PL179022B1

PL179022B1 - Percutaneous matrix system based on an ethylene/vinyl acetate for administration of estrogen and/or progestogen

Info

Publication number: PL179022B1
Application number: PL95307889A
Authority: PL
Inventors: Eric Teillaud; Antoine Sawaya; Marie-Christine Math
Original assignee: Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date: 1994-03-28
Filing date: 1995-03-27
Publication date: 2000-07-31
Also published as: HU9500881D0; SK281234B6; FI951425A0; HUT75237A; EP0674900A1; NO951125D0; GR3029402T3; KR950031056A; NZ270810A; AU1497995A; FR2717688A1; AU684601B2; LV10930B; PL307889A1; EP0674900B1; RU2144818C1; NO308124B1; FI951425A7; ES2127484T3; LV10930A

Abstract

1K9/70 Samoprzylepny przezskómy uklad matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób nienaruszajacy skóry oraz bezrozpuszczalnikowy sposób wytwarzania przezskómego ukladu matrycowego i rozpuszczalnikowy sposób wytwarzania przezskómego ukladu matrycowego (30) Pierwszenstwo: 28.03.1994,FR,9403598 ( 43) Zgloszenie ogloszono: 02.10.1995 BUP 20/95 ( 45) O udzieleniu patentu ogloszono: 31.07.2000 WUP 07/00 ( 7 3) Uprawniony z patentu: LABORATOIRES D’HYGIENE ET DE DIE- TETIQUE, Paryz, FR © Twórcy wynalazku: Erie Teillaud, Talant, FR Antoine Sawaya, Dijon, FR Marie-Christine Math, Talant, FR (74) Pelnomocnik: Krajewska Krystyna, PATPOL Spólka z 0.0. 1 . S a m o p rz y le p n y , p rz e z s k ó m y u k la d m a try c o w y d o p o d a w a n ia e s tro g e n u i/lu b p ro g e s ta g e n u w s p o só b m c n a ru s z a ja c y s k ó ry , p rz y cz y m u k la d m a try c o w y o b e |m u |e p o d lo z e 1 m a try c e s a m o p rz y le p n a n a b a z ie k o p o lim e ru e ty le n /o c ta n w in y lu (E V A ), z n a m ie n n y ty m , ze m a try c a z a w iera a) 4 0 -6 0 c z e sc i w a g o w y c h k o p o lim e ru e ty le n /o c ta n w in y lu (E V A ), I I B e z ro z p u sz c z a ln ik o w y s p o s o b w y tw a rz a n ia p rz e z sk ó m e g o u k la d u m a try c o w e g o o b e jm u ja c e g o p o d lo z e 1 m a try c e s a m o p rz y le p n a , k tó ra to m a try c a z a w ie ra (a) 4 0 -6 0 c z e sc i w a g o w y c h k o p o lim e ru e ty lc n /o c ta n w in y lu (E V A ), (b ) 5 -2 0 c z e sc i w a g o w y c h m a te ria lu c e lu lo z o w e g o , k tó ry n a le z y d o ro d z in y a lk ilo c e lu lo z 1 h y d ro k s y a lk ilo c e lu lo z , (c ) 3 5 -5 5 c z e sc i w a g o w y c h co n a jm n ie i je d n e g o z w ia z k u w y b ra n e g o sp o sró d g ru p y s k la d a ja c e j sie - k ro ta m ito n u , - N -p o d sta w io n y c h 2 -p iro Iid o n o w ' o w z o rz e p rz e d s ta w io n y m na ry s u n k u , w k tó ry m R o z n a c z a g ru p e ( C 1- C 15)-a lk ilo w a . c y k lo h e k s y - lo w a lub 2 -h y d ro k s y e ty lo w a , o ra z - w y z s z e a lk o h o le C 1 2 -C 2 0 -a lila ty c z n e , 1 (d ) 0 ,0 1 -7 c z e s c i w a g o w y c h h o r m o n u w y b ra n e g o z g ru p y o b e jm u ia c e j s k la d n ik i e s tro g e n o w e , p ro g e s ta g e n o w e 1 ic h m ie s z a n in y , z n a m ie n n y ty m , z e a ) m ie s z a sie 4 0 -6 0 c z e sc i w a g o w y ch k o p o lim e ru E V A i 5-20 cz e sc i w a g o w y c h m a te ria lu c e lu lo z o w e g o w te m p e ra tu rz e p o w y z e j 1 10°C 1 p rz y c ia g ly m m ie s z a n iu , 12 R o z p u s z c z a ln ik o w y s p o s o b w y tw a rz a n ia p rz e z sk o rn e g o u k la d u m a try c o w e g o o b e jm u ia c e g o p o d lo z e 1 m a try c e s a m o p rz y le p n a , k tó - ra to m a try c a z a w ie ra a) 4 0 -6 0 cz e sc i w a g o w y c h k o p o lim e ru e ty lc n /o c ta n w in y lu (E V A ), b) 5 -2 0 c z e sc i w a g o w y c h m a te ria lu c e lu lo z o w e g o , k tó ry n a le z y do ro d z in y a lk ilo c e lu lo z 1 h y d ro k s y a lk ilo c e lu lo z , c) 3 5 -5 5 cz e sc i w a g o w y c h co n a jm n ie i je d n e g o z w ia z k u w y b ra n e g o s p o sró d g ru p y s k la d a ja c e i sie - k ro ta m ito n u , - N -p o d s ta w io n y c h 2 -p iro lid o n o w o w z o rz e p rz e d s ta w io n y m n a ry s u n k u , w k tó ry m R o z n a c z a g ru p e ( C 1 - C 15)-a lk ilo w a , c y k lo h e k s y - lo w a lub 2 -h y d ro k s y e ty lo w a . o ra z - w y z sz e a lk o h o le C 1 2 -C 2 0 - a lifa ty c z n e , 1 d) 0,01 -7 c z e sc i w a g o w y c h h o rm o n u w y b ra n e g o z g ru p y o b e im u ia c e sk la d n ik i e s tro g e n o w e , p ro g e s ta g e n o w e i ich m ie s z a n in y , z n a - m ie n n y ty m , ze PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy samoprzylepny układ matrycowy do przezskómego podawania składnika estrogenowego i/lub progestagenowego, oparty na kopolimerze etylen/octan winylu (EVA), a także sposoby jego wytwarzania.

Wiadomo, że w ostatniej dekadzie opracowano liczne układy przezskórne do podawania składnika estrogenowego, samego lub w połączeniu ze składnikiem progestagenowym, zwłaszcza do leczenia objawów khmaktenum i osteoporozy w ramach terapii określanej jako „terapia uzupełniająca niedobór hormonu”. Układy matrycowe, w których matryca oparta jest na kopolimerze etylen/octan winylu (EVA) i w których składniki aktywne są w stanie zdyspergowanym lub rozpuszczonym, ujawnione sąprzede wszystkim w opisie patentowym francuskim FR-A-2 612 785, oraz, w odniesieniu do podawania kombinacji estrogen/progestagen, w opisach patentowych europejskich EP-A-0 279 982 i EP-A-0 555 360.

