PL179806B1

PL179806B1 - Doustna stala kompozycja farmaceutyczna zawierajaca gemfibrozil [kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylowalerianowy] i sposób wytwarzania doustnej, stalej kompozycji farmaceutycznej zawierajacej gemfibrozil PL PL PL

Info

Publication number: PL179806B1
Application number: PL95308580A
Authority: PL
Inventors: Pal Fekete; Erzsebet Fellner; Andrea Sandorfalvy; Denes Bezzegh; Gyorgy Ujfalussy; Magdolna Gora; Imre Klebovich; Sandor Drabant; Attila Mandi; Biborka Maroshelyi; Marta Szanto; Zsuzsa Szlavy
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Rt; Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1994-05-13
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 2000-10-31
Also published as: GB9509542D0; EP0684042A3; HU9401506D0; SK60595A3; FR2719771B1; ITMI950961A1; DE69501183T2; ATE160938T1; FR2719771A1; JPH0899875A; HRP950268A2; US5726201A; ITMI950961A0; PL308580A1; JP2934941B2; HUT70961A; EP0684042B1; HRP950268B1; GB2291349B; GR3025749T3

Abstract

1. Doustna, stala kompozycja farmaceutyczna zawierajaca gemfibrozil jako substan- cje czynna oraz konwencjonalne farmaceutyczne substancje pomocnicze, znamienna tym, ze zawiera w ilosci 0,05-0,5% wagowych, w stosunku do zawartosci gemfibrozilu w kom- pozycji, sulfobursztynian bis-(2-etylo-heksylo)-sodowy jako srodek powierzchniowo czynny. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest doustna, stała zawierająca gemfibrozil kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania.

Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy doustnych kompozycji zawierających gemfibrozil, korzystnie w postaci tabletek, tabletek powlekanych i kapsułek.

Gemfibrozil, czyli kwas 5-(2,5-dimetylofenoksy)-2,2-dimetylowalerianowy, jest szeroko stosowanym środkiem przeciwhiperlipoproteinemicznym z wysoką dawką dzienną wynoszącą 900-1500 mg. Substancja czynna jest słabo rozpuszczalna w wodzie i ma charakter hydrofobowy. Z tego względu wytwarzanie zawierających gemfibrozil kompozycji farmaceutycznych o dostatecznym stopniu rozpuszczania i adsorpcji substancji czynnej stwarza poważne trudności.

179 806

W kompozycjach dostępnych w handlu stosuje się różne środki powierzchniowo czynne w celu podwyższenia rozpuszczalności substancji czynnej. Tak więc 300 mg kapsułka i 600 mg tabletka sprzedawane w Stanach Zjednoczonych Ameryki (wytwórca: Parke Davis) zawiera jako środek powierzchniowo czynny odpowiednio polysorbate 80 [pochodna mono-9stearynianu poli-(oksy-1,2-etanodiylo)-sorbitanu] i laurylosiarczan sodu (Physicians Desk Reference, 45 wydanie /1991/, wydawca: E.R. Barnhart, Oradell, Nowy Jork, USA, str. 1668). Tabletka 450 mg zawierająca gemfibrozil dostarczona na rynek w Niemczech przez Parke Davis również zawiera polysorbate 80 jako substancję powierzchniowo czynną (Rote Liste, 1992, Bundesverband der Pharm. Ind. Frankfurt, par. 57020).

Kompozycje farmaceutyczne zawierające gemfibrozil o natychmiastowym i opóźnionym działaniu ujawnione są w opisie patentowym HU-PS nr 204192. Zgodnie z tym stanem techniki do wytwarzania granulek stosuje się 0,7-0,8% polysorbate 80 (Tween 80) jako substancję powierzchniowo czynną.

Opis patentowy HU-PS nr 204194 dotyczy kompozycji gemfibrozilu o natychmiastowym uwalnianiu oraz kompozycji, z których substancja czynna uwalnia się w jelitach. Takie granulki o natychmiastowym działaniu wytwarza się z zastosowaniem 0,5% laurylosiarczanu sodu.

