JPH07309762A - エストロゲンおよび／またはプロゲストゲン投与用エチレン／酢酸ビニルベース経皮マトリックスシステム - Google Patents
エストロゲンおよび／またはプロゲストゲン投与用エチレン／酢酸ビニルベース経皮マトリックスシステムInfo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は経皮経路でホルモンを投与するのに
用いる新しい粘着性経皮間システムを提供するものであ
る。 【構成】 本発明の経皮経路でホルモンを投与するのに
用いる粘着性マトリックスシステムは支持体と粘着性マ
トリックスからなり、そのマトリックスが、（ａ）エチ
レン／酢酸ビニル共重合体４０〜６０重量部、（ｂ）セ
ルロース系材料５〜２０重量部、（ｃ）クロタミトン、
下記式（Ｉ）： 〔式中、基Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ15) −アルキル、シクロヘキ
シルまたは２−ヒドロキシエチルの基を表す〕で表され
るＮ−置換２−ピロリドン類、およびＣ12〜Ｃ20高級脂
肪族アルコール類からなる群から選択される少なくとも
一つの化合物３５〜５５重量部、ならびに（ｄ）エスト
ロゲン成分類、プロゲストゲン成分およびその混合物か
らなる群から選択されるホルモン０．０１〜７重量部、
からなる粘着性経皮マトリックスシステムである。また
本発明はこの経皮マトリックスシステムの製造方法も提
供する。
用いる新しい粘着性経皮間システムを提供するものであ
る。 【構成】 本発明の経皮経路でホルモンを投与するのに
用いる粘着性マトリックスシステムは支持体と粘着性マ
トリックスからなり、そのマトリックスが、（ａ）エチ
レン／酢酸ビニル共重合体４０〜６０重量部、（ｂ）セ
ルロース系材料５〜２０重量部、（ｃ）クロタミトン、
下記式（Ｉ）： 〔式中、基Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ15) −アルキル、シクロヘキ
シルまたは２−ヒドロキシエチルの基を表す〕で表され
るＮ−置換２−ピロリドン類、およびＣ12〜Ｃ20高級脂
肪族アルコール類からなる群から選択される少なくとも
一つの化合物３５〜５５重量部、ならびに（ｄ）エスト
ロゲン成分類、プロゲストゲン成分およびその混合物か
らなる群から選択されるホルモン０．０１〜７重量部、
からなる粘着性経皮マトリックスシステムである。また
本発明はこの経皮マトリックスシステムの製造方法も提
供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エストロゲン成分およ
び／またはプロゲストゲン成分を経皮経路で投与するの
に用いる、エチレンおよび酢酸ビニル（ＥＶＡ）の共重
合体をベースにした新しい粘着性マトリックスシステム
に関する。
び／またはプロゲストゲン成分を経皮経路で投与するの
に用いる、エチレンおよび酢酸ビニル（ＥＶＡ）の共重
合体をベースにした新しい粘着性マトリックスシステム
に関する。
【０００２】
【従来の技術】エストロゲン成分単独またはプロゲスト
ゲン成分を組合わせて投与するのに用いる多数の経皮シ
ステムが、特に“ホルモン欠乏代償治療法”として報告
されている治療法の枠組内で更年期の症状および骨粗し
ょう症を治療するため過去１０年間にわたって研究され
てきたことは知られている。マトリックスがエチレンと
酢酸ビニルの共重合体（ＥＶＡ）をベースとしたもの
で、活性成分が分散または溶解されているマトリックス
システムは特にフランス特許第Ａ−２６１２７８５号明
細書に記載されており、そしてエストロゲン−プロゲス
トゲン混合物の投与についてはヨーロッパ特許願第Ａ−
０２７９９８２号および同第Ａ−０５５５３６０号の明
細書に記載されている。
ゲン成分を組合わせて投与するのに用いる多数の経皮シ
ステムが、特に“ホルモン欠乏代償治療法”として報告
されている治療法の枠組内で更年期の症状および骨粗し
ょう症を治療するため過去１０年間にわたって研究され
てきたことは知られている。マトリックスがエチレンと
酢酸ビニルの共重合体（ＥＶＡ）をベースとしたもの
で、活性成分が分散または溶解されているマトリックス
システムは特にフランス特許第Ａ−２６１２７８５号明
細書に記載されており、そしてエストロゲン−プロゲス
トゲン混合物の投与についてはヨーロッパ特許願第Ａ−
０２７９９８２号および同第Ａ−０５５５３６０号の明
細書に記載されている。
【０００３】経皮システムに用いられるすべてのポリマ
ーに対して一般的なＥＶＡについては、ＥＶＡとともに
用いられる化合物の性質および使用される活性成分のタ
イプによって、時間の経過とともに放出される活性成分
の量およびこれらシステムの収率を予想できないことは
当該技術分野の当業者にとって公知である。このこと
は、フランス特許第Ａ−２６３５９７９号明細書の実施
例に充分に示されており、これらの実施例には各種の活
性成分を含有するＥＶＡベースの用具が記載されかつ得
られた結果は非常に多様なものである。
ーに対して一般的なＥＶＡについては、ＥＶＡとともに
用いられる化合物の性質および使用される活性成分のタ
イプによって、時間の経過とともに放出される活性成分
の量およびこれらシステムの収率を予想できないことは
当該技術分野の当業者にとって公知である。このこと
は、フランス特許第Ａ−２６３５９７９号明細書の実施
例に充分に示されており、これらの実施例には各種の活
性成分を含有するＥＶＡベースの用具が記載されかつ得
られた結果は非常に多様なものである。
【０００４】実際には、ごく類似した活性成分すなわち
同じ化学的ファミリーに属する活性成分を同じ配合で溶
解すると一般に同等の特性を示すと考えられる。またエ
ストロゲン類とプロゲストゲン類が（ｉ）ＥＶＡタイプ
の重合体にほとんど溶解せずかつ（ii）皮膚バリアを通
過することが困難な製品であることも知られている。し
たがって、放出されて所望の治療効果が得られるこれら
の活性成分の量は、経皮用具に当初存在している量と比
べて一般に低いので得られる収率が低い。
同じ化学的ファミリーに属する活性成分を同じ配合で溶
解すると一般に同等の特性を示すと考えられる。またエ
ストロゲン類とプロゲストゲン類が（ｉ）ＥＶＡタイプ
の重合体にほとんど溶解せずかつ（ii）皮膚バリアを通
過することが困難な製品であることも知られている。し
たがって、放出されて所望の治療効果が得られるこれら
の活性成分の量は、経皮用具に当初存在している量と比
べて一般に低いので得られる収率が低い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の欠点
がなくかつ優れた収率を示す、エストロゲン類および／
またはプロゲストゲン類投与用粘着性マトリックスシス
テムを提案するものである。本発明の第一の態様は、エ
ストロゲン成分および／またはプロゲストゲン成分の投
与に用いるＥＶＡとセルロース誘導体をベースとする経
皮マトリックスシステムを提供することを提案するもの
である。本発明の第二の態様はかようなマトリックスの
製造方法を提供することを提案するものである。
がなくかつ優れた収率を示す、エストロゲン類および／
またはプロゲストゲン類投与用粘着性マトリックスシス
テムを提案するものである。本発明の第一の態様は、エ
ストロゲン成分および／またはプロゲストゲン成分の投
与に用いるＥＶＡとセルロース誘導体をベースとする経
皮マトリックスシステムを提供することを提案するもの
である。本発明の第二の態様はかようなマトリックスの
製造方法を提供することを提案するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記の目的は、エストロ
ゲン成分および／またはプロゲストゲン成分を含有する
マトリックスシステムのマトリックスが選択されたＥＶ
Ａ材料；セルロース系材料；ならびにクロタミトン、後
記式Ｉで表されるＮ−置換２−ピロリドン類、（Ｃ12〜
Ｃ20）高級脂肪族アルコール類およびその混合物から選
択される第三の製品で実質的に構成されているという新
しい技術的解決法で達成される。
ゲン成分および／またはプロゲストゲン成分を含有する
マトリックスシステムのマトリックスが選択されたＥＶ
Ａ材料；セルロース系材料；ならびにクロタミトン、後
記式Ｉで表されるＮ−置換２−ピロリドン類、（Ｃ12〜
Ｃ20）高級脂肪族アルコール類およびその混合物から選
択される第三の製品で実質的に構成されているという新
しい技術的解決法で達成される。
【０００７】より厳密に述べると、本発明によって、支
持体と粘着性マトリックスからなり、経皮経路でホルモ
ンを投与するのに用いる粘着性経皮マトリックスシステ
ムであって、そのマトリックスが下記成分：すなわち
（ａ）エチレン／酢酸ビニル共重合体４０〜６０重量
部、（ｂ）セルロース系材料５〜２０重量部、（ｃ）ク
ロタミトン、下記式（Ｉ）：
持体と粘着性マトリックスからなり、経皮経路でホルモ
ンを投与するのに用いる粘着性経皮マトリックスシステ
ムであって、そのマトリックスが下記成分：すなわち
（ａ）エチレン／酢酸ビニル共重合体４０〜６０重量
部、（ｂ）セルロース系材料５〜２０重量部、（ｃ）ク
ロタミトン、下記式（Ｉ）：
【０００８】 〔式中、基Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ15) −アルキル、シクロヘキ
シルまたは２−ヒドロキシエチルの基を表す〕で表され
るＮ−置換２−ピロリドン類、およびＣ12〜Ｃ20高級脂
肪族アルコール類からなる群から選択される少なくとも
一つの化合物３５〜５５重量部、ならびに（ｄ）エスト
ロゲン成分類、プロゲストゲン成分およびその混合物か
らなる群から選択されるホルモン0.０１〜７重量部、を
含有する粘着性経皮マトリックスシステムが提案され
る。
シルまたは２−ヒドロキシエチルの基を表す〕で表され
るＮ−置換２−ピロリドン類、およびＣ12〜Ｃ20高級脂
肪族アルコール類からなる群から選択される少なくとも
一つの化合物３５〜５５重量部、ならびに（ｄ）エスト
ロゲン成分類、プロゲストゲン成分およびその混合物か
らなる群から選択されるホルモン0.０１〜７重量部、を
含有する粘着性経皮マトリックスシステムが提案され
る。
【０００９】また本発明は、 （α）１１０℃より高い温度で攪拌しながらＥＶＡとセ
