JPH0813736B2 - 単斜結晶構造を有する熱―、光―、及び湿気―感受性活性成分を含む錠剤又は糖剤組成物の調製方法 - Google Patents
単斜結晶構造を有する熱―、光―、及び湿気―感受性活性成分を含む錠剤又は糖剤組成物の調製方法Info
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- JPH0813736B2 JPH0813736B2 JP3513683A JP51368391A JPH0813736B2 JP H0813736 B2 JPH0813736 B2 JP H0813736B2 JP 3513683 A JP3513683 A JP 3513683A JP 51368391 A JP51368391 A JP 51368391A JP H0813736 B2 JPH0813736 B2 JP H0813736B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、単斜結晶構造を有する熱−、光−、及び湿
気感受性活性成分を含む錠剤又は糖剤組成物の調製方法
に関する。
気感受性活性成分を含む錠剤又は糖剤組成物の調製方法
に関する。
本発明の方法は、抗不整脈活性を有し、そして活性成
分として、下記一般式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2及びR3はお互い独立して、水素、ハロゲ
ン又はC1-4アルキル、ニトロ、C1-4アルコキシ又はトリ
フルオロメチル基を表わし； R4及びR5はお互い独立して、C1-4アルキル基を表わ
し； R6及びR7はお互い独立して、水素又はC1-4アルキル基
又はC2-4アルケニル基を表わす〕で表わされるアミノグ
アニジン誘導体類又は単斜晶系で結晶化するそれらの酸
付加塩を含む医薬組成物を調製するために特に有用であ
る。
分として、下記一般式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2及びR3はお互い独立して、水素、ハロゲ
ン又はC1-4アルキル、ニトロ、C1-4アルコキシ又はトリ
フルオロメチル基を表わし； R4及びR5はお互い独立して、C1-4アルキル基を表わ
し； R6及びR7はお互い独立して、水素又はC1-4アルキル基
又はC2-4アルケニル基を表わす〕で表わされるアミノグ
アニジン誘導体類又は単斜晶系で結晶化するそれらの酸
付加塩を含む医薬組成物を調製するために特に有用であ
る。
結晶プレート間の付着性が弱く、そして顆粒の凝集が
圧縮するのに困難であるので、単斜結晶構造を有する物
質から経口投与形、たとえば錠剤又は糖剤を調製するこ
とはひじょに難かしい。
圧縮するのに困難であるので、単斜結晶構造を有する物
質から経口投与形、たとえば錠剤又は糖剤を調製するこ
とはひじょに難かしい。
弱い付着性質を有する単斜結晶物質（たとえばフェニ
ルブタゾン、フェナセチン、バルビツル酸塩）を錠剤化
するために実際に良く知られた方法によれば、活性成分
を含む粉末化された混合物は、湿潤粒状化の後、圧縮さ
れる〔H.A.Lieberman,L.Lachman:Pharmaceutical Dosag
e Forms,Tablets,第２巻、Marcel Dkker,Inc.,NY（198
1）〕。この場合、錠剤形成に必要とされる結合力は、
混練の間に導入される結合剤により提供されるが、とこ
ろが最適の圧縮性は、適切な手段で実施される調製方法
で開発された最適な多孔性及び流動性により確保され
る。
ルブタゾン、フェナセチン、バルビツル酸塩）を錠剤化
するために実際に良く知られた方法によれば、活性成分
を含む粉末化された混合物は、湿潤粒状化の後、圧縮さ
れる〔H.A.Lieberman,L.Lachman:Pharmaceutical Dosag
e Forms,Tablets,第２巻、Marcel Dkker,Inc.,NY（198
1）〕。この場合、錠剤形成に必要とされる結合力は、
混練の間に導入される結合剤により提供されるが、とこ
ろが最適の圧縮性は、適切な手段で実施される調製方法
で開発された最適な多孔性及び流動性により確保され
る。
湿潤顆粒化は、活性成分が単斜晶系で結晶化し、そし
てまた、湿気に対して敏感である（たとえばサリチル酸
誘導体）場合、実施され得ず、そして錠剤形成は直接的
な圧縮又はブリケット圧縮によってのみ実現され得る。
この場合、必要な付着性は、粉末混合物として導入され
る固体結合剤により一部及び顆粒表面のいわゆる活性部
位で進行される結合力により一部確保される〔A.S.Rank
