PL181059B1 - Heterocykliczne pochodne i kompozycje farmaceutyczne zawierające heterocykliczne pochodne - Google Patents

Heterocykliczne pochodne i kompozycje farmaceutyczne zawierające heterocykliczne pochodne

Info

Publication number
PL181059B1
PL181059B1 PL94314135A PL31413594A PL181059B1 PL 181059 B1 PL181059 B1 PL 181059B1 PL 94314135 A PL94314135 A PL 94314135A PL 31413594 A PL31413594 A PL 31413594A PL 181059 B1 PL181059 B1 PL 181059B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
fluoro
piperidinyl
defined above
hydrogen
Prior art date
Application number
PL94314135A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314135A1 (en
Inventor
Joseph T. Strupczewski
Grover C. Helsley
Edward J. Glamkowski
Yulin Chiang
Kenneth J. Bordeau
Peter A. Nemoto
John J. Tegeler
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of PL314135A1 publication Critical patent/PL314135A1/xx
Publication of PL181059B1 publication Critical patent/PL181059B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Heterocykliczne pochodne o wzorze w którym X oznacza -O-, -S-, -NH- lub -N(R2)-, R2 jest wybrany z grupy obejmujacej grupe fenylowa, aroilowa i alkanoilowa, Y oznacza wodor, chlor, fluor, brom lub jod, Qi jest wybrany z grupy obejmujacej (a) i (b) gdzie Z oznacza grupe -CH- lub -N-, 1 Y2 jest wybrany z grupy obejmujacej (1) w którym (R1 ) oznacza -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R2T gdzie n jest 0 , 1,2 lub 3, albo -CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiazanie -CH=CH-jest cis lub trans, R23 oznacza wodór, grupe liniowa (C1 -C1 8)alkilowa, lub grupe hydroksylowa, R24 oznacza wodór, grupe liniowa (C1 -C1 8)alkilowa lub grupe hydroksylowa, tworza grupe C=O, a R oznacza wodór, nizsza grupe alkilowa, nizsza grupe altoksylowa, hydroksylowa, chlor, fluor, brom,jod, grupe aminowa, nizsza mono lub dialkiloaminowa, nizsza alkilotio, cyjanowa, acyloaminowa, trifluoroacetylowa, aminokarbonylowa, monoalkiloaminokarbonylowa, diatkiloammokarbonylowa, grupe -C(=O)-alkilowa, grupe -C(=O)-fenylowa, alkoksyalkilowa, alkanoiloalkilowa, benzyloksylowa, ditia- nyloalkilowa, grupe -CH(OR7)-alkilowa oraz -C(=W)- -alkilowa, w powyzszych grupach alkilem jest grupa (C1 -C1 8 )alkilowa, W oznacza CH2 lub CHR8 lub N-R9, R7 oznacza wodór, grupe alkilowa lub alkanoilowa, R8 oznacza nizsza grupe alkilowa, PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne heterocykliczne i kompozycje farmaceutyczne zawierające pochodne heterocykliczne, zwłaszcza przeciwpsychotyczne i przeciwbólowe.
Zgłoszenie jest kontynuacją w części zgłoszenia o nr seryjnym 08/144265, złożonego 28 października 1993 roku, które jest kontynuacją w części nr 07/969383, złożonego 30 października 1992 roku, które jest kontynuacją w części zgłoszenia o nr seryjnym 788269, złożonego 5 listopada, 1991 roku, obecnie zaniechanego, które jest kontynuacją w części zgłoszenia o nr seryjnym 944705, złożonego 5 września 1991 roku, obecnie zaniechanego, które jest kontynuacjąw części zgłoszenia o nr seryjnym 619825, złożonego 20 listopada 1990, obecnie zaniechanego, które jest kontynuacją w części zgłoszenia o nr seryjnym 456790, złożonego 29 grudnia
181 059
1989 roku, obecnie zaniechanego, które jest kontynuacją w części zgłoszenia o nr seryjnym 354411, złożonego 19 maja 1989 roku, obecnie zaniechanego. Całkowite ujawnienie tych zgłoszeń polega na włączeniu ich tutaj jako odnośniki.
Związki zawierające 6-członowe pierścienie karbocykiczne skondensowane z 5-członowyrni pierścieniami heterocyklicznymi są znane, na przykład z patentów US-4590196, US-5030639 i US-5077405. Jednak te związki różnią się od związków zastrzeganych w niniejszym wynalazku nie tylko budową strukturalną ale też działaniem biologicznym.
Na przykład w patencie US-5030639 ujawniono związki zawierające ugrupowanie -(CH2)3- między pierścieniami benzizoksazolu i piperydyny i podano informację że wykazują one działanie przeciwciśnieniowe.
W postaci US-5077405 ujawniono układy pierścieniami indazolu podstawionych przez piperazynyl, ale ugrupowanie łączące te pierścienie ma mną budowę niż przedstawiona w mniejszym zgłoszeniu.
W patencie US-4590196 ujawniono benzotiazolowe nieopiatowe związki przeciwbólowe a ich stosowanie jako przeciwpsychotycznych środków leczniczych nie było ani badane ani sugerowane. Ponadto związki ujawnione w niniejszym zgłoszeniu różnią się strukturalnie od wymienionych w tej publikacji tym, że wymagają obecności co najmniej jednej grupy hydroksylowej lub grupy C=O w połączeniu RP
Przedmiotem wynalazku są nowe heteroarylopiperydyny, pirolidyny i piperazyny. Bardziej dokładnie przedmiotem wynalazku sąnowe pochodne heteroarylopiperydyny, pirolidyny i piperazyny oraz kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki, które majądziałanie przeciwpsychotyczne.
Przedmiotem wynalazku są heteroarylopiperydyny, pirolidyny i piperazyny. Bardziej szczegółowo, przedmiotem wynalazku są heteroarylopiperydyny, pirolidyny i piperazyny o własnościach przeciwpsychotycznych mające zastosowanie jako leki przeciwpsychotyczne
Terapeutyczne leczenie schizofremków przez podawanie leków neuroleptycznych, takich jak chlorpromazyna, haloperidol, sulpiride i ściśle chemicznie spokrewnionych związków jest szeroko rozpowszechnione. O ile regulacja symptomów schizofrenicznych zakończyła się sukcesem, to leczenie tymi lekami me daje wyleczenia pacjenta chorego na psychozę, który nieomal z pewnością będzie miał nawrót choroby po przerwaniu podawania leków. Istnieje ciągła potrzeba nowych leków przeciwpsychotycznych do leczenia chorób umysłowych.
Ponadto, niektóre znane środki neuroleptyczne wytwarzają niechciane efekty uboczne. Na przykład, efekty uboczne wywołane wieloma lekami przeciwpsychotycznymi obejmują tak zwane symptomy pozapiramidowe, takie jak napięcie i drżenie, ciągłe niespokojne spacerowanie, i późna dyskinezja, która powoduje wykrzywienie twarzy i mimowolne ruchy twarzy i kończyn. Powszechne jest także podciśnienie ortostatyczne. Tak więc istnieje również zapotrzebowanie na nowe leki przeciwpsychotyczne, które dają mniejsze łub mniej ostre objawy tych skutków ubocznych.
Ponadto, z powodu często długiego okresu podawania leków neuroleptycznych oraz problemami z uległościąpacjentów, istnieje dalsze zapotrzebowanie w tej dziedzinie na długotrwałe leki neuroleptyczne, które mogą być preparowane w postaci preparatów depot podtrzymujących uwalnianie, nie dając uprzednio wspomnianych skutków ubocznych.
Ponadto, istnieje potrzeba leków, które mogą wytwarzać inne skutki biologiczne. Na przykład, ulga od bólu j est starym dążeniem, które prowadzi do odkrycia naturalnych i syntetycznych środków przeciwbólowych. Pomimo to, potrzeba bezpiecznych i skutecznych środków przeciwbólowych jest wciąż aktualna.
Przedmiotem wynalazku są heterocykliczne pochodne o wzorze
(I)
181 059 w którym,
X oznacza -0-, -S-, -NH- lub -N(R2)-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, aroilowąi alkanoilową,
Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom łub jod,
Q) jest wybrany z grupy obejmującej:
(a)
(b)
I I gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, i Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (1)
w którym (R0 oznacza
-CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27- gdzie n jest O, 1,2 lub 3, albo
-CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH=CH-jest cis lub trans,
R23 oznacza wodór, grupę liniową (C]-C18)alkilową, lub grupę hydroksylową,
R24 oznacza wodór, grupę liniową (C^C^jalkilową lub grupę hydroksylową,
R27 oznacza wodór lub R241R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=0, a
R oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, hydroksylową, chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową, niższą mono lub dialkiloaminową, niższą alkilotio, cyjanową, acyloaminową, trifluoroacetylową, aminokarbonylową, monoalkiloaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową, grupę -C(=O)-alkilową, grupę -C(=O)-fenylową, alkoksyalkilową, alkanoiloalkilową, benzyloksylową, ditianyloalkilowa, grupę -CH(OR7)-alkilową oraz -C(=W)-alkilową, w powyższych grupach alkilem jest grupa (C]-C18)alkilowa,
W oznacza CH2 lub CHR8 lub N-R9,
R7 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkanoilową,
R8 oznacza niższą grupę alkilową,
R^ oznacza grupę hydroksylowa, alkoksylową lub -NHR10,
R10 oznacza wodór, przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do alifatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być altematy
181 059 wnie acylowany przez grupę (C4.18)alkanoilową, a dodatkowo dowolny atom azotu może być acyłowany przez grupę (C4.18)alkoksykarbonylową;
m oznacza 1, 2 lub 3;
(3)
w którym Rt ma wyżej podane znaczenie, a
R'4 oznacza grupę tri(C|-C6)alkilosililoksylową, alkanoiloksy niższoalkilową, grupę (C4-C18)acyloammową, grupę (C7-C18)alkanoilową, grupę -O-C(=O)-(C13-C18 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową;
(4)
----(Ri>
w którym Rj i R'4 mają wyżej podane znaczenia, (6)
w którym R] i R'4 mają wyżej podane znaczenia, (Ό
w którym A oznacza grupę -0(=0)-, -C(=S)-, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, -CR26-N-, lub -CR25R26-,
R25 oznacza wodór, grupę (C^-C^alkilową, hydroksylową, lub (CrC18) alkanoiloksylowa,
R26 oznacza wodór, lub grupę (Cj-C6)alkilową, jeden By i Bz oznacza CH lub N a drugi oznacza CH,
181 059
U oznacza O lub S, q oznacza 1, 2, 3 lub 4;
Rb R4 i m mają wyżej podane znaczenie;
R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę ^(Cj^jalkilosihloksylową, alkanoiloksy niższoalkilową, aminową, mono- lub dialkiloaminową, (Cp^jacyloaminową, (C148)alkanoilową, chlor, fluor, brom, grupę -0-0(=0)-(0^ 18) łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)fenylową;
(9)
w którym Rb R4 i q mają wyżej podane znaczenie, a R28 oznacza wodór lub fenyl, (10)
w którym R1; R4 i q mają wyżej podane znaczenia, R29 i R30 oznaczają wodór,
R31 i R32 oznaczają wodór lub grupę hydroksylową, (H)
R28 R28 w którym Rb R4, R28, R29, R30, R3i, R32 i q mają wyżej podane znaczenia;
181 059 (12)
w którym R]; R29, R30, R3I i R32 mają wyżej podane znaczenia;
(13)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, (16)
w którym Rb R4 i m mają wyżej podane znaczenia, (17)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
(18)
-R]-O-R'12 w którym R'12 jest wybrany z grupy obejmującej: grupę alkilową, grupę przedstawioną wzorem
181 059
Ο
grupę -C(=O)-(C 13-Cl8 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)-NR13R14, w której R13 oznacza grupę (C13-C18)alkilową, a R14 oznacza grupę (C13-C18)alkilową;
grupę -S(=O)2-R17 gdzie R17 oznacza grupę (C7-C18)alkilowąi fenylową, a
R4 i m mają wyżej podane znaczenie, (19)
-R]-NR18R19 w którym R]81R19 sąniezależnie wybrane z grupy obejmującej: wodór, grupę -C(=O)-pirydylową, grupę (C13-C18 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę C(=O)-O-(C13-C18)alkilową, grupę -C(=O)-(C]3-C18)alkilową, lub grupę przedstawioną wzorem
NR18R19 wzięte razem tworzą pierścieniową strukturę piperydynylową, w której pierścień piperydyny Iowy jest podstawiony grupą o wzorze
w których X, Y, Rb R4, R28 i m mają wyżej podane znaczenia, (20)
-RrS-R'12 w której Rj i R'12 mają wyżej podane znaczenia, (21)
O
O w którym Rb R4, R281 m mają wyżej podane znaczenia;
181 059
I pod warunkiem, że gdy Y2 oznacza ugrupowanie oznaczone jako (1) to Z nie oznacza -Ngdy X oznacza -S-, R23, R24 i R27 wszystkie oznaczająH i R oznaczaH; oraz gdy Y2 oznacza ugrui powanie oznaczone jako (4) to Z me oznacza -N- gdy X oznacza -S-, R23, R24 i R27 wszystkie oznaczająH, R'4 oznacza H i Y oznacza H, niższy alkil, hydroksyl, chlorowiec, niższy alkoksyl lub tnfluorometyl; oraz wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne 1 stereoizomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystne są związki według wynalazku przedstawiane wzorem
w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia. Korzystnie Y2 oznacza grupę o wzorze
w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie A oznacza grupę -CH(OH)-, By i Bz oznaczają CH; U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia,
Korzystnymi związkami są
2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-1 H-izoiondol-1 -on, ester dekanoinowy kwasu 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3-okso-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ylu 1 ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -S- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest 2-[2-[4-(6-dluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izoindol-l-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -NH- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest 2-[2-[4-(6-fluoro-l-H-mdazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izoindol-l-on 1 jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę -CH(=S)-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
181 059
Korzystnym związkiem jest N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]tiaftalimid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę C(=S), By i Bz oznaczają CH, U oznacza S, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l,3-bis-tiaftalimid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę -C(CH3))OH-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]-3-hydroksy-3-metylo-lH-izoindol-l-on ijego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę -CH(CH3)-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystne w związkach według wynalazku X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-metylo-lH-izoindol-l-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne
Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę -C)=CH2)-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]-3-metyleno-lH-izoindol-l-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę -CH2-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest 2-[2-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-on ijego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę -C(=0)CH2-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-l,3-dion i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę -C^O)-, By i Bz oznaczająN, U oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-6-pirolo[3,4-b]pirydyno-5,7-dion i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne. Korzystnie w związkach według wynalazku A oznacza grupę -CR26=N-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
181 059
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2-metylo-3H-chinazolin-4-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę o wzorze:
a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O-1Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-[3-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)propylo]piperydyna;
4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperydyna;
4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-[2,5-fluoro2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperydyna;
4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izondol-2-ylo)propylo]piperydyna;
N-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propylo]-2,3-dihydro-1 H-izomdol;
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-5-(triizopropylosilyljoksy-1 H-izondol;
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-yło)-l-piperydynylo]etylo-2,3-dihydro-5-hydroksy-lH-izoindol;
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-1 -(2,3-dihydro-1 H-izoindol-2-ylo)-etanon i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -NH- i Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)etylo]-piperadyna,
4-(6-fhioro-lH-mdazol-3-ylo)-l-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)etylo]-piperydyna i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -NH-, Z oznacza -N-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
4-(lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-5-fluoro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyna;
4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 - [2-(2,3 -dihydro-4-metyIo-1 H-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyna;
181 059
4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -[2-(2,3-dihydro-5-metylo-1 H-izomdol-2-yło)etylo]piperazyna;
4-(6-fluorolH-indazol-3-ylo)-l-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyna
4-( 1 H-indazol-3 -ylo)-1 -[2-(2,3 -dihydro-1 H-izoindol-2-y lo)etylo]piperazyna;
4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -[2-(2,3-dihydro-1 H-izomdol-2-ylo)etylo]piperazyna;
4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-[3-(2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)-propylo]piperazyna i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
I
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza grupę -N(R2)-1 Z oznacza -N-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
4-(l-dekanoilo-6-fhioro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo]piperazyna
6-fluoro-3-[4-[2-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]-l-piperazynylo]-N-fenylo-IH-mdazol-l-karboksamid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
(RĄ w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O-1Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] -1 -(2,3 -dihydromdol-1 -ylo)etanon i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
R28 ^28 w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O- i Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
-(1,2,3,4-tetrahydro-1 H-izochinolin-2-ylo)-2- [4-(6-fhioro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etanon;
181 059
N-[2-[4-(6-fhioro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochmolina;
2-(1,2,3,4-tetrahydro- lH-izochinolin-2-ylo)-1 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etanon;
N-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinohna;
6,7-dimetoksy-2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-]2-hydroksy-l-propylo]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolina i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
I
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -ΝΉ- i Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
N- [2- [4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -y lo)-1 -piperydynylo] etylo]-1,2,3,4-tetrahy droizochinolina i jej farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -NH- i Z oznacza -N-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
N-2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-l,2,3,4-tetrahydroizochmolina;
2-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]-1 -(1,2,3,4-tetrahydroizo-chmohn-2-ylo)etanon i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O-1Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
-(1,2,3,4-tetrahydro-1 H-chinolm-1 -ylo)-2-[4-(6-fhioro-1,2-benzizo-ksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] etanon;
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo] etylo]-1,2,3,4-tetrahydrochinolma;
N-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-]2-hydroksy-l-propylo]-l,2,3,4-tetrahydrochinolina i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
181 059 w której pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-acetylo]-10,11 -dihydro5H-dibenz[b,f]azepina i jej farmaceutycznie akceptowane kwasowe sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
w której podstawniki mająwyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku R, oznacza grupę -CH2CH2-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
6-chloro-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-lH-benz[de]izochinolin-l,3(2H)-dion i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
w której podstawniki mająwyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku R! oznacza grupę -CH2CH2-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksaozl-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo-2,3-naftalidmid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę -Rj-O-R12, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku R12 oznacza grupę o wzorze:
a pozostałe podstawniki mająwyżej podane znaczenia.
181 059
Korzystnym związkiem jest
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksaozl-3-ylo)-l-piperydynylo]etoksy-ftalimid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę -R,NR18R19, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku R18 oznacza wodór i R19 oznacza grupę -(C=O)-pirydylową a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
N-[2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksaozl-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3-pirydynokarboksamid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku NR18R19 tworzą strukturę pierścieniową piperydynylu, w której pierścień piperydynylu jest podstawiony przez grupę o wzorze
w której X i Y mają znaczenia wcześniej podane.
Korzystnym związkiem jest
1,2-bis- [4-(9-fluoro-1,2-benziozksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-2-hydroksy-propan i j ego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku R] 8 oznacza wodór i R19 oznacza grupę o wzorze
a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-3-fenylo-2-chinoksaloamina i jej farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
O
a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1-piperydynylo]etylo]-2-fenylo-l ,3-mdadion i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
181 059
Dalszym przedmiotem wynalazku są heterocykliczne pochodne o wzorze (I)
(I) w którym,
X oznacza -0-, -S-, -NH- lub -N(R2)-.
R2 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, aroilową alkanoilową
Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, niższą grupę alkoksylową
Qt jest wybrany z grupy obejmującej:
(a)
(b)
gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, i Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (1)
w którym (RJ oznacza -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27- gdzie n oznacza 0, 1, 2 lub 3, albo
-CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH=CH-jest cis lub trans;
R23 oznacza wodór, grupę liniową (CrC18)alkilową lub grupę hydroksylową,
R24 oznacza wodór, grupę liniową (CrCł8)alkilową lub grupę hydroksylową,
R27 oznacza wodór lub R24 i R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=O, a
R oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową hydroksylową chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową niższąmono lub dialkiloamionową niższąalkilotio, cyjanową acyloaminową tnfluoroacetylową ammokarbonylową monoalkiloaminokarbonylową dialki
181 059 loaminokarbonylową formylową grupę C(=O)-alkilową -C(=O)-fenylową grupę -CH(OR7)-alkilową oraz grupę -C(=W)-alkilową w powyższych grupach alkilem jest grupa (Cj-C18)alkilowa,
W oznacza CH2 lub CHR8 lub N-Rg,
R7 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkanoilową
R8 oznacza niższą grupę alkilową
Rg oznacza grupę hydroksylową alkoksylową lub -NHR10
R10 oznacza wodór,
Przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do alifatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być acylowany przez grupę (C4.18)alkanoilową a dodatkowo dowolny atom azotu może być alternatywnie acylowany przez grupę (C4.18)alkoksykarbonylową m oznacza 1,2, lub 3;
przy czym R23 nie oznacza wodoru lub grupy liniowej (C^alkilowej, gdy R27 oznacza wodór i R24 oznacza wodór lub grupę hniową(C1-6)alkilową przy czym R24 nie oznacza wodoru lub grupy liniowej (C].6)alkilowej, gdy R27 oznacza wodór i n oznacza 0, albo gdy R27 oznacza wodór i R23 oznacza wodór lub grupę liniową (C^jalkilową (2)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza wodór lub -OCH3;
w którym R] ma wyżej podane znaczenie, a
R4 oznacza wodór, niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową hydroksylową amino, mono- lub dialkiloaminową (C1-C3)acyloamionową (C,-C6)alkanoilowa, chlor, fluor, brom lub grupę -0-0(=0)-(0^0^ łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową lub grupę -C(=0) fenylową (4)
w którym Rj i R4 mają wyżej podane znaczenia,
181 059 (5)
w której jeden z Xy lub Xz oznacza grupę -C(=O)- a drugi oznacza grupę -CH2-, R'5 oznacza wodór lub mzszą grupę alkoksylową, a
R, ma wyżej podane znaczenia;
(6)
w którym R! i R4 mają wyżej podane znaczenia, (7)
w którym A oznacza -C(=Oj-,
By i Bz oba oznaczają CH,
U oznacza O, q oznacza 1, 2, 3 lub 4; a
R] ma wyżej podane znaczenie;
R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę tn(C|.6)alkilosililoksylową, alkanoiloksyniższoalkilową, aminową, mono- lub dialkiloaminową, grupę (Ch^jacyloammową, (C^^jalkanoilową, chlor, fluor, brom, grupę -O-C(=O)-(C]_18) łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)fenylową, (8)
w którym R! ma wyżej podane znaczenie;
181 059 (Μ) —(Ri)—02
(R)m w którym Rt ma wyżej podane znaczenie;
Q oznacza S-, -NH- lub -CH2-, a
R i m mają wyżej podane znaczenie;
(15) — (R,
w którym Rt ma wyżej podane znaczenie;
(18) -RrO-R12 w którym R12 jest wybrany z grupy obejmującej: wodór, grupę -C(=O)-(CrC12 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową grupę -C(=O)-NR13R14, -C(=)-NR15R16, -S(=O)2-R17,
R13 jest wybrane z wodoru i grupy (CrC12)alkilowej,
R14 jest wybrane z wodoru i grupy (CrC12)alkilowej;
NR15R16 razem wzięte tworzą strukturę pierścienia wybranego z grupy składającej się z piperydynylu, morfolinu i piperazynylu;
R17 jest wybrane z grupy (CpC^alkilowej i fenylowej,
Rj ma wyżej podane znaczenie;
(19) -RrNR18R19 w którym R18 i R19 sąniezależnie wybrane z grupy obejmującej: wodór, grupę (CrC12 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)-O-(C1-C12)alkilową, i -C(=O)-(C1-C12)alkilową, w których NR18R19 wzięte razem tworzą strukturę pierścieniową wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i morfolinyl, a
R, ma wyżej podane znaczenie;
(20) -Rj-S-Rff 12 w której Rj i R12 mają wyżej podane znaczenia, wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystne są związki według wynalazku przedstawione wzorem
w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
181 059
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku Rj oznacza grupę -CH2CH(OH)CH2 lub grupę -CH2CH[OC(=O) (C].18)alkil]CH2- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia
Korzystnie w związkach według wynalazku R jest niezależnie wybrany spośród wodoru, grupy (C^jalkoksylowej lub grupy (C].]8)alkanoilowej, m oznacza 1 lub 2, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O-1Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest eter 4- [3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propoksy] feny lornety Iowy;
4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propoksyfenylometanon,
-[(4-aceto-2-metoksy)fenoksy]-3-[4-(6-fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-propylodekanoman i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę
U
w której A oznacza -C(=O)-;
By i Bz oba oznaczają CH;
U oznacza O; a
Rj oznacza grupę -CH2CH(OH)CH2- lub grupę -CH2CH[OC(=O) (Cj.^alkilJCHj-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
i
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -O-1Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
N-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propylo]ftahmid, l-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-3-ftahmido-2-propylodekanonian
N-[2-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazolo-3-ylo-l-piperydynylo]-4-(l-dekanoilo)ammoftahmid,
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazolo-3-ylo)-l-piperydynyło]etylo]-4-(l-dekanoilojoksyftahmid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
181 059
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę -R] -O-R12, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku R12 oznacza wodór, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest l-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]cykloheksanol,
-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]cyklopentanol i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku Y2 oznacza grupę -RjNR^R^, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie w związkach według wynalazku R18 i Rjg oba oznaczają wodór, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propyloamina i jej farmaceutyczne dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Przedmiotem wynalazku jest także związek pośredni, którym jest 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propioman etylu, 3-[4-(6-fluoro- lH-mdazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]propioman etylu, 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]acetonitryl, 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propiomtryl, [4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1-piperazynylo]acetomtryl, l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]-2-hydroksyetanon i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Przedmiotem wynalazku jest także (S)-6-fluoro-3-[l-(3-metoksyfenylo-2-metylopropylo)-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazol i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest związek pośredni którym jest
N-(2,3-epoksypropylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyna,
-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynyl)-2-propanon, fenoksykrabonyl-3-(l-fenoksykarbonyl-4-piperydynylo)-lH-indazol i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Przedmiotem wynalazku jest także l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksaozl-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]-2-hydroksyetanon i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne, oraz chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-piperydyny lo] ety lo] ftalimidu.
Dalszym przedmiotem wynalazku są heterocykliczne pochodne o wzorze
(I) w którym,
X oznacza -N(R2)-,
R2 oznacza alkoksykarbonyl,
Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod,
181 059
Qi jest wybrany z grupy obejmujące:
(b)
I I gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, a Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (1)
w którym (Rj) oznacza grupę -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-gdzie n jest 0,1,2 lub 3, albo grupę -CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans,
R23 oznacza wodór, grupę liniową (CrClg)alkilową lub grupę hydroksylową,
R24 oznacza wodór, grupę liniową (C j-C18)alkilowa lub grupę hydroksylową,
R27 oznacza wodór lub R241R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=O, a
R oznacza wodór, mzszą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, hydroksylową chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową, niższą mono lub dialkiloammową, niższą alkilotio, cyjanową, acyloaminową, grupę trifluoroacetylową, ammokarbonylową, grupę monoalkiloarmnokarbonylową, dialkiloammokarbonylową, grupę fonnylową, grupę -C(=O)-alkilową, grupę -C(=O)-fenylową, grupę -CH(OR7)-alkilowąoraz grupę -C(=W)-alkilową, w powyższych grupach alkilem jest grupa (CrC18)alkilowa,
W oznacza CH2 lub CHR8 lub N-Rę,
R7 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkanoilową,
R8 oznacza niższą grupę alkilową,
Rę oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub -NHR10,
R10 oznacza wodór, przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do alifatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być acylowany przez grupę (C4.18)alkanoilową, a dodatkowo dowolny atom azotu może być alternatywnie acylowany przez grupę (C4.]8)alkoksykarbonylową;
181 059 m oznacza 1, 2, lub 3, (2)
w którym R, ma wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza wodór lub -OCH3; wzór str. 39a (3)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, a
R4 oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę tri(C1-C6)alkilosililoksylową, alkanoiloksy niższoalkilową, aminową, mono- lub dialkiloaminową, (C]-C]8)acyloaminową, (C]-C18)alkanoilową, chlor, fluor, brom, grupę -O-C(=O)-(C!-C18 łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową lub grupę -C(=O)fenylowa, (4)
w którym Rt i R4 mają wyżej podane znaczenia, (5)
w którym jeden z Xy lub Xz oznacza grupę -C(=O)- a drugi oznacza grupę -CH2-; R'5 oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową, a
Rj ma wyżej podane znaczenie;
(6)
w którym Rj i R4 mają wyżej podane znaczenie,
181 059 (7)
w którym A oznacza grupę -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, -CR26=N-, lub -CR25R26-,
R25 oznacza wodór, grupę (Cj-C6)alkilową grupę hydroksylową lub (CrC18)alkanoiloksylową,
R26 oznacza wodór, lub grupę (C^C^alkilową jeden z By i Bz oznacza CH lub N a drugi oznacza CH,
U oznacza O lub S, q oznacza 1, 2, 3 lub 4; a
Rj i R4 mają wyżej podane znaczenie;
(8)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
(9)
w którym Rb R4 i q mająwyżej podane znaczenie, a R28 oznacza wodór lub fenyl, (10)
w którym Rb R4 i q mają wyżej podane znaczenia,
181 059
R291 R3o oznaczają wodór, R31 1 R32 oznaczają wodór, (Π)
R-28 R28 w którym Rb R4, R2g, R29, R30, R31, R32 1 q mają wyżej podane znaczenia;
(12)
w którym Rb R29, R30, R31 i R32 mają wyżej podane znaczenia;
(13)
--(Ri)—N
w którym R, ma wyżej podane znaczeme, (14) —(Ri)—Q2
(R)m w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
Q oznacza -S-, -NH- lub -CH2-, a
R1 m mają wyżej podane znaczenie;
181 059
w którym Rb R4 i m mają wyżej podane znaczenia;
(17)
w którym R, ma wyżej podane znaczenie;
(18)
-R1-O-R12 w którym R]2 jest wybrany z grupy obejmującej: wodór, grupę alkilową, grupę -C(=O)-(CrClg łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową grupę -C(=O)-NR13Rj4, i grupę o wzorze:
RI3 jest wybrany z wodoru i grupy (CrC18)alkilowej, R14 jest wybrany z wodoru i grupy (C]-C18)alkilowej; Rj i R4 mają wyżej podane znaczenie;
(19)
-Rj-NR18R19 w którym R18 i R19 sąmezależme wybrane z grupy obejmującej: wodór, grupę (Cj-CI8 łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową, grupę -C(=O)-O-(Cj-C18alkilową, grupę -C(=O)-(Cj-C18)alkilową, grupę -C(=O)-pirydylową, grupę o wzorze
181 059
NR18R19 wzięte razem tworzą strukturę pierścieniową wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i morfolinyl, gdzie pierścień piperydynylowy jest ewentualnie podstawiony grupą o wzorze
a podstawniki X, Y, Rb R4, R28 i m mają wyżej podane znaczenia;
(20) -Ri-S-R12 w której Rj i R12 mają wyżej podane znaczenia, (21)
w którym Rb R4 i R2g mają wyżej podane znaczenia;
wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Korzystnie w związkach według wynalazku X oznacza grupę -N(R2)- a Z oznacza -N- w którym R2 oznacza grupę (C^^jalkoksykarbonylową, a pozostałe podstawniki mająwyżej podane znaczenia.
Korzystnym związkiem jest
N- [2- [4-( 1 -dekanoksykarbonylo-6-fluoro-1 H-mdazol-3-ylo)-1 -piperazyny lo] etylo]ftalimid,
N-[2-4-( 1 -etoksykrabonylo-6-fluoro-1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo] etylo]ftalimid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zwłaszcza przeciwpsychotyczna i przeciwbólowa, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość wyżej określonej heterocyklicznej pochodnej o wzorze (I).
Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze (I) w którym grupa hydroksylowa lub aminowajest acylowanaprzez grupę (C4.lg)alkanoilowąlub grupę (C4.lg)alkoksykarbonylową
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej.
181 059
Korzystnie jest to olej wybrany z grupy składającej się z oleju kokosowego, oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, oleju z nasion bawełny, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju z oliwek oraz estrów kwasów tłuszczowych i polifunkcjonalnych alkoholi
Szczególnie korzystna jest kompozycja farmaceutyczna w postaci depotu zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość następujących związków według wynalazku
2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo] ety lo-2,3-dihydro3 -hydroksy-1H- izoindol-1 -onu, ester dekanoinowy kwasu 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazoI-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3-okso-2,3-dihydro-lH-izomdol-l-ylu i ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych.
Korzystnie kompozycja ma postać depotu zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego, który zawiera grupę hydroksylową, aminową lub atom azotu w pozycji 1 pierścienia indazolowego, który został zacytowany.
Korzystnie grupa hydroksylowa lub aminowa jest acylowana przez grupę (C4.18)alkanoilowąlub grupę (C4.18)alkoksykarbonylową,
Szczególnie korzystna jest kompozycja według wynalazku w postaci depotu zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego wybranego spośród:
eter 4- [3- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynylo] -2-hydroksy-1—1 -propoksy]fenylometylowy;
4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksaozl-3-ylo)-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propoksyfenylometanon;
1-[(4-aceto-2-metoksy)fenoksy]-3-[4-(6-fhioro-1,2-benzizoksaozl-3-ylo)-1-piperydynylo] -2-propylodekanoman,
N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksaozl-3-ylo)-l -piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propylo]ftalimid,
-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazoł-3-ylo)-1 -piperydynylo]-3-ftahlmido-2-propylodekanonian, N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksaozl-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -4-( 1 -dekanoilo)aminoftahmid, N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-4-( 1 -dekanoilo)oksyftahmid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Również korzystna jest kompozycja depotu zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość
N- [2- [4-( 1 -dekanoksykarbonylo-6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo]etylo]ftahmid,
N- [2-4-( 1 -etoksykarbonylo-6-fluoro-1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo] etylo]ftahmid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
Wynalazek dostarcza związków wybranych ze związków przedstawionych wzorem (I), które są odpowiednie do acylowania kwasem (C4-C18)karboksylowym lub jego reaktywne funkcyjne pochodne dające wysoko lipofilowe estry, amidy i karbaminiany. Takie wybrane związki posiadają grupę hydroksylową przyłączoną do atomu węgla albo alifatycznego albo aromatycznego, zdolne do tworzenia wysoko lipofilowych estrów, pierwszo- lub drugorzędowy atom azotu włączając azot w pozycji 1 układu pierścienia indazolowego, zdolnego tworzyć wysoko hpofilowe amidy Pierwszo- lub drugorzędowy atom azotu może być altenaty wme acylowany chlorkiem (C4-C18)alkoksykarbonylowym dając wysoko hpofilową pochodną karbamimanową.
Wynalazek dostarcza także wysoko lipofilowych związków, które przynoszą długotrwałe efekty farmaceutyczne jeśli podawane są w postaci depotów.
Związki według wynalazku i kompozycje według wynalazku maja zastosowanie w sposobie leczenia chorób umysłowych, który obejmuje podawanie pacjentowi farmaceutycznie skutecznej ilości związku według wynalazku
Dalej, wynalazek ma zastosowanie w sposobie podtrzymującym uwalnianie farmaceutycznie skutecznej ilości związku hpofilowego według wynalazku, w postaci depotu.
181 059
Wynalazek ma również zastosowanie w sposobie łagodzenia bólu przez podawanie pacjentowi związku według wynalazku w ilości łagodzącej ból.
Związki według wynalazku sąużyteczne jako leki przeciwpsychotyczne i jako środki przeciwbólowe. Związki według wynalazku mogą zawierać różnorodne podstawniki i grupy chemiczne. Stosowane tutaj określenie „niższa” przy opisie poszczególnej grupy oznacza, że opisywana grupa zawiera od 1 do 6 atomów węgla.
Określenie „alkil”, stosowane tutaj, odnosi się do grupy węglowodorowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym do 18 atomów węgla i me zawierającego wiązań nienasyconych, na przykład grupy metylowej, etylowej, izopropylowej, izobutylowej, neopentylowej, n-heksylowej lub pentadecylowej
Określenie „alkoksy”, stosowane tutaj, dotyczy jednowartościowego podstawnika, obejmującego grupę alki Iową powiązaną przez eterowy tlen mający wolne wiązanie pochodzące od tlenu eterowego, na przykład grupa metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, butoksylowa lub pentoksylowa.
Określenie „alkilen”, stosowane tutaj, dotyczy dwuwartościowego rodnika niższej rozgałęzionej lub nierozgałęzionej grupy alkilowej, mającej wiązania wartościowościowe na dwóch jej końcowych węglach, na przykład etylen (-CH2CH2-), propylen (-CH2CH2CH2-) lub izopropylen (-CH(CH3)CH2-).
Określenie „cykloalkil”, stosowane tutaj, dotyczy grupy pochodzącej od węglowodoru nasyconego posiadającej co najmniej jeden pierścień heterocykliczny, pierścień zawierający od 3 do 10 atomów węgla, takiej jak cyklopropyl, cyklobutyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklodecyl i tym podobne.
Określenie „alkanoil” odnosi się do rodnika utworzonego przez usunięcie funkcji hydroksylowej z kwasu alkanokarboksylowego. Dokładniej, określenie „alkanoil”, używane tutaj, odnosi się do układu alkilokarbonylowego zawierającego od 2 do 18 atomów węgla, na przykład CH3-C(=O)-, CH3CH2-C(=O)-, i tak dalej.
Przykładami grup alkanoilowych są grupa formylowa, acetylowa, propionylowa, 2,2-dimetyloacetylowa, heksanoilowa, oktanoilowa, dekanoilowa i tym podobne.
Określenie,,kwas alkanokarboksylowy” dotyczy związków utworzonych przez kombinację grupy karboksylowej z atomem wodoru lub grupą alkilową. Przykładami kwasów alkanokarboksylowych są kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas 2,2-dimetylooctowy, kwas Walerianowy, kwas kaprylowy, kwas kaprynowy i tym podobne.
Określenie „arylo niższy alkil” dotyczy związków, w których „aryl” i „niższy alkil” zdefiniowano poprzednio.
Określenie „grupa niższa alkilotiowa” dotyczy jednowartościowego podstawnika o wzorze niższy alkil-S-.
Określenie „grupa fenylosulfonowa” dotyczy jednowartościowego podstawnika o wzorze fenyl-SO2-.
Określenie „acyl” dotyczy podstawnika o wzorze” niższy alkil-C(=O)- lub CF3-C(=O)- lub aryl-C(=O)- lub heteroaryl-C(=O)-.
Określenie „grupa niższa monoalkiloaminowa” dotyczy monopodstawionej pochodnej amoniaku, w której wodór amoniaku jest zastąpiony niższą grupą alkilową.
Określenie „grupa niższa dialkiloaminowa” dotyczy dipodstawionej pochodnej amoniaku, w której dwa wodory amoniaku są zastąpione niższymi grupami alkilowymi.
Określenie „grupa acyloaminowa” dotyczy pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy, w której wodór aminy jest zastąpiony grupąacylową gdzie acyl jest zdefiniowany poprzednio.
Określenie „grupa dialkiloaminokarbonylowa” dotyczy pochodnej kwasu, w którym grupa hydroksylowa jest zastąpiona grupą niższą dialkiloaminową.
Określenie „grupa aroilowa” dotyczy dipodstawionej grupy karbonylowej, gdzie co najmniej jeden podstawnik jest grupą arylową, gdzie „aryl” jest zdefiniowany poprzednio.
O ile nie podano inaczej, używane tutaj określenie „chlorowiec” dotyczy jednego z rodziny chlorowców wybranego z grupy obejmującej fluor, chlor, brom i jod.
181 059
W całym opisie szczegółowym i załączonych zastrzeżeniach, podany wzór chemiczny lub nazwa będą obejmowały wszystkie jego izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery gdy takie izomery istnieją.
Związki według obecnego wynalazku sąotrzymywane w następujący sposób. Podstawniki R, Rb R2, R3, i tak dalej, X i tak dalej, X, Y i Z i liczby całkowite m, n, i sąokreślone poprzednio, o ile nie podano inaczej.
B. Wytwarzanie związków według wynalazku
Związki według wynalazku można generalnie wytwarzać w wyniku reakcji pomiędzy piperydyną lub piperazyną o wzorze
w warunkach alkilowania i związkiem o wzorze
HAL-Y2 gdzie HAL oznacza Cl, Br, lub J. Procedury które mogą być stosowane do otrzymywania piperydyn, piperazyn i pirolidyn i środki alkilujące zidentyfikowane powyższymi wzorami będą teraz opisane szczegółowo.
1. Otrzymywanie 3-(l-niepodstawionych-4-piperazynylo)-lH-indazoli
Związki o wzorze:
(5)
181 059 (6)
stosowane w syntezie mdazoilo-podstawionych piperazyn według wynalazku można otrzymać w sposób następujący.
Wybrany jest podstawiony ester arylowy o wzorze (7) (7)
w którym Rn oznacza niższą grupę alkilową a Hal oznacza chlorowiec wybrany z grupy obejmującej Cl, Br i J. Ester o wzorze (7) reaguje z hydrazyną H2NNH2, w standardowych warunkach w jakich tworzy się hydrazyd. Typowym sposobem jest prowadzenie reakcji w niereaktywnym rozpuszczalniku, na przykład etanolu, metanolu, lub tolunie, w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez 4 do 16 godzin, otrzymując hydrazyd o wzorze (8):
(8)
Hydrazyd o wzorze (8) reaguje z halogenkiem fenylosulfonylu o wzorze (9)
181 059 w którym Hal oznacza chlorowiec wybrany z grupy obejmującej Cl i Br, dając związek o wzorze (10)
Typowo, reakcję tę prowadzi się w zasadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna lub kohdyna, w temperaturze od 0° do 30°C przez 2 do 16 godzin.
Związek o wzorze (10) z kolei reaguje łagodnie z chlorkiem tionylu w temperaturze od 50 do 79°C (temperatura refluksu) przez 2 do 16 godzin dając związek o wzorze (11) (H)
o=s=o
Związek (11) reaguje ze związkiem o wzorze (12) (12)
w którym Rn oznacza niższą grupę alkilową w konwencjonalnych warunkach reakcji nukleofilowej, na przykład w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran (THF), toluen, lub eter di etyl owy, w temperaturze od 5° do 50°C przez 1 do 16 godzin, dając związek o wzorze (13)
Związek o wzorze (13) następnie reaguje ze środkiem kondensującym, takim jak miedź, brąz miedziany, lub tlenek miedziawy, w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, dime72
181 059 tyloacetamid, lub tetrametylomocznik, w temperaturze 120° do 177°C przez 1 do 16 godzin, dając podstawiony piperazyną fenylosulfonyloindazol o wzorze (14)
Następnie otrzymuje się cyjanopodstawionąpiperazynofenylo-sulfonyloindazolu w wyniku reakcji związku o wzorze (14) z konwencjonalnym środkiem cyjanującym, takim jak chlorowco-cyjanek, na przykład BrCN lub C1CN, w konwencjonalnych warunkach cyjanowania, zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, na przykład dimetylosulfotlenku (DMSO) lub chloroformie, w temperaturze pokojowej przez 12 do 16 godzin, dając związek o wzorze (15)
Związek o wzorze (15) poddaje się następnie redukcji za pomocą wodorku metalu, na przykład wodorku htowoghnowego (LiAlH4). Zwykle redukcję prowadzi się w standardowych warunkach redukcji, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy, w temperaturze od 35° do 67°C, przez 6 do 16 godzin, otrzymując związek o wzorze (16):
(16)
Związek o wzorze (16) można otrzymać sposobem alternatywnym, poddając najpierw związek o wzorze (14) reakcji z silną zasadą, takąjak alkoholan metalu, na przykład metanolan sodu, etanolan sodu, butanolan sodu, lub z KOH w tetrahydrofuranie i otrzymuje związek o wzorze (17)
181 059 (17)
Reakcję tą prowadzi się zwykle w polarnym rozpuszczalniku, takim jak na przykład CH3OH lub C2H5OH, w temperaturze od pokojowej do 50°C przez 1 do 16 godzin.
Alternatywnie, związek o wzorze (17) można otrzymać w wyniku redukcji związku (14) wodorkiem htowoglinowym w warunkach poprzednio opisanych.
Związek o wzorze (17) z kolei może reagować z reagentem cyjanującym, jak poprzednio opisano, i powstaje indazol podstawiony cyjanopiperydyną o wzorze (18)
NCN
H który z kolei można zredukować wodorkiem metalu, jak opisano poprzednio, i otrzymać związek o wzorze (16).
W alternatywnym wykorzystaniu, związek o wzorze (18) może reagować z wodnym roztworem kwasu mineralnego, na przykład H2SO4 lub HC1, w temperaturze od 50° do 120°C przez 2 do 16 godzin i otrzymuje się związek o wzorze (16).
2. Otrzymywanie 3-(l-niepodstawionych-4-piperazynylo)-l ,2-benzizoksazoli
Związek o wzorze- (19)
można otrzymać sposobami konwencjonalnymi. Odpowiednie procedury opisane są w J. Med Chem. 1986,29, 359. Związki o wzorze (19) są użyteczne do syntetyzowania benzizoksazolu podstawionego piperazynami według wynalazku
3. Otrzymywanie 3-(l-niepodstawionych-4-piperazynylo)-l,2-benzizotiazoli.
Związek o wzorze (20)
181 059 używany do syntezy benzizotiazolu podstawionego piperazynami według wynalazku, można otrzymać sposobami opisanymi w J. Med. Chem 1986,29,3 59, w patencie Wielkiej Brytanii (GB) 2 163 432A i w Tetrahedron Letters, tom 34, nr 41, strony 6525-6528, 1993.
4. Otrzymywanie 3-(l-niepodstawionych-4-piperydynylo)-lH-indazoli
Związek o wzorze:
(21)
lub (22)
używany do syntezy mdazolu podstawionego piperydynami według wynalazku można otrzymać znanymi sposobami. Na przykład, odpowiednie techniki opisane są w szczegółach w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 710 573.
5. Otrzymywanie 3-(l-niepodstawionych-4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazoli
Związek o wzorze:
można otrzymać następującymi sposobami wychodząc z różnych źródeł. Na przykład, w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki opisano szczegółowo związki o wzorze (23) i sposoby otrzymywania tych związków. Dodatkowe odkrycie sposobów otrzymywania związków o wzorze (23) można znaleźć w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 327 103 i w artykule Strupczewskiego i innych, opublikowanego w J. Med. Chem., 28, 761-769 (1985). Związki o wzorze (23) mogą być użyte w wyniku syntezy benzizoksazolu podstawionego piperydynami według wynalazku.
6. Otrzymywanie 3-(l-niepodstawionych-4-piperydynylo)-l,2-benzizotiazoli
Niektóre 3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizotiazole mogą być użyte w syntezie N-(ary- loksyalkilo)heteroarylopiperydyn według wynalazku. Konkretnie, benzizotiazol o wzorze:
(24)
NH
181 059 może reagować ze środkiem alkilującym poprzednio opisanym wytwarzając N-(aryloksyalkilo)heteroarylopiperydyny według -wynalazku. Związki o wzorze (24) i metody ich otrzymywania opisano szczegółowo w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 458 076. 7. Otrzymywanie środków alkilujących
Związki opisane w powyższych rozdziałach 1-6 mogą reagować ze środkami alkilującymi znanymi w tej dziedzinie wiedzy. Na przykład, gdy Y2 jest taki jak opisano we wzorze (1), środek alkilujący o wzorze:
(4)
HAL—(CH2)n
(R)m reaguje dając N-(aryloksyalkilo)heteroarylopiperydyny, piperazyny i pirolidyny według wynalazku. Środki alkilujące o wzorze (4) i metody otrzymywania środków alkilujących są opisane w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki o nr 4 366 162 Dodatkowe odkrycia można znaleźć w publikacji patentowej Południowej Afryki EA 86 14522. Ponadto, procedury wytwarzania środków alkilujących opisane sąw następujących przykładach. Procedury te można stosować do wytwarzania innych środków alkilujących używanych w tym wynalazku.
8. Alkilacja heteroarylopiperydyn, piperazyn ipirolidyn
Heteroarylopiperydyny, piperazyny i pirolidyny opisane w rozdziałach 1-6 mogą reagować w warunkach alkilowania ze środkami alkilującymi opisanymi w rozdziale wytwarzając wybrane związki według tego wynalazku. Reakcję można przeprowadzić rozpuszczając reagenty w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid, acetonitryl, lub butanol i pozwalając aby reagenty reagowały w temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w obecności kwaśnego receptora, takiego jak zasada. Przykładami odpowiednich zasad są węglany metali alkalicznych, takie jak węglan potasu, węglan sodu lub wodorowęglan sodu. Reakcję można prowadzić z lub bez katalitycznej ilości jodku alkalicznego, takiego jak jodek potasu lub jodek sodu, w czasie wystarczającym do utworzenia związku o wzorze (I) według wynalazku Na ogół, reakcję alkilacji prowadzi się przez około 4 do 16 godzin, zależnie od reaktywności reagentów. Temperatura reakcji może wahać się od 50°C do 120°C. Produkty można wyodrębnić przez traktowanie produktu reakcji wodą, ekstrahowanie produktu do rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, przemyciu, wysuszeniu i zatężemu rozpuszczalnika organicznego z wytworzeniem wolnej zasady, a następnie, jeśli to wskazane, przekształcić otrzymany związek w sól addycyjną kwasu zwykłym sposobem.
Ponadto, związki o wzorze 19, w którym R18R19 są oba wodorem można otrzymać ze związku ftalimidowego o wzorze 7 traktując go zasadą taką jak, na przykład, hydrazyna w znany sposób.
Bardziej szczegółowo, niektóre związki tego wynalazku można syntetyzować następującymi metodami:
A Synteza ftalimidów
Ftahmido-związki według wynalazku o wzorze (25) można syntetyzować
kilkoma sposobami.
181 059
1. Alkilowanie N-chlorowcoalkiloftalimidem
Heteroarylopiperydyny, piperazyny i pirolidyny opisane powyżej w rozdziałach 1-6 sąalkilowane w znanych warunkach używając odpowiedni chlorowcoalkiloftalimid, korzystnie N-bromoalkiloftalimid (26), (26)
w nieprotycznym organicznym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl w obecności zasady takiej jak węglan potasu w temperaturze od około temperatury pokojowej do około 120°C, korzystnie od około 80° do około 100°C.
2. Reakcja z bezwodnikiem ftalowym
Heteroarylopiperydyny, piperazyny i pirolidyny opisane powyżej w rozdziałach 1-6 najpierw reagują z chlorowcoalkilonitrylem tworząc odpowiednio podstawiony nitryl (27), w którym R jest podstawnikiem takim jak określony powyżej podstawnik R]. Reakcję prowadzi się w polarnym, nieprotycznym organicznym rozpuszczalniku takim jak (27)
acetonitryl w obecności zasady takiej jak węglan potasu w temperaturze od około temperatury pokojowej do około 120°C, korzystnie od około 80°C do około 100°C.
Następnie nitryl redukuje się, na przykład wodorkiem htowo glinowym w organicznym rozpuszczalniku takim jaktetrahydrofuran w temperaturze od około 0°C do około 80°C, korzystnie w temperaturze około pokojowej, i otrzymuje odpowiedniąpierwszorzędową aminę (28).
Amina (28) reaguje z bezwodnikiem ftalowym lub podstawionym bezwodnikiem ftalowym lub odpowiednim kwasem ftalowym w znanych warunkach, na przykład w dichlorometanie lub dimetyloformamidzie w temperaturze od około 10° do około 150°C, i otrzymuje się odpowiedni związek ftahmidowy. Korzystne warunki dla tej reakcji to dichlorometan w temperaturze pokojowej lub dimetyloformamid w 135°C.
181 059
B. Synteza izoindolm
Izomdohny o wzorze (29) można otrzymać następującymi sposobami.
1. Kondensacja z a,(/-dibromo-orto-ksylenem
Amina (28) reaguje za,c/-dibromo-orto-ksylenem dając izomdolinę. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym takim jak acetonitryl, w obecności zasady takiej jak węglan potasu w temperaturze od około temperatury pokojowej do około 150°C, korzystnie od około 75°C do około 100°C.
2. Redukcja ftalimidu
Alternatywnie, związek ftalimidowy według wynalazku redukuje się, na przykład wodorkiem litowo-glinowym w organicznym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran w temperaturze od około 0°C do około 100°C, korzystnie od około 70° do około 90°C.
C. Synteza tetrahydrochinolm i tetrahydroizochmolin
Tetrahydrochmolmy i tetrahydroizochinoliny według wynalazku można otrzymać przez alkilowanie heteroarylopiperydyny, piperazyny i pirolidyn (3, 3A) odpowiednią 2-bromoacetylotetrahydrochinoliną lub 2-bromoacetylotetrahydroizochinoliną w obecności polarnego rozpuszczalnika organicznego takiego jak acetonitryl, w obecności zasady takiej jak węglan potasu, w temperaturach od około temperatury pokojowej do około 150°Ć, korzystnie od około 75°C do około 100°C i otrzymuje się odpowiedni amid (30, 30a).
(30a)
Amid (30,30a) redukuje się, na przykład wodorkiem litowo-glinowym w rozpuszczalniku organicznym takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około 0°C do około 80°C, korzystnie około temperatury pokojowej i otrzymuje związek alkilowy.
9. Otrzymywanie związków o przedłużonym działaniu według wynałazku
Wybrane związki według wynalazku posiadają grupę hydroksylową przyłączoną albo do alifatycznego, albo aromatycznego węgla, zdolne tworzyć wysoko lipofilowe estry według tego wynalazku lub posiadająpierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu, włączając azot w pozycji 1 systemu pierścienia indazolowego zdolne tworzyć wysoko lipofilowe amidy tego wynalazku. Pierwszorzędowy i drugorzędowy atom azotu może alternatywnie być acylowany chlorkiem C4-C18alkoksy-karbonylowym tworząc wysoko lipofilowąpochodnąkarbaminianową.
181 059
Przykłady takich alkoholi i amin oraz ich wysoko hpofilowych pochodnych znajdują się w przykładach tego wynalazku.
Wiadomym jest, że pochodne leków o długim działaniu można otrzymać przez taką transformację. W Europejskiej Publikacji Patentowej nr 260070 ujawniono ester haloperidolowy kwasu kaprynowego o przedłużonym działaniu. W międzynarodowej publikacji patentowej nr WO 92/06089 ujawniono pochodną amidową sertindolu o podtrzymującym uwalnianiu.
Poniżej podane są typowe przykłady związków według wynalazku, które można otrzymać sposobami opisanymi powyżej.
