PL180867B1

PL180867B1 - Nowa sól 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-1H-indolu, jej krystaliczne postacie polimorficzne, sposób wytwarzania tych krystalicznych postaci polimorficznych i środek farmaceutyczny

Info

Publication number: PL180867B1
Application number: PL95318319A
Authority: PL
Inventors: Valerie D. Harding; Ross J. Macrae; Ronald J. Ogilvie
Original assignee: Pfizer Res And Dev Co Nv S A
Priority date: 1994-08-27
Filing date: 1995-05-17
Publication date: 2001-04-30
Also published as: IS4401A; FI113768B; MX9701538A; YU56995A; EP0776323B1; MA23650A1; UA45980C2; EP0776323A1; NO311297B1; DZ1923A1; EG23822A; SK282922B6; ZA957142B; AU691005B2; CN1155886A; BG101250A; GB9417310D0; PL318319A1; CN1066727C; DE69501620T2

Abstract

1. Nowa sól 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-1H- -indolu o wzorze (I) PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowa sól 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2fenylosulfonyloetylo)-! H-indolu, jej krystaliczne postacie polimorficzne, sposób wytwarzania tych krystalicznych postaci polimorficznych i środek farmaceutyczny. Nowa sól według wynalazku ma działanie farmakologiczne, zwłaszcza przeciwmigrenowe.

W WO-A-92/06973 opisano szereg 3,5-dipodstawionych indoli oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, przydatnych w leczeniu migreny i innych zaburzeń. W przykładach wymieniono takie sole jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian i embonian. W szczególności ujawniono 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indol oraz jego hemibursztynian, który scharakteryzowano jako niekrystalicznąpiankę. Dalsze badania potwierdziły, że ta sól nie nadaje się do stosowania w preparatach farmaceutycznych, gdyż liczne próby otrzymania jej w postaci, której właściwości umożliwiłyby wytwarzanie preparatów, zakończyły się niepowodzeniem.

Tak więc istniało pilne zapotrzebowanie na dostarczenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-1 H-indolu, której można by nadać formę trwałych i skutecznych preparatów tego leku, zwłaszcza stałych i prasowalnych postaci dawkowanych. Do takich postaci dawkowanych należą doustne tabletki o zwykłym profilu uwalniania, tabletki o kontrolowanym uwalnianiu (matrycowe), tabletki szybko rozpuszczające się (np. suszone sublimacyjnie), tabletki podjęzykowe, tabletki podpoliczkowe, doustne kapsułki wypełnione proszkiem i granulatem, proszki do odtwarzania zawiesin, układy wielocząstkowe (zwykłe i o kontrolowanym uwalnianiu) do wypełniania kapsułki lub sprasowane w tabletki, pastylki do ssania, drażetki, czopki, pesaria, stałe implanty, liofilowe tampony, nanocząstki i mikrocząstki oraz proszek do zawiesin i do stosowania do nosa i suche układy inhalacyjne.

Warunki, które wybrana sól powinna spełniać to między innymi krystaliczność, odpowiednia temperatura topnienia, niehigroskopijność, prasowalność i trwałość w stanie stałym, przy zadowalającej rozpuszczalności i zadowalającym przebiegu rozpuszczania.

Pierwszy etap w podejściu do rozwiązania problemu stanowiło wytworzenie soli addycyjnej z kwasem jednokwasowej zasady, 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2fenylosulfonyloetylo)-l H-indolu, która byłaby jednocześnie krystaliczna i miała na tyle wysoką temperaturę topnienia (powyżej około 130°C), by można ją było poddać obróbce farmaceutycznej dla wytworzenia i zagęszczania stałych postaci dawkowanych.

180 867

Czyniono próby uzyskania odpowiedniej postaci następujących soli: chlorowodorku, bromowodorku, hemisiarczanu, wodorosiarczanu, azotanu, kwaśnego fosforanu, fosforanu, metanosulfonianu, benzenosulfonianu, p-toluenosulfonianu, (+)-kamforosulfonianu, octanu, benzoesanu, cytrynianiu, hemifumaranu, fumaranu, hemimaleinianu, maleinianu hemibursztynianu, bursztynianu, hemi-L-winianu, L-winianu, hemi-D-winianu, D-winianu, L-mleczanu, (R)-(-)-migdalanu, hipuranu, hemiftalanu, ftalanu i hemitereftalanu.

Spośród tych trzydziestu możliwych soli tylko cztery można było otrzymać w postaci krystalicznych substancji stałych, a mianowicie hemisiarczan, chlorowodorek, bromowodorek i benzenosulfonian, pozostałe zaś uzyskano w postaci niekrystalicznych/nisko- lub nieostro topiących się/lepiących się substancji stałych, gum, szkliw, pianek, żywic lub olejów. Ponadto wśród tych czterech krystalicznych soli benzenosulfonian wykazywał niedostatecznie wysoką temperaturę topnienia (t.t.) 74-75°C. Tak więc tylko hemisiarczan, chlorowodorek i bromowodorek poddano dokładniejszym badaniom.