elなど.:J.Pharm.Soc.57,574（1968）〕。
てまた、湿気に対して敏感である（たとえばサリチル酸
誘導体）場合、実施され得ず、そして錠剤形成は直接的
な圧縮又はブリケット圧縮によってのみ実現され得る。
この場合、必要な付着性は、粉末混合物として導入され
る固体結合剤により一部及び顆粒表面のいわゆる活性部
位で進行される結合力により一部確保される〔A.S.Rank
elなど.:J.Pharm.Soc.57,574（1968）〕。
湿気−及び光−感受性物質の場合、錠剤は、貯蔵の
間、いづれかの損傷を妨げるために保護膜を供給される
べきである。直接的な圧縮により調製された錠剤は、追
加の加工、たとえば糖剤形成のために有用であるように
適切な硬度を有するべきである。
間、いづれかの損傷を妨げるために保護膜を供給される
べきである。直接的な圧縮により調製された錠剤は、追
加の加工、たとえば糖剤形成のために有用であるように
適切な硬度を有するべきである。
硬度は圧縮力を高めることによって増強され得るが、
しかしながら錠剤の密度は、圧縮力を増強することによ
って、高められ、そしてその多孔度は低められる。錠剤
の砕解は、多孔性により明白に影響を受ける。なぜなら
ば、錠剤の密度が高いほど、水性流体の侵入が遅くな
り、従って、高い密度の錠剤からの活性成分の解離はひ
じょうに遅く、活性成分の所望する血液レベルは、長期
の後でのみ達成され得、そして活性成分の生物利用性も
また低くなるからである。
しかしながら錠剤の密度は、圧縮力を増強することによ
って、高められ、そしてその多孔度は低められる。錠剤
の砕解は、多孔性により明白に影響を受ける。なぜなら
ば、錠剤の密度が高いほど、水性流体の侵入が遅くな
り、従って、高い密度の錠剤からの活性成分の解離はひ
じょうに遅く、活性成分の所望する血液レベルは、長期
の後でのみ達成され得、そして活性成分の生物利用性も
また低くなるからである。
圧縮の間、熱効果が顆粒の摩擦により進行せしめら
れ、それによって、熱−感受性活性成分が通常、分解さ
れ、直接的な圧縮又はブリケット化は、これらの場合に
使用され得ない。
れ、それによって、熱−感受性活性成分が通常、分解さ
れ、直接的な圧縮又はブリケット化は、これらの場合に
使用され得ない。
結果として、湿気、熱及び光の効果に対して同時に敏
感である単斜結晶化合物を錠剤組成物に配合すること
は、ひじょうに困難な仕事である。これらの問題の解決
のための文献は、見出されていない。
感である単斜結晶化合物を錠剤組成物に配合すること
は、ひじょうに困難な仕事である。これらの問題の解決
のための文献は、見出されていない。
本発明の目的は、単斜結晶性湿気−、熱−及び光−敏
感性化合物から、圧縮により錠剤又は糖剤コアーの調製
のために有用である組成物を研究することである。本発
明の追加の目的は、組成物の摂取の後、活性成分の急速
な吸収及び活性成分の高い血液レベルの進行を可能に
し、そして活性成分の高い生物利用性をもたらす錠剤又
は錠剤を調製することである。
感性化合物から、圧縮により錠剤又は糖剤コアーの調製
のために有用である組成物を研究することである。本発
明の追加の目的は、組成物の摂取の後、活性成分の急速
な吸収及び活性成分の高い血液レベルの進行を可能に
し、そして活性成分の高い生物利用性をもたらす錠剤又
は錠剤を調製することである。
驚くべき事には、上記目的が、単斜結晶構造を有する
湿気−、熱−及び光−感受性活性成分に、その活性成分
から計算して0.5〜2.5重量部の微結晶性セルロース及び
0.2〜1.5重量部の無水アルカリ土類金属塩を添加するこ
とによって達成され得る。
湿気−、熱−及び光−感受性活性成分に、その活性成分
から計算して0.5〜2.5重量部の微結晶性セルロース及び
0.2〜1.5重量部の無水アルカリ土類金属塩を添加するこ
とによって達成され得る。
従って、本発明は単斜結晶構造を有する湿気−、熱−
及び光−感受性活性成分からの錠剤又は糖剤組成物の調
製法に関し、ここで前記調製法は、活性成分から計算し
て0.2〜1.5重量部の無水アルカリ土類金属塩及び0.5〜
2.5重量部の微結晶性セルロース並びに所望には１又は
複数の医薬的に許容できるキャリヤー及び／又は添加剤
と共に活性成分を均質化し、そしてこのようにして得ら
れた均質混合物をそれ自体既知の方法により錠剤に圧縮
し、そして所望により、それ自体既知の方法により前記
の得られた錠剤を被覆することを含んで成る。
及び光−感受性活性成分からの錠剤又は糖剤組成物の調
製法に関し、ここで前記調製法は、活性成分から計算し
て0.2〜1.5重量部の無水アルカリ土類金属塩及び0.5〜