- [4 - [ 3 - [4-( 1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo]propoksy] -3 -metoksyfenylo] etanon,
-(4-(3-(4-( 1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo] etanon,
-(4-(3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)- l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo] etanon, 1-(4-(4-(4-( 1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, l-[4-[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, fumaran l-[4-[2-[4-(l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu, fumaran l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]- etanonu, l-[4-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]-3-metoksymetylo]benzeno-metanol, 1-(4-(3-(4-(1,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, l-[4-[3-(4-(6-fluoro-2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-hydroksyfenylo]etanon, 1 -(4-(3-(4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, 1 -[4-[4-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, l-[4-[3-[4-(lH-mdazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, 1 -[4-[3-[4-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, fumaran l-(4-(4-[4-(6-chloro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu, 1-(4-(3-(4-(5 -fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]-3 -metoksyfenylo]etanon, fumaran 6-fluoro-3-[l-((3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynylo]-l,2-bemzoksazolu, [4-(3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazoI-3-ylo)-l-piperydynylo-]propoksy]-3-metoksyfenylo]fenylometanon, l-[4-[4-[4-(lH-mdazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, l-(4-[2-[4-(6-chloro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, fumaran l-(3-(3-(4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]etanonu, l-(4-(3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]2-metylofenylo]etanon, l-[2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]5-metylofenylo]etanon, hemifumaran N- [4- [3 - (4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]3 -metoksyfenylo] ac etamidu,
6-chloro-3-( 1 -piperazynylo)-1 H-indazol, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, hemifumaran l-(4-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metylofenylo] etanonu, ' l-(4-(3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]etanon, 1-(4-(3- [4-(6-chloro-1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo]propoksy]3 -metoksyfenylo] etanon, 1-(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperazynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, 4-(3-(4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]3-metoksybenzonitryl, 1 - [4- [4-(4-(6-fluoro-1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]butoksy] 3-metoksy feny lo] etanon, seskwifumaran l-[4-[3-(4-(l-benzoilo-6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etanonu, l-[4-[4-(4-(-6-chloro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, hemifumaran 1-(4-(3-(4-( l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo] etanonu,
181 059 l-[3,5-dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]etanon, l-[4-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, 6-fluoro-3 - [ 1 -(3 -fenoksypropy lo)-4-piperydynylo] 1,2-benzizoksazol, 1 -[4-[2-[4-(-6-chloro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, l-[4-[3-[4-(-6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metylomerkap-tofenylo] etanon, l-[4-[4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperazynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]metanon, 1 - [3 -bromo-4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]feny lo] etanon, chlorowodorek 3-[l-[3-[4-(l -etoksyetylo)-2-metoksyfenoksy ]-propylo] -4-piperydynylo]-6-fluoro-1,2-benzizoksazolu, fumaran 3-[l-[3-[4-(l-acetoksyetylo)-2-metoksyfenoksy]propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-1,2-benzizoksazolu, 1 - [4 - [ 3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy] -3 -metoksyfenylo] pentanon, hemifumaran2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-N-metylobenzenoaminy, 3 - [ 1 -[3-(4-bromo-2-metoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-1,2-benzizoksazol, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]propanon, 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksybenzamid, l-[4-[3-[4-(6-fhioro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-(metyloamino)feny lo] etanon, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-etoksyfenylo]etanon, N-[2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]acetamid, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-dimetyloammofenylo]etanon, chlorowodorek 1 - [4-[3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy] -2-metoksyfenylo] etanonu, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]2,2,2-trifluoroetanon, 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-hydroksy-metylobenzenometanol, dichlorowodorek 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3-ylo)-1 -piperydyny lo]propoksy] aniliny, N-[5-acetylo-2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]acetamid, chlorowodorek 3-[ 1 -[3-(4-etylo-3-metoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-1,2-benzizoksazolu,
- [3,5-dimetoksy-4-[3 -[4 [(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy] fenylo]atanon, hemifumaran N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]acetamidu,
- [3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydyny lo] -propoksy] anilina,
- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydyny lo] -propoksy] -4-metoksyamlina, fumaran 1 -[4- [3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -propoksy] -3 -mety loammofenylo] etanonu,
N-3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]4-metoksyfenylo]acetamid,
181 059 chlorowodorek l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]3-metoksy feny lo] etanonu, N,N-dimetylo-4-[3-[4[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]3-metoksybenzamid, oksym 1 - [4-[3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydyny lo]-propoksy] 3 -metoksyfenylo]etanonu, eter O-metylo oksymu l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]metoksyfenylo]etanonu, hydrazon 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]3-metoksy fenylo] etanonu, chlorowodorek (6-fluoro-3-[l-[3-[2-metoksy-4-(l-metyloetenylo)fenoksy]propylo]-4-piperydynylo] 1,2-benzizoksazolu, (Z)-l-[4-[(4-chloro-2-butenyl)oksy]-3-metoksyfenylo]etanon, (Z)-l-[4-[[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-butenyl]oksy]-3-metoksy feny lo] etanon, chlorowodorek (E)-l-[3-[[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-butenyl] oksy] -4-hydroksyfeny lo] etanonu, (E)-l-[3-[[4-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-butenyl]oksy]-4-benzy loksy feny lo] etanonu, 6-(3 -chloropropoksy)-5-metoksyindol,
6-fluoro-3-[ 1 - [3-[(5-metoksy-1 H-indol-6-yl)oksy]propylo]-4-piperydynyl]-1,2-benzizoksazol, hemifumaran 6-fluoro-3-[l-[3-[(lH-indol-7-yl)oksy]propylo]-4-piperydynyl]-l,2-benzizoksazolu, 6-fluoro-3-[l -(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazol, fumaran 6-fluoro-3-[ 1 -(2-pirymidynoksy)propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu, 6-aceto-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]metylo-l,4-benzodioksan, 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]metylo-1,4-benzodioksan, 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -pipery dynylo] etylo-1,4-benzodioksan, 6-(3-chloropropoksy)-7-metoksy-1 -tetralon, 6-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]7-metoksy-l-tetralon, N-(3-chloropropylo)-2-benzoksazolinon,
N-(3-chloropropylo)-6-acetylo-2-benzoksazolinon, N-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propylo]-6-acetylo-2-benzoksazolinon, N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propylo]ftalimid, dichlorowodorek 1 -(3-ammopropylo)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny, chlorowodorek cis-2-(3 -(4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo) 1 -piperydynylo)propylo)heksahydro-1 H-izomdolo-1,3-dionu, N-[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butylo]ftahmid, dichlorowodorek 1 -(4-aminobutylo)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny, chlorowodorek cis-2-(4-(4-(6-fluoro-1,2-benizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo)butylo)heksahydro-1 H-izoindolo-1,3-dionu, l-[4-[[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propyIo]tio]-3-metoksyfenylo] etanon, maleinian 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-(2'-metoksy-fenylo)butylopiperydyny, 4-(4-bromobutylo)-1 -(1,3-ditian-2-ylo)etylobenzen, l-[4-(l,3-ditian-2-ylo)etylo]fenylo-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)butylopiperydyna, 1 -[4-(4'-acetofenylo)butylo]4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyna,
-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propyloamino]-3-metoksyfeny-lo]etanon, szczawian (2,4-difluorofenylo)-[ 1 -(fenylometylo)-3-pirohdynylo]metanonu,
181 059 fumaran 6-fluoro-3-[l-fenylometylo)-3-pirolidynylo]-l,2-benzizoksazolu, (E)-l-[4-[(4-bromo-2-butenyl)oksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu, 4-(3-chloropropoksy)-3 -metoksybenzaldehyd, chlorowodorek 6-fluoro-3-(3-pirolidynylo)-1,2-benzizoksazolu,
- [4 - [ 3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -pipery dyny lo]propyloamino] -3 -hydroksy feny lo]etanon, l-[3-acetyloamino-4-(3-chloropropoksy)fenylo]etanon, N- [2- (3 -hy droksypropoksyjfeny lo] acetamid,
4- (3 -chloropropoksy)- 3 -metoksybenzaldehyd, (±)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylopropoksy]-3-metoksyfeny lo j etanon, (S)-(+)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylopropoksy]-3-metoksyfenyloetanon, (R)-(-)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynyIo]-2-metylopropoksy]-3-metoksyfenyloetanon, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2,2-dimetylopropoksy]-3-metoksyfenyloetanon, (±)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-fenylopropoksy]-3-metoksyfenylojetanon, (±)- i-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-(3-chlorofenylo)propoksy ] -3 -metoksy feny lo] etanon, (±)-1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-yIo)-1 -pipery dyny lo]-2-(fenylometylo)propoksy] -3 -metoksy feny lo] etanon, (±)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-l-metylopropoksy]-3-metoksyfeny lo] etanon, (±)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-yIo)-l-piperydynylo]-3-metylopropoksy]-3-metoksyfenylojetanon, (±)-l-[4-[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-3-metylobutoksy]-3-meto-ksy feny lo] etanon, (±)-1 - [4- [4- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-3-fenylobutoksy] -3 -metoksy feny lo] etanon, (±)-l-[4-[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-(2-fenyloetylo)butoksy] -3 -metoksyfenylo] etanon, (±)-[4-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-l-metyloetoksy]-3-metoksy-fenylo] etanon, (E)-1 - [4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -pipery dynylo] -1 -metylo-2-buteny 1] oksy] -3 -metoksy feny lo] etanon, (Z)-1 - [4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -pipery dynylo] -3 -metylo-2-butenyl] oksy] -3 -metoksy fenylo] etanon, (±)-1 -[4-[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -pipery dynylo]-1 -propylo-2-butynyl] oksy j -3 -metoksyfenylo] etanon, (S)-(+)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylopropoksy]3-metoksy fenylo] etanon, (R)-(-)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazoI-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylopropoksy]3-metoksy feny lo] etanon, (±)-l-[4-[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-3-metylobutoksy]-3-meto-ksyfenylo]etanon, (±)-l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-fenylopropoksy]-3-metoksyfenylojetanon, (±)-(6-fluoro-3-[l-[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazol.
Związki według wynalazku są użyteczne do leczenia psychoz dzięki ich właściwościom wywoływania responsu przeciwpsychotycznego u ssaków. Aktywność przeciwpsy
181 059 chotyczną określa się w próbie wspinania się myszy podobnej do metody opisanej przez P. Protais i innych w Psychopharmacol., 50,1 (1976) i B Costall'a w Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).
Samce mysz gatunku CK-1 (23-27 gram) są grupą hodowaną w standardowych warunkach laboratoryjnych. Myszy umieszczono pojedynczo w klatkach z siatki drucianej (4 cale x 10 cali) i pozostawiono na 1 godzinę w celu przystosowania się do nowego otoczenia. Następnie myszom wstrzyknięto podskórnie apomorfinę w ilości 1,5 mg/kg, dawce powodującej wspinanie się wszystkich osobników w ciągu 30 minut. Związki testowane na ich aktywność przeciwpsychotyczną wstrzyknięto międzyotrzewnowo lub podawano w dawkach doustnych w różnych interwałach czasowych, na przykład 30 minut, 60 minut i tak dalej przed wyzwaniem apomorfiny w dawce ochronnej 10-60 mg/kg.
Dla oceny wspinania wzięto pod uwagę 3 odczyty w czasie 10, 20 i 30 minut po podaniu apomorfiny według następującej skali:
Zachowanie się myszy odnośnie wspinania się: Wynik łapy na podłodze (bez wspinania)0 łapy na ściance (podnoszenie się)1 łapy na ściance (wspinanie się)2
Myszy konsekwentnie wspinające się przed wstrzyknięciem apomorfiny były odrzucone.
Przy pełnym wspinaniu wywołanym przez apomorfinę zwięrzęta były zawieszone na ściankach klatki, raczej bez ruchu, przez długi okres czasu. Przeciwnie, wspinanie z powodu po prostu motorycznego pubudzenia trwa zaledwie kilka sekund.
Wyniki wspinania się zsumowane indywidualnie (maksymalny wynik: 6 na mysz z 3 odczytów) a całkowity wynik grupy kontrolnej (vehiculum śródotrzewnowo-apomorfina podskórnie) ustalono na 100%. Wartości ED50 z 95% granicą ufności, obliczone na podstawie analizy liniowej funkcji regresji, dla niektórych związków według obecnego wynalazku jak również wzorcowego środka przeciwpsychotycznego są podane w tabeli 1.
Tabela 1
Związek myszy Próba wspinania (EDso mg/kg, ip)
1 2
l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon 0 98
1 -[4-[3-[4-( 1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon 0.67
l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon 0 095
l-[4-[4-[4-(l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon 1 6
1 -[4-[4-[4-(6-fluoro- l,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon 0 68
chlorowodorek l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3- -metoksyfenylo]etanonu 0 16
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-1,4-benzodioksan 0 29
(Z)-l-[4-[[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]2-butenyl]oksy]-3-metoksyfenylo]etanon 061
l-[4-(4'-acetofenylo)butylo]-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyna 0.34
181 059 cdtabeh 1
1 2
6-fluoro-3-[l-(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazol 4.1
fumaran [4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butylokaprymanu 3.31
dichlorowodorek 1 -(3-ammopropylo)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny 22.6
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynylo]etylo]ftahmid 5 0
chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynylo]etylo]ftahmidu 0.48
seskwifumaran 6-fluoro-3-[l-[3-[(izochinol-5-yl)oksy]propylo]-4-pirydynylo]-l,2-benzizoksazolu 0 172
chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftalimidu 0.38
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3,6-difluroftalimid 2 9
N-[2-[4-(6-fluoro-1 H-mdazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]ftalimid 1 2
chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftahmidu 08
chlorowodorek 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-3-metyleno-1 H-izomdol-1 -onu 0.64
chlorowodorek 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo] -3 -metylo-1 H-izoindol-1 -onu 1 17
fumaran N-[2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-aminoftahmidu 0.097
chlorowodorek N-[2-[4-[(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-4-hy- droksyftahmidu 1.6
hemifumaran 2-[2-[4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-2,3-dihydro-3- -hydroksy-1 H-izoindol-1 -onu 22
2-[2-[4-[(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]2,3-dihydro- IH-izomdol-l-on 1.9
dichlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-4-metyloftahmidu 0 37
N-[2-[4-[(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-3-metoksyftahmid 0 16
dichlorowodorek 4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -[2-(2,3-dihydro-1 H-izoindol-2- -ylo]piperydyny 0.36
3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2-metylo-3H-chmazohn-4-on 0.61
dimaleiman (6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dibydro-lH-izomdol-2-ylo)etylo]piperazyny 0 25
chlorowodorek N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]butylo]ftahmidu 0 7
chlorowodorek etanolan 1-(1,2,3,4-tetrahydro-lH-izochinohn-2-ylo)-2-[4-(6-fluoro- -1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etanonu 6 25
dimaleinian (6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-izoindol-2-ylo)-etylo]piperazyny 0.16
dimaleiman (6-fluoro-1 H-indazol-3 -yo)-1 - [3-(2,3 -dihydro-1 H-izomdol-2-ylo)-propylo]piperazyny 0 46
difumaran N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-1,2,3,4- -tetrahydroizochmohny 0 23
181 059 cd tabeli 1
1 2
fumaran [2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-1 -(2,3-dihydro-1H- -izoindol-2-ylo)etanonu 2 33
dimaleiman 4-(6-fluoro-1 H-mdazol-3-ylo)-1 -[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-izoindol-2- -ylo)etylo]piperydyny 0.27
fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-1,2,3,4-tetra- hydrocłunoliny 1 19
difumaran 4-(6-fluoro-1 H-mdazol-3-ylo)-1 -[2-(2,3-dihydro-5-metylo-1 H-izomdol-2-ylo)etylo]piperazyny 0.17
difumaran 4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-4-metylo-lH-izomdol-2-ylo)etylo]piperazyny 0.35
dimaleiman 4-(lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2?3“dihydro-5-fluoro-lH-izomdol-2-ylo)etylo]-piperazyny 1.32
dimaleiman N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny 0.44
Clozapine (wzorzec) 8 1
Odpowiedź przeciwpsychotyczną uzyskuje się wtedy, gdy związki według obecnego wynalazku podaje się osobnikowi wymagającemu takiego leczenia w postaci skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od 0.01 do 50 mg/kg wagi ciała na dzień. Należy jednakże rozumieć, że do poszczególnego osobnika wielkość podawanej specyficznej dawki należy uzależnić od indywidualnej potrzeby i profesjonalnej oceny osoby ordynującej lek lub kierującej podawaniem wyżej wymienionego związku. Należy także rozumieć, że ustalone tutaj dawki sąjedynie przykładowe i nie ograniczają, w pewnym stopniu, zakresu lub praktycznego wykorzystania wynalazku.
Niektóre ze związków obecnego wynalazku są także użyteczne jako środki znieczulające dzięki ich zdolności przynoszenia ulgi w bólu u ssaków. Własność znieczulania bólu jest demonstrowana w próbie skręcania się z bólu u myszy używając fenylo p-chinonu, standardowej próbie na znieczulenie opisanej w Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95,729 (1957). Itak, na przykład, dawka podskórna wywołująca w przybliżeniu 50% zahamowania skręcania się z bólu (ED50) u myszy uzyskana w tej próbie jest pokazana w tabeli 2.
Tabela 2
Związek Zahamowanie skręcania się z bólu wywołanego fenylochmonem EDS0 mg/kg, sc
l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propoksy]-3-metoksy-fenylo]etanon 0.06
l-[4-[3-[4-(l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon 0 17
1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon 0 03
Propoxyphene (wzorzec) 3 9
Pentazocine (wzorzec) 1 3
Znieczulenie uzyskuje się podając związki według obecnego wynalazku osobnikowi wymagającemu takiego leczenia w postaci skutecznej dawki doustnej, pozajelitowej lub dożylnej od 0.01 do 50 mg/kg wagi ciała na dzień. Należy jednakże rozumieć, że do poszczególnego osob
181 059 mka wielkość podawania specyficznej dawki należy uzależnić od indywidualnej potrzeby i profesjonalnej oceny osoby ordynującej lek lub kierującej podawaniem wyżej wymienionego związku. Należy także rozumieć, że ustalone tutaj dawki sąjedynie przykładowe i nie ograniczają zakresu, w pewnym stopniu, lub praktycznego wykorzystania wynalazku.
Skuteczne ilości związków według obecnego wynalazku można podawać osobnikowi jednym z kilku sposobów, na przykład doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów i w pewnych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów.
Związki według obecnego wynalazku, o ile jako takie są skuteczne, można preparować i podawać w formie ich farmaceutycznie akceptowanych soli addycyjnych w celu uzyskania ich trwałości, wygodnej krystalizacji, zwiększonej rozpuszczalności i tym podobnych. Uprzywilejowane, farmaceutycznie akceptowane sole addycyjne obejmują sole kwasów mineralnych, na przykład, kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu azotowego i tym podobnych, sole kwasów jednozasadowych, na przykład, kwasu octowego, kwasu propionowego i tym podobnych, sole kwasów dwuzasadowych, na przykład kwasu maleinowego, kwasu fumarowego i tym podobnych, i sole kwasów trójzasadowych, takich jak kwasu karboksybursztynowego, cytrynowego i tym podobnych.
Skuteczne ilości związków według wynalazku można podawać doustnie, na przykład, z obojętnym rozpuszczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Można je zamykać w żelatynowych kapsułkach lub sprasować w tabletki. Do celów terapeutycznych przy podawaniu doustnym, związki według wynalazku można wprowadzić do rozczynnika i stosować w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, wafli, gumy do żucia i tym podobnych. Preparaty powinny zawierać co najmniej 0.5% czynnego związku według wynalazku, lecz ilości te mogą być różne, zależne od poszczególnej formy i mogądogodme wahać się pomiędzy 4% do około 70% wagi jednostki Ilość czynnego związku w takiej kompozycji jest taka, aby otrzymać odpowiednią dawkę. Uprzywilejowane kompozycje i preparaty według obecnego wynalazku otrzymuje się tak, aby forma doustnej dawki jednostkowej zawierała od 1.0 do 300 miligramów czynnego związku według wynalazku.
Tabletki, pigułki, kapsułki, pastylki i tym podobne mogą także zawierać następujące składniki, lepiszcze, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, guma tragakantowa lub żelatyna, zaróbkę, taką jak krochmal lub laktoza, środek rozdrabniający, taki jak kwas alginowy, Pnmogel, skrobia kukurydziana i tym podobne, środek smarny, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes, środek poślizgowy, taki jak koloidalna krzemionka, i środek słodzący, taki jak sacharoza lub sacharyna, lub środek zapachowy, taki jak mięta, salicylan metylu lub olejekneroli. Jeśli formą dawki jednostkowej jest kapsułka, to może ona zawierać poza materiałami powyższego typu, ciekły nośnik taki jak tłuszcz ciekły. Inne formy dawek jednostkowych mogą zawierać różne materiały, które modyfikują fizyczną formę dawki jednostkowej, na przykład, powłoki. I tak, tabletki lub pigułki można pokrywać cukrem, szelakiem i innymi jelitowymi środkami pokrywającymi. Syrop może zawierać, oprócz czynnych związków, sacharozę jako środek słodzący i pewne środki ochronne, barwniki, środki koloryzujące i zapachowe. Materiały używane do preparowania tych różnych kompozycji powinny być farmaceutycznie czyste i nietoksyczne w stosowanych ilościach.
Dla terapeutycznego podawania pozajelitowego czynny związek według wynalazku można wprowadzić do roztworu lub zawieśmy. Takie preparaty powinny zawierać co najmniej 0.1% czynnego związku, lecz ilość ta może się wahać od 0.5 do około 50% wagi preparatu. Ilość czynnych związków w takich kompozycjach jest taka, aby uzyskać odpowiednią dawkę. Uprzywilejowane kompozycje i preparaty według obecnego wynalazku są wytwarzane w taki sposób, aby jednostkowa dawka pozajelitowa zawierała od 0.5 do 100 miligramów czynnego związku.
Roztwory lub zawieśmy mogą także zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, taki jak woda do iniekcji, roztwór soli fizjologicznej, oleje utwardzone, glikole polietylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozcieńczalniki organiczne, środki przeciwbakteryjne, takie jak alkohol benzylowy lub parahydroksybenzoesan metylu, antyutlemacze, takie jak kwas askorbinowy lub wodorosiarczyn sodu, środki chelatujące, takie jak kwas etylenodiaminoczterooctowy, bufory, takie jak octany, cytryniany lub fosforany i środki do usta
181 059 lenia napięcia, takie jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe można zamykać w ampułkach, strzykawkach jednorazowego użytku lub fiolkach zrobionych ze szkła lub plastiku z dawkami wielokrotnymi.
Wysoko hpofilowe estru, amidy i karbaminiany według obecnego wynalazku są zdolne podtrzymywać uwalnianie u ssaków przez okres kilku dni lub od jednego do czterech tygodni, gdy są spreparowane i podawane jako preparaty o przedłużonym działaniu jak na przykład, gdy wstrzykiwane w dokładnie wyselekcjonowanym farmaceutycznie akceptowanym oleju. Uprzywilejowanymi olejami sąoleje pochodzenia roślinnego takie jak olej sezamowy, olej bawełniany, olej kukurydziany, olej kokosowy, olej sojowy, olej z oliwek, i tym podobne, lub sąto syntetyczne estry kwasów tłuszczowych i polifunkcyjnych alkoholi, takich jak gliceryna lub glikol propylenowy.
Kompozycje depotu według obecnego wynalazku otrzymuje się przez rozpuszczenie wysoko hpofilowego estru, amidu lub karbaminianu bieżącego wynalazku w farmaceutycznie akceptowanym oleju, w sterylnych warunkach. Olej wybiera się tak, aby otrzymać uwalnianie czynnego składnika przez pożądany okres czasu. Odpowiedni olej można łatwo wybrać na podstawie dotychczasowej wiedzy lub na podstawie niezbyt obszernych danych eksperymentalnych.
Odpowiednia dawka związku zgodnie z tym wykorzystaniem wynalazku wynosi od około 0.01 do 10 mg/kg wagi ciała na wstrzyknięcie. Korzystnie, preparaty depotu według tego wynalazku podawane są w postaci dawki jednostkowej zawierającej około 0.5 do 5.0 ml 0.1 do 20% wagowych/wagę roztworu związku w oleju. Należy rozumieć, że podane tutaj dawki są jedynie przykładowe i me ograniczają one, w jakimś stopniu, zakresu lub praktycznego wykorzystania wynalazku.
Przykłady kompozycji farmaceutycznej w postaci doustnej dawki jednostkowej
A. 10,0 mg związku czynnego o wzorze (I) zamknięte w twardej żelatynowej kapsułce.
B. 10,0 mg związku aktywnego o wzorze (I) sprasowane w postać tabletki.
Przykład kompozycji farmaceutycznej w postaci pozajelitowej dawki jednostkowej
5,0 mg związku aktywnego o wzorze (I) w postaci roztworu lub zawiesiny do wstrzykiwali z 500 mg wody do iniekcji.
Przykład kompozycji farmaceutycznej w postaci dawki jednostkowej depotu
50,0 mg wysokolipofilowego estru, amidu lub karbaminianu związku czynnego o wzorze (I) rozpuszczone w 1000 mg farmaceutycznie dopuszczalnego oleju.
Następujące przykłady syntezy mająna celu jedynie zilustrowanie wynalazku i nie sąprzygotowane aby go ograniczać. Temperatura we wszystkich przykładach podana jest w stopniach Celsjusza (°C) o ile nie podano inaczej.
Przykład 1 l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon (A) Kwas 2-bromobenzoesowy 2-fenylosulfonylohydrazyd
Do roztworu hydrazydu kwasu 2-bromobenzoesowego (132 g) w pirydynie (1.21) oziębionego do około 10°C w łaźni lodowej, dodano chlorku benzenosulfonylu (78.3 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny i następnie wylano do lodowatego kwasu solnego w celu wytrącenia żółtego stałego produktu, 135 g. Materiał ten krystalizowano z izopropanolu i otrzymano 125 g kwasu 2-bromobenzoesowego 2-fenylosulfonylohydrazydu, temp, topnienia = 154-156°C.
(B) Fenylosulfonylohydrazon a-chloro-2-bromobenzaldehydu
Mieszaninę kwasu 2-bromobenzoesowego fenylosulfonylohydrazydu (125 g, 350 mmoh) i chlorku tionylu (265 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po około 15 minutach wrzenia, stały produkt się rozpuścił. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i następnie wlano do heksanu. Otrzymany stały biały produkt zebrano i uzyskano 124 g fenylosulfonylohydrazonua-chloro-2-bromobenzaldehydu, o temp, topnienia 120-122°C.
(C) l-[[(Fenylosulfonylo)hydrazyno]-(2-bromofenylo)metylo]-4-metylopiperazyna
Do mieszanego roztworu, w atmosferze azotu, fenylosulfonylohydrazonu a-chloro-2-bromobenzaldehydu (271,1 g, 720 mmoli) w tetrahydrofurame (THF, 2 litry) wkroplono N-metylo
181 059 piperazynę (159,7 g, 1600 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez trzy godziny i następnie pozostawiono w temperaturze otoczenia na 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej i następnie przesączono celem usunięcia utworzonego chlorowodorku piperazyny. Przesącz zatężono otrzymując brązową gumę. Gumę rozcierano z gorącym acetomtrylem, mieszaninę oziębiono w łaźni z lodem i następnie zimną przesączono w celu usunięcia niepotrzebnego produktu ubocznego. Przesącz zatężono i otrzymano 392.9 g gumowatego brązowego produktu będącego l-[[(fenylosulfonylo)hydrazono]-(2-bromofenylo)-metylo] -4-metylopiperazyną.
(D) 3-(4-Metylo-1 -piperazynylo)-1 -fenylosulfonylo-1 H-indazol
Mieszaninę l-[[(fenylosulfonylo)hydrazono]-(2-bromofenylo)-metylo]-4-metylopiperazyny (31.0 g, 80 mmoli), brązu miedzianego (3.1 g), K2CO3 (11.5 g) i dimetyloformamidu (500 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 1.5 godzmy. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną zawiesinę mieszano energicznie z octanem etylu. Dwufazową mieszaninę przesączono przez Celite i następnie warstwy rozdzielono. Porcję wodną ekstrahowano inną porcją octanu etylu i połączone ekstrakty przemyto (H2O) i suszono (MgSO4). Po zatężeniu ekstraktów otrzymano stały produkt, który po roztarciu z eterem dał 19.7 g stałej substancji. Tą stałą substancję krystalizowano z izopropanolu i otrzymano 17.7 g (60%) produktu, temp, topnienia = 158-161 °C. Próbkę analityczną otrzymano robiąc następną krystalizację z izopropanolu (obróbka z węglem aktywnym) i otrzymano bezbarwne kryształy indazolu, 3-(4-metylo-l -piperazynylo)-! -fenylosulfonylo-lH-indazolu, temperatura topnienia = 160-161°C.
Analiza:
Obliczono dla C18H20N4O2S: 60.66%C 5.66%H 15.72%N
Znaleziono: 60.45%C 5.62%H 15 61%N (E) 4-[1 -(Fenylosulfonylo)- lH-indazol-3-ylo]-1 -piperazynokarbonitryl
Do mieszanej mieszaniny 3-(4-metylo-l-piperazynylo)-1-fenylosulfonylo-IH-indazolu (237 g, 0.67 mola), K2CO3 (102 g, 0.74 mola) i dimetylosulfotlenku (DMSO, 2000 ml), w atmosferze azotu, dodano bromku cyjanu (72 g, 0.68 mmola) rozpuszczonego w DMSO (525 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5.5 godziny i następnie wylano do H2O (7 litrów). Stały, wytrącony z roztworu, produkt zebrano przez odsączenie i przemyto wodą otrzymując 168 g (68%) produktu. 5.2 g próbkę przekrystalizowano dwukrotnie z etanolu z wodą otrzymując 4.0 g 4-[ 1 -(fenylosulfonylo)- 1H-indazo 1-3-ylo]-1 -piperazynokarbonitrylu, temp, topnienia = 178-180°C.
Analiza:
Obliczono dla C18H17N5O2S: 58.85%C 4.66%H 19.06%N
Znaleziono: 59.01%C 4.63%H 19 09%N (F) 3-(1-Piperazynylo)-1 H-indazol
Do mieszanej mieszaniny 4-[l-(fenylosulfonylo)-lH-indazol-3-ylo]-l-piperazyno- karbomtrylu (163 g, 0.44 mola) w tetrahydroftirame (2.0 litry) dodano, kroplami, wodorku litowoglinowego (880 ml, 0.88 mola 1 M roztworu wodorku htowo-glinowego w tetrahydrofuranie). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin, mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i pozostawiono w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję szybko przerwano przez ostrożne wkroplenie wody. Gdy nie obserwowano już wydzielania się wodoru, mieszaninę reakcyjną przesączono i placek filtracyjny soli litowej przemyto dobrze tetrahydrofuranem. Przesącz połączono z przesączem z innej porcji (razem całkowita ilość materiału wyjściowego 300 g, to jest 820 mmoli) i połączone przesącze zatężono otrzymując 372 g żółtego stałego produktu zawieszonego w wodzie. Zrobiono próbę podzielenia produktu pomiędzy wodę i dichlorometan, lecz stwierdzono, że produkt był jedynie słabo rozpuszczalny w dichlorometanie. Dlatego też , dwufazową zawiesinę produktu przesączono przez lejekzpłytkąporowatąizebrany wten sposób biały produkt wysuszono, otrzymując 121 g Dwie fazy przesączu rozdzielono i wodę ekstrahowano ponownie dwuchlorometanem. Wszystkie fazy
181 059 dwuchlorometanowe połączono, przemyto dwukrotnie wodą. Wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 41 g brązowej pozostałości. Pozostałość roztarto z eterem dietylowym i przesączono otrzymując 10 g stałej substancji barwy beżowej, temperatura topnienia = 139-150°C. Widma NMR i MS potwierdziły strukturę. Rekrystalizacja 10 g z toluenu dała 7.5 g 3-(l-piperazynylo)-lH-mdazolu, temperatura topnienia 153-155°C.
(G) 3 -(4-Metylo-1 -piperazynylo)-1 H-indazol
Mieszaną mieszaninę zawierającą 3-(4-metylo-l-piperazynylo)-1-fenylosulfonylo-lH-indazol (13.5 g, 38 mmoli), metanol (150 ml) i 25% CH3ONa w metanolu (15.3 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do około jednej dziesiątej objętości i dodano do niej wody, otrzymując czerwony roztwór. Roztwór ekstrahowano dichlorometanem, ekstrakt przemyto (H2O), wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatęzono, otrzymując 6.6 g stałej substancji barwy różanej. Po dwóch krystalizacjach z mieszaniny toluenu z heksanem otrzymano 4.3 g (52%) 3-(4-metylo-l-piperazynylo)-lH-indazolu w postaci prawie białego stałego produktu, temp, topnienia = 111-113°C.
Analiza:
Obliczono dla C12H16N4: 66.64%C 7.46%H 25.91%N
Znaleziono: 66.83%C 7.42%H 25.69%N (Η) 4-( 1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynokarbonitryl
Do mieszanej mieszaniny cyjanku bromu (5.3 g, 0.05 mola), K2CO3 (7.1 g) i dimetylosulfotlenku (40 ml) wkroplono 3-(4-metylo-l-piperazynylo)-lH-indazolu (11.0 g, 0.051 mola) rozpuszczonego w dimetylosulfotlenku (60 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i następnie wylano do wody. Wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu, roztwór octanu etylu przemyto wodą wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 7.8 g (67%) żółtej stałej substancji. Tąpróbkę połączono z innąi rekrystahzowano dwukrotnie z toluenu otrzymując analitycznie czysty 4-(lH-indazol- -3-ylo)-l-piperazynokarbonitryl w postaci białej stałej substancji, temp, topnienia = 120-122°C.
Analiza:
Obliczono dla C12H13N5 63.42%C 5.76%H
Znaleziono- 63.04%C 5.84%H (I) 3-(l-piperazynylo)-1 H-indazol
Mieszaninę 4-(lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynokarbonitrylu (8 0 g, 40 mmoh) i 25% H2SO4 (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 4.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono w łaźni lodowej i zalkalizowano, wkraplając 50% NaOH. Roztwór zasadowy ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemyto wodą wysuszono MgSO4, i zatężono otrzymując 5.2 g (73% pożądanego związku w postaci stałego produktu). Stały produkt rekrystalizowano dwukrotnie z toluenu i otrzymano 3-(1-piperazynylo)-ΙΗ-indazolu, temp, topnienia = 153-155°C.
Analiza
Obliczono dla CuH14N4: 65.32%C 6.98%H 27.70%N
Znaleziono- 65.21%C 6.99%H 27.80%N (J) l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaninę 3-(l-piperazynylo)-lH-indazolu (4.0 g, 20 mmoli), K2CO3 (3.0 g, 22 mmoh), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.3 g, 22 mmoli), kilka kryształków KJ i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano w 90°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono otrzymując biały stały produkt, który rozcierano z eterem dietylowym i zebrano 7.0 g produktu. Dwie rekrystalizacje z absolutnego alkoholu etylowego dały 5.3 g (64%) analitycznie czystego l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]- propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu, temp, topnienia = 155-157°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H28N4O3 67.62%C 6.91%H 13.72%N
Znaleziono. 67.45%C 6.74%H 13.56%N
181 059
Przykład 2
- [4- [3 - [4- [(1,2-Benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydyny lo]propoksy] -3 -metoksyfeny lo] etanon Mieszaninę chlorowodorku 3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.8 g, 20 mmoli), K2CO3 (5.2 g, 40 mmoli), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.3 g, 22 mmoh), kilka kryształków KJ i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano w 90°C przez 16 godzin Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując brązowy olej. Olej chromatografowano używając aparat Waters Prep 500 i stosując kolumny z żelem krzemionkowym i mieszaninę octanu etylu z dietyloaminą (2%) jako eluent. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 3.9 g produktu w postaci prawie białej stałej substancji. Rekrystalizacja z absolutnego alkoholu dała 2.6 g (33%) l-[4-[3-[4-[(l,2-Benzizoksa- zol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci bezbarwnych igieł o temp, topnienia 102-104°C.
Analiza·
Obliczono dla C24H28N2O4 70.56%C 6.91%H 6.86%N
Znaleziono 70.73%C 6.93%H 6.85%N
Przykład 3
- [4- [3 - [4-[(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy ] -3-metoksyfenylo] etanon
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (5.1 g, 20 mmoli), K2CO3 (5.2 g, 40 mmoli) l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.3 g, 22 mmoli), i dimetyloformamidu (60 ml) ogrzewano w 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując wilgotne ciało stałe. Po rekrystalizacji (dwukrotnej) z alkoholu etylowego otrzymano 5.0 g (58%) l-[4-[3- -[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci ciała stałego o barwie beżowej, temp, topnienia == 118-120°C.
Analiza.
Obliczono dla C24H27FN2O4: 67.60%C 6.38%H 6.57%N
Znaleziono: 67.47%C 6.40%H 6.53%N
Przykład 4 l-[4-[4-[4-[(l,2-Benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaninę chlorowodorku 3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.3 g, 18 mmoli), K2CO3 (5.5 g, 40 mmoli), 11 -[4[(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.5 g, 18 mmoli) i dimetyloformamidu (60 ml) mieszano i ogrzewano w 75°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanowy przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono otrzymując 7.2 g stałej substancji o barwie beżowej. Rekrystalizacja (dwukrotna) z alkoholu etylowego dała 3.3 g (43%) l-[4-[4-[4-[(l,2-Benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu, temp, topnienia = 99-101°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H30N2O4 71.11%C 7.16%H 6 63%N
Znaleziono. 70.75%C 7.24%H 6.58%N
Przykład 5
- [4-[4- [4- [(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydyny lo] -butoksy] -3 -metoksy fenylo]etanon
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (5.1 g, 0 02 mola), K2CO3 (5.2 g, 0.04 mola), l-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (6.6 g, 22 mmoli) i dimetyloformamidu (60 ml) ogrzewano w 75°C przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodnąmieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanowy przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatęzono, otrzymując początkowo olej, który zakrzepł po staniu. Stałą substancję rozcierano z heksanem i zebrano otrzymując 7.7 g produktu w postaci woskowatej, stałej substancji. Związek chromatografowano używając aparat
181 059
Waters Prep 500 z kolumnami z żelem krzemionkowym i eluując mieszaniną dichlorometanu z metanolem (5%). Zatężenie odpowiednich frakcji przyniosło 5.1 g prawie białej, stałej substancji 1 - [4- [4-[4-[(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -butoksy] -3-metoksyfenylo]etanonu, z którego po rekrystalizacji z alkoholu etylowego otrzymano 3.2 g (36%) pierzastobiałych igieł, temp, topnienia = 88-90°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H29FN2O4: 68.16%C 6.64%H 6.36%N
Znaleziono: 67.96%C 6.49%H 6.29%N
Przykład 6
Fumaran l-[4-[2-[4-[(l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu
Mieszaninę chlorowodorku 3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.8 g, 20 mmoh), K2CO3 (5.2 g, 40 mmoh), l-[4-(2-chloroetoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.0 g, 22 mmole) i dimetyloformamidu (90 ml) ogrzewano w 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę wodną ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanowy przemyto wodą wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono otrzymując olej. Po staniu, olej uległ zkrzepnięciu dając stały produkt o barwie beżowej. Produkt stały rekrystahzowano dwukrotnie z alkoholu etylowego i otrzymano 5.9 g prawie białego, stałego produktu. Stały produkt rozpuszczono w octanie etylu i dodano kwasu fumarowego (1.2 g, 1.1 gramorównoważnika). Mieszaninę ogrzewano krótko na łaźni parowej i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny Początkowo zielony olej osiadł i roztwór nad olejem zdekantowano. Do zdekantowanego roztworu dodano eteru i zebrano 4.0 g białej soli (fumaranu). Sól rekrystalizowano dwukrotnie z mieszaniny etanolu z eterem i otrzymano 1.7 g (17%) fumaranu l-[4-[2-[4-[(l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu, o temp, topnienia = 127-129°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H26N2O4 · C4H4O4: 63.52%C 5.92%H 5.49%N
Znaleziono: 63.00%C 5.87%H 5.42%N
Przykład 7
Fumaran l-[4-[4-[4-[(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu
Mieszanąmieszaninę 3-(l-piperazynylo)-lH-indazolu (4.0 g, 20 mmoli), K2CO3 (5.3 g, 40 mmoh). l-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (6.6 g, 22 mmoli) i dimetyloformamidu (60 ml) ogrzewano w 75°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i z roztworu wytrącił się stały, biały produkt. Stałą substancję zebrano i wysuszono otrzymując 7.2 g surowego produktu. Surowy stały produkt rekrystalizowano dwukrotnie z alkoholu etylowego otrzymując 4.1 g wolnej zasady, którą skonwertowano w jego sól (fumaran) dodając kwasu fumarowego (1.1 g) do związku rozpuszczonego we wrzącym acetonie. Otrzymaną sól fumaranową (5.0 g) rekrystalizowano z alkoholu etylowego otrzymując 3.8 g (35%) fumaran 1 - [4-[4- [4- [(1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo] -butoksy]-3-metoksyfenylo]- etanonu w postaci białego stałego produktu o temp, topnienia = 163-165°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H30N4O3 · C4H4O4: 62.44%C 6.36%H 10.40%N
Znaleziono: 62.28%C 6.62%H 10.34%N
Przykład 8
-[4- [2- [4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -etoksy ] -3 -metoksy fenylo] etanonu
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu(5.1 g, 20 mmoh), K2CO3 (5.2 g), l-[4-(2-chloroetoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu(5.0g, 1022 mmoli) i dimetyloformamidu (90 ml) i ogrzewano w 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu przemyto wodą wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 7.4 g żółtej stałej substancji. Stałą substancję chromatografowano używając aparat Waters Prep LC500 i stosując
181 059 mieszaninę dichlorometanu z metanolem (4%) jako eluentu. Po zatężemu odpowiedniej frakcji otrzymano 4.0 g żółtej stałej substancji. Stałą substancję rekrystahzowano z alkoholu etylowego i otrzymano 3.Ig (38%) l-[4-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci jasnożółtych płatków o temp, topnienia 132-134°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H25FN2O4: 66.98%C 6.11%H 6.79%N
Znaleziono 66.90%C 6.20%H 6.74%N
Przykład 9
4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksy-a-metylobenzenometanol
Do mieszanej mieszaniny l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu (4.0 g, 9 4 mmola) w metanolu/tetrahydrofurame (60 ml, 11) dodano borowodorku sodu (0.4 g, 10 mmoh). Po początkowym wydzielaniu się gazu wszystkie substancje nierozpuszczalne przeszły do roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny i chromatografia cienkowarstwowa (TLC), zrobiona w tym czasie, wykazała bardzo małą ilość wyjściowego ketonu. Następnie, dodano nowąporcję 0.1 g borowodorku sodu i mieszanie kontynuowano przez następne 0.5 godziny. Zrobiona teraz TLC wykazała całkowity zanik wyjściowego materiału. Mieszaninę reakcyjną zatężono otrzymując prawie białą pozostałość, którą rozcieńczono wodąi zebrano 3.4 g alkoholu. Po rekrystalizacji z toluenu (dwukrotnie, stosując węgiel aktywny) otrzymano 2.7g (67%) 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] -propoksy]-3-metoksy-a-mety lob enzenometanolu w postaci białej stałej substancji, temp, topnienia = 136-138°C.
Analiza-
Obliczono dla C24H29FN2O4· 67.27%C 6.82%H 6 54%N
Znaleziono- 67.59%C 6 89%H 6.47%N
Przykład 10
- [4- [3 - [4-( 1,2-B enzizotiazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy] -3 -metoksy feny lo] -etanon
Mieszaninę 3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizotiazolu (3.0 g, 13.7 mmoh), węglanu potasu (2.3 g, 16.5 mmoh), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (4.0 g, 16.5 mmoh), jodku potasu (200 mg) i acetonitrylu (100 ml) mieszano, ogrzewając do wrzenia, w atmosferze azotu przez 24 godziny. Oziębionąmieszamnę reakcyjnąprzesączono i placek filtracyjny przemyto dobrze acetomtrylem. Przesącz zatężono do formy oleju, który podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto dobrze wodą, wysuszono nad MgSO41 zatężono otrzymując 6.1 g oleju o barwie beżowej, który zakrzepł w trakcie stania. Produkt ten rozcierano z eterem dietylowym i przesączono, otrzymując 4.2 g stałego produktu o barwie beżowej. Związek rekrystahzowano z alkoholu etylowego i otrzymano 3.5 g, a dalsza rekrystalizacja z alkoholu etylowego (używając węgla aktywnego) dała 2.4 g (41%) l-[4-[3-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu o temp, topnienia = 93-95°C.
Analiza-
Obliczono dla C24H28N2O3S: 67.90%C 6.65%H 6.60%N
Znaleziono: 67.89%C 6.61%H 6.59%N
Przykład 11 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]-3-hydroksyfenylo]-etanon (A) 1 -[4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksyfenylo]etanon
Do mieszanego roztworu l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (10 0 g, 41 mmoh) w chlorku metylenu (120 ml)oziębionego do -50°C (suchy lód i metanol) dodano, kroplami, 1M tribromku boru w chlorku metylenu (123 ml, 120 mmoh). Temperaturę utrzymywano pomiędzy -40°C i -50°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do -30°C i zrobiono próbę metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) (około 15 minut po ostatnim dodaniu trój bromku bom). Następnie wkroplono nasycony roztwór NaHCO3 nie
181 059 pozwalając aby temperatura wzrosła powyżej 0°C w czasie dodawania. Po dodaniu dostatecznej ilości NaHCO3 aby roztwór był alkaliczny, zebrano warstwę organiczną. Tą warstwę przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 8.1 g oleju o barwie ciemno brązowej, który zakrzepł po staniu. Produkt chromatografowano używając aparat Waters Prep 500 LC (2 kolumny krzemionkowe, 2% metanolu z chlorkiem metylenu jako eluent). Po zatężemu odpowiednich frakcji, otrzymano 5.8 g brązowego lepkiego ciała stałego. Ten stały produkt rekrystalizowano z eteru izopropylowego (dekantując żółtą ciecz eteru izopropylowego znad ciemno brązowej oleistej pozostałości) i otrzymano początkowo 2.5 g stałego produktu barwy żółtej. Po zatężemu cieczy macierzystej otrzymano 0.5 g produktu, o temp, topnienia = 110-113°C.
(B) l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]-3-hydroksyfenylo]-etanon
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.8 g, 13 mmoh), NaHCO3 (1.1 g), kilka kryształków KJ, l-[4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksyfenylo]-etanonu, i acetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono, otrzymując 5.7 g gęstego żółtego oleju. Olej chromatografowano używając aparatu Waters Prep 500 LC z kolumną z żelem krzemionkowym i eluując roztworem (7%) metanolu z chlorkiem metylenu. Po zatężeniu odpowiedniej frakcji otrzymano żółty olej, który po staniu dał 3.5 g związku w postaci jasno żółtego stałego produktu. Stały produkt rekrystahzowano z alkoholu etylowego otrzymano 2.7 g (50%) l-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo-]-propoksy]-3-hydroksyfenylo]-etanonu w postaci jasno żółtej stałej substancji, temp, topnienia = 122-124°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H25FN2O4: 66.98%C 6.11%H 6.79%N
Znaleziono: 66.97%C 6.20%H 6.69%N
Przykład 12 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo-]-propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(l-piperazynylo)-lH-indazolu (2.3 g, 100 mmoh). K2CO3 (1.5 g), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (2.8 g, 11 mmoli), kilka kryształków KJ i dimetyloformamidu (60 ml) ogrzewano w 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanowy przemyto wodą wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 5.0 g żółtego oleju. Olej chromatografowano stosując aparat Waters Prep 500 z kolumnami z żelem krzemionkowym i eluując chlorkiem metylenu z metanolem (7%). Po zatężeniu pożądanych frakcji otrzymano 2.0 g (46%) prawie białego stałego produktu. Tąpróbkę połączono z 1.0 g poprzedniej próbki i po rekrystalizacji z toluenu otrzymano 2.6 g l-[4-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo-]-propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu jako białego stałego produktu, temp, topnienia = 13 5-137°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H27F4O3 64.77%C 6.38%H 13.14%N
Znaleziono: 64.66%C 6.21%H 13.02%N
Przykład 13 l-[4-[4-[4-(6-Fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynylo-]-butoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(l-piperazynylo)-lH-indazolu (5.0 g, 19 mmoli), K2CO3 (5.8 g) i l-[4-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (6.3 g, 21 mmoh) i dimetyloformamidu (80 ml) ogrzewano w 75°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i z roztworu wydzielił się prawie biały stały produkt. Ten stały produkt zebrano i wysuszono otrzymując 4.5 g surowego produktu. Związek rekrystalizowano z etanolu (3 razy) i otrzymano 3.0 g prawie białego stałego produktu. Stały produkt chromatografowano używając aparat Waters Prep 500 z kolumnami z żelem krzemionkowym i eluując mieszaniną chlorku metylenu z metanolem (7%). Zatężenie odpowiednich frakcji dało 2.3 g prawie białego stałego produktu, z
181 059 którego po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1.9 g (26%) analitycznie czystego 1 - [4-[4-[4-(6-fluoro-1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo-] -butoksy]-3 -metoksy feny lo] etanonu o temp, topnienia = 156-158°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H29FN4O3: 65.44%C 6.64%H 12.72%N
Znaleziono: 65.38%C 6.49%H 12.60%N
Przykład 14
- [4- [3 - [4- (1 H-indazol-3 -y lo)-1 -piperydyny lo-] -propoksy] -3 -metoksy feny lo] -etanonu
Mieszanmę 3-(4-piperydynylo)-lH-indazolu (3.0 g, 15 mmoli), K2CO3 (1.6 g), 1 -[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.3 g, 22 moli), kilka kryształów KJ i acetonitrylu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszanmę reakcyjną wlano do wody z której wydzielił się stały biały produkt. Stały produkt zebrano, suszono i otrzymano 5.1 g produktu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 3.6 g związku, z którego po chromatografowaniu (preparatywna chromatografia HPLC na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chlorku metylenu z metanolem (9:1) otrzymano 3.0 g (49%) prawie białej stałej substancji. Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano analitycznie czysty l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon w postaci białej stałej substancji, temp, topnienia = 171-173°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H29N3O3: 70.74%C 7.17%H 10.31%N
Znaleziono· 70.52%C 7.27%H 10.42%N
Przykład 15 l-[4-[3-[4-(6-Chloro-l,2-bezizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanon
Mieszanąmieszanmę 6-chloro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.7 g, 20 mmoh), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (4.8 g, 20 mmoh), K2CO3 (2.8 g), kilka kryształków KJ i acetonitrylu (120 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono otrzymując stało-oleistą mieszankę. Pozostałość chromatografowano używając aparat Waters Prep 500 z kolumnami z krzemionką i eluując mieszaniną chlorku metylenu z metanolem (5%). Po zatężeniu pożądanych frakcji otrzymano 3.2 g stałego produktu barwy beżowej, z którego po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.7 g (31%) 1 - [4-[3 - [4-(6-chłoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydyny lo] -propoksy]-3 -metoksyfenylo]-etanonu w postaci beżowej stałej substancji, temp, topnienia = 116-118°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27C1N2O4: 65.08%C 6.14%H 6.32%N
Znaleziono: 65.35%C 6.33%H 6.28%N
Przykład 16
Fumaran 1 -[4-[4-[4-(6-chloro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-butoksy]-3-metoksy feny lo] - etanonu
Mieszaną mieszaninę 6-chloro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.7 g, 20 mmoli), l-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (6.0 g, 20 mmoli), K2CO3 (2.8 g) i acetonitrylu (120 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do oziębienia, przesączono i przesącz zatężono do formy brązowego oleju o wadze 9.9 g. Olej chromatografowano używając aparatu Waters Prep 500 z kolumnami z żelem krzemionkowym i eluując mieszaniną chlorku metylenu z metanolem (5%). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 2.3 g prawie białego stałego produktu. Ten stały produkt rozpuszczono w etanolu i dodano kwasu fumarowego (0.62 g, 1.1 równoważnika). Po zatężeniu etanolu, zebrano surowy, brązowy stały produkt który ogrzewano do wrzenia w acetonie. Po ochłodzeniu, biały stały produkt krystalizował z roztworu i otrzymano 2.2 g (19%) fumaranu l-[4-[4-[4-(6-chloro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu w postaci białej, stałej substancji, temp, topnienia = 139-141°C.
181 059
Analiza:
Obliczono dla C25H29C1N2O2 C4H4O4: 60.78%C 5.80%H 4.89%N
Znaleziono: 60.69%C 5.74%H 4.85%N
Przykład 17 l-[4-[3-[4-(5-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanon
Mieszaninę 5-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.2 g, 10 mmoh), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (2.4 g, 10 mmoli), K2CO3 (1.4 g), kilka kryształków KJ i acetonitrylu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto solanką wysuszono (MgSO4) i zatężono uzyskując 4.0 g białego stałego produktu. Stały produkt chromatografowano stosując aparat Waters Prep 500 HPLC z kolumnami z silikażelem i eluując mieszaniną chlorku metylenu z metanolem (5%). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 2.0 g (47%) l-[4-[3-[4-(5-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)- -l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu w postaci białego krystalicznego ciała stałego, temp, topnienia = 103-105°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O4: 67.59%C 6.38%H 6.57%N
Znaleziono: 67.50%C 6.47%H 6.53%N
Przykład 18
Fumaran 6-fluoro-3-[ 1 -[3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.45 g, 11.1 mmola), K2CO3 (2.0 g), i chlorku 3-(2-metoksyfenoksy)propylu (3.5 g, 17.4 mmoli) w acetonitrylu (40 ml) ogrzewano w 90°C przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto i stały produkt rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml). Roztwór przemyto wodą i solankąa następnie suszono nad siarczanem magnezu. Surowy materiał z rozrworu połączono z 1.2 g surowego produktu otrzymanego w taki sam sposób (używając 0.5 g wyjściowego materiału). Połączone produkty oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (49 g, eluowano mieszaniną0.5% dietyloaminy:l% metanolu:98.5% dichlorometanu, 1 litr). Frakcje zawierające czysty produkt zebrano i zatężono otrzymując 3.68 g oleju. Olej ten traktowano kwasem fumarowym (1.14 g, 9.8 mmoli) w etanolu (13 ml). Otrzymano kryształy fumaranu 6-fluoro-3-[l-[3-(2-metoksyfenoksy)-propylo]-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazolu o wadze 4.01 g (60%), o temp, topnienia = 169-170°C.
Analiza-
Obliczono dla C22H25FN2O3 C4H4O4: 62.39%C 5.84%H 5.60%N
Znaleziono: 62.37%C 5.88%H 5.60%N
Przykład 19 l-[3-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]-4-metoksyfeny lo] feny lometanon
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazohi (2.01 g, 9.13 mmola), K2CO3 (2.0 g) i l-[3-(3-chloropropoksy)-4-metoksy-fenylo]fenylometanonu(3 93 g, 11.3 mmoh) i acetonitrylu (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość podzielono pomiędzy wodę (150 ml) i dichlorometan (400 ml). Roztwór dichlorometanowy przemyto wodąi solanką( 100 ml), suszono nad MgSO4 i następnie zatężono do formy oleju. Oczyszczanie prowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,40 g, eluowano dichlorometanem, 300 ml, 1% metanolu w dichlorometanie, 850 ml). Otrzymano w ten sposób materiał w postaci bezbarwnego oleju zestalającego się w trakcie stania. Po rekrystalizacji z etanolu (150 ml) otrzymano l-[4-[4-[4-(6-chloro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]--etanonu w postaci białych kryształów, 3.07 g (63%), temp, topnienia = 140-141°C.