Opis patentowy HU-PS nr 204193 opisuje dyspergujące w wodzie kompozycje zawierające gemfibrozil. Te kompozycje o nie przedłużonym działaniu wytwarza się w ten sposób, że najpierw powleka się subtelnie rozdrobnione cząstki gemfibrozilu mieszaniną mikrokrystalicznego wosku i środka hydrofilowego (np. takiego jak alkohole szeregu tłuszczowego, estry kwasów tłuszczowych, poliole, pochodne celulozy, pochodne winylowe) i następnie cząstki te powleka się 0,5-2,0% środkiem powierzchniowo czynnym. Do tego celu jako środek powierzchniowo czynny proponuje się laurylosiarczan sodu.

Zgodnie ze stanem techniki opisanym w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 462067 handlowo dostępne kapsułki zawierające gemfibrozil zawierają około 0,2% laurylosiarczanu sodu, a handlowo dostępne tabletki zawierają około 0,7% laurylosiarczanu sodu. Jednakże nie jest to wystarczające do zapewnienia odpowiedniego rozpuszczania substancji czynnej. Zgodnie z europejskim zgłoszeniem patentowym nr 462067 tabletki zawierające gemfibrozil o natychmiastowym uwalnianiu można wytwarzać, stosując większą ilość, a mianowicie 1-4% w stosunku do ilości gemfibrozilu, substancji powierzchniowo czynnej o równowadze hydroiilowo-lipoiilow-ej (HLB) wynoszącej 10-50. W wyżej wymienionym europejskim opisie patentowym wymienia się następujące substancje powierzchniowo czynne: polysorbaty, związki addycyjne typu Pluronowego (kopolimery polioksyetylenupolioksypropylenu), sole metali alkalicznych siarczanów kwasów tłuszczowych (zwłaszcza laurylosiarczan sodu), sole kwasów tłuszczowych (np. oleinian sodu) i oleinian trietanoloaminy. W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 462067 szczególnie podkreśla się, że takie substancje powierzchniowo czynne należy stosować w ilości 1-4% wagowych w stosunku do zawartości gemfibrozilu w kompozycji.

Zgodnie z opublikowanym europejskim zgłoszeniem patentowym nr 475894 szybkie rozpuszczenie tabletek gemfibrozilu można uzyskać, stosując sole buforowe mocnych zasad i słabych kwasów jako nośniki (np. węglany i cytryniany), które zapewniaaą wartość pH powyżej 5 w środowisku wodnym. Jednakże z tego europejskiego zgłoszenia patentowego wynika, że takie kompozycje muszą zawierać co najmniej 1% laurylosiarczan sodu w stosunku do zawartości gemfibrozilu, w celu uzyskania szybkiego rozpuszczenia substancji czynnej.

Substancje powierzchniowo czynne stosowane w doustnie podawanych kompozycjach farmaceutycznych nie mogą być uważane za w pełni obojętne substancje pomocnicze. Dodatki takie, mianowicie, nie tylko ułatwiają rozpuszczanie i adsorpcję substancji czynnej, lecz także wzmagają rozpuszczanie i adsorpcję niektórych innych, częściowo toksycznych substancji w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Z tej przyczyny pożądane jest unikanie stosowania zbyt wysokiej ilości substancji powierzchniowo czynnej. Jest to szczególnie ważne w przypadku kompozycji farmaceutycznych zawierających substancje czynne, które należy podawać pacjentom w dużych dawkach i przez dłuższy okres czasu, ponieważ w ten sposób większa ilość środka powierzchniowo czynnego może wniknąć do organizmu.

179 806

Biorąc pod uwagę, że gemfibrozil należy do substancji czynnych, które należy podawać w dużych dawkach i w sposób ciągły przez dłuższy okres czasu, istnieje silne zapotrzebowanie na kompozycje farmaceutyczne zawierające gemfibrozil, które zapewniałyby szybkie rozpuszczanie i adsorpcję substancji czynnej z zastosowaniem względnie małej ilości substancji czynnej.

Tak więc przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne zawierające gemfibrozil, które eliminują wady znanych kompozycji i zawierają względnie niskie ilości substancji powierzchniowo czynnej.

Ponadto wynalazek obejmuje eliminowanie spowalniania rozpuszczania substancji czynnej, które następuje zwłaszcza podczas przechowywania w wysokich temperaturach.