2.5重量部の微結晶性セルロース並びに所望には１又は
複数の医薬的に許容できるキャリヤー及び／又は添加剤
と共に活性成分を均質化し、そしてこのようにして得ら
れた均質混合物をそれ自体既知の方法により錠剤に圧縮
し、そして所望により、それ自体既知の方法により前記
の得られた錠剤を被覆することを含んで成る。
本発明は、錠剤が一定量の無水アルカリ土類金属塩及
び微結晶性セルロースが単斜結晶性湿気−、熱−及び光
−感受性活性成分に添加されるような態様で圧縮される
場合、適切な破壊強さを有する錠剤が、150〜200MPaの
比較的低い圧力を用いることによって調製され得る認識
に基づかれる。この場合、科学的変化、すなわち活性成
分の分解を誘発する、結合部位での遊離エネルギーの上
昇は存在しない。なぜならば、活性成分の結晶構造に存
在する移動性アニオンの結合部位での置換が、アルカリ
土類金属塩により阻害され、そして同時に、被覆のため
に適切な固体であり、便利には、胃において分解し、そ
して好都合には、活性成分を開放する錠剤が得られるか
らである。
び微結晶性セルロースが単斜結晶性湿気−、熱−及び光
−感受性活性成分に添加されるような態様で圧縮される
場合、適切な破壊強さを有する錠剤が、150〜200MPaの
比較的低い圧力を用いることによって調製され得る認識
に基づかれる。この場合、科学的変化、すなわち活性成
分の分解を誘発する、結合部位での遊離エネルギーの上
昇は存在しない。なぜならば、活性成分の結晶構造に存
在する移動性アニオンの結合部位での置換が、アルカリ
土類金属塩により阻害され、そして同時に、被覆のため
に適切な固体であり、便利には、胃において分解し、そ
して好都合には、活性成分を開放する錠剤が得られるか
らである。
本発明の方法においては、たとえばリン酸、硫酸又は
炭酸水素カルシウム又はマグネシウムが、無水アルカリ
土類金属塩として使用され得る。
炭酸水素カルシウム又はマグネシウムが、無水アルカリ
土類金属塩として使用され得る。
本発明の調製における適切な医薬的に許容できるキャ
リヤーは、たとえばタルク、トウモロコシスターチ、ス
テアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ（Aerosil
200）、ラクトース、グルコース、マンニトール又は同
様のものである。
リヤーは、たとえばタルク、トウモロコシスターチ、ス
テアリン酸マグネシウム、コロイド状シリカ（Aerosil
200）、ラクトース、グルコース、マンニトール又は同
様のものである。
適切な添加剤は、たとえば１又は複数の結合剤、酸化
防止剤、分解又は流動性−促進添加剤である。
防止剤、分解又は流動性−促進添加剤である。
有用な結合剤は、たとえばポリビニルピロリドン、ビ
ニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Luwiskol VA6
4）又はポリエチレングリコールである。
ニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Luwiskol VA6
4）又はポリエチレングリコールである。
有用な酸化防止剤は、たとえばアスコルビン酸又はナ
トリウムジスルフィドである。
トリウムジスルフィドである。
本発明の組成物中の活性成分含有率は、活性成分の性
質、処理される疾病のタイプ、使用される活性成分の用
量及び同様のものに依存して広く異なる。組成物中の活
性成分含有率は、好ましくは0.5〜50重量％である。
質、処理される疾病のタイプ、使用される活性成分の用
量及び同様のものに依存して広く異なる。組成物中の活
性成分含有率は、好ましくは0.5〜50重量％である。
本発明の組成物は、アルカリ土類金属塩及び微結晶性
セルロースを２〜90重量％、好ましくは30〜75重量％の
量で含む。
セルロースを２〜90重量％、好ましくは30〜75重量％の
量で含む。
錠剤は、成分を均質化し、そして次に前記得られた均
質混合物を既知手段により150〜200MPaの圧力を用いる
ことによって調製される。
質混合物を既知手段により150〜200MPaの圧力を用いる
ことによって調製される。
所望により、錠剤は被膜を供給され得る。被膜は、２
つの要求を満足すべきである：一方では、活性成分は光
及び空気中の湿気の有害な効果に対して保護されるべき
であり、そして他方、活性成分の適切な溶解が同時に確
保されるべきである。
つの要求を満足すべきである：一方では、活性成分は光
及び空気中の湿気の有害な効果に対して保護されるべき