Wiadomo, że w przypadku kopolimeru EVA oraz w zasadzie w odniesieniu do wszystkich polimerów stosowanych w układach przezskómych, nie można na podstawie charakteru związków związanych z tymi układami oraz rodzaju składnika aktywnego przewidzieć ilości składnika aktywnego uwalnianego w czasie oraz wydajności układów.

Dobrze ilustrują to przykłady podane w dokumencie FR-A-2 612 785, w którym opisano oparte na kopolimerze EVA środki zawierające różne składniki, wykazując, ze uzyskane wyniki wahają się bardzo szeroko.

W praktyce uważa się, że tylko zbhzone składniki aktywne, to znaczy należące do tej samej grupy chemicznej, rozpuszczone w identycznych kompozycjach, zazwyczaj wykazują porównywalne właściwości. Wiadomo również, że estrogeny i progestageny sąproduktami, które (i) są źle rozpuszczalne w polimerach typu EVA oraz (ii) z trudnością przenikającą przez barierę skórną.

Z tego względu uwalniane ilości tych aktywnych składników w celu uzyskania pożądanego działania terapeutycznego są zazwyczaj niewielkie w porównaniu z wyjściowymi ich ilościami w środkach przezskómych, co w efekcie prowadzi do niewielkiej ich wydajności.

Wynalazek dotyczy samoprzylepnych układów matrycowych do podawania estrogenów i/lub progestagenów, pozbawione wyżej wspomnianych wad i zapewniające doskonałą wydajność.

W pierwszym wykonaniu celem wynalazku j est dostarczenie przezskómego układu matrycowego opartego na kopolimerze EVA i pochodnej celulozy, do podawania składnika estrogenowego i/lub składnika progestagenowego

W innym wykonaniu celem wynalazku jest dostarczenie sposobu wytwarzania takiego układu.

Osiągnięcie wyżej wspomnianych celów zapewnia nowe rozwiązanie techniczne, zgodnie z którym matryca układu matrycowego zawierającego składnik estrogenowy i/lub składnik progestagenowy, wykonana jest zasadniczo z wybranego materiału kopolimerowego EVA, materiału celulozowego i trzeciego składnika wybranego spośród krotamitonu, N-podstawionych 2-piroli

179 022 donów o wzorze przedstawionym na rysunku, wyższych C|₂-C₂₀ alkoholi alifatycznych oraz ich mieszanin.

W szczególności przedmiotem jest samoprzylepny, przezskómy układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progesteronu w sposób nie naruszający skóry, przy czym układ matrycowy obejmuje podłoże i matryce samoprzylepną na bazie kopolimeru etylen/octan winylu (EVA) charakteryzujący się tym, że matryca zawiera a) 40-60 części wagowych kopolimeru etylen/octan winylu (EVA), b) 5-20 części wagowych materiału celulozowego wybranego spośród grupy składającej się z alkiloceluloz i hydroksyalkiloceluloz, c) 35-55 części wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej krotamiton, N-podstawione 2-pirolidony o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę (C]-C₁₅)-alkilową, cykloheksylowąlub 2-hydroksyetylową oraz wyższe C_]2-C₂₀ alkohole alifatyczne i d) 0,01-7 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania powyższego przezskómego układu matrycowego bez użycia rozpuszczalnika, polegający na tym, że: a) miesza się 40 do 60 części wagowych kopolimeru EVA i 5 do 20 części wagowych materiału celulozowego zdefiniowanego powyżej w temperaturze powyżej 110°C i przy ciągłym mechanicznym mieszaniu; β) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 0,01 do 7 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, a także krotamiton i/lub wyższy alkohol alifatyczny, gdy co najmniej jeden taki składnik jest obecny, przy stałym mieszaniu w temperaturze niższej niż 110°C, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę; (γ) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny jeden lub więcej N-podstawionych związków 2-pirohdonowych o wzorze przedstawionym na rysunku, gdy taki składnik jest obecny, przy stałym mieszaniu w temperaturze powyżej 110°C, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę, przy czym składniki te stosuje się w ilości od 35 do 55 części wagowych sumy składników; δ) powleka się uzyskanąw ten sposób jednorodną mieszaniną z etapu (β) lub (γ) tymczasowe podłoże przeciwprzyczepne w temperaturze 100-140°C w taki sposób, aby uzyskać na podłożu stopień naniesienia 50-300 g/m²; oraz ε) przenosi się uzyskaną powłokę na podłoże ostateczne;

Alternatywnie rozpuszczalnikowy sposób według wynalazku charakteryzuje się tym, że a) kolejno wprowadza się przy stałym mieszaniu 35 do 55 części wagowych wyższego alkoholu alifatycznego, krotamitonu i/lub jeden lub więcej N-podstawionych 2-pirohdonów o wzorze przedstawionym na rysunku (jeśli jeden lub kilka takich związków stosuje się w kompozycji), 0,01 do 7 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, 40 do 60 części wagowych materiału kopolimerowego EVA, 5 do 20 części wagowych materiału celulozowego i wybrany rozpuszczalnik; β) miesza się uzyskaną w ten sposób mieszaninę w temperaturze niższej od temperatury wrzenia rozpuszczalnika aż do całkowitego ujednorodnienia mieszaniny; (γ) powleka się jednorodną mieszaniną uzyskaną w etapie (β) w temperaturze 50-70°C tymczasowe podłoże przeciwprzyczepne w taki sposób, aby uzyskać na podłożu stopień naniesienia 50-300 g/m²; δ) ogrzewa się uzyskaną powłokę w celu odparowania rozpuszczalnika w temperaturze 40-80°C, zależnie od jego temperatury wrzenia: oraz ε) przenosi się uzyskaną suchą matrycę na podłoże ostateczne.

