PL179636B1 - Nowe zwiazki, pochodne taksanu PL PL PL - Google Patents

Nowe zwiazki, pochodne taksanu PL PL PL

Info

Publication number
PL179636B1
PL179636B1 PL94304649A PL30464994A PL179636B1 PL 179636 B1 PL179636 B1 PL 179636B1 PL 94304649 A PL94304649 A PL 94304649A PL 30464994 A PL30464994 A PL 30464994A PL 179636 B1 PL179636 B1 PL 179636B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
solution
ethyl acetate
mmol
Prior art date
Application number
PL94304649A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304649A1 (en
Inventor
Jerzy Golik
John F Kadow
Murray A Kaplan
Wensen Li
Robert K Perrone
John K Thottathil
Dolatrai Vyas
Mark D Wittman
Henry Wong
John J Wright
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of PL304649A1 publication Critical patent/PL304649A1/xx
Publication of PL179636B1 publication Critical patent/PL179636B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6551—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring
    • C07F9/65512—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a four-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • H—ELECTRICITY
    • H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H10W—GENERIC PACKAGES, INTERCONNECTIONS, CONNECTORS OR OTHER CONSTRUCTIONAL DETAILS OF DEVICES COVERED BY CLASS H10
    • H10W70/00—Package substrates; Interposers; Redistribution layers [RDL]
    • H10W70/01—Manufacture or treatment
    • H10W70/04—Manufacture or treatment of leadframes
    • H10W70/047—Attaching leadframes to insulating supports, e.g. for tape automated bonding [TAB]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . Nowe zwiazki, pochodne taksanu o ogólnym wzorze 3, w którym R 1 oznacza grupe hydroksylowa, grupe o wzorze - OCH 2 (OCH 2 )mO P(O)(OH)2 , grupe o wzorze - OC(O)Rx lub grupe o wzorze -OC(O)ORx; R2' oznacza atom wodoru, a R 2 O oznacza grupe hydroksylo­ wa lub grupe o wzorze - OCH 2 (OCH 2 )mOP(O)(OH)2 ; r3 oznacza grupe o wzorze - OC(O)Rx, a R6 i R7 razem tworza grupe okso; przy czym co najmniej jeden z podstawników R 1 lub R 2 oznacza grupe o wzorze - OCH 2(OCH 2 )mOP(O)(OH)2 ; m oznacza 0 lub 1, R4 oznacza grupe C 1 -C6 -alkilowa lub grupe fenylowa, R5 oznacza grupe C 2 -C6-alkenylowa lub grupe fenylowa, Rx oznacza grupe C 1 - C6-alkilowa, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa i p oznacza 0 lub 1 lub ich farmaceu­ tycznie dopuszczalne sole. 6 . Nowe zwiazki, pochodne taksanu o wzorze 3b. w którym R 1b oznacza grupe hydroksylowa, - OC(O)Rx lub - OC(O)ORx, R 2' oznacza atom wodoru, a R 2b oznacza grupe -OCH2 SCH 3 , R 3b oznacza grupe - OC(O)R x, a R 6b i R 7b razem tworza grupe okso; R4 oznacza grupe C 1-C6-alkilowa lub grupe fenylowa, R 5 oznacza grupe C 2 -C6 ,-alkenylowa lub grupe fenylowa, R x oznacza grupe C1-C6 -alkilowa, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa i p oznacza 0 lub 1. Wzór 3 Wzór 3a PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne taksanu. Związki według wynalazku mają działanie przeciwnowotworowe lub stanowią związki pośrednie do wy twarzania związków o działaniu przeciwnowotworowym.
Paklitaksel (Taxol®) jest naturalnym produktem ekstrahowanym z kory cisu Taxus Brevifblła. Wykazuje on doskonałe działanie przeciwnowbtwbrowe in vivb w modelach zwierzęcych, a wyniki ostatnich badań wyjaśniły unikalny mechanizm jego działania, polegający na anormalnej polimeryzacji tubuliny i przerwaniu mitozy. Paklitaksel został ostatnio dopuszczony do stosowania jako lek przeciw rakowi jajnika, a badania nad jego zastosowaniem w leczeniu raka sutka, okrężnicy i płuc dają obiecujące rezultaty. Przegląd
179 636 wyników prób klinicznych paklitakselu podali Rowinsky i Denhower w „The Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer Chemotherapeutics”, Pharmac. ther., 52:35-84, 1991.
Ostatnio stwierdzono, że półsyntetyczny analog paklitakselu o nazwie Taxotere®, przechodzący próby kliniczne w Stanach Zjednoczonych Ameryki i Europie, wykazuje dobre działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych.
Budowlę paklitakselu i Taxotere® przedstawia wzór 1, przy czym w przypadku paklitakselu R oznacza fenyl, a R' oznacza acetyl, w przypadku zaś Taxotere® R oznacza t-butoksyl, a R' oznacza atom wodoru.
Jedną z wad paklitakselu jest bardzo mała rozpuszczalność w wodzie, tak więc przy sporządzaniu jego preparatów trzeba stosować niewodne zarobki farmaceutyczne. Jednym z powszechnie stosowanych nośników jest Cremophor EL, który może powodować występowanie niekorzystnych efektów ubocznych u ludzi. Tak więc wiele zespołów badawczych pracuje nad opracowaniem rozpuszczalnych w wodzie pochodnych paklitakselu, a niektóre takie pochodne ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4942184, 5059699 i 4960790, w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 0558959 Al opublikowanym 8 września 1993 roku oraz w Vyas i in., „Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1993, 3: 1357 - 1360, i Nicolaou i in., Nature, 1993, 364: 464 - 466.
Związkami według wynalazku są nowe pochodne taksanu o ogólnym wzorze T-[OCH 2 (OCH 2 )mOP(O)(OH)2],„ w którym T oznacza ugrupowanie taksanu podstawione przy atomie węgla C13 podstawioną grupą 3-amino-2-hydroksypropanoiloksylową, n oznacza 1, 2, a m oznacza 0 lub 1. Związkami według wynalazku są także nowe pochodne taksanu o ogólnym wzorze T-[OCH , (OCH, )m(SCH3)]n, n oznacza 1 a m oznacza 0.
O ile nie podano inaczej, stosowane w niniejszym zgłoszeniu określenia mają następujące znaczenia.
Określenie „alkil” oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowy o 1 - 6 atomach węgla, np, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, izopentyl i n-heksyl. Określenie „alkenyl” to prostołańcuchowy lub rozgałęziony łańcuch węglowy o co najmniej jednym podwójnym wiązaniu węgiel-węgiel, zawierający 1 - 6 atomów węgla, np. etenyl, propenyl, izopropenyl, butenyl, pentenyl i heksenyl.
Określenie „grupa fosfonowa” oznacza grupę o wzorze -P(O)(OHT, a określenie „fosfonoksymetoksyl” lub „eter fosfonoksymetylowy” to ogólna nazwa grupy o wzorze OCH,(OCH,)mOP(O)(OH)2. Określenie „metylotiometyl”, zwane także w skrócie MTM, to grupa o wzorze -CH, SCH3.
Określenie „ugrupowanie taksanu” (zwane w skrócie „txn”) oznacza ugrupowanie zawierające dwudziestowęglowy rdzeń taksanu o wzorze 2, który to wzór przedstawia konfigurację absolutną. Przyjęto numerację pozycji zwykle stosowaną w nomenklaturze związków taksanu. Przykładowo „C,” odnosi się do atomu węgla oznaczonego jako 1, C5-CE.-oksetan to pierścień oksetanowy utworzony przez atomy węgla oznaczone jako 4, 5 i 20 z atomem tlenu, a Cę-oksy to atom tlenu przyłączony do atomu węgla oznaczonego 9, przy czym ten atom tlenu może być grupą okso, α - lub β-hydroksylem albo α- lub β-acyloksylem.
Określenie „grupa zabezpieczająca grupę fosfonową” oznacza grupę, którą można stosować w celu zablokowania czyli zabezpieczenia funkcyjnej grupy fosfonowej. Są to korzystnie grupy, które można usunąć metodami nie wpływającymi w sposób znaczący na resztę cząsteczki. Odpowiednie grupy zabezpieczające fosfonoksyl, jak np. benzyl i allil, są dobrze znane fachowcom.
Określenie „grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową” obejmuje, lecz nie wyłącznie, ugrupowanie eterów, takie jak metyl, t-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, allil, trityl, metoksymetylowego, metoksyetoksymetyl, etoksyetyl, tetrahydropiranyl, tetrahydrotiopiranyl i trialkilosilii, np. trimetylosilil lub t-butylodimetylosilil; ugrupowania estrów, takie jak benzoil, acetyl, fenyloacetyl, formyl, mono-, di- i trichlorowco-acetyl, np. chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl, a także ugrupowania węglanów, takie jak metyl, etyl, 2,2,2-trichloroetyl, allil, benzyl i p-nitrofenyl.
179 636
Dodatkowe przykłady grup zabezpieczających grupę hydroksylową i fosfonową można znaleźć w znanych pracach, takich jak Greene i Wuts, „Protective Groups in Organie Synthesis”, wyd. 2, 1991, John Wiley and Sons oraz McOmie, „Protective Gropus in Organic Chemistry” 1975, Plenum Press. W tych podręcznikach podano także sposoby wprowadzania i usuwania tych grup.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza sól metalu lub aminy kwasowej grupy fosfonowej, której kation nie przyczynia się w znaczącym stopniu do toksyczności lub aktywności biologicznej substancji czynnej. Do odpowiednich soli metali należą sole litowe, sodowe, potasowe, wapniowe, barowe, magnezowe, cynkowe i glinowe. Korzystne są sole sodowe i potasowe. Do odpowiednich soli amin należą sole np. amoniaku, trometaminy (TRIS), trietyloaminy, prokainy, benzatyny, dibenzyloaminy, chloroprokainy, choliny, dietanoloaminy, trietanoloaminy, etylenodiaminy, glukaminy, N-metyloglukaminy, lizyny, argininy i etanoloaminy. Korzystne są sole lizyny, argininy, trietanoloaminy i N-metyloglukaminy, a zwłaszcza sole N-metyloglukaminy i trietanoloaminy.
W opisie i zastrzeżeniach patentowych niniejszego zgłoszenia wzór -OCH 2 (OCH 2 )mOP(O)(OH)2 obejmuje zarówno wolny kwas, jak i farmaceutycznie dopuszczalną sól, o ile z kontekstu nie wynika, że w danym przypadku chodzi wyłącznie o wolny Kwas.
Wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych taksanu o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę hydroksylto-wa. grupę o wzorze -OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2, grupę o wzorze -OC(O)RX lub grupę o wzorze -OC(O)ORX; R2’ oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -OCH2 (OCH2 )mOP(O)(OH)2; R3 oznacza grupę o wzorze -OC(O)Rx, a R6 i R7 razem tworzą grupę okso; przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 lub R2 oznacza grupę o wzorze -OCH2 (OCH2 )mOP(O)(OH)2; m oznacza 0 lub 1, R4 oznacza grupę C,-C6-alkilowąlub grupę fenylową, R5 oznacza grupę C,-C6-alkenylową lub grupę fenylową Rx oznacza grupę C,-C6-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową i p oznacza 0 lub 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne związki o wzorze 3 obejmują 2'-O-metoksykarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitaksel, 2'-O-metylokarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitaksel, 2'-O-n-propylokarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitaksel i 2'-O-fosfonoksy-metoksymetylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitaksel.