であり、そして他方、活性成分の適切な溶解が同時に確
保されるべきである。
活性成分は湿気に対して敏感であるので、水性システ
ムは使用され得ず、そして有機溶媒が被覆のために単に
考慮され得る。
ムは使用され得ず、そして有機溶媒が被覆のために単に
考慮され得る。
被膜は便利には、親水性成分（たとえばポリエチレン
グリコール、水溶性セルロースエーテル又はビニルピロ
リドン／酢酸ビニルコポリマー）及び疎水性成分（エチ
ルセルロース又はアクリレート／メタクリレートエステ
ルコポリマー）を含む。親水性成分：疎水性成分の重量
比は好ましくは1:1〜1:1.5である。
グリコール、水溶性セルロースエーテル又はビニルピロ
リドン／酢酸ビニルコポリマー）及び疎水性成分（エチ
ルセルロース又はアクリレート／メタクリレートエステ
ルコポリマー）を含む。親水性成分：疎水性成分の重量
比は好ましくは1:1〜1:1.5である。
被膜の成分を溶解することができる医薬的に許容でき
る有機溶媒、たとえばアルコール及びケトン、たとえば
エタノール、イソプロパノール、アセトン又はそれらの
混合物が被膜材料のための溶媒として使用され得る。
る有機溶媒、たとえばアルコール及びケトン、たとえば
エタノール、イソプロパノール、アセトン又はそれらの
混合物が被膜材料のための溶媒として使用され得る。
エタノール／アセトン又はイソプロパノール／アセト
ンを1:0.2〜1:1.5の体積比で含む混合物が溶媒として好
ましい。
ンを1:0.2〜1:1.5の体積比で含む混合物が溶媒として好
ましい。
被覆方法は、親水性及び疎水性物質及び場合によって
は、他の添加剤（たとえば光保護染料、たとえば酸化鉄
色素）を含む有機溶媒により既知方法で調製された懸濁
液を用いることによって実施される。
は、他の添加剤（たとえば光保護染料、たとえば酸化鉄
色素）を含む有機溶媒により既知方法で調製された懸濁
液を用いることによって実施される。
本発明の方法は、活性成分として、一般式（Ｉ）： 〔式中、R1,R2及びR3はお互いに独立して、水素、ハロ
ゲン又はC1-4アルキル、ニトロ、C1-4アルコキシ又はト
リフルオロメチル基を表わし； R4及びR5はお互い独立して、C1-4アルキル基を表わ
し； R6及びR7はお互い独立して、水素又はC1-4アルキル基
又はC2-4アルケニル基を表わす〕で表わされるアミノグ
アニジン誘導体類又は単斜晶系で結晶化するそれらの酸
付加塩を含む抗不整脈活性医薬組成物を調製するために
特に有用である。
ゲン又はC1-4アルキル、ニトロ、C1-4アルコキシ又はト
リフルオロメチル基を表わし； R4及びR5はお互い独立して、C1-4アルキル基を表わ
し； R6及びR7はお互い独立して、水素又はC1-4アルキル基
又はC2-4アルケニル基を表わす〕で表わされるアミノグ
アニジン誘導体類又は単斜晶系で結晶化するそれらの酸
付加塩を含む抗不整脈活性医薬組成物を調製するために
特に有用である。
一般式（Ｉ）のアミノグアニジン誘導体及びそれらの
酸付加塩は、湿気−、光−及び熱−感受性であり、そし
て、自動酸化反応により、強烈な赤色化されたフェニル
アゾホルムアミジン誘導体に転換される。
酸付加塩は、湿気−、光−及び熱−感受性であり、そし
て、自動酸化反応により、強烈な赤色化されたフェニル
アゾホルムアミジン誘導体に転換される。
一般式（Ｉ）の範囲内にある１−（2,6−ジメチルフ
ェニル）−4,4′−ジメチルアミノグアニジンの塩酸塩
が、既知の方法に従って湿潤顆粒化にゆだねられ、そし
て次に、錠剤に圧縮される場合（例１に示される）、組
成物中の活性成分は、短期間（たとえば10日）以内で有
意に分解する。この活性成分の同じ分解は、本発明に従
って調製された組成物に対しては観察されず：組成物
は、長期の貯蔵の間及びさらに、高い湿気含有率の場合
でさえ、安定して存続する。
ェニル）−4,4′−ジメチルアミノグアニジンの塩酸塩
が、既知の方法に従って湿潤顆粒化にゆだねられ、そし
て次に、錠剤に圧縮される場合（例１に示される）、組
成物中の活性成分は、短期間（たとえば10日）以内で有
意に分解する。この活性成分の同じ分解は、本発明に従
って調製された組成物に対しては観察されず：組成物
は、長期の貯蔵の間及びさらに、高い湿気含有率の場合
でさえ、安定して存続する。
本発明の組成物の活性成分として一般式（Ｉ）の範囲
内にある１−（2,6−ジメチルフェニル）−4,4′−ジメ
チルアミノグアニジン塩酸塩を用いてその臨床的研究に
基づけば、血液中に測定される半減期は、同じ活性成分
を含む注射用組成物に比較して、2.4時間から3.2時間に
高められ、ところが活性成分の相対的生物利用性は約80