Na załączonych rysunkach Fig. 1-4 zilustrowano ilość uwalnianego honnonu w funkcji czasu dla produktów według wynalazku w porównaniu ze znanym układem przezskómym o znaku towarowym ESTRAGEST®, dostępnym z CIB A-GEIGY (oznaczonym literąE), przy czym na fig. 1 przedstawiono ilość (Q) uwolnionego 17-β-estradiolu w mg/cm² w fimkcji czasu (t) w godzinach dla kombinowanych układów typu estrogen/progestagen, przy czym krzywe 10, 11, 12 i El dotyczą odpowiednio produktów z przykładów X, XI i XII według wynalazku oraz środka ESTRAGEST®;

na fig. 2 przedstawiono ilość (Q) uwolnionego NETA (octanu noretisteronu) w mg/cm² w funkcji czasu (t) w godzinach dla kombinowanych układów typu estrogen/progestagen, przy

179 022 czym krzywe 10, 11, 12 i E2 dotyczą odpowiednio produktów z przykładów X, XI i XII według wynalazku oraz środka ESTRAGEST®;

na fig. 3 przedstawiono ilość (Q) uwolnionego NETA w mg/cm² w funkcji czasu (t) w godzinach dla układów według wynalazku zawierających NETA jako jedyny hormon, przy czym krzywe 1, 2, 3 i E3 dotyczą odpowiednio produktów z przykładów I, II i III według wynalazku oraz środka ESTRAGEST®; a na fig. 4 przedstawiono ilość (Q) uwolnionego 17-P-estradiolu w mg/cm² w funkcji czasu (t) w godzinach dla układów według wynalazku zawierających 17-P-estradiol jako jedyny hormon, przy czym krzywe 4,5,6,7 i E4 dotyczą odpowiednio produktów z przykładów IV, V, VI i VII według wynalazku oraz środka ESTRAGEST®.

Korzystnie stosuje się kopolimer etylen/octan winylu o zawartości octanu winylu 30-75% wag., zwłaszcza w zakresie 45-60% wag. w odniesieniu do wagi kopolimeru etylen/octan winylu. Stosować można również mieszaninę kopolimerów EVA o różnych ciężarach cząsteczkowych.

Spośród wyższych alkoholi alifatycznych przydatnych w środkach według wynalazku wymienić można nasycone i nienasycone monoalkohole o 12-20 atomach węgla, a zwłaszcza 2-oktylo-1 -dodekanol, 1-heksadekanol, 1-oktadekanol i 1-tetradekanol.

Jako materiał celulozowy wymienić można alkilocelulozy takie jak np. metyloceluloza, etyloceluloza, propyloceluloza lub metylopropyloceluloza, a także hydroksyalkilocelulozy takie jak np. hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza.

Do N-podstawionych 2-pirolidonów o wzorze przedstawionym na rysunku należą substancje, w których grupa R oznacza grupę cykloheksylową grupę 2-hydroksyetylową lub grupę alkilowązawierającą 1-15 atomów węgla, takie jak np. N-dodecylo-2-pirohdon, N-oktylo-2-pirohdon, N-metylo-2-pirohdon i N-etylo-2-pirohdon.

Spośród składników estrogenowych przydatnych w układach według wynalazku wymienić można przede wszystkim 17-P-estradiol i pochodne estradiolu, a zwłaszcza mono-1 diestry estradiolu takie jak np. 17-octan estradiolu, 3,17-dioctan estradiolu, 3-benzoesan estradiolu, 17-undekanian estradiolu, pochodne estradiolu alkilowane w pozycji 17, takie jak etynyloestradiol, 3-izopropylosulfonian etynyloestradiolu, metyloestradiol, chinestrol, mestranol, oraz, gdy jest to odpowiednie, ich mieszaniny.

Spośród składników progestagenowych przydatnych w układach według wynalazku wymienić można przede wszystkim progesteron, medrogesteron, i ich pochodne (a zwłaszcza octan 17-hydroksyprogesteronu, octan medroksyprogesteronu), noretisteron i jego pochodne (a zwłaszcza 17-octan noretisteronu) i norpregnan.

W układach według wynalazku korzystnie stosuje się 17-p-estradioljako składnik estrogenowy i octan noretisteronu (NETA) jako składnik progestagenowy.

Podłożem, na którym znajduje się matryca, może być dowolne podłoże stosowane zazwyczaj w układach przezskómych, okluzyjne lub nieokluzyjne, nieprzepuszczalne dla składników matrycy. Korzystnie stosuje się np. nośnik z folii polietylenowej, polipropylenowej lub poliestrowej, układ złozony (lub kompozyt) zawierający polietylen i kopolimer octanu winylu z etylenem, albo pianki.

Ze względów praktycznych powierzchnię matrycy nie przylegającą do podłoża można przykryć warstwą lub błoną ochronną którą można oderwać przed użyciem środka; zestaw taki można pakować w szczelny element ochronny, np. w złożoną folię pohetylenowo-alummiową

Z uwagi na doskonałą wydajność uwalniania hormonu z układu matrycowego według wynalazku, wykazuje on szereg zalet opisanych poniżej.

Jedna z zalet związana jest z kosztami, które sąznacznie mniejsze w porównaniu ze znanymi środkami, z uwagi na stosowanie małej ilości jednego lub więcej drogich hormonów.

Możliwość stosowania mniejszej ilości składnika estrogenowego i/lub składnika progestagenowego przy równoczesnym uzyskiwaniu większych podawanych dawek upraszcza opracowanie i wytwarzanie kompozycji tworzących matrycę środka.

Zmniejsza się również ryzyko zanieczyszczenia środowiska przez takie hormony, gdy produkt wyrzuca się po wykorzystaniu.

179 022

W ten sposób można ograniczyć lub wyeliminować problemy związane z rozpuszczalnościąhormonu w kopolimerach EVA oraz ryzyko fizycznej jego niezgodności z innymi składnikami matrycy. Odnosi się to również do problemów z krystalizacją hormonów i niestabilnością środków w czasie, które to zjawisko jest niedopuszczalne przy decyzjach dotyczących dopuszczaniach i rozpowszechniania przeznaczonych do celów terapeutycznych wyrobów takich jak układy przezskóme.

Na koniec istotną cechą układu według wynalazku jest to, że wyniki takie uzyskuje się bez pogorszenia właściwości kohezyjnych i adhezyjnych matrycy pomimo stosowania znacznych ilości produktów takich jak N-podstawione 2-pirohdony o wzorze przedstawionym na rysunku i wyższe alkohole alifatyczne. Jest to prawdopodobnie spowodowane obecnościąpochodnej celulozy, która działa jako środek spajający, niwelujący niekorzystne działanie krotamitonu, N-podstawionych 2-pirolidonów o wzorze przedstawionym na rysunku i wyższych alkoholi alifatycznych. W razie potrzeby adhezję i kohezję można optymalizować stosując mieszaniny kopolimerów EVA o różnych ciężarach cząsteczkowych.

Przezskóme układy matrycowe według wynalazku wytwarza się powszechnie znanymi sposobami: stosując technikę powlekania z fazy rozpuszczalnika lub tak zwaną technikę „stopową” (hot-melt), bez stosowania rozpuszczalnika.

W obydwu przypadkach w produkcji przemysłowej powleka się duże powierzchnie, które następnie tnie się w celu uzyskania elementów o odpowiedniej wielkości, zawierających dawkę składnika aktywnego przewidywaną do podawania w danym okresie czasu.