Ponadto celem wynalazku jest otrzymanie stałych kompozycji farmaceutycznych zawierających gemfibrozil wykazujących niewielkie standardowe odchylenia w szybkości rozpuszczania poszczególnych kapsułek i tabletek w ramach danej partii i wśród kilku partii.

Stwierdzono, że zadania te można rozwiązać w zadowalający sposób za pomocą niniejszego wynalazku.

Wynalazek dotyczy więc doustnych, stałych kompozycji farmaceutycznych zawierających gemfibrozil jako substancję czynną oraz konwencjonalne farmaceutyczne środki pomocnicze, które jako substancję powierzchniowo czynną zawierają sulfobursztynian bis-(2etylo-heksylo)-sodowy w ilości 0,05-0,5% wagowych, w stosunku do zawartości gemfibrozilu w kompozycji.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że względnie mała ilość 0,05-0,5% w stosunku do zawartości gemfibrozilu w kompozycji sulfobursztynianu bis-(2-etylo-heksylo)-sodowego (zwanego dalej „Diotilan”) zapewnia bardzo szybkie i jednorodne rozpuszczanie substancji czynnej z tabletek lub kapsułek. Standardowe odchylenie w rozpuszczaniu w ramach danej partii i wśród różnych partii jest bardzo małe. Dalszą zaletą stałych kompozycji farmaceutycznych według wynalazku jest to, że spowalnianiu szybkości rozpuszczania, które występuje zwłaszcza przy dłuższym magazynowaniu w wyższej temperaturze, zapobiega się skutecznie przez dodawanie Diotilanu w wyżej podanej ilości.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania doustnych, stałych kompozycji farmaceutycznych zawierających gemfibrozil jako substancję czynną, konwencjonalne farmaceutyczne środki pomocnicze oraz środek powierzchniowo czynny na drodze homogenizowania substancji czynnej z substancjami pomocniczymi, w tym ze środkiem powierzchniowo czynnym, charakteryzujący się tym, że jako substancję powierzchniowo czynną, stosuje się sulfobursztynian bis-(2-etylo-heksylo)-sodowy w ilości 0,05-0,5% wagowych w stosunku do zawartości gemfibrozilu w kompozycji.

Korzystnie sulfobursztynian bis-(2-etylo-heksylo)-sodowy stosuje się w ilości 0,1-0,4% wagowych w stosunku do gemfibrozilu.

Wyżej opisany korzystny efekt działania Diotilanu stosowanego w takich względnie niskich stężeniach jest nieoczekiwany i nie mógł być przewidziany w świetle znanego stanu techniki. Zgodnie z europejskim zgłoszeniem patentowym nr 462067 odpowiednio szybkie rozpuszczanie gemfibrozilu można osiągnąć tylko, stosując więcej niż 1% hydrofilowego środka powierzchniowo czynnego o równowadze hydrofilowo-lipofilowej (HLB) wynoszącej 10-50. Diotilan należy również do grupy substancji powierzchniowo czynnych o charakterze hydrofilowym. Jednakże europejskie zgłoszenie patentowe nr 462067 nie daje żadnych wskazówek odnośnie stosowania Diotilanu.

Kompozycje zawierające gemfibrozil według wynalazku zawierają Diotilan dodatkowo do konwencjonalnych środków pomocniczych stosowanych na ogół przy wytwarzaniu tabletek i kapsułek. Tak więc korzystnie można stosować następujące środki pomocnicze:

- środki wypełniające, np. mikrokrystaliczna celuloza, laktoza, mannitol, skrobia, celuloza albo fosforan wapnia itp.,

- środki wiążące, korzystnie żelatyna, poliwinylopirolidon, hydroksypropylometyloceluloza, alkohol poliwinylowy, poliwinylobutyral itp.,

- środki rozkruszające, korzystnie skrobia, karboksymetylo-skrobia, karboksymetyloceluloza, usieciowany poliwinylopirolidon itp.,

179 806

- środki smarujące, korzystnie stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, uwodorniony olej rycynowy, talk itp.,

- środki poślizgowe, korzystnie koloidalny kwas krzemowy, talk itp.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą korzystnie występować w postaci tabletek, tabletek powlekanych i kapsułek.