％であることがわかった。
内にある１−（2,6−ジメチルフェニル）−4,4′−ジメ
チルアミノグアニジン塩酸塩を用いてその臨床的研究に
基づけば、血液中に測定される半減期は、同じ活性成分
を含む注射用組成物に比較して、2.4時間から3.2時間に
高められ、ところが活性成分の相対的生物利用性は約80
％であることがわかった。
本発明の方法が、次の非制限的な例により詳細に例示
される。
される。
１−（2,6−ジメチルフェニル）−4,4′−ジメチルア
ミノグアニジン塩酸塩がすべての例において、活性成分
として使用された。例に与えられる量は、特にことわら
ない限り、重量部（pbw）を意味する。
ミノグアニジン塩酸塩がすべての例において、活性成分
として使用された。例に与えられる量は、特にことわら
ない限り、重量部（pbw）を意味する。
比較例１ 成分 量 活性成分 500 ラクトース 1005 トウモロコシスターチ 900 微結晶性セルロース 420 ポリビニルピロリドン 85 アスコルビン酸 30 ステアリン酸マグネシウム 20 タルク 40 活性成分を、トウモロコシスターチ、微結晶性セルロ
ース及びラクトースと共に混合した。ポリビニルポリリ
ドン及びアスコルビン酸をエタノール800mlに溶解し、
そしてその均質混合物を、後者の溶液と共に粒状化し
た。乾燥の後、その粒状物を、外相の物質と共に均質化
し、そして次に、100〜150MPaの圧縮圧力を用いること
によって、それぞれ300mgの重量の平らな緑の錠剤に圧
縮した。錠剤の破壊強さは、50〜75Nであった。
ース及びラクトースと共に混合した。ポリビニルポリリ
ドン及びアスコルビン酸をエタノール800mlに溶解し、
そしてその均質混合物を、後者の溶液と共に粒状化し
た。乾燥の後、その粒状物を、外相の物質と共に均質化
し、そして次に、100〜150MPaの圧縮圧力を用いること
によって、それぞれ300mgの重量の平らな緑の錠剤に圧
縮した。錠剤の破壊強さは、50〜75Nであった。
得られた錠剤を、湿気及び熱並びに光の負荷の存在下
で実施される貯蔵実験にゆだねた。本発明の観察によれ
ば、錠剤の色は濃くなり、そして１〜２重量％の分解生
成物が、10日間、80％の相対湿度含有率の存在下で60℃
又は室温で検出され得た。この分解工程は、アスコルビ
ン酸により妨げられ得なかった。
で実施される貯蔵実験にゆだねた。本発明の観察によれ
ば、錠剤の色は濃くなり、そして１〜２重量％の分解生
成物が、10日間、80％の相対湿度含有率の存在下で60℃
又は室温で検出され得た。この分解工程は、アスコルビ
ン酸により妨げられ得なかった。
例２（参考例） 成分 量 活性成分 500 ラクトース 810 トウモロコシスターチ 900 コロイド状二酸化珪素 15 ポリビニルピロリドン 85 微結晶性セルロース 600 アスコルビン酸 30 タルク 40 ステアリン酸マグネシウム 20 前記粒度を有する篩分けされた成分を注意して均質化
し、そして得られた顆粒の凝集物を、回転錠剤機械上で
150MPaの圧縮圧力を用いることによって300mgの重量の
直径10mmの両面凸形の錠剤に圧縮した。
し、そして得られた顆粒の凝集物を、回転錠剤機械上で
150MPaの圧縮圧力を用いることによって300mgの重量の
直径10mmの両面凸形の錠剤に圧縮した。
錠剤は、40〜50Nの破壊強さを有する。
例３ 成分 量 活性成分 1000 トウモロコシスターチ 660 無水リン酸水素カルシウム 900 微結晶性セルロース 1540 ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー 160 タルク 120 アスコルビン酸 60 ステアリン酸マグネシウム 40 コロイド状シリカ 20 前記粒度を有する篩分けされた成分を注意して均質化
し、そして得られた顆粒の凝集物を、回転錠剤機械上で
150MPaの圧縮圧力を用いることによって300mgの重量の
直径9mmの両面凸形の錠剤に圧縮した。
し、そして得られた顆粒の凝集物を、回転錠剤機械上で
150MPaの圧縮圧力を用いることによって300mgの重量の
直径9mmの両面凸形の錠剤に圧縮した。
錠剤は、50〜80Nの破壊強さを有する。
上記のようにして得られた糖剤のコアーを、フィルム
被膜形成のために適切なパンに下記に列挙される成分を
含む懸濁液により被覆した。
被膜形成のために適切なパンに下記に列挙される成分を
含む懸濁液により被覆した。