Analiza:
Obliczono dla C29H29FN2O4: 71.30%C 5.98%H 5.73%N
Znaleziono: 71.09%C 5.98%H 5.73%N
181 059
Przykład 20 l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaninę 3-(4-piperydynylo)-lH-indazolu (3.2 g, 16 mmoli), l-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.0 g, 16 mmoli), K2CO3 (2.2 g) i acetomtrylu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymany żółty stały produkt zebrano i uzyskano 5.3 g produktu. Związekrekrystalizowano z acetonitrylu i następnie z octanu etylu i otrzymano 3,0 g (45%) jasno żółtej stałej substancji będącej l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonem, temp, topnienia - 133-135°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H31N3O3: 71.23%C 7.41%H 9.97%N
Znaleziono: 70.85%C 7.61%H 9.81%N
Przykład 21
-[4-[2-[4-(6-Chloro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo-]-etoksy]-4-metoksyfenylo]etanon
Mieszaną mieszaninę 6-chloro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.6 g, 19 mmoli), l-[4-(2-chloroetoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (4.3 g, 19 mmoli), K2CO3 (2.8 g, kilka kryształków KJ i acetonitrylu (120 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono i przesącz zatężono otrzymując 8.0 g żółtej stałej substancji. Stałą substancję chromatografowano używając aparatu Waters Prep 500 LC (kolumny z krzemionką, eluowanie chlorkiem metylenu z metanolem (5%)). Po zatężemu odpowiednich frakcji otrzymano 3.2 gjasno żółtej stałej substancji, z której po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 2.3 g (28%) l-[4-[2-[4-(6-chloro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-etoksy]-4-metoksyfenylo]etanonu w postaci jasno żółtej stałej substancji, temp, topnienia = 133-135°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H25C1N2O4: 64.41%C 5.88%H 6.53%N
Znaleziono: 64.35%C 5 87%H 6.41%N
Przykład 22
-(3 -Bromopropoksy-4-metoksyfenylo)feny lometanon
Roztwór 3-hydroksy-4-metoksybenzofenonu (4.6 g, 20 mmoh) w dimetyloformamidzie (35 ml) traktowano wodorkiem sodu (600 mg, 25 mmoh) w 0°C przez 20 minut, następnie dodano w jednej porcji 5 g (24.7 mmola) 1,3-dibromopropanu. Mieszanmę ogrzewano w 90°C przez 1 godzinę i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano octanem etylu (400 ml). Roztwór octanu etylu przemyto wodą, solanką i suszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Si)2, 85 g, eluowanie mieszaniną (3Ί) heksanu:dichlorometanu, 1.6 litra, (3:7) heksanu:dichlorometanu, 1.4 litra. Czysty produkt otrzymany w ten sposób ważył 4.67 g (66%) i był w postaci oleju. Po dwukrotnej rekrystalizacji z eteru izopropylowego (500 ml) otrzymano czysty analitycznie 3-(3-bromopropoksy-4-metoksyfenylo)fenylometanon (2.42 g), temp, topnienia = 81-83°Ć.
Analiza:
Obliczono dla C17H17BrO3: 58.47%C 4.91%H
Znaleziono· 58.63%C 4.82%H
Przykład 23
Fumaran l-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]fenylo]etanonu
Mieszanmę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l ,2-benzizoksazolu (4.53 g, 20.5 mmola), K2CO3 (4.5 g), l-[3-(3-chloropropoksy)fenylo]etanonu (6.4 g, 29 mmoh) w acetonitrylu (60 ml) ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (300 ml). Nierozpuszczone produkty nieorganiczne odsączono Roztwór dichlormetanowy zatężono do małej objętości (10 ml) i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, 75 g eluowano dichlorometanem, 900 ml i 2%
181 059 metanolu w dichlorometanie, 800 ml). Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono do formy oleju (2.87 g, 35%). Olej rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (841 mg).' Po dwukrotnej rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.53 g fumaranu l-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-fenylo]etanonu w postaci białych kryształów, temp, topnienia = 172-174°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H25FN2O3 C4H4O4: 63.27%C 5.70%H 5.47%N
Znaleziono: 63.00%C 5.63%H 5.43%N
Przykład 24
- [4- [3 - [4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -propoksy] -2-metylofenylo]etanon
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (5.5 g, 21.6 mmola), K2CO3 (3.5 g), l-[4-(3-bromopropoksy)-2-metylofenylo]-etanonu (4 83 g, 17.8 mmoli) w dimetyloformamidzie (25 ml) i acetonitrylu (75 ml) ogrzewano w 120°C przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto i pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (300 ml) i roztwór przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny wysuszono i odparowano uzyskując surowy olej. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (80 g, eluowano dichlorometanem, 1 litr, mieszanką 1% metanolu i dichlorometanu, 1,2 litra, mieszanką2% metanolu i dichlorometanu, 1,2 litra. Najczystsze frakcje połączono i uzyskano 2.91 g stałego produktu. Po rekrystalizacji z dichlorometanu i etanolu otrzymano l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]- -2-metylofenylo]etanonu w postaci szaro-białych kryształów, 2.42 g, temp, topnienia = 113-114°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O3: 70.22%C 6.63%H 6.82%N
Znaleziono: 70.13%C 6.63%H 6.77%N
Przykład 25 l-[2-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-5-metylofenylo]etanon
Mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.83 g, 11.23 mmoli), K2CO3 (2.5 g), l-[2-(3-bromopropoksy)-5-metylofenylo]etanonu (3.74 g, 13.8 mmola) w dimetyloformamidzie (10 ml) i acetomtrylu (50 ml) ogrzewano w 95°C przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik zatężono i mieszaninę ekstrahowano do dichlorometanu (300 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, suszono nad MgSO4, następnie zatężono do formy surowego oleju. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 60 g, eluowanie 1% CH3OH:dichlorometan, 600 ml). Otrzymany w ten sposób materiał krystalizowano z małej objętości eteru i heksanu i otrzymano 2.13 g (46%) szarawo-białego l-[2-[3-[4-(6-fluoro-l,2- -benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-5-metylofenylo]etanonu, temp, topnienia = 92-93°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O3 70.22%C 6.63%H 6.82%N
Znaleziono: 70.21%C 6.69%H 6.81%N
Przykład 26
Hemifumaran N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-4-metoksyfenylo]acetamidu
Mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (3.94 g, 15.4 mmoli), K2CO3 (3.67 g), N-[3-(3-bromopropoksy)-4-metoksyfenylo] acetamidu (5.56 g, 18.6 mmola) w dimetyloformamidzie (75 ml) i acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w 100°C przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik zatężono i mieszaninę ekstrahowano do dichlorometanu (500 ml). Roztwór organiczny przemyto wodą (500 ml) i solanką (400 ml), suszono, następnie zatężono do formy surowego oleju. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,65 g, eluowanie 3% CH3 OH dichlorometan,
181 059
500 ml). Otrzymany w ten sposób materiał rozpuszczono w etanolu i zadano roztworem kwasu fumarowego (661 mg) w etanolu. HemifumaranN-[3-[3-[4-(6-fluoro- -l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-4-metoksyfenylo]acetamidu otrzymano w postaci biało szarawych kryształów o wadze 2.17 g, temp, topnienia = 205-206°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H28FN3O4 · 0.5C4H4O4: 62.50%C 6.05%H 8.41%N
Znaleziono· 62.30%C 6 05%H 8.32%N
Przykład 27
6-Chloro-3 -(1 -piperazynylo)-1 H-indazol
Do mieszanej zawieśmy 4-(6-chloro-l-fenylosulfonylo-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynokarbonitrylu (192.5 g, 479 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (3.5 litra) w atmosferze azotu wkroplono LiAlH4 (958 ml 1.0 M roztworu wodorku litowo-glinowego w tetrahydrofuranie, 958 mmoh). Po zakończeniu dodawania, mieszanmę reakcyjną ogrzewano do wrzenia i mieszano w atmosferze azotu przez 4 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 4°C w łaźni z lodem i solą i nadmiar wodorku htowo-ghnowego rozłożono przez ostrożne wkroplenie wody. Mieszaninę mieszano energicznie przez następne 30 minut i potem przesączono przez lejek z płytką porowatą. Placek filtracyjny przemyto dobrze tetrahydrofuranem (3 x 500 ml) i następnie metanolem (2 x 500 ml) i przesącz zatężono otrzymując 151.0 g beżowej gumy. Rozcieranie z eterem dietylowym dało stały produkt, który zebrano i wysuszono i otrzymano 75.0 g (66%) pożądanego indazolu. 4.0 g próbkę rekrystalizowano z toluenu i otrzymano 3.2 g, które rekrystalizowano znowu z toluenu (używając węgla aktywnego) i otrzymano 2.1 g (35%) stałego, beżowego 6-chloro-3-(l-piperazynylo)-IH-indazolu, temp, topnienia = 135-137°C.
Analiza-
Obliczono dla CnH13ClN4: 55.82%C 5.54%H 23.67%N
Znaleziono: 55.91%C 5.54%H 23.41%N
Przykład 28 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l H-indazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-lH-indazolu (3.5 g, 16 mmoli), K2CO3 (2.2 g), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu(3.8 g, 16mmoli) i acetonitrylu(90ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymany biały stały produkt, który wytrącił się z roztworu zebrano uzyskując 5.5 g pożądanego produktu. Związek rekrystalizowano z dimetyloformamidu (dwukrotnie) i otrzymano 3.0 g (44%) 1 -[4-[3 -[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-metoksy feny lo] etanonu w postaci białego ciała stałego, temp, topnienia = 202-204°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H28FN3O3 67.75%C 6.63%H 9.88%N
Znaleziono: 67.59%C 6.61%H 9.96%N
Przykład 29
Hemifumaran l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metylofenylo]etanonu
Mieszaną mieszaninę chlorowodorku 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3 0 g, 11.7 mmoh), K2CO3 (3.0 g) i l-[4-(3-bromopropoksy)-3-metylofenylo]-etanonu (3.19 g) w dimetyloformamidzie (20 ml) i acetonitrylu (50 ml) ogrzewano w 95°C przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik zatężono do 30 ml, następnie podzielono pomiędzy wodę (200 ml) i dichlorometan (300 ml). Roztwór dichlorometanowy oddzielono i przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono nad MgSO4. Surowy produkt z odparowanego roztworu oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 60 g, roztwór eluujący 1% metanolu w dichlorometanie, 600 ml, 2% metanolu w dichlorometanie, 600 ml) Otrzymany w ten sposób materiał byłjasno żółtym olejem o wadze 2.07 g (43%). Ten olej rozpuszczono w etanolu i zadano roztworem kwasu fumarowego (585 mg) w etanolu. Po oziębieniu do 0°C powstały kryształy hemifumaranu l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-pipery
181 059 dynylo]-propoksy]-3-metylofenylo]etanonu. Kryształy zebrano i zważono, 1.5 g, temp, topnienia = 185-187°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O3 0.5C4H4O4: 66.65%C 6.24%H 5.98%N
Znaleziono· 66.69%C 6.23%H 5.95%N
Przykład 30 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]fenylo]etanon Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.27 g, 12.8 mmoli), K2CO3 (3 g), 1 -[4-(3-bromopropoksy)-fenylo]etanonu (4.5 g, 17.5 mmola) w acetonitrylu (60 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (300 ml) i przemyto wodąi solanką, następnie suszono nad MgSO4. Surowy produkt po odparowaniu roztworu oczyszczono metodą szybkiej chromatografu (SiO2,60 g, roztwór eluujący 1% metanolu w dichlorometanie, 1 litr). Najczystsze frakcje połączono i otrzymano 2.8 g, 48%, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]fenylo]etanonu, temp, topnienia = 111-112°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H25FN2O3· 69.68%C 6.36%H 7.07%N
Znaleziono: 69.80%C 6.38%H 7.07%N
Przykład 31 l-[4-[3-[4-(6-Chloro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo] etanon
Mieszaninę 6-chloro-3-(l-piperazynylo)-lH-indazolu (3.4 g, 14 mmoli), K2CO3 (2.5 g, 18 mmoli), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (3.8 g, 16 mmoli), KJ (200 mg) i acetonitrylu (125 ml) mieszano w atmosferze azotu przez 30 godzin. Po 40 godzinnym staniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjnąprzesączono i placek filtracyjny przemyto dobrze acetonitryiem Przesącz zatężono do formy oleistego ciała stałego, które podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą, wysuszono MgSO4, i zatężono otrzymując 6.9 g ciemnego oleju, który zestalił się po 2 dniach pod próżnią. Produkt oczyszczono metodą preparaty wnej HPLC (Waters Associates Prep Lc/system 500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i 6% metanolu z chlorkiem metylenu jako eluenta) i otrzymano 4.2 g produktu. Materiał ten rekrystahzowano z etanolu i otrzymano 3.4 g lśniących, beżowych kryształów 1 - [4- [3 - [4-(6-chloro-1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperazyny lo]-propoksy] -3 -metoksyfenylo] -etanonu, temp, topnienia = 132-134°C.
Analiza-
Obliczono dla C23H27C1N4O3 63.27%C 6.14%H 12.65%N
Znaleziono: 62.49%C 6.16%H 12.60%N
Przykład 32
- [4-[4-[4-( 1,2-Benzizotiazol-3-ylo)-1 -piperazynylo-]-butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaninę 3-(1-piperazynylo)-l,2-benzizotiazolu (4.0 g, 18.2 mmoli). l-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (6.0 g, 20.0 mmoli), K2CO3 (3.0 g, 21.8 mmoli), KJ (200 mg), i acetonitrylu (125 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 5 godzin. Większość rozpuszczalnika usunięto pod próżnią i pozostały gumowaty produkt podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4, i zatęzono otrzymując 7.8 g produktu. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep Lc/System 500, używano 2 kolumny z żelem krzemionkowym i jako eluent roztwór 4% metanolu z chlorkiem metylenu) otrzymano 6.5 g wilgotnego, biało szarego stałego produktu. Produkt rekrystahzowano dwukrotnie z toluenu i otrzymano 3.1 g (39%) l-[4-[4-[4-( 1,2-benzizotiazol-3-ylo)-1 -piperazynylo-]-butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci białej stałej substancji, temp, topnienia = 114-116°C.
181 059
Analiza:
Obliczono dla C24H29N3O3S: 65.58%C 6.65%H 9.56%N
Znaleziono: 65.74%C 6.66%H 9.54%N
Przykład 33
4-(3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]-3-metoksybenzonitryl
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo-l,2-benzizoksazolu (3.0 g, 13.6 mmoli), K2CO3 (2.8 g), 4-(3-bromopropoksy)-3-metoksybenzonitrylu (4.0 g, 14.8 mmoli) w acetomtrylu (70 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej Materiał organiczny ekstrahowano do dichlorometanu (250 ml) a nieorganiczny odsączono. Dichlorometanowy roztwór zatęzono do postaci oleju. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 55 g, roztwór eluujący dichlorometan, 600 ml, 1% metanolu w dichlorometanie, 600 ml) Otrzymany w ten sposób materiał krystalizowano z małej ilości dichlorometanu. Po rekrystalizacji z etanolu (25 ml) otrzymano 3.8 g (68%) 4-[3-(4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-]-propoksy]-3-metoksybenzonitrylu w postaci białych kryształów, temp, topnienia = 107-108°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H24FN3O3: 67.47%C 5.91%H 10.26%N
Znaleziono· 67.32%C 5.90%H 10.24%N
Przykład 34
-[4- [4- [4-(6-Fluoro-1 H-mdazol-3-ylo)-1 -piperydyny lo]butoksy] -3 -metoksyfeny lo] -etanon
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-lH-indazolu (1.9 g, 8.6 mmoh), l-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (2.6 g, 8.6 mmoli), K2CO3 (1.2 g) i acetomtrylu (75 ml) ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i z roztworu wypadł biały stały produkt. Produkt ten zebrano, wysuszono i uzyskano 3.2 g substancji. Tąsubstancję rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 2.7 g l-[4-[4-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci białych lśniących płatków, temperatura topnienia = 158-160°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H30FN3O3: 68.32%C 6.88%H 9.56%N
Znaleziono. 68.00%C 6.93%H 9.51%N
Przykład 35
S eskwifumaran 1 -[4- [3 - [4-( 1 -benzoilo-6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu
Mieszaninę l-[4-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propoksy]-3-meto- ksy feny lo] etanonu (3.2 g, 7.5 mmola) i chlorku benzoilu (15 ml) ogrzewano na łaźni wodnej przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i dodano eteru. Zebrano nierozpuszczalny biało szarawy związek w ilości 4.4 g będący chlorowodorkiem. Sól tąprzekształcono w wolnązasadę za pomocą wodnego roztworu amoniaku i po przeróbce metodą ekstrakcji chlorkiem metylenu wyodrębniono 3.0 g wolnej zasady w postaci białego stałego produktu. Wolnązasadę rozpuszczono w octanie etylu i dodano kwasu fumarowego (0.72 g, 1 1 równoważnika) i mieszaninę ogrzewano na łaźni parowej przez 15 minut. Po staniu w temperaturze otoczenia przez 4 dni, zebrano 2.0 g szarawo białego fumaranu, a po dalszym zatężemu przesączu uzyskano dodatkowo 1.0 g soli. Po rekrystalizacji, najpierw z octanu etylu, a potem z etanolu otrzymano 1.4 g (26%) seskwifumaranu 1-(4-(3-(4-( l-benzoilo-6-fluoro-lH-indazoł-3-ylo)-l-piperazynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu, temp topnienia = 138-140°C.
Analiza:
Obliczono dla C30H31FN4O4 · 1.5C4H4O4: 61.35%C 5.29%H 7 95%N
Znaleziono- 61.68%C 5.31%H 8.25%N
100
181 059
Przykład 36 l-[4-[4-[4-(6-Chloro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]-butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaninę 6-chloro-[3-(l-piperazynylo)]-lH-indazolu (4.0 g, 17 mmoli), K2CO3 (2.8 g, 20 mmol) l-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.7 g, 19 mmoli), KJ (100 mg) i acetomtrylu (125 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin. Oziębioną mieszaninę reakcyjną wlano do wody i otrzymany białoszarawy stały produkt zebrano przez odsączenie i wysuszono, otrzymując 7.0 g. Związek krystalizowano dwukrotnie z toluenu i otrzymano 6.2 g. Po dalszym oczyszczaniu metodąpreparatywnej ciekłej chromatografii wysokociśnieniowej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, roztwór do eluowama 5% metanolu z chlorkiem metylenu 12 kolumny z żelem krzemionkowym) otrzymano 5.3 g lśniących, o barwie beżowej kryształów, które rekrystalizowano cztery razy z toluenu i otrzymano 3.1 g białego stałego produktu. Analitycznie czysty materiał otrzymano w wyniku następnej krystalizacji z dimetyloformamidu uzyskując 2 5 g (32%) l-(4-(4-[4-(6-chloro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]-butoksy]-3-metoksyfenylo]-etanonu w postaci szarawo-białego proszku, temp, topnienia = 189-191°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H29C1N4O3: 63.08%C 6.40%H 12.26%N
Znaleziono. 62.86%C 6.57%H 12.49%N
Przykład 37
Hemifumaran 1-(4-(3-(4-(1,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperazynyIo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu
Mieszaninę 3-(1 -piperazynylo)-1,2-benzizotiazolu (4.0 g, 18.2 mmola), K2CO3 (3.0 g, 21.8 mmola), KJ (200 mg), l-(4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (5.3 g, 20.0 mmola), i acetomtrylu (125 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 26 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono i placek filtracyjny przemyto dobrze acetonitrylem. Przesącz zatężono do otrzymania 10.7 g oleistej pozostałości, którą ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą wysuszono MgSO4 i zatęzono otrzymując 8.0 g ciemnego oleju. Olej ten oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, roztwór eluujący 3% metanolu z chlorkiem metylenu, 2 kolumny z żelem krzemionkowym). Po zatężemu odpowiednich frakcji otrzymano 4.6 g czerwonego oleju, który uległ zestaleniu podczas stania. 3.4 g próbkę dodano do octanu etylu (100 ml) i kwasu fumarowego (0.95 g) Mieszaninę mieszano przy łagodnym wrzeniu przez 1 godzinę a następnie w temperaturze otoczenia przez 1.5 godziny. Otrzymany beżowy stały produkt zebrano przez odsączenie i wysuszono otrzymując 4 0 g. Produkt krystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano 2.7 g (27%) hemifumaranu 1-(4-(3-(4-(1,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu jako beżowy proszek, temp, topnienia = 186-188°C.
Analiza’
Obliczono dla C23H27N303S 0.5C4H404: 62.09%C 6.06%H 8 69%N
Znaleziono: 62.01%C 6.06%H 8.68%N
Przykład 38
-(3,5-Dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylojpropoksy] -feny lo] etanon
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.0g, 9.0 mmola), K2CO3 (1 3g), i l-[4-(3-bromopropoksy)-3,5-dibromofenylo]etanonu (2.65 g, 9 0 mmola) i acetomtrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odparowano i pozostałość estrahowano do dichlorometanu (150 ml). Produkty nierozpuszczalne odsączono. Roztwór dichlorometanowy zatężono do formy oleju. Oczyszczenie prowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,47 g, roztwór eluujący dichlorometan, 300 ml, 1% metanolu w dichlorometanie, 600 ml). W ten sposób oczyszczony materiał w postaci bezbarwnego oleju, ulegał zestaleniu w trakcie stania. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano l-(3,5-dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3
181 059
101
-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]etanon w postaci białych kryształów (2.93 g, 57%), temp, topnienia = 102-103°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H23Br2FN2O3: 49.84%C 4.18%H 5.05%N
Znaleziono: 49.19%C 4.11%H 4.98%N
Przykład 39
-[4-[2-[4-( 1,2-Benzizotiazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaninę 3-(l-piperazynylo)-l,2-benzizotiazolu(4.0 g, 18.2mmoli), l-[4-(2-chloroetoksy)-3-metoksy fenylo]etanonu (4.3 g, 20.0 mmoli), K2CO3 (3.0 g, 21.8 mmoli), acetonitrylu (125 ml) i katalityczną ilość KJ ogrzewano w temperaturze wrzenia i mieszano w atmosferze azotu przez 24 godziny W tym momencie, dodano do mieszaniny reakcyjnej dodatkową ilość K2CO3 (1.0 g, 7.2 mmola) i środek alkilujący (0.4 g, 1.7 mmola) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez następne 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Placek filtracyjny przemyto acetonitrylem i przesącz zatężono uzyskując ciemny olej. Olej ekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono do postaci oleju o wadze 9.2 g. Po oczyszczeniu metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i roztwór eluujący zawierający 3% metanolu z chlorkiem metylenu) otrzymano 3.8 g miękkiej gumy o barwie beżowej, która łatwo uległa zestaleniu. Związek rekrystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano 2.1 g (28%) l-[4-[2-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci stałego produktu o barwie beżowej, temp, topnienia = 98-100°C.
Analiza·
Obliczono dla C22H25N3O3S: 64.21%C 6.12%H 10.21%N
Znaleziono. 64.05%C 6.09%H 10.12%N
Przykład 40
6-Fluoro-3-[ 1 -(3-fenoksypropylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazol
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4,0 g, 18.2 mmola), K2CO3 (3.0 g, 21.8 mmola), KJ (100 mg), 3-chloropropoksybenzenu (3.4 g, 20.0 mmoli), i acetonitrylu mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 30 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono uzyskując 6.2 g wilgotnej, beżowej stałej substancji. Związek krystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano (47%) 6-fluoro-3-[l-(3-fenoksypropylo)-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazolu w postaci stałego produktu o jasno beżowej barwie, temp, topnienia = 78-80°C.
Analiza'
Obliczono dla C21H23FN2O2: 71.17%C 6.54%H 7.90%N
Znaleziono: 71.00%C 6.52%H 7.81%N
Przykład 41 l-[4-[2-[4-(6-Chloro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]-etoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaninę 6-chloro-[3-(l-piperazynylo)]-lH-mdazolu (2.1 g, 8.9 mmoli), K2CO3 (1.5 g, 10,7 mmoli) KJ (100 mg), l-[4-(2-chloroetoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (2.2 g, 9,8 mmoli) i acetonitrylu (70 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 48 godzin w atmosferze azotu. Ochłodzoną mieszaninę wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, suszono MgSO4 i zatężono otrzymując 6 0 g jasno żółtego oleju. Olej ten oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, używano 2 kolumny z żelem krzemionkowym, 15.5% metanolu z chlorkiem metylenu jako eluenta). Zatężenie późniejszych frakcji dało 1 6 g biało szarego stałego produktu. Produkt ten połączono z dodatkową próbką (całość 3.4 g) i po dwóch kolejnych rekrystalizacjach z etanolu otrzymano 2.1 g (23%) l-[4-[2-[4-(6-chloro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]-etoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci białego szarawego stałego produktu, temp, topnienia = 154-156°C.
102
181 059
Analiza
Obliczono dla C22H25C1N4O3: 61.61%C 5.88%H 13.06%N
Znaleziono: 61.66%C 5.87%H 13.06%N
Przykład 42 l-[4-(3-[4-(6-Fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-prperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]-2,2,2-tnfluoroetanon
Mieszaninę 6-fhioro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazohi (1.5 g, 6.7 mmoh), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]-2,2,2,-trifluoroetanonu (2.0 g, 6.7 mmoli), K2CO3 (0.88 g), KJ (0.1 g) i acetonitrylu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono (MgSO4), i rozpuszczalnik zatężono otrzymując olej, który po ewakuacji pod wysoką próżnią dał 3.2 g woskowatej stałej substancji. Stały produkt chromatografowano metodą preparatywnej cieczowej chromatografii (kolumny z krzemionką, roztwór eluujący 3% metanolu z dichlorometanem). Po zatężemu odpowiednich frakcji otrzymano 1.8 g (56%) l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]-2,2,2,-trifluoroetanonu, o temp, topnienia = 94-96°C.
Analiza-
Obliczono dla C24H24F4N2O4: 60.00%C 5.03%H 5.83%N
Znaleziono: 60.01%C 5.06%H 5.68%N
Przykład 43 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metylo-merkaptofeny lo] etanon
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (1.88 g, 8.5 mmoh), K2CO3 (1.8 g), l-[4-(3-bromopropoksy)-3-metylomerkaptofenylo]etanonu (2.3 g, 7.6 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik zatężono, następnie rozcieńczono dichlorometanem (250 ml). Produkty nierozpuszczalne odsączono. Roztwór dichlorometanu zatężono do sucha otrzymując olej. Oczyszczanie prowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,54 g, eluent dichlorometan, 500 ml, 1% metanolu z dichlorometanem, 1.1 litra). Najczystsze frakcje połączono i otrzymano bezbarwny olej, który ulegał zestaleniu dając biało szarawy stały produkt (2.4 g). Po rekrystalizacji z etanolu (100 ml) otrzymano l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metylomerkaptofenylo]etanon w postaci biało-szarawych igłowatych kryształów, 2.15 g, temp, topnienia = 150-152°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O3S: 65.14%C 6,15%H 6.33%N
Znaleziono· 65.09%C 6 10%H 6.25%N
Przykład 44 l-[4-(3-Bromopropoksy)-3-bromofenylo]etanon
Mieszaną mieszaninę 3-bromo-4-hydroksyacetofenonu (4.5 g, 21.2 mmoli). K2CO3 (4 g), o 1.3-dibromopropanu (7.6 g) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (400 ml) i przesączono. Roztwór dichlorometanowy zatężono do formy oleju. Olej dodano do eteru izopropylowego i mieszano co spowodowało krystalizację (4.1 g, 58%). Stały produkt rekrystahzowano z eteru izopropylowego i otrzymano 3 5 g l-[4-(3-bromopropoksy)-3-bromofenylo]etanonu w postaci błyszczących kryształów, temp, topnienia = 83-84°C.
Analiza-
Obliczono dla ΟηΗ12Βγ2Ο2: 39.31%C 3.06%H
Znaleziono: 39.80%C 3.55%H
Przykład 45 l-[4-3-Bromopropoksy)-3,5-dibromofenylo]etanon
Mieszaną mieszaninę 3,5-dibromo-4-hydroksyacetofenonu (3.0 g, 10.1 mmoli), K2CO3 (2.8 g, 20.3 mmoh), 1.3-dibromopropanu (4 0 g, 19,8 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano
181 059
103 w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto. Surowy produkt ekstrahowano do dichlorometanu (150 ml) i nierozpuszczalne składniki nieorganiczne odsączono. Roztwór zatężono znowu do sucha. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (45 g, SiO2, roztwór eluujący heksan dichlorometan 1:1). Otrzymany w ten sposób materiał (2.8 g) rekrystalizowano dwukrotnie z eteru izopropylowego i otrzymano analitycznie czysty l-[4-(3-bromopropoksy)-3,5-dibromofenylo]etanon, temp, topnienia = 87-88°C.
Analiza:
Obliczono dla C11H11Br3O2: 31.84%C 2.67%H
Znaleziono: 31.97%C 2.63%H
Przykład 46 l-[4-[4-[4-(l,2-Benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaną mieszaninę 3-(4-piperydynylo)-l,2-benzotiazolu (2.6 g, 11.9 mmola), l-[4-(4-bromobutoksy)-3-metoksyfenylo-]etanonu (3.9 g, 13.1 mmoh), K2CO3 (2.0 g, 14.3 mmoh), KJ (200 mg) i acetonitrylu (125 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjnąochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Placek filtracyjny przemyto dobrze świeżym acetonitrylem i przesącz zatężono otrzymując wilgotny, brązowy olej. Pozostałość rozcieńczono wodą i wodną zawiesinę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą, wysuszono MgSO41 zatężono, otrzymując 6.5 g ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, stosując 2 kolumny z żelem krzemionkowym i roztwór 5% metanolu z chlorkiem metylenu) i otrzymano 4.5 g stałej beżowej substancji. 3.1 g (7.1 mmola) próbkę przeniesiono do absolutnego etanolu (80 ml) i dodano kwasu szczawiowego (0.67 g, 7.4 mmoh). Roztwór ogrzewano łagodnie do wrzenia na łaźni parowej przez 45 minut i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono bezwodnym eterem (150 ml) i mieszano przez 5 minut. Stały produkt zebrano i wysuszono otrzymując 3.1 g stałej substancji o barwie jasno beżowej. Sól krystalizowano z etanolu i otrzymano 2.8 g produktu. Związek przekształcono z powrotem w wolną zasadę za pomocą50% NaOH i otrzymano 2.4 g produktu, który natychmiast krystalizowano z etanolu i uzyskano 1.5 g (29%) l-[4-[4-[4-(l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci beżowego proszku o temp, topnienia = 78-80°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H30N2O3S: 68.46%C 6.91%H 6.39%N
Znaleziono: 68.34%C 6.85%H 6.33%N
Przykład 47 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo] -fenylometanon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazohi (2.2 g, 10.0 mmoli), K2CO3 (2.3 g) i l-[4-(3-bromopropoksy)-3-metoksyfenylo]fenylometanonu (3.47 g, 10 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, acetomtryl zatężono i mieszaninę estrahowano do dichlorometanu (200 ml). Nierozpuszczone produkty odsączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując olej. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 50 g, roztwór eluujący dichlorometan, 600 ml, 1% metanolu w dichlorometanie, 600 ml, 2% metanolu i 98% dichlorometanu, 600 ml). Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatęzono, otrzymując 4.24 g (87%) biało-szarawego stałego produktu. Po rekrystalizacji z etanolu (75 ml) otrzymano 3.9 g l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]-fenylometanonu w postaci biało-szarawych kryształów o temp, topnienia = 128-130°C.
Analiza:
Obliczono dla C29H29FN2O4: 71.30%C 5.98%H 5.73%N
Znaleziono: 71.31%C 5.99%H 5.75%N
104
181 059
Przykład 48 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-bromofenylo] etanon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1.2-benzizoksazolu (2.1 g, 9.5 mmoh), K2CO3 (2.0 g) i l-(3-bromopropoksy)fenylo]etanonu (3.1 g, 9.2 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik zatężono i mieszaninę estrahowano do dichlorometanu (200 ml). Nierozpuszczone produkty odsączono Dichlorometan znowu zatężono. Surową pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,49 g, roztwór eluujący dichlorometan, 500 ml, 3% metanolu i 97% dichlorometanu, 600 ml). W ten sposób otrzymany materiał (3.26 g, 72%) rekrystahzowano z etanolu (40 ml) i otrzymano l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-bromofenylo]etanon w postaci żółtych kryształów (3.0 g) o temp, topnienia = 126-128°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H24BrN2O3; 58,12%C 5.09%H 5.89%N
Znaleziono: 57.64%C 5.35%H 5.55%N
Przykład 49
Chlorowodorek 3-[l-[3-[4-(l-etoksyetylo)-2-metoksyfenoksy]propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-1,2-benzizoksazolu
Do mieszaniny 4- [3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksal-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy] -3 -metoksy-a-metylobenzenometanolu (3.8 g, 89 mmoh) w pirydynie (25 ml dodano bezwodnika octowego (5 ml). Mieszaninę grzano krótko na łaźni wodnej dla utworzenia roztworu i następnie mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Większość pirydyny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany olej rozcieńczono wodą. Wodny roztwór zalkalizowano rozcieńczonym NaOH i następnie estrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemyto wodą wyszuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono otrzymując 3.7 g O-acetylowej pochodnej w postaci bezbarwnego oleju. Związek rozpuszczono w eterze etylowym i dodano eterowy roztwór HC1 dla wytrącenia gumowatej soli (chlorowodorku), z której po traktowaniu wrzącym octanem etylu otrzymano 3.4 g krystalicznej soli o temp, topnienia = 143-145°C. Próbowano rekrystalizować sól z mieszaniny etanolu z eterem dietylowym co dało zastąpienie octanu eterem dietylowym. Sól tego produktu (2.8 g) rekrystalizowano z mieszaniny etanolu z eterem dietylowym i otrzymano 2.1 g (48%) chlorowodorku 3-[l-[3-[4-(l-etoksyetylo)-2-metoksyfenoksy]-propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-l,2-benzizoksazolu, o temp topnienia = 139-141°C.
Analiza:
Obliczono dla C26H33FN2O4: 63.34%C 6.95%H 5.68%N
Znaleziono 63.06%C 6.80%H 5.63%N
Przykład 50
Furman 3-[ 1 -[3-[4-( 1 -acetoksyetylo)-2-metoksyfenoksy]-propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-l,2-benzizoksazolu
Mieszaninę 4(3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksal-3-ylo)-1 -piperydynylo] -3 -metoksy-a-metylobenzenometanolu (4.8 g, 11 mmoh) w pirydynie (45 ml) ogrzewano łagodnie dla otrzymania roztworu i następnie dodano bezwodnika octowego (6.3 ml). Mieszaninę reakcyjną zostawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzi, następnie zatężono pod próżnią i pozostały bezbarwny olej rozpuszczono w wodzie. Wodny roztwór zalkalizowano nasyconym roztworem K2CO3 i mieszaninę estrahowano eterem etylowym. Ekstrakt przemyto wodą wysuszono (MgSO4) i zatężono uzyskując 5.2 g gęstego, bezbarwnego oleju. Olej (4.8 g) rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym i dodano kwasu fumarowego (1.2 g, 0.01 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny i następnie pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Otrzymany biały fumaran 3-[l-[3-[4-(l-acetoksyetylo)-2-metoksyfenoksy]-propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-1,2-benzizoksazolu zebrano uzyskując 3.0 g materiału. Przesącz traktowano dodatkową ilością kwasu fumarowego (0.3 g) i otrzymano dodatkowo 0.9 g
181 059
105 fumaranu 3-[l-[3-[4-(l-acetoksyetylo)-2-metoksyfenoksy]-propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-l,2-benzizoksazolu. Obie partie materiału połączono i rekrystalizowano z acetonitrylu (dwukrotnie) otrzymując 2.3 g (43%) octanu o temperaturze topnienia = 150-151°C.
Analiza:
Obliczono dla C26H31FN2O3.C4H4O4: 61.43%C 6.01%H 4.78%N
Znaleziono: 61.06%C 5.87%H 4.73%N
Przykład 51 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]pentanon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.2 g, 10 mmoli), K2CO3 (3.0 g) i l-[4-(3-bromopropoksy)-3-metoksyfenylo]pentanonu (3.7 g, 11.3 mmoli) w acetonitrylu (140 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono do formy oleju. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnę z żelem krzemionkowym (SiO2, 5 5 g, roztwór eluuj ący 1 % metanolu w dichlorometanie, 600 ml, 4% metanolu i 97% dichlorometanu, 400 ml). Frakcje zawierające czysty produkt zebrano razem i zatężono otrzymując stały produkt (4.3 g, 91 %). Po rekrystalizacji z etanolu (10 ml) otrzymano proszkowatą stałą substancję będącą l-[4-[3-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]pentanonem (3.22 g) o temperaturze topnienia = 79-80°C.
Analiza:
Obliczono dla C27H33FN2O4 69.21%C 7.10%H 5.98%N
Znaleziono: 69.00%C 6.94%H 6.39%N
Przykład 52
Hemifumaran 2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-enzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-N-metylobenzaminy
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.5 g, 11.4 mmoli), K2CO3 (1.8 g, 13.0 mmoli), 4-(3-chłoropropoksy)-2-metyloaminobenzenu (2.4 g, 12.0 mmoli) i acetonitrylu (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatyury otoczenia i wylano do wody. Wodną mieszaninę estrahowano octanem etylu i ekstrakt octanowy przemyto wodą, wysuszono nad MgSO4 i zatężono otrzymując 4.1 g brązowego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i roztwór eluujący zawierający 4% metanolu w chlorku metylenu). Produkt przeniesiono do octanu etylu (50 ml) i dodano kwasu fumarowego (0.78 g). Mieszaninę mieszano przy łagodnym wrzeniu przez 45 minut i następnie w temperaturze otoczenia przez 1.5 godziny. Produkt wyodrębniono przez odsączenie pod próżnią i otrzymano 2.5 g jasno żółtej stałej substancji. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.0 g (40%) hemifumaranu2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-enzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-N-metylobenzaminy w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia - 180-182°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H26FN3O2 0 -5C4H4O4: 65.28%C 6.40%H 9.58%N
Znaleziono: 65.08%C 6 35%H 9.45%N
Przykład 53 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]propanon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.8 g, 15.2 mmoli), K2CO3 (3 g), l-[4-(3-bromopropoksy)-3-metoksyfenylo]propanu (4.6 g, 18.2 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik zatężono a pozostałość estrahowano do dichlorometanu (300 ml). Dichlorometan przesączono i zatężono ponownie. Surowy materiał (6.4 g) oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 50 g, roztwór eluujący dichlorometan, 700 ml, 11 % metanolu w dichlorometanie, 1.4 litra). Materiał w ten sposób oczysz
106
181 059 czony (waga- 2.87 g, 51%) rekrystalizowano z etanolu (25 ml) i otrzymano 2.13 g l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]propanonu w postaci kryształów o barwie beżowej o temperaturze topnienia = 118-119°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H29FN2O4: 68.16%C 6.64%H 6.36%N
Znaleziono: 68.32%C 6.63%H 6.29%N
Przykład 54
4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksybenzamid
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.2 g, 10 mmoli), K2CO3 (2g), 4-(3-bromopropoksy)-3-metoksybenzamidu (2.32 g, 8.0 mmoli) w acetonitrylu (80 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość estrahowano do dichlorometanu. Nierozpuszczone produkty nieorganiczne odsączono. Dichlorometan zatężono ponownie. Surowy materiał oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,55 g, roztwór eluujący i 1 % metanolu w dichlorometanie, 1.0 litr, 2% metanolu w dichlorometanie, 1 litr). Materiał w ten sposób otrzymany (waga· 2.93 g, 84%) był w postaci białych kryształów. Po rekrystalizacji z gorącego etanolu (60 ml) otrzymano 2.2 g 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazoł-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksybenzamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia = 163-164°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H26FN3O4: 64.62%C 6.13%H 9.83%N
Znaleziono: 64.20%C 6.06%H 9.71%N
Przykład 55 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-(metyloamino)-fenylo]etanon
Mieszaninę zawierającą 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazol (2.3 g, 10.3 mmola), K2CO3 (1.4 g, 10.3 mmola), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-(metyloamino)fenylo]etanon (2.5 g, 10.3 mmola), KJ (0.10 g) i acetonitryl (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 23 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia, wylano do wody, i mieszaninę wodną estrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemytio dwukrotnie wodą wysuszono MgSO41 zatężono otrzymując 4.8 g wilgotnego, brązowego oleju. Związek wyodrębniono metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i mieszaninę 4% metanolu w chlorku metylenu jako eluenta). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 2.4 g produktu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.1 g l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-(metyloamino)-fenylo]etanonu w postaci beżowego, stałego produktu o temperaturze topnienia = 151-153°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H28FN3O3: 67.75%C 6.63%H 9.88%N
Znaleziono: 67.83%C 6.76%H 9.90%N
Przykład 56 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-etoksyfenylo]etanon
Zawiesinę NaH (0.28 g 50% zawiesiny olejowej, 5.9 mmoh) w dimetyloformamidzie (20 ml) ochłodzono do 4°C w łaźni z lodem. Do tej zawiesiny dodano kroplami 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]-3-hydroksyfenylo]etanonu (2.3 g, 0.0056 mola) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (40 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano w atmosferze azotu przez 1 godzinę, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Następnie roztwór bromoetanu (1.3 g, 11.8 mmoli) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (15 ml) dodano kroplami do mieszaniny reakcyjnej. Mieszanie w atmosferze azotu kontynuowano przez 3 godziny pozwalając aby temperatura powoli doszła do temperatury oto
181 059
107 czenia. Mieszaninę reakcyjną oziębiono w łaźni z lodem, dodano wody i wodną mieszaninę estrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą, suszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując 3.9 g wilgotnego, beżowego stałego produktu. Ten stały produkt rozcierano z eterem dietylowym i przesączono, otrzymując 1.5 g materiału. Ten materiał połączono z dodatkową próbką (razem 3.5 g) i rekrystalizowano z etanolu otrzymując (57%) błyszczące kryształy koloru beżowego l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-etoksyfenylo]etanonu o temperaturze topnienia = 112-114°Ć.
Analiza:
Obliczono dla C25H29FN2O4: 68.16%C 6.64%H 6.36%N
Znaleziono: 68.10%C 7 03%H 6 35%N
Przykład 57
- [4-(3 -Bromopropoksy)-3-(metylomerkapto)fenylo] etanon
Mieszanmę l-[4-hydroksy-3-(metylomerkapto)difenylo]etanonu (5.4 g, 30 mmoli), K2CO3 (4.2 g), 1,3-dibromopropanu (8 g, 39 mmoli) w acetonitrylu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Acetomtryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość estrahowano do dichlorometanu (250 ml) Nierozpuszczalne produkty odsączono. Roztwór dichlorometanowy zatężono. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 100 g, roztwór eluujący 3:2 heksan: dichlorometan, 1.6 litra). Związek krystalizował po zatężeniu i produkt (3.5 g, 39%) rekrystahzowano z etanolu (40 ml) otrzymując 1-(4-(3-bromopropoksy)-3-(metylomerkapto)-fenylo]etanon w postaci białych igieł, 2.0 g o temperaturze topnienia = 120-121°C.
Analiza:
Obliczono dla C12H15BrO2S: 47.53%C 4.99%H
Znaleziono: 47.74%C 4.91%H
Przykład 58
4-(3-Bromopropoksy)-3-metoksybenzonitryl
Mieszaninę 4-hydroksy-3-metoksybenzomtrylu (7.5 g, 50 mmoh), K2CO3 (12.5 g) 11,3-dibromopropanu (15 g, 75 mmoh) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i pozostawiono do stania w temperaturze otoczenia przez noc. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej usunięto na wyparce obrotowej i surowy stały produkt ekstrahowano do chlorku metylenu (500 ml). Produkty merozpuszczone odsączono Roztwór dichlorometanowy zatężono i materiał oczyszczono metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (Si)2, 105 g, roztwór eluujący (2:3) dichlorometan:heksan a następnie dichlorometan). Pożądany produkt w ten sposób oczyszczony otrzymano w ilości 7.74 g (52%). Po rekrystalizacji, dwukrotnej, z etanolu otrzymano analitycznie czysty 4-(3-bromopropoksy)-3-metoksybenzonitryl o temperaturze topnienia = 99-101°C.
Analiza.
Obliczono dla C11H152BrNO2: 48.91%C 4.48%H 5.18%N
Znaleziono: 49.49%C 4.47%H 5.21%N
Przykład 59 l-[4-(3-Bromopropoksy)-3-metylofenylo]etanon
Mieszaninę 4-hydroksy-3-metyloacetofenonu (14.5 g, 96 mmoli), K2CO3 (17.5 g, 144 mmoli) i 1.3-dibromopropanu (30 g, 144 mmoh) w acetonitrylu (400 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej i surowy stały produkt ekstrahowano do dichlorometanu (750 ml) Nierozpuszczalne produkty nieorganiczne odsączono. Roztwór dichlorometanowy znowu zatężono i otrzymano 34.5 g surowego oleju. Oczyszczanie prowadzono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,150 g, roztwór eluujący zawierał heksan i dichlorometan (3:2), 2 litry, oraz sam dichlorometan, 2 litry). Materiał w ten sposób oczyszczony o wadze 14.6 g (56%) rekrystalizowano z etanolu. Po powtórnej rekrystalizacji z etanolu otrzymano analitycznie czysty l-[4-(3-bromopropoksy)-3-metylofenylo]etanon o temperaturze topnienia = 59-61°C.
108
181 059
Analiza:
Obliczono dla C)2H15BrO2·. 53.51%C 5.58%H
Znaleziono: 53.35%C 5.52%H
Przykład 60 l-[4-(3-Bromopropoksy)-3-metoksyfenylo]fenylometanon
Mieszaninę 1 -(4-(3 -metoksyfenylo)fenylometanonu (14 g, 61.4 mmoh), K2CO3 (13 g, 92.1 mmoli) i 1,3-dibromopropanu (28 g, 86 mmoh) w acetonitrylu (400 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie badano metodą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu reakcji produkty nieorganiczne odsączono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, 140 g, roztwór eluujący 4:1, heksan dichlorometan, 1.2 litra) otrzymując częściowo zestalony materiał w ilości 14.44 g (72%). Po rekrystalizacji dwukrotnej z etanolu otrzymano 2.84 g l-[4-(3-bromopropoksy)-3-metoksyfenylo]fenylometanonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia = 88-89°C.
Analiza:
Obliczono dla C)7H17BrO3: 58.47%C 4.91%H
Znaleziono: 59.03%C 4.87%H
Przykład 61
N-[2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]fenylo]acetamid (A) N-[2-(3-fenylosulfonyloksypropoksy)-fenylo]-acetamid
Do roztworu N-[2-(3-hydroksypropoksy)fenylo]-acetamidu (przykład 113). (7.5 g, 36 mmoh) w pirydynie (90 ml), oziębionej do 0°C, dodano chlorku p-toluenosulfonylu (13.6 g, 56 mmoh). Po rozpuszczeniu się chlorku tosylu, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do stania w temperaturze 5°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną teraz wylano na lód i wytrącił się brązowy olej. Wodny roztwór nad olejem zdekantowano i pozostałość przeniesiono do eteru etylowego. Eter dietylowy przemyto zimnym (5°C) 3N kwasem solnym a następnie solanką. Warstwę organiczną suszono nad MgSO4 i zatężono, uzyskując 5.3 g brązowego oleju.
(B) N-[2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]acetamid
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazohi (3.4 g, 16 mmoh), N-[2-(3-fenylosulfonyloksypropoksy)-fenylo]acetamidu (5.3 g, 16 mmoli), K2CO3 (2.2 g) i acetonitrylu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodąi solanką, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono uzyskując 6.0 g gęstego, brązowego oleju. Olej ten chromatografowano stosując aparat Waters Prep 500Lc z kolumną z żelem krzemionkowym. Po zatężeniu odpowiednich frakcji uzyskano 3.0 g beżowej, stałej substancji. Tą substancję rekrystahzowano z octanu etylu i otrzymano (po zatężeniu roztworu macierzystego) 2.2 g (33%) N-[2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]fenylo]acetamidu w postaci ciała stałego o barwie beżowej, o temperaturze topnienia = 118-120°C
Anahaza.
Obliczono dla C23H26FN3O3: 67.14%C 6.37%H 10.21%N
Znaleziono: 67.06%C 6.43 %H 10.23%N
Przykład 62 l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-dimetyloaminofenylo] etanon (A) 1 - [4-(3 -Chloropropoksy)-3 -dimetyloammofenylo] etanon
Do zawiesiny wodorku sodu (2 3 g, 48.5 mmoli 50% zawiesiny w oleju) z dimetyloformamidem (75 ml), oziębionej do 3 °C w łaźni lodu z soląi w strumieniu azotu wkroplono l-(4-hydroksy-3-dimetyloaminofenylo)etanonu (8.7 g, 48.5 mmoli) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (150 ml) tak, aby temperatura nie przekroczyła 7°C. Po zakończeniu dodawania, łaźnię usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 45 minut. Powtórnie podstawiono łaźnię lodową i wkroplono roztwór l-bromo-3-chloropropanu (8.4 g, 53.4 mmoli) w dime
181 059
109 tyloformamidzie (25 ml). Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin w temperaturze otoczenia pod azotem. Następnie mieszaninę reakcyjną raptownie schłodzono do 7°C w łaźni z lodem i ostrożnie dodano wody (200 ml) Po 5 minutach mieszania, wodnąmieszanmę ekstrahowano octanem etylu (5 x 200 ml). Ekstrakt octanowy przemyto wodą (2 x 50 ml), suszono nad MgSO4, i zatężono otrzymując 22.2 g czarnej oleistej cieczy. Związek oczyszczono metodąpreparatywnej HPLC i po połączeniu odpowiednich frakcji otrzymano 5.0 g brązowego oleju.
(B) l-[4-[3-[4-(6-Fluorol,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-dimetyloammofeny 1 o ] etanon
Mieszaninę l-[4-(3-chloropropoksy)-3-dimetyloaminofenylo]etanonu (2.9 g, 11.3 mmoli), 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (2,5 g, 11.3 mmoli), K2CO3 (1.7 g, 12.2 mmoli), KJ (200 mg) i acetonitrylu (125 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin. Oziębioną mieszanmę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszanmę estrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono otrzymując 5.3 g oleju o barwie bursztynowej. Związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates prep LC/System 500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym) i po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 1.65 g (33%) produktu. Po połączeniu dwóch dodatkowych próbek, związek (w ilości całkowitej 3.4 g, 7.74 mmoh) wprowadzono do octanu etylu i dodano kwasu fumarowego (0.90 g, 7.75 mmoli). Mieszaninę mieszano przy łagodnym wrzeniu przez 30 minut a następnie 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę pozostawiono na noc a następnie przesączono i otrzymano 3.6 g produktu. Związki rekrystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano 2.3 g oraz raz z acetonitrylu i otrzymano 1.9 g związku jako soli kwasu fumarowego. Związek przekształcono w wolną zasadę przez zawieszenie go w rozcieńczonym NaOH i ekstrahowanie dichlorometanem. Po przemyciu ekstraktu dichlorometanowego wodą i wyszuszeniu MgSO4, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 1.4 g (14%) l-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]-3-dimetyloaminofenylo]etanonu w postaci ciała stałego barwy beżowej, o temperaturze topnienia = 94-96°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H30FN3O3: 68.23%C 6.88%H 9.56%N
Znaleziono: 67.74%C 6.74%H 9.40%N
Przykład 63
Chlorowodorek l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy] -2-metoksyfenylo]etanonu
Mieszanmę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.4 g, 20 mmoli), 1 -[4-(3-chloropropoksy]-2-metoksyfenylo]-etanonu (4.8 g, 20 mmoli), K2CO3 (2.8 g). KJ (200 mg i acetonitrylu (110 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono uzyskując 9.0 g brązowego oleju. Olej przenisiono do acetonu i dodano 2.5 g (22 mmole) kwasu fumarowego. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Wytworzoną sól kwasu fumarowego (7.0 g) zebrano i następnie przekształcono w wolną zasadę za pomocą wodnego wodorotlenku sodu i otrzymano 4.6 g miękkiego stałego produktu. Stały produkt poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometanu z metanolem (10%) jako eluent. Po zatężeniu odpowiednich frakcji uzyskano 3.6 g biało szarego, ciała stałego. Tą stałą substancję rozpuszczono w bezwodnym eterze i dodano eterowego roztworu HC1 wytrącając w ten sposób 3.3 g chlorowodorku. Sól tąrekrystalizowano z etanolu i otrzymano 3.3 g produktu. Po usunięciu zaokludowanego alkoholu otrzymano
2.8 g (29%) chlorowodorku l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-2-metoksyfenylo]-etanonu o temperaturze topnienia = 193-195°C.
Analiza-
Obliczono dla C24H28C1FN2O4: 62.27%C 6.19%H 6.05% N
Znaleziono: 61.88%C 5.90%H 5.96%N
110
181 059
Przykład 64 l-[4-(3-Chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]-2,2,2,-trifluoroetanon (A) Kwas 4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzoesowy
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (6.4, 130 mmoh), około 50% olejowej dyspresji przemytej eterem) w tetrahydrofuranie (220 ml) wkroplono, w atmosferze azotu, pirazol (4.4 g, 60 mmoli) w tetrahydrofuranie (60 ml). Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 15 minut a następnie dodano 4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzaldehydu (24.5 g, 107 mmoli). Zatrzymano przepływ azotu i do reaktora wpuszczano powietrze przez około 3 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjnąpozostawiono otwartą do atmosfery, mieszając w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Dodano wody, mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni z lodem i wkroplono 25 ml stężonego kwasu solnego. Następnie dodano dodatkowa ilość wody i wydzielony żółty stały produkt zebrano uzyskując 16.2 g produktu. Następnie przesącz ekstrahowano octanem etylu i otrzymano dodatkowe 9.3 g produktu. Próbki połączono i rekrystalizowano z acetonitrylu otrzymując 12.6 g jasno żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia = 154-156°C. 4.0 gramową próbkę rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 2.6 g żółtego ciała stałego. Połączono go z 0.4 g z innej próbki i znowu rekrystalizowano z acetonitrylu z węglem aktywnym, uzyskując 2.0 g kwasu 4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzoesowego, jako żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia = 157-159°C.