W przypadku techniki „stopowej” sposób obejmuje następujące etapy:

(1) do mieszarki ogrzanej do temperatury powyżej 110°C, korzystnie do temperatury 130°C wprowadza się EVA, a następnie materiał celulozowy, (2) kontynuując mieszanie stopniowo dodaje się składnik aktywny, a następnie wyższy alkohol alifatyczny i/lub krotamiton (jeśli jeden lub obydwa te składniki wchodząw skład kompozycji) i kontynuuje się mieszanie aż do uzyskania doskonale ujednorodnionej mieszaniny;

(3) jeden lub więcej N-podstawionych 2-pirohdonów o wzorze przedstawionym na rysunku, które sąbardziej wrażliwe na ciepło, dodaje się w temperaturze zasadniczo niższej od temperatury w etapie (1), przy czym temperatura ta jest ustalana na podstawie stabilności termicznej tych produktów i wynosi zazwyczaj 100-110°C, po czym kontynuuje się mieszanie aż do uzyskania doskonale ujednorodnionej mieszaniny;

(4) uzyskanąw ten sposób jednorodnąmieszaninę nanosi się w temperaturze 100- 140°C na tymczasowe, nieprzyczepne podłoże pośrednie, zwłaszcza na sihkonowaną folię poliestrową, do uzyskania stopnia osadzenia 50-300 g/cm²; oraz (5) matrycę uzyskaną w etapie (4) przenosi się na wybrane podłoże ostateczne.

W przypadku tak zwanej techniki „w fazie rozpuszczalnika” według wynalazku sposób wytwarzania samoprzylepnego przezskómego układu matrycowego obejmuje następujące etapy.

(1) do mieszarki kolejno wprowadża się przy ciągłym mieszaniu wyższy alkohol alifatyczny, krotamiton i/lub jeden lub więcej N-podstawionych 2-pirolidonów o wzorze przedstawionym na rysunku (j eśh j eden lub kilka takich związków wchodzi w skład kompozycji), jeden lub więcej składników aktywnych, EVA, materiał celulozowy i rozpuszczalnik, np. octan etylu;

(2) uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze 50-70°C (niższej od temperatury wrzenia wybranego rozpuszczalnika), aż do całkowitego jej ujednorodnienia;

(3) uzyskaną w ten sposób jednorodnąmieszaninę nanosi się w temperaturze 50-70°C na tymczasowe, nieprzyczepne podłoże pośrednie, zwłaszcza na sihkonowanąfolię poliestrową, do uzyskania stopnia osadzenia 50-300 g/m²;

(4) rozpuszczalnik odparowuje się w wyniku ogrzewania do temperatury 40-100°C, korzystnie 60-80°C, zależnie od temperatury wrzenia rozpuszczalnika; oraz (5) suchą matrycę uzyskaną w etapie (4) przenosi się na wybrane podłoże ostateczne.

179 022

Nowy samoprzylepny element matrycowy wynalazku jest szczególnie przydatne w leczeniu osteoporozy, objawów klimaktenum i związanego z tym ryzyka choroby sercowo-naczyniowej, w przypadku tak zwanej „terapii uzupełniającej niedobór hormonu” oraz jakiejkolwiek terapii, w której wykorzystuje się wymagany sposób przezskómy podawania jednego lub więcej estrogenów i/lub progestagenów.

W najlepszym wykonaniu według wynalazku stosuje się przezskómy układ matrycowy, którego matryca zawiera, na 100 części wagowych:

(a) 46 części wag. EVA, (b) 10 części wag. etylocelulozy, (cl) 31,5 części wag. 2-oktylo-l-dodekanolu, (c2 ) 10,5 części wag. N-dodecylo-2-pirohdonu i (d) 2 części wag. 17-p-estradiolu albo (a) 45 części wag. EVA, (b) 10 części wag. etylocelulozy, (cl) 30,75 części wag. 2-oktylo-l-dodekanolu, (c2) 10,25 części wag. N-dodecylo-2-pirohdonu i (d) 4 części wag. octanu noretisteronu albo (a) 42 części wag. EVA, (b) 15 części wag. etylocelulozy, (cl) 28 części wag. 2-oktylo-l-dodekanolu, (c2) 10 części wag. N-dodecylo-2-pirohdonu, (dl) 2 części wag. 17-P-estradiolu i (d2) 3 części wag. octanu noretisteronu

W kompozycjach takich najlepiej stosuje się EVA o zawartości octanu winylu 35-60% wag. w stosunku do wagi EVA.

Inne zalety i cechy wynalazku staną się bardziej zrozumiałe po zapoznaniu się z poniższym opisem przykładów i prób porównawczych

Przykłady i próby nie ograniczają zakresu wynalazku, ale podane zostały w celu jego zilustrowania.

Ze względów praktycznych poniżej zastosowano następujące skróty:

EVA: kopolimer etylen/octan winylu

Es: 17-P-estradiol

NETA: octan noretisteronu

Przykład I. Do 250 ml zlewki zawierającej 40 g octanu etylu dodano porcjami, z mieszaniem i ogrzewaniem do 60°C, 3 g środka ETHOCEL® (etylocelulozy dostępnej z DOW CHEMICAL), a następnie 6,75 ELVAX® 46L i 6,75 g ELVAX® 46 (EVA dostępne z DU PONT). Mieszanie kontynuowano przez co najmniej 30 minut. Utrzymując temperaturę 60°C dodano 12,34 g SURFADONE® LP 300 (N-dodecylo-2-pirolidonu dostępnego z GAF CORPORATION) 11,2 g NETA rozpuszczonego uprzednio w 5 g tetrahydrofurami. Mieszanie kontynuowano przez około 30 minut w 60°C, po czym mieszaninę pozostawiono do odgazowania. Mieszanmą tą naniesiono w temperaturze 60°C na przejściowe podłoże z silikonowanego poliestru do uzyskania stopnia naniesienia 100 ± 10 g/m² Uzyskany powleczony produkt pozostawiono w temperaturze pokojowej (15-20°C) na co najmniej 15 godzin, tak aby odparował rozpuszczalnik Uzyskaną w ten sposób matrycę przeniesiono na ostateczne podłoże z polietylenu. Można ją pociąć na kawałki o odpowiedniej wielkości i tak pocięty produkt można zapakować w torebeczki zgrzewane na ciepło.

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości NETA 400,3 pg/cm².

Przykład II. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 40 g octanu etylu, 3 g ETHOCEL®, 6,75 g ELVAX® 46L, 6,75 g ELVAX®L, 10,8 g środka EUTANOL®

179 022

G (2-oktylododekanolu dostępnego z firmy HENKEL), 1,5 g SURFADONE® LP 300 i 1,2 g NETA rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości NETA 400,3 pg/cm².