成分 量（ｇ） エチルセルロース 56 ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー 56 タルク 68 ステアリン酸マグネシウム 10 二酸化チタン ４ 黄色の酸化鉄色素 ６ エタノール 1080 アセトン 1000 上記のようにして調製された錠剤を、それぞれ75％及
び95％の相対湿度含有率で12カ月間、貯蔵した。結果は
第Ｉ表に示される。
び95％の相対湿度含有率で12カ月間、貯蔵した。結果は
第Ｉ表に示される。
熱安定性を決定するために、錠剤を、それぞれ24,40,
50又は60℃で12カ月間貯蔵した。結果は第II表に示され
る。
50又は60℃で12カ月間貯蔵した。結果は第II表に示され
る。
上記のようにして調製された錠剤からの活性成分の吸
収性を、犬において研究した。組成物は、0.9〜1.6/時
の吸収率（Ka）及び0.20〜0.25/時の排出率（Ke）を示
し、すなわちそれらの値は急速な吸収性を示す。
収性を、犬において研究した。組成物は、0.9〜1.6/時
の吸収率（Ka）及び0.20〜0.25/時の排出率（Ke）を示
し、すなわちそれらの値は急速な吸収性を示す。
上記結果は、ヒト第Ｉ相の臨床研究で実施される薬物
動力学的試験により支持された。吸収率（Ka）について
1.4/時の値が、ヒト研究において得られた。AUC値から
計算される相対的生物利用性は、80％であることがわか
った。この値は、対照の抗不整脈薬物（たとえばアミノ
ダロン）の一部は吸収されず、そして40〜70％の生物利
用性が他の薬物（たとえばグイニジン、リドカイン）の
場合に単に達成されたので、ひじょうに高いと思われる
〔P.G.Wellingなど.:Phavmacokinetics of Cardiovascu
lar,Central Nervous System and Antimicrobial Drug
s,London,（1985）〕。
動力学的試験により支持された。吸収率（Ka）について
1.4/時の値が、ヒト研究において得られた。AUC値から
計算される相対的生物利用性は、80％であることがわか
った。この値は、対照の抗不整脈薬物（たとえばアミノ
ダロン）の一部は吸収されず、そして40〜70％の生物利
用性が他の薬物（たとえばグイニジン、リドカイン）の
場合に単に達成されたので、ひじょうに高いと思われる
〔P.G.Wellingなど.:Phavmacokinetics of Cardiovascu
lar,Central Nervous System and Antimicrobial Drug
s,London,（1985）〕。
例４ 成分 量 活性成分 1000 トウモロコシスターチ 600 無水リン酸水素カルシウム 900 微結晶性セルロース 1800 ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー 160 タルク 120 アスコルビン酸 60 ステアリン酸マグネシウム 40 コロイド状シリカ 20 所望する粒度に粉砕し、そして篩分けした後、成分を
注意して均質化し、次に得られた顆粒の凝集体を、回転
錠剤機械上で200MPaの圧縮圧力を用いることによって43
0mgの重量の直径11mmの両面凸形の錠剤に圧縮した。
注意して均質化し、次に得られた顆粒の凝集体を、回転
錠剤機械上で200MPaの圧縮圧力を用いることによって43
0mgの重量の直径11mmの両面凸形の錠剤に圧縮した。
錠剤は、80〜100Nの破壊強さを有する。
前記糖剤のコアーを、次の成分を有する懸濁液によ
り、自動化された糖剤形成装置を用いて均等に被覆し
た。
り、自動化された糖剤形成装置を用いて均等に被覆し
た。
成分 g アクリル酸／メタクリル酸のコポリマー 60 ポリエチレングリコール600 40 タルク 80 ステアリン酸マグネシウム 10 二酸化チタン ４ 黄色の酸化鉄色素 ６ イソプロパノール 1000 アセトン 900 例５ 成分 g 活性成分 2000 トウモロコシスターチ 110 無水リン酸水素カルシウム 450 微結晶性セルロース 1200 ポリビニルピロリドン 200 タルク 120 ナトリウムジスルフィット 50 ステアリン酸マグネシウム 40 コロイド状シリカ 30 前記粒度を有する篩分けされた成分を注意して均質化
し、次に得られた顆粒の凝集体を、回転錠剤機械上で、
150MPaの圧縮圧力を用いることによって420mgの重量の
直径11mmの両面凸形の錠剤に圧縮した。
し、次に得られた顆粒の凝集体を、回転錠剤機械上で、
150MPaの圧縮圧力を用いることによって420mgの重量の
直径11mmの両面凸形の錠剤に圧縮した。
錠剤は、90〜100Nの破壊強さを有する。
前記錠剤のコアーを、次の成分を有する懸濁液によ