Analiza·
Obliczono dla CnH13C104: 54.00%C 5.35%H
Znaleziono. 54.65%C 5.34%H (B) Chlorek 4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzoilu
Do mieszaniny kwasu 4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzoesowego (2.4 g, 10 mmoh) w dichlorometanie (5 ml) dodano chlorku tionylu (0,9 ml, 12 mmoli) rozpuszczonego w dichlorometanie (5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę a następnie dichlorometan usunięto pod próżnią pozostawiając ciemny olej. Olej rozcierano z heksanem i otrzymane, w wyniku skrobania szklanym prętem, ciało stałe zebrano uzyskując 1.6 g chlorku 4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzoilu o temperaturze topnienia = 60-63°C (C) l-[4-(3-Chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]-2,2,2,-trifluoroetanon
Do mieszanej mieszaniny chlorku 4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzoilu (10 0 g, 3 8 mmoh) w chlorku metylenie (55 ml) oziębionej do -70°Ć wprowadzono do reaktora bromotrifluorometan (70 g, 47 mmoli). Następnie dodano do reaktora heksametylofosforawego triamidu (9.4 g, 47 mmoh) rozpuszczonego w dichlorometanie (7 ml). Pierwsze 90% dodano całkiem szybko a pozostałą ilość wolniej. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C do -65°C przez dodatkową godzinę. Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono aby doszła do temperatury pokojowej. Następnie dodano heksanu w równej objętości i rozdzielono warstwy. Dolną warstwę ekstrahowano heksanem a następnie dietyloeterem. Ekstrakty połączono i zatężono otrzymując 6.5 g gęstego bezbarwnego oleju. Olej chromatografowano stosując aparaturę Waters Prep 500Lc i używając dwie kolumny z żelem krzemionkowym oraz roztwór 20% octanu etylu z heksanem jako eluent. Po zakończeniu odpowiednich frakcji otrzymano 2.7 g jasnego oleju, który po ewakuacji pod wysoką próżnią ulegał zestaleniu do formy woskowatego ciała stałego (2.4 g) będącego l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]-2,2,2-tri-fluoroetanonem.
Przykład 65
4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy-3-hydroksy-a-metylobenzenometanol (A) 1 -[4-(3-Chloroporpoksy)-3-hydroksyfenylo]etanon
Mieszaninę l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu (10 0 g, 41.2 mmoli) i stężonego H2SO4 (50 ml) mieszano w 65°C przez 23 godziny. Oziębioną mieszaninę reakcyjną wylano do 250 g lodu i energicznie mieszano przez 10 minut. Wodną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (CH2C12) i otrzymany ekstrakt dichlorometanowy dobrze przemyto 5% wodorotlenkiem sodu. Fazy alkaliczne połączono i przemyto dichlrometanem. Wodną mieszaninę oziębiono w łaźni lodowej i dodano stężonego kwasu solnego aż do wytrącenia się produktu. Pro
181 059
111 dukt wyodrębniono przez odsączenie i wysuszono, otrzymując 3.2 g jasno brązowej stałej substancji. Substancję tą połączono z dodatkową próbką (razem 5.0 g) i po dwóch kolejnych rekrystalizacjach z toluenu otrzymano 3.4 g (22%) l-[4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksyfenylo]etanonu w postaci stałej, beżowej substancji o temperaturze topnienia = 101-103°C.
Analiza-
Obliczono dla C11H13C1O3· 57.78%C 5.73%H
Znaleziono 58,17%C 5.66%H (B) 4-(3 -Chloropropoksy)-3 -hydroksy-a-metylobenzenometanol
Do kolby z borowodorkiem sody (1.5 g, 39 4 mmoli) w atmosferze azotu, schłodzonej do 10°C dodano powoli roztworu l-[4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksyfenylo]etanonu (6,0 g, 26.2 mmole) rozpuszczonego w mieszaninie etanolu z tetrahydrofuranem (120 ml, 2:1). Po zakończeniu dodawania, usunięto łaźnię lodową i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny. Następnie ostrożnie dodano dodatkową ilość borowodorku sodu (0.2 g, 5.3 mmole). Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez jedną godzinę, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Otrzymaną stałą pozostałość rozcieńczono wodą (100 ml) i pozostawiono na noc. Produkt wyodrębniono przez odsączenie próżniowe i otrzymano 3.8 g produktu. Po dwóch kolejnych rekrystalizacjach z toluenu otrzymano 3 3 g (55%) 4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksy-a-metylobenzenometanolu w postaci jasno brązowej stałej substancji o temperaturze topnienia = 107-109°C.
Analiza:
Obliczono dla CnH^ClO^ 57.27%C 6.55%H
Znaleziono. 57.60%C 6.43%H (C) 4- [3 -[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propoksy-3-hydro- ksy-a-metylobenzenometanol
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.3 g, 19.5 mmoli), 4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksy-a-metylobenzenometanolu (4.5 g, 19.5 mmoli), KJ (200 mg), NaHCO3 (1.8 g, 21.5 mmoli) i CH3CN (125 ml) mieszano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu, przez 24 godziny. Ochłodzona mieszaninę reakcyjną przesączono i placek filtracyjny przemyto CH3CN. Przesącz zatężono i otrzymano oleistą pozostałość, którą podzielono pomiędzy wodę i octan etylu Ekstrakt octanu etylowego przemyto wodą, wysuszono nad MgSO41 zatężonó otrzymując 8.6 g ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates prep Lc/system 500) i otrzymano 5.0 g produktu. Związek rekrystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano 3.9 g (49%) 4-[3-[4-(6-Fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy-3-hydroksy-a-metylobenzenometanolu w postaci jasno beżowej stałej substancji o temperaturze topnienia = 142-144°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H27FN2O4: 66.65%C 6.57%H 6.76%N
Znaleziono: 66.68%C 6.35%H 6.72%N
Przykład 66
Dichlorowodorek 2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy] aniliny (A) 2-(3-Chloropropoksy)aninma
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (11.0 g, 230 mmoli 50% zawiesiny w oleju) w dimetyloformamidzie (250 ml), w atmosferze azotu, dodano kroplami 2-ammofenolu (25 0 g, 230 mmoli) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (125 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę a następnie oziębiono do 5°C (łaźnia lodowa). Teraz wkroplono 3-chloro-l-bromopropanu (36 2 g, 230 mmoli) w dimetyloformamidzie (50 ml), tak żeby temperatura nie przekroczyła 8°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny a następnie pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono, uzyskując 25.4 g
112
181 059 czerwonawociemnego oleju. Około 12.0 g oleju chromatografowano na kolumnach HPLC Po zatężeniu największych frakcji otrzymano 5.4 g 2-(3-chloropropoksy)anihny w postaci oleju (B) Dichlorowodorek 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazoL3-ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy] aniliny
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.8 g, 22 mmole), 2-(3-chloropropoksy)aniliny (4.0 g, 22 mmole), K2CO3 (4.1 g, 22 mmole), KJ (0.2 g) i acetonitrylu (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszanmę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono uzyskując 9.0 g czerwonego stałego produktu. Stały produkt rozcierano z eterem di etylowym i otrzymano 3.0 g beżowego stałego produktu. Tą próbkę połączono z próbką (1.1 g) z innej szarży i chlorowodorek otrzymano przez rozpuszczenie wolnej zasady w etanolu i następnie dodanie eterowego roztworu HC1. Otrzymaną sól (3.5 g) rekrystalizowano dwukrotnie z roztworu metanolu z eterem dietylowym i uzyskano 2.6 g (22%) dichlorowodorku 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-anihny w postaci brązowej stałej substancji, o temperaturze topnienia = 253-255°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H24FN3O2-2HCL: 57.02%C 5.92%H 9.50%N
Znaleziono. 56.68%C 5.71%H 9.35%N
Przykład 67
N- [5 - Acetylo-2- [3- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -pipery dyny lo]-propoksy] fenylo]-acetamid (A) Otrzymywanie l-[3-acetyloamino-4-(3-chloropropoksy)fenylo]etanonu
Mieszaną mieszanmę l-[3-acetyloammo-4-hydroksyfenylo]-etanonu (7.7 g, 40 mmoli), K2CO3 (5.7 g), 3-chloro-l-bromopropanu (8.9 g, 56 mmoli) i acetonu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i przesączono. Po zatężeniu przesączu otrzymano 8.5 g białej stałej substancji. Tąstałą substancję rekrystahzowano z toluenu i następnie z etanolu uzyskując 6.5 g białoszarego stałego produktu. 3.3 gramową próbkę tego materiału poddano szybkiej chromatografu na żelu krzemionkowym używając octan etylu jako eluentu. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 2.8 g stałego produktu. Ten stały produkt rekrystahzowano z toluenu i następnie z etanolu z wodą i otrzymano 2.2 g (51%) stałego produktu o temperaturze topnienia = 124-126°C.
Analiza:
Obliczono dla C13H16C1NO3 57.89%C 5.98%H 5.19%N
Znalezziono: 57.08%C 5.85%H 5.13%N (B) N - [5-Acetylo-2- [3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -pipery dynylo]propo- ksy ] fenylo] -acetamid
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.4 g, 20 mmoli), l-[3-acetyloamino-4-(3-chloropropoksy)fenylo]etanonu (5.5 g, 20.5 mmoli), K2CO3 (2.8 g) i acetonitrylu (70 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu i następnie zatężono, otrzymując 9.5 g brązowego oleju. Olej przeniesiono do octanu etylu i dodano eterowego roztworu HC1 aż do zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej. Surowy, brązowy chlorowodorek zebrano (8.4 g) i natychmiast skonwertowano w wolną zasadę za pomocąNH4OH, uzyskując 5.4 g związku w postaci brązowego oleju. Olej chromatografowano używając aparat Waters Preparative HPLC z kolumnami z żelem krzemionkowym. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 3.5 g N-[5-acetylo-2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol -3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]fenylo]acetamidu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 108-110°C.
Analiza
Obliczono dla C25H28FN3O4: 66.21%C 6.22%H 9.27%N
Znaleziono· 66.12%C 6.25%H 9.27%N
181 059
113
Przykład 68
Chlorowodorek 3-[l-[3-(4-Etylo-3-metoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynyl-6-fluoro-1,2-benzizoksazolu (A) 4-etylo-2-metoksyfenol
Acetovanillone (Aldnch, 11.0 g, 66 mmoh) rozpuszczono w absolutnym etanolu (200 ml) i dodano do 1.5 g palladu na węglu. Następnie dodano kilka kropli stężonego kwasu solnego i mieszaninę uwadamiano na wytrząsarce pod ciśnieniem 42 psi. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Cehte i przesącz zatężono uzyskując 10.3 g cieczy o złotym kolorze. Ciecz tą rozcieńczono wodą, ekstrahowano eterem etylowym i fazę organiczną przemyto wodą i wodorowęglanem sodu. Rozpuszczalnik osuszono (MgSO4) i zatężono, uzyskując 9.3 g jasno żółtej cieczy.
(B) 4-etylo-2-metoksy-4-(3-chloropropoksy)benzen
Mieszaninę 4-etylo-2-metoksyfenolu (9.0 g, 59 mmoli), 3-chloro-l-bromopropanu (13.0 g, 83 mmoli), K2CO3 (6.2 g) i acetonu (200 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia i następnie przesączono. Przesącz zatężono otrzymując jasny olej. Olej ten rozcieńczono rozcieńczonym wodnym NaOH i zasadowąmieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt w eterze dietylowym przemyto wodą wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatęzono uzyskując 11.9 g cieczy o barwie złocistej. Ciecz poddano szybkiej chromatografii. Otrzymano w ten sposób bezbarwną ciecz, w ilości 9.9 g, 4-etylo-2-metoksy-4-(3-chloropropoksy)benzenu.
(C) Chlorowodorek 3-[ 1 -[3-(4-Etylo-3-metoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynylo-6-fluoro-1,2-benzizoksazolu
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.0 g, 18 mmoh), KJ (0.4 g), K2CO3 (2.5 g), 4-etylo-2-metoksy-4-(3-chloropropoksy)benzenu (4.4 g, 18 mmoli) i acetomtrylu ogrzewano do wrzenia przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu Ekstrakt octanowy przemyto wodą wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono otrzymując 7.0 g brązowego oleju. Olej połączono z 2.0 gramami z innej próbki i połączone próbki poddano szybkiej chromatografu na żelu krzemionkowym. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 4.4 g gęstego oleju, który uległ zestaleniu w czasie stania. Stały produkt rozpuszczono w octanie etylu i dodano eterowego roztworu HC1 w celu wytrącenia 4.5 g chlorowodorku. Po rekrystalizacji z acetonu otrzymano 3.0 g (29%) chlorowodorku 3-[l-[3-(4-Etylo-3-metoksyfenoksy)-propylo]-4-piperydynylo-6-fluoro-l,2-benzizoksazolu w postaci białej, stałej substancji o temperaturze topnienia = 150-152°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H29FN2O3 HC1: 64.21%C 6.74%H 6.24%N
Znaleziono: 64.38%C 6.84%H 6 14%N
Przykład 69 l-[3,5-Dimetoksy-4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy] feny loetanon (A) 3,5-dimetoksy-4-(3-bromopropoksy)acetofenon
Do 3,5-dimetoksy-4-hydroksyacetofenonu (5.2 g) w dimetyformamidzie (50 ml) w 0°C, w atmosferze azotu, dodano wodorek sodu (700 mg, 1.1 równoważnika, 98%). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez dziesięć minut aż ustało wydzielanie gazu. Następnie dodano węglanu potasu (4 g) i potem 1,3-dibromopropanu. Mieszaninę ogrzewano w 60°C przez jedną godzinę. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę wylano do wody z lodem i otrzymany roztwór ekstrahowano octanem etylu (600 ml). Ekstrakt octanowy przemyto wodą solankąi następnie zatężono do formy oleju (9 g). Produkt oczyszczono metodą chromatograficznąna żelu krzemionkowym i otrzymano 3,5-dimetoksy-4-(3-bromopropoksy)acetofenon w postaci jasnego oleju, 7.6 g.
(B) 1 - [3,5 -Dimetoksy-4- [3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydyny lo]-propoksy] fenyloetanon
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.0 g, 13 6 mmoli), K2CO3 (2.1 g, 15 mmoli) 13,5-dimetoksy-4-(3-bromopropoksy)acetofenonu (4.4 g, 13.8 mmo
114
181 059 la) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (200 ml). Produkty nierozpuszczalne odsączono. Roztwór zatężono do formy oleju (10 g). Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Produkt otrzymano w postaci bezbarwnego oleju (3.85 g, 61%), który krystalizowano z etanolu (400 ml) i otrzymano 2.94g l-[3,5-dimetoksy-4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizo-ksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]fenyloetanonu jako białoszarawą stałą substancję o temperaturze topnienia =107-108°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H29 FN2O5: 65.78%C 6.40% H 6.14%N
Znaleziono: 65.84%C 6.44% H 6.15%N
Przykład 70
Hemifumaran N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]fenylo]-acetamidu (A) Bromek 3-(3-acetamidofenoksy)propylu
Do 3-acetamidofenolu (15.1 g) w dichlorometanie (500 ml, suchy) dodano węglanu potasu (20 g) i następnie 1.3-dibromopropanu (30 g). Otrzymanąmieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godzin i następnie pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Po 24 godzinach reakcja była zakończona. Stały produkt odsączono i roztwór zatężono do formy oleju, który oczyszczono otrzymując bromek 3-(3-acetamidofenoksy)propylu, 13.2 g.
(B) Hemifumaran N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]fenylo]-acetamidu
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksalu (9.25 g, 42 mmole), K2CO3 (8 g, 58 mmoh) 13-bromku 3-(acetamidofenoksy)propylu (11.4 g, 42 mmole) w acetonitrylu (350 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i stałą substancję przemyto dichlorometanem (100 ml). Rozpuszczalnik organiczny usunięto na wyparce obrotowej i otrzymano surowy olej (18 g). Oczyszczenie oleju prowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Produktwtensposóboczyszczonybyłolejem(12.1 g, 70%). Analitycznie czystąpróbkę otrzymano przez rozpuszczenie 3 g wolnej zasady w etanolu i traktowanie roztworem kwasu fumarowego w etanolu (850 mg, 5 ml). Otrzymano 2.73 g kryształów hemifumaranu N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]fenylo]-acetamiduo temperaturze topnienia = 184-186°C. Analiza-
Obliczono dla C23H26FN2O3 0 5 C4H4O4: 63.95%C 6.01%H 8.94%N
Znaleziono· 63.47%C 5.94%H 8.78%N
Przykład 71
[3-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]anilina
Mieszaną mieszaninę N-[3 -[3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -propoksy]fenylo]-acetamidu (9.2 g, 22 mmole) otrzymanego jako opisano w przykładzie poprzednim, w 15% kwasie solnym (110 ml) ogrzewano w 100°C przez 2.5 godziny aż do otrzymania homogennego roztworu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C w łaźni lodowej i zalkalizowano 50% NaOH. Produkt ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Roztwór octanowy przemyto wodą solanką i potem wysuszono nad Na2SO4 Rozpuszczalnik usunięto. Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej szybkiej chromatografu. Otrzymano stały produkt w ilości 6.6 g (80%). Po rekrystalizacji z gorącego etanolu (50 ml) otrzymano [3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]anilinę jako biało-szare kryształy o temperaturze topnienia = 115-117°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H24FN3O2: 68.27%C 6.55%H 11.37%N
Znaleziono 68.34%C 6.53%H 11.31%N
181 059
115
Przykład 72
3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-yIo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-4-metoksyanilina
Mieszaninę 3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-4-metoksyfenyloacetamidu (4.2 g, 9,5 mmola), otrzymanego jak w przykładzie 26 powyżej, w 15% kwasie solnym (60 ml) ogrzewano do wrzenia (110°C) przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, roztwór oziębiono do 0°C i następnie zalkalizowano 25%NaOH do pH=10. Produkt ekstrahowano do octanu etylu (300 ml). Roztwór octanu etylu przemyto wodą i solanką, następnie wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym W ten sposób oczyszczony produkt był olejem o wadze 2.6 g. Po krystalizacji z etanolu (5 ml) i eteru naftowego (3 ml) otrzymano drobne kryształy (1.2 g) 3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-4-metoksyanihny o temperaturze topnienia = 94-95°C.
Analiza-
Obliczono dla C22H26FN3O3· 66.15%C 6.56%H 10.52%N
Znaleziono. 66.16%C 6.54%H 10.44%N
Przykład 73
Fumaran l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizotiazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-3-metyloammofenylo]etanonu (A) l-(3-N-acetylo-N-metyloamino)-4-hydroksyfenylo]-etanon
Roztwór 2-metoksy(metyloammo)benzenu (26.0 g, 190 mmoli) i 1,2-dichloroetanu oziębiono do 10-15°C i wkroplono do niego powoli roztwór chlorku acetylu (33.8 g, 430 mmoli) rozpuszczonego w dichloroetanie (50 ml). Po wkroplemu, dodano dodatkową ilość 100 ml dichloroetanu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C i dodano chlorku glinu (72.3 g, 540 mmoli) przez okres 45 minut, tak żeby temperatura nie przekroczyła 10°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia i mieszano przez 18 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną oziębiono i wylano do lodu. Otrzymaną fazę wodną ekstrahowano dalej dichlorometanem i połączone ekstrakty przemyto wodą, suszono MgSO41 zatężono otrzymując 32.0 g l-(3-N-acetylo-N-metyloamino)-4-hydroksy-fenylo]-etanonu jako brązowej stałej substancji o temperaturze topnienia = 168-171 °C.
(B) 1 -(4-hydroksy-3-metyloaminofenylo)etanon
Mieszaninę l-(3-N-acetylo-N-metyloammo)-4-hydroksyfenylo]-etanońu (15.0 g, 72.4 mmole) i stężonego kwasu solnego (150 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Następnie ogrzewanie zatrzymano i mieszaninę zostawiono do stania przez noc. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do 1 litrowej zlewki i reakcję przerwano w łaźni z lodem. Następnie dodano ostrożnie stałego wodorowęglanu sodu aż do pH około 2 i wodną mieszaninę pozostawiono do stania przez noc. Potem mieszaninę zalkalizowano dodając stałego wodorowęglanu sodu. Po uzyskaniu pH=8. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wielokrotnie po 200 ml wody i następnie przepuszczono go przez złoże Celite. Po przemyciu placka filtracyjnego świeżym octanem etylu fazy rozdzielono. Ekstrakt octanowy przemyto kilkakrotnie wodą, wysuszonoMgSO4i zatężono, otrzymując 10.5 g ciemnej stałej substancji l-(4-hydroksy-3-metyloaminofenylo)-etanonu.
(C) l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metyloaminofenylo]-etanon
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0,87 g, 18.2 mmoli 50% dyspersji olejowej) w dimetyloformamidzie (25 ml), w atmosferze azotu i oziębionej do 0°C w łaźni lodu z solą, dodano kroplami roztwór l-(4-hydroksy-3-metyloaminofenylo)etanonu(3 Og, 18.2 mmoh) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (55 ml), tak żeby temperatura me wzrosła powyżej 3°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 80 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 5°C i wkroplono do niej roztwór l-bromo-3-chloropropanu (3.1 g, 0.0120 mola) w dimetyloformamidzie (20 ml). Po skończeniu dodawania, łaźnię lodową usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2.5 godziny. Następnie ostrożnie dodano 75 ml wody i po energicznym mieszaniu przez 5 minut, mieszaninę reakcyjną pozostawiono do stania przez noc. Potem mieszaninę reakcyjną ekstrahowano octa
116
181 059 nem etylu i ekstrakt octanowy przemyto wodą, wysuszono MgSO4, i zatężono otrzymując 3.9 g ciemnej, stałej substancji. Związek ten oczyszczono metodą preparatywnej HPLC i otrzymano 2.4 g stałej beżowej substancji. Tę substancję połączono z dodatkową próbką (razem 3.8 g) i po dwóch kolejnych rekrystalizacjach z etanolu otrzymano 2.1 g (31%) l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metyloammofenylo]etanonu w postaci puszystej, beżowej stałej substancji o temperaturze topnienia = 115-117°C.
Analiza:
Obliczono dla C12H16C1NO2: 59.63%C 6.67%H 5.79%N
Znaleziono: 59.49%C 6.64%H 5.79%N (D) Fumaran l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3 -metyloaminofenylo] etanonu
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzotiazolu (1,9 g, 79 mmoli), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metyloaminofenyloetanonu (1,9 g, 79 mmoli), K2CO3 (1.1 g), KJ (0.1 g) i acetonitrylu (95 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą i solanką, wysuszono MgSO4 i następnie rozpuszczalnik zatężono, otrzymując 3.2 g gęstego, brązowego oleju. Olej chromatografowano używając aparat Waters Prep 500LC z kolumnami z żelem krzemionkowym i po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 1.5 g brązowego oleju. Olej rozpuszczono w acetonie i dodano kwasu fumarowego (0,4 g, 0.003 mola), otrzymując 1.9 g białej soli fumaranowej. Sól rekrystalizowano z dimetyloformamidu i otrzymano Lig (25%) fumaranu 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-3-metyloaminofenylo]etanonu jako białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 198-200°c
Analiza:
Obliczono dla C28H32FN3O6S: 60.31%C 5.78%H 7.54%N
Znaleziono: 60.02%C 5.88%H 7.68%N
Przykład 74
N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-4-metoksyfenylo] acetamid (A) N-[3-(3-chloropropoksy)-4-metoksyfenylo]acetamid
Do mieszanej zawiesiny, w atmosferze azotu, wodorku sodu (1.8 g, 38 mmoli) w dimetyloformamidzie (60 ml) wkroplono N-(3-hydroksy-4-metoksy)acetamid (6.1 g, 34 mmole) rozpuszczony w dimetyloformamidzie (23 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze przez 0,5 godziny, a następnie dodano, wkraplając, 3-chloro-1 -bromopropanu (5.2 g, 33 mmole) w dimetyloformamidzie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin i następnie wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono aż do otrzymania stałej, różowej substancji. Tąpróbkę połączono z próbką (1.2 g) z innej szarży i rekrystalizowano z toluenu (dwukrotnie) i otrzymano 2.9 g biało-szarej stałej substancji. Ten stały produkt poddano szybkiej chromatografii na 200 g żelu krzemionkowego, eluując kolumnę octanem etylu i następnie zatężono odpowiednio frakcje otrzymując 2.4 g białej stałej substancji. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymano 2.2 g (17%) N-[3-(3- -chloropropoksy)-4-metoksyfenylo]-acetamidu o temperaturze topnienia = 112-114°C.
Analiza:
Obliczono dla C12H16C1NO3: 55.93%C 6.26%H 5.44%N
Znaleziono: 56.25%C 6.29%H 5.44%N (B) N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-4-metoksy fenylo] acetamid
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizotiazolu (4.0 g, 17 mmoli), N-[3-(3-chloropropoksy)-4-metoksyfenylo]acetamidu (4.3 g, 17 mmoli), K2CO3 (2.3 g), KJ (0.2 g) i acetonitrylu (200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 10 godzin. Oziębioną mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono otrzymując ciemny olej. Olej rozpuszczono w acetonie i po dodaniu eterowego HC1 otrzymano 5.7 g żółtej soli chlorowodorkowej. Sól przekształcono w
181 059
117 wodną zasadę i otrzymany olej oczyszczono metodą chromatograficzną używając aparatu Waters Associates Prep LC z kolumnami z żelem krzemionkowym. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 4.7 g oleju, który przekształcono w chlorowodorek. Sól tą przekształcono w wolnązasadę otrzymując 2.8 g brązowego oleju. Olej mieszano energicznie z eterem i otrzymano 1.4 g (18%) N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-4-metoksyfenylo]acetamidu w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia = 109-111 °C.
Analiza.
Obliczono dla C24H28FN3O3S: 63.02%C 6.17%H 9.18%N
Znaleziono: 62.80%C 6.17%H 8.86%N
Przykład 75
Chlorowodorek 1 -[4- [3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -propoksy] -3 -metoksy fenylo]etanonu
Mieszaną mieszaniną 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizotiazolu (4.0 g, 17 mmoh), l-[4-(3-ch!oropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanonu(4.1 g, 17 mmoli), K2CO3 (2.3 g), KJ (0.2 g) i acetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt eterowy przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i rozpuszczalnikzatężono otrzymując 8.0 g brązowego oleju Olej chromatografowano używając aparatu Water Prep 500 ETPLC z kolumnami z żelem krzemionkowym. Po zatęzeniu odpowiednich frakcji otrzymano gumowatą pozostałość, z której po rozcieraniu z eterem izopropylowym otrzymano 1.9 g białej stałej substancji. Ten stały produkt rozpuszczono w absolutnym etanolu i dodano eterowego HC1 w celu wytrącenia 1.7 g chlorowodorku. Po zatężeniu przesączu z eterem izopropylowym i podobnym przerobieniu pozostałości otrzymano dodatkowe 0.5 grama soli. Próbki połączono i rekrystalizowano z absolutnego etanolu i otrzymano 1.7 g (21 %) chlorowodorku 1 - [4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -propoksy]-3-metoksy fenylo]etanonu jako białej, stałej substancji o temperaturze topnienia=221-223°C.
Analiza.
Obliczono dla C24H27FN2O3S · Hel: 60.18%C 5.89%H 5.85%N
Znaleziono: 60.01%C 5.97%H 5.79%N
Przykład 76
N,N-Dimetylo-4-[3-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy] -3 -metoksybenzamid (A) N,N-dimetylo-4-bromopropoksy-3-metoksybenzamid
Do N,N-dimetylo-4-hydroksy-3-metoksybenzamidu (5.64 g, 28.7 mmoli) w acetonitrylu (450 ml) dodano węglanu potasu (7.9 g), a następnie 1,3-dibromopropanu (11.6 g). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin Następnie mieszaninę przesączono i zatężono do formy oleju. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej otrzymano 7.6 g bezbarwnego oleju N,N-dimetylo-4-bromopropoksy-3 -metoksybenzamidu. , (B) N,N-dimetylo-4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydyny lo]propo- ksy] -3 -metoksybenzamid
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazohi (3.9 g, 17.7 mmoli), N,N-dimetylo-4-bromopropoksy-3-metoksybenzamidu (5.54 g, 17.5 mmoh) i K2CO3 (3 g) w acetonitrylu (250 ml) ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji, nierozpuszczalne produkty odsączono i przemyto dichlorometanem. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym Otrzymano w ten sposób 7 g produktu w postaci oleju. Po krystalizacji w gorącym etanolu (45 ml) otrzymano analitycznie czysty N,N-dimetylo-4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksybenzamid, 3.95 g, 50%, jako jasno żółte kryształy o temperaturze topnienia = 126-127°C.
Analiza
Obliczono dla C25H30FN3O4: 65.92%C 6.64%H 9.22%N
Znaleziono: 65.76%C 6.64%H 9.14%N
118
181 059
Przykład 77
Oksym l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu
Mieszaninę 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu (4.3 g, 10 mmoli), otrzymanego jak w powyższym przykładzie 3, chlorowodorku hydroksyloaminy (1 3 g, 18 mmoh), octanu amonowego (1.7 g, 22 mmole) i roztworu wodnego etanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i mieszaninę oziębiono w łaźni z lodem przez 2 godziny. Otrzymany biały produkt zebrano, przemyto wodąi suszono uzyskując 4.6 g chlorowodorku oksymu o temperaturze topnienia = 216-218°C. Związek zdyspergowano w wodzie i dodano wodorotlenku amonowego aż do otrzymania zdecydowanie zasadowej zawiesiny. Następnie zasadową zawiesinę ekstrahowano dichlorometanem i po przemyciu wodą wysuszeniu (MgSO4) i zatęzeniu ekstraktu otrzymano 3.0 g białego stałego produktu o temperaturze topnienia 168-170°C. Związek rekrystalizowano z dimetyloformamidu i otrzymano 2.3 g (52%) oksymu l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu jako białego stałego produktu o temperaturze topnienia = 168-170°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H28FN3O4: 65.29%C 6.39%H 9.52%N
Znaleziono: 65.27%C 6.44%H 9.46%N
Przykład 78
Eter O-metylowy oksymu l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo] -propoksy] -3 -metoksyfenylo] etanonu
Roztwór l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksy feny lo] etanonu (4.3 g, 10 mmoli), otrzymanego jak w powyższym przykładzie 3, chlorowodorku metoksyloaminy (0.93 g, 10 mmoli) w pirydynie (75 ml) / etanolu (75 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Większość rozpuszczalnika odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozcieńczono wodą w celu wytrącenia 1.6 g białego produktu, temperatura topnienia 200-201 °C. Z wodnego przesączu po staniu wypadła następna porcja białych kryształów, z których otrzymano 1.2 g jasnego, żółtego stałego produktu o temperaturze topnienia 70-72°C. Pierwsząporcję kryształów przerobiono na wolną zasadę za pomocą wodnego NaOH. Po przerobieniu ekstraktu octanu etylu otrzymano 1.2 g wolnej zasady. Dwie próbki połączono i rekstralizowano z eteru izopropylowego, otrzymując 2.0 g (44%) eteru O-metylowego oksymu l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia = 97-99°C
Analiza-
Obliczono dla C25H30FN3O4: 65.92%C 6.64%H 9.22%N
Znaleziono: 65.89%C 6.86%H 9.15%N
Przykład 79
Hydrazon l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksy feny lo] etanonu
Mieszaną mieszaninę 1 -[4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu (4.3 g, 10 mmoh), otrzymanego jak w powyższym przykładzie 3, hydrazyny (0.8 g, 2.5 mmola) i etanolu (40 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Oziębiony roztwór zatężono i otrzymano oleistą pozostałość. Pozostałość rozcierano z wodąi otrzymane ciało stałe zebrano uzyskując 4.2 g hydrazonu l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci żółtej stałej substancji. Związek rekrystalizowano z izopropanolu i następnie z toluenu i otrzymano 1.7 g związku o temperaturze topnienia = 106-108°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H29FN4O3: 65.44%C 6.64%H 12.72%N
Znaleziono: 65.38%C 6.55%H 12.55%N
181 059
119
Przykład 80
Chlorowodorek 6-fluoro-3-[l-[3-[2-metoksy-4-(l-metyloetenylo)fenoksy]propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu
Roztwór butylohtu (4.7 ml, 2.3M roztworu w heksanie, 10.7 mmoli) w tetrahydrofurame (65 ml) mieszano w atmosferze azotu i oziębiono do -70°C w łaźni z suchym lodem i alkoholem izopropylowym. Następnie dodano bromku metylotnfenylo-fosfoniowego porcjami w ciągu 10 minut. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w -65°C przez jedną godzinę i pozostawiono do stopniowego ogrzania się jej do temerpatury otoczenia, po czym mieszano przez dodatkowe 3.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C i dodano do niej roztworu l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-3-metoksyfenylo]etanonu otrzymanego jak w powyższym przykładzie 3 (4.7 g, 0.0110 mmola) rozpuszczanego w tetrahydrofurame (50 ml), kroplami, przez okres 30 minut Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 19 godzm Mieszaninę wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym. Ekstrakt w eterze dietylowym przemyto kilka razy wodą, wysuszono MgSO41 zatężono, otrzymując 7.0 g jasno pomarańczowego stałego produktu. Po rekrystalizacji z mieszaniny toluenu z heksanem otrzymano 1.4 g tlenku tnfenylofosfiny, a po zatężeniu przesącz uzyskano 5.5 g szklistego, beżowego produktu stałego. Po połączeniu tej próbki z dodatkową próbką (całkowita ilość 6.5 g) i oczyszczeniu metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates prep LC/System 500) otrzymano 5.2 g stałego produktu o barwie beżowej, który był zanieczyszczony tlenkiem trifenylofosfiny. Związek przeniesiono do bezwodnego etanolu (300 ml) i dodano metanolu (5 kropli) i eterowego HC1 w celu wytrącenia 4.0 g jasnej, białej stałej substancji o temperaturze topnienia 192-194°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H30ClFN2O43· 65.14%C 6.56%H 6.08%N
Znaleziono: 65.95%C 6.62%H 6.04%N
Przykład 81 (E)-l-[4-[[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-1-piperydyny lo]-2-butenylo] oksy] -3 -metoksy fenylo]etanon
Mieszanmę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.2 g, 10 mmoh), K2CO3 (2 g), (E)-4-[(4-bromo-2-butenylo)oksy]-3-metoksyacetofenonu (4.0 g, 1 3 równoważnika) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (300 ml). Nierozpuszczalne produkty odsączono. Dichlorometan zatężono. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej. Po eluowaniu otrzymano produkt w postaci oleju i wadze 2.87 g (64%). Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z heksanem (20 mF5 ml) otrzymano (E)-l-[4-[[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-butenylo]oksy]-3-metoksyfenylo]etanon w postaci szaro-białych kryształów, 2.46 g, o temperaturze topnienia=91 -93°C
Analiza:
Obliczono dla C25H27 FN2O43· 68.48%C 62.16%H 6.39%N
Znaleziono. 68.28%C 6.12%H 6.27%N
Przykład 82 (Z)-1 - [4- [(4-Chloro-2-butenylo)oksy]-3 -metoksy fenylo] -etanon
Mieszaną mieszaninę 4-hydroksy-3-metoksyacetofenonu (16.6 g, 10 mmoh), K2CO3 (14 g, 100 mmoh) i cis-l,4-dichloro-2-butenu (Ałdrich, 15 g, 120 mmoli) w acetonitrylu (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2.5 godziny. Mieszaninę przesączono i zatężono do formy oleju. Oczyszczanie prowadzono metodą szybkiej chromatografii. Frakcje zawierające najczystszy produkt połączono i zatężono otrzymując białe kryształy, 7.7 g, 30%. Produkt ten krystalizowano z eteru i otrzymano analitycznie czysty (Z)-l-[4-[(4-Chloro-2-butenylo)oksy]-3-metoksyfenylo]etanon, 2 72 g, o temperaturze topnienia 64-66°C.
Analiza:
Obliczono dla C13H15C1O3· 61.30%C 5.94%H
Znaleziono- 61.28%C 5.94%H
120
181 059
Przykład 83 (Z)-l-[4-[[4-[4-(6-Fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-butenylo)oksy]-3-metoksyfenylo]etanon
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.2 g, 10 mmoh), K2CO3 (1.8 g, 13 mmoli), (Z)-l-4-[(4-chloro-2-butenylo)oksy]-3-metoksyfenylo]acetofenonu (3.43 g, 9.7 mmoli) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 1-1/2 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto i produkty nieorganiczne odsączono pod dodaniu dichlorometanu (250 ml). Dichlorometan znowu usunięto Surowy olej oczyszczono na dwóch kolumnach metoda szybkiej chromatografu otrzymując bezbarwny olej (2.78 g). Olej ulegał zestaleniu po energicznym suszeniu pod próżnią. Po rekrystalizacji z etanolu (10 ml) i heksanu (2 ml) otrzymano analitycznie czysty (Z)-1 -[4-[[4-[4-(Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-butenylo)oksy]-3-metoksyfenylo]etanon, 1.83 g, temp, topnienia = 57-59°C.
Analiza-
Obliczono dla C25H27 FN2O4: 68.48%C 6.21%H 6.39%N
Znaleziono· 68.26%C 6.18%H 6.32%N
Przykład 84
Chlorowodorek (E)-1 -[3-[[4-[4-(6-Fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-butenyl)oksy]-3-hydroksyfenylo]-etanonu
Mieszaninę (E)-1 -[3-[[4-[4-(6-fuoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-butenyl)oksy]-4-benzyloksyfenylo]-etanonu (5.5 g, 10.7 mmoli), kwasu octowego (50 ml) i kwasu solnego (6 ml) ogrzewano w 75°C przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik zredukowano do około 20 ml na wyparce obrotowej. Roztwór wylano do lodowatej wody (350 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (3x250 ml). Roztwór w dichlorometanie przemyto solanką i wysuszono nad Na2SO4. Po zatężeniu roztworu utworzył się stały produkt, który zebrano przez odsączenie (3.4 g). Po rekrystalizacji z gorącego metanolu (40 ml) otrzymano 1.82 g chlorowodorku (E)-1 -[3 - [[4-[4-(fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -2-butenyl)oksy] -3 -hydroksyfenylo]-etanonu w postaci białych kryształów, 37.5%, o temperaturze topnienia = 208-210°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H25FN2O4: 62.54%C 5.69%H 6.08%N
Znaleziono· 62.40%C 5.60%H 6.04%N
Przykład 85 (E)-1 -[3 -[[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-butenyl)oksy]-3 -beny loksyfenylo] -etanon (A) (E)-3 - [(4'-bromo-2'-butenyl)oksy] -4-benzyloksyacetofenon
Do 4-benzyloksy-3-hydroksyacetofenonu (17.6 g) w acetonitrylu (200 ml) dodano węglanu potasu (10 g), a następnie dodano (E)-l,4-dibromobutenu (19 g). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę zatężono, ekstrahowano do dichlorometanu i sól potasowąusumęto przez odsączenie. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymany materiał oczyszczono metodą szybkiej chromatografu otrzymując 20.5 g (E)-3-[(4'-bromo-2'-butenyl)oksy]-4-benzyloksyacetofenonu w postaci białych kryształów (B) (E)-l-[3-[[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-butenyl)oksy] -3 -benzy loksyfenylo] etanon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (5.62 g, 25.5 mmoli), K2CO3 (4 g, 29 mmoh) i (E)-3-[(4'-bromo-2'butenyl)oksy]-4-benzyloksyacetofenonu (10 g, 26.6 mmoh) w acetonitrylu (125 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godziny. Mieszaninę oziębiono i zatęzono do postaci surowego stałego produktu. Pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (300 ml), a nierozpuszczalne produkty odsączono. Surowy materiał z roztworu dichlorometanu oczyszczono na kolumnie metodą szybkiej chromatografii. Produkt w ten sposób oczyszczony, o wadze 8 g, był w postaci jasno białej stałej substancji. Po rekrystalizacji z gorącego etanolu otrzymano 7.11 g (E)-1 - [3- [ [4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-2-butenyl)oksy] -3
181 059
121
-benzyloksyfenylo]-etanon w postaci prawie białych kryształów o temperaturze topnienia = 124-125°C.
Analiza:
Obliczono dla C3]H31 FN2O4: 72.36%C 6.07%H 5.44%N
Znaleziono· 72.23%C 6.04%H 5 04%N
Przykład 86
6-Fluoro-3-[l-[3-[(5-metoksy-lH-indol-6-ylo)oksy]propylo]-4-piperydynyl]-l,2-benzizoksazol (A) 6-(3 -Chloropropoksy)-5 -metoksymdol
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0,94 g, 19.6 ml 50% dyspersji olejowej) w dimetyloformamidzie (20 ml) w atmosferze azotu i oziębionej do -5°C dodano wkraplając 5-metoksy-6-hydroksyindolu (3.2 g, 19.6 mmola) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (60 ml) tak, żeby nie przekroczyć temperatury -2°C. Po całkowitym wkroplemu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 45 minut w 0°C. Utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej pomiędzy -5°C i 0°C, dodano powoli l-bromo-3-chloropropanu(3.1 g, 19.6 mmoh) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (15 ml) Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu przez 21 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono w łaźni lodowej, dodano wody do rozłożenia nadmiaru wodorku sodu i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą suszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 5 3 g ciemnej, oleistej cieczy. Ciecz połączono z dodatkową próbką całkowita ilość 10.0 g, i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates prep LC/System 500) otrzymując 5.1 g brązowego stałej substancji. 2.5 gramową próbkę rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego i otrzymano 1.1 g (30%) 6-(3-chloropropoksy)-5-metoksyindolu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 73-75°C.
Analiza:
Obliczono dla Ci2H14C1N2: 60.13%C 5.89%H 5.84%N
Znaleziono· 60 26%C 5.86%H 5.77%N (B) 6-Fhioro-3-[l-[3-[(5-metoksy-lH-indol-6-ylo)oksy]propylo]-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazol
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2)benzizoksazolu (2.5 g, 11.5 mmoli), 6-(3-chloropropoksy)-5-metoksyindolu (2.5 g, 10.4 mmoh), K2CO3 (1.6 g, 11.5 mmoli), KJ (200 mg) i acetonitrylu (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 40 godzin. Ochłodzonąmieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą przemyto solanką wysuszono MgSO41 zatężono otrzymując 4.0 g stałego produktu. Związekrekrystalizowano z etanolu i otrzymano 3.3 g. Z innej krystalizacji (używając węgla aktywnego) otrzymano 2.9 g (66%) 6-fluoro-3-[l-[3-[(5-metoksy-lH-indol-6-ylo)oksy]propylo]-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazolu w postaci beżowej stałej substancji o temperaturze topnienia = 156-158°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H25FN3O3: 68.07%C 6.19%H 9.92%N
Znaleziono: 67.86%C 6.07%H 9.91%N
Przykład 87
Hemifumaron 6-fluoro-3 - [ 1 - [3 -[ 1 H-mdol-7-ylo)oksy]propylo] -4-piperydynylo] -1,2-benzizoksazolu (A) 7-(3-Chloropropoksy)indol
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0.8 g, 17 mmoli 50% dyspersji olejowej) w dimetyloformamidzie (20 ml) w atmosferze azotu, dodano kroplami 7-hydroksyindolu (2.1 g, 15 7 mmoh) w dimetyloformamidzie (20 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 0.5 godziny i ochłodzono do 15°C Do tego oziębionego roztworu dodano, wkraplając, l-bromo-3-chloropropanu (2.5 g, 15.7 mmoli) w dimetyloformamidzie (5 ml) Mieszaninę reakcyjną następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu prze
122
181 059 myto wodą, wysuszono MgSO4 i rozpuszczalnik zatężono, otrzymując ciemno brązowy olej. Stosując szybką chromatografię na żelu krzemionkowym otrzymano 1.0 g 7-(3-chloropropoksyjindolu w postaci bezbarwnego oleju.
Analiza:
Obliczono dla CnH12ClNO: 63.01%C 5.77%H 6.68%N
Znaleziono: 63.25%C 5.61%H 6.65%N (B) Hemifumaran 6-fhioro-3-[l-[3-[lH-indol-7-ylo)oksy]-propylo]-4-piperydynylo] -1,2-benzizoksazolu
Mieszaną mieszaninę 7-(3-chloropropoksy)indolu (3.5 g, 17 mmoli), 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.5 g, 17 mmoli), K2CO3 (2.3 g) i acetonitrylu (60 ml) ogrzewano do wrzenia przez 11 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono uzyskuj ąc ciemny olej. Olej poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 3.0 g białej, piankowej substancji. Substancje rozpuszczono w octanie etylu (75 ml) i dodano kwasu fumarowego (0.97 g, 83 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez krótki okres czasu i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 1.5 godzmy. Otrzymana nierozpuszczalnąbiałąsól fumaranowązebrano i otrzymano 3.1 g (36%) hemifumaranu 6-fluoro-3-[ 1 -[3-[ 1 H-indol-7-ylo)oksy]-propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 213-215°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H26FN3O4: 66.50%C 5.80%H 9.31%N
Znaleziono: 66.23%C 6.14%H 9.39%N
Przykład 88
6-Fluoro-3-[ 1 -(3-hydroksypropylo-(4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazol.
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (10 g, 45 mmoli), K2CO3 (10 g), 3-bromo-l-propanolu (7.3 g, 46 mmoli) i acetonitrylu (200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i zebrano 7.1 g beżowego stałego produktu. Przesącz ekstrahowano dichlorometanem i po zatężeniu otrzymano dodatkowe 6.7 g surowego stałego produktu. Stałe produkty połączono i rozcierano z wrzącym octanem etylu otrzymując 8.0 g 6-fluoro-3-[l-hydroksypropylo)-4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu. Próbkę (4.0 g) rekrystalizowano z roztworu etanolu z wodą (stosując węgiel aktywny) i otrzymano 2.4 g (40%) alkoholu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 140-142°C.
Analiza:
Obliczono dla C15H19FN2O2 64.73%C 6.88%H 10.06%N
Znaleziono· 64 79%C 6.97%H 10.03%N
Przykład 89
Fumaron 6-fluoro-3-(2-pirymidynoksy)propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu
Do mieszanej zawiesiny 6-fluoro-3-[l-(3-hydroksypropylo)-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazolu (3.6 g, 13 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) wkroplono, bistrimetylosililoamidu (2.6 g, 13 mmoli) rozpuszczonego w tetrahydrofuranie (20 ml). Po zakończeniu wkraplania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 minut i następnie dodano 2-chloropirymidyny (1 6 g, 14 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny i metodą chromatografu cienkowarstwowej stwierdzono nie całkowity przebieg reakcji. Dodano dodatkową ilość zasady (0.5 g) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze otoczenia na 14 dodatkowych godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono (K2CO3) i rozpuszczalnik zatęzono uzyskując wilgotne ciało stałe. Stały produkt rozcierano z eterem dietylowym i wydzielony produkt zebrano, otrzymując 1.0 g wyjściowego alkoholu. Przesącz następnie zatęzono i otrzymano 3 8 g woskowatego, żółtego ciała stałego. Materiał ten połączono z 2.6 g z mnei szarzy i połączoną próbkę poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw octanem etylu a potem 8% dietyloammy z octanem etylu. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 3.0 g pożądanego związku w postaci żółtej stałej substancji. Ten stały
181 059
123 produkt przerobiono na sól fumarową w acetonie i następnie z powrotem w jej wolną zasadę. Tą zasadę połączono z mną próbką i połączone próbki (3.8 g) chromatografowano (HPLC) na żelu krzemionkowym (4.5% metanolu z dichlorometanem stosowano jako eluent). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 1.6 g żółtej stałej substancji. Sól fumaranową otrzymano w ilości 2.1 g (16%) jako fumaran 6-fluoro-3-(2-pirymidynoksy)propylo]-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu o temperaturze = 184-186°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H25FN4O6: 58.47%C 5.33%H 11.86%N
Znaleziono: 58.52%C 5.34%H 11.80%N
Przykład 90
6-Aceto-2-(4-(6-fluoro-1,2-benizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]metylo-1,4-benzodioksan (A) 6-Aceto-2-mezyloksymetylo-1,4-benzodioksan
6-Aceto-2-hydroksymetylo-l,4-benzodioksan (3.39 g, 16.3 mmoh) rozpuszczono w trichlorometanie (100 ml). Trietyloaminę (2.5 g) dodano do chlorkumezylu (2.5 g, 1.35 równoważnika) w 0°C. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie rozcieńczono, przemyto mieszaniną lodu z rocieńczonym kwasem solnym (150 ml), przemyto wodorowęglanem sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, otrzymując 5.6 g. Po chromatografowamu na kolumnie SiO2 otrzymano 3.64 g (78%) 6-aceto-2-mezyloksymetylo-1,4-benzodioksanu.
(B) 6-Aceto-2-(4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]metylo-1,4-benzodioksan
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.0 g, 13.6 mmoh), K2CO3 (2 g, 14.5 mmoh) 16-aceto-2-mezyloksymetylo-l,4-benzodioksanu (3.5 g, 12 mmoh) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (350 ml) i produkty nierozpuszczalne odsączono. Roztwór dichlorometanowy zatężono i surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii. Otrzymano w ten sposób 3.38 g produktu (59%) Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 6-aceto-2-(4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]metyło-1,4-benzodioksan w postaci jasno żółtych kryształów (3.2 g) o temperaturze topnienia = 122-123°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H23 FN2O4: 67.31%C 5.65%H 6.83%N
Znaleziono: 67.24%C 5.50%H 6.75%N
Przykład 91
2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)- l-piperydynylo]metylo-1,4-benzodioksan
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.0 g, 13.6 mmoła), K2CO3 (2.45 g, 17.7 mmoh), 2-metanosulfonyloksymetylo-l,4-benzodioksanu(3.35 g, 13.7 mmoh) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 12 godzin. Po zakończeniu reakcj i, nierozpuszczalne produkty odsączono i przemyto dichlorometanem. Roztwór organiczny zatężono. Surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Frakcje zawierające czysty produkt zebrano i zatężono otrzymując jasno żółty olej (3.94 g, 74%). Po krystalizacji z etanolu i eteru naftowego otrzymano 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-1-pipery dyny lo]metylo-l,4-benzodioksan w postaci prawie białych kryształów 2.22 g, o temperaturze topnienia = 86-87°C
Analiza
Obliczono dla C21H21FN2O3: 68.47%C 5.75%H 7.60%N
Znaleziono: 68.33%C 5.75%H 7.51%N
Przykład 92
2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-yło)- l-piperydynylo]etylo]-1,4-benzodioksan (A) 2-mezyloksyetylo-1,4Tbenzodioksan
Do związku 2-hydroksyetylo-l,4-benzodioksanu (11.96 g) w dichlorometanie (450 ml) dodano trietyloaminę (0.12 moli, 10 ml). Następnie wkroplono chlorek mezylu (9.2 g) i miesza
124
181 059 ninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji, roztwór przemyto wodą, solanką i zatężono do formy oleju, który oczyszczono metodą chromatografu na żelu krzemionkowym i otrzymano 2-mezyloksyetylo-l,4-benzodioksan, 17.08 g.
(B) 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l,4-benzodioksan
Mieszanmę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (4.7 g, 21 mmoli), K2CO3 (3.5 g, 25.4 mmoli) i 2-mezyloksyetylo-l,4-benzoksazolu (5.5 g, 21.3 mmoli) w acetonitrylu (250 ml), ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godziny.
Po zakończeniu reakcji, nierozpuszczalne produkty odsączono. Stały produkt przemyto dichlorometanem (200 ml). Roztwory połączono i odparowano do formy oleju. Ten surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. W ten sposób otrzymany materiał krystalizowano z etanolu. Otrzymano 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l ,4-benzodioksanu o wadze 3.8 g, 48%, o temperaturze topnienia = 112-113°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H23FN2O3: 69.09%C 6.06%H 7.32%N
Znaleziono: 69.17%C 6.02%H 7.31%N
Przykład 93
6-[3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-7-metoksy-1 -tetralon (A) 6-(3 -chloropropoksy)-7 -metoksy-1 -tetralon
Mieszaninę 6-hydroksy-7-metoksy-l-tetralonu (J. Org. Chem., 1985, 50, 4937), K2CO3 (1.7 g, 12.3 mmoh) i acetonu (30 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i roztwór l-bromo-3chloropropanu (1.9 g, 12.1 mmoli) rozpuszczony w 8 ml acetonu wkroplono do mieszaniny. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia i mieszano w atmosferze azotu przez 21 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia i przesączono. Placek filtracyjny przemyto dobrze acetonem i przesącz zatężono, otrzymując 20 g 6-(3-chloropropoksy)-7-metoksy-l-tetralonu w postaci oleju o barwie bursztynowej.
(B) 6-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-7-metoksy1-tetralon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazolu (0.78 g, 3.6 mmoli), K2CO3 (0.60 g; 4.1 mmoli), KJ (100 mg), 6-(3-chloropropoksy)-7-metoksy-l-tetralonu (0.87 g, 3.2 mmoli), i acetonitrylu (50 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 17 godzin. Ochłodzoną mieszaninę wylano do 100 ml wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i zatężono, otrzymując 1.7 g brązowego oleju. Olej oczyszczono metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500) i otrzymano 1.0 g jasno brązowego oleju. Olej ten połączono z dodatkową próbką (razem 2.3 g) i rekrystalizowano z etanolu otrzymując 1.7 g produktu. Po następnej rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1.25 g (36%) 6-[3-[4-(6-fluoro- 1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-7-metoksy-l-tetralon w postaci proszku o barwie beżowej, temperatura topnienia = 129-131°C.
Analiza-
Obliczono dla C26H29FN2O4: 69.01%C 6.46%H 6.19%N
Znaleziono: 68.77%C 6.43%H 6.16%N
Przykład 94
N-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propylo]-6-acetylo-2-ben.zoksazohnon (A)N-(3-chloropropylo)-2-benzoksazolinon
Do mieszanej zawieśmy wodorku sodu (7.8 g, 160 mmoh, przemyty eterem) w dimetyloformamidzie (75 ml) wkroplono, w atmosferze azotu, 2-benzoksazolmonu (20.0 g, 150 mmoli) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (150 ml). Po zakończeniu dodawania mieszanmę rea
181 059
125 kcyjnąmieszano w temperaturze otoczenia przez 30 mmut i następnie oziębiono do -5°C w łaźni lodu z acetonem. Do mej wkroplono roztworu 3-chloro-1-bromopropanu (46.6 g, 300 mmoli) w dimetyloformamidzie (50 ml) (temperatura nie przekraczała 0°C). Mieszanmę reakcyjną pozostawiono aby zagrzała się do temperatury otoczenia i mieszano przez 16 godzin. Mieszanmę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu przemyto wodą, wysuszono (MgSO4) i po zatężeniu ekstraktu otrzymano 21.9 g brązowego stałego produktu. Ten stały produkt rekrystalizowano z mieszaniny toluenu z heksanem i otrzymano 15 6 g N-(3-chloropropylo)-2-benzoksazolinonu w postaci dużych igieł o temperaturze topnienia = 264-266°C.