ルロース系材料を混合し； （β）得られた均一な混合物に、エストロゲン成分類、
プロゲストゲン成分類およびその混合物からなる群から
選択されるホルモン、ならびにグロタミトンおよび脂肪
族アルコールの少なくとも一つが必要な場合はクロタミ
トンおよび／または脂肪族アルコールを加えて、１１０
℃より高い温度で攪拌を続けながら加え、次いで均質化
し； （γ）得られた均一な混合物に、式Ｉで表されるＮ−置
換２−ピロリドン化合物の１種もしくは複数種を必要な
場合に、１１０℃より低い温度で攪拌しながら加え、次
いで均質化し； （δ）ステップ（β）または（γ）で得られた均一な混
合物を、１００〜１４０℃の温度で非粘着性の一時的な
支持体上にコートして、前記支持体上に５０〜３００ｇ
／ｍ2 の付着層を得；次いで （ε）このようにして得たマトリックスを最終の支持体
上に移す；ことで構成されているステップ、または （α）高級脂肪族アルコール；クロタミトンおよび／ま
たは式（Ｉ）で表されるＮ−置換２−ピロリドン（これ
ら化合物の１種以上が配合に含まれている場合）；エス
トロゲン成分、プロゲストゲン成分およびその混合物か
らなる群から選択されるホルモン；ＥＶＡ材料；セルロ
ース系材料；および選択された溶媒を攪拌しながら順次
加え； （β）このようにして得られた混合物を、使用溶媒の沸
点温度より低い温度で攪拌し； （γ）ステップ（β）で得た均一な混合物を、５０〜７
０℃の温度で非粘着性の一時的な支持体上にコートし
て、前記支持体上に５０〜３００ｇ／ｍ2 の付着層を
得； （δ）このようにして得たコーティングを、使用溶媒の
沸点にしたがって４０〜８０℃の温度で加熱して溶媒を
蒸発させ；次いで （ε）このようにして得た乾燥マトリックスを最終の支
持体上に移す；ことで構成されているステップ、からな
る、前記経皮マトリックスシステムの製造方法を提供す
るものである。
ルロース系材料を混合し； （β）得られた均一な混合物に、エストロゲン成分類、
プロゲストゲン成分類およびその混合物からなる群から
選択されるホルモン、ならびにグロタミトンおよび脂肪
族アルコールの少なくとも一つが必要な場合はクロタミ
トンおよび／または脂肪族アルコールを加えて、１１０
℃より高い温度で攪拌を続けながら加え、次いで均質化
し； （γ）得られた均一な混合物に、式Ｉで表されるＮ−置
換２−ピロリドン化合物の１種もしくは複数種を必要な
場合に、１１０℃より低い温度で攪拌しながら加え、次
いで均質化し； （δ）ステップ（β）または（γ）で得られた均一な混
合物を、１００〜１４０℃の温度で非粘着性の一時的な
支持体上にコートして、前記支持体上に５０〜３００ｇ
／ｍ2 の付着層を得；次いで （ε）このようにして得たマトリックスを最終の支持体
上に移す；ことで構成されているステップ、または （α）高級脂肪族アルコール；クロタミトンおよび／ま
たは式（Ｉ）で表されるＮ−置換２−ピロリドン（これ
ら化合物の１種以上が配合に含まれている場合）；エス
トロゲン成分、プロゲストゲン成分およびその混合物か
らなる群から選択されるホルモン；ＥＶＡ材料；セルロ
ース系材料；および選択された溶媒を攪拌しながら順次
加え； （β）このようにして得られた混合物を、使用溶媒の沸
点温度より低い温度で攪拌し； （γ）ステップ（β）で得た均一な混合物を、５０〜７
０℃の温度で非粘着性の一時的な支持体上にコートし
て、前記支持体上に５０〜３００ｇ／ｍ2 の付着層を
得； （δ）このようにして得たコーティングを、使用溶媒の
沸点にしたがって４０〜８０℃の温度で加熱して溶媒を
蒸発させ；次いで （ε）このようにして得た乾燥マトリックスを最終の支
持体上に移す；ことで構成されているステップ、からな
る、前記経皮マトリックスシステムの製造方法を提供す
るものである。
【００１０】エチレン／酢酸ビニル共重合体として好ま
しいのは、酢酸ビニルの含量がエチレン／酢酸ビニル共
重合体の重量に対して３０〜７５重量％、特に４５〜６
０重量％の範囲内のものである。また分子量が異なる上
記ＥＶＡの混合物も使用できる。本発明に適切な高級脂
肪族アルコールとしては、１２〜２０個の炭素原子を有
する飽和もしくは不飽和のモノアルコール類があげら
れ、特に２−オクチル−１ドデカノール、１−ヘキサデ
カノール、１−オクタデカノールおよび１−テトラデカ
ノールがある。
しいのは、酢酸ビニルの含量がエチレン／酢酸ビニル共
重合体の重量に対して３０〜７５重量％、特に４５〜６
０重量％の範囲内のものである。また分子量が異なる上
記ＥＶＡの混合物も使用できる。本発明に適切な高級脂
肪族アルコールとしては、１２〜２０個の炭素原子を有
する飽和もしくは不飽和のモノアルコール類があげら
れ、特に２−オクチル−１ドデカノール、１−ヘキサデ
カノール、１−オクタデカノールおよび１−テトラデカ
ノールがある。
【００１１】本発明においてセルロース系材料とは、例
えばメチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセ
ルロースまたはメチルプロピルセルロースのようなアル
キルセルロース類、および例えばヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシ
プロピルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロ
ース類を意味する。
えばメチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセ
ルロースまたはメチルプロピルセルロースのようなアル
キルセルロース類、および例えばヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはヒドロキシ
プロピルセルロースのようなヒドロキシアルキルセルロ
ース類を意味する。
【００１２】式（Ｉ）で表されるＮ−置換２−ピロリド
ン類として本願では、基Ｒがシクロヘキシル基、２−ヒ
ドロキシエチル基または１〜１５個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす物質類が含まれ、例えばＮ−ドデシ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、
Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ−エチル−２−ピロリド
ンがある。
ン類として本願では、基Ｒがシクロヘキシル基、２−ヒ
ドロキシエチル基または１〜１５個の炭素原子を有する
アルキル基を表わす物質類が含まれ、例えばＮ−ドデシ
ル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、
Ｎ−メチルピロリドンまたはＮ−エチル−２−ピロリド
ンがある。
【００１３】本発明に対して適切なエストロゲン成分と
しては、特に１７−β−エストラジオールおよびエスト
ラジオールの誘導体の特にエストラジオールのモノエス
テル類およびジエステル類の例えばエストラジオール１
７−アセテート、エストラジオール３，１７−ジアセテ
ート、エストラジオール３−ベンゾエート、エストラジ
オール１７−ウンデカノエート；エストラジオールの１
７位のアルキル誘導体類、例えばエチニルエストラジオ
ール、エチニルエストラジオール３−イソプロピルスル
ホネート、メチルエストラジオール、キネストロール、
メストラノールおよび必要な場合はその混合物がある。
しては、特に１７−β−エストラジオールおよびエスト
ラジオールの誘導体の特にエストラジオールのモノエス
テル類およびジエステル類の例えばエストラジオール１
７−アセテート、エストラジオール３，１７−ジアセテ
ート、エストラジオール３−ベンゾエート、エストラジ
オール１７−ウンデカノエート；エストラジオールの１
７位のアルキル誘導体類、例えばエチニルエストラジオ
ール、エチニルエストラジオール３−イソプロピルスル
ホネート、メチルエストラジオール、キネストロール、
メストラノールおよび必要な場合はその混合物がある。
【００１４】本発明に対して適切なプロゲストゲン成分
として特に挙げられるのは、プロゲステロン、メドロゲ
ステロンおよびその誘導体（特に１７−ヒドロキシプロ
ゲステロンアセテート、メドロキシプロゲステロンアセ
テート）、ノルエチステロンおよびその誘導体（特に１
７−ノルエチステロンアセテート）ならびにノルプレグ
ナンである。
として特に挙げられるのは、プロゲステロン、メドロゲ
ステロンおよびその誘導体（特に１７−ヒドロキシプロ
ゲステロンアセテート、メドロキシプロゲステロンアセ
テート）、ノルエチステロンおよびその誘導体（特に１
７−ノルエチステロンアセテート）ならびにノルプレグ
ナンである。
【００１５】本発明において好ましいのは、エストロゲ
ン成分として１７−β−エストラジオールであり、プロ
ゲストゲン成分としては１７−ノルエチステロンアセテ
ート（ＮＥＴＡ）である。マトリックスの支持体は、閉
鎖性であるかまたはそうでないかにかかわらず経皮シス
テムに一般的に用いられ、かつマトリックス成分を浸透
させないいかなる支持体でもよい。例えば好ましいの
は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポ
リエチレンと酢酸ビニル／エチレン共重合体からなる複
合体もしくはコンポジット、または発泡体製のフィルム
支持体である。
ン成分として１７−β−エストラジオールであり、プロ
ゲストゲン成分としては１７−ノルエチステロンアセテ
ート（ＮＥＴＡ）である。マトリックスの支持体は、閉
鎖性であるかまたはそうでないかにかかわらず経皮シス
テムに一般的に用いられ、かつマトリックス成分を浸透
させないいかなる支持体でもよい。例えば好ましいの
は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポ
リエチレンと酢酸ビニル／エチレン共重合体からなる複
合体もしくはコンポジット、または発泡体製のフィルム
支持体である。
【００１６】実際に用いる方のマトリックスの表面は支
持体に接着していないが、その用具を使用する前にはが
し取ることができる保護層もしくは保護フィルムで覆っ
てもよい。そして上記の本発明の用具はそれ自体、例え
ばポリエチレン−アルミニウム複合体の密封保護具中に