り、自動化された糖剤形成装置を用いて均等に被覆し
た。
り、自動化された糖剤形成装置を用いて均等に被覆し
た。
成分 g エチルセルロース 58 ヒドロキシプロピルセルロース 50 タルク 70 ステアリン酸マグネシウム 11 二酸化チタン ３ 赤の酸化鉄色素 ８ エタノール 1800 アセトン 400 前記の活性成分の分解率の測定および吸収性の試験の
具体的方法に関しては、下記の通りである： 活性成分の分解率（％）は、次のパラメータを用い
て、HPLC法により決定された： カラム:Hypersil ODS,RP−18 200×4.6mm、粒子サイ
ズ:6μｍ 注入された体積:10μｌ 温度:40℃ 溶離剤：緩衝液／アセトニトリル＝75/25（緩衝液:0.1M
のKH2PO4、pH＝2.2） 流速:1.0ml/分 検出:220nm。
具体的方法に関しては、下記の通りである： 活性成分の分解率（％）は、次のパラメータを用い
て、HPLC法により決定された： カラム:Hypersil ODS,RP−18 200×4.6mm、粒子サイ
ズ:6μｍ 注入された体積:10μｌ 温度:40℃ 溶離剤：緩衝液／アセトニトリル＝75/25（緩衝液:0.1M
のKH2PO4、pH＝2.2） 流速:1.0ml/分 検出:220nm。
活性成分〔１−（2,6−ジメチルフェニル）−4,4′−
ジメチルアミノグアニジン塩酸塩〕の吸収性は、25mg/k
g体重の用量を用いてビーグル犬に対して試験された。
その活性成分は放射性同位体によりラベルされた。血清
においての放射性同位体の存在が、投与後30分で検出で
き、そしてそのレベルは、１〜３時間後、20％に上昇し
た。
ジメチルアミノグアニジン塩酸塩〕の吸収性は、25mg/k
g体重の用量を用いてビーグル犬に対して試験された。
その活性成分は放射性同位体によりラベルされた。血清
においての放射性同位体の存在が、投与後30分で検出で
き、そしてそのレベルは、１〜３時間後、20％に上昇し
た。
フロントページの続き (72)発明者 シラージ，ユディト ハンガリー国，ハー―4032 デブレツェ ン，ボーイヤイウッツァ 10. (72)発明者 バチャ，ジャールジュ ハンガリー国，ハー―4029 デブレツェ ン，チャポーウッツァ 90. (72)発明者 マロッシー，カタリン ハンガリー国，ハー―4032 デブレツェ ン，ミクサーツカー．ウッツァ 46. (72)発明者 ヤンチョー，サーンドル ハンガリー国，ハー―4028 デブレツェ ン，カルドスウッツァ 28. (72)発明者 センドレイ，レベンテ ハンガリー国，ハー―4032 デブレツェ ン，ベゼールウッツァ 20. (72)発明者 オルバーン，エルノェー ハンガリー国，ハー―1118 ブダペスト, メーネシウッツァ 31／ア. (72)発明者 シモー，マルギト ハンガリー国，ハー―1042 ブダペスト, ビラーグウッツァ 29. (72)発明者 ビブロ，マルギト ハンガリー国，ハー―1113 ブダペスト, バルトクベー．ウッツァ ６. (72)発明者 ボバーク，ボロッティヤ ハンガリー国，ハー―1022 ブダペスト, デトレクトウッツァ １／ベー. (72)発明者 ランゴー，ヨージェフ ハンガリー国，ハー―1031 ブダペスト, アムフィテアートルム ウッツァ 11.
Claims (1)
- 【請求項１】活性成分として１−（2,6−ジメチルフェ
ニル）−4,4′−ジメチルアミノグアニジン塩酸塩を含
む錠剤組成物の調製法であって、前記活性成分と共に、
活性成分から計算して0.2〜1.5重量部の無水リン酸水素
カルシウム及び0.5〜2.5重量部の微結晶性セルロース並
びに１又は複数の医薬品に許容できるキャリヤー及び／
又は添加剤を均質化し、ここで錠剤のすべての成分の合
計量に基づいて、前記無水リン酸水素カルシウムが約10
〜22重量％であり、そして前記微結晶性セルロースが約
28〜43重量％であり；そしてこのようにして得られた均
質混合物をそれ自体既知の方法により錠剤に圧縮し；そ
してそれ自体既知の方法により前記の得られた錠剤を被
覆することを含んで成る方法。
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|---|---|---|---|
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| PCT/HU1991/000039 WO1992003126A1 (en) | 1990-08-24 | 1991-08-23 | Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05503540A JPH05503540A (ja) | 1993-06-10 |