Wstępnie wydzielony hemisiarczan o temperaturze topnienia 145-147°C, zwany postacią β, nie wykazywał wyraźnie jednopunktowej endotermy topnienia przy badaniu metodą kalorymetrii różnicowej (DSC), a przy tym miał stosunkowo złożony termogram świadczący o przemianie polimorficznej. Rzeczywiście, postać β jest bardzo higroskopijna przy wilgotoności względnej (RH) ponad 50% i w pewnych warunkach chłonięcie wody może spowodować przemianę polimorficznądo postaci alternatywnej, zwanej postaciąct, o temperaturze topnienia 185°C, albo nawet rozkład. Ponadto postać β zmienia zabarwienie przy sprasowywaniu i powoduje powstawanie błony na stemplu w czasie tabletkowania, tak więc z różnych względów'jej właściwości fizyczne czynią ją nieprzydatną do wytwarzania stałych postaci dawkowanych.

Jakkolwiek postać a hemisiarczanu nie wykazuje w stanie stałym nietrwałości związanej z chłonięciem wody, jest ona mimo to wyjątkowo higroskopijna, a zatem również nie nadąje się do stosowania z uwagi na trudności związane ze zmienną sypkością i nietrwałością substancji w masie i w postaci dawkowanej, co wyklucza między innymi dokładne ustalenie aktywności leku.

W zależności od rozpuszczalnika stosowanego w środowisku reakcji i do krystalizacji uzyskać można jedną z dwóch postaci chlorowodorku. W przypadku pierwszej wydzielonej i scharakteryzowanej soli, określonej jako postać β, o temperaturze topnienia 125-129°C (szeroka endoterma w 135°Ć przy szybkości skanowania metodą DSC 20°C/minutę, ale bez widocznych endoterm dehydratacji) stwierdzono zawartość wody 4,42% (1,08 mola) (miareczkowanie metodą Karla Fischera, KFT). Jakkolwiek badania higroskopijności wykazały, że postać β nie wykazuje nietrwałości w stanie stałym, wykluczono jąz dalszych badań z uwagi na jej zachowanie przy sprasowywaniu, w trakcie którego zaobserwowano topienie się i przyklejanie krążka do tłocznika, co jeszcze zwiększyło zapotrzebowanie na substancję stałą o wyższej temperaturze topnienia.

Alternatywny chlorowodorek, określony jako postać a, wykazywał w DSC główną, ostrą endotermę w 165°C (szybkość skanowania 20°C/minutę). Oznaczanie jego profilu higroskopijności wykazało, że po 7 dniach w temperaturze (T) 40°C przy RH 75% postać ta, w przeciwieństwie do postaci β, chłonie znaczącą ilość wody. Stwierdzono, że chłonięcie wody jest związane ze zmianami w termogramie DSC, co wykazało, że przynajmniej w takich warunkach wilgotności bezwodna postać a przekształca się w uwodnioną postać β. Farmaceutyczne zastosowanie postaci a jest również wykluczone z uwagi na nieodpowiednią trwałość fizyczną.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że pożądane zalety wykazuje nowa sól 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu według wynalazku, a mianowicie bromowodorek 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu o wzorze (I)

180 867

Nieoczekiwanie stwierdzono także, że nowa postać a bromowodorku o wzorze (I) spełnia wyżej opisane wymagania, tak więc doskonale nadaje się do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w formie stałych postaci dawkowanych, zwłaszcza do podawania doustnego, podpoliczkowego lub podjęzykowego.

Stwierdzono mianowicie, że nowy bromowodorek można wydzielić w dwóch postaciach, w zależności od warunków syntezy. Okazało się, że postać o niższej temperaturze topnienia, zwana postacią β, nie stanowi dobrego materiału do wytwarzania stałych postaci dawkowanych leków z uwagi na to, że przy próbach polepszania jej jakości nastąpiła polimorficzna przemiana w postać o wyższej temperaturze topnienia, zwanej postacią a.

Ta nowa postać a bromowodorku o wzorze (I) ma unikalny charakter, gdyż nieoczekiwanie wykazuje połączenie właściwości niezbędnych do tego, aby można było z niej skutecznie wytworzyć stałe postacie dawkowane, zadowalające zwłaszcza pod względem krystaliczności, wystarczająco wysokiej temperatury topnienia, braku higroskopijności, trwałości w stanie stałym, zdolności do sprasowy wania i braku przemiany polimorficznej, w połączeniu z zadowalającą rozpuszczalnością i zadowalającymi profilami szybkości rozpuszczania.

Tak więc zakresem wynalazku jest objęta krystaliczna, polimorficzna postać a bromowodorku o wzorze (I), której widmo w podczerwieni (IR) wykonane dla próbki w formie zawiesiny w nujolu wykazuje znaczące pasma absorpcji przy v= 3371, 3293, 2713, 2524, 1419, 1343, 1307,1264,1151,1086,1020,1008,999,922,900,805,758,740,728,689,672,652,640,598, 581, 573, 531,498,465,457,443,428,422,414 i 399 cm'¹.