W celu otrzymania zawierającej gemfibrozil kapsułki, tabletki albo tabletki powlekanej według wynalazku substancję czynną homogenizuje się w suchej postaci z 0-40% wagowych środka wypełniającego (np. celulozy, laktozy, mannitolu, skrobi, mikrokrystalicznej celulozy, fosforanu wapnia itp.) w stosunku do wypełnienia kapsułki albo niepowleczonego rdzenia tabletki. Suchy homogenizat można granulować w znany sposób, jeśli to pożądane. Granulowanie można prowadzić na sucho i na mokro. W przypadku „metody suchej” homogenizat miesza się z nie więcej niż 5% wagowych środka wiążącego do kapsułek i tabletek (np. poliwinylopirolidon, hydroksypropylo-celuloza, poliwinylobutyral, hydroksypropylometylo-celuloza, żelatyna, itp.) i 0,05-0,5% wagowych Diotilanu, w stosunku do ilości gemfibrozilu, mieszaninę prasuje się na brykiety albo przeprowadza się w tabletki, miele i przesiewa do uzyskania żądanej wielkości cząstek (np. 0,1-1,0 mm). „Granulowanie na mokro” można prowadzić drogą zgniatania homogenizatu z roztworem nie więcej niż 5% wagowych środka wiążącego do kapsułek i tabletek (np. poliwinylopirolidon, hydroksypropylometylo-celuloza, żelatyna, alkohol poliwinylowy itp.) i 0,05-0,5% wagowych Diotilanu, w stosunku do ilości gemfibrozilu i formowania za pomocą wody albo Cn3-alkanolu albo mieszaniny wody i alkanolu. Można również rozpylać roztwór środka wiążącego i Diotilanu na sproszkowana mieszaninę poddaną fluidyzacji w urządzeniu do granulowania typu fluidyzacyjnego. Tak otrzymane granulki suszy się i przesiewa do uzyskania żądanej wielkości cząstek (na ogół poniżej 1,0 mm). Homogenizat albo otrzymane z niego granulki miesza się następnie ze środkiem smarującym (np. stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, uwodorniony olej rycynowy albo talk) i/lub ze środkiem poślizgowym (np. koloidalny kwas krzemowy albo talk), kapsułkuje się albo tabletkuje, przy czym tabletki mogą być powlekane z zastosowaniem rozpuszczalnych w wodzie polimerów (np. hydroksypropylometylo-celuloza, glikol polietylenowy itp.), jeśli to pożądane.

Jakość kompozycji można scharakteryzować równomiernym rozpuszczaniem substancji czynnej i jednolitą szybkością rozpuszczania. Rozpuszczanie gemfibrozilu w kompozycji określa się za pomocą metody „łopatkowej”, opisanej w USP XXII, prowadzonej w temperaturze 37°C z zastosowaniem 900 ml buforu fosforanowego (pH 7,4) jako środowiska rozpuszczającego. Ilość uwolnionego gemfibrozilu oznacza się za pomocą HPLC (cieczowa chromatografia ciśnieniowa).

Ilość gemfibrozilu uwalnianego z kompozycji oznacza się natychmiast, na początku testu rozpuszczania i odpowiednio po upływie 5, 15, 30 i 45 minut. Test powtarza się sześciokrotnie dla każdej partii (kapsułki, tabletki powlekane, tabletki) i średnią ilość procentową gemfibrozilu rozpuszczonego z każdej tabletki albo średnią ilość procentową, gemfibrozilu rozpuszczonego z sześciu kompozycji wykreśla się graficznie.

Równomierność rozpuszczania określa się przez obliczanie w danym punkcie czasowym względnego standardowego odchylenia (rsd) procentowej ilości rozpuszczonego gemfibrozilu w jednej pojedynczej partii, średniej wartości rozpuszczania z 6 tabletek każda i standardowego odchylenia średnich wartości w różnych partiach (RSD). Wartości te przedstawione są na wykresach i porównane z danymi dotyczącymi rozpuszczania, wartości rsd i RSD handlowo dostępnych stałych kompozycji farmaceutycznych zawierających gemfibrozil.

