1,1-dioksoimidαzo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylowego (a) Ester 4-metyloksybenzylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-2ioksoimidazo[2.1 -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylowego.

372 mg (2,2 mmole) difenyloaminy rozpuszczono pod argonem w 10 ml bezwodnego, redestylowanego THF, po czym roztwór oziębiono do temperatury -20°C i dodano 128 mg (2 mmole) 2,5M roztworu n-butylolitu w heksanie. Całość mieszano w ciągu 10 minut w pokojowej temperaturze, po czym oziębiono do temperatury -70°C i wkroplono roztwór 740 mg (2 mmole) estru 4-metoksybenzylowego kwasu [5R,6R]-6-bromopenemo-3-karboksylowego w 5 ml bezwodnego, redestylowanego THF. Po przetrzymywaniu w tej temperaturze w ciągu 10 minut do mieszaniny dodano roztwór 372 mg (2 mmole) 1,1-ditlenku 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiazolo-6-karboksyaldehydu. Mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -70°C, po czym dodano 204 mg (2 mmole) bezwodnika octowego. Usunięto oziębianie i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 85 minut, po czym podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto 4 razy wodą i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną brązową, piankowatą pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 504 mg (0,84 mmola) przejściowego bromooctanu w postaci mieszaniny diastereoizomerów.

Diastereoizomeryczną mieszaninę bromooctanów (504 mg, 0,84 mmola) rozpuszczono w 5 ml THF i do roztworu dodano 216 mg (1,9 mmoli) TMEDA. Następnie dodano 121 mg (1,9 gramoatomów) pyłu cynkowego, mieszano silnie i dodano 112 mg (1,9 mmoli) kwasu octowego lodowatego. Po upływie 10 minut dodano jeszcze raz 112 mg (1,9 mmole) kwasu octowego lodowatego i po upływie dalszych 30 minut mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, przesączono przez Celite i rozdzielono fazy. Fazę organiczną przemyto 3 razy IM roztworem wodnym wodorosiarczanu potasowego, nasyconą solanką, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 250 mg (27%) tytułowego związku;

[a]°25 +464° (c=0,1% acetonitryl);

177 840 v_max (CH2CL,) 1770, 1714, 1274 i 1256 cm⁴;

δΗ (250 MHz, (CD3>2CO) 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=7Hz), 4,87 (2H, t, J=7Hz), 5,19 (2H, szeroki s), 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, J=8Hz), 7,41 (2H, d, J=8Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s);

m/z (bombardowanie szybkimi atomami, +ve jon ksenon, NOBA sód) 482 (MNa⁺).

(a) Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-l,i-dioksoimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)metyieno]penemo-3-karbokyylowego,

Do 1,8 g (16,3 mmole) anizolu rozpuszczonego pod argonem w 2 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 218 mg (1,63 mmoli) trichlorku glinu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C i dodano roztwór 250 mg (0,54 mmola) estru 4lmntokyybenoylowngo kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-dioSskimidazo [2. 1-b]tiazol-6lilo)mntylnno]pneemo-3-karbkkyylowegk w 2 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze -40°C, po czym dodano 15 ml 0,5M wodnego roztworu cytrynianu trisodowego i usunięto oziębianie. Po upływie dalszych 15 minut mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym, acetonem i wodą do uzyskania wyraźnych dwóch faz. Fazy rozdzielkeo, wodną ekstrahowano eterem etylowym, a następne zakwaszono do pH 2 5M kwasem solnym w obecności octanu etylu. Fazy rozdzielono, wodną ekstrahowano jeszcze raz octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto dobrze 4 razy wodą, po czym silnie mieszano w obecności wody, doprowadzając pH fazy wodnej do 6,8 za pomocą rozcieńczonego roztworu wodorowęglanu sodowego. Fazy rkzdzlnlkeo, organiczną, dalej ekstrahowano wodą i połączone /.liofilizowano, a następnie oczyszczano chromatograficznie na żywicy

Diaion HP20SS, eluując mieszaninami THF i wody. Otrzymano 114 mg (58%) tytułowego związku;

%ma (HO) 370 (ε dm3 mol’1 cm- 2127) i 296,5 (25.942) nm;

Vmax (KBr) 1^^^, 1599,1389,1322,1269 i 1136 cm’¹;

δΗ (250 MHz, D2O) 4,20 (2H, t, J=7Hz), 4,66 (2H, t, J=7Hz), 6,47 (1H, d, J=lHz), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).