(B) N-(3 -chloropropy lo)-6-acetylo-2-benzoksazohnon
Mieszanmę N-(3-chloropropylo)-2-benzoksazolinonu (8.5 g, 40 mmoli), kwasu pohfosforowego (100 g) i kwasu octowego (2.4 g, 2.3 ml, 40 mmoli) mieszano i ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Gorący roztwór wylono do wody z lodem w celu wytrącenia żółtej gumy. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i produkty nierozpuszczalne odsączono. Ekstrakt dichlorometanowy przemyto wodą, wysuszono (K2CO3) i zatężono, otrzymując 6.4 g jasno zielonego stałego produktu. Po jego krystalizacji otrzymano N-(3-chloropropylo)-6-acetylo-2-benzoksazolinonu w postaci brązowej stałej substancji, 3.5 g, o temperaturze topnienia = 100-103°C.
(C) N-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propylo]-6-acetylo-2-benzoksazolinon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-pipery dynylo)-1,2-benzizoksazolu (2.0 g, 9 mmoli), N-(3-chloropropylo)-6-acetylo-2-benzoksazolinonu (2.4 g, 9 mmoli), K2CO3 (3.6 g), kilka kryształków KJ, i acetonitrylu (50 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 13 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ciemny, brązowy stały produkt oddzielono, i zebrano uzyskując 3.3 g surowego produktu. Produkt stały poddano chromatografii HPLC używając aparat Waters Prep 500. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 2.3 g żółtej stałej substancji, z której po krystalizacji z octanu etylu otrzymano 1.2 g (31%) N-[3-[4-6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propylo]-6-acetylo-2-benzoksazohnonu o temperaturze topnienia 152-154°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H24FN3O4: 65.89%C 5.53%H 9.61%N
Znaleziono: 65.67%C 5.48%H 9.52%N
Przykład 95
N-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propylo]ftahmid
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-pipery dynylo)- 1,2-benzizoksazolu (6.44 g, 29.1 mmol), K2CO3 (6.4 g, 46 mmoli), N-(3-bromopropylo)-ftalimidu (8.4 g, 31 mmoli) w acetonitrylu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3.5 godziny. Nierozpuszczalne produkty odsączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano N-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propylo]ftalimidu w postaci biało-szarych kryształów o temperaturze topnienia = 129-130°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H22FN3O3· 67.89%C 5.44%H 10.31%N
Znaleziono· 67.49%C 5.38%H 10.13%N
Przykład 96
Dichlorowodorek 1 -(3-Ammopropylo)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny Mieszaninę N-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propylo]ftalimidu(8.5 g,21 mmoli) mono wódziami hydrazyny (1.5 g, 30 mmoli) w metanolu (60 ml) ogrzewano, w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po zakończeniu reakcji, metanol usunięto i pozostało surowe ciało stałe. Do niego dodano wody (60 ml) i następnie mieszanie zakwaszono HC1 do pH 1. Nierozpuszczalne produkty odsączono na warstwie celite. Wodny roztwór zalkahzowano 50% NaOH, (pH=13), i potem ekstrahowano dichlorometanem. Połączony roztwór dichlorometano
126
181 059 wy przemyto solanką, następnie wysuszono i otrzymano bezbarwny olej (4.5 g). Analityczną próbkę (1.5 g) otrzymano przez traktowanie oleju HC1 w etanolu w 0°C. Otrzymano dichlorowodorek l-(3-Aminopropylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny w postaci białych kryształów, 2.03 g, o temperaturze topnienia = 231-234°C.
Analiza:
Obliczono dla CI5H20FN3O -2HCl: 51.44%C 6.33%H 12.00%N
Znaleziono: 51.35%C 6.49%H 11.90%N
Przykład 97
Chlorowodorek cis-2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propylo] -heksahydro-1 H-izoindol-1,3-dionu
Mieszaninę l-(3-Aminopropylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (3 01 g, 10.8 mmoh) i bezwodnika kwasu cis-1,2-cykloheksanodikarboksylowego (1.9 g, 12.3 mmoli) w suchej pirydynie (3 0 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Ciemno brązowy roztwór zatężono do sucha na wyparce obrotowej. Surową pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Czysty produkt w ten sposób otrzymany ważył 2.5 g (67%). Produkt przekształcono w chlorowodorek przez działanie HC1 w etanolu (50 ml). Tak otrzymane kryształy chlorowodorku cis-2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propylo]-heksahydro-lH-izoindol-l,3-dionu ważyły 3.0 g i miały temperaturę topnienia = 242-245°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H28FN3O3 -Hel: 61.14%C 6.50%H 9.34%N
Znaleziono: 61.32%C 6.32%H 9.27%N
Przykład 98
N-4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butylo]ftalimid
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (5.5 g, 25 mmoli), 4-bromobutyloftalimidu (8.0 g, 28.3 mmoli, 1.14 równoważnika), K2CO3 (4.55 g, 32 mmole) w acetonitrylu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę przesączono. Nierozpuszczalne produkty przemyto dichlorometanem (200 ml). Roztwór organiczny zatężono stopniowo w celu krystalizacji. Zebrano 5.9 g surowych kryształów. Roztwór macierzysty zatężono i otrzymano 5.5 g produktu. Oczyszczenie produktu prowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Produkt (3.8 g) w ten sposób oczyszczony rekrystalizowano z etanolu (70 ml) i otrzymano 2.48 g N-4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butylo]ftalimidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia = 144-146°Ć.
Analiza:
Obliczono dla C24H24FN3O3: 68.39%C 5.74%H 9.97%N
Znaleziono: 68.34%C 5.74%H 9.84%N
Przykład 99
Dichlorowodorek l-[4-aminobutylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny
Mieszaninę N-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-butylo]ftahmidu (6.9 g, 16.4 mmoli) i monowodzianu hydrazyny (1.64 g, 32.8 mmoli) w metanolu (70 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji, metanol usunięto i pozostał surowy stały produkt. Produkt ten rozpuszczono w wodzie i zakwaszono HC1 do pH=2. Nierozpuszczalne produkty odsączono. Wodny roztwór zalkalizowano 50 NaOH i następnie ekstrahowano dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemyto wodą i solanką, a następnie wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano bezbarwny olej - 4.48 g. Olej ten zadano 2.5 równoważnikami HC1 w etanolu. Stały produkt zebrano. Po rekrystalizacji z etanolu (65 ml) i metanolu (20 ml) otrzymano 2.0 g dichlorowodorku l-(4-aminobutylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny jako białe kryształy o temperaturze topnienia = 234-237°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H22FN3O3 · 2HC1: 52.75%C 6.64%H 11.53%N
Znaleziono: 52.37%C 6.59%H 11.07%N
181 059
127
Przykład 100
Chlorowodorek cis-2-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo)-buty- lo] -heksahydro-1H- izomdol-1,3 -dionu
Mieszaninę l-(4-Aminobutylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (4.7 g, 16.1 mmoh) i bezwodnika kwasu cis-l,2-cykloheksanodikarboksylowego (3.23 g, 21 mmoh) w pirydynie (45 ml) ogrzewano do wrzenia przez 8 godzin. Po zakończeniu reakcji pirydynę usunięto do sucha Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym. Materiał w ten sposób otrzymany ważył 3.18 g (45%) i był jasnym olejem. Olej ten rozpuszczono w etanolu (45 ml), następnie zadano HC1 w etanolu (45 ml). Krystalizacja wystąpiła po oziębieniu. Zebrane kryształy ważyły 3.2 g i miały temperaturę topnienia = 229-231°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H30FN3O3 · Hel· 62.31%C 6.73%H 9 06%N
Znaleziono· 61 79%C 6.68%H 8.92%N
Przykład 101
- [4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-propylo] -tio]-3 -metoksyfenylo]etanon (A) 1 - [4- [3 - chloropropylo)tio] 3 -metoksy feny lo] etanon
Mieszaninę l-(4-tio-3-metoksyfenylo)etanonu (10.0 g, 54.9 mmoli), węglanu potasu (9.0 g, 65.1 mmoli) i acetonu (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i wkroplono roztwór 1-3-bromo-3-chloropropanu (6.5 ml, 9.5 g, 60.4 mmoli) rozpuszczony w acetonie (25 ml) Po zakończeniu wkraplama, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia i mieszano przez 17 godzin. Po zakończeniu w zasadzie reakcji, mieszaninę reakcyjnąprzesączono i otrzymany placek filtracyjny przemyto acetonem. Przesącz zatężono i otrzymano olej o barwie bursztynowej. Małą próbkę zestalono przez rozcieranie z gorącym cykloheksanem i otrzymano l-[4-[(3-chloropropylo)tio]3-metoksyfenylo]etanonjako żółte ciało stałe. 11.7 g, o temperaturze topnienia = 53-55°C.
(B) l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propylo]-tio]-3-metoksy feny lo] etanon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydyno)-l,2-benzizoksazolu (3.0 g, 13.6 mmoli), l-[4-[(3-chloropropylo)-tio]-3-metoksyfenylo]etanonu(3.5g, 13.6 mmoli), K2CO3 (2.3g, 16.6 mmoh), KJ (200 mg) i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu, przez 7.5 godziny i następnie pozostawiono w temperaturze otoczenia przez 65 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto dwukrotnie wodą, raz solanką i suszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżniąi otrzymano 6 8 g jasno brązowego oleju. Próbkę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii Po zatężemu odpowiednich frakcji otrzymano 3.0 g. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.4 g (41%) l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propylo]-tio]-3-metoksyfenylo]etanonu w postaci stałej substancji koloru beżowego o temperaturze topnienia = 93-95°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O3S: 65.14%C 6.15%H 6.33%N
Znaleziono: 64.66%C 6.17%H 6.26%N
Przykład 102
Maleinian 4-(6-(fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -(2'-metoksyfenylo)butylopiperydyny (A) 2-(4-bromobutylo)amzol
2-Bromoanizol (2.0 g, 1.07 mmoh) w tetrahydrofuranie (20 ml) oziębiono do -78°C w atmosferze azotu i sec-butylohtu (1,3M, 10 ml, 1.3 równoważnika) dodawano do roztworu w ciągu dwóch godzin. Roztwór szybko zahartowano 1,4-dibromobutanem (3.2 g) i pozostawiono, mieszając w temperaturze otoczenia przez noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto wodąi solankąi zatężono do formy oleju. Po chromatografii na kolumnie z SiO2 otrzymano 2.4 g 2-(4-bromobutylo)anizolu.
128
181 059 (B) Malemian 4-(6-fluoro-l,2- benzizoksazol-3-ylo)-l-(2'-metoksyfenylo)butylopiperydyny
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzoizoksazolu (2.36 g, 10.7 mmoli), K2CO3 (2 g, 14.5 mmoli), i 2-(4-bromobutylo)anizolu (2.4 g, 10 mmoli) w acetomtrylu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2.5 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu (200 ml) i przesączono. Roztwór dichlorometanowy zatężono Otrzymany surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografu kolumnowej. Materiał w ten sposób oczyszczony był jasno-żółtym olejem (2 73 g, 53%). Olej ten rozpuszczono w etanolu i zadano kwasem maleinowym (607 mg, 1 równoważnik) w etanolu. Otrzymano, po zatężeniu i następnie ochłodzeniu do 0°C, kryształy maleinianu 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-(2'-metoksyfenylo)butylopiperydyny. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 2.5 g produktu o temperaturze topnienia = 132-133°C.
Analiza-
Obliczono dla C23H27 FN2O2· C4H4O4: 65.05%C 6.27%H 5.62%N
Znaleziono· 65.25%C 6.30%H 5.70%N
Przykład 103
1-(4-(1,3-Ditian-2-ylo)etylo]fenylo-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)butylopiperydyny (A) 4-bromo-1 -(1,3-ditian-2-ylo)etylobenzen
Do związku p-bromoacetofenonu (36.85 g, 185 mmoli) w tnchlorometame (300 ml) dodano 1,3-propanoditiolu (25 g, 230 mmoli) i kompleksu eterowego trifluorku boru (3 ml). Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem (500 ml), przemyto dwukrotnie 10% wodorotlenkiem sodu (200 ml), wodą solanką i następnie wysuszono (Na2SO4). Produkt zatężono do formy oleju. Część mieszano z eterem (100 ml) i otrzymano krystaliczny produkt. Produkt krystaliczny odzyskano przez odsączenie i po rekrystalizacji otrzymano 4-bromo-l-(l,3-ditian-2-ylo)benzen.
(B) 4-(4-bromobutylo)-l-(l,3-ditian-2-ylo)etylobenzen
Do roztworu 4-bromo-1 -(1,3-ditian-2-ylo)etylobenzenu (27.2 g, 94 mmole) w tetrahydrofuranie (200 ml) dodano sec-butylolitu (99 ml, 1.3M w cykloheksanie, 0.13 mola) kroplami w temperaturze -78°C w atmosferze azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1.5 godziny i następnie zahartowano 1,4-dibromobutanem (42 g, 0.2 mole). Po mieszaniu przez 3 godziny, mieszaninę wylano do octanu etylu i następnie przemyto woda i solanką. Roztwór organiczny wysuszono (Na2SO4) i zatężono do formy oleju. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym. W ten sposób oczyszczono 4-(4-bromobutylo)-l-(l,3-ditian-2-ylo)etylobenzen, który był w postaci jasnego oleju, 22.3 g
Analiza:
Obliczono dla C15H21BrS2: 52.17%C 6.13%H
Znaleziono: 52.60%C 6.25%H (C) 1-(4-(1,3-Ditian-2-ylo)etylo]fenylo-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)butylopiperydyna
Mieszaninę 6-fhioro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (5.4 g, 21.5 mmoli), K2CO3 (4.2g, 30 mmoh), 4-(4-bromobutylo)-l-(l,3-ditian-2-ylo)etylobenzenu (8.5 g, 24.6 mmoh) w acetomtrylu (200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 2.5 godziny Po zakończeniu reakcji, mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik zatężono. Surowy produkt (13 g) oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Materiał w ten sposób oczyszczony (8.67 g, 72%) rekrystalizowano z etanolu (50 ml) i heksanu (100 ml) i otrzymano 6.6 g 1 -(4-( 1,3-ditian-2-ylo)etylo]fenylo-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)butylopiperydyny w postaci jasno żółtych kryształów o temperaturze topnienia = 108-110°C.
Analiza·
Obliczono dla C27H33FN2OS2: 66.91%C 6.86%H 5.78%N
Znaleziono· 66.72%C 6.76%H 5.71%N
Przykład 104
-[4-(4'-Acetofenylo)butylo]4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny
Roztwór 1-(4-(1,3-ditian-2-ylo)etylo]fenylo]butylo-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (5.6 g, 11.6 mmoli), wody (5 ml) i metanolu (30 ml), w acetonie (50 ml), zadano
181 059
129 trójwodnym nadchloranem rtęci (II) (5 g, 1.1 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Po 30 minutach, reakcj a była zakończona. Stały produkt odsączono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Surowy produkt rozpuszczono w octanie etylu (500 ml) i przemyto wodą solanką następnie wysuszono nad Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano surowy olej. Oczyszczenie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. W ten sposób otrzymany olej (2.67 g, 50%) połączono z 1.1 g oleju otrzymanego w ten sam sposób. Po krystalizacji z etanolu (10 ml) i heksanu (20 ml) otrzymano l-[4-[4'-acetofenylo)butylo]4-(6-fhioro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny w postaci biało-szarawych kryształów, 2.32 g, o temperaturze topnienia = 85-86°Ć.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O2: 73.71%C 6.90%H 7.10%N
Znaleziono: 72.68%C 7.05%H 7.09%N
Przykład 105 l-[4-[3-[4-(6-Fuoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propyloamino]-3-metoksy-feny lo] etanon
Do mieszanej zawiesiny wodorku sodu (0.37 g, 7 mmoli 50% dyspersji olejowej) w dimetyloformamidzie (20ml) dodano,kroplami, l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propyloamino]-3-hydroksyfenylo]etanonu (2.9 g, 7 mmoli) rozpuszczonego w dimetyloformamidzie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut i następnie oziębiono w łaźni z lodem do około 5°C, i wkroplono jodek metylu (1.0 g, 7 mmoli) w dimetyloformamidzie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut i następnie dodano wody. Otrzymaną wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt octanowy przemyto wodą suszono (MgSO4) i rozpuszczalnik zatężono i otrzymano 4.9 g brązowego oleju, który uległ zestaleniu w czasie stania. Stały produkt poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym. Odpowiednie frakcje zatężono i otrzymano 2.7 g produktu w postaci żółtego ciała stałego. Po rekrystalizacji z toluenu z heksanem otrzymano 2.0 g (67%) analitycznie czystego l-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propyloamino]-3-metoksy-fenylo]etanonu w postaci żółtego stałego produktu o temperaturze topnienia = 96-98°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H28FN3O3: 67.75%C 6.63%H 9.88%N
Znaleziono: 67.93%C 6.72%H 9.80%N
Przykład 106
Oksalan (2,4-Difluorofenylo)-[ 1 -(fenylometylo)-3 -pirohdynylo]metanonu
W 1 litrowej kolbie okrągłodennej, roztwór estru etylowego kwasu N-benzylo-3-pirolidynowego (21.8 g, 11.7 mmoh) w 140 ml 6N HC1 ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2.5 godziny. Roztwór ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto do sucha przy pomocy pompy próżniowej. Do pozostałości następnie dodano chlorku tionylu (100 ml) przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Po reakcji, nadmiar chlorku tionylu usunięto pod próżnią przez odpędzenie do sucha (60°C, 4 godziny). Do pozostałości w kolbie dodano 1,3-difluorobenzenu (30 g, 26 mmoh), a następnie chlorku glinu (25 g, 18.7 mmoli) w porcjach, w temperaturze pokojowej. Po shomogemzowamu mieszaniny (w ciągu około 10 minut) ogrzewano ją w temperaturze 55°C przez 1 godzinę. Gdy reakcja była zakończona, nadmiar 1,3-difluorobenzenu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę z lodem i dichlorometan (700 ml) i zaIkalizowano 50% roztworem NaOH do pH=10. Roztwór dichlorometanowy przemyto wodą i solanką następnie wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalnik odpędzono i surowy olej (31 g) oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Czysty produkt, w ten sposób otrzymany, był żółtym olejem o wadze 26 g (74%). Próbkę analityczną otrzymano przez rozpuszczenie 4.2 g oleju w etanolu i traktowanie roztworu etanolowego kwasem szczawiowym (1.33 g, 14.8 mmoh). Do mieszaniny dodano kroplami eteru w celu spowodowania krystalizacji. Po rekrystalizacji z etanolu i eteru otrzymano 2.63 g oksalanu (2,4-Di
130
181 059 fluoroefenylo)-[l-(fenylometylo)-3-pirolidynylo]metanonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia = 114-116°C.
Analiza:
Obliczono dla C20H19FNO5: 61.38%C 4.89%H 3.58%N
Znaleziono. 61.16%C 4.80%H 3.60%N
Przykład 107
Fumaran 6-fluoro-3 -[ 1 -fenylometyło)-3-pirohdynylo] -1,2-benzizoksazolu (A) Oksym (2,4-difluorofenylo) [l-(fenylometylo)-3-pirolidynylo]-metanonu
Do związku (2,4-difluorofenylo) [l-(fenylometylo)-3-pirolidynylo]-metanonu (22 g) w 95% etanolu (350 ml) i wodzie (100 ml) dodano NH2OH HC1 (10.1 g) i octanu amonu (12.7 g, 2.1 równoważnika). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godziny. Następnie mieszaninę zatężono aby usunąć etanol, wylano do wody (500 ml) i ekstrahowano dichlorometanem (500 ml). Ekstrakt przemyto wodą, solankąi suszono nad siarczanem magnezu. Produkt zatężono do formy oleju i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, otrzymując 12 g oksymu (2,4-difluorofenylo) [l-(fenylometylo)-3-pirohdynylo]-metanonu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia = 142-144°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H21FN2O5: 64.07%C 5.13%H 6.81%N
Znaleziono: 64.11%C 5.05%H 6.89%N
Przykład 108 (E)-1 - [4- [(4-bromo-2-buteny l)oksy ] - 3 -metoksy feny lo] etanon
Mieszaninę 4-hydroksy-3-metoksyacetofenonu (10 g, 59 mmoli), K2CO3 (10 g, 1.2 równoważnika) i l,4-dibromo-2-butenu (> 95% trans, Aldrich, 18 g, 1.2 równoważnika) w acetonie (500 ml) ogrzewano w 55°C przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik zatężono. Surowy produkt ekstrahowano do dichlorometanu (750 ml) i produkty nierozpuszczalne odsączono. Następnie roztwór zatężono znowu do oleju. Po oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 100 g, eluowanie dichlorometanem) i otrzymano 7.25 g (40%) białego stałego produktu. Po rekrystalizacji z eteru otrzymano analitycznie czysty (E)-l-[4-[(4-bromo-2-butenyl)oksy]-3-metoksyfenylo]etanon, (3.91 g), temperatura topnienia = 71-72°C.
Analiza:
Obliczono dla C13H15BrO3: 52.19%C 5.50%H
Znaleziono: 52.12%C 4.94%H
Przykład 109
4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzaldehyd
Mieszaninę waniliny (30.4 g, 200 mmoli), K2CO3 (27.6 g) i acetonu (150 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 0.5 godziny. Ogrzewanie usunięto i wkroplono l-bromo-3-chloropropan (40.8 g, 260 mmoh) w acetonie. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin, a następnie wylano do wody. Wodną mieszaninę ekstrahowano eterem dietylowym, ekstrakt suszono (MgSO4) i roztwór zatężono do formy oleju, który po ewakuacji pod próżnią uległ zestaleniu do formy białej stałej substancji (50.2 g), 8.0 g próbkę poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym używając 50% octanu etylu z heksanem jako eluentu Po zatężemu odpowiednich frakcji otrzymano 2.7 g (37%) 4-(3-chloropropoksy)-3-metoksybenzaldehydu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 53-55°C.
Analiza-
Obliczono dla CnH13C103: 57.78%C 5.73%H
Znaleziono: 57.21%C 5.52%H
Przykład 110
Chlorowodorek 6-(fluoro-3-(3-pirolidynylo)-1,2-benzizoksazolu
Mieszaninę estru etenylowego kwasu 3-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-pirohdynylokarboksylowego (5.1 g, 18.4 mmoli), kwasu solnego (5 ml) i alkoholu izopropylowego (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godzin. Po zakończeniu reakcji, ilość rozpuszczalnika zmniejszono do około 30 ml na wyparce obrotowej i mieszaninę oziębiono do 0°C przez 2 godzi
181 059
131 ny. Kryształy zebrano przez odsączenie i przemyto zimnym alkoholem izopropylowym. Otrzymano 3.09 g (69%) chlorowodorku 6-fluoro-3-(3-pirolidynylo)-l,2-benzizoksazolu o temperaturze topnienia = 225-227°C.
Analiza:
Obliczono dla CjjHuFNjO-Hel: 54.44%C 4.99%H 11.54%N
Znaleziono· 54.35%C 4.99%H 11 38%N
Przykład 111 l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynyl]propyloammo]-3-hydroksyfenylo]etanon
Mieszaninę N-[3- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]propylo-6-acetylo-2-benzoksazolinonu (6.0 g, 14 mmoh) 110% wodnego wodorotlenku sodu (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 40 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody i mieszaninę reakcyjną zakwaszono 5% kwasem sohiym. Dodano Na2CO3 aż do ustania burzenia się mieszaniny. Wodną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt dichlorometanowy przemyto wodą, wysuszono (K2CO3) i zatężono, otrzymując 2.6 g lepkiej, stałej substancji. Surowy stały produkt zadano nasyconym NaHCO3 i ekstrahowano do dichlorometanu. Dichlorometan przemyto (solanką i wiodą) i wysuszono MgSO4. Ekstrakt organiczny następnie zatężono uzyskując brązowy stały produkt (2.4 g), który połączono z mnąpróbkąi otrzymano razem 5 0 g. Tąpróbkę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na krzemionce. Małą próbkę (0 25 g) rekrystahzowano z toluenu i otrzymano 1 -[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propyloaminoj-3-hydroksyfenylo]etanon jako brązowy, stały produkt, 0.15 g, o temperaturze = 150-152°C
Analiza:
Obliczono dla C23H26FN3· 67 14%C 6.37%H 10.21%N
Znaleziono: 67 54%C 6.56%H 9.95%N
Przykład 112 l-[3-Acetyloamino-4-(3-chloropropoksy)fenylo]etanon
Do mieszanej mieszaniny 1-[3-acetyloamino-4-hydroksyfenylo]etanonu (7.7 g, 40 mmoli), K2CO3 (5.7 g), 3-chloro-l-brompropanu (8.9 g, 56 mmoh) i acetonu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i przesączono. Po zatężemu przesączu otrzymano 8.5 g białego stałego produktu Stały produkt rekrystalizowano z toluenu i następnie z etanolu i otrzymano 6.5 g biało-szarej stałej substancji. 33.3 gramowąpróbkę tego materiału poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym. Po zatężemu odpowiednich frakcji otrzymano 2.8 g białego stałego produktu. Ten stały produkt rekrystalizowano z toluenu i następnie z mieszaniny etanolu z wodą i otrzymano 2.2 g (51%) l-[3-Acetyloamino-4-(3-chloropropoksy)fenylo]etanonu w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia = 124-126°C.
Analiza-
Obliczono dla C13H16C1NO3: 57.89%C 5.98%H 5.19%N
Znaleziono: 57.08%C 5.85%H 5.13%N
Przykład 113
N-[2-(3-hydroksypropoksy)fenylo]acetamid
Mieszaną mieszaninę 2-hydroksyfenyloacetamidu (10.0 g, 66 mmoli), K2CO3 (6.9 g), 3 -bromopropanolu (12 8 g, 12 mmoh) i acetonu (250 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjnąpozostawiono do ostudzenia i następnie przesączono. Przesącz zatęzono i otrzymano 19.0 g gęstego, brązowego oleju. Olej destylowano w aparacie Kugelrohr i zebrano 11 2g(82%) lepkiego, oleju o barwie pomarańczowej. Olej zakrzepł podczas stania. Próbkę analityczną otrzymano po rekrystalizacji z octanu etylu i otrzymano alkohol w postaci biało szarawego stałego produktu, o temperaturze topnienia = 78-80°C.
Obliczono dla CnH15NO3: 63.14%C 7.23%H 6.69%N
Znaleziono. 63.10%C 7.32%H 6.64%N
132
181 059
Przykład 114
Bromek 4-[4-(6-Fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]butylu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (12 g, 55 mmoli), K2CO3 (13 g) i 1,4-dibromobutanu (20 g, 9.3 mmoli, 1.7 równoważnika) w acetonitrylu (300 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Materiał nieorganiczny przesączono. Roztwór zatężono do około 80 ml kiedy zaczęły wypadać kryształy. Produkt przesączono i otrzymano 14.16 kg (73%) produktu o temperaturze topnienia = 243-245°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H20 BrN2O 54.09%C 5.67%H 7.89%N
Znaleziono: 54.13%C 5.52%H 7.83%N
Przykład 115
Fumaran 2-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo octanu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.0 g, 13.6 mmoli), K2CO3 (3.5 g, 25 mmoli), octanu 2-bromoetylu (4 g, 26.5 mmola) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, sole nieorganiczne przesączono i przemyto DCM (dichlorometan 50 ml). Rozpuszczalnik organiczny usunięto na wyparce obrotowej i otrzymano olej. Oleisty produkt oczyszczono metodą kolumnowej szybkiej chromatografu (60 g SiO2, roztwór eluujący MeOH 2%-4% w DCM). Czysty produkt w ten sposób otrzymany ważył 4.43 g. Ten olej rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (1.2 g) w etanolu. W temperaturze pokojowej wykrystalizowała sól o wadze 3.44 g (57%) o temperaturze topnienia = 154-155°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H19FN2O3 C4H4O4: 56.86%C 5.49%H 6.63%N
Znaleziono: 56.75%C 5.41%H 6.54%N
Przykład 116
N-[2-[4-(6-Fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]morfolma
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazohi (3.0 g, 13.6 mmoli), chlorowodorku 2-chloroetylomorfoliny (4.46 g, 29.7 mmoli) i K2CO3 (7.3 g, 2.2 równoważnika w acetonitrylu (60 ml) ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Surowy materiał rozcieńczono DCM i przesączono. Rozpuszczalnik zatężono do oleju (około 7.1 g). Po oczyszczeniu na kolumnie z żelem krzemionkowym (55 g, SiO2, eluowanie MeOH:DCM) otrzymano stały produkt o wadze 4 g. Po rekrystalizacji z gorącego etanolu otrzymano 2.1 g (48%) produktu o temperaturze topnienia = 131-132°C.
Analiza:
Obliczono dla C18H24FN3O2: 64.84%C 7.26%H 12.60%N
Znaleziono: 64.80%C 7.09%H 12 77%N
Przykład 117
N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]ftalimidu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (5.15 g, 23.4 mmoli) 2-bromoetyloftalimidu (7.13 g, 28 mmoli) w acetonitrylu (250 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godziny. Stałe produkty i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2,110 g, roztwór eluujący 2-4% metanolu w dichlorometanie). Produkt w ten sposób otrzymany ważył 7.8 g (84%). Część materiału rekrystahzowano i otrzymano 2.35 g biało szarych kryształów o temperaturze topnienia = 148-149°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H20FN3O3: 67.17%C 5.12%H 10 68%N
Znaleziono 67.01%C 5.20%H 10.76%N (A) Chlorowodorek N-[2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylojftahmidu
Do roztworu 6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-lpiperydynylo]etylo]ftahmidu w dichlorometanie z etanolem (150 ml) dodano 1M-HC1 w eterze. Otrzymano bardzo szybko kryształy soli, które odsączono, przemyto etanolem i wysuszono, otrzymując 8.15 g produktu o temperatu
181 059
133 rze topnienia = 257-259°C, z rozkładem. Po rekrystalizacji otrzymano 7.20 g czystej białej soli o niezmienionej temperaturze topnienia.
Analiza:
Obliczono dla C22H20 FN3O3 · Hel 61.47%C 4.92%H 9.77%N
Znaleziono: 61.12%C 5.21%H 9.58%N
Przykład 118
Fumaran eteru metylo 2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] etylowego
Mieszanmę 6-Fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.75 g, 17 mmoli), K2CO3 (3 g, 21.7 mmoli), eteru bromoetylometylowego (2.84 g, 20.4 mmoli) w acetonitrylu (150 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godziny. Mieszaninę reakcyjnąostudzono. Produkty nieorganiczne odsączono i przemyto DCM. Roztwór organiczny zatężono i otrzymano olej (7 g). Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, 45 g, roztwór eluujący metanol z dichlorometanem) otrzymano jasno żółty olej jako produkt (4 g, 87%). Ten olej rozpuszczono w etanolu i zadano roztworem kwasu fumarowego (1.67 g) w etanolu (20 ml) Zebrano białe kryształy (5.15 g) o temperaturze topnienia = 157-158°C.
Analiza:
Obliczono dla C15H19FN2O2C4H4O4: 57.86%C 5.88%H 7.10%N
Znaleziono: 57.53%C 5.94%H 6.94%N
Przykład 119
Fumaran 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]butylo octanu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazohi (9.5 g, 41 mmoh), K2CO3 (7.2 g, 51 mmoh) i octanu 4-bromobutylowego (10 g, 51 mmoli) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godziny. Po zakończeniu reakcji roztwór ostudzono i przesączono. Sól nieorganicznąprzemyto dichlorometanem (50 ml). Rozpuszczalnik organiczny usunięto. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (upakowanie kolumny Sorbsil C30 żel krzemionkowy, 100 g, roztwór eluujący dichlorometan, 1 litr ze zwiększająca się ilością metanolu od 2 do 4%, 2.5 litera). Materiał, w ten sposób oczyszczony ważył 12.92 g (89%). Małąporcję (1.67 g) rozpuszczono w etanolu i zadano 1 równoważnikiem kwasu fumarowego (580 g) w etanolu otrzymując białe kryształy, 1.8 g, o temperaturze topnienia = 142-143°C
Analiza:
Obliczono dla C18H23FN2O3 C4H4O4: 58.66%C 6.04%H 6.22%N
Znaleziono: 58.56%C 6.02%H 6.13%N
Przykład 120
Fumaran 4-[4-(6-fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -piperydynylo]butanolu
Mieszaninę 4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butylo octanu (11.5 g, 34.4 mmole), 15% NaOH (100 ml) i etanolu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny, po ostudzeniu do temperatury pokojowej, zasadę zneutralizowano HC1 do pH=7. Roztwór zatężono do objętości około 50 ml i następnie ekstrahowano DCM. Roztwór DCM przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik zatężono i otrzymano około 10 g surowego oleju. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii (Sorbsil C-30,100 g, roztwór eluujący MeOH:DCM, 3 litry) otrzymano 9.8 g białego, stałego produktu. Próbkę do testowania otrzymano przez działanie na wolną zasadę (2 g) kwasem fumarowym (780 g, 1.0 równoważnik) w etanolu. Zebrane kryształy wysuszono: 1.5 g, temperatura topnienia = 131-132°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H21FN2O2 C4H4O4· 58.82%C 6.17%H 6.86%N
Znaleziono: 58 81%C 6.37%H 6.66%N
Przykład 121
Fumaran 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]butylo kaprynianu
Do roztworu 4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butanolu (2.0 g, 6.84 mmoli), trietyloarmny (1.0 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (70 ml) dodano, wkraplając w temperaturze pokojowej, chlorku kaprynowego (1.7 g, 8.9 mmoh). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i następnie zatężono otrzymując surowy stały produkt. Stały produkt ekstrahowano do
134
181 059 octanu etylu i nierozpuszczalne sole odsączono. Rozpuszczalnik usunięto. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (Sorbsil C-30,30 g, roztwór eluujący mieszaniną metanolu z dichlorometanem). Olej w ten sposób otrzymany (2.5 g, 81%) przekształcono w fiimaran dodając kwasu fumarowego (650 mg, 1.0 równoważnik) w etanolu. Zebrano kryształy o wadze 1.48 g i temperaturze topnienia 109-110°C.
Analiza:
Obliczono dla C26H39FN2O3 · C4H4O4: 64.04%C 7.70%H 4.98%N
Znaleziono: 64.30%C 7 86%H 4.78%N
Przykład 122
Fumaran 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-1-piperydynylo]propylo kaprynianu
Do roztworu 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propanolu (1.81 g, 6.5 mmoli), trietyloaminy (0.9 g, 9.0 mmoli) w dichlorometanie (45 ml) dodano (wkraplając w temperaturze pokojowej, chlorku kwasu kaprynowego (1.5 g, 7.8 mmoli). Stały produkt ekstrahowano do octanu etylu (20 ml) i nierozpuszczalne sole odsączono. Octan etylu usunięto. Surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (Sorbsil C-30, 30 g, roztwór eluujący metanol z dichlorometanem). Olej w ten sposób otrzymany (2.54 g, 90%) przekształcono w fumaran za pomocą kwasu fumarowego (670 mg) w etanolu. Zebrane kryształy o wadze 1.61 g topiły się w temperaturze = 100-102°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O3 C4H4O4: 63.52%C 7.54%H 5.11%N
Znaleziono: 63.63%C 7.74%H 5.03%N
Przykład 123
Fumaran N,N-dietylo-4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butanolo karbaminianu
Do mieszaniny 4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butanolu (1.55 g, 5.3 mmoli, ter-butanolanu potasu (750 mg, 6.7 mmola) w THF (100 ml), dodano wkraplając w temperaturze pokojowej), chlorku dietylokarbamylowego (900 mg, 6.63 mmola). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny, następnie rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość ekstrahowano do dichlorometanu. Roztwór dichlorometanowy przemyto solanką i wysuszono MgSO4. Roztwór zatężono. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, roztwór eluujący 2% metanolu w dichlorometanie) otrzymując 1.84 g oleju. Olej rozpuszczono w etanolu (około 5 ml) i traktowano roztworem kwasu fumarowego (850 mg, i równoważnik) w etanolu. Krystalizację zainicjowano małą ilością eteru izopropylowego i otrzymano 2.0 g produktu o temperaturze topnienia = 152-153°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H30FN3O3 C4H4O4: 59.16%C 6.75%H 8.28%N
Znaleziono: 59.17%C 6.84%H 8.16%N
Przykład 124
Fumaran N-metylo-4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]butylo karbaminianu
Do mieszaniny 4-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butanolu (1.84 g, 6.3 mmoli), K2CO3 (850 mg) w chloroformie, dodano, wkraplając w dwóch porcjach izocyjanianu metylu (448 mg, 7.7 mmoli 1360 mg, 6.2 mmoli). Mieszaninę przesączono i zatężono otrzymując surowy olej. Oczyszczanie prowadzono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2,11 g, roztwór eluujący 2% metanolu z dichlorometanem) i otrzymano jasno żółty olej (2.05 g, 93%). Olej rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (800 mg, 1 równoważnik) Krystalizację zainicjowano kilkoma kroplami eteru izopropylowego. Waga: 1.36 g, temperatura topnienia = 96-98°C.
Analiza·
Obliczono dla C18H24FN3O3C4H4O4: 56.76%C 6.06%H 9.02%N
Znaleziono: 56.27%C 6.03%H 8.86%N
181 059
135
Przykład 125
Fumaran 2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)- l-piperydynylo]etylo]-1,3-dioksanu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.0 g, 9.1 mmola), K2CO3 (1.5 g, 10.9mmoli) ibromoetylo-l,3-dioksanu(2.1 g, 10.7mmoh) wacetonitrylu(50ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po zakończeniu ogrzewania nierozpuszczalne produkty odsączono, przemyto dichlorometanem i przesącz odparowano. Surową mieszaninę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Sorbsil C-30, 25 g, roztwór eluujący dichlorometan z metanolem (1-3% w dichlorometanie). Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono otrzymując 3.13 g oleju. Olej zadano roztworem kwasu fumarowego w etanolu (1.0 g). Kryształy zebrano 3 98 g, (77%), temperatura topnienia = 161-162°C.
Analiza:
Obliczono dla C18H23FN2O3 C4H4O4: 58.66%C 6.04%H 6.22%N
Znaleziono: 58.69%C 5.93%H 6.20%N
Przykład 126
Hemifumaran 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etanolu (A) Octan 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylu
Octan 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylu otrzymano według sposobu z przykładu 115.
(B) Hemifumaran 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etanolu
Octan 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylu (10.58 g, 34.6 mmola), 15% NaOH (100 ml) i etanol (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono do około -5°C i zneutralizowano HC1 do pH około 7. Etanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Roztwór wodny zalkahzowano NaHCO31 ekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml). Roztwór dichlorometanu przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4 otrzymując biały stały produkt: 6.88 g, (75%). Próbkę (2.03 g) rozpuszczono w etanolu i traktowano kwasem fumarowym (660 mg, 1.0 równoważnik). Krystalizację zainicjowano kilkoma kroplami eteru izopropylowego i otrzymano biało szarawe kryształy, 1.43 g o temperaturze topnienia = 159-161 °C.
Analiza:
Obliczono dla C14H17FN2O2· 0.5 C4H4O4: 59.62%C 5.94%H 8.69%N
Znaleziono 59.55%C 5.95%H 8.53%N
Przykład 127
Fumaran 2-[4-(6-fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -piperydynylo]etylo kapiynianu
Mieszaninę alkoholu 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-yło)-l-piperydynylo]etylu (1.6 g, 5 mmoh) i trietyloammy (800 mg, 8 mmoli) w chloroformie (100 ml) traktowano, wkraplając w temperaturze pokojowej, chlorku kapronylu (1.3 g, 7.2 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto i pozostał surowy stały produkt. Ten stały produkt rozpuszczono w małej ilości dichlorometanu (15 ml) i następnie przesączono. Roztwór zatężono.
Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Sorbsil C-30, 30 g, roztwór eluujący metanol z dichlorometanem). Oczyszczony olej (2.45 g, 95%) traktowano roztworem kwasu fumarowego (660 mg, 1 0 równoważnik) w etanolu (15 ml). Krystalizację zainicjowano dodając kilka kropli eteru, otrzymano 1.97 g produktu o temperaturze 109-110°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H35FN2O3 C4H4O4: 62.90%C 7.35%H 5.24%N
Znaleziono: 62.93%C 7.30%H 5.14%N
Przykład 128
Fumaran N,N-dietylo-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol -3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo karbammianu
Do mieszaniny 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etanolu (1.6 g, 6 mmoh) i tert-butanolanu potasu (850 mg, 7.6 mmoli) w THF (100 ml) dodano, wkraplając w temperaturze pokojowej, chlorku dietylokarbamylowego (1.03 g, 7.5 mmola). Mieszaninę mieszano
136
181 059 przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatężono do formy stałego produktu. Stały produkt rozpuszczono w dichlorometanie i oczyszczono metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (Sorbsil C-30,27 g, roztwór eluujący metanol z dichlorometanem). Produkt w ten sposób oczyszczony, w postaci jasnego oleju (2.2 g, 91%) rozpuszczono w etanolu i traktowano go roztworem kwasu fumarowego (690 mg, 1.0 równoważnik) w etanolu (15 ml). Krystalizacja po oziębieniu dała 2.15 g białych kryształów o temperaturze topnienia = 133-135°C.
Analiza:
Obliczono dla C19H26FN3O3 C4H4O4: 57.61%C 6.31%H 8.76%N
Znaleziono. 57.49%C 6.25%H 8 54%N
Przykład 129
Hemifumaran 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etyloaminy (A) N-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etyloftalimid
N-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloftalimid otrzymano sposobem jak w przykładzie 117.
(B) Hemifumaran 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy
Mieszaninę N-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloftahmidu (4.6 g, 11.7 mmoli) i monowodzianu hydrazyny (1.17 g, 23.4 mmoli) w metanolu (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez noc. Po zakończeniu reakcji, metanol usunięto i pozostał surowy stały produkt. Ten produkt mieszano z wodą(150 ml i zakwaszono HC1 do pH=2. Nierozpuszczalne produkty odsączono. Wodny roztwór zalkalizowano 50% NaOH i następnie ekstrahowano dichlorometanem (2x250 ml). Roztwór dichlorometanu przemyto solankąi wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano bezbarwny olej, 2.12 g. Olej ten zadano roztworem kwasu fumarowego (935 mg, 1.0 równoważnik) w etanolu. Wykrystalizowała sól w ilości 0.99 g o temperaturze topnienia = 203-205°C. Następną porcję 0.73 g (temperatura topnienia = 198-200°C) zebrano później.
Analiza:
Obliczono dla C)4H18FN3O·0.5 C4H4O4: 59.80%C 6.27%H 13.07%N
Znaleziono· 59.51%C 6.35%H 13.31%N
Przykład 130
Fumaron 4-(6-fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] etylo kaprynoamidu
Do mieszanmy 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloaminy (1.49 g, 5.5 mmola) i trietyloaminy (1.0 g, 10 mmoli) w chloroformie (50 ml) chlorku kapronylu (1.26 g, 6.6 mmoli) dodano w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odpędzono otrzymując surową mieszaninę. Surową mieszaninę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 20 g, roztwór eluujący metanol (0-3%) w dichlorometanie. Frakcje zawierające czysty produkt zebrano i zatężono otrzymując 2.3 g oleju. Ten olej przekształcono w sól fumarową za pomocąkwasu fumarowego (655 mg) etanolu. Etanol zatężono do małej objętości i dodano 3 objętości eteru izopropylowego. Mieszaninę mieszano przez noc co spowodowało krystalizację. Stały produkt zebrano i otrzymano 1.83 g (60.5%) o temperaturze topnienia = 108-110°C.
Analiza'
Obliczono dla C24H36FN3O2· C4H4O4· 63.02%C 7.56%H 7.87%N
Znaleziono· 62.42%C 7.58%H 7.66%N
Przykład 131
Fumaron 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo acetamidu
Mieszaninę 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-pipery dynylo] ety loaminy (2.56 g. 9.7 mmoli) i trietyloaminę (1.45 g, 14.5 mmoli) w dichlorometanie (50 ml) traktowano, wkraplając, chlorkiem acetylu (1.0 g, 12.7 mmoli) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszanmę reakcyjną rozcieńczono DCM i przemyto solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4 i zatęzono do formy surowego oleju. Surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,20 g, roztwór eluujący (0-2%) CH3OH w dichlorometanie. W ten sposób otrzymano czy
181 059
137 sty produkt o wadze 1.36 g (46%). Produkt ten przekształcono w sól fumarowąprzez traktowanie kwasem fumarowym (517 mg) w etanolu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano białe kryształy o wadze 1.53 g, i temperaturze topnienia = 132-133°C.
Analiza:
Obliczono dla Ci6H20FN3O2-C4H4O4. 57.00%C 5 74%H 9.97%N
Znaleziono: 57.05%C 5.85%H 9.95%N
Przykład 132
Fumaran 2-[[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]amino]etylo octanu
Mieszaninę 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.0 g, 7.6 mmoli), K2CO3 (1.38 g, 10 mmoli) i octanubromoetylu (1.40 g, 8.3 mmoli) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Po tym czasie, nierozpuszczalne produkty odsączono i przemyto dichlorometanem. Rozpuszczalnik odparowano. Surowy materiał oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (Sorbsil C-30,30 g, roztwór eluujący 2% metanolu w dichlorometanie, 800 ml). Olej (1.15 g) w ten sposób otrzymany zadano roztworem kwasu fumarowego (358 mg) w etanolu. Krystalizację zaindukowano dodając kilka kropli eteru etylowego. Otrzymano 1.09 g produktu o temperaturze topnienia = 116-118°C.
Analiza:
Obliczono dla C18H24FN3O3 C4H4O4: 56.77%C 6.06%H 9.03%N
Znaleziono: 56.32%C 5.97%H 8.94%N
Przykład 133
Fumaran 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo karbamimanu
Mieszaninę 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ammy (2.0 g, 7.6 mmola) i trietyloammy (1.0 g, 10 mmoli) w DCM (50 ml) zadano chloromrówczanem metylu (860 mg, 9.12 mmoh) wkraplając w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono DCM i przemyto solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4 i zatężono do formy surowego oleju. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (28 g Sorbsil C-30, roztwór eluujący dichlorometan i metanol/dichlorometan). W ten sposób otrzymano olej o wadze 2.34 g. Olej skonwertowano w sól fumaranowąprzez traktowanie kwasem fumarowym (840 mg, 1.0 równoważnik) w etanolu. Krystalizację zainicjowano przez dodanie kilku kropli eteru etylowego i otrzymano 2.31 g produktu o temperaturze topnienia = 163-165°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H20FN3O3-C4H4O4: 54.92%C 5.53%H 9.61%N
Znaleziono. 54.49%C 5.45%H 9.24%N
Przykład 134
Fumaran Z-2- [2- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -y lo)-1 -piperydynylo)etylo]heksahydro-1 H-izoindolo-1,3 -dionu
Mieszaninę l-(2-ammoetylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (3.77 g, 14.3 mmola) i bezwodnika kwasu cis-l,2-cykloheksanodikarboksylowego (82 g, 18.2 mmola, 1.25 równoważnika) w suchej pirydynie (50 ml) ogrzewano w 65°C przez 48 godzin. Ciemno brązowy roztwór zatężono do sucha na wyparce obrotowej. Surową pozostałość oczyszczono dwukrotnie metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,45 g, roztwór eluujący dichlorometan 11 % metanolu w dichlorometanie). Czysty produkt w ten sposób otrzymany 2.35 g (41 %), skonwertowano w sól fumaranowąprzez traktowanie kwasem fumarowym (660 mg) w etanolu. Kryształy po dwóch rekrystalizacjach ważyły 1.37 g, temperatura topnienia = 172-173 °C.
Analiza:
Obliczono dla C22H26FN3O3 · C4H4O4: 60.57%C 5.87%H 8.15%N
Znaleziono: 60.40%C 5.55%H 7.82%N
138
181 059
Przykład 135
Fumaran (S)-(+)-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylo]-l-propanolu
Mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (7.2 g, 32.7 mmola), K2CO3 (7.19 g, 52 mmola) w acetonitrylu (250 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Nierozpuszczone produkty odsączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem i surową pozostałość oczyszczono metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym (SiO2, 84 g, roztwór eluujący 2 litry 1% metanolu w dichlorometanie) i otrzymano pożądany związek jako biało szary stały produkt (8.83 g, 94%). Próbkę 1.7 g skonwertowano w sól fumaranowąprzez traktowanie kwasem fumarowym (710 mg) w etanolu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1.74 g białych kryształów o temperaturze topnienia = 119-121 °C.
Analiza:
Obliczono dla C20H25FN2O6: 58.82%C 6.17%H 6.86%N
Znaleziono: 58.81%C 6.24%H 6.76%N
Przykład 136
Difumaran 4-(6-fhioro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -[3-( 1 -piperydynylo]propylo]piperydyny
Mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (3.0 g, 13.6 mmoli), chlorowodorku N-(3-chloropropylo)piperydyny (4.05 g, 20.4 mmoli), K2CO3 (6 g, 43.4 mmoli), wodorosiarczanu tetrabutyloamomowego (katalizator przeniesienia fazowego, 2.3 g) w acetonitrylu (100 ml) i wody (15 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę przemyto solanką i warstwy rozdzielono. Roztwór organiczny zatężono. Surowy produkt (6.4 g) oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (55 g, sorbsil C-30, roztwór eluujący 2% metanolu i 0.5% DE A w DCM, 1.4 litra). Stały produkt zebrano i otrzymano 3.1 g o temperaturze 178-181°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.28 g białych kryształów o temperaturze topnienia = 190-192°C.
Obliczono dla C20H24FN3O2-C4H4O4: 58.22%C 6.28%H 7.27%N
Znaleziono- 58.39%C 6.36%H 7 34%N
Przykład 137
Difumaran 1 -(3-dimetyloaminopropylo)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.05 g, 13.8 mmola), chlorowodorku chlorku 3-dimetyloaminopropylu (3.4 g 21 mmoli), K2CO3 (6.2 g, 45 mmoli), wodorosiarczanu tetrabutyloamomowego (katalizator przeniesienia fazowego, 1.5 g) w acetonitrylu (100 ml) i wody (50 ml) ogrzewano w 60°C przez noc. Fazę wodną oddzielono i acetonitryl usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano do DCM. Roztwór organiczny przemyto H2O i solanką, a następnie wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i surowy produkt (4.3 g) traktowano kwasem fumarowym (1.58 g, 1.0 równoważnika) w rozcieńczonym etanolu. Zebrane kryształy (2.53 g) miały temperaturę topnienia = 194-195°C.
Analiza:
Obliczono dla C17H24FN3O2 C4H4O4: 55.86%C 6.00%H 7.2 %N
Znaleziono: 56.11%C 5.94%H 7.86%N
Przykład 138
Fumaran (R)-(-)-3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] -2-metylo] -1 -propanolu
Mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (14.5 g, 65 mmoh), K2CO3 (10 g, 72 mmole), R-(-)-3-bromo-2-metylo-l-propanolu (10 g, 65.3 mmole), wodorosiarczanu tetrabutyloamomowego (1.27 g, katalizator przeniesienia fazowego) w acetonitrylu (300 ml) i H2O (5 ml) ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę ostudzono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość ekstrahowano do chlorku metylenu (DCM), nierozpuszczalne produkty odsączono. Po zatężeniu ekstraktu, surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromotografn na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,150 g, roztwór eluujący di
181 059
139 chlorometan, 1 htr, 2% metanolu w dichlorometanie, 1.6 litra). Materiał w ten sposób oczyszczony ważył 17 g (89%), temperatura topnienia = 114 - 115°C.
Analiza:
Obliczono dla CI6H21FN2O2 C4H4O4: 58,82%C 6.17%H 6.86%N
Znaleziono: 58,48%C 6.08%H 6.57%N
Przykład 139
3-[l-[3-[4-(l-Metoksyetylo)-2-hydroksyfenoksy]propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-1,2-benzizoksazol
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)- 1,2-benzizoksazolu (5.7 g, 26.0 mmola), 4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksy-a-metylobenzenometanohi (6.0 g, 26.0 mmoli), NaHCO3 (2.4 g, 28.6 mmola), KJ, (200 mg) i CH3CN (150 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 17 godzin. Chromatografia cienkowarstwowa wykazała ślad alkilowania w łańcuchu bocznym dlatego dodatkową ilość 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)- 1,2-benzizoksazolu (0.6 g, 2 7 mmola) i NaHCO3 (0.22 g, 2.6 mmola) dodano i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia 3 godziny dłużej. Ochłodzonąmieszanmę reakcyjnązatężono i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Ekstrakt octanowy przemyto wodą, następnie solanką i po wysuszeniu nad MgSO4, ekstrakt zatężono, otrzymując 11.9 g oleju o kolorze beżowym. Próbkę oczyszczono metodą preparaty wn ej HPLC (Waters Associates Prep Lc/System 500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i roztwór eluujący zawierający 5% metanolu i chlorku metylenu). Po zatężeniu ostatnich frakcji otrzymano 4.2 g 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-bezizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-hydroksy-a-metylobenzenometanolu. Po zatężeniu wcześniej- szych frakcji otrzymano mieszaninę 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy] -3 -hydroksy-a-metylobenzeno-metanolu i 3 - [ 1 - [ 3 - [4-(1 -metoksyetylo)-2-hydroksyfenoksy]-propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-l,2-benzizoksazolu (ten późniejszy powstał prawdopodobnie w wyniku reakcji powstałego wcześniej z metanolem na żelu krzemionkowym) Mieszaninę rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym (330 ml) i bezwodnym metanolu (100 ml) i dodano eterowego HO. Po mieszaniu przez 1.5 godziny, dodano bezwodnego eteru di etylowego i otrzymany stały produkt zebrano i wysuszono, otrzymując 2.9 g mieszaniny odpowiednich chlorowodorków. Sole te zawieszono w wodzie i zalkalizowano NH4OH. Wodną mieszaninę ekstrahowano CH2C12 i ekstrakt przemyto wodą, wysuszono MgSO41 zatężono, otrzymując 2.7 g jasno beżowego oleju. Olej oczyszczono metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i 3% metanolu z dichlorometanem jako eluentu. Po zatężeniu późniejszych frakcji otrzymano 0.5 g 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]-3-hydroksy-a-metylobenzenometanolu. Po zatężeniu wcześniejszych frakcji otrzymano olej, który uległ zestaleniu po staniu. Produkt rozcierano w heptanem i przesączono, otrzymując 1.2 g białego proszku. Związek rekrystahzowano z etanolu i otrzymano 1.1 g (10%) 3-[l-[3-[4-(l-metoksyetylo)-2-hydroksyfenoksy]-propylo]-4-piperydynylo]-6-fluoro-1,2-benzizoksazolu jako jasno białych kryształów o temperaturze topnienia = 98 - 100°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H29FNiO4: 67.27%C 6.82%H 6.54%N
Znaleziono: “ 67.18%C 6.84%H 6.54%N
Przykład 140
6-Fluoro-3-[l-[3-[(lH-indol-5-ylo)oksy]propylo]-4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazol
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (2.6 g, 11.8 mmola), K2CO3 (1.6 g, 11.6 mmola), KJ (200 mg), 5-(3-chloropropoksy)indolu (2.2 g, 10.5 mmola) i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu przez 18 godzin. Ostudzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodnąmieszaninę ekstrahowano octanem etylu Ekstrakt w octanie etylu przemyto 2 razy wodą, 2 razy solanką i po wysuszeniu MgSO4 rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, otrzymując 5.1 g ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, stosując 2 kolumny z żelem krzemionkowym i 4% metanolu z dichlorometanem jako eluenta) i otrzymano 2.65 g (65%) stałego beżowego pro
140
181 059 duktu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.2 g (54%) beżowego proszku o temperaturze topnienia = 181 - 121°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H24FN3O2: 70.21%C 6.15%H 10.68%N
Znaleziono: 69.80%C 6.21%H 10.78%N
Przykład 141
Seskwifumaran 6-Fluoro-3-[l-[3-[(izochnol-5-ylo)oksy]propylo]-4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu
Mieszaną mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (2.8 g, 13 mmola), 5-(3-chloropropoksy)izochinoliny (2.8 g, 13 mmola), K2CO3 (1.7 g), i CH3CN (50 ml) mieszano w temperaturze wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono i przesącz zatężono w formy oleju. Placek filtracyjny zadano wodąi wodną zawiesinę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Przesącz także ekstrahowano chlorkiem metylenu i ekstrakty połączono, przemyto wodą wysuszono (K2CO3) i zatężono, otrzymując 5.4 g brązowego oleju. Olej oczyszczono metodą HPLC na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaninę chlorku metylenu z 5% metanolu i otrzymano 2.3 g żółtego oleju. Olej rozpuszczono w octanie etylu i dodano kwasu fumarowego (0.66 g, 1 równoważnik). Mieszaninę krótko ogrzewano do wrzenia i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Otrzymany stały biały produkt zebrano i otrzymano 2.2 g soli kwasu fumarowego. Związekrekrystalizowano w DMF otrzymując 1.4 g (18.6%) izochinoliny jako seskwifumaranu o temperaturze topnienia = 213 - 215°C.