Wynalazek dotyczy również nowych związków, pochodnych taksanu o wzorze 3b, w którym Rlb oznacza grupę hydr^o^tss^ytww^ą -OC(O)Rx lub -OC(O)ORX; R2’ oznacza atom wodoru, a R2b oznacza grupę -OCH2SCH,, R3’’ oznacza grupę -OC(O)Rx, a R6b i Ru razem tworzą grupę okso; R4 oznacza grupę C^-alkilową lub grupę fenylową, R5 oznacza grupę C2-C6alkenylową lub grupę fenylową, Rx oznacza grupę C1-C6-alkilową ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową i p oznacza 0 lub 1.
Korzystne związki o wzorze 3b obejmują 3'-N-debenzoilo-3'-N-(izopropoksykarbonylo)-7-O-metylotiometylopaklitaksel, 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(n-butoksykarbonylo)-7O-metylotiometylopaklitaksel, 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-7-O-metylotiometylopaklitaksel, 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-7-O-metylotiometylo-10-deacetylo-10-hydroksymetylokarbonylopaklitaksel, 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)7-O-metylotiometylo-3'-defenylo-3'-izobutenylopaklitaksel, 3'-N-debenzoilo-3'-N-(t-butoksykarlx)nylo)-2'-O-etoksykarbonylo-7-O-metylotiometylopaklitaksel i 3 '-N-debenzoilo-3 '-N(t-butoksykarbonylo)-2'-O-trietylosililo-7-O-metylotiometylopaklitakseL
W związkach o wzorze 3 przykładowymi znaczeniami podstawnika Rx są metyl, hydroksymetyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl. Przykładowymi znaczeniami podstawników R4 i R5 są 2-propenyl, izobutenyl, fenyl, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, etenyl, 2-propenyl, 2-metylopropyl, itp.
Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze 3 został bardziej szczegółowo omówiony w schemacie 1, który ilustruje wytwarzanie związków o wzorze 3', to jest związków o wzorze 3, w którym m oznacza zero. Procedura użyta w tej sekwencji syntez nadaje się ogólnie do stosowania w celu wytwarzania innych pochodnych taksanu. Ponadto procedurę ze
179 636 schematu 1 można modyfikować zgodnie z zawartymi tu informacjami, dzięki czemu fachowiec może wytworzyć pochodne taksanu o wzorze 3, w którym m oznacza 1.
Należy rozumieć, że zarówno w odniesieniu do schematu 1, jak i do innych części opisu, określenie „grupa zabezpieczająca grupę hydroksylową” obejmuje także odpowiednie węglany (np. -OC(O)ORX, gdzie Rx nie zawiera hydroksylu), tak więc gdy jako grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową stosuje się węglan, należy go usunąć w jakimś późniejszym etapie dla otrzymania wolnej grupy hydroksylowej, gdyż inaczej ugrupowanie węglanu pozostanie częścią końcowego produktu.
Na schemacie 1 R13 oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, -OC(O)Rx lub -OC(O)ORX; R2 ' oznacza atom wodoru, a R2a oznacza atom wodoru, hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, -OC(O)Rx lub -OC(O)RX; R3* oznacza atom wodoru, hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, C,-C6-alkoksyl, -OC(O)Rx lub -OC(O)Rx, jeden z podstawników R6a i R'* oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl lub CrC6alkanoiloksyl; względnie R6a i r7* razem tworzą grupę okso; przy czym co najmniej jeden z podstawników RR R** lub R3* i R6a lub R7' oznacza hydroksyl. Rlb oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, grupę o wzorze -OCRSCR, -OC(O)Rx lub -OC(O)ORX; R2 ' oznacza atom wodoru, a R* oznacza atom wodoru, hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, -OCRSCR, -OC(O)Rx lub -OC(O)ORx; R'u oznacza atom wodoru, hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, CrC6-alkoksyl, -OC(O)Rx-OCH2SCR lub -OC(Ó)ÓRx; jeden z podstawników R6b i R™ oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, R-C6alkanoiloksyl lub -OCRSCR,; względnie R6b i R™ razem tworzą grupę okso; przy czym co najmniej jeden z podstawników R, R2\ R3b, R6b i R7b Oznacza -OCRSCR. R1 oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl lub grupę o wzorze -OCROP(O)(ORR, -OC(O)Rx lub -OC(O)ORx; R* oznacza atom wodoru, a R2c oznacza atom wodoru, hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, -OCROP(O)(ORY)2, -OC(O)Rx lub -OC(O)ORx; R3c oznacza atom wodoru, hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl, R-C6-alkoksyl, -OC(O)Rx, -OCH2OP(O)(ORY)2, lub -OC(O)ORx; jeden z podstawników R6c i R7c oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza hydroksyl, zabezpieczony hydroksyl; R^-alkanoiloksyl lub -OCR OP(O)(ORY)2; przy czym co najmniej jeden z podstawników Rk, R'*, rR r6c i r7c oznacza -OCROP(O)(ORY)2' R1 oznacza hydroksyl, -OCROP(O)(OH)2, -OC(O)Rx lub -OC(O)ORx, a R2 ' oznacza atom wodoru, a R2' oznacza atom wodoru, hydroksyl, -OCROP(O)(OH)2, -OC(O)Rx lub -OC(O)ORx; R3' ozzc/a atom wodoru, hydroksyl, C,-C6-olkoksyl, -OC(O)RX, -OCH2OP(O)(OH)2 lub -OC(O)ORx; jeden z podstawników R6 ' i R7' oznacza atom wodoru, a drugi z nich oznacza hydroksyl, CrC6-alkanoiloksyl lub -OCH 2 OP(O)(OH)2, przy czym co najmniej jeden z podstawników Rr, R*, R3 ' , R6' i R7' oznacza -OCh2Op(O)(ÓH)2. R4, R5 i Rx mają wyżej podane znaczenie, a RY oznacza grupę zabezpieczającą grupę fosfonową.
W pierwszym etapie wolną grupę hydroksylową związku o wzorze 3a przeprowadza się w odpowiednie 'ugrupowanie eteru metylotiometylowego (-OCRSCR,). Tę konwersję można przeprowadzić z użyciem jednej z dwu procedur: (1a) metody z siarczkiem dimetylowego i (1b) metody z dimetylosulfotlenkiem. Przemianę alkoholi w etery metylotiometylowe pod działaniem siarczku dimetylowego opisali Medina i in. w Tet. Lett., 1988, 3773 - 3776, przy czym pracę tę przytacza się tu jako źródło literaturowe. Metoda dimetylosulfotlenkowa jest powszechnie znana jako reakcja Pummerera.
Należy wziąć pod uwagę, iż reaktywność grupy hydroksylowej może być różna w zależności od jej położenia w wyjściowej pochodnej taksanu o wzorze 3a. Jakkolwiek zazwyczaj grupa hydroksylowa w pozycji 2' jest reaktywniejsza w reakcjach acylowania od grupy 7-hydroksylowej, która z kolei jest reaktywniejsza od grupy 10-hydroksylowej, stwierdzono, że grupę 7-hydroksylową łatwiej jest przeprowadzić w eter metylotiometylowy niż grupę 2'-hydroksylową, co jest nieoczekiwane w przypadku metody z siarczkiem dimetylowym. Trzeciorzędowa grupa hydroksylowa przy C, jest zwykle najmniej reaktywna. Różnicę reaktywności grup hydroksylowych można wykorzystać dla kontrolowania miejsca i stopnia metyl otiometylowania.
Tak więc w przypadku związku o wzorze 3a, w którym R1* i R** oznaczają hydroksyle, głównym produktem metylotiometylowania jest w przypadku metody z siarczkiem dimetylo6
179 636 wym odpowiedni eter 7-O-metylotiometylowy. W celu wytworzenia związku o wzorze 3b, w którym Rlb oznacza metylotiometoksyl, bez jednoczesnej przemiany 7-hydroksylu, o ile jest on obecny, w eter metylotiometylowy, grupę 7-hydroksylową zabezpiecza się znaną grupą zabezpieczającą grupę hydroksylową, np. trietylosililem lub benzyloksykarbonylem. Podobnie, eter 10-metylotiometylowy można wytworzyć bez jednoczesnej przemiany 7- i/lub 2 '-hydroksylu, o ile są one obecne, zabezpieczywszy te grupy jednakowymi lub różnymi grupami zabezpieczającymi grupę hydroksylową. Nawet jeśli 7-hydroksyl jest preferencyjnym miejscem metylotiometylowania w przypadku metody z siarczkiem dimetylowym, korzystnie zabezpiecza się grupę 2'-hydroksylową gdy pożądanym produktem jest monoeter 7-metylotiometylowy.
Ponadto warunki reakcji można dobierać tak, by sprzyjały one powstawaniu eterowych pochodnych bis- lub trismetylotiometylowych taksanu. Przykładowo w przypadku paklitakselu, wydłużenie czasu reakcji lub zastosowanie większego nadmiaru reagentów metylotiometylujących może spowodować uzyskanie wyższej zawartości eteru 2',7-bis(metylotiometylowego) paklitakselu w mieszaninie produktów.
Procedura (1a) ze schematu 1 polega na tym, że związek o wzorze 3a poddaje się działaniu siarczku dimetylowego i nadtlenku organicznego, takiego jak nadtlenek benzoilu. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, itp., w temperaturze umożliwiającej powstawanie produktu. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze od około -40°C do zbliżonej do temperatury pokojowej. Siarczek dimetylowy i nadtlenek benzoilu stosuje się w nadmiarze w stosunku do wyjściowej pochodnej taksanu o wzorze 3 a, przy czym siarczek dimetylowy stosuje się w nadmiarze w stosunku do nadtlenku benzoilu.
Wzajemny stosunek stosowanych reagentów będzie zależeć od żądanego stopnia metylotiometylowania. Gdy tylko jedną grupę hydroksylową wyjściowej pochodnej taksanu o wzorze 3a chce się przeprowadzić w eter metylotiometylowy,, siarczek dimetylowy i nadtlenek benzoilu stosuje się w do dziesięciokrotnym nadmiarze w stosunku do tej wyjściowej pochodnej i korzystnie siarczek dimetylowy stosuje się w od około dwukrotnym do trzykrotnym nadmiarze w stosunku do nadtlenku benzoilu. Gdy związek o wzorze 3 zawiera 2'hydroksyl i 7-hydroksyl, ilość eteru 2',7-bis(metylotio-metylowego) w mieszaninie produktów wzrasta ze wzrostem względnych ilości siarczku dimetylowego i nadtlenku benzoilu. Gdy pożądanym produktem jest eter 2',7-bis-(metylotiometylowy), siarczek dimetylowy korzystnie stosuje się w około 15 - 20-krotnym nadmiarze w stosunku do pochodnej taksanu, a nadtlenek benzoilu w około 5 - 10-krotnym nadmiarze w stosunku do pochodnej taksanu o wzorze 3a.