Postać a charakteryzuje się ponadto proszkowym dyfrakcyjnym widmem rentgenowskim (PXRD) uzyskanym z użyciu promieniowania miedzi filtrowanego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm), które wykazuje główne piki przy kątach 209,7,10,7,15,9,16,5,17,8, 18,3, 19,3, 19,8, 20,1, 2U, 24,4,25,5, 25,8,26,7,27,6 i 29,4.

Postać cl charakteryzuje się również tym, że jej termogram w kalorymetrii różnicowej (DSC) wykazuje ostrą endotennę w 176,5°C przy szybkości skanowania 20°C/minutę.

Zakresem wynalazku jest objęta także krystaliczna, polimorficzna postać β bromowodorku o wzorze (I), którą można zastosować jako związek pośredni do wytwarzania postaci cl. Jej widmo w podczerwieni (IR) wykonane dla próbki w formie zawiesiny w nujolu wykazuje znaczące pasma absorpcji przy v= 3239,2672,2656,2632,1409,1366,1351,1334,1303,1293, 1152,1138,1122,1098,1086, 791,771,746,688, 634,557, 528,484,476,469,463,455,432, 424,413,1401 cm'¹.

Postać β charakteryzuje się ponadto PXRD uzyskanym z użyciem promieniowania miedzi filtrowanego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm), które wykazuje główne piki przy kątach 20 11,0, 17,2, 19,2,20,1, 21,6,22,6, 23,6 i 24,8.

Postać β charakteryzuje się również tym, że jej termogram w kalorymetrii różnicowej (DSC) wykazuje ostrą endotermę w 154,8°C przy szybkości skanowania 20°C/minutę.

Przedmiotem wynalazku są także sposoby wytwarzania postaci a związku o wzorze (I), przedstawione poniżej.

a) Na roztwór 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu w polarnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie a acetonie, działa się, korzystnie w temperaturze pokojowej, to jest 20 - 25°C, wodnym roztworem bromowodoru, korzystnie o stężeniu 49% wag., a następnie krystalizuje się wydzielony surowy olej z rozpuszczalnika alkoholowego, korzystnie z 2-propanolu, z wytworzeniem żądanej postaci cl bromowodorku o wzorze (I).

b) Postać β poddaje się krystalizacji z wodnego roztworu rozpuszczalnika ketonowego, korzystnie z wodnego roztworu acetonu, i tak otrzymaną mieszaninę w postaci suspensji poddaje się mieszaniu, w wyniku czego uzyskuje się pożądanąpostać a bromowodorku o wzorze (I).

Stosowaną w tym sposobie postać β wytwarza się sposobem objętym zakresem wynalazku, zgodnie z którym na roztwór 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometyło)-5-(2fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu w rozpuszczalniku ketonowym, korzystnie w acetonie, lub w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran lub 1,2-dimetoksyetan, korzystnie

180 867

1,2- dimetoksyetan, działa się, korzystnie w temperaturze 0-10°C, wodnym roztworem bromowodoru, korzystnie o stężeniu 62% wag., z wytworzeniem żądanej postaci β bromowodorku o wzorze (I).

c) Na roztwór 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu w rozpuszczalniku ketonowym, korzystnie w acetonie, działa się, korzystnie w temperaturze 0-5°C, wodnym roztworem bromowodoru, korzystnie o stężeniu 62% wag., a następnie mieszaninę reakcyjną w postaci suspensji poddaje się mieszaniu, po czym ewentualnie ogrzewa się ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a potem chłodzi i ponownie miesza się suspensję, w wyniku czego uzyskuje się pożądanąpostać abromowodorku o wzorze (I).

Jak wspomniano uprzednio, w WO-A-92/06973, ujawniono zastosowanie 3-(Nmetylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfónyloetylo)-lH-indolu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli w leczeniu migreny i innych zaburzeń.

Tak więc zakresem niniejszego wynalazku jest również objęty środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, charakteryzujący się tym, że jako substancję czynną zawiera postać a bromowodorku o wzorze (I), o wyżej podanej charakterystyce widmowej.

Korzystnie środek farmaceutyczny według wynalazku ma formę stałej postaci dawkowanej.

Postać a związku o wzorze (I), atakże zawierający ją środek farmaceutyczny znajdujązastosowanie w leczeniu lub profilaktyce migreny lub związanego z nią stanu, takiego jak klasterowy ból głowy, przewlekła napadowa hemikrania albo ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi, a także depresji, lęku, zaburzeń w odżywianiu się, otyłości, nadużywania leków, nadciśnienia lub wymiotów, jak i do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu lub profilaktyce stanu chorobowego, w przypadku którego wskazane jest użycie selektywnego agonisty receptorów 5-HTp

Człowiekowi cierpiącemu na taki stan lub zagrożonemu takim stanem podaj e się skutecznąilość postaci a związku o wzorze (I) albo zawierającego jąśrodka farmaceutycznego.

Leczniczo lub profilaktycznie można podawać postać a bromowodorku o wzorze (I) jako taką jednak zazwyczaj podaje się ją w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnymi dodatkami, takimi jak środki poślizgowe, środki ułatwiające rozpad i środki smarujące, dobrane w zależności od przewidywanego sposobu podawania, zgodnie z przyjętą praktyką farmaceutyczną. W szczególności można ją podawać doustnie w postaci tabletek, drażetek lub pastylek do ssania zawierających zarobki, takie jak skrobia lub laktoza, albo w postaci kapsułek, owulek lub implantów, samą lub w mieszaninie z zarobkami. Przy stosowaniu podpoliczkowym lub podjęzykowym można ją podawać w postaci tabletek, drażetek lub pastylek, które można formułować w zwykły sposób.