詰めてもよい。本発明のマトリックスシステムはホルモ
ン放出の収率が優れているので以下に述べるような多く
の利点を示す。
持体に接着していないが、その用具を使用する前にはが
し取ることができる保護層もしくは保護フィルムで覆っ
てもよい。そして上記の本発明の用具はそれ自体、例え
ばポリエチレン−アルミニウム複合体の密封保護具中に
詰めてもよい。本発明のマトリックスシステムはホルモ
ン放出の収率が優れているので以下に述べるような多く
の利点を示す。
【００１７】一つの利点は、高価なホルモンの使用量が
比較的少ないので従来技術の公知の用具と比べて価格が
かなり低いことである。また放出されるエストロゲン類
および／またはプロゲストゲン類の量が比較的多いのに
これらの製品の使用量を少なくすることができるので、
用具のマトリックスを形成する配合物の開発と生産が簡
単になる。
比較的少ないので従来技術の公知の用具と比べて価格が
かなり低いことである。また放出されるエストロゲン類
および／またはプロゲストゲン類の量が比較的多いのに
これらの製品の使用量を少なくすることができるので、
用具のマトリックスを形成する配合物の開発と生産が簡
単になる。
【００１８】また治療を行った後、製品を捨てるときに
これらのホルモンで環境を汚染する危険も少なくなる。
したがってこれらのホルモン類のＥＶＡに対する溶解性
に関連する問題点は、マトリックスの他の成分との化学
的もしくは物理的な相溶性の問題と同様にごく少なくな
るかまたは消失する。またこのことはホルモン類の結晶
化および用具の不安定性の問題にも当てはまり、そして
これらの現象は経皮システムのような治療に用いるのを
目的とする製品の承認を受けて市販するためには容認で
きない。
これらのホルモンで環境を汚染する危険も少なくなる。
したがってこれらのホルモン類のＥＶＡに対する溶解性
に関連する問題点は、マトリックスの他の成分との化学
的もしくは物理的な相溶性の問題と同様にごく少なくな
るかまたは消失する。またこのことはホルモン類の結晶
化および用具の不安定性の問題にも当てはまり、そして
これらの現象は経皮システムのような治療に用いるのを
目的とする製品の承認を受けて市販するためには容認で
きない。
【００１９】最後に、本発明の重要な点は、式（Ｉ）で
表されるＮ−置換２−ピロリドン類および脂肪族高級ア
ルコールのような製品をかなりな量で使用するにもかか
わらず、マトリックスの粘着性と凝集性を損なうことな
しに上記の結果が得られるということである。このこと
は、凝集剤として作用しかつ前記のクロタミトン、式
（Ｉ）で表されるＮ−置換２−ピロリドン類および脂肪
族高級アルコール類の否定的な作用を補償するセルロー
ス誘導体を存在させることによって可能である。また必
要な場合、接着性と凝集性は、各種の分子量のＥＶＡの
混合物を用いることによって最適化することができる。
表されるＮ−置換２−ピロリドン類および脂肪族高級ア
ルコールのような製品をかなりな量で使用するにもかか
わらず、マトリックスの粘着性と凝集性を損なうことな
しに上記の結果が得られるということである。このこと
は、凝集剤として作用しかつ前記のクロタミトン、式
（Ｉ）で表されるＮ−置換２−ピロリドン類および脂肪
族高級アルコール類の否定的な作用を補償するセルロー
ス誘導体を存在させることによって可能である。また必
要な場合、接着性と凝集性は、各種の分子量のＥＶＡの
混合物を用いることによって最適化することができる。
【００２０】本発明の経皮システムは、当該技術分野の
当業者が一般に用いている方法、すなわち溶媒相コーテ
ィング法、またはいわゆる“ホットメルト”法すなわち
溶媒を使用しない方法を用いて製造することができる。
いずれの場合も工業生産レベルでは、大きな表面積をコ
ートし、次いで所定の期間にわたって投与すべき活性成
分の投与量を含有する適当な大きさに裁断する。
当業者が一般に用いている方法、すなわち溶媒相コーテ
ィング法、またはいわゆる“ホットメルト”法すなわち
溶媒を使用しない方法を用いて製造することができる。
いずれの場合も工業生産レベルでは、大きな表面積をコ
ートし、次いで所定の期間にわたって投与すべき活性成
分の投与量を含有する適当な大きさに裁断する。
【００２１】いわゆる“ホットメルト”法としては、次
のステップすなわち （１）１１０℃より高い温度で好ましくは１３０℃の温
度で攪拌しながらＥＶＡをミキサ内に入れ、次いでセル
ロース系材料を添加し； （２）次に攪拌を続けながら活性成分を徐々に添加し、
続いて脂肪族高級アルコールおよび／またはクロタミト
ンを添加し（いずれか一方もしくは両者が配合に含まれ
ている場合）、次いで攪拌を続けて混合物を完全に均質
化し； （３）熱に対して一層敏感な、式Ｉで表されるＮ−置換
２−ピロリドンを、ステップ（１）の温度より一般に低
い温度（この温度はこれら製品の熱安定性にしたがって
決定される）すなわち一般に１００〜１１０℃の領域で
添加し、攪拌を続けて完全に均一な混合物を得； （４）このようにして得られた均質な混合物を、１００
〜１４０℃の温度で、非粘着性の一時的な中間支持体特
にシリコーンポリエステル製フィルム上にコートして５
０〜３００ｇ／ｍ2 の付着層を得；次いで （５）ステップ（４）で得たマトリックスを選択された
最終の支持体に移す；ステップからなる方法が提供され
る。
のステップすなわち （１）１１０℃より高い温度で好ましくは１３０℃の温
度で攪拌しながらＥＶＡをミキサ内に入れ、次いでセル
ロース系材料を添加し； （２）次に攪拌を続けながら活性成分を徐々に添加し、
続いて脂肪族高級アルコールおよび／またはクロタミト
ンを添加し（いずれか一方もしくは両者が配合に含まれ
ている場合）、次いで攪拌を続けて混合物を完全に均質
化し； （３）熱に対して一層敏感な、式Ｉで表されるＮ−置換
２−ピロリドンを、ステップ（１）の温度より一般に低
い温度（この温度はこれら製品の熱安定性にしたがって
決定される）すなわち一般に１００〜１１０℃の領域で
添加し、攪拌を続けて完全に均一な混合物を得； （４）このようにして得られた均質な混合物を、１００
〜１４０℃の温度で、非粘着性の一時的な中間支持体特
にシリコーンポリエステル製フィルム上にコートして５
０〜３００ｇ／ｍ2 の付着層を得；次いで （５）ステップ（４）で得たマトリックスを選択された
最終の支持体に移す；ステップからなる方法が提供され
る。
【００２２】いわゆる“溶媒相内”法としては、次のス
テップすなわち （１）脂肪族高級アルコール、クロタミトンおよび／ま
たは式Ｉで表されるＮ−置換２−ピロリドン（これらの
化合物の１種以上が配合に含まれている場合）、活性成
分、ＥＶＡ、セルロース系材料および例えば酢酸エチル
のような溶媒を、攪拌しながら徐々にミキサ内に入れ； （２）得られた混合物を５０〜７０℃の温度（選択され
た溶媒の沸点温度より低い）で攪拌して混合物を充分に
均質化し； （３）このようにして得られた均一な混合物を、５０〜
７０℃の温度で、非粘着性の一時的な中間支持体、特に
シリコーンポリエステルフィルム上にコートして５０〜
３００ｇ／ｍ2 の付着層を得； （４）使用溶媒の沸点にしたがって、コーティングを４
０〜１１０℃好ましくは６０〜８０℃の温度に加熱する
ことによって使用溶媒を蒸発させ； （５）ステップ（４）で得た乾燥マトリックスを選択さ
れた最終の支持体に移す；ステップからなる本発明の粘
着性マトリックスシステムの製造方法が提供される。
テップすなわち （１）脂肪族高級アルコール、クロタミトンおよび／ま
たは式Ｉで表されるＮ−置換２−ピロリドン（これらの
化合物の１種以上が配合に含まれている場合）、活性成
分、ＥＶＡ、セルロース系材料および例えば酢酸エチル
のような溶媒を、攪拌しながら徐々にミキサ内に入れ； （２）得られた混合物を５０〜７０℃の温度（選択され
た溶媒の沸点温度より低い）で攪拌して混合物を充分に
均質化し； （３）このようにして得られた均一な混合物を、５０〜
７０℃の温度で、非粘着性の一時的な中間支持体、特に
シリコーンポリエステルフィルム上にコートして５０〜
３００ｇ／ｍ2 の付着層を得； （４）使用溶媒の沸点にしたがって、コーティングを４
０〜１１０℃好ましくは６０〜８０℃の温度に加熱する
ことによって使用溶媒を蒸発させ； （５）ステップ（４）で得た乾燥マトリックスを選択さ
れた最終の支持体に移す；ステップからなる本発明の粘
着性マトリックスシステムの製造方法が提供される。
【００２３】本発明の新しい粘着性マトリックス用具
は、いわゆる“ホルモン欠乏代償治療法”の場合の、骨
粗しょう症、更年期障害およびその結果もたらされる心
臓血管の損傷の治療、および経皮経路でエストロゲンお
よび／またはプロゲストゲンを投与する必要がある治療
を行うのに特に有用である。本発明を実施する最良の態
様は、マトリックスが合計１００重量部当り下記の成分
を含有する経皮をマトリックスシステムを使用すること
からなる態様がある。すなわち、マトリックスが合計１
００重量部当り （ａ） ＥＶＡ４６重量部、（ｂ） エチルセルロース
１０重量部、（ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール
３1.５重量部、（ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン
１0.５重量部、および（ｄ） １７−β−エストラジオ
ール２重量部を含有するか、または （ａ） ＥＶＡ４５重量部、（ｂ） エチルセルロース
１０重量部、（ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール
３0.７５重量部、（ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリド
ン１0.２５重量部、および（ｄ） ノルエチステロンア
セテート４重量部 を含有するか、または （ａ） ＥＶＡ４２重量部、（ｂ） エチルセルロース
１５重量部、（ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール
２８重量部、（ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン１
０重量部、（ｄ1) １７−β−エストラジオール２重量
部、および（ｄ2) ノルエチステロンアセテート３重量