Analiza:
Obliczono dla C30H30FN3O8: 62.17%C 5.22%H 7.25%N
Znaleziono: 62.01%C 5.11%H 7.28%N
Przykład 142
6-Fluoro-3-[l-[3-[(lH-indol-4-ylo)oksy]propylo]-4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazol
Mieszanin 6-fluoro-3 -(4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu (3.5g, 16 mmoli), K2CO3 (2.2 g, 16 mmoli), KJ (200 mg), 4-(3-chloropropoksy)mdolu (3.0 g, 14 mmoli) i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu przez 7 godzin i następnie w temperaturze otoczenia przez 68 godzin. Ogrzewanie do wrzenia prowadzono przez następne 6 godzin i próba TLC wykazała, że reakcja nie przebiegła do końca. Dodano K2CO3 (0.5 g, 4 mmole) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 17 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt organiczny przemyto wodą i nasyconym NaCl i po wysuszeniu nad MgSO4 rozpuszczalnik usunięto uzyskując 5.7 g stałego produktu o barwie beżowej. Produkt oczyszczono metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i roztwór 4% metanolu w chlorku metylenu jako eluencie) i otrzymano 3.4 g (61%) stałego produktu o barwie beżowej. Po dwóch kolejnych rekrystalizacjach z etanolu otrzymano 2.3 g (41%) białego proszku o temperaturze topmenia = 129 - 131°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H24FN3O2: 70.21%C 6.15%H 10.68%N
Znaleziono: 69.90%C 6.15%H 10.65%N
Przykład 143
Hemifumaran 6-Fluoro-3-[l-[3-(6-metoksy-lH-indol-5-ylo)oksy]-propylo]-4-piperydynylo)-1,2-benzizoksazolu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.0 g, 14 mmoh), K2CO3 (2.1 g, 14 mmoh), KJ(200mg), 5-(3-chloropropoksy)indolu(3.0g, 13mmoli)iCH3CN(150ml) mieszano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu przez 48 godzin. Następnie ostudzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodąi solankąi wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano 5.6 g ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500 stosując 2 kolumny z żelem krzemionkowym i roztwór 2% dietyloaminy z octanem etylu jako eluentu) i otrzymano 2.5 g (47%) stałego, bezo
181 059
141 wego produktu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.0 gbiało szarego proszku. 1.8 g (4 mmole) próbkę rozpuszczono w ciepłym octanie etylu i dodano kwasu fumarowego (0.5 g, 4 mmole). Mieszaninę reakcyjną mieszano w około 40°C przez 30 minut i następnie pozostawiono do stopniowego ostudzenia do temperatury otoczenia. Otrzymany hemifumaran zebrano i wysuszono uzyskując 2.0 g produktu. Produkt rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 1.5 g (25%) proszku o barwie jasno beżowej o temperaturze topnienia = 186 - 188°C.
Analiza:
Obliczono dla C26H28FN3O5· 64.84%C 5.87%H 8.73%N
Znaleziono· 64.22%C 5.85%H 8.55%N
Przykład 144 l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-hydroksyfenylo]etanon
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu(2.4g, 10.1 mmoli), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-hydroksyfenylo]etanonu(2.5 g, 11.1 mmola), NaHCO3 (0.94 g, 11.1 mmoli), KJ (100 mg), i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu przez 65 godzin. Następnie ostudzoną mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą (1 raz) i solanką (3 razy) i po wysuszeniu MgSO4 rozpuszczalnik odparowano i otrzymano 4.2 g ciemnego stałego produktu Trzy kolejne rekrystalizacje z etanolu dały 2.1 g (48%) błyszczących kryształów o barwie beżowej, o temperaturze topnienia = 135 - 137°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H25FN2O3S: 64.47%C 5.88%H 6.54%N
Znaleziono· 64.44%C 5.69%H 6 29%N
Przykład 145
4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propoksy]-3-metoksy-a-metylobenzenometanol
Do mieszanego roztworu l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]etanon (4.1 g 9.3 mmoli) w 60 ml MeOH-THF (1:1) w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia, dodano porcjami NaBH4 (0.386 g, 10.2 mmola). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3.5 godziny i zatężono aby otrzymać biały gumowaty produkt. Produkt ten rozcierano z H2O (2x) i wodną frakcję zdekantowano. Pozostałą wodę usunięto pod wysoką próżnią i otrzymano 5.0 g białego proszku. Związek dodano do wrzącego toluenu i nierozpuszczalne produkty odsączono. Po zatężeniu przesączu toluenowego otrzymano 3.8 g stałego produktu barwy beżowej. Po oczyszczaniu metodąHPLC (Waters Associates prep LC/System 500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i 2% dietyloaminy z octanem etylu jako eluenta) otrzymano 2.7 g produktu stałego o barwie jasno beżowej. Produkt rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 1.7 g (42%) czystego białego proszku, o temperaturze topnienia = 113 - 115°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H29FN2O3 S: 64.84%C 6.58%H 6.30%N
Znaleziono 64.85%C 6.44%H 6.19%N
Przykład 146
Fumaran (R)-(-)-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -piperydynylo]-2-metylo-l propylo octanu
Do mieszanej mieszaniny (R)-(-)-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylo-l-propanolu (3.2 g, 11 mmoli), trietyloammy (3.2 g, 11 mmoli) w DCM (100 ml) dodano wkraplając chlorku acetylu (890 mg, 11.3 mmoli) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4.5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Chlorowodorek trietyloammy odsączono stosując małą ilość DCM. Surowy produkt rozpuszczony w DCM oczyszczono metoda szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,30 g, eluowano DCM i 1% metanolu w DCM). Olej, w ten sposób oczyszczony, ważył 2.11 g (58%). Olej traktowano roztworem kwasu fumarowego (695 mg, 1.0 równoważ
142
181 059 nik) w etanolu i otrzymano sól fumaranową. Po powtórnej rekrystalizacji w etanolu i eteru izopropylowego otrzymano białe kryształy, 2.09 g, o temperaturze topnienia =118- 120°C.
Analiza.
Obliczono dla C18H23FN2O3 C4H4O4: 58,66%C 6.04%H 6.22%N
Znaleziono: 58.53%C 5.76%H 8.91%N
Przykład 147
Fumaran l-(R)-(-)-4-[3-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylo-1 -propoksy]-3-metoksyfenylo] etanonu (A) Metanosulfoman 1 -(R)-(-)-4-[3-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydyny lo] -2-metylo-1 -propylowy
Do mieszaniny (R)-(-)-4-[3-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylo-1-propanolu (7.26 g, 24.8 mmoli), tnetyloaminy (3 ml, 30 mmoli) w chlorku metylenu (DCM, 120 ml), dodano, wkraplając w temperaturze 0°C, chlorku metanosulfonylu (3.13 g, 27.3 mmoh). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, następnie zatężono do formy surowej mieszaniny. Chlorowodorek trietyloaminy usunięto przez odsączenie używając DCM/eter jako rozpuszczalnika. Surową oleistą mieszaninę oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, 90 g, eluując DCM). Bezbarwny olej, który jest eterem metanosulfonowym, ważył 6.48 g (70%) i był użyty bez oczyszczania w następnym etapie.
(B) Fumaran l-(R)-(-)-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-pieprydynylo]-2-metylopropoksyfenylo]etanolu
Roztwór powyższego metanosulfonianu (6.48 g, 175 mmoli) w DMF (5 ml) dodano w jednej porcji do stężonej (godzinę) zimnej mieszaniny acetowanilonu (4.13 g, 24.9 mmoli) i wodorku sodu (670 mg, 26.5 mmoh) w DMF (40 ml) w 0°C. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano przez krótki czas do około 50°C i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę ekstrahowano do dichlorometanu (500 ml) i przemyto dwukrotnie wodąnastępnie solanką. Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO41 zatężono do formy oleju. Surową mieszaninę oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym. Materiał w ten sposób oczyszczony ważył 5 37 g. Sól fumaronowąotrzymano przez traktowanie oczyszczonego oleju kwasem fumarowym (1 równoważnik) w etanolu i eterze. Zebrano jasno szarawobiałe kryształy (3.76 g) (38%) o temperaturze topnienia = 141 - 142°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H29FN2O4 · C4H4O4: 62.58%C 5.98%H 5.03%N
Znaleziono: 62,52%C 5.75%H 4.96%N
Przykład 148
Fumaran 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2,2-dimetylo-1 -propanolu
Mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piprydyny (3.0 g, 13.6 mmola), K2CO3 (12.45 g, 17.5 mmoli), 3-bromo-2,2-dimetylo-l-propanolu (3 g, 21 mmoh), 1.5 równoważnika), wodorosiarczanu tert-butyloamoniowego (1 g, katalizator przeniesienia fazowego) w wodzie (5 ml) i acetonitrylu (150 ml) ogrzewano do wrzenia przez 43 dni. Analiza TLC wykazała małą plamkę oczekiwanego produktu. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i przemyto solanką. Roztwór organiczny wysuszono i zatężono otrzymując ciemno brązową mieszaninę. Surową mieszaninę oczyszczono starannie metodą szybkiej chromatografii (SiO2, 95 g aby otrzymać czysty produkt, 260 mg (6%) w postaci oleju. Olej przekształcono w fumaran traktując go kwasem fumarowym (98.5 mg, 1 równoważnik) w etanolu. Po rekrystalizacji z mieszaniny etanolu z eterem otrzymano 210 mg białych kryształów o temperaturze topnienia = 144 - 145°C.
Analiza:
Obliczono dla C17H23FN2O2 C4H4O4: 59.70%C 6.44%H 6.63%N
Znaleziono 59.52%C 6.38%H 6.52%N
181 059
143
Przykład 149
Fumaran 1 -(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]2-metylo-1 -propoksy ] -3 -metoksy feny lo] -etanonu (A) (S)-(+)-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-metylo-1 -propylo metanosulfonian
Do mieszaniny (S)-(+)-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]2-metylo-1 -propanu (8.8 g, 30 mmoli), trietyloaminy (3.2 g, 32 mmole) w dichlorometanie (DCM, 150 ml), dodano wkraplając w 0°C, w ciągu 10 minut, chlorek metanosulfonylu (4 g, 35 mmoh). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i następnie zatężono. Chlorowodorek trietyloaminy odsączono z małą ilością DCM jako rozpuszczalnika. Surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2,90 g, eluowanie DCM). Bezbarwny olej, w ten sposób oczyszczony o wadze 5.28 g (47% użyto natychmiast w następnym etapie.
(B) Fumaran 1 -(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -piperydyny- lo] -2-metylopropoksy] -3 -metoksyfenylo] -etanonu
Roztwór metanosulfomanu (S)-(+)-[3-[4-(fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylo-l-propylowego (5.28 g, 14.27 mmoh) w dimetyloformamidzie (DMF, 10 ml) dodano w jednej porcji do stężonej (1 godzinę) zimnej mieszaniny acetowamlonu (3.55 g, 33.1 mmole) i wodorku sodu (530 mg, 22 mmole) w DMF (35 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc (16 godzin) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą (2 razy) oraz solanką. Roztwór organiczny wysuszono i zatężono do formy oleju (9.4 g). Mieszaninę surowego oleju oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, 60 g). Olej w ten sposób oczyszczony o wadze 4.3 g (68%) przekształcono w sól fumarownową(kwas fumarowy, 1.13 g) w etanolu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1.36 g białych kryształów o temperaturze topnienia 163 - 165°C.
Analiza:
Obliczono dla C25H29FN2O4 C4H4O4: 62,58%C 5.98%H 5.03%N
Znaleziono. 62.40%C 5.84%H 4.92%N
Przykład 150
Fumaran 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo tiooctanu
Do mieszanego roztworu w 0°C trifenylofosfmy (13.3 g, 50 mmoli) w THF (150 ml), dodano wkraplając ester diizopropylowy kwasu azodikarboksylowego (10.2 ml, 50 mmoli). Po mieszaniu w 0°C przez 0.5 godziny wkroplono roztwór 6-fluoro-3-[l-(2-hydroksyetylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu (8.5 g, 32 mmole) i kwasu tiooctowego (10.2 ml, 0.14 mmoli) w DMF (35 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, a potem zatężono w 60°C, pod próżnią i otrzymano czerwony olej. Olej rozcierano z wodą a następnie poddano go szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując najpierw CH2C12, a potem 10% CH3OH z CH2C12. Odpowiednie frakcje zatężono i otrzymano 16.5 g oleju. Olej rozcierano z eterem dietylowym i utworzony (jako produkt uboczny) stały produkt usunięto przez odsączenie. Przesącz zadano kwasem fumarowym (4.3 g) i otrzymano 7.2 g soli kwasu fumarowego pożądanego produktu jako szarobiałej stałej substancji. Sól rekrystalizowano z octanem etylu i następnie, dwukrotnie z etanolu i otrzymano 1.0 g (7.0%) tiooctanu w postaci szarobiałego produktu o temperaturze topnienia = 118 - 120°C.
Przykład 151
N-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4,5-dichloroftalimidu
Mieszaninę 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]aminy (2.83 g, 10.7 mmoli) i bezwodnika kwasu 4,5-dichloroftalowego (2.56 g,. 11.93 mmoli, 1.1 równoważnika) w chlorku metylenu (100 ml, DCM) mieszano przez 2 godziny i wytrącił się stały produkt, a TLC wykazała zanik wyjściowy materiału. Rozpuszczalnik usunięto i surowy stały produkt poddano szybkiej chromatografu kolumnowej (28 g, SiO2, sorbsil C-30, eluowano 1% metanolu w dichlorometanie, 0.5% NH4OH dodano przy końcu eluowania). Otrzymano 2.26 g kryształów materiału w ten sposób oczyszczonego. Po dwukrotnej rekrystalizacji z dużej objętości gorącego
144
181 059 etanolu (400 ml) otrzymano 1.57 g białych błyszczących kryształów o temperaturze topnienia = 132 - 134°C.
Obliczono dla C22H18FN3O3· 57.16%C 3.92%H 9.09%N
Znaleziono: 57.13%C 3.63%H 8.93%N
Przykład 152
ChlorowodorekN-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftahmidu Mieszaninę (6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (3.3 g, 14 mmoli), 2-bromoetyloftalimidu (3.7 g, 14.7 mmoh), K2CO3 (2.0 g) i CH3CN (85 mmoli) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 2.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i otrzymano wytrącony osad, który zebrano otrzymując 2.0 g produktu. Wodny przesącz ekstrahowano do chloroformu, ekstrakt przemyto wodą suszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 2.0 g szarobiałego produktu stałego. Po rozcieraniu tego produktu stałego z acetonem, otrzymano dodatkowo 2.0 g produktu Dwie próbki połączono i zawieszono w metanolu (50 ml) i dodano eterowy roztwór HC1 aż do uzyskania kwaśnego odczynu mieszaniny reakcyjnej. Po 1 godzinnym mieszaniu w temperaturze otoczenia, dodano eteru dietylowego (50 ml) i otrzymano 3.7 g chlorowodorku. Sól tę rekrystalizowano z metanolu z eterem dietylowym otrzymując 2.3 g (37%) związku w postaci białego stałego produktu o temperaturze topnienia = 271 - 273°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H20FN3O2 · HCł 59,25%C 4.75%H 9.42%N
Znaleziono: 58.99%C 4.60%H 9.33%N
Przykład 153
N-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3,6-dichloroftalimid
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.44 g, 9.24 mmoh) i bezwodnika kwasu 3,6-duchloroftalowego (2.01 g, 9.27 mmoh) w dichlorometanie (DCM, 50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Utworzył się biały osad i analiza TLC mieszaniny reakcyjnej wykazała brak wyjściowej aminy. Rozpuszczalnik odpędzono i białą stałą substancję, słabo rozpuszczalną w DCM poddano szybkiej chromatografu kolumnowej (SiO2, 30 g) i kolumnę eluowano roztworem 1% metanolu w DCM Otrzymano pożądany produkt w ilości 2.29 g (54%). Po rekrystalizacji z gorącego etanolu otrzymano 2.15 g białych kryształów o temperaturze topnienia = 163 - 164°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H18FN3O3.: 57.16%C 3.92%H 9.09%N
Znaleziono: 57.16%C 3.64%H 9.13%H
Przykład 154
N-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etylo] -4-chloroftahmid
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.13 g, 8.07 mmoli), soli monosodowej kwasu 4-chloroftalowego (2.2 g, 10 mmoli) i dicyklokarbodiimidu (DCC, 4.25 g, 20.6 mmoli) w acetonitrylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mętną mieszaninę przesączono, następnie rozpuszczalnik odpędzono. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i dichlorometan (DCM). Roztwór DCM przemyto solanką i wysuszono nadMgSO4. Rozpuszczalnik usunięto. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (SiO2, 35 g, eluowano DCM 11% metanolu w DCM). Otrzymano w ten sposób 1.3 g pożądany produkt. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 590 mg białych kryształów o temperaturze topnienia = 170 - 171°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H19FN3O3.: 61.76%C 4.48%H 9.82%N
Znaleziono· 61.87%C 4.39%H 9.89%N
Przykład 155
N-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] etylo]-3-fluoroftahmid
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-pieprydynylo]etylo]aminy (2.37 g, 9.9 mmoli), kwasu 3-fluoroftalowoego (1.82 g, 9.9 mmoh) i dicykloheksylokarbodiimidu (DCC, 5.5 g, 26.7 mmoh, 2.6 równoważnika) w dichlorometanie (DCM, 250 ml) mieszano w temperatu
181 059
145 rze pokojowej przez 18 godzin. Stały produkt odsączono, warstwę organiczną zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2,50 g, eluowano 1.4 litra roztworu 2-6% metanolu w DCM, 1 litr). Otrzymano w ten sposób 2.64 g (71 %) pożądanego produktu jako szarobiałej stałej substancji. Po rekrystalizacji z gorącego etanolu otrzymano 1.41 g białych kryształów o temperaturze topnienia = 142 - 143°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H19F2N3O2: 64.21%C 4.66%H 10.21%N
Znaleziono: 64.11%C 4.70%H 10.14%N
Przykład 156
N-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-fluoroftalimid
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (3.2 g, 12 mmoli), bezwodnika kwasu 4-fluoroftalowego (świeżo otrzymany według procedury opisanej przez Merkezich w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.956.321,1976,2.0 g, 12 mmoli) i dicykloheksylokarbodiimidu (DCC, 2.48 g, 12 mmoh) w chloroformie (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Produkty nierozpuszczalne odsączono. Roztwór poddano szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, 45 g) i eluowano roztworem 2% metanolu w chlorku metylenu. Frakcje zawierające pożądany produkt zebrano razem i zatężono, otrzymując 2.9 g białej stałej substancji. Ten produkt przekształcono w chlorowodorek przez działanie roztworem chlorowodoru w etanolu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano czystą próbkę, 1.01 g, temperatura topnienia = 153 - 255°C
Analiza·
Obliczono dla C22H19FN3O3 HC1. 59.00%C 4.50%H 9.38%N
Znaleziono: 58.81%C 4.38%H 9.48%N
Przykład 157
N-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-metyloftalimid
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.44 g, 9.24 mmoli), bezwodnika kwasu 4-metyloftalowego (1.76 g, 10.8 mmoli) i dicykloheksylokarbodiimidu (2.1 g, 1.0 mmoh) w dichlorometanie (DCM, 100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Produkty nierozpuszczalne odsączono. Roztwór DCM zatężono otrzymując surowy stały produkt. Produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (35 g, SiO2, Sorbsil C-30, eluowano 1% metanolu w 99% DCM). Otrzymano w ten sposób oczyszczony produkt w postaci białej stałej substancji w ilości 1,0 g (26%). Po rekrystalizacji z gorącego etanolu otrzymano 665 mg kryształów o temperaturze topnienia = 138 - 140°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H22FN3O3.: 67.80%C 5.44%H 10.31%N
Znaleziono: 67.67%C 5.48%H 10.30%N
Przykład 158
N-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-metoksyftalimid
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.63 g, 10 mmoli) i bezwodnika kwasu 4-metoksy ftalowego (1.78 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały materiał oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej. Produkt dalej oczyszczano drogą rekrystalizacji i otrzymano N-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-metoksyftalimid.
Przykład 159
Chlorowodorek N-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-mtroftahmidu
Mieszaninę2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2 9g, 11 mmoh), bezwodnika kwasu 4-mtroftalowego (2.33 g, 12.1 mmoh) i dicykloheksylokarbodiimidu (2.25 g, 11 mmoli) w dichlorometanie (DCM, 100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Brązowy roztwór oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, 35 g, eluowano DCM, następnie 2% metanolu z DCM). W ten sposób otrzy
146
181 059 mano 2.35 g (49%) pożądanego produktu w postaci jasno białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 191 - 193°C. Ten stały produkt przekształcono w chlorowodorek działając roztworem HC1 w etanolu i otrzymując 1.54 g produktu o temperaturze topnienia = 250 - 253°C (z rozkładem).
Analiza:
Obliczono dla C22H19FN4O5 HCL: 55.64%C 4.25%H 11.90%N
Znaleziono: 55.81%C 4.08%H 11.67%N
Przykład 160
Fumaran 4-[4- [(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -2-metylo-2-hydroksybutanu
Do roztworu 3-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propionianu (3.21 g, 10 mmoli) w tetrahydrofuranie (THF, 100 ml) dodano, wkraplając, bromku metylomagnezowego (10 ml, 30 mmoli, 3M roztwór w eterze) przez 15 minut w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę powoli zhydrohzowano wodnym roztworem NH4C1. Roztwór THF rozcieńczono octanem etylu (300 ml), następnie przemyto wodą i solanką. Roztwór organiczny oddzielono i wysuszono nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika, surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografu (25 g, SiO2, eluowano roztworem 1 CH3OH:99 DCM). Otrzymano w ten sposób oczyszczony materiał w ilości 2.36 g (77%) w postaci białych kryształów. Produkt ten przekształcono w sól fumaranowątraktując kwasem fumarowym (895 mg) w etanolu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano białe kryształy, 2.47 g, o temperaturze topnienia = 156 - 158°C.
Analiza:
Obliczono dla C17H23FN2O2 C4H4O4 : 59,70%C 6.44%H 6.63%N
Znaleziono· 59.40%C 6.27%H 6.28%N
Przykład 161
Fumaran 3-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propionianu
Mieszaninę 4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (5 g, 22.7 mmoli), K2CO3 (3.8 g, 27.5 mmoli) i bromopropionianu etylu (5 g, 27.6 mmoli, 1.2 równoważnika) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę schłodzono i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2,60 g, eluowano DCM). Otrzymano w ten sposób 7.27 (83%) oczyszczonego produktu. Sól z kwasem fumarowym otrzymano przez traktowanie wolnej zasady (2.17 g) kwasem fumarowym (820 mg, 1.0 równoważnik) w etanolu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.49 g białych kryształów o temperaturze topnienia 135 - 136°C.
Analiza·
Obliczono dla C17H21FN2O3 C4H4O4: 57.79%C 5.77%H 6 42%N
Znaleziono: 57.86%C 5.67%H 6.30%N
Przykład 162
2,3 -dihydro-2- [2-[4-[(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etylo] -3 -hydroksy-1 H-izoindol-1 -on
Do zawieśmy N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftahmidu (7.8 g, 19.8 mmola) w metanolu (250 ml) i DCM (30 ml) dodano NaBH4 (1 7 g, 45.5 mmoh) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Po 0.5 godzinnym mieszaniu homogennąmieszaninę reakcyjną zatęzono. Pozostały stały produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (SiO2,1:1 octan etylu:DCM, zwiększając do 10% metanol) i otrzymano 7.0 g (90%) pożądanego produktu w postaci stałego produktu, który reakrystalizowano z octanem etylu, temperatura topnienia = 172 - 173°C.
Analiza
Obliczono dla C22H22FN3O3.· 66.82%C 5.61 %H 10.63%N
Znaleziono: 66.63%C 5.52%H 10.51%N
181 059
147
Przykład 163
2,3-dihydro-2-[2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-lH-izomdol-1-on
Do 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izoindol-l-onu (2.2 g, 5.6 mmoli) dodano roztwór kwasu trifluorooctowego (11.0 ml) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Następnie dodano trietylosilanu (1.5 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono mieszając przez 18 godzin po czym wylano jądo nasyconego roztworu NaHCO3. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano surowy produkt w postaci stałej substancji, którąreakrystalizowano z octanem etylu i otrzymano 1.6 g (79%) pożądanego produktu jako białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 166 - 168 °C.
Analiza:
Obliczono dla C22H22FN3O2.: 69.64%C 5.84%H 11 07%N
Znaleziono: 69.37%C 5.70%H 11.00%N
Przykład 164
Karbaminian (S)-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylopropylometylo
Do roztworu 2-[2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izoindol-l-onu (3.1 g, 10.6 mmoli) w suchym THF (120 ml) dodano izocyjanianu metylu (0.66 ml, 11.1 mmoh), a następnie zmielonego K2CO3 (2.2 g, 15.9 mmoli) w temperaturze pokojowej, pod azotem. Mieszanmę reakcyjną mieszano przez 3 dni w którym to czasie przesączono ją przez warstwę Cehte i stałe produkty przemyto octanem etylu. Połączone przesącze zatęzano i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono drogą szybkiej chromatografu kolumnowej (żel krzemionkowy, 2% Et3N/EtOAc). Frakcje zawierające produkt zatężono i otrzymano 2.7 g (73%) pożądanego produktu w postaci oleju, który uległ zestaleniu podczas stania. Po rekrystalizacji z octanem etylu z eterem naftowym otrzymano produkt w postaci stałej o temperaturze topnienia = 72 - 74°C.
Analiza:
Obliczono dla C18H24FN3O3.· 61.88%C 6.92%H 12.03%N
Znaleziono: 61.82%C 7.02%H 11.77%N
Przykład 165
Fumaran (S)-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-metylopropylokaprynianu
Do roztworu 2-[2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izomdol-l-onu (3.2 g, 10.9 mmoli) w DCM (110 ml) dodano chlorku kwasu kaprynowego (2.3 ml, 10.9 mmoli) w 0°C, pod azotem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1.25 godzin (0°C), po czym wylano jądo nasyconego NaHCO3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano DCM (2 razy). Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono, otrzymując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, 30% octanu etylu z dichlorometanem). Frakcje zawierające produkt zatężono i otrzymano 3.4 g (70%) pożądanego produktu w postaci żółtego oleju. Sól fumaranowąotrzymano w etanolu z kwasem fumarowym (1.05 równoważnika). Białą sól przesączono i przemyto eterem izopropylowym, temperatura topnienia = 110 - 112°C.
Analiza:
Obliczono dla C26H39FN2O3 C4H4O4: 64.04%C 7.70%H 4.98%N
Znaleziono: . 64.07%C 7.75%H 4.90%N
Przykład 166 (S)-6-fluoro-3-[l-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropylo-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazolu
Do roztworu 2-[2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izoindol-l-onu (3.3 g, 11.3 mmoli) w suchym THF (120 ml) dodano tert-butanolanu potasu (1.9 g, 16.9 mmoh), a następnie siarczanu dimetylu (1.2 ml, 11.9 mmoh) w temperaturze pokojowej, pod azotem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 21 godzin w którym
148
181 059 to czasie przesączono przez warstwę Celite i stały produkt przemyto octanem etylu. Połączone przesącze zatężono i otrzymano surowy produkt. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 0-20% acetonu z dichlorometanem) otrzymano 1.6 g (46%) pożądanego produktu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia = 40 - 42°C
Analiza:
Obliczono dla C17H23FN2O2: 66.65%C 7 57%H 9 14%N
Znaleziono: 66.49%C 7.48%H 9.12%N
Przykład 167 (±)-6-fluoro-3-[ 1 -(3-hydroksybutylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu
Racemiczny tosylan 3-hydroksybutylu otrzymano sposobem opisanym przez Ferreira i inn., Tetrahedron, 46, str. 6311 - 6318 (1990). Do roztworu racemicznego tosylanu (9.2 g, 37.7 mmoli) w acetonitrylu (190 ml) dodano 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benziziksazolu (8.3 g, 37.7 mmoli), a następnie zmielonego węglanu potasu (7.8 g, 56.6 mmoli) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 4.5 godziny i pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej. Stały produkt usunięto przez przesączenie przez warstwę Celite i przemyto octanem etylu. Połączone przesącze zatężono i otrzymano surowy produkt. Po oczyszczeniu metodąpreparatywnej HPLC (żel krzemionkowy, 10% metanolu z octanem etylu) otrzymano 6.3 g (57%) produktu o temperaturze topnienia = 100 - 102°C.
Analiza.
Obliczono dla C16H21FN2O2· 65.73%C 7.24%H 9.58%N
Znaleziono: 65.59%C 7.30%H 9.52%N
Przykład 168
Fumaran (S)-6-fluoro-3-[l-(3-hydroksy-2-metylopropylo)-4-piperydynylo]-l,2-benzizotiazolu
Mieszaninę 6-fluorro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizotiazolu (4.6 g, 20 mmoli) (R)-(-)-3-bromo-2-metylo-l-propanolu (3.0 g, 20 mmoli), K2CO3 (2.7 g, 20 mmoli), siarczanu tetrabutyloamoniowego (0 058 g), CH3CN (95 ml) i wody (19 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 4.5 godziny. Po staniu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i następnie ekstrahowano warstwę wodną octanem etylu, otrzymując 6.8 g częściowo zestalonego oleju. Produkt oczyszczono metoda szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując kolumnę chlorkiem metylenu, a następnie 2% metanolu z chlorkiem metylenu i wreszcie 5% metanolu z chlorkiem metylenu. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 5.2 g woskowatej stałej substancji. Stałą substancję rozpuszczono w acetonie i dodano kwasu fumarowego (1.9 g, 1.0 równoważnik) i mieszaninę reakcyjną krótko ogrzewano do wrzenia. Fumaran wytrącił się z roztworu w ilości 4.8 g jako biały stały produkt. Związek rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 3.1 g (36%) alkoholu w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia - 151 - 153°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H21FN2OS C4H4O: 56,59%C 5.94%H 6.60%N
Znaleziono: 56.31%C 5.96%H 6.48%N
Przykład 169
N-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3,6-difluoroftalimid
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (1.53 g, 5.8 mmola), bezwodnika kwasu 3,6-difluoroftalowego (1.0 g, 5.43 mmola) i dicykloheksylokarbodumidu (DCC, 1.84 g, 8.9 mmola) w chlorku metylenu (DCM, 100 ml) mieszano przez 6 godzin, a następnie pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Stały produkt odsączono Roztwór wprowadzono na kolumnę z żelem krzemionkowym (35 g, SorbilC-30), a następnie eluowano mieszaniną metanolu i DCM (1% - 2%). Frakcje zawierające pożądany produkt zebrano razem i zatężono, otrzymując 1.23 g białego stałego produktu. Po rekrystalizacji z DCM i gorącego etanolu otrzymano 1.03 g (44.5%) białych kryształów o temperaturze topnienia = 144 - 145°C.
181 059
149
Analiza:
Obliczono dla C22H18F3N3O3: 61.54%C 4.23%H 9 79%N
Znaleziono: 61.63%C 3.83%H 9 77%N
Przykład 170
N- [2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -pipery dynylo] -etylo] -1,2,3,4-tetrahydro-izochinolino-1,3-dion
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.45 g, 9.28 mmola), bezwodnika kwasu homoftalowego (1.78 g, 10.9 mmola) i DCC (2.2 g, 10.7 mmoh) w CHC13 (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3.5 godziny. Produkty nierozpuszczalne odsączono. Roztwór wprowadzono na kolumnę do szybkiej chromatografii (Sorbsil C-30, 40 g), eluowano DCM (1.5 litra), 2% metanolu w DCM (1 litr), następnie przemyto 20% metanolu w DCM. Frakcje zawierające czołową próbkę zebrano razem i zatężono, otrzymując 500 mg żółtego stałego produktu. Ten stały produkt rekrystalizowano znowu z etanolu i otrzymano 340 mg (10.7%) kryształów o temperaturze topnienia = 148 - 150°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H22FN3O3: 67.80%C 5.44%H 10.31%N
Znaleziono: 67.54%C 5.31%H 10.17%N
Przykład 171
Seskwifumaran 2-[4- [(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etylo] ammy
Do mieszanego roztworu N-[2-[4-(6-fhioro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftahmidu (17.0g, 42 mmoli) i metanolu (200 ml) pod azotem dodano, wkraplając, monowodzianu hydrazyny (4.2 g, 83 mmole). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 17 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjnązatężono i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w wodzie. Wodny roztwór zakwaszono do pH około 2 za pomocą stężonego HC1 i wytrącony osad odsączono. Przesącz zalkalizowano 50% NaOH i produkt ekstrahowano do CH2C12. Ekstrakt CH2C12 przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 6.0 g (52%) oleju o barwie beżowej. 5.8 g próbkę oleju (21 mmoli) ogrzewano w etanolu (100 ml) i dodano kwasu fumarowego (2.7 g, 23 mmole). Roztwór ogrzewano do wrzenia energicznie przez 15 minut i odpędzano w temperaturze otoczenia przez 1.5 godziny. Dodano bezwodnego etery dietylowego (400 ml) i zebrano produkt w ilości 7 1 g w postaci szarobiałego proszku. Część (3.0 g) rekrystalizowano z metanolu z eterem dietylowym i otrzymano 1.7 g (22%) seskwifumaranu jako białego proszku o temperaturze topnienia = 169 - 171°C.
Analiza:
Obliczono dla C14H18FN3S · 1.5C4H4O4: 52.97%C 5.35%H 9.27%N
Znaleziono· 52.96%C 5.44%H 9.39%N
Przykład 172 (S)-6-fluoro-3-[l-(3-hydroksybutylo)-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazohi
Tosylan (S)-hydroksybutylu otrzymany sposobem opisanym przez Fereira i innych, Tetrahedron, 46, str. 6311-6318, (1990). Do roztworu tosylanu (6.8 g, 28.0 mmoli) w acetonitrylu (150 ml) dodano 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (6.2 g, 28.0 mmoli), a następnie zmielonego węglanu potasu (5.8 g, 42.0 mmole) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny i pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej. Stałe produkty usunięto przez przesączenie przez warstwę Celite i ogrzewano z octanem etylu. Połączone przesącze zatężono i otrzymano surowy produkt. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 0-10% metanolu z octanem etylu) uzyskano 5.5 g (67%) pożądanego produktu w postaci oleju zestalającego się w trakcie stania, o temperaturze topnienia = 84 - 86°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H2IFN2O2. 65.73C 7.24%H 9.58%N
Znaleziono: 65.58%C 6.83%H 9.50%N
150
181 059
Przykład 173 (R)-6-fluoro-3-[ 1 -(3-hydroksybutylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu
Tosylan (R)-hydroksybutylu otrzymano sposobem opisanym przez Fereira i innych, Tetrahedron, 46, str. 6311 -6318, (1990). Do roztworu tosylanu (8.4 g, 34.2 mmoh) w acetonitrylu (120 ml) dodano- 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazolu (7.5 g, 34.2 mmoli), a następnie zmielonego węglanu potasu (7.1 g, 51.3 mmole) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 2 godzmy i pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej. Stałe produkty usunięto przez przesączenie przez warstwę Celite i ogrzewano z octanem etylu. Połączone przesącze zatężono i otrzymano surowy produkty. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 10% metanolu z octanem etylu) uzyskano 6.0 g (60%) pożądanego produktu w postaci oleju zestalającego się w trakcie stania, o temperaturze topnienia = 82 - 84°C.
Obliczono dla C16H21FN2O2: 65.73%C 7.24%H 9.58%N
Znaleziono: 65.66%C 7.13%H 9.53%N
Przykład 174
N-[2-[4-(6-fluoro- lH-mdazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]-ftalimid
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperazynylo)-lH-indazolu (4.0 g, 18 mmoh), K2CO3 (2.7 g, 20 mmoli), N-(2-bromoetylo)ftahmidu (4.8 g, 19 mmoli) i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod azotem przez 4 godziny. Po staniu w temperaturze otoczenia przez 65 godzin mieszaninę reakcyjną wylano do wody. Otrzymany stały produkt zebrano otrzymując 4.0 g żółtego proszku. Produkt rekrystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano 3.5 g (50%) proszku o barwie beżowej, temperatura topnienia = 220 - 223°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H20FN5O2: 64.11%C 5.12%H 17.80%N
Znaleziono: 64,16%C 5.04%H 17.82%N (A) Chlorowodorek [2-[4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-ftahmidu
5.0 g próbkę N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftalimidu zawieszono w metanolu (130 ml) i zakwaszono eterowym roztworem HC1. Pol godzinnym mieszaniu, dodano bezwodnego eteru (100 ml) i zawiesinę mieszano przez następne 30 minut. Stały produkt zebrano i wysuszono otrzymując 4.5 g szarobiałego proszku. Połączono go z dodatkowa próbką (razem 3.7 g) i rekrystalizowano z metanolu otrzymując 4.3 g soli w postaci szarobiałego proszku o temperaturze topnienia = 265 - 268°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H20FN5O2: 58,62%C 4.92%H 16.29%N
Znaleziono: 58.60%C 54 83%H 16 19%N
Przykład 175
Chlorowodorek 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazolu-3-ylo)-piperydynylo]propionianu etylu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizotiazolu (6.0 g, 25 mmoli), 3-bromopropionianu etylu (4.5 g, 25 mmoli), K2CO3 (3.5 g) i CH3CN (100 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i po przeróbce drogą ekstrakcji octanem etylu otrzymano 6.0 g oleju o barwie pomarańczowej. Olej rozpuszczono w eterze dietylowym i po dodaniu eterowego roztworu HC1 wytrącił się 6.3 g białego chlorowodorku. Sól rekrystalizowano z CH3CN i otrzymano 6.0 g (64%) pożądanego związku. Analityczną próbkę otrzymano po rekrystalizacji 1,0 g próbki z etanolu z eterem dietylowym otrzymując 0.8 g białego stałego produktu o temperaturze topnienia = 197 - 199°C.
Analiza:
Obliczono dla C17H21FN2O2S-HCL: 54 76%C 5.95%H 7.51%N
Znaleziono- 54.77%C 5.99%H 7.28%N
Przykład 176
Hemifumaran 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizotiazol-3 -ylo)-1 -pipery dynylo] -2-hydroksybutanu
Do mieszanego roztworu, w atmosferze azotu, 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propionianu (3.1 g, 9 mmoli) w THF (100 ml) dodano, wkraplając, bromku
181 059
151 metylomagnezowego (9.0 ml, 27 mmoh 3M roztworu w eterze). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin i następnie wkroplono nasyconego roztworu NH4C1, stosując chłodzenie. Dalej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono woda i po przeróbce na drodze ekstrakcji wodnej mieszaniny octanu etylu, otrzymano 2.8 g woskowatego stałego produktu. Stały produkt rozpuszczono w octanie etylu i dodano 3.0 g kwasu fumarowego otrzymując 5.0 g fumaranu, który był zanieczyszczony nieprzereagowanym kwasem fumarowym. Surową sól rekrystalizowano z mieszaniny z metanolu z eterem dietylowy, a następnie z DMF i otrzymano 1 6 g (45.7%) pożądanego związku jako hemifumaranu o temperaturze topnienia= 237 - 239°C.
Analiza:
Obliczono dla C17H21FN2O2S HC1: 59.98%C 6.64%H 7.36%N
Znaleziono: 59.75%C 6.65%H 7.39%N
Przykład 177
Chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-3-hydroksyftalimidu
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ammy (2.48 g, 9.3 mola), bezwodnika kwasu 3-hydroksyftalowego (1.8 g, 10.9 mmoli) i dicykloheksylokarbodiimidu (2 2 g, 10.7 mmola) w chloroformie (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Mieszaninę przesączono. Żółty roztwór poddano szybkiej analizie kolumnowej (SiO2,40 g, eluowano DCM, 1 litr, 12% metanolu w DCM, 1 litr). W ten sposób otrzymano produkt w postaci jasno żółtego stałego produktu o wadze 2.12 g (55%), temperatura topnienia = 156 - 157°C. Ten produkt przekształcono w sól chlorowodorkową przez traktowanie roztworem kwasu solnego w etanolu. Zebrano szerobiałe kryształy o wadze 1.97 g i temperaturze topnienia = 270 - 272°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H20FN3O4· 59.26%C 4.75%H 9.42%N
Znaleziono: 59.34%C 4.70%H 9.19%N
Przykład 178
N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -etylo] -4-fluoroftahmid
Roztwór 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.7 g, 10 mmoli), bezwodnika 4-fluoroftalowego (1.6 g, 10 mmoli) i DMF (50 ml) mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, a następnie w 70°C przez 2 godziny. Większość DMF usunięto pod próżnią i otrzymano 4.6 g wilgotnego produktu o barwie beżowej. Związek rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym (100 ml) i metanolu (75 ml) i nierozpuszczalne produkty odsączono. Przesącz zakwaszono eterowym HC1 i nastąpiło wytracenie chlorowodorku. Dodano dodatkową ilość bezwodnego eteru dietylowego (500 ml) i zebrano sól w ilości 3.5 g w postaci beżowej stałej substancji. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 2.0 g (44%) szarobiałego proszku o temperaturze topnienia = 269 - 171°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H!9F2N3O2S HC1: 56.96%C 4.35%H 9.06%N
Znaleziono: 57.33%C 4.33%H 9.11%N
P.rzykład 179
6-Fluoro-3-[l-(3-hydroksy-3-etylopentylo)-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazol
Do roztworu 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propiomanu etylu (3 9 g, 12.0 mmoli) w THF (100 ml) dodano bromku etylomagnezowego (12.0 ml, 36.0 mmoli, 3.0 M w eterze) w temperaturze pokojowej, pod azotem (reakcja słabo egzotermiczna). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 17 godzin i po tym czasie reakcję ostrożnie przerwano NH4C1 (nasycony roztwór, 20 ml). Wytrącone sole rozpuszczono w wodzie (25 ml) i warstwy rozdzielono Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy) i połączone fazy organiczne przemyto solanką i wysuszono (Na2SO4). Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 1% metanolu w dichlorometanie) i otrzymano 2.4 g (61%) pożądanego produktu, jako oleju zestalającego się w trakcie stania, o temperaturze topnienia 50 - 53°C.
152
181 059
Analiza:
Obliczono dla C19H27FN2O2: 68.24%C 8.14%H 8.38%N
Znaleziono: 67.99%C 8.11%H 8.4%N
Przykład 180
Ester 2- [2- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etylo]-3-okso-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ylowy kwasu kaprynowego
Do roztworu 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izoindol-l-onu (1.4 g, 3.5 mmoh) w DCM (30 ml) dodano tnetyloaminy (1.2 ml, 8.8 mmoli), a następnie chlorku kwasu kaprynowego w 0°C w atmosferze azotu. Po 1 godzinnym mieszaniu w łaźni chłodzącej, rozpuszczalnik usunięto za pomocą strumienia azotu. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i wytrącony chlorowodorek trietyloaminy odsączono. Przesącz zatężono i pozostały olej wymywano eterem po przepuszczeniu przez tlenek glmu i otrzymano 1.6 g (83%) pożądanego produktu jako żółtego oleju.
Analiza:
Obliczono dla C32H40FN3O4: 69,92%C 7.33%H 7.64%N
Znaleziono: 69.70%C 7.39%H 7.56%N
Przykład 181
6-Chloro-2- [2- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piprydynylo] etylo-1 H-benz[de]izochinolino-1,3 -(2H)-dion
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.32 g, 8.8 mmoli) i bezwodnika kwasu 4-chloro-l,8-naftalowego (2.45 g, 10.5 mmoli, 1.25 równoważnika) w chloroformie (120 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny dodano 5 ml metanolu i roztwór zatężono do 20 ml. Otrzymanąmieszaninę oczyszczono metoda szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2,50 g, eluowanie dichlorometanem, DCM, 1 litr, 12% metanolu w DCM, 1 litr). W ten sposób otrzymano produkt jako jasno żółtą stałą substancję o wadze 2.61 g. Po rekrystalizacji z CH2Cl2/etanolu otrzymano 2.5 g jasno białych kryształów o temperaturze topnienia 207-209°C.
Analiza:
Obliczono dla C26H21C1FN3O3· 65.34%C 4.43%H 8.79%N
Znaleziono: 64.87%C 4.32%H 8.67%N
Przykład 182
Fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-tert-butyloftalimidu
Mieszaninę 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.0 g, 7 57 mmoli) i bezwodnika kwasu 4-(tert-butylo)ftalowego (1.62 g, 7.94 mmoli) w dimetyloformamidzie (DMF, 20 ml) ogrzewano w 135°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej pod próżnią i dalej suszono pod próżnią pompy próżniowej. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,35 g, eluowanie DCM, i 1-2% metanolu w DCM). Produkt w ten sposób otrzymany w postaci oleju rozcierano z eterem izopropylowym i po wysuszeniu otrzymano woskowy stały produkt. Ten stały produkt skonwertowano na sól fumaronową przez traktowanie roztworem kwasu fumarowego (778 mg) w etanolu. Zebrano 3.03 g kryształów o temperaturze topnienia = 198-199°C.
Analiza.
Obliczono dla C26H28FN3O3 · C4H4O4: 63.71%C 5.70%H 7.43%N
Znaleziono- 63.46%C 6.05%H 7.27%N
Przykład 183
Chlorowodorek N- [2-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etylo] ftahmidu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-lH-mdazolu (2.5 g, 11 mmoh), 2-bromoetyloftahmidu (3.0 g, 10 mmoh), NaHCO3 (1.0 g) i DMF (30 ml) mieszano i ogrzewano w 60°C przez 2.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i po przeróbce roztworu po ekstrakcji octanem etylu pozostało 4.0 g złocistego oleju. Olej rozpuszczono w octanie etylu i dodano eterowego roztworu HC1, otrzymując 1.9 g chlorowodorku w postaci białego stałego produktu. Stały produkt
181 059
153 rekrystalizowano z metanolu z eterem di etylowym, a następnie z DMF i otrzymano 0.54 g (11%) związku w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 270 - 272°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H21FN4O2 HC1: 61.61%C 5.17%H 13 06%N
Znaleziono: 61.50%C 5.05%H 12.86%N
Przykład 184
Chlorowodorek 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-1 H-izomdol-1 -onu
Do mieszanego roztworuN-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftalimidu (2.5 g, 6 mmoli) w metanolu (50 ml) - CH2C12 (20 ml) dodano NaBH4 (0.8 g, 21 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, a następnie rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozcieńczono woda i po obróbce ekstraktu dichlorometanowego otrzymano 2.2 g stałego produktu o barwie beżowej. Stały produkt połączono z próbką z innej szarży, połączoną próbkę (3.2 g) chromatografowano używając aparaturę Waters Prep 500 LC, eluując octanem etylu z dietyloaminą(5%). Po stężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 2.2 g białej stałej substancji. Stałą substancję rozpuszczono w octanie etylu i dodano eterowego HC1 otrzymując 2.0 g chlorowodorku. Sól tę rekrystalizowano najpierw z etanolu, a potem z DMF i otrzymano 1.2 g (31%) białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 210 - 212°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H22FN3O2S HC1: 58.99%C 5.18%H 9.38%N
Znaleziono: 58.89%C 5.23%H 9.16%N
Przykład 185
Chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-metyloftahmidu
Mieszaninę N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (3.4 g, 12 mmoli), bezwodnika 4-metyloftalowego (2.0g, 12mmoli)iDMF (75 ml) mieszano w 70°C w atmosferze azotu przez 3.5 godziny. Większość DMF usunięto pod próżnią i oleistą pozostałość rozcieńczono wodą Octan etylu dodano do wodnej mieszaniny i dwufazowy roztwór przesączono przez Celite i rozpuszczono w CH2C12 przemyto wodą wysuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 0.5 g (10%) szarobiałej stałej substancji.
Fazy przesączu octanu etylu z wodą rozdzielono i fazę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanu etylu przemyto wodą wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 3.5 g (69%) szarobiałej stałej substancji.
Dwie próbki połączono i rekrystalizowano z etanolu otrzymując 2.2 g białego proszku. Produkt rozpuszczono w bezwodnym eterze (200 ml) i metanolu (100 ml) i roztwór zakwaszono eterowym roztworem HcL. Po około 30 minutach mieszania zaczęła wypadać sól. Po dodaniu dodatkowej ilości bezwodnego eteru (400 ml) w ciągu 2 godzin otrzymany biały stały produkt zebrano otrzymując 2.2 g. Po rekrystalizacji z metanolu z eterem otrzymano 1.7 g (30%) białego proszku o temperaturze topnienia = 268 - 271°C.
Analiza
Obliczono dla C23H22FN3O2S · HC1: 60.06%C 5.04%H 9.14%N
Znaleziono: 60.01%C 5.00%H 9.12%N
Przykład 186
Chlorowodorek 6-fluoro-3-[ 1 -(3-hydroksy-3-propyloheksylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzizoksazolu
Do roztworu 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propionianu etylu (4.5 g, 14.0 mmoli) w THF (120 ml) dodano chlorkupropylomagnezowego (21,1 ml, 42.0 mmoli, 2.0 M w eterze) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu) reakcja średnio egzotermiczna). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 17 godzin po czym łagodnie przerwano reakcję nasyconym roztworem NH4C1 (30 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy). Połączone roztwory organiczne przemyto solankąi wysuszono (Na2SO4). Po przesączeniu i zatężemu otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii
154
181 059 kolumnowej (żel krzemionkowy, 2% trietyloaminy z eterem). Po przemyciu eterem produktu osadzonego na tlenku glinu, dodano eterowego HC11 otrzymano sól (chlorowodorek) w eterze z octanem etylu (1 1), 40 ml, 1 kropla IPA) w ilości 2.5 g (45%), będący pożądanym produktem (biała stała substancja) o temperaturze topnienia - 163 - 164°C.
Analiza:
Obliczono dla C2)H31FN2O2 HC1: 63,22%C 8,08%H 7.02%N
Znaleziono: 62.97%C 7.95%H 7.01%N
Przykład 187
Fumaran N- [2- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazoł-3ylo)-1 -pipery dynylo] etylo] -3 -nitroftalimidu
Mieszaninę N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (2.09 g, 7.9 mmoli) i bezwodnika 3-nitroftalowego (1.6 g, 8.3 mmoli, 1.05 równoważnika) w DMF (20 ml) ogrzewano w 135°C przez 3 godziny. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej pod próżnią i dalej suszono podpróżniąpompy. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 35 g, eluowano dichlorometanem, 300 ml, i 3% metanolu w dichlorometanie, 300 ml). Produkt w ten sposób otrzymany, 2.01 g, rozpuszczono w DCM (15 ml) i etanolu (5 ml) i zadano roztworem kwasu fumarowego (530 mg, 1 równoważnik) w etanolu (15 ml). Zebrano kryształy o wadze 2.03 g i temperaturze topnienia 237 - 239°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H19FN4O5 · C4H4O4 56,32%C 4.18%H 10.10%N
Znaleziono: 55.94%C 4.23%H 9.78%N
Przykład 188
Chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-4-hydroksyftalimidu
Mieszaninę N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzioksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminy (5 g, 18.9 mmola), kwasu 4-hydroksyftalowego (4.14 g, 1.2 równoważnika) i dicykloheksylokarbodiimidu (DCC, 8 61 g, 4.18 mmoli) w dimetyloformamidzie (50 ml, DMF), mieszano i ogrzewano w 75°C przez 18 godzin. Mieszanmę oziębiono i stałe produkty (DCU) przesączono i przemyto dichlorometanem (DCM). Roztwór zatężono do sucha. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i nierozpuszczalne produkty, które zawieraj ątakże produkt, przesączono i zebrano. Roztwór zatężono do 50 ml i poddano szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2, 50 g, eluowano DCM i mieszaniną metanolu z dichlorometanem (DCM). Pożądany produkt zebrano jako różowe ciało stałe, 1.71 g. Ten stały produkt przerobiono na chlorowodorek w etanolu dodając eterowego roztworu HC1 (IM, 5 ml). Zebrano kryształy które wysuszono i otrzymano 1.2 g produktu o temperaturze topnienia = 272 - 275°C (z rozkładem).
Analiza:
Obliczono dla C22H20FN3O4 HC1· 59,26%C 4 75%H 9.42%N
Znaleziono: 59.08%C 4.60%H 9.34%N
Przykład 189
Chlorowodorek (±)-6-fluoro-3-[ 1 -(3-hydroksybutylo)-4-piperydynylo]-1,2-benzizotiazolu
Mieszaninę 6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-1,2-benzizotiazolu (3.9 g, 17 mmoli), K2CO3 (2.3 g, 17 mmoli), toksylanu (±)-3-hydroksybutylu (4.0 g, 16 mmoli) i CH3CN (100 ml) mieszano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu, przez 5 godzin. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celite i placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono i otrzymano 6 7 czerwonego oleju. Po oczyszczeniu metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i jako eluent 10% metanolu z dichlorometanem) otrzymano 2.5 g stałego produktu o barwie beżowej. Produkt rozpuszczono w bezwodnym eterze dietylowym i minimalnej ilości metanolu i roztwór zakwaszono eterowym HCL Dodano dodatkową ilość eteru dietylowego w celu wytrącenia osadu 1.9 g chlorowodorku. Po rekrystalizacji z metanolu z eterem dietylowym otrzymano 1.7 g, a po drugiej rekrystalizacji z CH3CN otrzymano 1.0 g (18%) proszku o barwie jasno beżowej, o temperaturze topnienia = 182 - 184°C.