Wartości rsd i RSD oblicza się na podstawie następującego równania:

179 806

Średnia (X)= n

Odchylenie (s) = η· Σ x² - (Σχ)²n rsd = — · 100 X

Odchylenie średniej wartości (S) =

Ν·Σχ²-('Σχ)²

N

RSD-—-100 SC przy czym:

x = zmierzone wartości rozpuszczania (%), n = lizzba równoległych pomiarów (powtórzenia, 6 dla każdej partii),

X = średni a worto© rocpiuszzzanio (na portio), ^χ = liczba. notowanych ^χυΛϋ, s = siandaMsmsadohy ⁽etne wartości rozpuszczania (w ramach jednej partii),

S = standnrdowe odpalenie wartośłi óozpuezcohiiia (w ramazlt różnych partn), rs d = pracradrwo n tanóiaodowe ockhylemp (w samzchj ed(ej ^lónA

R^yD = procentowe standardowe acldwdenie (w ramac^h różm^jrartii).

Daleaa szcoe^łydotycząoe aynalaeku ^eroaci.rtzw^lone naw uasiępujacych przykładach, przy czym przyGady te y^łeogranlcoyjąaalkrz(p wynahtoku. l’oz ^{p ol}ad ^y . kapsułka nawteralącagumki bronił.

Wylwaaza się ^ι3^κ^ι^χ©^ζ rnwizrającu gemfiluOdd o następującym składzie:

Składni^y Dość¹ ua^kapiułkę

Gemfibrozil 300

Skrzbrn ^pnkurydziana 63 ^Kddrok(^dycop^yromytylo-cełuloza 16

Stormtian mugnozu 6 ^radowa^an chodna ^zarboksymetylo-skrobi 12

Ko^roi^oa⁽x^o kwora Gzeniom-sy 2,⁶

Wotfion 0,4

Gemfibrozil i skrobię kukurydzianą homogenizuje się w mieszalniku Lodige i następnie granuluje z wodnym cr^woczm Dioldanu i ^uyłhΌ^yjypio^zy⁽nmhtyⁱo-zyld^p)zą. GcanadG suszy cię, pazj^aocoo ^yrzez sito 0,^h mm, ponowy^ ^ho terząifeanio Lo^gn, po szyno ^so⁴aja dlKłasłm^i χ^νηρυζηζί warstwy łatpnrym an mantrom. rodowa ^pochodna Iceibuksysom dfiyngtaObi, l<oloisldlnykwau GozmowyS ^a miozaninę homomnzujz ^ł0dmi^caank^oymΌi m^lpssanmą napebńa co. twarde kapruł^nl żelatynswe o wiw^Adi ..O”.

Uwclninihe sjibssairnji oaynnej (lOzpiijzccoimz) ofoeśh c¹. zgodnie z metodą „łopatkową” opMi¹ na ¹⁰ SP ΧΧΠ, wtem^bera^kdzz ^phną z óaatonywamem ^ood nu¹ bufooy fooforaaocorgo (yL 7^) U^Ko środowi-oGi rozpoazczą^czgo. Iloś^p uodmohego gumlilbozi⁽u oznacza 0 do ^yum ocąHRLC.

Dozę ^yrmoL^ge rozpuszczalności kapsułek wytwarzanych zgodnie z wynalazkiem są przedstaw^o i ^równonu z danymi dotycuącymi hambowd dosi^rwch (USA) Gipsuj nr fig. ^r yⁱ^^^w)i^ł^cn . wedłu^o wyna.azkul^r fi^y. 2 y^dr^ósułki^odrtępnp w hanclby).

^ytau^sz(down odch^yma kaAdab parhi jw izczio yao^χudznz£ą^yo póosuje się 6 kapsułek) obliczr si^y z dan^h do.wda.czabjyoh. ^εζηο^ wórto^rP¹ usd od znazu pozedatawia fi⁰· 3.

Z powyższych danyz^y wynika, że aar^.^Ly^ta^^iua^^^ subrtancj i zzynnni w ramabb j6dnej partii jest Imiciznej ροιοχοτόοο Imn.cjbzz stdn^pcnc^lywe pikhylcniclw jga^anlb ka.oriłe. wędkag wynakro.ku mz w przypadku (dbówmawczyzlr ^łmⁿsołe^ó ckbłę^nych rs handly.

179 806

Przykład II. Tabletki powlekane zawierające gemfibrozil.