Przykład 4

Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dlhydro-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiaoyn-2-ylo)mntyleeo]l3 -karboksylowego (a) Ester 4-mntokyybeeoylowy kwasu (5R,6RS,8RS)-6-[acetoksy(6,7-dlΗydro-5Hllmidaoo[2.1-b][l,3]ta^oyn-2-ylo)metylo]-6-brkmopenemOl3lkarboksylowngo.

589 mg (3,5 mmoli) difeeyloamlny rozpuszczono pod argonem w 20 ml bezwodnego, redestylowanego THF, roztwór oziębiono do temperatury -20°C dodano 203 mg (3,2 mmoli) n-butylolitu w postaci 2,5M roztworu w heksanie i całość mieszano w ciągu 10 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę oziębiono do temperatury -70°C, wkuplono roztwór 1,17 g (3,2 mmoli) estru 4-metoksybnezylowngo kwasu (5R,6R)-6-bromopenemo-3-karbokyylowngo w 10 ml bezwodnego, destylowanego THF i mieszano w temperaturze -70°C w ciągu 10 minut. Następnie, do roztworu wkroplono w temperaturze -70°C roztwór 532 mg (3,2 mmoli) 6,7-dihydro-5H-imidazo[2.1-b][-,3]tiaoyno-2-karboksyaldehydu w 20 ml bezwodnego, redestylowanego THF i całość mieszano w ciągu 20 minut w temperaturze -70°C. Do mieszaniny dodano 323 mg (3,2 mmoli) bezwodnika octowego i 20 mg 4-dimetyioamieoplrydyny i usunięto oziębiania. Po upływie 1 godziny składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,04 g (56%) tytułowego związku w postaci jaseobrązowego piankowatego produktu;

Vmax (CH2Cl2) 1801, 1749, 1716 cm’1 (b) Ester 4-mntoksybnezylowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-ldhylko-5H-lmidao[2.1-b][1,3itiazye-2-ylo)metyleeo]peeemo-3-karbokyylow^Γegk.

177 840

Do roztworu 1,04 g (1,79 mmoli) estru 4-mztoksybenzylowego kwasu (5R,6RS,8RS)-6-[acetok3y(6,7-dthydro-5H-tmidazo[2.1-b]ltozyn-2-ylo)mzlylo]-6-bromoaenzmo-3-korboksylowzgo w 20 ml THF dodano kolejno podczas silnego mieszania 521 mg (4,48 mmoli) TMEDA, 293 mg (4,48 gramoatomów) pyłu cynkowego i 296 mg (4,48 mmoli) kwasu octowego lodowatego. Po upływie 10 minut dodano jeszcze 269 mg (4,48 mmoli) kwasu octowego lodowatego i całość mieszano silnie w ciągu dalszych 10 minut. Mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę i przesączono przez ziemię okrzemkową Celne. Fazy rozdzielono i organiczną przemyto 3 razy 1M roztworem wodnym wodorosiarczanu potasowego, nasyconą solanką, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu i heksanu i otrzymano 532 mg (67%) żółtego, ptonkowalego produktu;

Vc,x (C^Cy 1773, 1710, 1270 i 1232 cm’¹;

δΗ (250 MHz, (CD₃)2CO) 2,30-2,42 (2H, m), 3,22-3,33 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 5,16 (2H, szeroki s), 6,55 (1H, d, J=11Hz), 6,88-6,97 (3H, m), 7,38-7,53 (4H, m).

(c) Sól sodowa dwam (gR)-6-5(Z)-(6,7-di6yd-Ό-5H-^mHto[2.1-b[[1.3]ti[lyn-2-yln-mel tylzno]aenemo-3 -karboksylowego.