181 059
155
Analiza:
Obliczono dla C16H21FN2OS HC1: 55.72%C 6.43%H 8.12%N
Znaleziono. 55.83%C 6.54%H 8.19%N
Przykład 190
Chlorowodorek estru 1,1 -dietylo-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propylowego kwasu kaprynowego
Do roztworu 6-fluoro-3 -[ 1 -(3 -hydroksy-3 -etylopentylo)-4-piperydynylo] -1,2-benzizoksazolu (2.5 g, 7.48 mmoh) w DCM (100 ml) dodano chlorku kwasu kaprynowego (1.5 ml, 7.48 mmoli) w 0°C, pod azotem. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 4 dni po czym wylano do nasyconego roztworu NaHCO3 (50 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano DCM (2 razy). Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i zatężono otrzymując surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 20-40% octanu etylu z dichlorometanem). Frakcje zawieraj ące produkt zatężono i otrzymano 3.0 g (81 %) pożądanego produktu w postaci żółtego oleju. Chlorowodorek otrzymano z bezwodnym eterze (60 ml) i izopropanolu (1 ml) przy pomocy eterowego HC1. Sól o białej barwie przesączono i przemyto bezwodnym eterem, temperatura topnienia = 159 - 161°C.
Analiza:
Obliczono dla C29H45FN2O3 ·HC1: 66.33%C 8.83%H 5.33%N
Znaleziono· 66.45%C 9.01%H 5.31%N
Przykład 191
N-[2-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo-2,3-naftalimid
Mieszaninę 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-pipeprydynylo]etyloammy (2.0 g, 7.58 mmoli) i bezwodnika kwasu 2,3-naftalenodikarboksylowego (1.58 g, 7.95 mmoli) w dimetyloformamidzie (20 ml, DMF) ogrzewano w 150°C przez 2 godziny. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie ż żelem krzemionkowym (60 g, SiO2, eluowano dichlorometanem (DCM), i 1 5% metanolu w dichlorometanie). Produkt krystalizował po zatężemu, waga 1.6 g (47%). Po rekrystalizacji z chloroformu z etanolem otrzymano 1.38 g szaro-białych kryształów o temperaturze topnienia = 192 - 193°C.
Analiza:
Obliczono dla C26H22FN3O3: 70.42%C 5.00%H 9.48%N
Znaleziono: 69.85%C 4.59%H 9.27%N
Przykład 192
Fumaran 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1-piperydynylo]etylo]-3 -hydroksy-3 -metylo-1 H-isoindol-1 -onu
Do roztworu N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftalimidu (6.2 g, 15.87 mmola) w tetrahydrofuranie (THF, 80 ml) dodano, wkraplając roztwór bromku metylomagnezowego (3M, 6.5 ml, 1.2 równoważnika) w eterze w temperaturze pokojowej pod azotem. Mieszaninę mieszano w 55°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadano roztworem NH4C1 (10 ml) i podzielono pomiędzy solanką i octanem etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto solankąi wysuszono. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano surowy produkt (3.9 g). Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (40 g, SiO2, eluowano 0.5% metanolu w dichlorometanie). Czysty produkt w ten sposób otrzymany (1.75 g, 27%) zadano kwasem fumarowym (500 ml, 1.0 równoważnik) w etanolu i otrzymano 1.8 g produktu o temperaturze topnienia = 167 - 168°C.
Analiza:
Obhczono dla C23H24FN3O3 · C4H4O4: 61.71%C 5.37%H 8.00%N
Znaleziono. 61.47%C 5.67%H 7.82%N
156
181 059
Przykład 193
Chlorowodorek 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-3-metyleno-lH-isomdol-l-onu
Do roztworu 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3-hydroksy-3-metylo-lH-izomdol-l-onu (4.88 g, 11.9 mmoli) w chloroformie (50 ml) dodano eterowego roztworu HC1 (IM, 20 ml). Wytrącił się osad. Mieszaninę mieszano przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zalkahzowano trietyloaminąi przemyto solanką Roztwór organiczny wysuszono i zatężono otrzymując surowy materiał. Oczyszczenie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,60 g, eluowano dichlorometanem). Otrzymano w ten sposób czysty produkt o wadze 3.28 g (70%). Po traktowaniu go eterowym roztworem HC1 w etanlu otrzymano 1.52 g białych kryształów o temperaturze topnienia = 261 - 263°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H20FN3O HC1: 64.56%C 5.42%H 9.82%N
Znaleziono: 64.47%C 5.51%H 9.72%N
Przykład 194
Chlorowodorek 1 -[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -pipery dyny lo] ety lo]-cykloheksanolu
Do pentametyleno bis(bromku magnezu) (35.0ml, 17.5 mmoli, 0,5 M wTHF) dodano roztwór 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propionianu etylu (5.6 g, 17.5 mmoli) w THF (100 ml) w 0°C, pod azotem [reakcja słabo egzotermiczna). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 17 godzin kiedy to ostrożnie stłumiono reakcję za pomocąNH4C1 (nasycony roztwór, 50 ml). Wytrąconą sól rozpuszczono w wodzie (25 ml) i warstwy rozdzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy) 1 połączone roztwory organiczne suszono Na2SO4. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 50% octanu etylu z dichlorometanem i następnie 100% octanu etylu-roztwory eluujące) i otrzymano 2.8 g (46%) pożądanego produktu jako białego ciała stałego. Chlorowodorek otrzymano w bezwodnym eterze (125 ml) 1 metanolu (15 ml) przy pomocy eterowego HC1, o temperaturze topnienia =210°C (z rozkładem)
Analiza
Obliczono dla C20H27FN2O2 HCL: 62.74%C 7.37%H 7.32%N
Znaleziono: 62.85%C 7.53%H 7.14%N
Przykład 195
Chlorowodorek 5-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-3-etylo]-3-hydroksypentanu
Do mieszanego roztworu, pod azotem, 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propiomanu etylu (5.3 g, 16 mmoli) w THF (200 ml), dodano wkraplając, bromku magnezowego (15.7 ml 3.0 M roztwór w eterze dietylowym). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin i następnie po oziębieniu w łaźni lodowej dodano, wkraplając, nasyconego roztworu NH4C1. Wodną mieszaninę ekstrahowano ooctanem etylu 1 ekstrakt przemyto wodą suszono MgSO4 1 po zatężeniu otrzymano 5.8 g żółtego oleju. Olej chromatografowano metodą preparaty wnej HPLC, używając kolumnę z żelem krzemionkowym 1 eluując roztworem 6% metanolu w dichlorometanie. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 3.7 g żółtego oleju. Olej rozpuszczono w eterze dietylowym i po dodaniu eterowego HC1 wytrącono chlorowodorek o barwie białej w ilości 4.0 g. Chlorowodorek rekrystalizowano dwukrotnie z mieszaniny etanolu z eterem dietylowym 1 otrzymano 1.4 g (22%) alkoholu jako białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 207 - 209°C.
Analiza:
Obliczono dla C19H27FN2OS HC1: 58.98%C 7.29%H 7.24%N
Znaleziono· 58.95%C 7.63%H 7.11%N
181 059
157
Przykład 196
Chlorowodorek 3 -[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazyny lo]propiomanu etylu
Do mieszanej zawiesiny 6-fluoro-3-(4-piperazynylo)-lH-indazolu (9.9 g, 45 mmoli), K2CO3 (6.8 g, 49 mmoli) i CH3CN (210 ml) w atmosferze azotu dodano, wkraplając, 3-bromopropiomany etylu (8.1 g, 45 mmoh) w CH3CN (20 ml). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 16.5 godziny. Ponieważ TLC wykazała pozostanie wyjściowego indazolu dlatego dodano, wkraplając do zimnej mieszaniny reakcyjnej, tnetyloaminę (1,5 g, 14 mmoh). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze wrzenia przez 1 dodatkową godzinę i me obserwowano dodatkowej zmiany (próba TLC). Mieszaninę reakcyjną oziębiono, przesączono i przesącz zatężono otrzymując 14.6 g szarobiałego stałego produktu. Materiał oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 5 00A using 2 kolumny z żelem krzemionkowym i jako eluent roztwór 6.5% metanolu z dichlorometanem). Po zatężemu odpowiednich frakcji otrzymano 8.1 g (51%) szaro-białego stałego produktu. 1.5 g próbkę rozpuszczono w metanolu (45 ml) i zakwaszono eterowym HC1. Roztwór mieszano przez 5 mmut i dodano bezwodnego eteru (50 ml). W ciągu jednej minuty nastąpiło wytrącenie soli chlorowodorkowej. Dodano więcej bezwodnego eteru (100 ml) i sól zebrano i wysuszono otrzymując 1.5 g białego stałego produktu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1.2 g (37%) puszystych kryształów o temperaturze topnienia = 224 - 226°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H21FN4O2 HCL: 53.86%C 6.21%H 15.70%N
Znaleziono: 53.81%C 5.88%H 15.37%N
Przykład 197
Fumaran 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-metylobutylokaprymanu
Do mieszaniny 4-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-2-metylo-2-butanolu (4.68 g, 15.3 mmoh) i tnetyloammy (2.23 g, 22.3 mmoli) w chloroformie (20 ml) dodano, wkraplając, chlorku kwasu kaprynowego (3.5 g, 18.4 mmole, 1.2 równoważnika) w 0°C. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 65 g, eluowano DCM, 1 litr oraz mieszaninę 1% metanolu w DCM, 1 litr). W ten sposób otrzymano 5.7 g (80%) oczyszczonego produktu w postaci oleju. Oleisty produkt przekształcono w sól fumaronową w etanolu za pomocą kwasu fumarowego (1.51 g, 1 0 równoważnik) i otrzymano 3.34 g produktu o temperaturze topnienia = 133 - 134°C.
Analiza-
Obliczono dla C27H41FN2O3 ·C4H4O4: 64 56%C 7.87%H 4.86%N
Znaleziono: 64.42%C 7.74% 4.78%N
Przykład 198
Chlorowodorek 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]-2,3-dihydro-3 -metylo-1 H-izoindol-1 -onu
Mieszaninę 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-3-metylo-IH-izoindol-l-onu ,(3.96 g, 9.7 mmola) i wodorku htowo glinowego (1.1 g, 50% w oleju, 1.5 równoważnika) w tetrahydrofuranie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę nagle, ostrożnie oziębiono za pomocą małej ilości lodu i następnie rozcieńczono octanem etylu (200 ml). Mieszaninę mieszano przez 20 minut. Nierozpuszczalne produkty odsączono. Roztwór organiczny suszono nad MgSO4 i zatężono do formy żółtego oleju (4.5 g). Olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 58 g, roztwór eluujący dichlorometan, 1 litr, i 1% metanolu w dichlorometanie). Otrzymano jedynie 1.91 g pożądanego produktu. Ten materiał traktowano HC1 (1H HC1 w eterze, 6 ml) w etanolu, a następnie w eterze izopropylowym i otrzymano 1.48 g (36%) o temperaturze topnienia = 213 - 215°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H24FN3O2 · HC1: 64.25%C 5.86%H 9.77%N
Znaleziono· 63.88%C 5.74%H 9.44%N
158
181 059
Przykład 199
Chlorowodorek 1 -[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-etylo]cyklopentanolu
W 500 ml kolbie okragłodennej wysuszonej przy pomocy płomienia, wyposażonej w dodatkowy wkraplacz i chłodnicę, umieszczono metaliczny magnez (3.4 g, 140 mmoli) i bezwodnego eteru (20 ml). Następnie roztwór 1,4-dibromobutanu (4.4 ml), 36.5 mmoli) w bezwodnym eterze wstrzyknięto do dodatkowego wkraplacza i dodano kroplami do metalicznego magnezu. Początkowo reakcja me przebiega, lecz po dodaniu kilku kryształów jodu i łagodnym ogrzaniu zaczyna tworzyć się odczynnik Gngnarda. Szybkość dodawania była taka, żeby utrzymać łagodne wrzenie. Po zakończeniu dodawania odczynnik Grignarda mieszano przez 0 5 godziny. Następnie roztwór 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propionianu (9 0 g, 28.1 mmoli) w THF (75 ml) dodano (wkraplając reakcja egzotermiczna) w temperaturze pokojowej i mieszano przez 21.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ostrożnie przerwano za pomocąNH4Cł (nasycony roztwór, 100 ml) i wytrąconą sól magnezową rozpuszczono w wodzie (50 ml). Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 razy). Połączone ciecze organiczne suszono (N2SO4), przesączono i zatężono otrzymując surowy produkt. Oczyszczenie metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 50% octanu etylu z dichlorometanem) dało 6.2 g (67%) pożądanego produktu w postaci białej stałej substancji. Chlorowodorek wytworzono w octanie etylu (50 ml), eterze (40 ml) i metanolu (5 ml) przy pomocy eterowego HC1. Temperatura topnienia = 185 - 188°C.
Analiza'
Obliczono dla C19H25FN2O2 HC1: 61.87%C 7.10%H 7.59%N
Znaleziono: 61.79%C 7.09%H 7.53%N
Przykład 200
Chlorowodorek 4-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo] -2-hydroksy-2-metylobutanu
Do mieszanego roztworu 3-(4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propionianu etylu (5.0 g, 16 mmoli) w THF (120 ml) w atmosferze azotu dodano, wkraplając, bromku metylomagnezowego (15.6 ml 3.0 M roztwór w eterze dietylowym, 0.047 mola). Temperaturę utrzymywano poniżej 30°C podczas dodawania stosując łaźnie wodną. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem i dodano nasyconego roztworu NH4C1 (25 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt octanowy przemyto wodą wysuszono Na2SO4 i zatężono, otrzymując 5.0 g białego stałego produktu. Produkt rekrystalizowano z octanem etylu i otrzymano 3.8 g białych krystalicznych płatków. Związek rozpuszczono w bezwodnym eterze etylowym (200 ml) i metanolu (20 ml), odsączając nierozpuszczalne produkty. Przesącz zakwaszono eterowym roztworem HC11 nastąpiło wytrącenie się soli. Dodano dodatkową ilość bezwodnego eteru etylowego (200 ml) i zawiesinę mieszano przez 15 minut. Stały produkt zebrano otrzymując 4.5 g białego proszku. Po dwóch rekrystalizacjach z metanolu otrzymano 2 2 g. Po zatężeniu macierzystego roztworu z rekrystalizacji z metanolu (2.0 g) po rekrystalizacji z DMF otrzymano 1.2 g produktu. Obie próbki połączono i w wyniku ostatecznej rekrystalizacji z metanolu otrzymano 3.0 g (57%) białego proszku o temperaturze topnienia = 254 - 256°C.
Analiza:
Obliczono dla C16H23FN4O HC1 56.05%C 7.06%H 16.34%N
Znaleziono: 55 99%C 6.99%H 16.27%N
Przykład 201
Fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-ammoftahmidu
Roztwór zawieraj ący 2-[4- [(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etylo] aminę (6.8 g, 25.7 mmoh), karbodiimid dicykloheksylowy (DCC, 8.2 g, 39 mmoli) i kwas 4-ammoftalowy (4.57 g, 25.2 mmola) w dimetyloformamidzie (DMF, 100 ml) ogrzewano w 110°C przez 5 godzin i trzymano w 65°C przez 18 godzin. Po zakończeniu reakcji, stałe produkty (DCU)
181 059
159 odsączono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej stosując pompę próżniową. Otrzymany stały produkt oczyszczono metoda szybkiej chromatografii (SiO2,130 g) i otrzymano 7.5 g (83%) pożądanego produktu. Produkt przekształcono w sól fumaranową, z której po rekrystalizacji z etanolu i eteru izopropylowego otrzymano 7.1 g substancji o temperaturze topnienia = 229 - 230°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H2iFN4O3 C4H4O4: 59.54%C 4.80%H 10.68%N
Znaleziono. 58.99%C 4.79%H 10.37%N
Przykład 202
Fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] ety lo]-6-pirolo-3,4-6]pirydyno-5,7-dionu
Roztwór zawierający 2-[4-[(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]aminę (4.14,15.7 mmoli) i bezwodnik kwasu 3,4-pirydynodikarboksylowego (2.64g, 17.7 mmoh) w dimetyloformamidzie (DMF, 100 ml) ogrzewano do wrzenia w 130°C przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej stosując pompę próżniową. Pozostałość rozpuszczono w etanolu (250 ml) a nierozpuszczalne produkty odsączono. Do etanolowego roztworu dodano kwasu fumarowego (1.82 g, 1.0 równoważnik), następnie roztwór zatężono do 120 ml. Dodano 120 ml eteru izopropylowego i mieszaninę mieszano przez noc. Białe kryształy (3 1 g, 48%), o temperaturze topnienia = 203 - 206°C, zebrano i rekrystalizowano powtórnie z etanolu, otrzymując 2.34 g czystego produktu o temperaturze topnienia = 208 - 209°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H]9N4O3 C4H4O4: 58.82%C 4.54%H 10.98%N
Znaleziono. 58.59%C 4.67%H 10.71%N
Przykład 203
Fumaran N-[2,3-epoksypropylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny
Mieszaninę zawierającą4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (11 g, 50 mmoh), K2CO3 (7.5 g, 54 mmoli) i epibromohydrynę (9 g, 54 mmole) w acetonitrylu (150 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i zatężono do sucha. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, 180 g, eluowano chlorkiem metylenu (DCM) i 1 -2% metanolu w chlorku metylenu). Materiał w ten sposób oczyszczony w postaci szarobiałego stałego produktu ważył 8.7 g (63%). Ten materiał (3 g) przerobiono na sól fumaranową w etanolu i eterze izopropylowym otrzymując 3.27 g białych kryształów o temperaturze topnienia = 145 - 147°C
Analiza:
Obliczono dla C15H17FN2O2 · C4H4O4: 58 16%C 5.39%H 7.14%N
Znaleziono: 57.93%C 5.35%H 7.02%N
Przykład 204
Eter metylowo 4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] -2-hydroksy-1 -propoksy] fenylowy
Mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (4.4 g, 20 mmoli) i eteru 2,3-epoksypropylo-4-metoksyfenylowego (3.7 g, 20.5 mmoh) w alkoholu izopropylowym (80 ml) ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Mieszaninę ochłodzono i zebrano 6.81 g (85%) kryształów o temperaturze topnienia = 134 - 135°C.
Analiza-
Obliczono dla C22H25FN2O4: 65.99%C 6.29%H 7.00%N
Znaleziono: 66.11%C 6.31%H 6.84%N
Przykład 205
3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1-piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propyloftalimid
Mieszaninę zawierającą4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (5.5 g, 25 mmoh) i N-(2.3-epoksypropylo)-ftalimid (5.1 g, 25.2 mmoli) w izopropanolu (100 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny i mieszano w 65°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Biały stały produkt rozpuszczono w chlorku me
160
181 059 tylenu i oczyszczono na kolumnie z żelem krzemionkowym (110 g, roztwór eluuj ący 1 % metanolu w chlorku metylenu, 1.5 htra). Czysty produkt, w ten sposób otrzymany, ważył 7.91 g, 75%. Po rekrystalizacji z chlorku metylenu i eteru izopropylowego otrzymano 4.9 g o temperaturze topnienia =162- 163°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H22FN3O4: 65.24%C 5.24%H 9.92%N
Znaleziono: 65.00%C 5.05%H 9.77%N
Przykład 206
Fumaran l-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-3-ftalimido-2-propylowego kaprynianu
Do roztworu zawierającego 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propylonaftalimid (6.26 g, 14.5 mmoli), trietyloaminę (2.0 g, 20 mmoli) w chloroformie (200 ml) dodano, wkraplając, chlorku kwasu kaprynowego (2.6 g, 18.9 mmoh, 1.26 równoważnika) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez noc. Następnie mieszaninę zatężono i surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej. Otrzymano w ten sposób produkt w postaci oleju (4.96 g, 59%). Olej skonwertowano w sól fumaronowąw rozcieńczonym roztworze etanolu i otrzymano 2.0 g produktu o temperaturze topnienia 138 - 140°C.
Analiza.
Obliczono dla C33H40FN3O5-C4H4O4: 64.06%C 6.39%H 6.06%N
Znaleziono· 63.90%C 6.39%H 5.88%N
Przykład 207
Dichlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-4-metyloftalimidu
Roztwór zawierający 2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ammę (1.9 g, 7.2 mmole), bezwodnik kwasu 4-metyloftalowego (1.2 g, 7.4 mmole) i DMF (50 ml) mieszano w 75°C przez 5 godzin. Większość DMF usunięto pod próżnią i pozostały olej koloru czerwonego roztarto z wodą i otrzymano brązowy stały produkt. Produkt ten rozpuszczono w CH2C12 i ekstrakt organiczny przemyto woda, wysuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 2.8 g produktu w postaci pianki. Związek zawieszono w metanolu 950 ml) i zakwaszono eterowym roztworem HC1 i otrzymany roztwór mieszano przez 1 godzinę. Po dodaniu bezwodnego eteru dietylowego wytrąciło się 2.5 g szarobiałego proszku. Proszek połączono z dodatkową próbką (razem 4 3 g) i po dwóch rekrystalizacjach z metanolu z eterem otrzymano 3.0 g (56%) szarobiałego proszku o temperaturze topnienia = 238 - 241°C.
Analiza:
Obliczono dla C22H22FN2O2 ·2HC1: 55.01%C 5.04%H 14.58%N
Znaleziono: 55.35%C 5.09%H 14.51%N
Przykład 208
Chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-4-fluoroftalimidu
Roztwór zawierający 2-[4-[(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]aminę (4.0 g, 15 mmoh), bezwodnik kwasu 4-fluoroftalowego (2.5 g, 15 mmoli) i DMF (75 ml) mieszano w 75°C pod azotem przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatężono i otrzymano 6.7 g brązowego stałego produktu. Produkt zawieszono w metanolu (150 ml) i zakwaszono eterowym roztworem HC1 Po 30 minutach do mieszaniny, dodano bezwodnego eteru dietylowego i otrzymano 5 1 g stałej beżowej substancji. Związek rekrystalizowano z metanolu z eterem i otrzymano 3.8 g (56%) szarobiałego proszku o temperaturze topnienia = 282 - 285°C.
Analiza:
Obliczono dla C21H19F2N5O2 · Hel: 56.32%C 4.50%H 15.64%N
Znaleziono: 56.07%C 4.35%H 15.63%N
181 059
161
Przykład 209
Fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydyny lo]etylo-4-( 1 -dekanoilo)aminoftalimidu
Do mieszaniny zawierającej 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-aminoftahmidu (1.5 g, 3.67 mmoli), trietyloaminę (0.46 mg, 4.6 mmoli) w chloroformie (30 ml) dodano chlorku dekanoilu (0.8 mg, 4.2 mmoh), kroplami w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Dodano dodatkową porcję chlorku dekanoilu (0.1 mg, 052 mmola) do całkowitego zakończenia reakcji. Mieszaninę zatężono i surowy produkt oczyszczano metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (30 g żelu krzemionkowego, roztwór eluujący - dichlorometan i 1% metanolu w dichlorometanie. Olejowy produkt rozpuszczono w etanolu i zadano go eterem, otrzymując białe kryształy 1.04 g (47.5%), temperatura topnienia = 159- 160°C.
Analiza:
Obliczono dla C32H39N4O4· 68.31%C 6.99%H 9.96%N
Znaleziono· 68.47%C 7.27%H 9 95%N
Przykład 210
Fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etylo] -4-( 1 -dekanoilo)oksyftalimidu
Do mieszaniny zawierającej 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-hydroksyftalimid (5.1 g, 12.5 mmoh), trietyloaminę (2.09 g, 1.67 równoważnika) w chloroformie (150 ml) dodano chlorku dekanoilu (3.8 g, 20 mmoh), wkraplając w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc (16 godzin). Roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu (DCM, 150 ml) i przemyto solanką. Roztwór organiczny wysuszono i zatężono otrzymując surową mieszaninę. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (SiO2, 100 g, roztwór eluujący DCM i 1% metanolu w dichlorometanie) otrzymano 5.0 g (71%) bezbarwnego oleju. Produkt ten traktowano kwasem fumarowym (1.0 g) w etanolu (30 ml) i eterze izopropylowym (15 ml) i otrzymano 3.1 g białych kryształów o temperaturze topnienia = 108 - 11Ó°C.
Analiza·
Obliczono dla C32H3FN3O5 C4H4O4: 63.61%C 6.23%H 6.18%N
Znaleziono: 63.71%C 6.30%H 6.25%N
Przykład 211
Hemifumaran N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-1 H-mdazol-1 -onu
Do mieszanej zawiesiny zawierającej N-2-[2-(4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftalimidu (4.0 g, 10 mmoh) w metanolu (125 ml) i CH2C12 (15 ml), w atmosferze azotu, dodano NaBH4 (0.89 g, 23 mmole) w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 45 minut i zatężono, otrzymując wilgotny stały produkt. Stosując szybką chromatografie na żelu krzemionkowym i używając do eluowama mieszaninę 5% metanolu z chlorkiem metylenu ze zwiększającą się ilością metanolu do 10%, otrzymano 4.5 g cieczy o barwie beżowej. Ciecz rozpuszczono w metanolu (50 ml) i roztwór zakwaszono eterowym roztworem HC1. Po dodaniu bezwodnego eteru etylowego wytrąciło się 2.9 g białego stałego produktu. Produkt ten połączono z dodatkową próbką (razem 4.6 g) i zawieszono w wodzie (100 ml). Następnie dodano NaHCO3 do pH około 71 gumowatą mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt w chlorku metylenu wysuszono MgSO4 i po zatężeniu otrzymano 4.1 g białej pianki. Związek oczyszczono metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i roztwór 5% dietyloaminy w octanie etylu jako eluent). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 2.1 g (5.3 mmole) beżowej pianki. Związek rozpuszczono w octanie etylu (50 ml), a nie rozpuszczalne produkty odsączono. Przesącz delikatnie zagrzano i dodano kwasu fumarowego (0.70 g, 6.0 mmoh). Po mieszaniu przy łagodnym wrzeniu przez 30 minut i w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, mieszaninę rozcieńczono bezwodnym eterem dietylowym (50 ml).
162
181 059
Otrzymany stały produkt zebrano i wysuszono otrzymując 2.2 g. Po rekrystalizacji z etanolu z eterem otrzymano 1.1 g (16%) hemifumaranu w postaci jasnej szarobiałej stałej substancji o temperaturze topnienia = 165 - 168°C.
Analiza:
Obliczono: dla C21H22FN5O2 HC1 · 0.5C4H4O4· 60.91%C 5.35%H 15.45%N
Znaleziono 60.41%C 5.15%H 15.22%N
Przykład 212
4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propoksy]-3-metoksyfenylo metanon
Mieszaną mieszaninę zawierającą 4-(2,3-epoksypropoksy)-3-metoksyfenylo metanon (4.5 g, 22.5 mmola) 14-(6-fluoro-l,2-benzizoksazo 1-3-ylo)pipery dynę (5.36 g, 24 3 mmoli) w alkoholu izopropylowym (150 ml) ogrzewano do 55°C przez 16 godzin. Mieszaninę ostudzono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 80 g, eluowano dichlorometanem, DCM, i 1% metanolu w dichlorometanie). Olej w ten sposób otrzymany uległ szybko zestaleniu, 9.47g. Po rekrystalizacji z etanolu i eteru izopropylowego, a następnie z toluenu otrzymano 8.6 g (86%) białych kryształów o temperaturze topnienia = 107 - 108°C.
Analiza:
Obliczono dla C24H27FN2O5: 65.15%C 6.15%H 6.33%N
Znaleziono. 65.35%C 6.04%H 6.05%N
Przykład 213
Chlorowodorek l-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-propanonu
Mieszaninę zawierająca 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynę (7.45 g, 33.4 mmole), K2CO3 (5.5 g) i bromo-2,2-dimetoksypropan (6.84 g, 37.6 mmoli) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano i mieszano w temperaturze wrzenia 4 godziny. Dodano dodatkową ilość bromo-2,2-dimetoksypropanu (5.1 g, 28 mmoli) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez noc. Po ostudzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,100 g, roztwór eluujący dichlorometan, DCM, i 1% metanolu w dichlorometanie). Oleisty produkt w ten sposób otrzymany ważył 2.2 g (24%). Następnie oleisty produkt rozpuszczono w etanolu (10 ml) i zadano eterowym roztworem HC1 (IM, 9 ml) w temperaturze pokojowej. Zebrano białe kryształy, 2.08 g, o temperaturze topnienia = 220 - 223°C z rozkładem.
Analiza:
Obliczono dla C15H17FN2O2 Hel· 57.60%C 5.80%H 8.96%N
Znaleziono: 57.49%C 5.97%H 8.67%N
Przykład 214
Fumaran Kaprymanu l-[4-aceto-2-metoksy)fenoksy]-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-propylowego
Do mieszanej mieszaniny zawierającej 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propoksy]-3-metoksyfenylo metanon (3.64g, 8.23 mmole), trietyloaminę (1.6g, 16 mmoli) w chloroformie (150 ml) dodano chlorku dekanoilu (2.35 g, 12.4 mmole, 1.5 równoważnika) wkraplając w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono chlorkiem metylenu (DCM) i przemyto wodąi solanką. Roztwór organiczny wysuszono i zatężono otrzymując surowąmieszaninę. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2,65 g), roztwór eluujący dichlorometan (DCM), 0.4 litra 11% metanolu w dichlorometanie, 0.6 litra) otrzymano 3.29 g (67%) bezbarwnego oleju Produkt zadano kwasem fumarowym (623 mg) w etanolu (10 ml) i eterze izopropylowym (50 ml) i otrzymano 2.64 g białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 109-110°C.
Analiza
Obliczono dla C34H45FN2O6. C4H4O4: 64.03%C 6.93%H 3.93%N
Znaleziono· 63.86%C 6.88%H 3.74%N
181 059
163
Przykład 215
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]tiaftalimid
Mieszaninę zawierającą N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-etylo]ftalimid (3.93 g, 10 mmoh) i 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-l,2,3,4-ditiafosfetane-2,4-disulfid (2.02 g, 5 mmoli, 1 równoważnik odczynnika Lawessons'a) mieszano i ogrzewano w bezwodnym tetrahydrofuranie przez 3 godziny w 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym. Produkt dalej oczyszczono przez rekrystalizację i otrzymano N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]tiaftalimid.
Przykład 216
Stosując w zasadzie tą samą procedurę jak opisano w przykładzie 215 z tym wyjątkiem, że użyto 10 mmoh (2 równoważniki) reagentu Lawessons'a i czas reakcji w 60°C przedłużono do 5 godzin, otrzymano N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]-l,3bis-tiaftalimid.
Przykład 217
MalemianN-[2-[4-(6-fluoro-l-dekanoilo-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]ftalimidu
Do mieszanej zawiesiny zawierającej NaH (0.50 g 50% dyspersji w oleju, 12.5 mmola) w DMF (10 ml), w atmosferze azotu, oziębionej do -15°C, dodano wkraplając, N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]ftahmidu (4.0 g, 10.2 mmole) rozpuszczonego w DMF (45 ml) przez 45 minut, tak aby temperatura nie przekroczyła 8°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 godzinę i pozostawiono do ogrzania się do temperatury 0°C. Roztwór reakcyjny ochłodzono do - 12°C i dodano wkraplając roztwór chlorku dekanoilu (2.9 g, 15.3 mmoh) w DMF (13 ml), tak żeby temperatura pozostawała poniżej -5°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (125 ml) i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą/solanką(3 razy), wysuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 5.7 g beżowego oleju, który łatwo krystalizował. Produkt ten połączono z inną próbką (razem 6.4 g) i oczyszczano metodą szybkiej chromatografu na żelu krzemionkowym, używając 3% metanolu z chlorkiem metylenu jako eluentu, i otrzymano 4.9 g (78%) białej stałej substancji. Inną poprzednio oczyszczoną próbkę, połączono z tą próbką (razem 6.3 g, 11.5 mmoh) i produkt rozpuszczono w gorącym absolutnym etanolu (100 ml). Dodano teraz kwasu malemowego (1.4 g, 12.1 mmola) i roztwór mieszano przy łagodnym wrzeniu przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjnązatężono do postaci białego osadu, który rozcieńczono eterem naftowym (100 ml) i mieszano około 2 godziny. Otrzymany stały produkt zebrano i otrzymano 5.5 g błyszczących białych kryształów. Sól rekrystahzowano dwukrotnie z absolutnego etanolu i otrzymano 4.3 g produktu, z którego po trzeciej krystalizacji z CH3CN otrzymano 3.8 g (39%) analityczne czystej soli z kwasem maleinowym w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia = 154-156°C.
Analiza
Obliczono dla C31H3SFN5O3 ,C4H4O4: 63.34%C 6.38%H 10.55%N
Znaleziono· 63.46 %C 6.33%H 10.60%N
Przykład 218
Hemiwodzian dichlorowodorku 2- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] propy lo] aminy (A) 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propiomtryl
Mieszaninę zawierającą 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynę (10 g, 45.4 mmola), 2-chloropropionitryl (10 g, 112 mmoli), K2CO3 (9.4 g, 1.5 równoważnika) w acetonitrylu (100 ml)'mieszano i ogrzewano w 80°C przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono i zatężono do sucha. Surowy stały produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2,160 g, roztwór eluujący: chlorek metylenu (DCM), 1 litr, i 1% metanolu w DCM, 1 litr) Biały-stały materiał, w ten sposób otrzymany o wadze 10.1 g rekrystalizowano z etanolu i eteru izopropylowego, otrzymując 5.1 g produktu o temperaturze topnienia = 133-134°C.
164
181 059
Analiza
Obliczono dla C15H16FN3O: 65.92%C 5.90%H 15.37%N
Znaleziono: 65.92%C 5.85%H 15.52%N (B) Hemiwodzian dichlorowodorku 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propylo]aminy
Do roztworu 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propionitrylu (6.7 g, 24.5 mmoh) w THF (200 ml) dodawano wodorku litowo glinowego (3.6 g, 50% w oleju, 2 równoważniki) w porcjach, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej przez 3.5 godziny. Po zakończeniu reakcji, nadmiar wodorku litowo glinowego ostrożnie zhydrolizowano kawałkami lodu (7 ml) w atmosferze azotu. Dodano roztworu 15% NaOH (2 ml) i następnie mieszaninę mieszano przez 30 minut. Nierozpuszczalne produkty odsączono i roztwór organiczny zatężono do formyjasnego oleju (7.6 g), który częściowo uległ zestaleniu. Próbkę (1.5 g) tej mieszanki rozpuszczono w etanolu i zadano HC1 (6 ml, IM w eterze). Biały stały produkt, który wypadł, zebrano i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 708 mg hemiwodzianu dichlorowodorku o temperaturze topnienia = 215-217°C.
Analiza
Obliczono dla C15H20FN3O . 2HC1.0.5H2O: 50.14%C 6,45%H 11 69%N 2.50% H2O.
Znaleziono: 49.94%C 6.17%H 11.11%N 2.12%H2O
Przykład 219
Chlorowodorek N-[2-[4-(6-fhioro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)- l-piperydynylo]propylo]ftalimidu
Do mieszanej mieszaniny zawierającej 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydyny lo]propylo]aminę (2.56 g, 9.2 mmoli) i trietyloaminę (1.35g, 13.5 mmoli) w chloroformie (150 ml) dodano bezwodnika ftalowego (1.61 g, 10.9 mmoh). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odparowano na wyparce obrotowej i surową pozostałość wysuszono pod próżnią. Oczyszczanie prowadzono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (40 g, SiO2, roztwór eluujący: chlorek metylenu, następnie zwiększając stężenie metanolu do 2%). Czysty produkt, w ten sposób otrzymany (2.18 g) połączono z inną porcją produktu o takiej samej jakości (1.53 g) i następnie przekształcono w chlorowodorek za pomocą eterowego roztworu HC1. Biały stały produkt rekrystalizowano z metanolu i otrzymano 3.12 g o temperaturze topnienia = 275-277°Ć.
Analiza
Obliczono dla C23H22FN3O3. HC1: 62.23%C 5.22%H 9.47%N
Znaleziono: 61.93%C 5.32%H 9.46%N
Przykład 220
Chlorowodorek N-[2-[4-(l-dekanoksykarbonylo-6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazyny lo] etylo] ftalimidu
Mieszanmę zawierającą chloromrówczan dekanylu (2.4 g, llMmoli) i N-[2-[4-(6-fhioro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftalimidu (3.9 g, 10 mmoli) ogrzewano na łaźni wodnej przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ostudzenia do temperatury otoczenia i następnie dodano eteru do pozostałości. Otrzymany stały produkt przesączono i otrzymano chlorowodorek N-[2-[4-( 1 -dekanoksy-6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]-ftalimidu.
Przykład 221
Chlorowodorek N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-3metoksyftahmidu
Mieszaninę zawierającą chlorowodorek 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3-hydroksy-ftalimidu (4.36 g, 10.33 mmoli) i K2CO3 (3.6 g, 26 mmoh) w metanolu mieszano przez 15 minut. Następnie dodano siarczanudimetylowego (4.0 g, 3.17 mmoli) i następnie tetrabutanolanu potasu (1.1 g, 10 mmoli) i mieszanmę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość ekstrahowano chlorkiem metylenu (400 ml). Warstwę organiczną przesączono i zatężono Otrzymaną pozostałość chro
181 059
165 matografowano na żelu krzemionkowym (47 g SiO2), eluując chlorkiem metylenu i mieszaniną chlorku metylenu z metanolem Otrzymany produkt (1.4 g) skonwertowano w chlorowodorek w etanolu za pomocą IN eterowego HC1. Otrzymany biały, stały produkt rekrystalizowano z metanolu i otrzymano 1.12 g o temperaturze topnienia = 247-250°C.
Analiza
Obliczono dla C23H22FN3O4 . HC1: 60.07%C 5.04%H 9.14%N
Znaleziono: 59.79%C 5.05%H 8.98%N
Przykład 222
Chlorowodorek 6-fluoro-3-[l-(3-(2,5-dimetoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynylo]-1,2benzizoksazolu (A) 2-(3-Chloropropoksy)-1,4-dimetoksybenzen
Mieszaninę 2,5-dimetoksyfenolu (29 g, 0.19 mola), K2CO3 (35 g) 3-chlorobromopropanu (38.5 g, 0.25 mola) i acetonu (250 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin, i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono do formy cieczy o barwie pomarańczowej. Ciecz przeniesiono do eteru dietylowego i warstwę organiczną przemyto IN NaOH, wodą, wysuszono (MgSO4) i po zatężeniu otrzymano 37.8 g stałego produktu o barwie pomarańczowej. 11.7 g próbkę tego stałego produktu poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (180 g) stosując mieszaninę złożoną z 5% octanu etylu i chlorku metylenu jako eluentu. Po zatężeniu podobnych frakcji otrzymano 7.2 g białego, woskowatego stałego produktu, który rekrystalizowano z eteru naftowego i otrzymano białą, stałą substancję o temperaturze topnienia = 48-50°C.
Analiza
Obliczono dla CnH15C103: 57.27%C 6.55%H
Znaleziono: 57.19%C 6.52%H (B) Chlorowodorek 6-fluoro-3-(l-[3-(2,5-dimetoksyfenoksy)propylo]-4-piperydynylo]-l,2-benzizoksazo lu
Mieszaninę zawierającą6-fluoro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazol (3.0 G, 14.0 mmoli), 2-(3-chloropropoksy)-l,4-dimetoksybenzen, K2CO3 (2.1 g) i acetonitryl (50 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono i przesącz zatężono do formy oleju (5.0 g). Olej chromatografowano metodąpreparatywnej HPLC na kolumnie z żelem krzemionkowym używając 5% metanolu z chlorkiem metylenu jako eluentu. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 4.6 g oleju, który przerobiono na chlorowodorek o barwie białej (4.0 g) za pomocą eterowego roztworu HC1. Sól tą rekrystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano 2.9 g produktu w postaci białej, stałej substancji o temperaturze topnienia = 186-188°Ć.
Analiza
Obliczono dla C23H27FN2O4 . HC1: 61.26%C 6.26%H 6.21%N
Znaleziono: 61.14%C 6.3 8%H 6.15%N
Przykład 223 .
4-(3-(4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-2-hydroksy5-metoksy-alfa-metylobenzenometanol (A) 1 - [4-(3 -chloropropoksy)-2-hydroksy-5-metoksyfenylo] etanon
Mieszaninę 2,4-dihydroksy-5-metoksyacetofenonu (1.4 g, 7.7 mmoli), K2CO3 (1.4 g, 10.0 mmoh), 3-chlorobromopropanu (1.6 g, 10.0 mmoli) i acetonu (25 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod azotem przez 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody, i wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, solanką, wysuszono MgSO41 zatężono, otrzymując 1.4 g szarobiałego, stałego produktu. Po dwukrotnej rekrystalizacji z etanolu otrzymano 0.4 g alkilowanego fenolu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia = 99-101°C.
Analiza
Obliczono dla C12H15 C1O4: 55.71%C 5.84%H
Znaleziono: 55.61%C 5.92%H
166
181 059 (B) l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-propoksy]-2-hydroksy- 5 -metoksy feny lo] etanon
Mieszaninę zawierającą 6-fhioro-3-(4-piperydynylo)-l,2-benzizoksazol (4.2 g, 19 mmoli), l-[4-(3-chloropropoksy)-2-hydroksy-5-metoksyfenylo]etanon (5.0 g, 19 mmoli), NaHCO3 (1.8 g, 20 mmoli) i acetonitryl (120 ml) mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin Mieszaninę reakcyjnąprzesączono i przesącz zatężono do postaci ciemnego oleju. Olej przeniesiono do bezwodnego eteru i dodano eterowego roztworu HC1 w celu wytrącenia 8.7 g szarobiałej soli chlorowodorku. 2.0 g próbkę tej soli przekształcono w wolną zasadę i chromatografowano metodąpreparatywnej HPLC (żel krzemionkowy, 5% metanolu w chlorku metylenu jako eluent). Po zatężeniu pożądanych frakcji otrzymano 1,1 g białego, stałego produktu, który rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 0.85 g produktu o temperaturze topnienia = 122-124°C.
Analiza
Obliczono dla C24H27FN2O5: 65.15%C 6.15%H 6 33%N
Znaleziono: 64.93%C 6.23%H 6.20%N (C) 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-propoksy]-2-hydroksy- 5 -metoksy-alfa-mety lo-benzenometanol
Do mieszanego roztworu zawierającego 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-5-metoksyfenylo]etanon (3.0 g, 6.8 mmoli) w tetrahydrofuranie z etanolem (70 ml, 4:3) dodano borowodorku sodu (0.26 g, 6.8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 0.75 godziny i następnie zatężono, otrzymując gęsty olej. Olej rozcierano z wodą i wodną zawiesinę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono otrzymując 3.4 g białego, stałego produktu. Stały produkt rekrystalizowano z metanolu i następnie z etanolu, otrzymując 0.80 g stałej substancji o temperaturze topnienia 156-158°C.
Analiza
Obliczono dla C24H27FN2O5: 64.85%C 6.58%H 6.30%N
Znaleziono: 64.73%C 6.58%H 6.13%N
Przykład 224
Fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-etylo]ftahmidu
Roztwór kwasu fumarowego (448 mg, 3.86 mmoli) w etanolu dodano do gorącego roztworu N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftalimidu (1.52 g, 3.86 mmoli) w etanolu. Roztwór ochłodzono i zebrano 1.9 g wytworzonych kryształów. Po ponownej rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1.15 g fumaranu o temperaturze topnienia 231-232°C.
Analiza
Obliczono dla C22H20FN3O3 ,C4H4O4: 61.29%C 4.75%H 8.25%N
Znaleziono· 61.03%C 4.68%H 8.38%N
Przykład 225
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butylo]ftalimid (A) l-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksybutan
Mieszaną mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydyny (5.5 g, 25 mmoli) i 1,2-epoksybutanu (1.89 g, 26.3 mmole) w alkoholu izopropylowym (100 ml) ogrzewano w 65°C przez 2 dni. Tą mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto pozostawiając brązowy olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 70 g, roztwór eluujący dichlorometan, 1 litr, i metanol z dichlorometanem w stosunku 2%:98%.) i otrzymano szarobiały stały produkt o wadze 6.3 g. Po rekrystalizacji z gorącego etanolu otrzymano 1.96 g drobnych kryształów o temperaturze topnienia 87-88°C.
Analiza
Obliczono dla C16H21FN2O2: 65.73%C 7.24%H 9.58%N
Znaleziono: 65.83%C 7.12%H 9.54%N (B) N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-butylo]ftalimid
Roztwór estru dietylowego kwasu azodikarboksylowego (DEAD, 4.9 g, 28.3 mmole) w THF (50 ml) wkroplono do roztworu zawierającego 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-y
181 059
167 lo)-l-piperydynylo]butanol (6.9 g, 23.6 mmole), ftahmid (4.16 g, 1.2 równoważnika) i trifenylofosfmę (7.4 g, 28.3 mmole) w THF (200 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odpędzono do sucha. Pozostałość mieszano w eterze (200 ml) i nierozpuszczalne produkty usunięto przez odsączenie. Oleistą pozostałość po zatężemu roztworu eterowego oczyszczono metodą szybkiej chromatografu (S1O2, 75 g, roztwór eluujący: dichlorometan, DCM, 1 litr, i 1-2% metanolu w dichlorometanie, 1.2 litra). Dwa blisko lezące związki rozdzielono i górny związek na płytce (TLC) (1.6 g) rekrystalizowano z eteru izopropylowego otrzymując 0 76 g białych kryształów o temperaturze topnienia 86-88°C.
Analiza
Obliczono dla C24H24FN3O3: 68.39%C 5.74%H 9.97%N
Znaleziono· 68.47%C 5.67%H 9.97%N
Przykład 226
Chlorowodorek N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]butylo]ftalimidu
Roztwór estru dietylowego kwasu diazodikarboksylowego (DEAD, 4.9 g, 28.3 mmole) w THF (50 ml) wkroplono do roztworu zawierającego 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]butanol (6.9 g, 23.6 mmola), ftalimid (4.16 g, 1.2 równoważnika) i trifenylofosfinę (7.4 g, 28.3 mmole) w THF (200 ml) w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik odpędzono i pozostałość mieszano z eterem (200 ml). Oleistą pozostałość z odpędzania roztworu eterowego oczyszczono dwukrotnie metodą szybkiej chromatografii (SiO2,75 g, roztwór eluujący: dichlorometan, DCM, 1 litr, i 1-2% metanolu w dichlorometanie, oraz SiO2,100 g, roztwór eluujący : dichlorometan, DCM, 1 litr, i 1% metanolu w dichlorometanie, 1 2 litra). Dwa blisko leżące związki rozdzielono Niższy związek według próby na płytce (TLC) (3.66 g) traktowano eterowym roztworem HC1 w etanolu i stałą sól wytrącono heksanem. Po rekrystalizacji z etanolu i eteru izopropylowego otrzymano białe kryształy, 3.26 g, o temperaturze topnienia = 210-214°C, z rozkładem.
Analiza
Obliczono dla C24H24FN3O3 . HC1 62.95%C 5.50%H 9.18%N
Znaleziono· 62.70%C 5.58%H 9.13%N
Przykład 227
Maleinian 4-fluoro-N - [2- [4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-etylo] ftalimidu (A) 1 -Benzoilo-6-fluoro-3-( 1 -fenoksykarbonylo-4-piperydynylo)-1 -H-indazolu
Do roztworu l-benzoilo-6-fluoro-3-(l-metylo-4-piperydynylo)-lH-indazolu (2.0 g, 5.93 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) dodano chloromrówczanu fenylu (3.9 ml, 29.65 mmoli) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godzmy, ogrzewano do wrzenia przez dodatkowe 0.5 godziny i następnie zatężono. Pozostały produkt rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 10% wodnym HC1 Fazę organiczną wysuszono (MgSO3), przesączono i zatężono otrzymując olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 20% dichlorometanu z octanem etylu). Po zatężeniu frakcji zawierających produkt otrzymano olej zestalający się w czasie stania. Biały stały produkt przemyto octanem etylu i pozostało 0.47 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia = 137-139°C.
Analiza
Obliczono dla C26H22FN3O3: 70.42%C 5.00%H 9.48%N
Znaleziono: 70.38%C 4.81%H 9.42%N (B) [4-(6-Fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-acetomtryl
Do zawieśmy 1 -benzoilo-6-fluoro-3-( 1 -fenoksykarbonylo-4-piperydynylo)-1 H-indazolu (31.6 g, 71 3 mmole) w etanolu (500 ml) dodano 50% KOH (wodny) (100 g KOH w 100 g wody) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Po ustaleniu pH na około jeden (lak
168
181 059 mus) używając HC1 (stężony, 110 ml), usunięto lotne substancje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały wilgotny stały produkt rozcieńczono wodą i zebrano przez filtracj ę. Stały materiał rozpuszczono w gorącej wodzie, do której dodano 50% wodnego NaOH (pH około 10 na lakmus). Wytrąconą 4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)piperydynę (10.7 g) odsączono i użyto bez dalszego oczyszczania.
Do mieszanej zawiesiny 4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)piperydyny (4.95 g, 22.6 mmoli) i NaHCO3 (2.1 g, 24.9 mmoli) w suchym acetonitrylu (110 ml) dodano chloroacetonitrylu (1.6 ml, 24.9 mmola) w temperaturze pokojowej, pod azotem. Zawiesinę ogrzewano do wrzenia przez 22.5 godziny, schłodzono do temperatury pokojowej i następnie przesączono. Pozostały stały produkt przemyto dichlorometanem i połączone przesącze zatęzono. Otrzymany brązowy olej rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i zatęzono, otrzymując brązowy stały produkt, który powtórnie rozpuszczono w dichlorometanie z octanem etylu i przepuszczono przez tlenek glinu wraz z dichlorometanem. Eluat zatężono i otrzymano 5.2 g pożądanego produktu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 149-151°C.
Analiza
Obliczono dla C14H15FN4: 65.10%C 5.85%H 21.69%N
Znaleziono: 64.84%C 5.90%H 21.74%N (C) 2-[4-(6-fhioro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etyloamina
Do roztworu [4-(6-fluoro- lH-mdazol-3-ylo)-1 -piperydynyloj-acetonitrylu (6.1 g, 23.6 mmoli) w suchym THF (235 ml) dodano (wkraplając) wodorku htowo glinowego (LAH) (28.4 mmole, 1,0M w THF) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Po ochłodzeniu do 0°C w łaźni z lodem, reakcję ostrożnie przerwano wodą (4.0 ml). Stały produkt usunięto przez odsączenie i przemyto THF Połączone przesącze zatężono i otrzymano 5.6 g pożądanego produktu. Ten materiał zawieszono w dichlorometanie i przesączono otrzymując produkt w postaci szarobiałej stałej substancji o temperaturze topnienia 125-128°C.
Analiza
Obliczono dla C14H19FN4: 64.10%C 7.30%H 21.36%N
Znaleziono: 63.60%C 7.10%H 21.03%N (D) Maleinian 4-fluoro-N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftalimidu
Do roztworu 2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloaminy (6.1 g, 23.3 mmole) w DMF (230 ml) dodano bezwodnika kwasu 4-fluoroftalowego (4.2 g, 25.5 mmoh) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2.5 godziny i pozostawiono ją do schłodzenia do temperatury pokojowej. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano brązowy olej, który rozpuszczono w dichlorometanie z metanolem. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 2% metanolu w dichlorometanie) otrzymano 3.6 g pożądanego produktu w postaci białej stałej substancji. Sól maleimanowąotrzymano w metanolu (75 ml) używając kwasu maleinowego (2.1 równoważnika).Wytrąconą sól zebrano drogą przesączenia, rekrystahzowano z acetynitrylu i otrzymano białą, stałą substancję o temperaturze topnienia 193-195°C.
Analiza
Obliczono dla C22H20F2N4O2 . C4O4H4: 59.31%C 4.59%H 10.64%N
Znaleziono: 59.15%C 4.80%H 10.80%N
Przykład 228
Chlorowodorek N-[2-[-4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-3-metyloftahmidu
Roztwór zawierający 2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etyloaminę (5.9 g, 22 4 mmole), bezwodnik kwasu 3-metyloftalowego (3.7 g, 22.5 mmoli) i DMF (120 ml) mieszano w 85°C przez 22 godziny w atmosferze azotu. Większość DMF oddestylowano i otrzymano 12.5 ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep
181 059
169
500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i 4% metanolu w dichlorometanie jako roztworu eluującego) i otrzymano 6.4 g żółtej pianki. 1.0 g próbkę zawieszono w metanolu (25 ml) i mieszaninę zakwaszono eterowym roztworem HCL Po około 20 minutach otrzymany roztwór przesączono i przesącz rozcieńczono bezwodnym eterem dietylowym w celu wytrącenia soli. Zebrano 0.90 g jasno żółtej stałej substancji, którą rozcierano z wrzącym CH3CN (40 ml) i po ochłodzeniu zebrano produkt w ilości 0.75 g białej stałej substancji o temperaturze topnienia 266-269°C.
Analiza
Obliczono dla C22H22FN5O2 . HC1: 59.53%C 5.22%H 15.78%N
Znaleziono: 59.31%C 4.98%H 15.77%N
Przykład 229
Chlorowodorek N- [2-[4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]propylo] ftalimidu
Mieszaninę zawierającą 6-fluoro-3-(4-piperazynylo)-lH-indazol (7.0 g, 31.8 mmoli), NaHCO3 (2.9 g, 34.5 mmoli), N-(3-bromopropylo)ftalimid (8.5 g, 31.8 mmola) i acetonitryl (200 ml) mieszano w temperaturze wrzenia pod azotem przez 21 godzin. Większość acetonitrylu usunięto pod próżnią i otrzymaną stałą pozostałość rozcierano z wodą w celu otrzymania ciała stałego. Produkt wydzielono przez odsączenie i suszenie otrzymując 12.7 g. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 7.8 g żółtej stałej substancj i. 2.0 g próbkę zawieszono w metanolu (25 ml) i pH ustalono na około 1 za pomocąeterowego roztworu HC1. Po 30 minutach mieszania w temperaturze otoczenia, gęstązawiesmę rozcieńczono eterem izopropylowym (10 ml) i eterem dietylowym (50 ml) i otrzymano 1 9 g soli. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 1.4 g (38%) jasno żółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 261-264°C.