部 を含有する経皮マトリックスシステムを使用することか
らなる態様である。
は、いわゆる“ホルモン欠乏代償治療法”の場合の、骨
粗しょう症、更年期障害およびその結果もたらされる心
臓血管の損傷の治療、および経皮経路でエストロゲンお
よび／またはプロゲストゲンを投与する必要がある治療
を行うのに特に有用である。本発明を実施する最良の態
様は、マトリックスが合計１００重量部当り下記の成分
を含有する経皮をマトリックスシステムを使用すること
からなる態様がある。すなわち、マトリックスが合計１
００重量部当り （ａ） ＥＶＡ４６重量部、（ｂ） エチルセルロース
１０重量部、（ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール
３1.５重量部、（ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン
１0.５重量部、および（ｄ） １７−β−エストラジオ
ール２重量部を含有するか、または （ａ） ＥＶＡ４５重量部、（ｂ） エチルセルロース
１０重量部、（ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール
３0.７５重量部、（ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリド
ン１0.２５重量部、および（ｄ） ノルエチステロンア
セテート４重量部 を含有するか、または （ａ） ＥＶＡ４２重量部、（ｂ） エチルセルロース
１５重量部、（ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール
２８重量部、（ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン１
０重量部、（ｄ1) １７−β−エストラジオール２重量
部、および（ｄ2) ノルエチステロンアセテート３重量
部 を含有する経皮マトリックスシステムを使用することか
らなる態様である。
【００２４】これらの配合において、使用されるＥＶＡ
として理想的なのは酢酸ビニルの含量が前記ＥＶＡの重
量に対して３５〜６０重量％のＥＶＡである。本発明の
その外の利点と特徴は、実施例と比較検定の下記説明を
読めば一層よく理解されるであろう。これらの実施例と
検定は例示を目的とするもので本発明を限定するもので
はないことは明らかである。
として理想的なのは酢酸ビニルの含量が前記ＥＶＡの重
量に対して３５〜６０重量％のＥＶＡである。本発明の
その外の利点と特徴は、実施例と比較検定の下記説明を
読めば一層よく理解されるであろう。これらの実施例と
検定は例示を目的とするもので本発明を限定するもので
はないことは明らかである。
【００２５】実際には、以下の説明に下記の略号を用い
る。 ＥＶＡ：エチレン／酢酸ビニル共重合体 Ｅｓ：１７−β−エストラジオール ＮＥＴＡ：ノルエチステロンアセテート なお添付図面の図１〜４は、本発明の製品が時間の経過
とともに放出するホルモンの量と、CIBA-GEIGY社が商品
名 ESTRAGEST（登録商標）で市販している公知のシステ
ム（図中Ｅと呼称する）と比較して示す。
る。 ＥＶＡ：エチレン／酢酸ビニル共重合体 Ｅｓ：１７−β−エストラジオール ＮＥＴＡ：ノルエチステロンアセテート なお添付図面の図１〜４は、本発明の製品が時間の経過
とともに放出するホルモンの量と、CIBA-GEIGY社が商品
名 ESTRAGEST（登録商標）で市販している公知のシステ
ム（図中Ｅと呼称する）と比較して示す。
【００２６】
【実施例】実施例１ ４０ｇの酢酸エチルが入っている２５０mlビーカーに、
攪拌しながら６０℃に加熱して、少量ずつ、３ｇの ETH
OCEL (登録商標）(DOW CHEMICAL 社が市販しているエチ
ルセルロース）、次いで6.７５ｇの ELVAX (登録商標）
46L および6.７５ｇの ELVAX 46 (DU PONT社が市販して
いるＥＶＡ）を添加する。攪拌を少なくとも３０分続け
る。温度を６０℃に維持しながら、１2.３４ｇの SURFA
DONE (登録商標）LP30（GAF CORPORATION 社が市販して
いるＮ−ドデシル−２−ピロリドン）および５ｇのテト
ラヒドロフランに予め溶解した1.２ｇのＮＥＴＡを添加
する。６０℃で約３０分間攪拌を続け、得られた混合物
の脱気を行う。この混合物を、シリコーンポリエステル
の一時的な支持体上に６℃でコートして（１００±１
０）ｇ／ｍ2 の付着層を形成させる。このようにして得
たコート製品を、室温（１５〜２０℃）下で少なくとも
１５時間放置して溶媒を蒸発させる。このようにして得
たマトリックスをポリエチレン製の最終の支持体に移
す。次に所望の大きさに裁断し、裁断した製品を熱シー
ル可能な袋に詰める。
攪拌しながら６０℃に加熱して、少量ずつ、３ｇの ETH
OCEL (登録商標）(DOW CHEMICAL 社が市販しているエチ
ルセルロース）、次いで6.７５ｇの ELVAX (登録商標）
46L および6.７５ｇの ELVAX 46 (DU PONT社が市販して
いるＥＶＡ）を添加する。攪拌を少なくとも３０分続け
る。温度を６０℃に維持しながら、１2.３４ｇの SURFA
DONE (登録商標）LP30（GAF CORPORATION 社が市販して
いるＮ−ドデシル−２−ピロリドン）および５ｇのテト
ラヒドロフランに予め溶解した1.２ｇのＮＥＴＡを添加
する。６０℃で約３０分間攪拌を続け、得られた混合物
の脱気を行う。この混合物を、シリコーンポリエステル
の一時的な支持体上に６℃でコートして（１００±１
０）ｇ／ｍ2 の付着層を形成させる。このようにして得
たコート製品を、室温（１５〜２０℃）下で少なくとも
１５時間放置して溶媒を蒸発させる。このようにして得
たマトリックスをポリエチレン製の最終の支持体に移
す。次に所望の大きさに裁断し、裁断した製品を熱シー
ル可能な袋に詰める。
【００２７】ＮＥＴＡの初期量が４０0.３mg／cm2 のシ
ステムが得られる。実施例２ 手順は実施例１と同一であるが、この実施例では４０ｇ
の酢酸エチル、３ｇのETHOCEL、6.７５ｇの ELVAX 46
L、6.７５ｇの ELVAX L、１0.８ｇの EUTANOL (登録商
標）G (HENKEL 社が市販している２−オクチル−ドデカ
ノール）、1.５ｇの SURFADONE LP300、および５ｇのテ
トラヒドロフランに溶解した1.２ｇのＮＥＴＡを使用す
る。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2 の
マトリックス付着層が得られる。
ステムが得られる。実施例２ 手順は実施例１と同一であるが、この実施例では４０ｇ
の酢酸エチル、３ｇのETHOCEL、6.７５ｇの ELVAX 46
L、6.７５ｇの ELVAX L、１0.８ｇの EUTANOL (登録商
標）G (HENKEL 社が市販している２−オクチル−ドデカ
ノール）、1.５ｇの SURFADONE LP300、および５ｇのテ
トラヒドロフランに溶解した1.２ｇのＮＥＴＡを使用す
る。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2 の
マトリックス付着層が得られる。
【００２８】ＮＥＴＡの初期量が４０0.３mg／cm2 のシ
ステムが得られる。実施例３ 手順は実施例１と同一であるが、この実施例では４０ｇ
の酢酸エチル、2.９６ｇの ETHOCEL、6.７５ｇの ELVAX
46L、6.７５のELVAX 46、6.１７ｇの EUTANOLG、6.１
７ｇのクロタミトン〔（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル
フェニル）−２−ブテンアミド：BOEHRINGER INGELHEIM
社が市販している製品〕および５ｇのテトラヒドロフラ
ンに溶解した１．２ｇのＮＥＴＡを使用する。コーティ
ングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2 のマトリックス
付着層が得られる。
ステムが得られる。実施例３ 手順は実施例１と同一であるが、この実施例では４０ｇ
の酢酸エチル、2.９６ｇの ETHOCEL、6.７５ｇの ELVAX
46L、6.７５のELVAX 46、6.１７ｇの EUTANOLG、6.１
７ｇのクロタミトン〔（Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル
フェニル）−２−ブテンアミド：BOEHRINGER INGELHEIM
社が市販している製品〕および５ｇのテトラヒドロフラ
ンに溶解した１．２ｇのＮＥＴＡを使用する。コーティ
ングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2 のマトリックス
付着層が得られる。
【００２９】ＮＥＴＡの初期量が４０8.８mg／cm2 のシ
ステムが得られる。実施例４ 手順は実施例１と類似しているが、この実施例では、３
ｇの ETHOCEL、6.８７ｇの ELVAX 46L、6.８７ｇの ELV
AX 46 、１2.６６ｇの EUTANOL G、４０ｇの酢酸エチル
および５ｇのテトラヒドロフランに溶解した0.６ｇの１
７−β−エストラジオールを使用する。コーティングを
行い（１００±１０）ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が
得られる。
ステムが得られる。実施例４ 手順は実施例１と類似しているが、この実施例では、３
ｇの ETHOCEL、6.８７ｇの ELVAX 46L、6.８７ｇの ELV
AX 46 、１2.６６ｇの EUTANOL G、４０ｇの酢酸エチル
および５ｇのテトラヒドロフランに溶解した0.６ｇの１
７−β−エストラジオールを使用する。コーティングを
行い（１００±１０）ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が
得られる。
【００３０】１７−β−エストラジオールの初期量が２
００mg／cm2 のシステムが得られる。実施例５ 手順は実施例４と類似しているが、この実施例では EUT
ANOL Gの代わりに同重量の SURFADONE LP300を使う。コ