Przy podawaniu doustnym, podpoliczkowym lub podjęzykowym dzienna dawka postaci a soli o wzorze (I) wynosić będzie od 0,01 do 20 mg/kg (jednorazowo lub w podzielonych dawkach). Tak więc tabletki lub kapsułki będą zawierać od 0,5 mg do 0,5 g substancji czynnej przy podawaniu raz, dwa lub więcej razy dziennie, zależnie od wymagali. W każdym przypadku lekarz będzie ustalać konkretną dawkę najodpowiedniejszą dla danego pacjenta, w zależności od wieku, wagi i reakcji na lek konkretnego pacjenta. Powyższe dawki stanowią dawki przykładowe dla przeciętnych przypadków; mogą oczywiście zaistnieć poszczególne przypadki, gdy będzie się przepisywać wyższe lub niższe dawki.

Oceny in vitro agonizującego działania postaci a na obwodowy receptor 5-HTj dokonać można badając stopień, w którym naśladuje on sumatryptan pod względem działania kurczącego wyizolowany fragment odpiszczelowej żyły psa (P.P.A. Humphrey i inni, Brit. J. Pharmacol., 1984, 94, 1123). Działanie to może być zablokowane przez metiotepinę, znanego antagonistę 5-HT. Wiadomo, że sumatryptan jest przydatny w leczeniu migreny i powoduje selektywny wzrost oporu naczyń tętniczych u znieczulonego psa, a w efekcie zmniejszenie przepływu krwi przez naczynia tętnicze. Zasugerowano (W. Feniuk i inni, Brit. J. Pharmacol., 1989, 96, 83), że stanowi to podstawę jego skuteczności.

180 867

Agonizujące działanie postaci a na obwodowy receptor 5-HT, można oznaczyć w testach in vitro wiązania do receptorów w sposób opisany dla receptora 5-HT_1A, wykorzystując korę mózgową szczura jako źródło receptora i [³H]8-ÓH-DPAT jako radioligand (D. Hoyer i inni, Eur. J Pharmacol., 1985, 118, 13), i w sposób opisany dla receptora 5-HT_1D, wykorzystując bydlęce jądro ogoniaste jako źródło receptora i [³H]5-HT jako radioligand (R.E. Heuring i S.J. Peroutka, J. Neuroscience, 1987, 7, 894).

Wytwarzanie postaci a bromowodorku o wzorze (I) i zawierającego ją środka farmaceutycznego zilustrowano w poniższych przykładach 1-3.

Temperatura pokojowa oznacza temperaturę od 20 do 25°C, a t.t. oznacza temperaturę topnienia.

IR oznacza spektroskopię w podczerwieni, PXRD oznacza proszkową dyfrakcję rentgenowską, DSC oznacza kalorymetrię różnicową, T oznacza temperaturę, RH oznacza wilgotność względną, HPLC oznacza wysokosprawną chromatografię cieczową, a KFT oznacza mUreczkowanie metodą Karla Fischera.

Przykład 1. Wytwarzanie postaci a bromowodorku 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloety lo)-1 H-indolu

Kwas bromowodorowy (stężenie 49% wag., 432 mg, 0,3 ml, 2,6 mmola) dodano w trakcie mieszania do roztworu 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu (1,0 g, 2,6 mmola) w acetonie (10 ml) w temperaturze pokojowej. Po 15 minutach mieszaninę reakcyjną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żółtą ciecz, a następnie resztę wody usunięto azeotropowo stosując 2-propanol. Uzyskany mętny, żółtawy olej (1,55 g) roztarto z eterem, a potem rozpuszczono w gorącym 2-propanolu (25 ml) i z tego roztworu, po jego ochłodzeniu, przesączeniu, przemyciu 2-propanolem i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano tytułowy związek (1,13 g) w postaci bladożółtej, krystalicznej substancji stałej, o t.t. 165-170°C.

Stwierdzono: C 56,67, H 5,78, N 5,82;

Dla C₂₂H₂₆N₂O₂S HBr

Obliczono C 57,02, H 5,87, N 6,04%.

Przykład 2. Wytwarzanie postaci a

3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenyIosulfonyloety lo)-1 H-indolu (a) Wytwarzanie postaci β 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloety lo)-1 H-indolu

Kwas bromowodorowy (stężenie 49% wag., 27,86 ml, 0,25 mola) dodano w ciągu 1 godziny w trakcie mieszania do roztworu 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu (92,86 g, 0,24 mola) w 1,2-dimetoksyetanie (2,08 litra) w około 5°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i uzyskaną suspensję przeprowadzono w granulat drogą mieszania w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po przesączeniu, przemyciu 1,2-dimetyloksyetanem i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano żądany produkt (97,9 g) w postaci substancji stałej o t.t. 150-151°C.