Alternatywnie związek o wzorze 3b można wytworzyć drogą reakcji związku o wzorze 3a z dimetylosulfotlenkiem i bezwodnikiem octowym ((metoda (1b)). Ta metoda jest odpowiednia w przypadku konwersji nie-hydroksylowej grupy w pozycji 2' w eter metylotiometylowy. Zgodnie z procedurą (1b) związek o wzorze 3a rozpuszcza się w dimetylosulfotlenku i do mieszaniny dodaje się bezwodnik octowy. Reakcję prowadzi się zazwyczaj w temperaturze pokojowej, przez 18-24 godzin, z wytworzeniem eteru monometylotiometylowego.
W drugim etapie sekwencji reakcji eter metylotiometylowy przeprowadza się w odpowiedni zabezpieczony eter fosfonoksymetylowy. Tę przemianę można zrealizować ogólną metodą omówioną w pracy Veeneman i in. Tetrahedron, 1991, v47, str. 1547 - 1562, przy czym pracę tę przytacza się tu jako źródło literaturowe. Tak więc związek o wzorze 3b zawierający co najmniej jedną grupę eteru metylotiometylowego poddaje się działaniu N-jodosukcynimidu i zabezpieczonego kwasu fosforowego, np. fosforanu dibenzylowego. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak tetrahydrofuran lub chlorowcowany węglowodór, np. 1,2-dichloroetan lub chlorek metylenu, ewentualnie w obecności środka odwadniającego, takiego jak sita molekularne. W celu przyspieszenia reakcji można także dodać katalizator, taki jak trifluorometanosulfonian srebrowy. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do temperatury pokojowej, a korzystnie w temperaturze pokojowej. N-jodosukcynimid i zabezpieczony kwas fosforowy stosuje się w ilości około
179 636 równomolowej w stosunku do eteru metylotiometylowego o wzorze 3b, lecz korzystnie stosuje się niewielki ich nadmiar, np. około 1,3 - 1,5-krotny w stosunku do związku o wzorze 3b.
W trzecim etapie sekwencji reakcji usuwa się grupę zabezpieczającą grupę fosfonową i grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, o ile są one obecne. Odszczepianie grup zabezpieczających realizuje się znanymi sposobami, np. drogą hydrolizy katalizowanej kwasem lub zasadą, hydrogenolizy, redukcji, itp. Przykładowo metodą hydrogenolizy katalitycznej można usunąć benzylową grupę zabezpieczającą grupę fosfonową, a także benzyloksykarbonylową grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową. Sposoby odbezpieczania znane są z podręczników, np. cytowanej powyżej pracy McOmie. Oczywiście gdy związek o wzorze 3a zawiera grupy hydroksylowe w rodniku Rx, te grupy hydroksylowe są korzystnie zabezpieczone odpowiednimi grupami zabezpieczającymi, które usuwa się dopiero w ostatnim etapie.
Jak wspomniano powyżej, procedurę ze schematu 1 można zmodyfikować dla wytworzenia taksanów o wzorze 3, w którym m oznacza 1.
Sole związków o wzorze 3 z zasadami można wytworzyć znanymi sposobami, poddawszy wolny kwas o wzorze 3 reakcji z zasadą metalu lub aminą. Odpowiednimi zasadami metali są wodorotlenki, węglany i wodorowęglany sodowe, potasowe, litowe, wapniowe, barowe, magnezowe, cynkowe i glinowe, a odpowiednimi aminami są trietylo-amina, amoniak, lizyna, arginina, N-metyloglukamina, etanoloamina, prokaina, benzatyna, dibenzyloamina, trometamina (TRIS), chloroprokaina, cholina, dietanoloamina, trietanoloamina, itp. Sole zasad można poddać dalszemu oczyszczaniu drogą chromatografii, a następnie liofilizacji lub krystalizacji.
Przykład I. Wytwarzanie 3'-N-debenzoilo-3'-N-(izopropyloksykarbonylo)-7-Ometylotiometylopaklitakselu o wzorze 4
Do roztworu 7-O-metylotiometylobakatyny III (408 mg, 0,630 mmola) w 10 ml THF dodano w -60°C nBuLi (0,30 ml, 2,5 M, 0,75 mmola) i całość mieszano przez 10 minut. Wkroplono (3R,4S)-3-trietylosililoksy-4-fenyio-N-^i/op^ropyioksykarb^)nyloaz.etydyn-2-onu (320 mg, 0,88 mmola) w 6 ml THF, a następnie temperaturę mieszaniny reakcyjnej doprowadzono do 0°C w ciągu 30 minut. Ten roztwór zadano nasyconym roztworem nH4 Cl, wyekstrahowano octanem etylowym, wytrząśnięto z Bu4NF (1,0 ml, 1,0 M, 1,0 mmola), a potem przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1,5:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 545 mg produktu, który poddano krystalizacji z acetonu/heksanu i otrzymano 476 mg tytułowego produktu w postaci białej substancji stałej (84%); IR (KBr) 3460, 1720, 1266, 1244, 1230 cm'1;
'H NMR (CDCl,, 300 MHz) δ 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H), 6,51 (s, 1H), 6,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,64 (bs, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 11H), 3,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,14 (s, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,15 (m, 12H);
l3C NMR (CDClj, 75,5 Hz) δ 201,8, 170,4, 169,2, 167,0, 156,3, 140,1, 138,3, 133,7, 133,3, 130,2 , 129J , 128,8 , 128,6, 128Ί, 126,8, 83,8 , 81,4, 7^5, 76,0 , 7^^^, 74,5 , 74,0, *72365,
72,2, 668,9, 57,5, 56,4, 47,1, 43,2, 3^,^, 32,9, 2^,^, 22,6, 22,0, 21,9, 20,9, 1^5^1 14,6, 10,9.
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C46H57NSO15: 918. Stwierdzono: 918.
Analiza elementarna dla C46 H 57NSO)5: C 61,66, H 6,41, N 1,56; Stwierdzono: C 61,63, H 6,36, N 1,68.
Przykład II. Wytwarzanie 3'-N-debenzoilo-3'-N-(n-butyloksykarbonylo)-7-Ometylotiometylopaklitakselu o wzorze 5.
Do roztworu 7-O-metylotiometylobakatyny III (425 mg, 0,66 mmola) w 10 ml THF dodano w -60°C nBuLi (0,30 ml, 2,5 M, 0,75 mmola) i całość mieszano przez 10 minut. Wkroplono (3R,4S)-3-trietylosililoksy-4-fenylo-N-(n-butoksykarbonylo)azetydyn-2-onu (350 mg, 0,93 mmola) w 6 ml THF, a następnie temperaturę reakcji doprowadzono do 0°C w ciągu 30 minut. Ten roztwór zadano nasyconym roztworem NH4Cl, wyekstrahowano octanem etylowym, wytrząśnięto z Bu4NF (1,0 ml, 1,0 M, 1,0 mmola), a potem przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym
179 636 (1,5:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 581 mg tytułowego produktu, który poddano krystalizacji z toluenu/heksanu i otrzymano 464 mg białej substancji stałej (77%); IR(KBr) 3444, 1722, 1372, 1242, 1108, 1066, 1026, 988 cm-';
Ή NMR (CDClj, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,39 - 7,11 (m, 5H), 6,51 (s, 1H), 6,20 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,191 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,65 (bs, 3H), 4,27 (m, 2H), 4,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (m, 2H), 3,84 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,33 (s, 6H), 2,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,62 (s, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,19 (m, 5H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H);
,3H NMR (CDCl3, 75,5 Hz) δ 201,9, 172,3, 170,5, 169,2, 167,0, 156,3, 140,1, 138,4,
133.8, 133,4, 130,2 129,2, 129,0, 128,9, 128,7, 128,2, 126,8, 125,3, 83,9, 81,4, 78,8, 77,3, 76,0, 75,6, 74,6, 74,1, 73,7, 72,2, 65,4, 57,5, 56,5, 47,2, 43,2, 35,4, 26,6, 22,6, 21,5, 21,0, 18,^, 15,1, 14,7, 13,7, 10,9.
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C47H6oNSOl5: 910. Stwierdzono: 910.
Analiza elementarna dla C47H59NSOn: C 62,03, H 6,53, N 1,54; Stwierdzono: C 62,16, H 6,45, N 1,57.
Przykład III. Wytwarzanie 3'-N-debenzoilo-3'-N-(t-butoksykarbonylo)-7-O-metylotiometylopaklitakselu (a) Wytwarzanie 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-2 '-O-trietylosililo-7-Ometylotiometylopaklitakselu o wzorze 6.
Do roztworu HMDS (0,275 ml, 1,30 mmola) w 8 ml THF dodano roztworu n-BuLi (0,48 ml, 2,5 M w heksanach, 1,20 mmola) i całość mieszano w 55°C przez 5 minut. Do tego roztworu dodano 7-O-metylotiometylobakatyny III (639 mg, 0,99 mmola) w 8 ml THF i całość mieszano przez 10 minut przed dodaniem 8 ml roztworu (3R,4S)-3-trietylosililoksy-4fenylo-N-(t-butoksykarbonylo)azetydyn-2-onu (575 mg, 1,52 mmola). Łaźnię chłodzącą usunięto i zastąpiono ją łaźnią o temperaturze 0°C, a następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut. Roztwór rozcieńczono octanem etylowym, przemyto nasyconym roztworem NH4CI, wysuszono (MgSOJ i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (3:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 1,0 g tytułowego produktu (98%);
Ή NMR (CDCl.3, 300 MHz) δ 8,09 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,25 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,45 (bd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,27 (bd, 1H), 4,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,17 (d, J = 8,4 Hz. 1H), 3,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,37 (dd, J = 15,3, 9,6 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,63 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H), 1,21 (s, 6H), 0,76 (t, J = 7,8 Hz, 9H), 0,36 (m, 6H);
l3C NMR (CDCl·,, 75,5 Hz) δ 202,0, 171,6, 170,1, 169,3, 167,1, 155,2, 141,0, 139,0,
133,6, 132,8, 130,2 129,2, 128,7,, 128,5, 127,7, 126,4, 83,9, 81,2, 79,9, 78,9», 76,0, 75,7,, 75,2,
74.8, 74,2, 71,3, 57,3, 56,7, 47,0, 43,3, 35,3, 33,0, 28,2, 26,4, 23,0, 21,5, 21,0, 15,0, 14,4,
10.9, 6,5, 4,3; IR (błona) 3448 (s), 1720, 1242, 1120, 1056 cm4.
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C 53 H74NSSiOl5: 1024, 4549. Stwierdzono: 1024,
4583.
(b) Wytwarzanie 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-7-O-metylotiometylopaklitakselu o wzorze 7.
Do roztworu 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-2-O-trietyłosililo-7-O-metylotiometylopaklitakselu (269 mg, 0,26 mmola) w 6 ml THF, a następnie dodano fluorku tetrabutyloamoniowego (0,3 ml, 1,0 M w THF, 0,3 mmola) i całość mieszano przez 10 minut. Roztwór rozcieńczono octanem etylowym, przemyto solanką, wysuszono (MgSOJ i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 240 mg tytułowego produktu (95%); IR (błona) 3440, 1720, 1370, 1242, 1170, 1108, 1066, 756 cm4;
179 636 'H NMR (CDCl„ 300 MHz) δ 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, 7,8 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H), 6,52 (s, 1H), 6,16 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 6,9 Hz, 1H),
5,43 (bd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,24 (bd, J = 8,1 Hz, 1H), 4,191 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,63 (m, 3H), 4,26 (m, 2H), 4,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,32 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 1,18 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3, 75,5 Hz) δ 202,0, 172,7, 170,3, 169,2, 167,0, 155,3, 140,3, 138,4,
133,7, 133,2, 130,2 129,1, 128,8, 128,7, 128,0, 126,7, 83,9, 81,3, 80,2, 78,6, 76,5, 76,1, 75,4, 74,6, 73,6, 57,4, 47Ί, 43,2, 35,3, 32,8, 28,2,26,5, 22,6, 21,0, 15,1, 14,6, 10,9.