Do rozpuszczonego pod argonem w 2 ml chlorku metylenu 2,02 g (18 mmoli) anizolu dodano 248 mg (1,8 mmoli) trichlorku glinu. Po całkowitym rozpuszczeniu mieszaninę oziębiono do temperatury -40°C i wkroplono roztwór estru 4-mztoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[<(Z)-(6,7-dihy<aro-5H-imidoeo[2. 1 -b] [tiozyn-2-ylo)metylzno]pznzmo-3-karboksylowego w 10 Ci chlorku metylenu. Mieszaninę pozostawiono w ciągu 10 minut w temperaturze -40°C, po czym dodano 15 ml 0,5M wodnego roztworu cytrynianu trisodowego i usunięto oziębianie. Po przetrzymywaniu w ciągu 15 minut w pokojowej temperaturze mieszaninę rozcieńczono eterem etylowym, wodą i acetonem i otrzymano dwie wyraźne fazy. Fazy rozdzielono, wodną przemyto eterem etylowym i zakwaszono do pH 2 za pomocą 5M kwasu solnego w obecności octanu etylu. Fazy rozdzielono, wodną dalej ekstrahowano octanem etylu, ekstrakty octanowe połączono i przemyto dobrze 4 razy wodą. Roztwór organiczny mieszano silnie w obecności wody i pH fazy wodnej doprowadzono do 6,8 rozcieńczonym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego. Fazy rozdzielono i wodną zliofilizowano. Liofilizat chromalografowono na żywicy Diaion HP20SS, eluując mieszaninami THF i wody.

Otrzymano 79,5 mg (37%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego ltoftlizalu;

X_max (H2O) 328 (ε dm³ mol⁴ cm’¹ 14122) i 247,5 (12142) nm;

Vcix (KBr) 17-4^, 1672, 1597 cm⁴;

δ„ (250 MHz, D₂O) 2,18-2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J=6Hz), 4,04 (2H, t, J=6Hz), 6,44 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (1H, s);

m/z (bombardowanie szybkimi atomami, +ve jon ksenon, gliceryna) 366 (MNa⁺) i 344 (MH+).

Przykład 5

Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dtok3o-5H-imtdazo[2.1-b][1.3]tiazyn2-ylo)metylzno]aznzmo-3-karboksylowego (a) Ester 4-met4kcybensylowy kwasu (5R,6RS,8RS)-6-[dce)oksy(6,7-y(6ydao-8,a-diokso-5H-tmidazo[2.1-b][1.3]ttozyn-2-ylo)mztylo]-6-bromopenzmo-3-karboksylowzgo.

Do 186 mg (1,1 mmola) afenyloaminy rozpuszczonej pod argonem w 10 ml bezwodnego, redestylowanego THF dodano po oziębieniu do temperatury -20°C 410 ęd (1 mmol) 2,45M roztworu n-butylolitu w heksanie. Oziębianie usunięto, pozostawiono w ciągu 10 minut, po czym oziębiono mieszaninę do temperatury -70°C i dodano roztwór 370 mg>(1 mmol) estru 4-mztoksybenzylowego kwasu (5R,6R)-6-bromopenzmo-3-korboksylowego w 5 ml bezwodnego, redestylowanego THF. Całość mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze -70°C, a następnie w tej temperaturze dodano roztwór 200 mg (1 mmol) 8,8-ditlenku 6,7-dihyaro-5H-imidozo[2.1-b][1,3]tiazyno-2-karboksyaldehydu w 2 ml bezwodnego THF. Po 20 minutach mieszania w temperaturze -70°C dodano 102 mg (1 mmol) bezwodnika octowego i 10 mg

177 840

4-dimetyloaminopirydyny. Oziębianie usunięto, mieszaninę reakcyjną mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu i godziny, składniki lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Fazę organiczną przemyto 4 razy wodą, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaninami octanu etylu w Heksanie. Otrzymano 229,6 mg (37,5%) tytułowego produktu;

v_max(CH2Cl2) i802, 1758, i7i6, i330, i275, i2i6 i i68 cm⁴.

(b) Ester 4-metoksybenzySkwy kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-diHydro-8,8-diokso-5H-imidazo [2.i -b] [ i. 3 ]tiazkn-2-ylo)metkleno]penemo-3 -karboksylowego.