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| US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
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| US6395303B1 (en) | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
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| US6852336B2 (en) | 1995-11-15 | 2005-02-08 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
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| US6391337B2 (en) | 1995-11-15 | 2002-05-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
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| GB9910505D0 (en) * | 1999-05-06 | 1999-07-07 | Electrosols Ltd | A method and apparatus for manufacturing consumable tablets |
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| EP1315480B1 (en) | 2000-08-10 | 2005-05-11 | Unihart Corporation | "slow release" pharmaceutical compositions comprising lithium carbonate |
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| NL167153C (nl) * | 1968-12-24 | 1981-11-16 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor het bereiden van een farmacologisch werkzaam, aan het stikstofatoom gesubstitueerd 5-aminomethyl-5-hydroxy-5h-dibenzoÿa.dÿ- cyclohepteen, geschikt voor gebruik bij de genoemde werkwijze. |
| DE2416903A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-09 | Bayer Ag | Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren |
| US4198402A (en) * | 1975-12-17 | 1980-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Antiphlogistic composition of phenylbutozone and alkali salicylate and method of treatment |
| EP0112061A3 (en) * | 1982-11-20 | 1985-08-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical or veterinary compositions containing guanoxabenz |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| CA1261261A (en) * | 1985-03-08 | 1989-09-26 | Dev K. Mehra | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
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