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C^H60NO,1 S: 910, 3684. Stwierdzono: 910. 3706. '
Przykład IV. Wytwarzanie 3'~N-debeimoilo-3'-N-(t-butoksykarbonvlo)-2'-Oetyloksykarbonylo-7-O-metylotiometylopaklitakselu o wzorze 8.
Do roztworu 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-7-O-metylotiometylopaklitakselu (428 mg, 0,47 mmola) w 10 ml dichlorometanu dodano diizopropyloetyloaminy (0,85 ml, 4,8 mmola) i DMAP (20 mg). Całość ochłodzono do 0°C, a następnie dodano chloromrówczanu etylu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Otrzymany roztwór rozcieńczono octanem etylowym, przemyto kolejno wodorowęglanem sodowym i solanką, wysuszono (MgSOJ i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 428 mg tytułowego wodorowęglanu etylu (92%); IR (błona) 3448 (w), 1750, 1720, 1370,1244, 1064 cm4;
Ή NMR (CDCl„ 300 MHz) δ 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,31 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 6,25 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 HH 5 ,44 ( bm, 2 H), 5,25 ( s, 1 HH 4,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,65 ( s, 2 H), 4,29 (m, 2 H), 4,15 (m, 3H), 3,88 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 9,39 (m, 1H), (m, 1H), (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,62 (s, 1H), 1,32 (s, 9H),
1,28 (t, J = 7,2Hz, 3H), 1,20 (s, 6 H);
l3C NMR (CDCl„ 75,5 Hz) δ 909,0, 169,7, 169,1, 168,1, 167,0, 155,1, 154,1, 141,0,
137,2, 133,6, 132,9, 130,2, 128,9, 128,7, 128,2, 126,4, 83,9, 81,2. 80,4, 78,9, 76,5,
76,0, 75,8, 74,8, 74,2, 72,0, 65,1, 57,4, 47,1, 43,3, 35,1, 33,0, 28,1, 26,4, 22,7, 21,3, 20,9, 15,0, 14,5, 14,1, 10,9.
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C50H64NSO,7: 982, 3895. Stwierdzono: 982,
3874.
Przykład V. Wytwarzanie 3'-N-debenzoilo-3'-N-(t-butoksykarbonylo)-7-Ometylotiometylo-10-deacetylo-10-hydroksymetylokarbonylopaklitakselu (a) Wytwarzanie 7-O-trietylosiliło-10-deacetylo- 10-benzyloksymetylokarbonylobakatyny III o wzorze 9.
Do roztworu 7-O-triett^d(osililw-10-deacetylobakatyny III (3,85 mg, 5,85 mmola) w 40 ml THF dodano w -60°C n-BuLi (2,6 ml, 2,5 M roztwór w heksanach, 6,5 mmola) i całość mieszano przez 5 minut, po czym dodano chlorku benzyloksyacetylu (1,0 ml, 6,5 mmola). Po mieszaniu w -60°C przez 30 minut, a następnie ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej otrzymany roztwór rozcieńczono octanem etylowym i przemyto go wodorowęglanem sodowym. Roztwór wysuszono (MgSO^) i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (2:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 4,36 g produktu (92%); IR (błona) 3478 (br), 1724, 1270, 1244, 1136, 1100, 1070 cm'1 'H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,60 - 7,23 (m, 8H), 6,54 (s, 1H), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,79 (bq, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,49 (dd, J = 10,5, 6,6 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,52 (m, 1H), 5,26 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,18 (s. 3H), 2,10 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,99 (s, 3H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 9H), 0,56 (m, 6 H).
Analiza elementarna dla C44H58SiO]2: C 65,49, H 7,24. Stwierdzono: 65,33; H 7,27.
FABMS (NOBA) M+H obliczono dla C44H59SiOp 807. Stwierdzono: 807.
(b) Wytwarzanie 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)- 10-deacetylo-10-ben/yloksymetylokarbonylopaklitakselu o wzorze 10.
179 636
Do roztworu 7-O-trietylosililo-10-deacetylo- 10-benzyloksymetylokarbbuyiobaOatyny III (1,21 g, 1,66 mmola) w 50 ml THF dodano -60°C n-BuLi (0,7 ml, 2,5 M roztwór w heksa-. nach, 1,75 mmola), całość mieszano przez 5 minut, po czym dodano (3R,4S)-3trietylosililbksy-4-fenylo-N-(t-butbksykarbbuylo)azety0yn-2-onu (1,2 g, 3,2 mmola). Po mieszaniu w -60°C przez 5 minut, a następnie w 0°C przez 30 minut roztwór rozcieńczono octanem etylowym i przemyto go nasyconym roztworem NH4CL Roztwór wysuszono (MgSO4) i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (3:1, a następnie 1:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 980 mg produktu (53%). Ten produkt rozpuszczono w 6 ml acetonitrylu, ochłodzono do 0°C i mieszano z 0,60 ml 6N HCl przez 19 godzin. Roztwór rozcieńczono octanem etylowym, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu, wysuszono (MgSO4) i poddano go chromatografii na żelu krzemionkowym (1,5:1; heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 570 mg produktu (35%); IR (błona) 3448 (br), 1716, 1496, 1368, 1316, 1270, 1246, 1176, 1108, 1070, 1026 cm';
Ή NMR (CDCty 300 MHz) δ 8,08 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,36 (m, 10H), 6,38 (s, 1H), 6,20 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,39 (bd, J = 9,3 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 7,8 Hz, IH), 4,69 (s, 2H), 4,60 (bs, 1H), 4,39 (m, 1H),
4,28 (m, 3H), 3,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,40 (bs, 1H), 2,54 (m, 1H),
2,43 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,84 (s, 4H), 1,72 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,31 (s, 9H), 1,23 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,10 (s, 3H);
Analiza elementarna dla C52H6,NO,6 C 65,33; H 6,43; N 1,46. Stwierdzono: C 64,97; H 6,44; N 1,43.
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C52^,—^Na: 978. Stwierdzono: 978.
(c) Wytwarzanie 3 '-N-debenzbilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-2-O-benzyloksykarbouylo-7-O-metylbtiometylo-10-deacetylo-10-brenzyloksymetytok<r-bbuylooakiitaOselu o wzorze 11.
Do roztworu 3 '-N-debenzbilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-10-deacetylo-10-benzyloksymetylokarbonylopaklitakselu (570 g, 0,59 mmola) w 10 ml CH2C^ dodano w 0°C diizopropyloetyloaminy (0,15 ml, 0,86 mmola) i CbzCl (0,10 ml, 0,70 mmola). W trakcie mieszania roztwór ogrzał się powoli do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Roztwór przemyto wodorowęglanem, wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość w 10 ml acetonitrylu mieszano w 0°C z nadtlenkiem benzoilu (780 mg, 3,22 mmola) i siarczkiem dimetylowym (0,50 ml,
6,8 π—Η) i całoóć powoH oorzała się do temmeratuηr poOojowej w c iągu 75 minut. Rootwór rozcieńczono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono (MgSO4) i poddano go chromatografii na żelu krzemionkowym (2:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 412 mg tytułowego produktu (65%); IR (błona) 3438, 1754, 1368, 1272, 1244, 1176, 1110, 1066, 1028 cm';
'H NMR (CDCty 300 MHz) δ 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,61 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (m, 15H), 6,67 (s, 1H), 6,26 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,41 (bd, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,14 (ABq, J = 12, 5,7 Hz, 2H), 4,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,72 (m, 4H), 4,32 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 3,90 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,34 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,87 (m, 1H), 1,77 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1.19 (s, 6 H).
13C NMR (CDCty 75,5 Hz) δ 201,6, 169,7, 168,7, 168,0, 167,0, 155,1, 154,1, 141,6,
137.1, 134,4, 133,7, 132,5, 130,2, 129,2, 128,9, 128,8, 128,7, 128,5, 128,4, 128,2, 128,0, 128,0, 126,4, 83,9, 81,2, 80,4, 78,8, 77,2, 76,2, 75,8, 74,7, 74,3, 73,4, 72,0, 70,6, 67,1, 57,4,
54.1.47.1, 43,2, 35,2, 32,9, 28,1, 26,4, 22,7, 21,3, 15,2, 14,6, 10,9.
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C 62 H 7,NO 18 SNa: 1172. Stwierdzono: 1172.
(d) Wytwarzanie 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksyOarbonylo)-7-O-metylbtiometylo-10deacetylo-10-hy0ro0sγmetylokarbouylopa0hta0seiu o wzorze 12.
Do roztworu 3 '-N-0ebenzołlo-3 '-N-(t-butoksyOarbonylo)-2-O-beuzyioOsymetylokarbbuyio-7-O-metylotiometylo-10-deacetylb-10-benzyloksykarbouylbpaklitakseiu (377 mg, 0,35 mmola) w 30 ml etanolu dodano ogółem 450 mg 10% Pd/C (katalizator) i całość mieszano w atmosferze wodoru przez 120 godzin. Katalizator odsączono przez złoże celitu i roztwór zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (20%
179 636
CH,CN/79% CH2Cl2/1% MeOH), w wyniku czego otrzymano 190 mg tytułowego produktu (65%); IR (błona) 3444 (br), 1724, 1368, 1246, 1174, 1096, 1070, 1026, 988 cm'1;
'H NMR (CDCl.„ 300 MHz) δ 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,35 (m, 5H), 6,65 (s, 1H), 6,17 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,39 (bd, J = 9,6 Hz, 1H), 5,26 (bd, 1H), 4,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (m, 3H), 4,28 (m, 5H), 3,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,36 (s, 3H),
2.29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,13 (bs, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,82 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,33 (s, 9H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H);
,3C NMR (CDCI3, 75,5 Hz) δ 201,5, 171,7, 170,3, 167,0, 155,4, 141,3, 133,7, 132,7,
130.2, 129,0, 128,8 128,7, 128,1, 126,8, 83,8, 81,3, 80,2, 78,6, 75,0, 74,4, 74,0, 72,3, 60,6, 57,4, 56,2, 47,2, 43,2, 35,3, 32,6, 28,2, 26,5, 22,6, 21,0, 15,5, 14,7, 10,8.
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C47H59NOI6SNa: 948. Stwierdzono: 948.
Przykład VI. Wytwarzanie 3'-N-debenzoilo-3'-N-(t-butoksykarbonylo)-7-Ometylotiometylo-3'-defenylo-3'-izobutenylo-paklitakselu o wzorze 13.