Do roztworu 4i0 mg (0,7 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R,6RS,8RS)-6-[acetoksy(6,7-diHkdao-8,8-diokso-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazyn-2-ylo)metklk]-6-bromopenemo-3-kaaboksylowego w i0 ml THF dodano kolejno i95 mg (i,67 mmoli) TMEDA, i09 mg (i,67 gramoatomów) pyłu cynkowego i i0i mg (i,67 mmoli) kwasu octowego lodowatego. Po upływie i0 minut dodano jeszcze i0i mg (i,67 mmoli) kwasu octowego lodowatego i mieszano w ciągu dalszych i0 minut. Mieszaninę podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, fazę organiczną przemyto 3 razy iM roztworem wodnym wodorosiarczanu sodowego, nasyconą solanką, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodowego, i nasyconą solanką, po czym suszono nad siarczanem magnezu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu, i otrzymano 20i mg (63%) tytułowego związku w postaci jasnożółtego, piankowatego produktu;

[α]°25 +446 (c = 0,i%, aceton^j-yl);

λ_ηι;ιχ (EtOH) 302,5 (s dm3 mol⁴ cm⁴ 30.087), 227 (i9.073) i 202 (24.890) nm;

Vmax (CH2CI) 3i34, i777, i732, i7ii, i330 i i235 cm⁴;

δΗ (250 MHz, (CD3)2CO) 2,68-2,77 (2H, m), 3,67-3,72 (2H, m), 3,8i (3H, s), 4,46 (2H, t, J=6Hz), 5,i8 (2H, s), 6,59 (iH, d, J=iHz), 6,94 (2H, d, J=9Hz), 7,ii (iH, d, J=iHz), 7,4i (2H, d, J=9Hz), 7,50 (iH, s), 7,74 (iH, s); m/z (NH3DO) 474 (MH+) i 49i (MNH₄+).

(c) Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dlHydrk-8,8-diokso-5H-imidazo[2.1-b][1.3]tiazyn-2-ylo)metyleno]penemo-3-kaaboasklkwego.

Do rozpuszczonego pod argonem i,2 g (i,4 mmoli) anizolu w i ml bezwodnego chlorku metylenu dodano i52 mg (i,i4 mmoli) trichlorku glinu. Po całkowitym rozpuszczeniu roztwór oziębiono do temperatury -40°C i dodano w temperaturze < -30°C roztwór i80 mg (0,38 mmola) estru 4-metoksybenzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dikkso-5H-imidazo[2.1-b][1,3]tiazyn-2-ySo)metyleno]penemo-3-karboksklowegk w 5 ml bezwodnego chlorku metylenu. Po upływie i0 minut dodano i0 ml 0,5M roztworu wodnego cytrynianu trisodowego, oziębienie usunięto i pozwolono by temperatura mieszaniny osiągnęła pokojową. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem etylowym, wodą i acetonem i otrzymano dwie wyraźne fazy. Fazy rozdzielono i wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto 5 razy wodą i następnie mieszano z wodą. Wartość pH fazy wodnej doprowadzono do 6,8 dodatkiem rozcieńczonego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i fazy rozdzielono. Fazę wodną zliofilizowano i otrzymany pomarańczowy proszek oczyszczano chromatograficznie na żywicy HP20SS, eluując wodą. Otrzymano 54,2 mg (38%) tytułowego związku w postaci jasnopomarańczowego proszku;

Xmac (HO) 298 (ε dm3 mol⁴ cm⁴ 22.425) nm;

Vma_X (KBr) i750, i597, i385, i3i7 i ii65 cm⁴;

δΗ (250 MHz, D2O) 2,60-2,77 (2H, m), 3,76-3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J=7Hz), 6,84 (iH, s), 6,96 (iH, s), 7,0i (iH, s), 7,56 (iH, s);

m/z (bombardowanie szybkimi atomami, +Ve ksenon, gliceryna) 376 (MH+) i 398 (MNa+).

Przykład 6

448 mg (i,36 mmoli) soli sodowej kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-diHydroimidazo[2.i-b]tiazol-6-ilo)metklenk]penemo-3-karboksylowego rozpuszczono w minimalnej ilości wody w

ΊΊΊ 840

2Ί pokojowej temperaturze, po czym dodano acetonu do uzyskania zmętnienia. Mieszaninę pozostawiono w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C i żółty mikrokrystaliczny osad odsączono, przrmyto..acetoaem i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 327 mg (67%) produktu.

Przykład 7

100 mg (0,3 mmola) soli sodowej kwasu (5R)-6-[(2,3-diHedroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)meteleno]penemo-3-karbokselowrgk rozpuszczono w minimalnej ilości wody w pokojowej temperaturze i następnie rozcieńczono etanolem do uzyskania zmętnienia. Po utarciu otrzymano jsoaobrązowy krystaliczny osad, który odsączono i przemyto małą ilością etanolu. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciOairniem otrzymano 42 mg (42%) produktu.