Wytwarza się tabletki powlekane zawierające gemfibrozil o następującym składzie:

Składnik

Gemfibrozil

Mikrokrystaliczna celuloza

Żelatyna

Diotilan

Stearynian wapnia

Sodowa pochodna karboksymetylo-skrobi Talk

Koloidalny kwas krzemowy

Powłoka tabletki

Składnik

Hydroksypropylometylo-celuloza Glikol polietylenowy Simethicone Dwutlenek tytanu Waga całkowita

Ilość, mg/kapsułkę

600,0

120,0

40,0

2,0

16,0

54,0

24,0

8,0

Ilość, mg/kapsułkę

9,5

4,0

0,i>

880,0 *Simethicone jest mieszaniną polidimetylosiloksanu z polisiloksanem dimetylu, polisiloksanem i SiO₂ (Merck Index, 11 wydanie 1984, str. 5,4 ref. nr 3264)

Gemfibrozil i mikrokrystaliczną celulozę homogenizuje się w mieszarce wirowej Lodige i homogenizat poddaje granulowaniu z mieszaniną wodnego roztworu żelatyny (pH 3-4) i etanolowego roztworu Diotilanu. Granulki suszy się, przepuszcza przez sito 0,8 mm, ponownie wprowadza do mieszalnika Lodige i homogenizuje ze składnikami warstwy zewnętrznej (stearynian wapnia, sodowa pochodna karboksymetylo-skrobi, talk, koloidalny kwas krzemowy). Homogenizowaną mieszaninę prasuje się na owalne dwuwypukłe tabletki o wadze 864 mg. Tabletki powleka się w naczyniu do drażetkowania za pomocą rozpuszczalnej w wodzie błony przez rozpylanie na tabletki wodnej dyspersji powyższych składników powłoki.

Rozpuszczanie substancji czynnej określa się metodą opisaną w USP XXII jako metoda „łopatkowa”, w temperaturze 37°C z zastosowaniem 900 ml buforu fosforanowego (pH 7,4) jako środowiska rozpuszczającego. Ilość uwolnionego gemfibrozilu mierzy się za pomocą HPLC.

Dane dotyczące rozpuszczalności tabletek powlekanych według wynalazku i tabletek powlekanych dostępnych w handlu (USA) określa się odpowiednio bezpośrednio po wytworzeniu i po zakupie, a również po przechowywaniu w temperaturze 40°C w ciągu 3 miesięcy. Zarówno dla tabletek powlekanych według wynalazku jak i zakupionych stosuje się 3 partie dla każdego testu, przy czym każda partia składa się z 6 tabletek powlekanych.

Figura 4 w przypadku kompozycji według wynalazku przedstawia dane dotyczące 3 partii składających się z 6 tabletek każda. Podaje się dane uzyskane bezpośrednio po wytworzeniu i po magazynowaniu w temperaturze 40°C w ciągu 3 miesięcy, odpowiednio. Fig. 5 przedstawia odpowiednie dane uzyskane dla 3 partii kompozycji dostępnej w handlu.

Wykresy jasno wykazują., że szybkość rozpuszczania z dostępnych w handlu tabletek powlekanych znacznie zmniejsza się po magazynowaniu. Ponadto w handlowo dostępnych próbkach średnie wartości rozpuszczania mierzone w różnych partiach wykazują znacznie wyższe standardowe odchylenia niż w przypadku kompozycji otrzymanych zgodnie z wynalazkiem.

W celu bardziej precyzyjnego scharakteryzowania równomiernego rozpuszczania oblicza się względne standardowe odchylenie (RSD) średnich wartości poszczególnych partii według wynalazku i handlowo dostępnych tabletek powlekanych i otrzymane wartości przedstawia się na wykresie w funkcji czasu. Wyniki przedstawia fig. 6.

179 806

Z figury 6 wynika, że standardowe odchylenie rozpuszczania w ramach poszczególnych partii jest znacznie niższe w przypadku produktu według wynalazku niż w przypadku dostępnego w handlu produktu porównawczego.

Przykład III. Test porównawczy.

Określa się i porównuje szybkość rozpuszczania tabletek zawierających Diotilan według wynalazku, tabletek zawierających identyczną ilość laurylosiarczanu sodu i tabletek nie zawierających substancji powierzchniowo czynnej.