Do roztworu 7-O-metylotiometylobakatyny III (1,5 g, 2,3 mmola) w 30 ml THF dodano w -60°C n-BuLi (1,0 ml, 2,5 M, roztwór w heksanie, 2,5 mmola) i całość mieszano przez 10 minut. Następnie wkroplono roztwór (tj-cis-3-trietylosililoksy-4-izok^utenylo-N^^-^butoksykarbonyloazetydyn-2-onu (3,3 g, 9,3 mmola) w 10 THF. Roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, a następnie zadano go nasyconym roztworem NH4 Cl i wyekstrahowano octanem etylowym. Roztwór wysuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (3:1, heksan/octan etylowy). Produkt rozpuszczono w 100 ml THF, wytrząśnięto z Bu4NF (2,3 ml, 1,0 M w THF, 2,3 mmola), rozcieńczono octanem etylowym i przemyto solanką. Roztwór wysuszono (MgSO4), zatężono i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (1,5:1, heksan/octan etylowy), w wyniku czego otrzymano 1,6 g tytułowego produktu (78%); IR (błona) 3452 (br), 1724, 1370, 1242, 1096, 1066 cm-;
lH NMR (CDCl„ 300 MHz) δ 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,11 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,75 (m, 2H), 4,64 (ABq, J = 12,0, 2,7 Hz, 2H),
4.29 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,37 (bd, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,35 (s, 6 H), 2,16 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,74 (s, 9H), 1,34 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,20 (s, 3H);
C NMR (CDCl3, 75,5 Hz) δ 202, 170,2, 169,2, 166,9, 155,4, 140,6, 138,0, 133,7, 133,1, 130.1, 129,2 128,6, 120,6, 83,8, 81,2, 79,9, 78,7, 77,2, 76,1, 75,5, 74,6, 74,0, 73,7,
72.2, 57,4,51,5,47,1,43,2, 35,4,32,9, 28,2,26,4, 25,8, 22,4, 21,0, 18,6, 15,1, 14,81, 10,9
FABMS (NOBA) M+Na obliczono dla C45H62NO16NSO15: 888. Stwierdzono: 888.
Przykład VII. Wytwarzanie 2'-O-n-propylokarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitakselu
a) Wytwarzanie 2'-O-n-propylokarbonylopaklitakselu o wzorze 14.
Do roztworu paklitakselu (15,0 g, 17,5 mmola) i diizopropyloetyloaminy (18,3 ml, 105 mmola) w dichlorometanie (175 ml) ochłodzonego do 0°C wkroplono w ciągu 2 minut chlorek butyrylu (5,49 ml, 52,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i całość mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylowy i nasycony wodny roztwór chlorku amonowego. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (Na2 SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami: octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy ester (15,9 g, wydajność 98%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDCl.,, 300 MHz) δ 8,13 - 8,05 (2H, m), 7,75 - 7,65 (2H, m), 7,62 - 7,30 (11H, m), 6,88 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,26 (1H, s), 6,23 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 9,3, 6,0 HzX 5,65 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 7,9 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 10,4, 6,5 Hz), 4,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,0 Hz), 2,64 - 1,02 (26H, m, w tym singlety przy 2,43, 2,19, 1,91, 1,65, 1,65, 1,20, 1,10, 3H każdy), 0,87 (3H, dd, J = 8,2 Hz). .
(b) Wytwarzanie 2'-O-n-propylokarbonylo-7-O-metylotiometylopaklitakselu o wzorze 15.
179 636
Do roztworu Z+O-n-propylokarbonylopaklitakselu (14,4 g, 15,6 mmola) i siarczku dimetylowego (9,23 ml, 124,8 mmola) w acetonitrylu (312 ml) ochłodzonego do -40°C dodano nadtlenku benzoilu (15,1 g, 62,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Po tym czasie TLC (elucja heksanami:octanem etylowym, 1:1) wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylowym i powstały organiczny roztwór przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono (Na, SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (14,4 g, wydajność 93%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDCl·,, 300 MHz) δ 8,21 - 8,19 (2H, m), 7,72 - 7,70 (2H, m), 7,62 - 7,26 (11H, m), 6,92 (3H, s), 6,20 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 5,66 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,68 - 4,59 (2H, m), 4,32 - 4,26 (2H, m), 4,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 2,77 (1H, m), 2,50 - 1,05 (25H, m), 0,87 (3H, dd, J = 7,3 Hz).
(c) Wytwarzanie 2 '-O-n-propylokarbonylo^-OTdibenzylofosfonoksymetylojpaklitakselu o wzorze 16.
N-Jodosukcynimid (4,9 g, 21,8 mmola) dodano w jednej porcji do roztworu 2'-O-npropylokarbonylo-7-O-metylotiometylopakhtakselu (10,7 g, 11,0 mmoli) i 5 g wysuszonych w piecu sit molekularnych 3A w THF (200 ml) w temperaturze pokojowej i powstałą mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Po tym czasie TLC (elucja heksanami:octanem etylowym, 1:1) wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono do objętości dwukrotnie większej niż początkowa octanem etylowym i przesączono przez złoże celitu. Przesącz wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego zawierającego 1% wagowych tiosiarczanu sodowego. Fazę organiczną przemyto czterokrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie solanką. Fazę wodną wyekstrahowano ponownie octanem etylowym i połączone fazy organiczne wysuszono (Na,SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy fosforan dibenzylowy (9,9 g, wydajność 76%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDCl·,, 300 MHz) δ 8,10 - 8,08 (2H, m), 7,74 - 7,71 (2H, m), 7,61 - 7,25 (21H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,31 (1H, s), 6,20 (1H, dd, J = 8,7 Hz), 5,91 (1H, dd, J = 9,0, 3,1 Hz), 5,64 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,49 (1H, d, J = 3,0 Hz), 5,39 (1H, dd, J = 6,6 Hz), 5,05 - 4,98 (5H, m), 4,^<5 (1H, d, J = 8,,4 Hz), 4,26 - 4,12 (3H, m), 3,^-4 (1H, d, J = 6,8 Hz), 2,82 2,71 (1H, m), 2,52 - 1,05 (26H, m, w tym singlety przy 2,43, 2,18, 1,97, 1,69, 1,22, 1,20, 3H każdy), 0,90 - 0,85 (3H, dd, J = 7,3 Hz).
(d) Wytwarzanie 2'-O-„-propylokarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitakselu o wzorze 17.
W przepłukanym azotem naczyniu Parra do uwodorniania umieszczono 2,5 g 10%
Pd/C, a następnie czysty octan etylowy (150 ml) i roztwór 2'-O-n-propylokarbonylo-7-O(dibenzylofosfonoksymetylo)pi&litakselu (4,9 ml, 4,14 mmola) w octanie etylowym (40 ml). Naczynie reakcyjne połączono z aparatem Parra, poddano działaniu próżni, a następnie wytworzono w nim ciśnienie 344,750 kPa wodoru. Niejednorodną mieszaninę wytrząsano przez 5 godzin, a po tym okresie czasu analiza TLC (elucja heksanami:octanem etylowym) wykazała zużycie materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną umieszczono pod próżnią, a następnie przepłukano ją azotem i przesączono na lejku ze szkła spiekanego, a przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (3,7 g, wydajność 91%), który według analizy ‘H-NMR był czysty.
(e) Wytwarzanie soli trietyloaminy i 2'-O-n-propylokarbonylo-7-O-fosfonoksymetyiopaklitakselu
Do roztworu d+O-n-propylokaibonyyo^-O-fosfonoksYmetylopaklitakselu (1,1 g, 1,09 mmola) w dichlorometanie (50 ml) dodano 0,1 M roztworu trietanoloaminy (10,9 ml, 1,09 ml) w octanie etylowym i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i powstałą substancję stałą oczyszczono przez rozpuszczenie surowego materiału w minimalnej ilości mieszaniny chlorku metylenu i octanu
179 636 etylowym i dodanie heksanów. Żądana sól aminy wytrąciła się w postaci białej substancji stałej. Mieszaninę zdekantowano, w wyniku czego otrzymano sól aminy w postaci białej substancji stałej o czystości większej niż 95% według HPLC.
Ή NMR (aceton-df), D2 O, 300 MHz) δ 8,09 - 8,07 (2H, m), 7,86 - 7,84 (2H), 7,69 - 7,24 (11H, m), 7,24 (1H, dd, J = 7,5 Hz), 6,36 (1H, s), 6,05 (1H, dd, J = 8,4 Hz), 5,85 (1H, d, J = 6,7 Hz), 5,61 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,49 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,15 - 5,13 (1H, m), 4,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 6,4 Hz), 4,12 (bs, 2H), 3,89 - 3,80 (7H, m), 3,36 - 3,30 (6 H, m), 2,95 - 9,53 (1H, m), 9,49 - 1,50 (25H, m, w tym singlety przy 9,49, 9,99, 1,93, 1,55, 3H każdy), 1,13 (bs, 6 H), 0,86 - 0,81 (2H, dd, J = 7,4 Hz).
Przykład VIII. Wytwarzanie 2'-O-metyloksykarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitakselu (a) Wytwarzanie 2 '-O-acetylopaklitakselu o wzorze 18.
Do roztworu paklitakselu (8,0 g, 9,37 mmola) i diizopropyloetyloaminy (4,89 ml, 28,1 mmola) w dichlorometanie (140 ml) ochłodzonego do 0°C wkroplono w ciągu 2 minut chlorku acetylu (1,0 ml, 14,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylowy i nasycony wodny roztwór chlorku amonowego. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oc/ys/czono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano 2'-O-acetylopaklitakselu (7,7 g, 92%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,10 - 8,08 (2H, m), 7,92 - 7,90 (1H, m), 7,89 - 7,70 (2H, m), 7,60 - 7,29 (11H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,2 Hz), 5,95 (1H, s), 6,23 (1H, dd, J = 9,5 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 9,2, 3,1 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,48 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 10,8 Hz, 6,6 Hz), 4,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,78 (1H, d, J = 6,9 Hz), 2,60 - 1,02 (25H, m, w tym singlety przy 9,42, 9,15, 9,19, 1,90, 1,65, 1,25, 1,11, 3H każdy).
(b) Wytwarzanie 2'-O-acetylo-7-O-metylotiometylopaklitakselu o wzorze 19.
Do roztworu 9'-O-acetylopaklitakselu (7,7 g, 8,60 mmola) i siarczku dimetylowego (5,1 ml,
68,8 mmola) w acetonitrylu (200 ml) do -40°C dodano nadtlenku benzoilu (8,3 g,
34,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Po tym czasie TLC (elucja heksanami:octanem etylowym, 1:1) wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylowym i powstały organiczny roztwór przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy eter metylowotiometylowy (7,39 g, 90%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDCl„ 300 MHz) δ 8,10 - 8,08 (2H, m), 7,77 - 7,73 (2H, m), 7,65 - 7,26 (11H, m), 6,53 (3H, 2), 6,20 (1H, dd, J = 8,3 Hz), 5,92 (1H, dd, J = 12,2, 3,1 Hz), 5,67 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,51 (1H, d, J = 3,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 8,2 Hz), 4,69 - 4,50(3H, m), 4,33 - 4,28 (2H, m), 4,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,86 (1H, d, J = 6,9 Hz), 2,84 - 2,74 (1H, m), 2,50 - 1,1 (28H, m, w tym singlety przy 2,41, 2,15, 2,13, 2,11, 9,06, 1,73, 1,18, 1,15, 3H każdy).
(c) Wytwarzanie 2'-O-acetylo-7-O-(dibenzylofosfonoksymetylo)paklitakselu o wzorze '20.