Przykład ΙΠ. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 40 g octanu etylu, 2,96 g ETHOCEL®, 6,75 g ELVAX® 46L, 6,75 g ELVAX® 46, 6,17 g EUTANOL® G, 6,17 g krotamitonu [N-etylo-N-(2-metylofenylo)-2-butenamidu dostępnego z BOEHRINGERINGELHEIM] i 1,2 g NETA rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ±10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości NETA 408,8 pg/cm².

Przykład IV. Postępowano w sposób identyczny j ak w przykładzie I, ale stosując 3 g ET HOCEL®, 6,87 g ELVAX® 46L, 6,87 g ELVAX® 46,12,66 g EUTANOL® G, 40 g octanu etylu i 0,6 g 17-P-estradiolu rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/cm².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 200 pg/cm².

Przykład V. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie IV, ale EUTANOL® G zastąpiono taką samą ilością SURFADONE® LP 300. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 200 pg/cm².

Przykład VI. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 3 g ETHOCEL®, 6,87 g ELVAX® 46L, 6,87 g ELVAX® 46, 40 g octanu etylu, 11,16 g EUTANOL® G, 1,5 g SURFADONE® LP 300 i 0,6 g Π-β-estradiolu rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-β-estradlolu 205,4 pg/cm².

Przykład VII. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 3 g ETHOCEL®, 6,87 g ELVAX® 46L, 6,87 g ELVAX® 46,40 g octanu etylu, 6,33 g EUTANOL® G, 6,33 g krotamitonu i 0,6 g 17-β-estradlolu rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 200,2 pg/cm².

Przykład VIII. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie VII, ale krotamiton zastąpiono taką samą ilością SURFADONE® LP 300. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 200 pg/cm².

Przykład IX. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 2,91 g ETHOCEL®, 6,60 g ELVAX® 46L, 6,60 g ELVAX® 46,12,09 g EUTANOL® G, 40 g octanu etylu, 1,2 g NETA i 0,6 g 17-p-estradiolu, rozpuszczonych w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości NETA 400 pg/cm² i wyjściowej zawartości 17-β-estradlolu 200 pg/cm³.

Przykład X. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie I, ale stosując 2,9 g ETHOCEL®, 6,60 g ELVAX® 46L, 6,60 g ELVAX® 46, 9,68 g EUTANOL®, 40 g octanu etylu, 2,42 g SURFADONE® LP 300 oraz roztwór 1,2 g NETA i 0,6 g 17-β-estradlolu w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/cm².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości NETA 399,6 pg/cm² i wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 200 pg/cm².

Przykład XI. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie X, ale zastosowano 2,42 g EUTANOL® i 9,68 g SURFADONE® LP 300. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

179 022

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości NETA 400 pg/cm² i wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 200 pg/cm².

Przykład XII. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie X, ale zastosowano 6,05 g EUTANOL® i 6,05 g SURFADONE® LP 300. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

Przykł ad XIII. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie VI, ale stosując 10,35 g ELVAX® 46L, 3,45 g ELVAX®, 46, 3 g ETHOCEL®, 40 g octanu etylu, 9,45 g EUTANOL® G, 3,15 g SURFADONE® LP 30010,6 g 17-p-estradiolu rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 100 ± 10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 190,3 pg/cm².

Przykład XIV. Postępowano w sposób identyczny jak w przykładzie VI, ale stosując 10,13 g ELVAX® 46L, 3,38 g ELVAX® 46, 3 g ETHOCEL®, 40 g octanu etylu, 9,23 g EUTANOL® G, 3,07 g SURFADONE® LP 300 i 1,2 g NETA rozpuszczonego w 5 g tetrahydrofuranu. Przeprowadzono powlekanie w celu uzyskania stopnia osadzenia 110 ± 10 g/m².

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-p-estradiolu 466,7 pg/m².

Przykład XV. Do mieszarki wprowadzono kolejno 130 g SURFADONE®LP 300,364 g EUTANOL®, 26 g 17-P-estradiolu, 39 g NETA, 546 g LEVAPREN® 450P (kopolimeru EVA zawierającego 45% wag. octanu winylu, dostępnego z BAYER) 1195 g ETHOCEL®. Mieszaninę stopniowo wymieszano i dodano 1300 g octanu etylu. Mieszaninę ogrzewano do 65°C z mieszaniem, aż do całkowitego rozpuszczenia składników, po czym uzyskaną mieszaninę pozostawiono do odgazowania. Mieszaninątą naniesiono w temperaturze 50-60°C na przejściowe podłoże z silikonowanego poliestru do uzyskania stopnia naniesienia 100 ± 10 g/m². Uzyskaną w ten sposób powłokę suszono w temperaturze 60-80°C w celu odparowania rozpuszczalnika. Uzyskaną w ten sposób matrycę przeniesiono na ostateczne podłoże z polietylenu.

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości 17-P-estradiolu 192 pg/cm²1 wyjściowej zawartości NETA 291 pg/cm².

Przykład XVI (porównawczy). Wytwarzanie środka opisanego w dokumencie FR-A-2 612 785

Do 5-litrowej mieszarki dodano 1610 g LEVAPREN® 450P (kopolimeru EVA zawierającego 45% wag. octanu winylu, dostępnego z BAYER) i 1070 g EUTANOL® G (2-oktylododekanolu dostępnego z firmy HENKEL). Mieszankę ogrzano do 140°C, po czym dodano małymi porcjami 262,5 g ETHOCEL® 20 (etylocelulozy o lepkości 2 x 10'² Pa s). Po ujednorodnieniu mieszanki dodano 540 g EUTANOL® G. Wszystkie składniki zhomogenizowano przez 0,5 godziny, po czym odstawiono na 24 godziny. Masę podgrzano następnie do 60°C na 0,5 godziny i dodano roztwór 5 g glikolu dipropylenowego (DPG) i 175 g 17-P-estradiolu w 875 g bezwodnego etanolu. Mieszaninę homogenizowano przez 1 godzinę bez ogrzewania. Masę tą naniesiono w temperaturze 60°C na silikonowany papier o szerokości 105 mm do uzyskania stopnia naniesienia na materiale celulozowym 120 ± 10 g/m². Po ogrzaniu powleczonego silikonowanego papieru do 80°C w celu odparowania etanolu matrycę przeniesiono na ostateczne podłoże z polietylenu. Pocięto jąna kawałki o odpowiedniej wielkości, które zapakowano w zgrzewane na ciepło torebeczki aluminiowo/polietylenowe.

Uzyskano układ o wyjściowej zawartości Π-β-estradiolu 565 pg/cm².

Wydajności środków według wynalazku oznaczono wykonując pomiary ex vivo ilości hormonu (hormonów) uwalnianych w ciągu 24 godzin, z wykorzystaniem modelu skóry.

W tym celu próby przenikania ex vivo wykonano na brzusznej skórze samców „nagich” myszy, zgodnie z następującą procedurą.