Stwierdzono: C 56,77, H 5,87, N 5,85;

Dla C^H^OjS HBr

Obliczono: C 57,02, H 5,87, N 6,04% (b) Mieszaninę powyższego produktu (20 g), acetonu (140 ml) i wody (6 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do całkowitego rozpuszczenia postaci β. Roztwór pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, mieszano przez 1 godzinę i do uzyskanej suspensji dodano aceton (460 ml). Po kolejnej godzinie suspensję schłodzono do 0-5°C i mieszanie kontynuowano, łącznie przez 18 godzin. Bezbarwną, krystaliczną substancję stałą odsączono, przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując tytułowy związek (13,22 g) identyczny z produktem z przykładu 1.

180 867

Przykład 3. Wytwarzanie postaci α

3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-1 H-indolu

W ciągu 1 godziny do roztworu 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-1 H-indolu (5,0 g, 13,07 mmola) w acetonie (112 ml) dodano w trakcie mieszania w 0-5°C 62% wag. kwasu bromowodorowego (1,706 g, 13,07 mmola). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w postaci suspensji w 0-5°C przez 3 godziny ogrzewano ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, po czym schłodzono do 0-5°C i mieszanie suspensji kontynuowano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Po przesączeniu, przemyciu acetonem i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano tytułowy związek (5,18 g) identyczny z produktem z przykładu 1.

W przykładach 4-6 zilustrowano środek farmaceutyczny według wynalazku, przy czym określenie „substancja czynna” oznacza postać a bromowodorku o wzorze I. Skrót „wg FE” oznacza „według Farmakopei Europejskiej”, a skrót „wg RP”, oznacza „według Receptariusza Państwowego”.

Przykład 4. Tabletki do podawania doustnego

A. Sprasowywanie bezpośrednie

	mg/tabletkę	na 50 g mieszanki
Substancja czynna	12,12	6,06 g
Celuloza mikrokrystaliczna wg FE	25,00	12,50 g
Laktoza wg FE	60,88	30,44 g
Sól sodowa kroskarmelozy wg RP	1,00	0,50 g
Stearynian magnezowy wg FE	1,00	0,50 g
Substancję czynną przesiano i wymieszano z innymi składnikami. Uzyskaną mieszankę

sprasowano w tabletki stosując obrotowo tabletkarkę (Manesty Betapress) wyposażoną w 6 mm zwykłe wklęsłe tłoczniki. Otrzymane tabletki można powlekać z użyciem odpowiedniego materiału błonotwórczego.

B. Granulowanie na mokro

	mg/tabletkę	na 50 g mieszanki
Substancja czynna	1,21	0,76 g
Laktoza wg FE	56,03	35,02 g
Skrobia kukurydziana wg FE	18,68	H,67g
Poliwinylopirolidon
(2% wag./objęt. roztwór)	1,60	1,00 g
Bezwodna krzemionka koloidalna
wg FE	0,08	0,05 g
Sól sodowa kroskarmelozy wg Rp	1,60	1,00 g
Stearynian magnezowy wg FE	0,80	0,50 g
Poliwinylopirolidon rozpuszczono	w oczyszczonej wodzie do uzyskania odpowiedniego

stężenia. Substancję czynną przesiano i wymieszano ze wszystkimi pozostałymi składnikami z wyjątkiem stearynianu magnezu. Dodano odpowiedniąobjętość roztworu poliwinylopirolidonu i proszki zgranulowano. Po wysuszeniu granulki przesiano i wymieszano ze stearynianem magnezu. Następnie z granulek sprasowano tabletki stosując tłoczniki o odpowiedniej średnicy.

Tabletki o innej zawartości substancji czynnej można wytwarzać zmieniając stosunek substancji czynnej do zarobek lub sprasowaną ilość i odpowiednio dopasowując tłoczniki.

Przykład 5. Kapsułki mg/kapsułkę

Substancj a czynna18,18

Laktoza wg FE 208,89

Skrobia kukurydziana wg FE69,63

Bezwodna krzemionka koloidalna wg FE0,30

Stearynian magnezowy wg FE3,00

Waga wypełnienia kapsułki 300,00

180 867

Substancję czynną przeniesiono i wymieszano z innymi składnikami. Mieszanką wypełniono twarde kapsułki żelatynowe nr 2 w odpowiednim urządzeniu. Inne dawki można otrzymać zmieniając wagę wypełnienia kapsułki i, w razie potrzeby, dopasowując wielkość kapsułki.

Przykład 6. Tabletkipodjęzykowe mg/tabletkę na 50 g mieszanki

Substancja czynna	1,2	0,750 g
Laktoza wg FE	25,0	15,625 g
Skrobia kukurydziana wg FE	25,0	15,625 g
Mannitol wg FE	25,0	15,625 g
Sól sodowa kroskarmelozy wg RP	3,0	1,875 g
Stearynian magnezowy wg FE	0,8	0,500 g

Substancję czynną przeniesiono przez odpowiednie sito, wymieszano z dodatkami i sprasowano stosując odpowiednie tłoczniki. Tabletki o innej zawartości substancji czynnej można wytwarzać zmieniając stosunek substancji czynnej do wypełniaczy lub sprasowywaną ilość i odpowiednio dopasowując tłoczniki.