W temperaturze pokojowej N-jodosukcynimid (1,75 g, 7,85 mmola) dodano w jednej porcji do roztworu 9'-O-acetylo-7-O-metylotiometylopaklitakselu (5,0 g, 5,23 mmola) i 5 g wysuszonych w piecu sit molekularnych 3A w THF (104 ml) i powstałą mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny. Po tym czasie TLC (elucja heksanami:octanem etylowym, 1:1) wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono do objętości dwukrotnie większej niż początkowa octanem etylowym i przesączono przez złoże celitu. Przesącz wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego zawierającego 1 % wagowych tiosiarczanu sodowego. Fazę organiczną przemyto czterokrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie solanką. Fazę wodną wyekstrahowano ponownie octanem etylowym i połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Stano14
179 636 wiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy fosforan dibenzylowy (4,9 g, wydajność 80%) w postaci białej substancji stałej.
(d) Wytwarzanie 2'-O-acetylo-5-O-fosfouoksymetyk>oakiitakseiu o wzorze 21.
W przepłukanym azotem naczyniu Parra do uwodorniania umieszczono 700 mg 10% Pd/C, a następnie czysty octan etylowy (130 ml) i roztwór 2'-0-acetylo-7-0(dibeuzylbfosfbnoksymetylo)oaklitakselu (1,0 g, 0,84 mmola) w octanie etylowym (40 ml). Naczynie reakcyjne połączono z aparatem Parra, poddano działaniu próżni, a następnie wytworzono w nim ciśnienie 344,750 kPa wodoru. Mieszaninę reakcyjną wytrząsano przez 6 godzin, a po tym okresie czasu analiza TLC (elucja heksanamnoctanem etylowym) wykazała zużycie materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną umieszczono pod próżnią, a następnie przepłukano ją azotem. Niejednorodny roztwór przesączono na lejku ze szkła spiekanego i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano substancję stałą (848 mg), która według analizy 'H-NMR była mieszaniną żądanego tytułowego związku (50%) i 2'-Oacetylboaklitakselu.
(e) Wytwarzanie soli trietanoloaminy 2'-O-acetylb-7-O-fosfouoksymetylopaklitakseiu
Do roztworu 2'-O-acetylo-7-O-fosfonoksymetyłbpaklitakselu (424 mg, 0,42 mmola) i wyżej wspomnianego ubocznego 2'-O-acetylopaklitiakselu w dichlorometanie (15 ml) dodano 0,1M roztworu trietanoloaminy (3,7 ml, 3,8 mmola) w octanie etylowym i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i powstałą białą substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii C18 (woda: acetonitryl, 2,3:1), w wyniku czego otrzymano żądaną sól aminy (310 mg, wydajność 72%) o czystości większej niż 96% według HPLC.
Ή NMR (aceton^, D,O, 300 MHz) δ 8,08 - 8,05 (2H, m), 7,86 - 7,83 (2H, m), 7,69 7,24 (11H, m), 7,23 (1H, dd, J = 7,4 Hz), 6,35 (1H, s), 6,02 (1H, dd, J = 8,3 Hz), 5,79 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,59 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,45 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,12 (1H, dd, J = 6,4 Hz), 4,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,86 (1H, dd, J =11,5 Hz, 6,5 Hz), 4,24 - 4,18 (1H, m), 4,12 (2H, bs), 3,92 - 3,89 (6H, m), 3,80 - 3,77 (1H, m), 3,46 - 3,43 (6H, m), 3,00 - 2,89 (1H, m), 2,39 - 1,65 (21Hwtym singlety przy 2,39, 2,14, 2,12, 1,92, 1,65, 1,11, 3H każdy), 1,11 (6H, bs).
Przykład IX. Wytwarzanie 2'-O-metbksykarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopakiitakselu (a) Wytwarzanie 2'-O-metoksykarbouylbpaklitakselu o wzorze 22.
Do roztworu paklitakselu (8,0 g, 9,60 mmola) i diizboropyloetyloamłuy (5,0 ml, 28,8 mmola) w dichlorometanie (96 ml) ochłodzonego do 0°C w^oplono w ciągu 2 minut węglanu chlorometylowego (1,11 ml, 14,4 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano ją przez 20 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między octan etylowy i nasycony wodny roztwór chlorku amonowego. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, wysuszono (Na2 SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanamnoctanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (7,8 g, 91,3%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDCty 300 MHz) δ 8,12 - 8,09 (2H, m), 7,72 - 7,70 (2H, m), 7,62 - 7,30 (11H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,29 - 6,23 (3H, m), 5,95 (1H, dd, J = 9,3, 2,5 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,38 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,41 (1H, dd, J = 10,8,
6,6 Hz), 4,28 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,79 - 3,78 (3H, m), 2,60 - 1,04 (22H, m, w tym singlety przy 2,43, 2,19, 1,90, 1,65, 1,22, 1,10, 3H każdy).
(b) Wytwarzanie' 2'-O-metoksykarbonylo-7-O-metyiotiometylbpakiłtakselu o wzorze 23.
Do roztworu 2'-O-metoksykarbbnylopaklitakselu (7,4 ml, 64,8 mmola) w acetonitrylu (162 ml) ochłodzonego do -40°C dodano nadtlenku benzoilu (7,48 g, 32,4 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Po tym czasie TLC (elucja heksanamnoctanem etylowym, 1:1) wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylowym i powstały organiczny roztwór przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono (Na2 SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą
179 636 chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (7,4 g, 95%) w postaci białej substancji stałej;
'H NMR (CDCl„ 300 MHz) δ 8,25 - 8,23 (2H, m), 7,87 - 7,77 (2H, m), 7,60 - 7,30 (11H, m), 6,93 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,53 (1H, s), 6,25 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 5,95 (1H, dd, J =
11,7, 2,4 Hz), 5,68 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,40 (1H, d, J = 2,6 Hz), 4,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,69
- 4,60 (2H, m), 4,31 - 4,26 (2H, m), 4,16 (1H, d, J = 8,4, Hz), 3,86 (1H, J = 6,9 Hz), 3,79 (3H, s), 2,84 - 2,74 (1H, m), 2,43 - 1,10 (25R w tym singlety przy 2,44, 2,15, 2,10, 2,08, 1,73, 1,19, 1,16 3H).
(c) Wytwarzanie 2 '-O-metoksykarbonylo-7-O-(dibenzylofosfonoksymetylo)paklitakselu o wzorze 24.
W temperaturze pokojowej N-jodosukcynimid (1,74 g, 7,77 mmola) dodano w jednej porcji do roztworu 2'-O-metoksykarbonylopaklitakselu (5,04 g, 5,18 mmola) i 5 g wysuszonych w piecu sit molekularnych 3A w THF (100 ml) i powstałą mieszaninę mieszano przez
1.5 godziny. Po tym czasie TLC (elucja heksanami:octanem etylowym, 1:1) wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono do objętości dwukrotnie większej niż początkowa octanem etylowym i przesączono przez złoże celitu. Przesącz wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego zawierającego 1 % wagowych tiosiarczanu sodowego. Fazę organiczną przemyto czterokrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie solanką. Fazę wodną wyekstrahowano ponownie octanem etylowym i połączone fazy organiczne wysuszono (Na?SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (5,1 g, 96%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,12 - 8,08 (2H, m), 7,73 - 7,70 (2H, m), 7,62 - 7,27 (21H, m), 7,00 (1H, d, J = 9,2 Hz), 6,31 (1H, s), 6,24 - 6,21 (1H, m), 5,96 - 5,92 (1H, m), 5,66
- 5,64 (1H, m), 5,40 - 5,36 (2H, m), 5,05 - 4,93 (5H, m), 4,87 - 4,84 (1H, m), 4,29 - 4,05 (3H, m), 3,85 - 3,83 (1H, m), 3,77 (3H, s), 2,81 - 2,71 (1R m), 2,62 - 1,05 (22h, m w tym singlety przy 2,43, 2,19, 2,01, 1,73, 1,22, 1,15, 3H każdy).
(d) Wytwarzanie 2'-O-metoksykarbonylo-7-O-fosfonoksyetylopaklita.kselu o wzorze 25.
W przepłukanym azotem naczyniu Parra do uwodorniania umieszczono 1,3 g 10% Pd/C, a następnie czysty octan etylowy (140 ml) i roztwór 2'-O-metoksykarbonylo-7-O(dibenzylofosfonoksymetylo)paklitakselu (3,4 g, 3,23 mmola) w octanie etylowym (40 ml). Naczynie reakcyjne połączono z aparatem Parra, poddano działaniu próżni, a następnie wytworzono w nim ciśnienie wodoru 344,750 kPa. Powstałą mieszaninę wytrząsano przez
8.5 godziny, a po tym okresie czasu analiza TLC (elucja heksanami:octanem etylowym) wykazała zużycie materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną umieszczono pod próżnią, a następnie przepłukano ją azotem. Niejednorodny roztwór przesączono na lejku ze szkła spiekanego i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (2,9 g), która według analizy Ή-NMr była mieszaniną żądanego tytułowego produktu (67%) 1 2 '-O-metoksykarbonylopaklitakselu (33%).
(e) Wytwarzanie soli trietanoloaminy i 2'-O-metoksykarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitakselu
Do roztworu 2'-O-metoksykarbonylo-7-ó-fosfonoksymetylopaklitakselu (1,91 g, 1,87 mmola) i wyżej wspomnianego produktu ubocznego (2'-ó-metoksykarbonylopaklitakselu) w dichlorometanie (11 ml) dodano 0,1 M roztworu trietanoloaminy (18,9 ml, 1,89 mmola) w octanie etylowym i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i powstałą białą substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii C18 (woda:acetonitryl, 2,3:1), w wyniku czego po poddaniu liofilizacji otrzymano żądaną sól trietanoloaminy o czystości powyżej 97% według HPLC.
Ή NMR (aceton-d6, D?O, 300 MHz) δ 8,08 - 8,06 (2H, m), 7,88 - 7,55 (2H, m), 7,69 7,24 (11R m), 7,24 (1H, dd, J = 7,3 Hz), 6,36 (1H, m), 6,05 (1H, dd, J = 8,8 Hz), 5,82 (1R d, J = 6,8 Hz), 5,60 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,46 (1H, d, J = 6,9 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 6,5 Hz), 5,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,87 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 6,3 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 10,3, 6,9 Hz), 4,13 (bs, 6H), 3,92 - 3,89 (6H, m), 3,81 (1H, d, J = 7,02), 3,76 (3H, s), 3,46 - 3,42 (6H, m), 3,01 16
179 636
2,90 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,20 - 1,80 (10H, w tym singlety przy 2,20, 1,93), 1,66 (3H, s), 1,12 (6 H, bs).
Przykład X. Wytwarzanie 2'-O-fosfo„oksymetoksymetylo-7-O-fosfo„oksymetyiopaklitakselu (a) Wytwarzanie 2'-O-metylotiometoksymetylopaklitakselu o wzorze 26.