Przykład 8

Ester 4-meęoksybeazelowy kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihedroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)mrteleno]prnemo-3-karboksylowego.

Roztwór 2,52 g (14,85 mmoli) difrnyleaminy w 50 ml bezwodnego, destylowanego THF oziębiono mieszając do temperatury - 20°C i dodano 5,7 ml 2,6M roztworu n-butylolitu w heksanie. Roztwór mieszano w ciągu 10 minut w temperaturze -20°C, po czym oziębiono do temperatury < -70°C i wkroplono roztwór 5 g (13,5 mmoli) estru 4-mrtoktebeazelowrge kwasu 6α-bromoprnrmo-3-kαrboktelowego w 60 ml bezwodnego, destylowanego THF, utrzymując temperaturę < -65°C. Całość mieszano w tej temperaturze w ciągu 15 minut, po czym dodano w ciągu 2-3 minut roztwór 2,29 g (14,85 mmoli) 2,3-dihydroimidazo[2.1-b]tiszele-6-ksrbokoyαldrHydu w około 25 ml bezwodnego dimetyloformamidu i mieszano dalej w temperaturze < -65°C w ciągu 30 minut. Następnie dodano 1,34 ml (14,2 mmoli) bezwodnika octowego. Naczynie reakcyjne przeniesiono do łaźni lodowej, mieszano w ciągu 30 minut, po czym dodano 1,34 g (20,6 mmoli) pyłu cynkowego, 2,32 ml (40,5 mmoli) kwasu octowego lodowatego i 3 ml (20,2 mmoli) N,N,N',N'-trtrsmete^,loeteleaodiamiay. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w przeciągu około 1 godziny dla osiągnięcia pokojowej temperatury, a następnie rozcieńczono około 500 ml octanu etylu i przemyto 4 x 500 ml wody i 1 x 250 ml solanki, po czym suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano. Pozostałość cHromategrafowsao na żelu krzemionkowym, eluując w gradiencie od 50 do 75% octanu etylu w heksanie i otrzymano 4,01 g (69,5%) tytułowego związku w postaci żółtego piαakowatego produktu, identycznego pod względem analitycznym z produktem opisanym w przykładzie 1b.

Sól sodowa kwasu (5R)-6-[(2,3-diHydroimidazo[2.1-b]tiazol-6-ilo)mrteleae]penemo-3 -karboksylowego

Roztwór 59,7 g (60 ml, 0,55 mola) aaizelu w 60 ml bezwodnego chlorku metylenu (DCM) ochłodzono do temperatury -20°C i podczas mieszania dodano 39 ml (70,2 mmoli) 1,8M roztworu dicHlorku etyloglinu w toluenie. Całość mieszano w ciągu 5 minut, po czym oziębiono do temperatury <-50°C i wkroplono roztwór 10 g (23,4 mmoli) estru 4^^^^οzylowego kwasu (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimi0szo[2. 1-b]tiszol-6-ilo)metyleao]prnemo-3-karboksytowego w 100 ml bezwodnego DCM, utrzymując temperaturę poniżej -50°C. Całość mieszano w ciągu 15 minut, dodano 500 ml 0,5M roztworu wodnego cytrynianu tritodowego i usunięto łaźnię chłodzącą. Do mieszaniny dodano 500 ml wody i pH doprowadzono do 7,2 za pomocą wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Następnie dodano 500 ml eteru etylowego i fazy rozdzielono. Fazę organiczną ekstrahowano dalej 2 x 100 ml wody a połączone fazy wodne przemyto 2 x 250 ml eteru etylowego i krótko odparowywano dla usunięcia resztki rozpuszczalnika organicznego. Wartość pH wodnego roztworu doprowadzono do 7,5, po czym poddano cHromatografii na żywicy Diaioa HP20SS, eluując wodą. Połączone frakcje zatężoao drogą odwróconej osmozy i otrzymano po zliofilizowaniu 4,98 g (65%) tytułowego związku w postaci żółtego osadu o charakterystyce analitycznej identycznej jak dla związku opisanego w przykładzie 1c. Związek krystalizowano w warunkach podobnych do opisanych w przykładzie 6.