ーティングを実施して（１００±１０)g／ｍ2のマトリ
ックス付着層が得られる。
００mg／cm2 のシステムが得られる。実施例５ 手順は実施例４と類似しているが、この実施例では EUT
ANOL Gの代わりに同重量の SURFADONE LP300を使う。コ
ーティングを実施して（１００±１０)g／ｍ2のマトリ
ックス付着層が得られる。
【００３１】１７−β−エストラジオールの初期量２０
０mg／cm2 のシステムが得られる。 実施例６ 手順は実施例１と類似しているが、この実施例では、３
ｇの ETHOCEL、6.８７ｇの ELVAX 46L、6.８７ｇの ELV
AX 46 、４０ｇの酢酸エチル、１1.１６ｇのEUTANOL G
、1.５ｇの SURFADONE LP300および５ｇのテトラヒド
ロフランに溶解した0.６ｇの１７−β−エストラジオー
ルを使用する。コーティングを行って（１００±１０）
ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が得られる。
０mg／cm2 のシステムが得られる。 実施例６ 手順は実施例１と類似しているが、この実施例では、３
ｇの ETHOCEL、6.８７ｇの ELVAX 46L、6.８７ｇの ELV
AX 46 、４０ｇの酢酸エチル、１1.１６ｇのEUTANOL G
、1.５ｇの SURFADONE LP300および５ｇのテトラヒド
ロフランに溶解した0.６ｇの１７−β−エストラジオー
ルを使用する。コーティングを行って（１００±１０）
ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が得られる。
【００３２】１７−β−エストラジオールの初期量が２
０5.４mg／cm2 のシステムが得られる。実施例７ 手順は実施例１と類似しているが、この実施例では３ｇ
の ETHOCEL、6.８７ｇの ELVAX 46L、6.８７ｇのELVAX
46、４０ｇの酢酸エチル、6.３３ｇのEUTANOLG 、6.３
３ｇのクロタミトンおよび５ｇのテトラヒドロフランに
溶解した0.６ｇの１７−β−エストラジオールを使用す
る。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2 の
マトリックス付着層を得る。
０5.４mg／cm2 のシステムが得られる。実施例７ 手順は実施例１と類似しているが、この実施例では３ｇ
の ETHOCEL、6.８７ｇの ELVAX 46L、6.８７ｇのELVAX
46、４０ｇの酢酸エチル、6.３３ｇのEUTANOLG 、6.３
３ｇのクロタミトンおよび５ｇのテトラヒドロフランに
溶解した0.６ｇの１７−β−エストラジオールを使用す
る。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2 の
マトリックス付着層を得る。
【００３３】１７−β−エストラジオールの初期量が２
０0.２mg／cm2 でシステムが得られる。実施例８ 手順は実施例７と類似しているが、この実施例ではクロ
タミトンの代わりに同重量の SURFADONE LP300を使用す
る。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2 の
マトリックス付着層が得る。
０0.２mg／cm2 でシステムが得られる。実施例８ 手順は実施例７と類似しているが、この実施例ではクロ
タミトンの代わりに同重量の SURFADONE LP300を使用す
る。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ2 の
マトリックス付着層が得る。
【００３４】１７−β−エストラジオールの初期量が２
００mg／cm2 のシステムが得られる。実施例９ 手順は実施例１に類似しているが、この実施例では2.９
１ｇの ETHOCEL、6.６０ｇの ELDAX 46L、6.６０ｇの E
LVAX 46 、１2.０９ｇの EUTANOL G、４０ｇの酢酸エチ
ル、および５ｇのテトラヒドロフランに溶解した1.２ｇ
のＮＥＴＡと0.６ｇの１７−β−エストラジオールを使
用する。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ
2 のマトリックス付着層が得られる。
００mg／cm2 のシステムが得られる。実施例９ 手順は実施例１に類似しているが、この実施例では2.９
１ｇの ETHOCEL、6.６０ｇの ELDAX 46L、6.６０ｇの E
LVAX 46 、１2.０９ｇの EUTANOL G、４０ｇの酢酸エチ
ル、および５ｇのテトラヒドロフランに溶解した1.２ｇ
のＮＥＴＡと0.６ｇの１７−β−エストラジオールを使
用する。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／ｍ
2 のマトリックス付着層が得られる。
【００３５】ＮＥＴＡの初期量が４００mg／cm2 で１７
−β−エストラジオールの初期量が２００mg／cm2 のシ
ステムが得られる。実施例１０ 手順は実施例１と同一であるが、この実施例では2.９ｇ
の ETHOCEL、6.６０ｇの ELVAX 46L、6.６０ｇの ELVAX
46 、9.６８ｇの EUTANOL G、４０ｇの酢酸エチル、2.
４２ｇの SURFADONE LP300および５ｇのテトラヒドロフ
ランに溶解した1.２ｇのＮＥＴＡと0.６ｇの１７−β−
エストラジオールの溶液を使用する。コーティングを行
って（１００±１０）ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が
得られる。
−β−エストラジオールの初期量が２００mg／cm2 のシ
ステムが得られる。実施例１０ 手順は実施例１と同一であるが、この実施例では2.９ｇ
の ETHOCEL、6.６０ｇの ELVAX 46L、6.６０ｇの ELVAX
46 、9.６８ｇの EUTANOL G、４０ｇの酢酸エチル、2.
４２ｇの SURFADONE LP300および５ｇのテトラヒドロフ
ランに溶解した1.２ｇのＮＥＴＡと0.６ｇの１７−β−
エストラジオールの溶液を使用する。コーティングを行
って（１００±１０）ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が
得られる。
【００３６】ＮＥＴＡの初期量が３９9.６mgで１７−β
−エストラジオールの初期量が２００mg／cm2 のシステ
ムが得られる。実施例１１ 手順は実施例１０と類似しているが、この実施例では2.
４２ｇの EUTANOL Gと9.６８ｇの SURFADONEをそれぞれ
使用する。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／
ｍ2 のマトリックス付着層が得られる。
−エストラジオールの初期量が２００mg／cm2 のシステ
ムが得られる。実施例１１ 手順は実施例１０と類似しているが、この実施例では2.
４２ｇの EUTANOL Gと9.６８ｇの SURFADONEをそれぞれ
使用する。コーティングを行って（１００±１０）ｇ／
ｍ2 のマトリックス付着層が得られる。
【００３７】ＮＥＴＡの初期量が４００mg／cm2 で１７
−β−エストラジオールの初期量が２００mg／cm2 のシ
ステムが得られる。実施例１２ 手順は実施例１０と類似しているが、この実施例では6.
０５ｇの EUTANOL Gと6.０５ｇの SURFADONE LP300をそ
れぞれ使用する。コーティングを行って（１００±１
０）ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が得られる。
−β−エストラジオールの初期量が２００mg／cm2 のシ
ステムが得られる。実施例１２ 手順は実施例１０と類似しているが、この実施例では6.
０５ｇの EUTANOL Gと6.０５ｇの SURFADONE LP300をそ
れぞれ使用する。コーティングを行って（１００±１
０）ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が得られる。
【００３８】ＮＥＴＡの初期量が４００mg／cm2 で１７
−β−エストラジオールの初期量が２００mg／cm2 のあ
るシステムが得られる。実施例１３ 手順は実施例６と類似しているが、１0.３５g の ELVAX
46L、3.４５g のELVAX 46、３ｇの ETHOCEL、４０ｇの
酢酸エチル、9.４５ｇの EUTANOL G、3.１５ｇの SURFA
DONE LP300および５ｇのテトラヒドロフランに溶解した
0.６ｇの１７−β−エストラジオールを使用する。コー
ティングを行って（１００±１０)g／ｍ 2 のマトリック
ス付着層が得られる。
−β−エストラジオールの初期量が２００mg／cm2 のあ
るシステムが得られる。実施例１３ 手順は実施例６と類似しているが、１0.３５g の ELVAX
46L、3.４５g のELVAX 46、３ｇの ETHOCEL、４０ｇの
酢酸エチル、9.４５ｇの EUTANOL G、3.１５ｇの SURFA
DONE LP300および５ｇのテトラヒドロフランに溶解した
0.６ｇの１７−β−エストラジオールを使用する。コー
ティングを行って（１００±１０)g／ｍ 2 のマトリック
ス付着層が得られる。
【００３９】１７−β−エストラジオールの初期量が１
９0.３mg／cm2 のシステムが得られる。実施例１４ 手順は実施例２と類似しているが、１0.１３gの ELVAX
46L、3.３８g のELVAX46、３ｇの ETHOCEL、４０ｇの酢
酸エチル、9.２３ｇの EUTANOL G、3.０７ｇの SURFADO
NE LP300および５ｇのテトラヒドロフランに溶解した1.
２ｇのＮＥＴＡを使用する。コーティングを行って（１
１０±１０）ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が得られ
る。
９0.３mg／cm2 のシステムが得られる。実施例１４ 手順は実施例２と類似しているが、１0.１３gの ELVAX
46L、3.３８g のELVAX46、３ｇの ETHOCEL、４０ｇの酢
酸エチル、9.２３ｇの EUTANOL G、3.０７ｇの SURFADO
NE LP300および５ｇのテトラヒドロフランに溶解した1.