W przykładzie 7 podano wyniki badań analitycznych związków według wynalazku.

Przykład 7. Analiza postaci a i β bromowodorku metodami IR, PXRD i DSC (a) Spektroskopia IR

Widma IR wykonano w zakresie liczb falowych (v) od 4000 do 400 cm’¹ zastosowawszy próbki w postaci zawiesiny w nujolu w spektometrze Nicolet 800 FT-IR; przedstawiono je na fig. 1A i IB. Przyporządkowanie wielkości v dla znaczących pasm absorpcji podano powyżej.

(b) PXRD

Widma PXRD wykonano w dyfraktometrze Siemens D500 pracującym przy 40 kV/30 mA, z użyciem promieniowania miedzi filtrowane przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm) i scyntylacyjny detektor-licznik. Dla każdej postaci rejestrowano intensywność wiązki w funkcji kąta 20 w zakresie 20 od 2 do 45°, wykorzystując krokowy układ skanowania, z czasem zliczania 6 s i przyrostem 20 0,03°. Przyporządkowanie podstawowych pików (kąt 20) dla każdego widma, przedstawionego na fig. 2A i 2B, podano wyżej.

(c) DSC

Próbki (po około 5 mg) każdej z postaci analizowano w kalorymetrze różnicowym Perkin-Elmer 7 przy szybkości skanowania 20°C/minutę. przyporządkowanie odpowiednich endoterm widocznych na odpowiednich termogramach DSC, fig. 3A i 3B, podano wyżej.

Badania higroskopijności/trwałości w stanie stałym

Próbki (po około 10 mg) przesiano (sito 250 pm) i przechowywano w następujących warunkach temperatury (T) i wilgotności względnej (RH) przez okres do 4 tygodni:

30°C przy RH 11,75 i 90% i

40°C przy RH 11,75 i 90% przy czym wymaganą wilgotność uzyskiwano stosując nasycony roztwór odpowiedniej soli w eksykatorze. Pomiary zmian zawartości wody wykonywano wagowo stosując mikro wagę i przez miareczkowanie metodą Karla Fischera (KFT), a trwałość chemicznąi fizyczną oceniano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) i DSC.

Analizę HPLC wykonywano w izokratycznym układzie LDC w następujących warunkach: kolumna: Novapak C₁₈,5 pm, 15 cm; faza ruchoma - pH 6,0,60:40 objęt. 0,02 M KH₂PO₄(0,5% trietyloaminy): metanol; detekcja - UV (254 nm); szybkość przepływu 1,0 ml/minutę; wstrzykiwana objętość - 20 pl; próbka - 0,1 mg/ml w fazie ruchomej.

Analizę KFT wykonywano w wilgotnościomierzu Mitsubishi stosując próbki po około 10 mg.

W tabeli 1 przedstawiono wyniki pomiarów higroskopijności postaci a bromowodorku i postaci a i β hemisiarczanu, wyrażone jako zmiany zawartości wilgoci określone w % wagowych w różnych warunkach T (°C) i RH (%).

180 867

Z tabeli 1 wynika, że postać a bromowodorku wykazuje w badaniach stosunkową trwałość wagi, z nieznacznym spadkiem zawartości wilgoci przy niskiej RH (11%), obserwowanym zarówno w 30°C, jak i 40°C, przy czym wyniki te są zgodne z wynikami uzyskanymi w analizie KFT. Należy zwłaszcza podkreślić, że w jej przypadku stwierdzono niewielkie zmiany zawartości wilgoci przy RH 75% w porównaniu ze znaczną chłonnością stwierdzoną w 40°C w przypadku zarówno postaci β jak i, przede wszystkim, postaci a hemisiarczanu. Ponadto chłonięciu wody przez postać β hemisiarczanu towarzyszy zmiana barwy próbki z kremowej do żółtej; choć postać a hemisiarczanu chłonęła wodę jeszcze szybciej niż postać β, to nie zaobserwowano w jej przypadku równoczesnej zmiany barwy. Jak już wspomniano, higroskopijność postaci β hemisiarczanu prowadzi do przemiany polimorficznej w postaci a, a w końcu do rozkładu.

W profilu DSC postaci a bromowodorku nie zaobserwowano zmian dla próbek w T = 40°C/RH=90%, a analiza HPLC potwierdziła jej trwałość we wszystkich badanych warunkach.

W tabeli 2 przedstawiono wyniki pomiarów higroskopijności postaci a i β chlorowodorku, wyrażone jako zmiany zawartości wilgoci w % wag. w T = 40°C/RH = 75%.

Na podstawie tych wyników i bardzo zbliżonych wyników uzyskanych w analizie KFT po 4 tygodniach uznano, że postać β nie jest higroskopijna, gdyż nie stwierdzono nietrwałości w stanie stałym. Jakkolwiek w badaniach tych inkubację postaci a prowadzono jedynie przez 1 tydzień, wyraźnie widać, że w tym czasie wchłonęła ona znaczącą ilość wody i że chłonność wody związana jest ze zmianami w termogramie DSC, co potwierdza, że w warunkach tych następuje przekształcenie postaci a w postać β.