177 840

Przykład 9

W tabeli 1 przedstawiono aktywność hamowania (--aktamazy związku z przykładu 1, wyrażoną jako stężenie tego związku wymagane dla uzyskania 50% hamowania hydrolizy β-laktamu przez różne β-laktamazy (R pM).

Tabela 1

β-laktamaza	I50 pM
P99	<0,005
PCI	0,01
TEM-1	0,01
OXA-1	0,01
P.mirabilis	0,01
BC II	48,6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne penemu o wzorze (I):

   (I) w którym: R¹ oznacza atom wodoru; R² oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:

   w którym: R⁴ i R⁵ oznaczająatom wodoru: m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2; a R³ oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylową grupę ochronną albo farmaceutycznie dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; a symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne może mieć konfigurację zarówno E jak i Z.
2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma strukturę przedstawioną wzorem (IA):

   (IA) w którym R¹, R² i R³ mają znaczenia podane w zastrz. 1.
3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R² jest wybrany spośród 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]tiazol-6-ilu,

   2,3 -dihydro-1 -(R,S)-oksoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilu,

   2,3 -dihydro-1,1 -dioksoimidazo [2,1 -b]tiazol-6-ilu,

   6.7- dihydro-5H-imidazo[2,1 -b]tiazyno-2-ilu i

   6.7- dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,l-b] [l,3]tiazyno-2-ilu, a R¹ i R³ mają znaczenia podane w zastrz. 1.

   ΠΊ 840
4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R³ oznacza jon sodu, a R'i R² mają znaczenia podane w zastrz. 1.
5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro- 1 (R,S)-oksoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilo)metyleno]penemo-3 -karboksylan sodu.
7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1 -dioksoimidazo[2,1 -b]tiazol-6-ilo)metenylo]penemo-3-karboksylan sodu.
8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1 -b] [1,3]tiazyno-2-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
9. 9. Związek według zastrz, 1, znamienny tym, że jest nim (5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-diokso-5H-imidazo[2,1-b] [1,3]tiazyno-2-ilo)metyleno]penemo-3-karboksylan sodu.
10. 10. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma postać krystaliczną.
11. 11. Sposób wytwarzania pochodnych penemu o wzorze (I):

    © (i) co₂r w którym: R1 oznacza atom wodoru; R² oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:

    w którym: R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru; m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2; a R³ oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylowaną grupę ochronną albo farmaceutycznie dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; a symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne może mieć konfigurację zarówno E jak i Z, znamienny tym, że związek o wzorze (II):

    Z

    177 840 w którym: R¹ i R² mają znaczenie podane dla wzoru (I), R^x oznacza karboksylową grupę ochronną, X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylową, podstawioną grupę hydroksylową, grupę -S(O)_qR⁷ albo grupę -Se(O)_rR⁷, w których q oznacza

    0, 1 albo 2; r oznacza 0 albo 1, a R7 oznacza atom wodoru, grupę węglowodorową albo grupę heterocykliczną; przy czym:

    - podstawiona grupa hydroksylowa jest griapią o wzorze -O-SO2-(O)_X-R⁸, -O-CO-(O)_X-R⁸ albo -O-PO-(OR⁹)2, w których x oznacza 0 albo 1, R⁸ oznacza grupę (Ci-)alkilową, arylową, arylo(C1-)alkilową, albo '

    - trifluorometylo(C₁.₆)alkiląwą, a R⁹ ornacza jprnpę (C-i_₆)alkilową albo arylową;

    - węglowodór oznacza grupę (Ci₆)alkilową (C2_₆)alkenylową, (C2_₆)alkinylową, (C3.7)cykloalkilową, akrylową, (C₃_7)cykloalkilo(Cll₆)alkilową, arylo(Ci.₆)alkilową, (Ci_₆)alkilo(C₃_7)cykloalkilową, albo (Ci₆)alkiloarylową; a

    - grupa heterocykliczna oznacza aromatyczny i nie aromatyczny, pojedynczy i skondensowany pierścień, przy czym każdy pierścień ma od 4 do 7 atomów pierścieniowych i do czterech heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki, które to pierścienie mogą być niepodstawione albo podstawione do trzech podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy (Ci₆)alkilowej, (Ci^)alkoksylowej, chlorowco(Ci₆)alkilowej, hydroksylowej, karboksylowej, soli karboksylowych, farmaceutycznie dopuszczalnych hydrolizujących in-vivo estrów karboksylowych, grupy arylowej i okso; przy czym