２ｇのＮＥＴＡを使用する。コーティングを行って（１
１０±１０）ｇ／ｍ2 のマトリックス付着層が得られ
る。
【００４０】ＮＥＴＡの初期量が４６6.７mg／cm2 のシ
ステムが得られる。実施例１５ １３０ｇの SURFADONE LP300、３６４ｇの EUTANOL G、
２６ｇの１７−β−エストラジオール、３９ｇのＮＥＴ
Ａ、５４６ｇの LEVAPREN （登録商標) 450P（BAYER 社
が市販している４５重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶ
Ａ共重合体）および１９５ｇの ETHOCELを順次ミキサに
入れる。この混合物を徐々に混合し次いで１３００ｇの
酢酸エチルを添加する。得られた混合物を攪拌しながら
６５℃に加熱し成分を完全に溶解させ、得られた混合物
を脱気させる。このようにして得た混合物を、５０〜６
０℃の温度でシリコーンポリエステルの一時的な支持体
上にコートして（１００±１０）ｇ／ｍ2 の付着層を形
成させる。このようにして得たコーティングを６０〜８
０℃の温度で乾燥して溶媒を蒸発させる。このようにし
て得たマトリックスをポリエチレン製の最終支持体上に
移す。
ステムが得られる。実施例１５ １３０ｇの SURFADONE LP300、３６４ｇの EUTANOL G、
２６ｇの１７−β−エストラジオール、３９ｇのＮＥＴ
Ａ、５４６ｇの LEVAPREN （登録商標) 450P（BAYER 社
が市販している４５重量％の酢酸ビニルを含有するＥＶ
Ａ共重合体）および１９５ｇの ETHOCELを順次ミキサに
入れる。この混合物を徐々に混合し次いで１３００ｇの
酢酸エチルを添加する。得られた混合物を攪拌しながら
６５℃に加熱し成分を完全に溶解させ、得られた混合物
を脱気させる。このようにして得た混合物を、５０〜６
０℃の温度でシリコーンポリエステルの一時的な支持体
上にコートして（１００±１０）ｇ／ｍ2 の付着層を形
成させる。このようにして得たコーティングを６０〜８
０℃の温度で乾燥して溶媒を蒸発させる。このようにし
て得たマトリックスをポリエチレン製の最終支持体上に
移す。
【００４１】１７−β−エストラジオールの初期量が１
９２mg／cm2 でＮＥＴＡの初期量が２９１mg／cm2 のシ
ステムが得られる。比較実施例ＣＰ１ 刊行物のフランス特許第Ａ２６１２７８５号明細書に記
載されているタイプの用具を製造する。
９２mg／cm2 でＮＥＴＡの初期量が２９１mg／cm2 のシ
ステムが得られる。比較実施例ＣＰ１ 刊行物のフランス特許第Ａ２６１２７８５号明細書に記
載されているタイプの用具を製造する。
【００４２】１６１０ｇの LEVAPREN 450 (BAYER社が市
販している酢酸ビニルの含量が４５％のＥＶＡ）および
１０７０ｇの EUTANOL G (HENKEL社が市販している２−
オクチルドテカノール）を５Ｌミキサに入れる。その混
合物を１４０℃に加熱し次いで２６2.５ｇの ETHOCEL 2
0 （粘度が２×１０-2Pa・s のエチルセルロース）を添
加する。混合物を均質化した後、５４０ｇの EUTANOL G
を添加する。全成分を３０分間均質化し次いで２４時間
放置する。得られた塊を３０分間６０℃に加熱し、次い
で５ｇのジプロピレングリコール（ＤＰＧ）と１７５ｇ
の１７−β−エストラジオールを８７５ｇの無水エタノ
ールに溶解した溶液を添加する。得られた混合物を加熱
することなく１時間均質化する。得られた塊を、６０℃
の温度で１０５mm幅のシリコーン紙上にコートして（１
２０±１０）ｇ／ｍ2 のセルロース系材料を得る。コー
トされたシリコーン紙を８０℃に加熱してエタノールを
蒸発させた後、マトリックスをポリエチレンの最終支持
体に移す。次に所望の大きさに裁断して熱シール可能な
アルミニウム／ポリエチレンの袋に詰める。
販している酢酸ビニルの含量が４５％のＥＶＡ）および
１０７０ｇの EUTANOL G (HENKEL社が市販している２−
オクチルドテカノール）を５Ｌミキサに入れる。その混
合物を１４０℃に加熱し次いで２６2.５ｇの ETHOCEL 2
0 （粘度が２×１０-2Pa・s のエチルセルロース）を添
加する。混合物を均質化した後、５４０ｇの EUTANOL G
を添加する。全成分を３０分間均質化し次いで２４時間
放置する。得られた塊を３０分間６０℃に加熱し、次い
で５ｇのジプロピレングリコール（ＤＰＧ）と１７５ｇ
の１７−β−エストラジオールを８７５ｇの無水エタノ
ールに溶解した溶液を添加する。得られた混合物を加熱
することなく１時間均質化する。得られた塊を、６０℃
の温度で１０５mm幅のシリコーン紙上にコートして（１
２０±１０）ｇ／ｍ2 のセルロース系材料を得る。コー
トされたシリコーン紙を８０℃に加熱してエタノールを
蒸発させた後、マトリックスをポリエチレンの最終支持
体に移す。次に所望の大きさに裁断して熱シール可能な
アルミニウム／ポリエチレンの袋に詰める。
【００４３】１７−β−エストラジオールの初期量が５
６５mg／cm2 のシステムが得られる。本発明の用具の収
率は、生体外皮膚モデルで２４時間に放出されるホルモ
ンの量を測定する方法を用いて求める。このため、生体
外の浸透試験は、下記のプロトコルを用い、雄の“ヌー
ド”マウスの腹皮で実施した。
６５mg／cm2 のシステムが得られる。本発明の用具の収
率は、生体外皮膚モデルで２４時間に放出されるホルモ
ンの量を測定する方法を用いて求める。このため、生体
外の浸透試験は、下記のプロトコルを用い、雄の“ヌー
ド”マウスの腹皮で実施した。
【００４４】経皮用具が放出するホルモンの量の測定
は、その用具を表面積2.５２cm2 の大きさに予め打ち抜
いて雄の“ヌード”マウスの腹皮の3.１４cm2 のディス
クの上に置き、容積が１1.５mlの受容コンパートメント
を備えサーモスタットで３７℃に設定したガラススタテ
ィックセル（glass static cell)で行った。なおこの受
容コンパートメントには受容相として生理食塩水／ＰＥ
Ｇ４００(75/25) (v/v)が入っている。
は、その用具を表面積2.５２cm2 の大きさに予め打ち抜
いて雄の“ヌード”マウスの腹皮の3.１４cm2 のディス
クの上に置き、容積が１1.５mlの受容コンパートメント
を備えサーモスタットで３７℃に設定したガラススタテ
ィックセル（glass static cell)で行った。なおこの受
容コンパートメントには受容相として生理食塩水／ＰＥ
Ｇ４００(75/25) (v/v)が入っている。
【００４５】試料は受容相溶液から２、４、６、８、１
２、１６、２０および２４時間の時点で採取し、液体ク
ロマトグラフィーを用いて滴定する。上記皮膚の試料の
固有の浸透性に関連する試験結果の変動を考慮して、経
皮用具の試料の各浸透性試験は少なくとも３〜５個の皮
膚試料について行った。本明細書で試験結果は、各用具
についてこれらの試験で得た平均値である。２４時間で
放出されたホルモンの量の平均値と用具が含有している
ホルモンの初期量との比率を用いて本発明の経皮用具の
２４時間での収率を評価する。
２、１６、２０および２４時間の時点で採取し、液体ク
ロマトグラフィーを用いて滴定する。上記皮膚の試料の
固有の浸透性に関連する試験結果の変動を考慮して、経
皮用具の試料の各浸透性試験は少なくとも３〜５個の皮
膚試料について行った。本明細書で試験結果は、各用具
についてこれらの試験で得た平均値である。２４時間で
放出されたホルモンの量の平均値と用具が含有している
ホルモンの初期量との比率を用いて本発明の経皮用具の
２４時間での収率を評価する。
【００４６】エストロゲンとプロゲストゲンの両者を含
有し現在入手できる唯一の製品すなわち CIBA-GEIGY 社
が商品名 ESTRAGESTで市販している用具が２４時間で放
出するホルモンの量を、比較のために、同じ方法を用い
て測定した。またこの製品は、プロゲストゲン成分を含
有している唯一の市販経皮システムである。ESTRAGEST
の用具は、合計１０mgの１７−β−エストラジオールと
３０mgのＮＥＴＡが入っている二つの貯蔵部（reservoi
r)を並べて連結して構成され、各貯蔵部には５mgの１７
−βエストラジオールと１５mgのＮＥＴＡの混合物が入
っている。
有し現在入手できる唯一の製品すなわち CIBA-GEIGY 社
が商品名 ESTRAGESTで市販している用具が２４時間で放
出するホルモンの量を、比較のために、同じ方法を用い
て測定した。またこの製品は、プロゲストゲン成分を含
有している唯一の市販経皮システムである。ESTRAGEST
の用具は、合計１０mgの１７−β−エストラジオールと
３０mgのＮＥＴＡが入っている二つの貯蔵部（reservoi
r)を並べて連結して構成され、各貯蔵部には５mgの１７
−βエストラジオールと１５mgのＮＥＴＡの混合物が入
っている。
【００４７】皮膚浸透性の測定は、3.１４cm2 の大きさ
の皮膚試料の上に上記二つの貯蔵部のうち一つだけを置
いて同じプロトコルを用いて行った。この貯蔵部内に入
っているホルモンの初期量は単位表面積当りのホルモン
初期量（mg／cm2 で示す）に換算した。２４時間で放出
される１７−β−エストラジオールまたはＮＥＴＡの量
の平均値と該貯蔵部に入っている初期量との比率を用い
て１７−β−エストラジオールまたはＮＥＴＡの２４時
間での収率を得ることができる。