Badania sprasowywania

Próbki (200 mg) sprasowywano w laboratoryjnej prasie do przygotowywania tabletek do analizy IR (Graseby Specac Model 15.011) pod naciskiem 5 ton przez 1 minutę, stosując 13 mm zestaw tłocznik-matryca, przy czym oceniano zmiany zabarwienia i oznaki topienia się. Ponadto po utarciu zagęszczonej pastylki tłuczkiem w moździerzu wykonano analizę metodami DSC i HPLC.

W przypadku postaci a bromowodorku nie zaobserwowano zmian w termogramie w odniesieniu do temperatury topnienia lub entalpii topnienia, zarówno po sprasowaniu, jak i po ucieraniu. Ponadto nie stwierdzono widocznych zmian w wyglądzie próbki lub powlekania tłocznika błoną.

Jak już wspomniano, w przypadku postaci β hemisiarczanu występują zmiany barwy przy sprasowywaniu, a ponadto tłocznik pokrywa się przy zagęszczaniu błoną a postać β chlorowodorku topi się i powoduje przyklejanie się krążka do tłocznika w czasie sprasowywania, co nie jest zaskakujące z uwagi na znacznie niższą temperaturę topnienia tej postaci. Postać a chlorowodorku nie topiła się przy zagęszczaniu.

Przemiana polimorficzna

DSC zastosowano do określenia zarówno przemian polimorficznych postaci β bromowodorku i hemisiarczanu do odpowiednich postaci a, jak i przemiany postaci a chlorowodorku w jego postać β, będącej, jak się uważa, przemianą postaci bezwodnej w hydrat.

W badanych warunkach nie zaobserwowano przemian polimorficznych postaci a bromowodorku.

180 867

Tabela 1

Postać soli	T/RH	1 tydzień	2 tygodnie	3 tygodnie	4 tygodnie
a-HBr	30/11	-0,45	-0,51	+0,20	+0,09
	30/75	+0,08	+0,01	+0,17	+0,25
	30/90	+0,53	+0,46	+0,50	+0,49
	40/11	-0,48	+0,58	-0,51	-0,49
	40/75	+0,06	+0,23	0,00	+0,11
	40/90	+0,87	+1,27	+1,16	+1,23
β-1/2Η₂8Ο₄	40/75	+1,33	+3,79	+3,38	+1,69
a-1/2 H₂SO₄	40/75	+6,0	+4,85	+5,46	+4,04

Tabela 2 (T/RH = 40/75)

Postać soli	Dzień 5	1 tydzień	2 tygodnie	3 tygodnie	4 tygodnie
β-HCl	NO	0	+0,27	+0,23	+0,19
a-HCl	+0,56	+0,79	NO	NO	NO

NO = nie oznaczano

180 867

Liczba falowa

180 867

FIG. IB

(%) epueiimsusj^

Liczba falowa

180 867

FIG, 2 A

ΡΧΚΪ) postaci <x

DIFRAC-11

Θ (stopnie)

180 867

FIG. 2B

PXRI) postaci β

DIFRAC-11 o

19.2 23,5

0 (stopnie)

180 867

FIG 3A

TermogriiiiB l>SC postaci u

Gw¹¹) M<f|daxij

180 867

FIG. 3B

Termogrnm DSC postaci β

<A\ui) e|«bp MX]<faz.ij

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowa sól 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetyło)-lH-indolu o wzorze (I)

H
2. Nowa krystaliczna postać α-polimorficzna bromowodorku 3-(N-metylo-2(R)-pirołidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu, której widmo w podczerwieni wykonane dla próbki w formie zawiesiny w nujolu wykazuje znaczące pasma absorpcji przy v - 3371, 3293, 2713,2524,1419,1343,1307,1264,1151,1086,1020,1008,999,922,900,805,758,740,728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531,498,465, 457,443,428,422,414 i 399 cm-¹.
3. Krystaliczna postać według zastrz. 2, mająca w proszkowym dyfrakcyjnym 'widmie rentgenowskim, uzyskanym z użyciem promieniowania miedzi filtrowanego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm), główne piki przy kątach 20 9,7,10,7,15,9, 16,5,17,8,18,3, 19,3,19,8,20,1, 21,2,24,4,25,5,25,8,26,7,27,6 i 29,4.
4. Nowa krystaliczna postać β-polimorficzna bromowodorku 3 -(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu, której widmo w podczerwieni wykonane dla próbki w formie zawiesiny w nujolu wykazuje znaczące pasma absorpcji przy v = 3239, 2672,2656,2632,1409,1366,1351,1334,1303,1293, 1152,1138,1122,1098,1086,791,771, 746,688, 634, 557, 528, 484, 476, 469, 463,455, 432, 424, 413 i 401 cm’¹,
5. Krystaliczna postać według zastrz. 4, mająca w proszkowym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim, uzyskanym z użyciem promieniowania miedzi filtrowanego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm), główne piki przy kątach 2011,0,17,2,19,2,20,1,21,6,22,6, 23,6 i 24,8.
6. Sposób wytwarzania krystalicznej postaci α-polimorficznej bromowodorku 3-(Nmety lo-2(R)-pirolidyny lornety lo)-5-(2-fenylosulfonyloety-lo)-l H-indolu o wzorze (I)