    - grupa akrylowa oznacza grupę fenolową i naftylową, każda ewentualnie podstawiona do pięciu podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy tiolowej, (Ci₆)alkilowej, fenylowej, (C^jalkoksylowej, hydroksy(Ci6)alkilowej, tio(Ci6)alkilowej, chlorow cowe,alailówej^ej, J^^^rónsksok^ej^j, amonowej, nitrowej, abkbokskiowej, (C₁.₆)aiki)oaakbony1oksylowej, (Ci6)alkoksykarbonylowej, formylowej i (Cl6)alkilokaabonylowej; poddaje się reakcji redukcyjnej eliminacji w celu usunięcia grup X i Z.

    i2. Pochodne penemu o wzorze (II):

    Z w którym: R¹ oznacza atom wodoru; R2 oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:

    w którym: R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru; m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, i albo 2; R^x oznacza karboksylową grupę ochronną, X oznacza atom chlorowca, a Z oznacza atom chlorowca, grupę hydroksylowa, podstawioną grupę hydroksylową, grupę -S(O)qR7 albo m 840 grupę -Se(O)_rR⁷, w których q oznacza 0, 1 albo 2; r oznacza 0 albo 1, a R⁷ oznacza atom wodoru, grupę węglowodorową albo grupę heterocykliczną; przy czym

    - podstawiona grupa hydroksylowa jest grupą o wzorze -O-SO₂-(O)_X-R⁸, -O-CO-(O)X-R⁸ albo -O-PO-(OR⁹)2, w których x oznacza 0 albo 1, R8 oznacza grupę (C_]__(l)alkilową, arylową, arylo(C₁_₆)alkilową, albo

    - trifluorometylo(C1_6)alkilową, a R9 oznacza grupę (C^alkilowąalbo arylową; a

    - węglowodór oznacza grupę (C_b6)alkilową, (C2.6)alkenylową, (C2_6)alkinylową (C3.7)cykloalikilową, arylową (C3_7)cykloalkilo(Cn5)alkilową arylo(C16)alkilową, (C1_₆)alkilo(C3_7)cykloalkilową, albo (C^alkiloarylową a

    - grupa heterocykliczna oznacza aromatyczny i nie aromatyczny, pojedynczy i skondensowany pierścień, przy czym każdy pierścień ma od 4 do 7 atomów pierścieniowych i do czterech heteroatomów wybranych spośród tlenu, azotu i siarki, które to pierścienie mogą być niepodstawione albo podstawione do trzech podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy (C1_6)alkilowej, (C^alkoksylowej, chlorowco(C1_₆)alkilowej, hydroksylowej, karboksylowej, soli karboksylowych, farmaceutycznie dopuszczalnych hydrolizujących in-vivo estrów karboksylowych, grupy arylowej i okso; przy czym

    - grupa arylowa oznacza grupę fenolową i naftylową każda ewentualnie podstawiona do pięciu podstawników wybranych spośród atomów chlorowca, grupy tiolowej, (C1_₆)alkilowej, fenylowej, (C^jalkoksylowej, hydroksy(C1_6)alkilowej, tio(C1.6)alkilowej, chlorom co(C_U))alkilowej, hydroksylowej, aminowej, nitrowej, karboksylowej, (Cn^alkilokarbonyloksylowej, (Ci_₆)alkoksykarbonylowej, formylowej i (Ci₆)alkilokarbonylowej.
12. 13. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że, zawiera pochodną penemu o wzorze (I): „

    R co₂r w którym: R1 oznacza atom wodoru; R2 oznacza skondensowany bicykliczny heterocykliczny układ pierścieniowy o wzorze ogólnym:

    w którym: R⁴ i R⁵ oznaczają atom wodoru; m oznacza 2 albo 3; p oznacza zero, 1 albo 2; a R3 oznacza wodór, kation tworzący sól, karboksylowaną grupę ochronną albo farmaceutycznie dopuszczalny in-vivo hydrolizujący ester; a symbol = / = oznacza, że wiązanie podwójne może mieć konfigurację zarówno E jak i Z, albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
13. 14. Kompozycja według załtg . 13, znamienna tym, że dodatkowo zowiera β-laktamawy antybiotyk.

    * * *

    177 840