の皮膚試料の上に上記二つの貯蔵部のうち一つだけを置
いて同じプロトコルを用いて行った。この貯蔵部内に入
っているホルモンの初期量は単位表面積当りのホルモン
初期量（mg／cm2 で示す）に換算した。２４時間で放出
される１７−β−エストラジオールまたはＮＥＴＡの量
の平均値と該貯蔵部に入っている初期量との比率を用い
て１７−β−エストラジオールまたはＮＥＴＡの２４時
間での収率を得ることができる。
【００４８】得られた結果を後記の表１と２に示す。ま
た、すでに公知のマトリックスシステム特に上記フラン
ス特許第Ａ−２６１２７８５号明細書に記載されている
システムについて、比較生体外浸透性検定を雄の“ヌー
ド”マウスの腹皮上で行った。この場合、測定は上記の
プロトコルを用いて行ったが、前記明細書に記載されて
いる操作条件を満たすため、表面積が２cm2 の本発明の
経皮用具を用い、そして受容相としては生理食塩水／エ
タノール／ＰＥＧ４００（64／20／16）(v/v)混合物を
用いた。
た、すでに公知のマトリックスシステム特に上記フラン
ス特許第Ａ−２６１２７８５号明細書に記載されている
システムについて、比較生体外浸透性検定を雄の“ヌー
ド”マウスの腹皮上で行った。この場合、測定は上記の
プロトコルを用いて行ったが、前記明細書に記載されて
いる操作条件を満たすため、表面積が２cm2 の本発明の
経皮用具を用い、そして受容相としては生理食塩水／エ
タノール／ＰＥＧ４００（64／20／16）(v/v)混合物を
用いた。
【００４９】またこの場合、規則的な試料を４８時間ま
で採取した。２４時間および４８時間での収率は常に、
放出された１７−β−エストラジオールの量の平均値と
上記明細書の用具が含有している１７−β−エストラジ
オールの初期量との比率として計算した。これは比較実
施例１（ＣＰ１）である。得られた結果を後記表３に示
す。
で採取した。２４時間および４８時間での収率は常に、
放出された１７−β−エストラジオールの量の平均値と
上記明細書の用具が含有している１７−β−エストラジ
オールの初期量との比率として計算した。これは比較実
施例１（ＣＰ１）である。得られた結果を後記表３に示
す。
【００５０】１７−β−エストラジオールとＮＥＴＡの
両者を含有するマトリックスの場合、表１は、上記 EST
RAGESTの製品と比べて本発明のシステムが有利な点を示
している。この場合次のことが観察される。すなわち、
図１〜３の曲線（１０−１１）、（１１−１２）および
（１−２）が示すように、本発明の用具が放出するホル
モン（１７−β−エストラジオールとＮＥＴＡの両者）
の量は ESTRAGEST用具で得られる量より常に有意に高く
かつこれらの結果はそれぞれ１／８および１／12もの少
ない初期量で達成されている。
両者を含有するマトリックスの場合、表１は、上記 EST
RAGESTの製品と比べて本発明のシステムが有利な点を示
している。この場合次のことが観察される。すなわち、
図１〜３の曲線（１０−１１）、（１１−１２）および
（１−２）が示すように、本発明の用具が放出するホル
モン（１７−β−エストラジオールとＮＥＴＡの両者）
の量は ESTRAGEST用具で得られる量より常に有意に高く
かつこれらの結果はそれぞれ１／８および１／12もの少
ない初期量で達成されている。
【００５１】また表１で示すように、本発明の用具の１
７−β−エストラジオールの収率はESTRAGEST の場合よ
り高く平均して３０倍であり、本発明の用具のＮＥＴＡ
の収率は ESTRAGET の場合より高く１４〜３３倍であっ
た。これらの著しい差異はやはり、より少量の製品を用
いて所望の治療目的を達成することによって大きく節約
することができ、マトリックス内で起こることがある結
晶化の問題が回避され、大きさが小さいシステムの開発
と生産が容易になる本発明の利点を示している。
７−β−エストラジオールの収率はESTRAGEST の場合よ
り高く平均して３０倍であり、本発明の用具のＮＥＴＡ
の収率は ESTRAGET の場合より高く１４〜３３倍であっ
た。これらの著しい差異はやはり、より少量の製品を用
いて所望の治療目的を達成することによって大きく節約
することができ、マトリックス内で起こることがある結
晶化の問題が回避され、大きさが小さいシステムの開発
と生産が容易になる本発明の利点を示している。
【００５２】また、まず図３と４に次に表IIに示すよう
に、同様の結果が１７−β−エストラジオールのみまた
はＮＥＴＡのみを含有するシステムに得られた。図４
は、本発明の実施例４、５、６および７の製品の場合、
雄の“ヌード”マウスの腹皮上での生体外経皮浸透試験
中に放出される１７−β−エストラジオールの量が EST
RAGESTの放出量より常に高かったことを示している。
に、同様の結果が１７−β−エストラジオールのみまた
はＮＥＴＡのみを含有するシステムに得られた。図４
は、本発明の実施例４、５、６および７の製品の場合、
雄の“ヌード”マウスの腹皮上での生体外経皮浸透試験
中に放出される１７−β−エストラジオールの量が EST
RAGESTの放出量より常に高かったことを示している。
【００５３】また図３は、マトリックス中にＮＥＴＡだ
けが用いられた場合（実施例１、２および１３）、本発
明の用具は、ESTRAGEST が放出するＮＥＴＡと比較し
て、常に放出量が高く、特に実施例１の製品の場合は濃
度が１／12であったにもかかわらず放出量が常に高いこ
とを示している。表２の結果は、本発明の用具の１７−
β−エストラジオールとＮＥＴＡの放出量が ESTRA用具
の場合より常に高いことを示している。
けが用いられた場合（実施例１、２および１３）、本発
明の用具は、ESTRAGEST が放出するＮＥＴＡと比較し
て、常に放出量が高く、特に実施例１の製品の場合は濃
度が１／12であったにもかかわらず放出量が常に高いこ
とを示している。表２の結果は、本発明の用具の１７−
β−エストラジオールとＮＥＴＡの放出量が ESTRA用具
の場合より常に高いことを示している。
【００５４】表２に示す収率を分析すると、ESTRAGEST
の用具と比べて、１７−β−エストラジオールの収率は
実施例４と５の製品の場合それぞれ３３倍であり、実施
例６の製品は３５倍であり、そして実施例７の製品は２
１倍であることを示している。またＮＥＴＡの収率は、
実施例２、３および１の製品の場合それぞれ１７倍、１
６倍および４２倍であった。
の用具と比べて、１７−β−エストラジオールの収率は
実施例４と５の製品の場合それぞれ３３倍であり、実施
例６の製品は３５倍であり、そして実施例７の製品は２
１倍であることを示している。またＮＥＴＡの収率は、
実施例２、３および１の製品の場合それぞれ１７倍、１
６倍および４２倍であった。
【００５５】本発明の他の実施例の製品を ESTRAGESTと
比べると表Ｉに示す結果と同じ結果がみとめられる。表
３の結果も、本願において比較実施例ＣＰ１で示すフラ
ンス特許第Ａ−２６１２７８５号明細書に記載のシステ
ムと比べて本発明の用具の利点を示している。
比べると表Ｉに示す結果と同じ結果がみとめられる。表
３の結果も、本願において比較実施例ＣＰ１で示すフラ
ンス特許第Ａ−２６１２７８５号明細書に記載のシステ
ムと比べて本発明の用具の利点を示している。
【００５６】本発明による製品で得られた収率が常に高
いことがやはりみとめられる。すなわち収率は、２４時
間では約２倍であり４８時間では1.７倍である。得られ
る試験結果が選択された皮膚モデルで変動することを考
慮しても結果は同じである。マトリックスの２種のＥＶ
Ａポリマー間の重量比が常に１である前記実施例と異な
り該重量比が３である本発明の用具（実施例１３と１４
の製品）について、放出量および２４時間での収率の測
定を、“ヌード”マウスの腹皮と、受容相として生理食
塩水／ＰＥＧ４００（75／25) (v/v) 混合物を用いる同
じプロトコルとを利用して最後に行った。また１種のＥ
ＶＡ共重合体しか含有していない本発明の用具（実施例
１５）も使用した。これら３実施例（実施例１３〜１
５）の製品について得られた試験結果を ESTRAGESTの製
品と比べて表４に示す。
いことがやはりみとめられる。すなわち収率は、２４時
間では約２倍であり４８時間では1.７倍である。得られ
る試験結果が選択された皮膚モデルで変動することを考
慮しても結果は同じである。マトリックスの２種のＥＶ
Ａポリマー間の重量比が常に１である前記実施例と異な
り該重量比が３である本発明の用具（実施例１３と１４
の製品）について、放出量および２４時間での収率の測
定を、“ヌード”マウスの腹皮と、受容相として生理食
塩水／ＰＥＧ４００（75／25) (v/v) 混合物を用いる同
じプロトコルとを利用して最後に行った。また１種のＥ
ＶＡ共重合体しか含有していない本発明の用具（実施例
１５）も使用した。これら３実施例（実施例１３〜１
５）の製品について得られた試験結果を ESTRAGESTの製
品と比べて表４に示す。
【００５７】１７−β−エストラジオールだけ（実施例
１３）およびＮＥＴＡのみ（実施例１４）またはこれら
二つのホルモンの混合物（実施例１５）の２４時間で放
出される量と２４時間での収率は常に前記実施例の場合
と同じオーダーであり、そして常に ESTRAGESTの場合よ
りはるかに高いことがやはり認められる。その数値は次
のとおりである。すなわち実施例１３では１７−β−エ