Ilości hormonów uwalnianych przez wycięty środek przezskórny o powierzchni 2,54 cm²1 umieszczony na krążku brzusznej skóry samca „nagiej” myszy o powierzchni 3,14 cm² mierzono

179 022 w szklanej celce statycznej z termostatem nastawionym na 37°C, zawierającej przedział receptorowy o pojemności 11,5 ml, w którym jako fazę receptorową zastosowano mieszaninę soli fizjologicznej z PEG₄₀₀ w stosunku objętościowym 75/25.

Próbki roztworu receptorowego pobierane po 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 i 24 godzinach analizowano metodą chromatografii cieczowej.

Biorąc pod uwagę rozrzut wyników związany z przepuszczalnością właściwą próbek skóry każdą próbę przepuszczalności dla środka przezskómego wykonywano na co najmniej 3-5 próbkach skóry.

Wyniki uzyskane w tych próbach podawano jako wielkości średnie dla każdego środka. Stosunek wielkości średniej ilości hormonu (hormonów) uwolnionych po 24 godzinach pomiarów kinetycznych do wyjściowej ilości hormonu (hormonów) w aparacie wykorzystać można do oceny 24-godzinnej wydajności układów przezskómych według wynalazku

Dla porównania tą samą metodę zastosowano do wyznaczania ilości hormonów uwalnianych w ciągu 24 godzin przez jedyny znany i dostępny w handlu produkt zawierający zarówno estrogen jak i progestagen, środek o znaku towarowym ESTRAGEST® dostępny z firmy CIBAGEIGY. Jest to również jedyny dostępny obecnie w handlu produkt, który zawiera składnik progesteronowy.

Środek ESTRAGEST® stanowi układ dwóch zbiorniczków połączonych bokami i zawierających łącznie 10 mg 17-P-estradiolu i 30 mg NETA, przy czym każdy ze zbiorniczków zawiera mieszaninę 5 mg 17-P-estradiolu i 15 mg NETA.

Pomiary przepuszczalności przezskómej wykonano według takiej samej metodyki, z tym że tylko jeden z dwóch zbiorniczków umieszczono na próbce skóry o powierzchni 3 14 cm². Wyjściowe ilości hormonu (hormonów) zwartych w zbiorniczku przeliczono na wyjściowe ilości hormonu (hormonów) na jednostkę powierzchni, wyrażone w pg/cm².

Stosunek średniej ilości 17-3-estradiolu lub NETA uwolnionej w ciągu 24 godzin do wyjściowych ilości w zbiorniczku wykorzystać można do wyliczania 24-godzinnej wydajności 17-P-estradiolu i NETA.

Uzyskane wyniki podano w tabelach 1 i 2.

Przeprowadzono również porównawcze próby przenikania ex vivo przez brzuszną skórę samców „nagich” myszy, w odniesieniu do znanych układów matrycowych, zwłaszcza opisanych we wspomnianym dokumencie FR-A-2 612 785.

W tym przypadku pomiary wykonywano zgodnie z opisaną powyżej metodyką z tym że dla zapewnienia zgodności z warunkami prowadzenia próby podanymi we wspomnianym dokumencie, wykorzystano środek przezskórny według wynalazku o powierzchni 2 cm², a jako fazę receptorowązastosowano mieszaninę roztwór soli fizjologicznej/etanol/PEG₄₀₀ 64/20/16 objęt.

Ponadto w tym przypadku próbki pobierano przez 48 godzin. Wydajności dla 24 i 48 godzin wyliczano jako stosunek średniej ilości uwolnionego 17-p-estradiolu do wyjściowej ilości 17-(3-estradiolu w środku według wspomnianego dokumentu, czyli środka z przykładu XVI (porównawczego).

Uzyskane wyniki podano poniżej w tabeli 3.

W odniesieniu do matrycy zawierającej zarówno 17-[3-estradiol jak i NETA tabela 1 ilustruje zalety układu według wynalazku w porównaniu ze wspomnianym produktem ESTRAGEST®.

W tym przypadku stwierdzono, co ilustrują krzywe (10-11), (11-12) i (1-2) na fig. 1-3, że ilości hormonów uwolnionych ze środka według wynalazku, zarówno 17-p-estradiolu jak i NETA są zawsze znacznie wyższe od ilości uwolnionych ze środka ESTRAGEST®, oraz że wyniki takie uzyskuje się przy ilościach wyjściowych odpowiednio 8 i 12 razy niższych.

179 022

Ponadto, jak to wynika z tabeli 1, wydajności 17-P-estradiolu były średnio 30 razy większe niż w przypadku środka ESTRAGEST®, a wydajności NETA były 14-33 razy większe niż w przypadku środka ESTRAGEST®.

Takie znaczące różnice ponownie wykazują zalety wynalazku, który umożliwia uzyskanie znacznych oszczędności dzięki zastosowaniu mniejszej ilości środka dla osiągnięcia wymaganego działania terapeutycznego, eliminuje potencjalne problemy związane z krystalizacją w matrycy oraz upraszcza opracowywanie i produkcję układów o mniejszych wymiarach.

Podobne wyniki uzyskano również w przypadku układów zawierających sam 17-p-estradiol lub sam NETA, co ilustrują wykresy na fig 3 i 4 oraz tabela 2.

Z fig. 4 wynika, że w przypadku produktów z przykładów IV, V, VI i VII według wynalazku ilości 17-P-estradiolu uwalnianego w próbach przenikania przezskómego ex vivo wykonywanych na brzusznej skórze samców „nagich” myszy były zawsze wyższe niż ilości uwalniane przez ESTRAGEST®.

Ponadto z fig. 3 wynika, że w przypadku, gdy matryca zawiera tylko NETA (przykłady I, II i III) w porównaniu z ilościami NETA uwalnianymi przez ESTRAGEST® środki według wynalazku zawsze zapewniają uwalniane większych ilości, zwłaszcza w przypadku produktu z przykładu I, pomimo 12-krotnie niższego stężenia.

Wyniki podane w tabeli 2 wskazują, że uwolnione ilości 17-P-estradiolu i NETA były zawsze wyższe niż w przypadku środka ESTRAGEST®.

Anahza wyników zamieszczonych w tabeli 2 wykazuje, że w porównaniu ze środkiem ESTRAGEST® wydajności 17-P-estradiolu były odpowiednio 33 razy wyższe w przypadku produktów z przykładów IV i V, 35 razy wyższe w przypadku produktu z przykładu VI i 21 razy wyższe w przypadku produktu z przykładu VII

Ponadto wydajności NETA były 17,16, a nawet 42 razy wyższe odpowiednio w przypadku produktów z przykładów II, III 11.

Jeśli porówna się^ESTRAGEST® z produktami z innych przykładów według wynalazku, uzyska się takie same wyniki, jak podane w tabeli 1.