H której widmo w podczerwieni wykonane dla próbki w formie zawiesiny w nujolu wykazuje znaczące pasma absorpcji przy v= 3371,3293,2713,2524,1419,1343,1307,1264,1151, 1086, 1020, 1008, 999, 922, 900, 805, 758, 740, 728, 689, 672, 652, 640, 598, 581, 573, 531, 498, 465, 457, 443, 428, 422, 414 i 399 cm’¹, i która ponadto w proszkowym dyfrakcyjnym

180 867 widmie rentgenowskim, uzyskanym z użyciem promieniowania miedzi filtrowanego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm), ma główne piki przy kątach 20 9,7, 10,7, 15,9, 16,5,17,8,18,3, 19,3, 19,8, 20,1,21,2, 24,4, 25,5, 25,8, 26,7, 27,6 i 29,4 znamienny tym, że

a) na roztwór związku o wzorze (II) w rozpuszczalniku ketonowym, korzystnie w acetonie, działa się, korzystnie w temperaturze 20 - 25°C, wodnym roztworem bromowodoru, korzystnie o stężeniu 49% wag., po czym prowadzi się krystalizację wydzielonego surowego oleju z rozpuszczalnika alkoholowego, korzystnie z 2-propanolu; albo

b) postać β-polimorficzną związku o wzorze (I), której widmo w podczerwieni wykonane dla próbki w formie zawiesiny w nujołu wykazuje znaczące pasma absorpcji przy v = 3239, 2672,2656,2632,1409,1366,1351,1334,1303,1293,1152,1138,1122,1098,1086,791,771, 746,688, 634, 557, 528,484, 476, 469,463,455, 432,424, 413 i 401 cm’¹, i która ponadto w proszkowym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim, uzyskanym z użyciem promieniowania miedzi filtrowanego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm), wykazuje główne piki przy kątach 2011,0,17,2,19,2,20,1,21,6,22,6,23,6 i 24,8, poddaje się krystalizacji z wodnego roztworu rozpuszczalnika ketonowego, korzystnie z wodnego roztworu acetonu, po czym uzyskaną mieszaninę w postaci suspensji poddaje się mieszaniu; albo

c) na roztwór związku o wzorze (II) w rozpuszczalniku ketonowym, korzystnie w acetonie, działa się, korzystnie w temperaturze 0 - 5°C, wodnym roztworem bromowodoru, korzystnie o stężeniu 62% wag., powstałą mieszaninę reakcyjną w postaci suspensji poddaje się mieszaniu, po czym ewentualnie ogrzewa się ją w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, chłodzi i ponownie miesza się suspensję.
7. Sposób wytwarzania krystalicznej β-polimorficznej postaci bromowodorku 3-(Nmetylo-2(R)-pirolidynylornetylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu o wzorze (I) której widmo w podczerwieni wykonane dla próbki w formie zawiesiny w nujolu wykazuje znaczące pasma absorpcji przy v= 3239,2672,2656, 2632, 1409,1366,1351,1334,1303, 1293,1152,1138,1122,1098,1086,791,771,746,688,634,557,528,484,476,469,463,455, 432,424,413 i 401 cm'¹, i która ponadto w proszkowym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim, uzyskanym z użyciem promieniowania miedzi filtrowanego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm), wykazuje główne piki przy kątach 2Θ 11,0, 17,2, 19,2, 20,1, 21,6, 22,6, 23,6 i 24,8, znamienny tym, że na roztwór związku o wzorze (II) w rozpuszczalniku ketonowym, korzystnie w acetonie, lub w rozpuszczalniku eterowym, korzystnie w tetrahydrofuranie łub 1,2-dimetoksyetanie, działa się, korzystnie w temperaturze 0 - 10°C, wodnym roztworem bromowodoru, korzystnie o stężeniu 49% wag.

180 867
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się 1,2dimetoksyetan.
9. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera krystalicznąpostać α-polimorficznąbromowodorku 3-(N-metylo-2(R)-pirolidynylometylo)-5-(2-fenylosulfonyloetylo)-lH-indolu, której widmo w podczerwieni wykonane dla próbki w formie zawiesiny w nujolu wykazuje znaczące pasma absorpcji przy v = 3371, 3293, 2713,2524,1419,1343,1307,1264,1151,1086,1020,1008,999,922,900,805,758,740,728, 689, 672, 652,640, 598, 581, 573, 531,498,465,457,443,428,422,414 i 399 cm-¹.
10. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera krystalicznąpostać α-polimorficzną, która w proszkowym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim, uzyskanym z użyciem promieniowania miedzi filtrowanego przez grafitowy monochromator (λ = 0,15405 nm), ma główne piki przy kątach 2Θ 9,7, 10,7, 15,9, 16,5, 17,8, 18,3, 19,3,19,8,20,1,21,2,24,4,25,5,25,8,26,7,27,6 i 29,4.
11. Środek farmaceutyczny według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że ma formę stałej postaci dawkowanej.

* * *