Tabletki wytwarza się zgodnie z przykładem II (doświadczenie 3A). Zgodnie z doświadczeniem 3B Diotilan zastępuje się taką samą ilością laurylosiarczanu sodu. Zgodnie z doświadczeniem 3C do granulującego roztworu nie dodaje się żadnej substancji powierzchniowo czynnej. W doświadczeniach 3A i 3B waga tabletki wynosi 864 mg, a w doświadczeniu 3C wynosi 862 mg.

Rozpuszczanie tabletek mierzy się w sposób opisany w przykładzie II z tą różnicą, że stosuje się powlekania błoną.

Wyniki rozpuszczania zebrane są w następującej tabeli.

Tabela

Czas rozpuszczania	Doświadczenie 3 A 0,33% Diotilanu	Doświadczenie 3B 0,33% laurylosiarczanu sodu	Doświadczenie 3C bez substancji powierzchniowo czynnej
5 minut	80%	36%	14%
15 minut	100%	81%	39%
30 minut	100%	100%	64%
45 minut	100%	100%	81%
60 minut			90%
75 minut			100%

Powyższe dane wyraźnie wskazują, że w przypadku nieobecności substancji powierzchniowo czynnej szybkość rozpuszczania jest bardzo niska. Dodatek laurylosiarczanu sodu w ilości 0,33% powoduje wzrost szybkości rozpuszczania, lecz wyniki uzyskane za pomocą Diotilanu według wynalazku dają dużo lepsze wyniki. Nieoczekiwane jest, że Diotilan stosowany w niskim stężeniu powoduje tak szybkie uwalnianie i rozpuszczanie substancji czynnej - gemfibrozilu.

179 806

Fig. 1

179 806

Fig. 2

179 806

^ftl i ^A2 ⁼ kaosułki według wynalazku i ^b2 ⁼ kaosułki handlowe

Fig.· 3

179 806

= pomiar po wytworzeniu = pomiar po magazynowaniu

Fig. 4

179 806

*< każda pomi-ar no zakuoie pomiar oo magazynowaniu

Fig. 5

179 806

Fig. 6

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Doustna, stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca gemfibrozil jako substancję czynną oraz konwencjonalne farmaceutyczne substancje pomocnicze, znamienna tym, że zawiera w ilości 0,05-0,5% wagowych, w stosunku do zawartości gemfibrozilu w kompozycji, sulfobursztynian bis-(2-etylo-heksylo)-sodowy jako środek powierzchniowo czynny.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera sulfobursztynian bis-(2-etylo-heksylo)-sodowy w ilości 0,1-0,4% wagowych w stosunku do zawartości gemfibrozilu w kompozycji.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję pomocniczą zawiera wypełniacz, korzystnie mikrokrystaliczną celulozę, laktozę, mannitol, skrobię, celulozę albo fosforan wapnia.
4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję pomocniczą zawiera środek wiążący, korzystnie żelatynę, poliwinylopirolidon, hydroksypropylometylocelulozę, alkohol poliwinylowy albo poliwinylobutyral.
5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję pomocniczą zawiera środek rozkruszający, korzystnie skrobię, karboksymetyloskrobię, karboksymetylo-celulozę albo usieciowany poliwinylopirolidon.
6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję pomocniczą zawiera środek smarujący, korzystnie stearynian magnezu, stearynian wapnia, kwas stearynowy, uwodorniony olej rycynowy albo talk.
7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jako substancję pomocniczą zawiera środek poślizgowy, korzystnie koloidalny kwas krzemowy albo talk.
8. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że występuje w postaci kapsułek, tabletek albo tabletek powlekanych.
9. Sposób wytwarzania doustnej, stałej kompozycji farmaceutycznej zawierającej gemfibrozil jako substancję czynną oraz konwencjonalne farmaceutyczne substancje pomocnicze na drodze homogenizowania substancji czynnej z substancjami pomocniczymi, w tym ze środkiem powierzchniowo czynnym, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się sulfobursztynian bis-(2-etylo-heksylo)-sodowy w ilości 0,05-0,5% wagowych w stosunku do zawartości gemfibrozilu w kompozycji.