Wyniki podane w tabeli 3 wykazują również zalety środków według wynalazku w porównaniu z układami opisanymi w dokumencie patentowym FR-A-2 612 785.

Również w tym przypadku stwierdzono, ze wydajności dla produktów według wynalazku są zawsze wyższe. Sąone około 2 razy wyższe w okresie 24-godzinnym i 1,7 raza wyższe w okresie 48-godzinnym. Biorąc pod uwagę rozrzut wyników uzyskanych dla wybranego modelu skóry należy uznać, że są one porównywalne.

Wykorzystując tą samą brzuszną skórę „nagich” myszy i taką samą metodykę, z mieszaniną fizjologiczny roztwór soli/PEG₄₀₀ (75/25 objęt.) jako fazą receptorową, wykonano również pomiary ilości uwolnionych w ciągu 24 godzin przez środek według wynalazku, w którym stosunek wagowy dwóch różnych polimerów EVA wynosił 3 (produkty z przykładów XIII i XIV) i różnił się od stosunku w poprzednich przykładach, wynoszącego we wszystkich przypadkach 1. Zbadano również środek według wynalazku zawierający tylko jeden kopolimer EVA (przykład XV). Wyniki uzyskane dla produktów z tych 3 przykładów (przykłady XIII-XV) porównane z wynikami dla produktu ESTRAGEST® zamieszczono w tabeli 4

Również w tym przypadku zaobserwowano, że zarówno w odniesieniu do samego 17-P-estradiolu (przykład XIII), samego NETA (przykład XIV) jak i mieszaniny tych dwóch hormonów (przykład XV) ilości uwolnione w ciągu 24 godzin oraz wydajności 24-godzinne były zawsze tego samego rzędu co w poprzednich przykładach i znacznie wyższe niż w przypadku środka ESTRAGEST®. Uzyskano następujące wyniki:

dla przykładu XIII wydajność jest 27 razy wyższa w odniesieniu do 17-P-estradiolu, dla przykładu XIV wydajność jest 22 razy wyższa w odniesieniu do NETA dla przykładu XV wydajność jest 20 razy wyzsza w odniesieniu do NETA i 32 razy wyzsza w odniesieniu do 17-p-estradiolu.

179 022

Tabela 1

Porównanie prób na skórze brzusznej samców „nagich” myszy

	Przykład IX	Przykład X	Przykład XI	Przykład XII	ESTRAGEST®
	Es	NETA	Es	NETA	Es	NETA	Es	NETA	Es	NETA
Qo	200	399,6	200	400,6	200	400	200,2	400	1604	4740
Qi4	13,24	8,99	13,48	11,86	12,73	21,58	12,41	15,29	3,37	7,58
	±2,2	± 1,2	± l ,5	± 1,6	±2,6	±4,7	±0,6	± 2,6	±0,97	± 1,5
R	6,62	2,25	6,74	2,96	6,36	5,4	6,2	3,82	0,21	0,16

Q₂4' ilość 17-P-estradiolu lub NETA, uwolniona w ciągu 24 godzin, wyrażona w pg/cm⁷

Q_o. wyjściowa ilość 17-p-estradiolu lub NETA, wyrażona w pg/cm

R wydajność wyrażona w procentach (R = 100 · Q24/Qo)

Tabela 2

Porównanie środka ESTRAGEST ze środkami według wynalazku zawierającymi 17-3-estradiol lub NETA

	Przykład I	Przykład 11	Przykład III	Przykład IV
	NETA	NETA	NETA	NETA
Qo	400,3	400,4	400,8	200
Q?4	27,34 ±5,1	11,05 ±2	10,26 ±2,5	13,88 ±2,7
R	6,83	2,76	2,56	6,96

Tabela 2 (ciąg dalszy)

	Przykład V	Przykład VI	Przykład VII	ESTRAGEST®
Es	Es	Es	Es	NETA
Qo	200	205,4	200,2	1604	4740
Q₂4	13,91+1,1	14,95+2,6	8,73+0,6	3,37+0,97	7,58+1,5
R	6,96	7,28	4,36	0,21	0,16

Q24 ilość 17-p-estradiolu lub NETA, uwolniona w ciągu 24 godzin, wyrażona w pg/cm²

Q_o wyjściowa ilość 17-3-estradiolu lub NETA, wyrażona w pg/cm

R. wydajność wyrażona w procentach (R = 100 Q₂4/Qq)

Tabela 3

Porównanie środków według wynalazku i środka opisanego w dokumencie patentowym FR-A-2 612 785

	Przykład XVI	Przykład V	Przykład VI	Przykład VIII
Q_o	565	200	205,4	200
Q₂4	64.34±20,8	43,65+4,7	48,15+2,6	41,8+5,5
R₂₄	11,4	21,8	24,1	20,9
Q₄8	137,4+31,5	76,38+7,5	89,52+5,2	81,15+9,8
R4S	24,2	38,2	44,8	40,6

Qo wyjściowa ilość 17-3-estradiolu, wyrażona w pg/cm²

179 022

Q24 ilość 17-p-estradiolu, uwolniona w ciągu 24 godzin, wyrażona w pg/cm²

Q_4g: ilość 17-p-estradiolu, uwolniona w ciągu 48 godzin, wyrażona w μg/cm

R.24 wydajność wyrażona w procentach w okresie 24-godzmnym

R48. wydajność wyrażona w procentach w okresie 48-godzinnym

Tabela 4

Porównanie środka ESTRAGEST 1 środków według wynalazku zawierających 17-P-estradiol i/lub NETA, opaitych na różnych kopolimerach EVA

	Przykład XIII	Przykład XIV	Przykład XV	ESTRAGEST®
Es	NETA	ES	NETA	Es	NETA
Q_o	190,3	466,7	192	291	1604	4740
Q₂4	ll,04±l,7	16,8±2,6	12,9±2,6	9,3±2,6	3,37±0,97	7,58±1,5
R	5,8	3,6	6,72	3,2	0,21	0,16

Q_o: wyjściowa ilość 17-p-estradiolu lub NETA, wyrażona w pg/cm⁷

Q24. ilość 17-p-estradiolu lub NETA, uwolniona w ciągu 24 godzin, wyrażona w pg/cm

R. wydajność wyrażona w procentach (R = 100 · Q?4/Qo)

Wzór 1

179 022

Q(jug/cm²)

FIG. 4

179 022

Q (jug/cm²)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Samoprzylepny, przezskómy układ matrycowy do podawania estrogenu i/lub progestagenu w sposób me naruszający skóry, przy czym układ matrycowy obejmuje podłoże i matrycę samoprzylepną na bazie kopolimeru etylen/octan winylu (EVA), znamienny tym, że matryca zawiera

a) 40-60 części wagowych kopolimeru etylen/octan winylu (EVA),

b) 5-20 części wagowych materiału celulozowego, który należy do rodziny alkiloceluloz i hydroksyalkiloceluloz,

c) 35-55 części wagowych co najmniej jednego związku wybranego z grupy obejmującej:

- krotamiton,

- N- podstawione 2-pirohdony o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę (Ć[-C₁₅)-alkilową, cykloheksylową lub 2-hydroksyetylową oraz

- wyższe C₁₂-C₂₀ alkohole alifatyczne i

d) 0,01-7 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny.
2. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wyzszy alkohol alifatyczny zawiera 2-oktylo- 1-dodekanol.
3. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek o wzorze przedstawionym na rysunku zawiera N-alkilo-2-pirolidon, w którym grupa alkilowa zawiera 1-15 atomów węgla, a korzystnie N-dodecylo-2-pirolidon.
4. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że kopolimer etylen/octan winylu (EVA) zawiera 30-75% wagowych octanu winylu, w stosunku do wagi kopolimeru.
5. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hormon zawiera składnik estrogenowy, a korzystnie 17-|3-estradiol.
6. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hormon zawiera składnik progestagenowy, a korzystnie octan noretisteronu.
7. Układ według zastrz. 1, znamienny tym, że jako hormon zawiera mieszaninę obejmującą składnik estrogenowy i składnik progestagenowy.
8. Układ według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że matryca zawiera, na 100 części wagowych:

(a) 46 części wagowych kopolimeru EVA, (b) 10 części wagowych etylocelulozy, (cl) 31,5 części wagowych 2-oktylo-1 -dodekanolu, (c2) 10,5 części wagowych N-dodecylo-2-pirolidonu i (d) 2 części wagowe 17-P-estradiolu.
9. Układ według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że matryca zawiera, na 100 części wagowych’ (a) 45 części wagowych kopolimeru EVA, (b) 10 części wagowych etylocelulozy, (cl) 30,75 części wagowych 2-oktylo-1-dodekanolu, (c2) 10,25 części wagowych N-dodecylo-2-pirolidonu i (d) 4 części wagowe octanu noretisteronu.

179 022
10. Układ według zastrz. 1 albo 4, znamienny tym, że matryca zawiera, na 100 części wagowych, (a) 42 części wagowych kopolimeru EVA, (b) 15 części wagowych etylocelulozy, (cl) 28 części wagowych 2-oktylo-l-dodekanolu, (c2) 10 części wagowych N-dodecylo-2-pirohdonu, (dl) 2 części wagowych 17-P-estradiolu i (d2) 3 części wagowych octanu noretisteronu.
11. Bezrozpuszczalmkowy sposób wytwarzania przezskómego układu matrycowego obejmującego podłoże i matrycę samoprzylepną, która to matryca zawiera:

(a) 40-60 części wagowych kopolimeru etylen/octan winylu (EVA), (b) 5-20 części wagowych materiału celulozowego, który należy do rodźmy alkiloceluloz i hydroksyalkiloceluloz, (c) 35-55 części wagowych co najmniej jednego związku wybranego spośród grupy składającej się:

- krotamitonu,

- N-podstawionych 2-pirolidonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę (C_rC₁₅)-alkilową, cykloheksylową lub 2-hydroksyetylową, oraz

- wyższe alkohole C₁₂-C₂₀-alifatyczne, i (d) 0,01-7 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, progestagenowe i ich mieszaniny, znamienny tym, że

a) miesza się 40-60 części wagowych kopolimeru EVA i 5-20 części wagowych materiału celulozowego w temperaturze powyżej 110°C i przy ciągłym mieszaniu,

β) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny 0,01-7 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, a także krotamiton i/lub wyższy alkohol alifatyczny, gdy co najmniej jeden taki składnik jest obecny, przy stałym mieszaniu w temperaturze powyżej 110°C, a następnie homogenizuje się uzyskaną mieszaninę;

(γ) wprowadza się do uzyskanej w ten sposób jednorodnej mieszaniny jeden lub więcej N-podstawionych związków 2-pirolidonowych o wzorze przedstawionym na rysunku, przy stałym mieszaniu w temperaturze niższej niż 110°C, a następnie homogenizuje się uzyskanąrmeszaninę, przy czym składniki te stosuje się w ilości od 35 do 55 części wagowych;

δ) powleka się uzyskanąw ten sposób jednorodną mieszaniną z etapu (β) lub (γ) tymczasowe podłoże przeciwprzyczepne w temperaturze 100-140°C w taki sposób, aby uzyskać na podłożu stopień naniesienia 50-300 g/m²; oraz

ε) przenosi się uzyskaną powłokę na podłoże ostateczne.
12. Rozpuszczalnikowy sposób wytwarzania przezskómego układu matrycowego obejmującego podłoże i matrycę samoprzylepną, która to matryca zawiera:

a) 40-60 części wagowych kopolimeru etylen/octan winylu (EVA),

b) 5-20 części wagowych materiału celulozowego, który należy do rodziny alkiloceluloz i hydroksyalkiloceluloz,

c) 35-55 części wagowych co najmniej jednego związku wybranego spośród grupy składającej się:

- krotamitonu,

- N-podstawionych 2-piro hdonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R oznacza grupę (C|-C₁₅)-alkilową, cykloheksylową lub 2-hydroksyetylową, oraz

- wyższe alkohole C_I2-C₂₀-ahfa tyczne, i

d) 0,01-7 części wagowych hormonu wybranego z grupy obejmującej składniki estrogenowe, progestagenowe i ich mieszaniny, znamienny tym, że

a) kolejno wprowadza się przy stałym mieszaniu 35 do 55 części wagowych wyższego alkoholu alifatycznego, krotamitonu i/lub jeden lub więcej N-podstawionych 2-pirolidonów o wzorze przedstawionym na rysunku, 0,01 do 7 części wagowych hormonu wybranego z grupy

179 022 obejmującej składniki estrogenowe, składniki progestagenowe i ich mieszaniny, 40 do 60 części wagowych kopolimeru EVA, 5 do 20 części wagowych materiału celulozowego i wybrany rozpuszczalnik;

β) miesza się uzyskaną w ten sposób mieszaninę w temperaturze nizszej od temperatury wrzenia rozpuszczalnika aż do całkowitego ujednorodnienia mieszaniny;

(γ) powleka się jednorodną mieszaniną uzyskaną w etapie (β) w temperaturze 50-70°C tymczasowe podłoże przeciwprzyczepne w taki sposób, aby uzyskać na podłożu stopień naniesienia 50-300 g/m²;

δ) ogrzewa się uzyskaną powłokę w celu odparowania rozpuszczalnika w temperaturze 40-80°C, zależnie od jego temperatury wrzenia;

ε) przenosi się uzyskaną suchą matrycę na podłoże ostateczne.

* * *