W naczyniu Parra do uwodorniania umieszczono roztwór 2'-O-metylotiometoksymetylo-7-O-be„zyloksykćlrb„ylopakiitakseiu (1,2 g, 1,11 mmola) w octanie etylowym (100 ml) i etanolu (70 ml) i dodano doń 10% Pd/C (3 g). Naczynie połączono z aparatem Parra i mieszaninę reakcyjną poddano działaniu wodoru pod ciśnieniem 344,750 kPa. Mieszaninę reakcyjną, wytrząsano przez 20,5 godziny, a następnie przesączono ją na lejku ze szkła spiekanego. Przesącz zatężono pod próżnią i stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano żądany związek (0,98 g, 93%) w postaci substancji stałej;
Ή NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,12 - 8,10 (2H, m), 7,76 - 7,73 (2H, m), 7,61 - 7,27 (11H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,9 Hz), 6,40 - 6,27 (1H, m), 6,25 (1H, s), 5,80 (1H, dd, J = 8,9, 2,4 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,98 - 4,94 (1H, m), 4,86 - 4,79 (2H, m), 4,75 - 4,68 (1H, m),
4,43 - 4,39 (1H, m), 4,31 - 4,26 (2H, m), 4,05 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,78 (1H, d, J = 7,1 Hz), 2,60- 1,06 (25H, m w tym singlety przy 2,45, 2,21,-2,02, 1,85, 1,66, 1,22, 1,11, 3H każdy).
(b) Wytwarzanie 2'-O-metylotiometoksymetylo-7-O-metylotiometylopaklitakselu o wzorze 27.
Do roztworu 2'-O-metylotiometoksymetylopaklitakselu (0,98 g, 1,03 mmola) ochłodzonego do -40°C dodano nadtlenku benzoilu (1,0 g, 4,13 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 30 minut. Po tym czasie TLC (elucja heksanami:octanem etylowym, 1:1) wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylowym i powstały roztwór organiczny przemyto trzykrotnie nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie solanką. Fazę organiczną wysuszono (Na, SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt (0,945 g, 91%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8,13 - 8,11 (2H, m), 7,79 - 7,77 (2H, m), 7,61 - 7,29 (11H, m), 6,54 (1H, s), 6,30 - 6,26 (1H, m), 5,83 - 5,80 (1H, m), 5,71 - 5,69 (1H, m), 5,01 4,66 (6H, m), 4,34 - 4,04 (5H, m), 3,88 (1H, d, J = 6,6 Hz), 2,90 - 2,80 (1H, m), 2,55 - 1,05 (27H, m, w tym singlety przy 2,51, 2,18, 2,11, 1,80, 1,21, 1,20. 3H każdy).
(c) Wytwarzanie 2'-O-dibenzylofosfonoksymetoksymetylo-7-O-(dibenzylofosfonoksymetylo)pakhtakselu o wzorze 28.
W temperaturze pokojowej N-jodosukcynimid (0,615 g, 2,74 mmola) dodano w jednej porcji do roztworu 2'-O-metylotiometoksymetylo-7-O-metylotiometylopakiitakselu (0,92 g, 0,916 mmola) i 1 g, wysuszonych w piecu sit molekularnych 3A w THF (18 ml) i powstałą mieszaninę mieszano przez 30 minut. Po tym czasie TLC (elucja heksanami:octanem etylowym, 1:2) wykazała, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono do objętości dwukrotnie większej niż początkowa octanem etylowym i przesączono przez złoże celitu. Przesącz wlano do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego zawierającego 1% wagowych tiosiarczanu sodowego. Fazę organiczną przemyto czterokrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie solanką. Fazę wodną wyekstrahowano ponownie octanem etylowym i połączone fazy organiczne wysuszono (Na,SO4) i zatężono pod próżnią. Stanowiący pozostałość olej oczyszczono drogą chromatografii rzutowej, eluując heksanami:octanem etylowym, w wyniku czego otrzymano tytułowy związek (0,768 g, 58%) w postaci białej substancji stałej;
Ή NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8,10 - 8,05 (2H, m), 7,80 - 7,74 (2H, m), 7,65 - 7,27 (11H, m), 6,30 (1H, s), 6,25 - 6,18 (1H, m), 5,82 (1H, dd, J = 9,1, 3,4 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 6,9 Hz), 5,38 (1H, dd, J = 6,6 Hz), 5,10 - 4,60 (15H, m), 4,30 - 4,10 (3H, m), 3,80 (1H, d, J =
6,8 Hz), 2,85 - 2,65 (1H, m), 2,50 - L60 (22H, m w tym singlety przy 2,,47, 2,16, 1 ‘91, Ifll, 1,88, 1,15, 3H każdy).
179 636 (d) Wytwarzam^ ;^'-e'.)-fo';^l^bn(ossyno.^tokmeto'tykmetOo'7^ibr^oksynietsym^itklU.akkliti o wzorze 29.
W przepłukanym azotem naczyniu Parra do uwodorniania umieszczono 1,3 g 10% Pd/C, a następnie czysty octan etylowy (110 ml) i roztwór 2'-O-dibenzylyfysfynyksymetyksymetylo-7rO-(dibenzzlyfyyfynyksymetylo)paklitakselu (0,721 g, 0,498 mmola) w octanie etylowym (40 ml). Naczynie reakcyjne połączono z aparatem Parra, poddano działaniu próżni, a następnie wytworzono w nim ciśnienie wodoru 344,750 kPa. Niejednorodną mieszaninę wytrząsano przez 16 godzin, a po tym okresie czasu analiza TLC (elucja beksanami:octanem etylowym) wykazała zużycie materiału wyjściowego. Mieszaninę reakcyjną umieszczono pod próżnią, a następnie przepłukano ją azotem. Mieszaninę przesączono na lejku ze szkła spiekanego i przesącz zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano tytułowy produkt (0,413 g) o czystości 60% według analizy HPLC.
(e) Wytwarzyinie soli bis-triebanoloaminy i z' -O-fosfonsksymytoksymytylo-7-Ofosfynykszmetylypaklitakyelu
Do roztworu 2'-O-(ys(bns>ksyynea>skszmety'k>-7rOr('ys(ons>ksymetyk)aaklitakselu (413 mg) w dichlorometanie (10 ml) dodano 0,1 M roztworu trietano-yaminy (7,6 ml, 0,076 w octanie etylowym i powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i powstałą białą substancję stałą oczyszczono drogą chromatografii C18 (elucja wodą:acetonitrylem, 9:1 do 5,6:1). Frakcje eluentu zawierające żądaną sól o czystości powyżej 96% według HPLC połączono i acetonitryl usunięto w wyparce obrotowej. Powstały wodny roztwór soli aminy poddano liofilizacji, w wyniku czego otrzymano żądaną sól (0,210 g, 30% z dwóch etapów) w postaci białej substancji stałej.
Ή NMR (aceton^, D2O, 300 MHz) δ 7,97 - 7,94 (2H, m), 7,79 - 7,76 (2H, m), 7,67 7,33 (11H, m), 7,12 - 7,07 (1H, m), 6,26 (1H, s), 5,89 (1H, dd, J = 8,6 Hz), 5,48 (1H, d, J =
7,9 Hz), 5,00 - 4,79 (8H, m), 4,70 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,15 - 4,03 (3H, m), 3,74 - 3,66 (7H, m), 3,14 - 2,86 (8H, m), 2,33 - 1,00 (20H, m, w tym singlety przy 2,33, 2,10, 1,88, 1,56, 1,02, 1,00, 3H każdy).
179 636 rconh o
Ph©r
HÓ
Wzór 1
Wzór 2
179 636
Wzór 3
Wzór 4
179 636
Dalszy ciąg schematu 1 na następnej stronie
179 636
d.c schematu 1
FĆIOlpCONH O
(2) NIS/H0P(0)(0Ry)2
(3 ) odszczepienie grupy zabezpieczającej grupę fosfo nowa i grupy zabezpieczającej grupę hydroksylowa jeśli jest obecna
R^lOlpCO^H O r5/^©0’
R1'
Schemat 1
179 636
Wzór 7
179 636 Ac0 O OCH2SCH3
ÓCO2Et H0 C
Wzór 10
179 636
BnOCH2CO2 o
-^'όΆμΗ O \ A-/ PCH2SCH3
HOCH2CO2 n
NH O χ J-l OCH2SCH3 Ph/XAho Γ
BzO OAc
, °
-TYlAs
P OCH2SCH3
NH O
ÓH
0'
BzO OAc
Wzór 13
179 636
PhCONH O
CI-yCH^COÓ
Wzór 14
OCOPh
AcO 0
PhCOjH O
Ph-^S^O o-ycH^oó
AcO ÓCOPh
0CH2SCH3
Wzór 15
OCHzOPEfltOCHzPhh
PhCONH O
PKS^O.....
CH3(CH2)2C0Ó
AcO O
OCOPh
W'zór 16
179 636
PhCONH O
Ph
CH3(CH2)2C00
AcO O
OCPbOPtOKOH);
PhCONH O ΡΚ%© CH3COO
OCOPh
Wzór 17 AcQ 9 oh
AcO OCOPh
Wzór 18 Ac0- 0 och2sch3
PhCONH O
Ph CH3COÓ
OCOPh
Wzór 19
179 636
PhCONH O
Ph CH3COÓ
11··
AcO O
OCOPh
Wzór 20
AcO O oowoHoctm
PhCONH O
Ph-^^Y^O
CH3COO
II
OCOPh
Wzór 21
OCHzOPIOKOHk
PhCONH O
Ph CH3OC(O)Ó
I I ·
Wzór 22
179 636
PhCONH O
Ph-^'Υ^
CH3OCOÓ
Wzór 25
179 636
179 636
CM
CM _C
GL
CM
co
CM •o
N
CT>
CM
ΙΟ
N
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne taksanu o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, grupę o wzorze -OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2, grupę o wzorze -OC(O)RX lub grupę o wzorze -OC(O)ORX; R2 ' oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -OCH 2 (OCH2 )mOP(O)(OH)2; R3 oznacza grupę o wzorze -OC(O)RX, a R6 i R7 razem tworzą grupę okso; przy czym co najmniej jeden z podstawników R1 lub R2 oznacza grupę o wzorze -OCH2(OCH2)mOP(O)(OH)2; m oznacza 0 lub 1, R4 oznacza grupę C,-C6alkilową lub grupę fenylową, R5 oznacza grupę C2-C6-alkenylową lub grupę fenylową Rx oznacza grupę C'1-C6-alkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową i p oznacza 0 lub 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, 2'-O-metoksykarbonylo-7-O-fosfonoksymetylopaklitaksel.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, 2'-O-metylokarbonylo-7-O-fosfonbksymetylopaklitaksei.
  4. 4. Związek według zastrz. 12'-O-I^-propγlokarbonyyo-7-O-ibsfonoksym^etγlopaklitaksel.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, 2'-O-fosfonoksymetoksymetylb-7-O-fosfonbksymetylopaklitaksel.
  6. 6. Nowe związki, pochodne taksanu o wzorze 3b, w którym Rlb oznacza grupę hydroksylową, -OC(O)Rx lub -OC(O)ORX; R* oznacza atom wodoru, a R2b oznacza grupę -OCH2SCH3, R3 oznacza grupę -OC(O)Rx, a R6b i R7 razem tworzą grupę okso; R4 oznacza grupę CrC6alkilową lub grupę fenylową, R5 oznacza grupę C2^-alkenylową lub grupę fenylową Rx oznacza grupę C^-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową i p oznacza 0 lub 1.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, 3'-N-debenzoίlo-3'-^i-(i7^opropoksykarb(^)n_ylb')-7-O-metylbtiometylopaklitaksel.