ストラジオールの収率は２７倍であり、実施例１４では
ＮＥＴＡの収率は２２倍であり、実施例１５ではＮＥＴ
Ａの収率は２０倍でありそして１７−β−エストラジオ
ールの収率は３２倍である。
１３）およびＮＥＴＡのみ（実施例１４）またはこれら
二つのホルモンの混合物（実施例１５）の２４時間で放
出される量と２４時間での収率は常に前記実施例の場合
と同じオーダーであり、そして常に ESTRAGESTの場合よ
りはるかに高いことがやはり認められる。その数値は次
のとおりである。すなわち実施例１３では１７−β−エ
ストラジオールの収率は２７倍であり、実施例１４では
ＮＥＴＡの収率は２２倍であり、実施例１５ではＮＥＴ
Ａの収率は２０倍でありそして１７−β−エストラジオ
ールの収率は３２倍である。
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】
【００６１】
【表４】
【図面の簡単な説明】
【図１】エストロゲン−プロゲストゲンタイプの混合シ
ステムについての時間（ｔ）(hr）の経過とともに放出
される１７−β−エストラジオールの量（Ｑ)(mg／c
m2）を示すグラフであり、曲線１０、１１、１２および
Ｅ１はそれぞれ本発明の実施例１０、１１、１２の製品
および ESTRAGESTの用具を示す。
ステムについての時間（ｔ）(hr）の経過とともに放出
される１７−β−エストラジオールの量（Ｑ)(mg／c
m2）を示すグラフであり、曲線１０、１１、１２および
Ｅ１はそれぞれ本発明の実施例１０、１１、１２の製品
および ESTRAGESTの用具を示す。
【図２】エストロゲン−プロゲストゲンタイプの混合シ
ステムについての時間（ｔ）(hr）の経過とともに放出
されるＮＥＴＡ（ノルエチステロンアセテート）の量
（Ｑ）（mg／cm2 ）を示すグラフであり、曲線１１、１
２およびＥ２はそれぞれ本発明の実施例１１と１２の製
品および ESTRAGESTの用具を示す。
ステムについての時間（ｔ）(hr）の経過とともに放出
されるＮＥＴＡ（ノルエチステロンアセテート）の量
（Ｑ）（mg／cm2 ）を示すグラフであり、曲線１１、１
２およびＥ２はそれぞれ本発明の実施例１１と１２の製
品および ESTRAGESTの用具を示す。
【図３】ホルモンとしてＮＥＴＡだけを含有する本発明
の用具についての時間（ｔ）（hr）の経過とともに放出
されるＮＥＴＡの量（Ｑ）（mg／cm2 ）を示すグラフで
あり、曲線１、２、３およびＥ３はそれぞれ本発明の実
施例１、２および３の製品および ESTRAGESTの用具を示
す。
の用具についての時間（ｔ）（hr）の経過とともに放出
されるＮＥＴＡの量（Ｑ）（mg／cm2 ）を示すグラフで
あり、曲線１、２、３およびＥ３はそれぞれ本発明の実
施例１、２および３の製品および ESTRAGESTの用具を示
す。
【図４】ホルモンとして１７−β−エストラジオールだ
けを含有する本発明の用具についての時間（ｔ）（hr)
の経過とともに放出される１７−β−エストラジオール
の量（Ｑ）( mg／cm2 ）を示すグラフであり、曲線４、
５、６、７およびＥ４はそれぞれ本発明の実施例４、
５、６および７の製品ならびに ESTRAGESTの用具を示
す。
けを含有する本発明の用具についての時間（ｔ）（hr)
の経過とともに放出される１７−β−エストラジオール
の量（Ｑ）( mg／cm2 ）を示すグラフであり、曲線４、
５、６、７およびＥ４はそれぞれ本発明の実施例４、
５、６および７の製品ならびに ESTRAGESTの用具を示
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/38 Ｂ (72)発明者 マリークリスチーヌ マトウ フランス、21240 ターラン、アレ ジャ ン モネ、４、レ スリジェ
Claims (12)
- 【請求項１】 支持体と粘着性マトリックスからなる、
経皮経路でホルモンを投与するのに用いる粘着性経皮マ
トリックスシステムであって；そのマトリックスが、 （ａ）エチレン／酢酸ビニル共重合体４０〜６０重量
部、 （ｂ）セルロース系材料５〜２０重量部、 （ｃ）クロタミトン、式（Ｉ）： 〔式中、基Ｒは（Ｃ1 〜Ｃ15) −アルキル、シクロヘキ
シルまたは２−ヒドロキシエチルの基を表す〕で表され
るＮ−置換２−ピロリドン類、およびＣ12〜Ｃ20高級脂
肪族アルコール類からなる群から選択される少なくとも
一つの化合物３５〜５５重量部、ならびに （ｄ）エストロゲン成分類、プロゲストゲン成分および
その混合物からなる群から選択されるホルモン0.０１〜
７重量部、からなる粘着性経皮マトリックスシステム。 - 【請求項２】 高級脂肪族アルコールが２−オクチル−
１−ドデカノールである請求項１記載のシステム。 - 【請求項３】 式（Ｉ）で表される化合物が式中のアル
キル基が１〜１５個の炭素原子を含有しているＮ−アル
キル−２−ピロリドンであり、好ましい化合物がＮ−ド
デシル−２−ピロリドンである請求項１記載のシステ
ム。 - 【請求項４】 エチレン／酢酸ビニル共重合体が、この
共重合体の重量に対して３０〜７５重量％の含量の酢酸
ビニルを含有している請求項１〜３のいずれか一つに記
載のシステム。 - 【請求項５】 ホルモンがエストロゲン成分であり好ま
しくは１７−β−エストラジオールである請求項１〜４
のいずれか一つに記載のシステム。 - 【請求項６】 ホルモンがプロゲストゲン成分であり好
ましくはノルエチステロンアセテートである請求項１〜
４のいずれか一つに記載のシステム。 - 【請求項７】 ホルモンがエストロゲン成分とプロゲス
トゲン成分からなる混合物である請求項１記載のシステ
ム。 - 【請求項８】 マトリックスが、合計１００重量部当
り、下記成分： （ａ） ＥＶＡ４６重量部、 （ｂ） エチルセルロース１０重量部、 （ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール３1.５重量
部、 （ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン１0.５重量部、
および （ｄ） １７−β−エストラジオール２重量部 を含有する請求項１〜７のいずれか一つに記載のシステ
ム。 - 【請求項９】 マトリックスが、合計１００重量部当
り、下記成分： （ａ） ＥＶＡ４５重量部、 （ｂ） エチルセルロース１０重量部、 （ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール３0.７５重量
部、 （ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン１0.２５重量
部、および （ｄ） ノルエチステロンアセテート４重量部 を含有する請求項１〜７のいずれか一つに記載のシステ
ム。 - 【請求項１０】 マトリックスが、合計１００重量部当
り、下記成分： （ａ） ＥＶＡ４２重量部、 （ｂ） エチルセルロース１５重量部、 （ｃ1) ２−オクチル−１−ドデカノール２８重量部、 （ｃ2) Ｎ−ドデシル−２−ピロリドン１０重量部、 （ｄ1) １７−β−エストラジオール２重量部、および （ｄ2) ノルエチステロンアセテート３重量部 を含有する請求項１〜７のいずれか一つに記載のシステ
ム。 - 【請求項１１】 下記ステップすなわち （α）ＥＶＡとセルロース系材料を攪拌しながら１１０
℃より高い温度で混合し； （β）得られた均一な混合物に、エストロゲン成分類、
プロゲストゲン成分類およびその混合物からなる群から
選択されるホルモン、ならびにグロタミトンおよび脂肪
族アルコールの少なくとも一つが必要な場合は、クロタ
ミトンおよび／または脂肪族アルコールを加えて、１１
０℃より高い温度で攪拌を続け、次いで均質化し； （γ）得られた均一な混合物に、必要な場合に式（Ｉ）
で表されるＮ−置換２−ピロリドンを加え１１０℃より
高い温度で攪拌し、次いで均質化し； （δ）ステップ（β）または（γ）から得られた均一な
混合物を、非粘着性の一時的支持体上に、１００〜１４
０℃の温度でコートして、前記支持体上に５０〜３００
ｇ／ｍ2 の付着層を得；次いで （ε）このようにして得たマトリックスを最終の支持体
上に移す；ステップからなる、請求項１〜９のいずれか
一つに記載されている経皮マトリックスシステムを製造
する方法。 - 【請求項１２】 下記ステップすなわち （α）高級脂肪族アルコール、クロタミトンおよび／ま
たは式Ｉで表されるＮ−置換２−ピロリドン、エストロ
ゲン成分類、プロゲストゲン成分およびその混合物から
なる群から選択されるホルモン、ＥＶＡ材料、セルロー
ス系材料および選択された溶媒を、攪拌しながら順次加
え； （β）このようにして得られた混合物を、使用溶媒の沸
点温度より低い温度で攪拌して、前記混合物を均質化
し； （γ）ステップ（β）から得た均一な混合物を、非粘着
性の一時的支持体上に、５０〜７０℃の温度でコートし
て、前記支持体上に５０〜３００ｇ／ｍ2 の付着層を
得； （δ）このようにして得たコーティングを、使用溶媒の
沸点温度によって４０〜８０℃の温度で加熱して溶媒を
蒸発させ；次いで （ε）このようにして得た乾燥マトリックスを最終の支
持体上に移す；ステップからなる、請求項１〜５のいず
れか一つに記載されている経皮マトリックスシステムの
製造方法。
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