  8. 8. Związek według zastrz. 6, 3'-N-debenzoilb-3'-N-(n-butoksykarbonylO')-7-O-metyibtiometylopaklitaksel.
  9. 9. Związek według zastrz. 6, 3'N-debenzołlo-3'-N-(t-butoksykarbonylo)-7-O-metylbtiometylopaklitaksel.
  10. 10. Związek według zastrz. 6, 3r-N-debenzbilo-3'-N-(t-butoksykarbonylo)-7-O-metylbtiometylo-10-deacety lo-10-hydroksymetylokarbonylopaklitaksel.
  11. 11. Związek według zastrz. 6, 3 '-N-debenzoilo-3 '-N-(t-butoksykarbonylo)-7-Ometylotiometylo-3 '-defenylo-3 '-izobutenylopaklitaksel.
  12. 12. Związek według zastrz. 6, 3'-N-debenzoilo-3'-N-(t-butoksykarbonylo)-2’-Oetoksykarbonylo-7-O-metylotiometylopaklitaksel.
  13. 13. Związek 3 '-N-debenzoilo-j '-N-tt-butokyykarbonylo)-2 '-Otrrietyloslłilo-7-O-metylotiometylopaklitaksel.
PL94304649A 1993-08-17 1994-08-16 Nowe zwiazki, pochodne taksanu PL PL PL PL179636B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10801593A 1993-08-17 1993-08-17
US15484093A 1993-11-24 1993-11-24
US24511994A 1994-05-17 1994-05-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304649A1 PL304649A1 (en) 1995-02-20
PL179636B1 true PL179636B1 (pl) 2000-10-31

Family

ID=27380403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304649A PL179636B1 (pl) 1993-08-17 1994-08-16 Nowe zwiazki, pochodne taksanu PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0639577B1 (pl)
JP (1) JP3062986B2 (pl)
KR (1) KR100249306B1 (pl)
CN (2) CN1051315C (pl)
AT (1) ATE217629T1 (pl)
AU (2) AU694941B2 (pl)
CA (1) CA2129288C (pl)
CY (1) CY2295B1 (pl)
CZ (1) CZ194794A3 (pl)
DE (1) DE69430611T2 (pl)
DK (1) DK0639577T3 (pl)
ES (1) ES2176212T3 (pl)
FI (1) FI113271B (pl)
HU (1) HUT67742A (pl)
IL (2) IL110660A0 (pl)
NO (1) NO309093B1 (pl)
NZ (1) NZ264240A (pl)
PL (1) PL179636B1 (pl)
PT (1) PT639577E (pl)
RU (1) RU2128661C1 (pl)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
CA2111527C (en) * 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6232477B1 (en) 1996-03-25 2001-05-15 Aventis Pharma S.A. Methods of preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
US6593482B2 (en) 1993-02-01 2003-07-15 Aventis Pharma S.A. Methods for preparing new taxoids and pharmaceutical compositions containing them
FR2732340B1 (fr) * 1995-03-27 1997-04-30 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6040466A (en) * 1996-03-25 2000-03-21 Rhone Poulenc Rorer Sa Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
WO1996013495A1 (en) * 1994-10-28 1996-05-09 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid derivatives, their preparation and their use as antitumor agents
US6500858B2 (en) 1994-10-28 2002-12-31 The Research Foundation Of The State University Of New York Taxoid anti-tumor agents and pharmaceutical compositions thereof
US6458976B1 (en) 1994-10-28 2002-10-01 The Research Foundation Of State University Of New York Taxoid anti-tumor agents, pharmaceutical compositions, and treatment methods
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6372780B2 (en) 1995-03-27 2002-04-16 Aventis Pharma S.A. Methods of treating cell lines expressing multidrug resistance P-glycoprotein
US5847170A (en) * 1995-03-27 1998-12-08 Rhone-Poulenc Rorer, S.A. Taxoids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MA23823A1 (fr) * 1995-03-27 1996-10-01 Aventis Pharma Sa Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions qui les contiennent
TW354293B (en) * 1995-06-06 1999-03-11 Bristol Myers Squibb Co Prodrugs of paclitaxel derivatives
US6245805B1 (en) * 1995-10-26 2001-06-12 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents
EP0822815A4 (en) * 1996-01-31 1998-04-01 Bristol Myers Squibb Co PROCESS FOR MAKING ORAL-LIKE TAXANES ACTIVE FROM THE PHARMACEUTICAL VIEW
EP2292225B9 (en) 1997-03-31 2012-06-27 Boston Scientific Scimed Limited Dosage form comprising taxol in crystalline form
US6156789A (en) * 1998-03-17 2000-12-05 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for treating abnormal cell proliferation in the brain
US6204257B1 (en) * 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
EP1020188A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-19 Aventis Pharma S.A. New use of taxoid derivatives
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
BR0104779A (pt) 2000-02-02 2001-12-26 Univ Florida State Res Found Taxanos substituìdos com carbonato c10 comoagentes antitumor
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
WO2001057030A1 (en) 2000-02-02 2001-08-09 Florida State University Research Foundation, Inc. C7 carbonate substituted taxanes as antitumor agents
JP2004501143A (ja) 2000-06-22 2004-01-15 ニトロメド　インコーポレーテッド ニトロソ化およびニトロシル化タキサン、組成物および使用方法
US6448401B1 (en) 2000-11-20 2002-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Process for water soluble azole compounds
US6613083B2 (en) 2001-05-02 2003-09-02 Eckhard Alt Stent device and method
RU2319482C2 (ru) * 2001-11-23 2008-03-20 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Способ идентификации противоопухолевых целевых ферментов
AU2003234689A1 (en) 2002-04-05 2003-10-27 Natural Pharmaceuticals, Inc. Selective acylation of secondary hydroxyl groups
US7390898B2 (en) 2002-08-02 2008-06-24 Immunogen Inc. Cytotoxic agents containing novel potent taxanes and their therapeutic use
EP1534674A4 (en) 2002-08-02 2007-11-28 Immunogen Inc CYTOTOXIC AGENTS CONTAINING NEW, EFFECTIVE TAXANES AND THEIR THERAPEUTIC USE
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
HN2005000054A (es) 2004-02-13 2009-02-18 Florida State University Foundation Inc Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
EP2276755A4 (en) 2008-03-31 2011-05-04 Univ Florida State Res Found C (10) -ETHYESTER- AND C (10) -CYCLOPROPYLESTER-SUBSTITUTED TAXANES
MX358013B (es) 2009-11-13 2018-08-01 Amgen Inc Materiales y metodos para el tratamiento o prevencion de enfermedades asociadas al her-3.
CA2815154A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 U3 Pharma Gmbh Use of her3 binding agents in prostate treatment
BR122020014853B8 (pt) 2011-08-25 2023-02-28 Bonac Corp Éter, e, método de produção de um éter
CN104650012A (zh) 2013-11-22 2015-05-27 天士力控股集团有限公司 一种紫杉烷类化合物
KR20170129264A (ko) * 2015-04-02 2017-11-24 가부시키가이샤 보낙 글리코시드 화합물의 제조 방법
CN110862410A (zh) * 2018-08-27 2020-03-06 深圳福山生物科技有限公司 三氟甲基硒化合物及其用途
HUE063677T2 (hu) 2019-06-12 2024-01-28 Nouryon Chemicals Int Bv Eljárás diacil-peroxidok elõállítására
WO2020249689A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of peroxyesters
WO2020249688A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Nouryon Chemicals International B.V. Process for the production of diacyl peroxides
WO2020249692A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Nouryon Chemicals International B.V. Method for isolating carboxylic acid from an aqueous side stream
ES2963382T3 (es) 2019-06-12 2024-03-26 Nouryon Chemicals Int Bv Proceso para la producción de peróxidos de diacilo

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
FR2678930B1 (fr) * 1991-07-10 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
FR2679230B1 (fr) * 1991-07-16 1993-11-19 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux derives d'analogues du taxol, leur preparation et les compositions qui les contiennent.
US5229526A (en) * 1991-09-23 1993-07-20 Florida State University Metal alkoxides
US5272171A (en) * 1992-02-13 1993-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol
CA2111527C (en) * 1992-12-24 2000-07-18 Jerzy Golik Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1051315C (zh) 2000-04-12
AU7026794A (en) 1995-03-02
DE69430611D1 (de) 2002-06-20
JPH07149779A (ja) 1995-06-13
NO943002D0 (no) 1994-08-15
NZ264240A (en) 1997-10-24
CN1100771C (zh) 2003-02-05
ES2176212T3 (es) 2002-12-01
NO943002L (no) 1995-02-20
IL110660A0 (en) 1994-11-11
RU2128661C1 (ru) 1999-04-10
HU9402342D0 (en) 1994-10-28
DK0639577T3 (da) 2002-08-19
HUT67742A (en) 1995-04-28
AU694941B2 (en) 1998-08-06
CA2129288A1 (en) 1995-02-18
EP0639577A1 (en) 1995-02-22
CN1111637A (zh) 1995-11-15
ATE217629T1 (de) 2002-06-15
CN1237580A (zh) 1999-12-08
FI943749L (fi) 1995-02-18
CA2129288C (en) 2000-05-16
DE69430611T2 (de) 2002-12-19
AU706511B2 (en) 1999-06-17
FI943749A0 (fi) 1994-08-15
CZ194794A3 (en) 1995-08-16
NO309093B1 (no) 2000-12-11
AU9135698A (en) 1999-01-14
CY2295B1 (en) 2003-07-04
IL128425A0 (en) 2000-01-31
RU94029662A (ru) 1996-07-10
PT639577E (pt) 2002-10-31
FI113271B (fi) 2004-03-31
JP3062986B2 (ja) 2000-07-12
EP0639577B1 (en) 2002-05-15
KR100249306B1 (ko) 2000-04-01
KR950005834A (ko) 1995-03-20
PL304649A1 (en) 1995-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL179636B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne taksanu PL PL PL
CA2111527C (en) Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
FI109795B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 6,7-modifioitujen paklitakseleiden valmistamiseksi
US6455575B2 (en) Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
FI107261B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten taksolin fosfono-oksi- ja karbonaattijohdannaisten valmistamiseksi
EP0741716B1 (en) Delta 12,13 -iso-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
AU658318B2 (en) Deoxy taxols
PL186176B1 (pl) Sposób wytwarzania zawierającego oksazolinowy łańcuch boczny taksanu, zwierający łańcuch boczny taksan, oksazolinowy związek, sposób wytwarzania związku oksazolinowego, sposób wytwarzania zawierającego łańcuch boczny taksanu, pochodna taksanu, prekursor paklitakselu, sposób wytwarzania bakatyny, sposób wytwarzania paklitakselu i pochodna bakatyny
EP0767786B1 (en) 7-ether-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
RU2134688C1 (ru) Полусинтетический таксан, промежуточные соединения, способы получения и фармацевтическая композиция
IL118526A (en) History of paclitaxel and precursors containing them
AU2003273671A1 (en) Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof
JP3261550B2 (ja) フッソ化されたパクリタキセル類
RU2276147C2 (ru) Способ получения паклитаксела
RU2136673C1 (ru) Фосфонооксиметиловые эфиры таксановых производных, промежуточные соединения, противоопухолевая фармацевтическая композиция, способ ингибирования роста опухоли у млекопитающих

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060816