Analiza
Obliczono dla C22H22FN5O2 . Hel: 59.53%C 5.22%H 15.78%N
Znaleziono: 59.48%C 5.25%H 15.56%N
Przykład 230
Maleiman 4-fluoro-N-[2-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftalamidu (A) 1 -Benzenosulfonylo-3-( 1 -fenoksykarbonylo-4-piperazynylo)- IH-indazol
Do roztworu l-benzenosulfonylo-3-(l-metylo-4-piperazynylo)-lH-mdazolu (2.1 g, 5.89 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) dodano chloromrówczanu fenylu (3.8 ml, 29.45 mmoli) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, ostudzono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu, przesączono i oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, octan etylu). Po zatężeniu frakcji zawierających produkt otrzymano olej krzepnący podczas stania. Produkt dobrze przemyto heptanem i otrzymano 1.5 g białego stałego produktu o temperaturze topnienia 112-114°C.
Analiza
Obliczono dla C24H22N4O4S: 62.32%C 4.79%H 12.11%N
Znaleziono· 62.28%C 4.73%H 12.15%N (B) [4-( lH-Indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]acetonitryl
Do zawiesiny 1 -benzenosulfonylo-3-(1 -fenoksykarbonylo-4-piperazynylo)-1 H-indazolu (31.3 g, 67.7 mmoh) w etanolu (500 ml) dodano 50% KOH (wodny) (100 g KOH w 100 g wody) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 6.5 godziny i oziębiono do temperatury pokojowej. Po ustaleniu pH na około dwa używając HC1 (stężony, 120 ml), lotne produkty usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono wodą i usunięto przez odsączenie. Wodny przesącz przemyto octanem etylu i zalkalizowano do pH=8 używając 50% NaOH (wodny). Produkt wyekstrahowano do mieszaniny 10:1 dichlorometanu: izopropanolu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono otrzymując 13.0 g pożądanego 3-piperazyn-1-ylo-1 H-indazolu jako brązowej stałej substancji, którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Do mieszanej zawiesiny 3-piperazyn-1-ylo-1 H-indazolu (6.0 g. 29.7 mmoh) i NaHCO3 (2.7 g, 32.7 mmoh) w suchym acetonitrylu (125 ml) dodano chloroacetonitrylu (2. lml, 31.2 mmo170
181 059 li) w temperaturze pokojowej, pod azotem. Zawiesinę ogrzewano do temperatury wrzenia przez 17.5 godziny, ostudzono do temperatury pokojowej i następnie przesączono. Pozostałe stałe produkty przemyto dichlorometanem i połączone przesącze zatężono. Otrzymany brązowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy 0-50% octanu etylu z dichlorometanem) i otrzymano 4.0 g produktu jako szarobiałej stałej substancji o temperaturze topnienia 121-123°C.
Analiza
Obliczono dla C13H15N5: 64.71%C 6.27%H 29.02%N
Znaleziono- 64.47%C 6.23%H 28.25%N (C) Maleinian 4-fluoro-N-[2-[4-(lH-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]ftalimidu
Do roztworu zawierającego [4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]acetonitryl (8.7 g, 36. IMmoli) w tetrahydrofuranie (360 ml) dodano wodorku litowo glinowego (kroplami, 43.3 ml 1,0M roztwór w tetrahydrofuranie, 43.3 mmole) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny po czym pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej. Reakcję ostrożnie przerwano przez dodanie wody (3.5 ml) i wytrącone sole usunięto przez odsączenie i przemycie octanem etylu. Połączone przesącze zatężono i otrzymano stały produkt. Materiał zawieszono w eterze (4 dni) i zebrano po odsączeniu 4.7 g 2-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etyloaminy, którą używano bez dalszego oczyszczania. Roztwór zawierający półprodukt to jest 2-(4-( l-indazol-3-ylo)-l -piperazyny lo]etyloaminę (1.0 g, 4. IMmoli) i bezwodnik kwasu 4-fluoroftalowego (0.75 g, 4.5 mmoh) w dimetyloformamidzie (40 ml) ogrzewano w 80°C przez 4 godziny. Po ostudzeniu do temperatury pokojowej, dimetyloformamid usunięto pod próżnią (< 0.5 mmHg, 55°C) i otrzymano brązowy olej krzepnący w czasie stania. Stały materiał zawieszono w octanie etylu i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Pożądany produkt pozostał jako żółta, stała substancja (0.85 g) którą zebrano przez przesączenie i wysuszono pod wysoką próżnią. Sól maleinianową otrzymywano we wrzącym metanolu używając kwasu maleinowego (0.53 g, 4.6 mmoli). Szarobiały stały produkt zebrano przez sączenie i przemyto metanolem, temperatura topnienia = 211-215°C.
Analiza
Obliczono dla C21H20FN5O2 . C4H4O4: 58.94%C 4.75%H 13.75%N
Znaleziono: 58.69%C 4.91%H 13.77%N
Przykład 231
Maleinian N-[2-[4-(l-dekanoilo-6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftalimidu
Do mieszanej zawiesiny NaH (0.50 g 60% dyspersji w oleju, 12.5 mmoli) w dimetyloformamidzie (DMF) (10 ml), pod azotem, i ochłodzonej do -15°C, dodano kroplami, 2-[2[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-lH-izoindol-l,3-(2H)-dionu (4.0 g, 10.2 mmole) rozpuszczonego w DMF (45 ml) przez 45 minut tak, żeby temperatura nie przekroczyła -8°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę doprowadzając temperaturę do 0°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -12°C i dodano, wkraplając, roztwór chlorku dekanoilu (2.9 g, 15.3 mmole) w DMF (13 ml) tak, żeby temperatura utrzymywała się poniżej -5°C. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (125 ml) i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą/solanką, wysuszono MgSO4, i zatężono otrzymując 5 7 g oleju koloru beżowego, łatwo krystalizującego. Ten materiał połączono z inną próbką (razem 6.4 g) i oczyszczano metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, używając 3% metanolu w dichlorometanolu jako eluencie i otrzymano 4.9 g białej stałej substancji. Inną poprzednio oczyszczoną próbkę połączono z tą próbką (razem 6.3 g, 11.5 mmoli) i produkt rozpuszczono w gorącym absolutnym etanolu (100 ml). Kwas maleinowy (1.4 g, 12.1mmoli) dodano i roztwór mieszano przy łagodnym wrzeniu przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono do formy białej zawiesiny, którą rozcieńczono eterem naftowym (100 ml) i mieszano przez 2 godziny. Otrzymany stały produkt zebrano, otrzymując 5.5 g błyszczących białych kryształów. Sól krystalizowano dwukrotnie z absolutnego etanolu i otrzymano 4.3 gapo trzeciej krystalizacji
181 059
171 z CH3CN otrzymano 3.8 g soli malinianowej w postaci białej stałej substancji o temperaturze topnienia 154-156°C.
Analiza
Obliczono dla C31H38FN5O3. C4H4O4: 63.34%C 6.38%H 10.55%N
Znaleziono: 63.46%C 6.33%H 10.66%N
Przykład 232
Chlorowodorek N-[2-[4-( 1 -benzoilo-6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]ftahmidu
Mieszaninę 2- [2- [4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo] etylo]-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionu (6.0 g, 15 mmoh) i chlorku benzilu (25 ml) mieszano w 175°C pod azotem przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ostudzono i rozcieńczono bezwodnym eterem dietylowym i otrzymaną sól chlorowodorkową zebrano otrzymując 7.2 g. Związek mieszano we wrzącym absolutnym etanolu (300 ml) przez 1 godzinę i następnie w temperaturze otoczenia przez noc. Stały produkt zebrano i suszono, otrzymując 6.9 g. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 3.9 g jasno zielonej stałej substancji o temperaturze topnienia 257-260°C.
Analiza
Obliczono dla C28H24FN5O3. Hel: 62.98%C 4.72%H 13.12%N
Znaleziono 62.92%C 4.70%H 13.22%N
Przykład 233
Maleiman N- [2- [4-( 1 -etoksykarbonylo-6-fluoro-1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo] etylo] ftahmidu
Mieszaninę zawierającą N-[2-[4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftalimid i chloromrówczan etylu (5.7 g, 52.3 mmole) ogrzewano na łaźni wodnej przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano dodatkową ilość 2.3 g (20.9 mmoh) chloromrówczanu etylu. Mieszaninę reakcyjną z powrotem ogrzewano na łaźni parowej przez 10 minut i następnie ochłodzono. Otrzymany stały produkt rozcierano z bezwodnym eterem dietylowym i zebrano 2 0 g. Stały produkt zawieszono w wodzie (100 ml) i dodano NaHCO3 do pH około 8. Wodną mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt dichlorometanowy przemyto wodą, suszono Na2SO4 i zatężono, otrzymując 2.0 g żółtego oleju łatwo krystalizującego. Produkt przepuszczono przez 80 g żelu krzemionkowego używając roztworu 2% dietyloammy w octanie etylu jako eluent i otrzymano 1.10 g (2.36 mmoli) szarobiałej stałej substancji. Związek rozpuszczono w gorącym absolutnym etanolu (55 ml) i dodano kwasu maleinowego (0.28 g, 2.36 mmoli). Roztwór ogrzewano łagodnie do wrzenia przez 10 minut i następnie oziębiono. Większość etanolu usunięto pod próżnią i otrzymaną białą zawiesiną rozcieńczono bezwodnym eterem dietylowym (50 ml). Stały otrzymany produkt zebrano w ilości 1.35 g. Po rekrystalizacji z CH3CN otrzymano 1.15 g soli maleimanowej w postaci białego proszku, temperatura topnienia 214-126°C.
Analiza
Obliczono dla C24H24FN5O4. C4H4O4. 57.83%C 4.85%H 12.04%N
Znaleziono· 57.87%C 4.96%H 11.98%N
Przykład 234
3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-nemzizoksazol-3-ylo)-l-piperazynylo]-etylo]-2-metylo-2H-chmazohn-4-on
Mieszaną mieszaninę 3-(4-piperydynylo)-6-fluorobenzizoksazolu (4 g, 18.2 mmole), K2CO3 (3.67 g, 27.2 mmole) 13-(2-chloroetylo)-2-metylo-3H-4-chinazohny (6.0 g, 27 mmoh) w acetonitrylu (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Koniec reakcji potwierdzono metodą TLC. Stałe produkty odsączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2,75 g, eluowano dichlorometanem i metanolem w dichlorometanie). Czysty produkt w ten sposób otrzymany ważył 6.5 g. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano białe kryształy, 3.94 g (53%), o temperaturze topnienia 164-165°C. Czystość tego materiału potwierdzono metodą TLC na płytkach z żelem krzemionkowym.
172
181 059
Analiza
Obliczono dla C23H23FN4O2: 67.97%C 5.70%H 13.78%N
Znaleziono: 67.66%C 5.66%H 13.60%N
Przykład 235
Difumaran 4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -[3-(2,3-dihydro- lH-izomdol-2-ylo)propylo]piperydyny
Mieszaną mieszaninę zawierającą 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l- piperydynylo]propyloaminę (3 46 g, 12.5 mmoli) i α,α-dibromo-o-ksylen (3.3 g, 12 5 mmoli) w acetonitrylu (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godziny. Mieszaninę ostudzono i nierozpuszczalne produkty odsączono. Po zatężeniu ciemno czerwonego roztworu otrzymano ciemny olej. Olej ten oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 45 g, roztwór eluujący: dichlorometan oraz metanol w dichlorometanie). Produkt w ten sposób otrzymany o wadze 1.95 g był olejem. Olej ten rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (600 mg) w etanolu. Otrzymano białe kryształy o wadze 1.44 g i temperaturze topnienia 206-209°C.
Analiza
Obliczono dla C23H26FN3O . 2C4H4O4: 60.88%C 5.60%H 6.87%N
Znaleziono: 60.47%C 5.81%H 6.84%N
Przykład 236
Dichlorowodorek 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-(2-(2,3-dihydro-lH-izoindol2-ylo)etylo]piperydyny
Mieszaninę zawierającą2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloaminę (2 67 g, lO.IMmoli),α,α-dibromo-o-ksylenu (2.76 g, 10.4mmola) i K2CO3 (3 2 g, 23 mmole) w acetonitrylu (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Mieszanina przybrała barwę różową co świadczyło że reakcja jest zakończona. Mieszaninę ochłodzono i następnie przesączono. Roztwór zatężono do formy pianki. Po ekstrakcji eterem otrzymano 1.13 g szarobiałego produktu stałego. Materiał ten rozpuszczono w metanolu razem z innąporcją(l. 15 g) otrzymaną w podobny sposób, i traktowano eterowym roztworem HC1 (15 ml, IM). Utworzone kryształy o wadze 2.35 g, miały temperaturę topnienia = 259-262°C.
Analiza
Obliczono dla C22H24FN3O2.2HC1: 60.28%C 5.98%H 9.59%N
Znaleziono· 59.98%C 5.83%H 9.48%N
Przykład 237
Difumaran 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperydyny
Do roztworu 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-4-fluoroftalimidu (4.5 g, 10.9 mmoli) w tetrahydrofuranie (120 ml) dodano roztworu wodorku litowo glinowego (35 ml, 35 mmoh, IM w eterze), wkraplając w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Nadmiar wodorku ostrożnie rozłożono kawałkami lodu 15 ml 20% NaOH. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę, rozcieńczono octanem etylu (200 ml) i następnie sączono. Roztwór organiczny zatężono do sucha Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 70 g, eluowano roztworem 1% metanolu i 99% dichlorometanu). Produkt w ten sposób otrzymany (o wadze około 3 g) rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (918 mg) w etanolu. Zebrano utworzone białe kryształy o wadze 2.25 g i temperaturze topnienia 228-229°C.
Analiza
Obliczono dla C22H23F2N3O . 2C4H4O4: 58.53%C 5.08%H 6.83%N
Znaleziono: 58.48%C 4.98%H 6.78%N
181 059
173
Przykład 238
Fumaran 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)propylo]piperydyny
Mieszaną mieszaninę 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloaminę (2.92 g, 10.5 mmoli), α,α-dibromo-o-ksylenu (3 g, 11.03 mmola) iK2CO3 (3.5 g, 25,3 mmole) w acetomtrylu (150 ml) ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Nierozpuszczalne produkty odsączono. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczano dwukrotnie metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (40 g i 45 g żelu krzemionkowego). Po oczyszczeniu otrzymano 1.15 g oleistego produktu. Olej ten traktowano kwasem fumarowym (490 mg) w etanolu. Zebrano 680 mg szarobiałych kryształów o temperaturze topnienia 164-165°C.
Analiza
Obliczono dla C23H26FN3O . C4H4O4: 65.44%C 6.10%H 8.48%N
Znaleziono 64.83%C 6.01%H 8.08%N
Przykład 239
Dichlorowodorek N- [3 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -2-hydroksy-l-propylo]-2,3-dihydro-lH-izomdolu
Do mieszanej mieszaniny zawierającej l-(3-amino-2-hydroksypropylo-4-(6-fluoro-l,2benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (2.24 g, 7.6 mmoh), K2CO3 (1.61 g, 11.7 mmoh) w acetomtrylu (100 ml) dodano α,α-dibromo-o-ksylenu (1.54 g, 6.1 Mmola). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny a następnie schłodzono. Nierozpuszczalne produkty odsączono. Ciemno czerwony roztwór zatęzono. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,30 g, eluowano roztworem 1% metanolu w dichlorometanie). Otrzymano w ten sposób 940 mg produktu w postaci oleju. Olej ten rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem HC1 w etanolu (188 mg AcCl w etanolu) Ciemne stałe produkty zebrano i rekrystahzowano znowu z etanolu otrzymując szarobiałe kryształy (1.01 g) o temperaturze topnienia 240-243°C.
Analiza
Obliczono dla C23H26FN3O2 . 2HC1: 58.98%C 6.03%H 8.79%N
Znaleziono: 58.72%C 6.16%H 8.94%N
Przykład 240
Difumaran N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-5-(triizopropylosihl)oksy-lH-izoindolu
Mieszaninę zawierającą [2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloaminę (1 52 g, 5.73 mmole), l,2-dibromo-4-tnizopropylosihl)oksyksylen, (2.4 g, 5.7 mmola) i K2CO3 (1.8 g, 13 mmoli) w acetomtrylu (300 ml) mieszano przez noc (18 godzin) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odpędzono. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (7 g SiO2, eluowano roztworem zawierającym 1-3% metanolu w dichlorometanie). Produkt w ten sposób oczyszczony (waga 900 mg) skonwertowano w sól famaranową przez działanie kwasem fumarowym (194 mg) w gorącym etanolu. Zebrano kryształy o wadze 590 mg i temperaturze topnienia = 208-210°C.
Anahza
Obliczono dla C31H44FN3O2Si . 2C4H4O4: 60.84%C 6 81%H 5,46%N
Znaleziono: 60.41%C 6.87%H 5.35%N
Przykład 241
Wodzian fumaranu N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]2,3 -dihydro-5 -hydroksy-1 H-izoindolu
Do mieszanego roztworu N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-5-(tnizopropylosihl)oksy-lH-izoindolu (11.5 g, 21.5 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego (IM w tetrahydrofurame, 24 ml, 24 mmole) w porcjach w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 2 godzmy, następ
174
181 059 nie rozcieńczono chlorkiem metylenu (200 ml) Roztwór organiczny przemyto wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Rozpuszczalniki usunięto i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (90 g SiO2, eluowano roztworem 1 -4% metanolu w chlorku metylenu). Pożądane frakcje połączono i zatężono otrzymując 1.5 g wolnej zasady. Stały produkt rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 570 mg szarobiałych kryształów. Kryształy skonwertowano w sól fumaranową w gorącym etanolu i wodzie otrzymując różowe kryształy, 560 mg, o temperaturze topnienia 191-193°C.
Analiza
Obliczono dla C22H24FN3O2 . C4H4O4 . H2O: 60.57%C 5.87%H 8.15%N
Znaleziono: 60.20%C 5.73%H 8.04%N
Przykład 242
Dimaleiman 4-(fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)etylo)piperydyny
Do roztworu chlorowodorku N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftalimidu (przykład 183) (3.1 g, 7.91Mmoli) w THF (100 ml) dodano wodorku htowo glinowego (16.6 ml IM roztworu w THF, 16.6 mmoh) w temperaturze pokojowej, pod azotem. Mieszaninę reakcyjną grzano w temperaturze wrzenia przez 6.5 godziny i schłodzono do temperatury pokojowej. Reakcję przerwano wodą (wkraplając 1.5 ml) i wytrąconą sól usunięto przez sączenie. Stałe produktu przemyto dichlorometanem i połączone przesącze zatężono, otrzymując 2.5 g surowego, stałego produktu. Sól dimaleinianową otrzymywano w metanolu używając 3.5 g (> 4.0 równoważników) kwasu maleinowego. Jasno żółty produkt zebrano przez sączenie i przemyto metanolem. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 2.1 g pożądanego produktu w postaci szarobiałej stałej substancji o temperaturze topnienia 196-199°C.
Analiza
Obliczono dla C22H25FN4 . 2C4H4O4: 60.40%C 5.58%H 9.39%N
Znaleziono: 60.33%C 5.42%H 9.42%N
Przykład 243
2-[4-(6-fłuoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-1 -(2,3-dihydro-1 H-izoindol-2-ylo)etanon (A) 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]acetamid
Mieszaninę zawierającą4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynę (6.77 g, 30.7 mmoh), K2CO3 (5 g, 36.2 mmole) i 2-bromoacetamid (4.46 g, 32.3 mmole) w acetonitrylu (250 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Nierozpuszczalne produktu odsączono i przemyto dichlorometanem (DCM). Rozpuszczalniki usunięto. Stałąpozostałość rozpuszczono w DCM i po zatężemu roztworu, wykrystalizowano 2.3 g produktu, który zebrano po zmniejszeniu objętości do około 50 ml. Resztę produktu w DCM oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (80 g, SiO2, roztwór eluujący: DCM i 1% metanolu w DCM). Całkowitą ilość (4.2 g) produktu w ten sposób oczyszczonego rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 2 82 g białych kryształów o temperaturze topnienia 170-172°C.
Analiza
Obliczono dla C14Hi6FN3O2: 60.64%C 5.82%H 15.15%N
Znaleziono- 60.66%C 5.87%H 15.10%N (B) 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-1 -(2,3-dihydro-1 H-izoindol-2-ylo)etanon
Do mieszaniny 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]acetamidu (2.56 g, 9.2 mmoh) w DMF (40 ml) dodano porcjami wodorku sodowego (770 mg, 60% w oleju, 20.1Mmoli) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę ogrzewano do 65°C przez 3 godziny. Dodano α,α-dibromoksylenu (2.43 g, 9.2 mmole) i otrzymaną mieszaninę ogrzewano w 70°C przez 4 godziny, a następnie pozostawiono do stania przez noc (16 godzin). Mieszaninę DMF wylano do wody (400 ml) i fazę organiczną ekstrahowano do octanu etylu (250 ml). Roztwór w octanie etylu przemyto solanką i wysuszono nad MgSO4. Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym
181 059
175 (SiO2,45 g, roztwór eluujący 1% metanolu: 99% DCM). Otrzymano 1.73 g produktu w ten sposób oczyszczonego. Po rekrystalizacji z małej ilości etanolu otrzymano białe kryształy. 1.65 g, 184-185°C.
Analiza
Obliczono dla C22H22FN3O2: 69.64%C 5.84%H 11.07%N
Znaleziono: 69.48%C 5.67%H 11.05%N
Przykład 244
Fumaran 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-l-(2,3-dihydro-lHizomdol-2-ylo)etanonu
Wolnązasadę (1 g, przykład 243 B) 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-l-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etanon rozpuszczono w gorącym etanolu (około 10 ml) i zadano roztworem kwasu fumarowego (306 mg) w gorącym etanolu. Mieszaninę ochłodzono i zebrano 1.2 g produktu o temperaturze topnienia 223-225°C.
Analiza
Obliczono dla C22H22FN3O2. C4H4O4: 63.02%C 5.29%H 8.48%N
Znaleziono: 62.86%C 5.03%H 8.39%N
Przykład 245
Dimoalemian 4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)etylo]piperydyny
Do roztworu zawierającego 2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloaminę (6.1 g, 23.2 mmole) w DMF (230 ml) dodano bezwodnika kwasu 4-fluoroftalowego (4.2 g, 25.5 mmoh) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 80°C przez 2.5 godziny i ostudzono do temperatury pokojowej. Roztwór DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem (<0.5 mmHg, 55°C) i otrzymano brązowy olej, który rozpuszczono w DCM/metanol. Oczyszczanie przeprowadzono metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (żel krzemionkowy, 2% metanolu w dichlorometanie i otrzymano 3.6 g 4-fluoro-N-[2-[4-(6-fluoro-lH-mazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]ftalimidu. Do roztworu końcowego związku (3 6 g, 8.8 mmoh) w bezwodnym THF (100 ml) dodano wodorku litowo glinowego (18.4 ml 1 .OM roztworu w THF, 18 4 mmola) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Po ostudzeniu do temperatury pokojowej, reakcję przerwano wodą (1.5 ml, wkraplając). Wytrącone sole usunięto przez odsączenie i przemyto DCM. Połączone przesącze zatężono i otrzymano stały produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (żel krzemionkowy, 0-8% metanolu w dichlorometanie). Frakcje zawierające pożądany produkt zatęzono i otrzymano 2.4 g produktu w postaci szarobiałej stałej substancji. Sól dimalemianową otrzymywano w metanolu stosując 2.4 równoważniku kwasu maleinowego. Wytrącony biały produkt zebrano przez odsączenie i przemyto metanolem, temperatura topnienia 186-188°C.
Analiza
Obliczono dla C22H24F2N4.2C4H4O4: 58.63%C 5.25%H 9,12%N
Znaleziono: 58.45%C 5.29%H 9.07%N
Przykład 246
Dimaleinian 4-(lH-izdazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-5-fluoro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyny
Do zawiesiny zawierającej 4-fluoro-2-[2-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftahmid (4.8 g, 12.1Mmoh) w THF (120 ml) dodano wodorku litowo glinowego (wkraplając, 25.5 ml IM roztworu w THF, 25.5 ml) w temperaturze pokojowej, pod azotem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny kiedy to stała się ona homogenna. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, reakcję ostrożnie przerwano dodając wody (11.5 ml) i wytrącone sole usunięto przez odsączenie i przemyto DCM. Połączone przesącze zatężono otrzymując surowy produkt. Ten produkt rozpuszczono w dichlorometanie z metanolem (minimalna ilość) i oczyszczano metodą preparatywnej HPLC (pojedyncza kolumna z żelem krzemionkowym, 5% metanolu w dichlorometanie, 4 htry, następnie wzrastająca ilość do 10% metanolu w dichlorome
176
181 059 tanie, 3 litry) i otrzymano 2.9 g pożądanego produktu. Sól dimaleimanową otrzymywano w metanolu (200 ml) używając kwasu maleinowego (2.2 równoważniki, 2.0 g, 17.5 mmoli). Otrzymaną sól zebrano przez sączenie i po przemyciu metanolem otrzymano szarobiałą stałą substancję o temperaturze topnienia 182-184°C.
Analiza
Obliczono dla C21H24FN5 . 2C4H4O4: 58.29%C 5.40%H 11.72%N
Znaleziono: 57.96%C 5.39%H 11.65%N
Przykład 247
Difumaran 4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -[2-(2,3 -dihydro-4-metylo-1 H-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyny
Do mieszanego roztworu 2-[2-[4-(6-fluoro-lH-idazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-3-metyloftalimidu (5.4 g, 13.3 mmoli) w THF (200 ml), w atmosferze azotu, dodano wodorku htowo glinowego (30 ml IM roztworu w THF). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjnąmieszano do wrzenia przez 4.5 godziny. Reakcję ochłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie dodano 2 ml wody, a następnie 1 .OM NaOH (3 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono, otrzymując 5.0 g brązowego oleju. Olej rozcierano z eterem dietylowym otrzymując biały stały produkt, który wyodrębniono przez przesączenie i otrzymano 2.1 białej stałej substancji Związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i eluując początkowo roztworem zawierającym 10% metanolu w CH2C12 zmieniając roztwór aż do 15% metanolu w CH2C12. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 1.5 g (4.0 mmole) beżowej stałej substancji Związek rozpuszczono w octanie etylu (125 ml) i metanolu (4 ml) i roztwór ogrzano i przesączono. Przesącz mieszano blisko temperatury wrzenia i dodano roztwór kwasu fumarowego (0.92 g, 8.0 mmoli) w gorącym roztworze metanolu z octanem metylu (1:1, 8 ml). Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia i otrzymany produkt zebrano w ilości 2.1 g szarobiałej substancji o temperaturze topnienia 212-215°C.
Analiza
Obliczono dla C22H26FN5.2C4H4O4: 58.91%C 5.60%H 11.45%N
Znaleziono· 58.88%C 5.66%H 11.62%N
Przykład 248
Difumaran 4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-5-metylo-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyny
Do mieszanego roztworu 2-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-4-metyloftalimidu (5.46 g, 13.3 mmoli) w THF (200 ml), w atmosferze azotu, dodano wodorku lito wo glinowego (30 ml IM roztworu w THF). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano do wrzenia przez 4.5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie dodano 2 ml wody a następnie 1 .OM NaOH (3 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono otrzymując 4.7 g brązowego oleju. Związek rozcierano z eterem dietylowym i przesączono otrzymując 2.4 g białego stałego produktu. Związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i eluując początkowo 10% metanolu w CH2C12 zmieniając roztwór aż do 15% metanolu w CH2C12) Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 1.7 g (4.5 mmola) beżowej stałej substancji. Związek rozpuszczono w octanie etylu (130 ml) i metanolu (4 ml) i przesączono. Przesącz mieszano blisko temperatury wrzenia i dodano do niego roztworu kwasu fumarowego (1.04 g, 9.0 mmoli) z gorącym roztworem metanolu (6 ml) z octanem metylu (6 ml). Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia i otrzymany produkt wyodrębniono w ilości 2.1 g jako szaro białą substancję o temperaturze topnienia 212-215°C.
Obliczono dla C22H26FN5.2C4H4O4: 58.91%C 5.60%H 11.45%N
Znaleziono: 58.63%C 5.35%H 11.41%N
181 059
177
Przykład 249
Dimaleiman 4-(6-fluoro-1 H-mdazol-3-ylo)-1 -[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-izoindolo-2ylo)-etylo]piperazyny
Do mieszanego roztworu 2-(2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynyl]-etylo]-4-fluoroftahmidu (2.9 g, 7.1Mmoh) w THF (100 ml) w atmosferze azotu, dodano, wkraplając wodorku htowo glinowego (16.0 ml 1.0M wodorku litowo glinowego w THF) przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, ogrzewano do wrzenia przez 3.5 godziny i następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzm Mieszaninę reakcyjną ostudzono w łaźni lodowej i ostrożnie dodano 2 ml wody a następnie 1.0M NaOH. Mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto 10% metanolu z octanem etylu. Przesącz zatężono i otrzymano 2.5 g beżowego stałego produktu. Związek oczyszczano metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates Prep 500 używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i eluując, początkowo 5% metanolu w dichlorometanie, a potem zwiększono polamość roztworu przez zwiększenie do 12% metanolu w dichlorometanie i otrzymano 1.7 g (4.3 mmole) szarej stałej substancji. Związek rozpuszczono w ciepłym octanie etylu (75 ml) i metanolu (7 ml) i przesączono. Przesącz zagrzano i mieszano oraz dodano 1.0 g (8.6 mmoh) kwasu maleinowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w czasie łagodnego wrzenia przez 15 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Po dodaniu 100 ml bezwodnego eteru etylowego zebrano stały produkt w ilości 2 5 g. Po rekrystalizacji z CH3CN otrzymano 1.7 g dimaleinianu jako jasno zielonej stałej substancji o temperaturze topnienia 196-199°C.
Analiza
Obliczono dla C21H23F2N5.2C4H4O4: 56.58%C 5.08%H 11.38%N
Znaleziono: 56.38%C 5.01%H 11.38%N
Przykład 250
Dimaleiman 4-( 1 H-indazol-3 -ylo)-1 -(2-(2,3 -dihydro-1 H-izoidol-2-ylo)etylo]piperazyny
Zawiesinę 4-(lH-indazol-3-ylo)piperazyny (1.6 g, 7.9 mmoh), N-(2-bromoetylo)ftahmidu (2.1 g, 7.9 mmoli) i wodorowęglanu sodu (0.7 g, 8.3 mmola) w acetonitrylu (160 ml) ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę celite i stały produkt przemyto dichlormetanem. Połączone przesącze zatężono i otrzymano N-[2-[4-(lH-mdazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]ftalimidu, który używano bez dalszego oczyszczania.
Do zawiesiny zawierającej N-[2-[4-(lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftahmid (2.9 g, 7.9 mmoh) w THF (100 ml) dodano wodorku litowo glinowego (wkraplając 19.0 ml 1.0M roztworu w THF, 19.0 mmoli) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny podczas którego stała się homogenna. Po ostudzeniu do temperatury pokojowej, reakcję ostrożnie przerwano wodą (1.5 ml) i wytrącone sole usunięto przez sączenie i przemyto dichlorometanem. Połączone przesącze zatężono i otrzymano surowy produkt w postaci oleju. Po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 5% metanolu z dichlorometanem) otrzymano 0.77 g pożądanego produktu. Dimaleiman otrzymywano w metanolu używając 2.1 równoważnika (0.54 g) kwasu maleinowego Otrzymaną sól zebrano przez odsączenie i przemyto metanolem, otrzymując zielonkawą stałą substancję o temperaturze topnienia 178-183°C.
Analiza
Obliczono dla C21H25N5.2C4H4O4: 60.10%C 5.74%H 12 08%N
Znaleziono: 59.82%C 5.65%H 12.10%N
Przykład 251
Dimaleiman 4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-1-(2-(2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)-etylo]- piperazyny
Do mieszanego roztworu N-(2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftahmidu (5.5 g, 14.0 mmoli) w THF, w atmosferze azotu, w temperaturze otoczenia dodano, wkraplając, wodorku htowo glinowego (33.0 ml 1.0M wodorku litowo glinowego w THF) w czasie 30 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia
178
181 059 przez 45 minut a następnie we wrzeniu przez 4.5 godziny. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 64 godziny, mieszaninę reakcyjną oziębiono w łaźni z lodem i dodano ostrożnie 5.0 ml wody a następnie IMNaOH (2 ml). Mieszaninę reakcyjną przesączono i oleisty placek filtracyjny przemyto THF i 10% metanolu w octanie etylu. Połączony przesącz organiczny zatężono i otrzymano 5.5 g lepkiej białej substancji. Substancję tę połączono z dodatkową próbką (razem 7.5 g) i oczyszczono metodąpreparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC/500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i roztwór zawierający 10% metanolu z dichlorometanem, jako eluenta) i otrzymano 6.0 g (16.4 mmole) stałej beżowej substancji. Produkt rozpuszczono w ciepłym octanie etylu (150 ml) i traktowano go Darco-G60 przez 20 minut Węgiel odbarwiający usunięto przez filtrację przez warstwę Celite i ciepły przesącz zadano roztworem kwasu maleinowego (3.8 g, 32.8 mmoh) w gorącym etanolu (17 ml). Po wytrąceniu białego stałego produktu mieszaninę mieszano przez 1.5 godziny w temperaturze otoczenia. Związek wyodrębniono przez odsączenie i otrzymano 8.9 g jasno zielonej stałej substancji. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 5.2 g dimalemianu o temperaturze topnienia 205-207°C.
Analiza
Obliczono dla C21H24FN5.2C4H4O4: 58.29%C 5.40%H 11.72%N
Znaleziono: 58.27%C 5.31%H 11 69%N
Przykład 252
Dimaleiman 6-fluoro-3-[4-[2-(2,3-dihydro-1 H-izoindol-2-ylo)etylo]-1 -piperazynylo]-Nfenylo- IH-indazol-1 -karboksamidu
Domieszanej zawiesiny NaH (0.40 g 60% dyspersji w oleju, lO.Ommoh) wDMF (lOml), w atmosferze azotu i oziębionej do -3°C dodano, wkraplając, roztworu 4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)-etylo]piperazyny (3.3 g, 9.0 mmoli) w DMF (45 ml) przez 60 minut, utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Mieszanmę mieszano przez 60 minut w 0°C i następnie dodano, wkraplając w temperaturze -2°C, roztwór izocyjanianu fenylu (1.2 g, 10.0 mmoli) w DMF (5 ml). Po zakończeniu dodawania mieszanmę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą, przemyto solanką, wysuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 5.6 g ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Asociates Prep 500 z użyciem 2 kolumn z żelem krzemionkowym i roztworem zawierającym 4% metanolu w dichlorometanie, jako eluencie) i otrzymano 2.9 g ciemnego oleju. 2.7 g (5.6 mmoli) próbkę rozpuszczono w ciepłym octanie etylu (100 ml) i metanolu (5 ml) odsączając nierozpuszczalną część. Przesącz ogrzewano i mieszano dodając roztworu kwasu maleinowego (1.3 g, 11,2 mmole) w gorącym metanolu (5 ml) Mieszaninę reakcyjnąutrzymywano w łagodnym wrzeniu przez 15 minut i następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono eterem naftowym (150 ml) i zebrano ciemny stały produkt w ilości 3.2 g. Związek rekrystalizowano z CH3CN (używając węgla do odbarwiania Darco G-60) i otrzymano 1.6 g szarej stałej substancji o temperaturze topnienia 189-191°C.
Analiza
Obliczono dla C28H29FN6O . 2C4H4O4: 60.33%C 5.20%H 11.73%N
Znaleziono: 60.36%C 4.86%H 11.85%N
Przykład 253
Dimaleinian 4-(l-dekanoilo-6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)etylo]-1 -piperazyny
Do mieszanej zawiesiny NaH (0.40 g 60% dyspersji w oleju, 10.0 mmoh) w DMF (10 ml), w atmosferze azotu i oziębionej do -3°C dodano, wkraplając, roztworu 4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izomdol-2-ylo)etylo]piperazyny (3.3 g, 9.0 mmoh) w DMF (45 ml) przez 60 minut, utrzymując temperaturę poniżej 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut w 2°C Następnie wkroplono roztwór chlorku kwasu kaprynowego (1.9 g, 10.0 mmoh) w DMF (5 ml) przez 10 minut. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylano do wody (75 ml)
181 059
179 i wodną mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto wodą solanką wysuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 5.1 g ciemnego oleju. Olej oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Prep 2000 z użyciem 1 kolumny z żelem krzemionkowym i stosując roztwór zawierający 4% metanolu w dichlorometanie, jako eluencie) i otrzymano 3.1 g (66%) ciemnego oleju. 2.75 g (5.3 mmola) próbkę rozpuszczono w ciepłym octanie etylu (100 ml) i dodano kwasu malemowego (1.26 g, 10.9 mmoli). Po ogrzewaniu przez 30 minut szarą zawiesinę mieszano w temperaturze otoczenia przez 60 mmut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono bezwodnym eterem dietylowym (30 ml) i eterem naftowym (200 ml) i otrzymano 3.77 g ciemno szarej stałej substancji Sól rekrystyalizowano z CH3CN (używając Datco G-60) i otrzymano 2.6 g jasno zielonej stałej substancji o temperaturze topnienia 191-194°C.
Analiza
Obliczono dla C31H42FN50.2C4H4O4: 62.30%C 6.70%H 9.31%N
Znaleziono: 62.34%C 6.74%H 9.23%N
Przykład 254
Dimaleiman 4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -[3-(2,3-dihydro-1 H-izoindol-2-ylo)propylo]piperazyny
Do mieszanego roztworu 2-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]propylo]ftalimidu (5.3 g, 13.0 mmoh) w THF (200 ml), w atmosferze azotu, dodano wkraplając wodorku litowo glinowego (27.0 ml 1 .OM roztworu wodorku litowego w THF). Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu przez 4.5 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni z lodem i ostrożnie dodano wody (2 ml) a potem 1,0M NaOH (3 ml). Mieszaninę przesączono i przesącz zatęzono, otrzymując 4.8 g białego stałego produktu. Związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep 500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i eluując roztworem zawierającym 5% dietyloammy w octanie etylu) i otrzymano 3.0 g stałej beżowej substancji. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano Lig (2.9 mmola) szarobiałej stałej substancji. Związek rozpuszczono w gorącym ostanie etylu (200 ml) i metanolu (10 ml) i dodano 0.68 g (5.8 mmola) kwasu maleinowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 15 mmut i po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 30 minut i stania w temperaturze około 4°C przez 1.5 godziny, otrzymano sól dimaleiman w ilości 1.7 g w postaci szarobiałej stałej substancji o temperaturze topnienia 183-186°C.
Analiza
Obliczono dla C22H26FN5.2C4H4O4: 58.91%C 5.60%H 11.45%N
Znaleziono: 58.92%C 5.47%H 11.53%N
Przykład 255
Fumaran 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-1 -(2,3-dihydromdol-l-ylo)etanonu
Mieszaną mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazo 1-3-ylo)piperydyny (10 g, 45.4 mmola), K2CO3 (7.2 g, 52.5 mmola) i N-(2-bromoacetylo)indolu (12 g, 50 mmoli) w aęetomtrylu (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę schłodzono i przesączono. Roztwór zatężono aż do pojawienia się stałego produktu. Zebrano kryształy w ilości 12.68 g. Ciecz macierzystą zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono dalej metodą szybkiej chromatografu i otrzymano dodatkowo 1.35 g. Całkowita ilość produktu wyniosła 14.03 g. 2 g próbkę rozpuszczono w roztworze chlorku metylenu z etanolem i traktowano roztworem kwasu fumarowego (612 mg) w etanolu i otrzymano 2.58 g o temperaturze topnienia = 226-227°C.
Analiza
Obliczono dla C22H22FN3O2.2C4H4O4: 63.02%C 5.29%H 8.48%N
Znaleziono 62.79%C 5.30%H 8.40%N
Przykład 256
Chlorowodorek etanolanu l-(l,2,3,4-tyetrahydro-lH-izochinolin-2-ylo)-2-[4-(6-fluorol,2-benzoizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etanonu
Mieszaninę zawierającą4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (4.33 g, 19.7 mmoh). K2CO3 (3.45 g, 25 mmoli, 1.25 równoważnika) 12-bromoacetylo-l,2,3,4-tetrahydroizochino
180
181 059 linę (5 g, 20 mmoh) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny. Następnie mieszaninę ochłodzono i produkty nierozpuszczalne odsączono. Rozpuszczalnik usunięto i surowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (90 g, SiO2, roztwór eluujący dichlorometan i 1% metanolu w dichlorometanie). Otrzymano 6.41 g oczyszczonego oleju. 3 g próbkę rozpuszczono w etanolu (20 ml) i zadano IM eterowym roztworem HC1 (10 ml). Zebrane kryształy rekrystalizowano dwukrotnie z etanolu i otrzymano 2.43 g białych kryształów chlorowodorku etanolu, o temperaturze topnienia 206-208°C.
Analiza
Obliczono dla C23H24FNO2. HC1. C2H6O: 63.08%C 6.56%H 8.83%N
Znaleziono: 63.24%C 6.62%H 8.89%N
Przykład 257
Difumaran N-[2-[4-(6-fłuoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
Do roztworu 2- [4-(6-fluoro-1,2-benzoizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -1-(1,2,3,4tetrahydro-lH-izochinolin-2-ylo)etanonu (2.36 g, 6 mmoli) w THF (40 ml) dodano wodorku litowe glinowego (15 ml, IM w eterze) wkraplając w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Nadmiar wodorku rozłożono wrzucając kawałki lodu i dodając 2 ml 20% NaOH. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Rozpuszczalniki usunięto do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,18 g, roztwór eluujący: 1 % metanolu w dichlorometanie). Otrzymano w ten sposób 1.62 g produktu. Materiał rozpuszczono w gorącym etanolu i zadano roztworem kwasu fumarowego (490 mg) w etanolu. Mieszaninę ochłodzono i zebrano 1.15 g kryształów o temperaturze topnienia 218-220°C.
Analiza
Obliczono dla C23H26FN30.2C2H4O4: 60.88%C 5.60%H 6.87%N
Znaleziono. 61.00%C 5.50%H 6.64%N
Przykład 258
Fumaran 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1 H-izochmohn-2-ylo)-1 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol3 -ylo)-1 -piperydynylo]etanonu (A) l-(2-chloroacetylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyna
Roztwór 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (4.4 g, 20 mmoli), trietyloaminy (2.1 g, 2 IMrnoli) w chloroformie (50 ml) dodano do roztworu chlorku chloroacetylu (2.5 g, 22 mmoli) w chloroformie (100 ml) wkraplając w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem (DCM, 100 ml) i następnie przemyto wodą i solanką. Rozpuszczalnik usunięto i oleisty produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2,50 g, roztwór eluujący: dichlorometan oraz 1% metanolu w dichlorometanie). Otrzymano czysty produkt w postaci oleju o wadze 4.2 g. Po krystalizacji z etanolu otrzymano 2.2 g białych kryształów o temperaturze topnienia 101-102°C.
Analiza
Obliczono dla C14H14C1FN2O2: 56.67%C 4.76%H 9.44%N
Znaleziono: 56.70%C 4.75%H 9.46%N (B) Fumaran 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1 H-izochmolin-2-ylo)-1 -[4-(6-fhioro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etanonu.
Mieszaninę zawierającą 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo-2-chloroacetamidu (3.0 g, 10.8 mmoli), K2CO3 (1.5 g, 10.8 mmoli) i 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (1.4 g, 10 5 mmoli) w acetonitrylu (90 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (50 g, SiO2, roztwór eluujący: dichlorometan oraz 1% metanolu w dichlorometanie). Jasno żółty olej (3.28 g) w ten sposób otrzymanego rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem kwasu fumarowego (968 mg) w etanolu. Otrzymano kryształy, z których po powtórnej krystalizacji otrzymano 3.18 g szarobiałych kryształów o temperaturze topnienia 188-189°C.
181 059
181
Analiza
Obliczono dla C23H24FN3O2. C4H4O4: 63.65%C 5.54%H 8.25%N
Znaleziono: 63.42%C 5.33%H 8.16%N
Przykład 259
Difumaran N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-hydroksy-1 propylo] -1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
Mieszaninę N-[3-(2,3-epoksy)propylo]-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksaz-3-ylo)piperydyny (3.59 g, 12.9 mmli) i 1,2,3,4-tetrahydroizochinoIiny (2.06 g, 15.4 mmoli) w alkoholu izopropylowym (150 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto. Pozostały olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,45 g, roztwór eluujący: 1% metanolu 199% chlorku metylenu). Otrzymano w ten sposób oczyszczony produkt w postaci jasnego oleju o wadze 4.15 g. Olej zadano roztworem kwasu fumarowego (1.98 g, 17 mmoh) w etanolu. Otrzymane białe kryształy rekrystalizowano w dużej ilości gorącego etanolu (około 150 ml). Po rekrystalizacji otrzymano 2.75 g kryształów o temperaturze topnienia 179-181°C.
Analiza
Obliczono dla C24H28FN3O2.2C4H4O4: 59.90%C 5.66%H 6.55%N
Znaleziono· 60.06%C 5.77%H 6.36%N
Przykład 260
6,7-dimetoksy-2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperazynylo]-2-hydroksy1 -propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochmolina
Mieszaną mieszaninę zawierającą 1 -(2,3-epoksypropylo)-4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol3-ylo)piperydynę (3.2 g, 11.6 mmoh), K2CO3 (2 g, 1,25 równoważników) i chlorowodorku 6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (3.3 g, 1.25 równoważników) w alkoholu izopropylowym (200 ml) ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę oziębiono i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto aż do uzyskania objętości około 50 ml i roztwór pozostawiono do stania. Otrzymano 0.6 g kryształów. Roztwór macierzysty zatężono otrzymując białą stałą substancję Po dwukrotnej krystalizacji z etanolu otrzymano 1.95 g produktu o temperaturze topnienia 153-154°C.
Analiza
Obliczono dla C26H32FN3O4: 66.51%C 6.87%H 8.95%N
Znaleziono: 66.51%C 7.07%H 8 83%N
Przykład 261
Dimaleinian N- [2- [4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]etylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
Do roztworu 4-(6-fluoro-lH-indazol-3-)piperydyny (4.8 g, 18.9 mmoli) w CH3CN (200 ml) dodano 2-bromo-l-(l,2,3,4-tetrahydroizochmolin-2-ylo)etanonu (4.8 g, 18 9 mmoli) i wodorowęglanu sodu (1 9 g, 22.7 mmoh) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do temperatury wrzenia (4 godziny), ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez warstwę Celite. Stały produkt przemyto DCM i połączone przesącze zatężono. Pozostałą pozostałość oczyszczono metodąpreparatywnej HPLC (żel krzemionkowy, 5-10 metanolu w dichlorometanie) i otrzymano 4.1 g l-( 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-ylo)-2-[4-(6-fluoro-lHindazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etanonu, który używano bez dalszego oczyszczania. Do zawiesiny tego związku (3.7 g, 9.4 mmoh) w THF (100 ml) dodano (wkraplając) wodorku htowo glinowego (11.3 ml 1.0M roztworu w THF, 11.3 mmole) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia (5 godzin), ochłodzono do temperatury pokojowej i ostrożnie dodano wody (10 ml). Wytrącone sole usunięto przez sączenie i przemyto roztworem octanu etylu z dichlorometanem (1:1). Połączone przesącze zatężono i pozostały olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 10% metanolu w dichlorometanie) i otrzymano 2.2 g produktu. Sól dimaleinianową otrzymano w metanolu (30 ml) używając kwasu maleinowego (3.0 równoważniki). Temperatura topnienia dimaleinianu = 185-187°C.
182
181 059
Analiza
Obliczono dla C23H27FN4.2C4H4O4: 60.98%C 5.78%H 9.18%N
Znaleziono: 60.85%C 5.75%H 9.09%N
Przykład 262
Mieszanmę zawierającą6-fluoro-3-(4-piperazynylo)-lH-indazol (3.1 g, 14 mmoli), 2-bromoacetylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinohnę (3.6 g, 14 mmoli) NaHCO3 (1.4 g, 17 mmoli) i CH3CN (150 ml) mieszano w temperaturze wrzenia, w atmosferze azotu, przez 6 godzin. Oziębioną mieszaninę reakcyjnąprzesączono i przesącz zatężono otrzymując 6.1 g szarobiałej pianki. Związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep 500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i mieszanmę 5% metanolu z chlorometanem jako eluentu). Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 4.1 g szarobiałej stałej substancji). 0.8 g (2.0 mmole) próbkę rozpuszczono w ciepłym octanie etylu (30 ml) i metanolu (4 ml) i przesączono. Przesącz ogrzano do wrzenia i traktowano roztworem kwasu fumarowego (0.47 g, 4.0 mmole) w mieszaninie metanolu z octanem etylu (1:1,8 ml). Mieszanmę ochłodzono i otrzymano białe ciało stałe, które zebrano i otrzymano 0.88 g. Ten produkt połączono z inną małą próbką (razem 1 g) i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując 0.75 g białej stałej substancji, o temperaturze topnienia 235-238°C.
Analiza
Obliczono dla C22H24FN5O . 2C4H4O4: 57.60%C 5.16%H 11.19%N
Znaleziono: 57.68%C 5.26%H 11.31%N
Przykład 263
Difumaran N-[2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny
Do mieszanego roztworu zawieraj ącego N-[2- [4-(6-fhioro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo]-l(l,2,3,4-tetrahydro-lH-izochinolin-2-ylo)etanon (3.2 g, 8. IMmoli) w THF (75 ml), w atmosferze azotu dodano kroplami, wodorku htowo glinowego (20.0 ml IM roztworu wodorku htowo glinowego w THF). Po zakończeniu dodawania, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną oziębiono w łaźni z lodem i dodano zimnej wody a następnie 1M11 .OM wodorotlenku sodu. Mieszanmę przesączono i placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono i otrzymano 2.5 g białej stałej substancji. Związek oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep 500, używając 1 kolumnę z żelem krzemionkowym i 10% metanolu w dichlorometanie jako eluencie) i otrzymano 2.0 g białego stałego białego produktu. 1.8 g (4.7 mmoli) próbkę mieszano razem z octanem etylu (100 ml) i zadano roztworem kwasu fumarowego (1.1 g, 9.5 mmoli) we wrzącym metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 15 minut i po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 1.5 godziny zebrano otrzymany stały biały produkt w ilości 2.7 g jako dimaleinian o temperaturze topnienia 210-213°C.
Analiza
Obliczono dla C22H26FN5. C4H4O4: 58.91%C 5.60%H 11.45%N
Znaleziono. 58.77%C 5.42%H 11.22%N
Przykład 264
Fumaran 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-1 H-chinolin-1 -ylo)-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3ylo)-1 -pipery dynylo] etanonu
Mieszaną mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyny (4 7 g, 21.4 mmole), K2CO3 (3.6 g, 25.6 mmoli) i N-(2-bromoacetylo)-l,2,3,4-tetrahydrochinohny (6 g, 25.6 mmoli) w acetonitrylu (200 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1.5 godziny. Mieszanmę ostudzono i odsączono stały produkt. Rozpuszczalnik odpędzono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2,100 g, roztwór eluujący: chlorek metylenu (DCM) i 1% metanolu w chlorku metylenu). Otrzymano w ten sposób 7.75 g oczyszczonego produktu. Próbkę 1.88 g w etanolu zadano roztworem kwasu fumarowego (550 mg, 1.0 równoważnik) w etanolu i otrzymano fumaran, 2.15 g, o temperaturze topnienia 162-163°C.
181 059
183
Analiza
Obliczono dla C23H24FN3O2. C4H4O4: 63.65%C 5.54%H 8.25%N
Znaleziono: 63.52%C 5.46%H 8 17%N
Przykład 265
Fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-1,2,3,4-tetrahydrochmoliny
Do mieszanego roztworu 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynyło]etylo] -1 -(1,2,3,4-tetrahydrochmolin-1 -ylo)etanolu (5.5 g, 14 mmoli) w THF (50 ml) dodano wodorku htowo glinowego (17 ml, 17 mmoli, IM w eterze) wkraplając, w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. W końcu tego okresu czasu nadmiar wodorku rozłożono, dodając kawałki lodu 13 ml 20% NaOH. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (150 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Octan etylu osuszono MgSO4 i przesączono. Rozpuszczalnik odpędzono do sucha. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 55 g, roztwór eluujący: 1-3% metanolu w dichlorometanie). Otrzymano w ten sposób 1.83 g produktu. Ten materiał rozpuszczono w gorącym etanolu i zadano roztworem kwasu fumarowego (700 mg) w etanolu. Otrzymano kryształy o wadze 1.85 g, o temperaturze topnienia 192-193°C.
Analiza
Obliczono dla C23H26FN3O. C4H4O4: 65.44%C 6.10%H 8.48%N
Znaleziono: 65.52%C 6.19%H 8.32%N
Przykład 266
Hemifumaran N-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperadynylo)-2-hydroksy1 -propylo]-1,2,3,4-tetrahydrochmoliny
Mieszaną mieszaninę zawieraj ącą N-(2,3 -epoksypropylo)-4(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (2.41 g, 8.73 mmol), 1,2,3,4-tetrahydrochmohnę (1.33 g, 10 mmoli) w alkoholu izopropylowym (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Roztwór ostudzono i rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Surowy stały produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,40 g, roztwór eluujący chlorek metylenu (DCM) i 1-3% metanolu w chlorku metylenu). Otrzymano w ten sposób 2.0 g oczyszczonego produktu Materiał rozpuszczono w etanolu i zadano roztworem kwasu fumarowego (567 mg, 1.0 równoważnik) w etanolu. Stałe produkty powtórnie rekrystalizowano z etanolu (50 ml) i otrzymano 1.0 g białych kryształów, jako hemifumaranu, o temperaturze topnienia 170-171°C
Analiza
Obliczono dla C24H28FN3O2 . 0.5C4H4O4: 66.79%C 6.47%H 8.99%N
Znaleziono: 66.27%C 6.54%H 8.86%N
Przykład 267
Fumaran N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]acetylo]-10,11 -dihydro-5H-dibenz[b,f]azepiny
Mieszaną mieszaninę zawierającą 2-chloroacetylo-10,ll-dihydro-5H-diben[b,f]azepinę (6.6 g, 24.3 mmole),4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (5 g, 22.7 mmoh) iK2CO3 (3.5 g, 40 mmoh) w acetonitrylu (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny Nierozpuszczalne produkty odsączono a rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (100 g SiO2, roztwór eluujący: dichlorometan (DCM) 11-2% metanolu w dichlorometanie). Otrzymano w ten sposób 8.7 g produktu jako żółtego oleju. Próbkę (1.5 g) tego materiału rozpuszczono w etanolu i zadano roztworem kwasu fumarowego w etanolu (360 mg, 3 ml). Zebrane stałe produkty rekrystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 890 mg białych kryształów o temperaturze topnienia 182-183°C.
Analiza
Obliczono dla C28H26FN3O2. C4H4O4: 67.24%C 5.29%H 7.35%N
Znaleziono 66.66%C 5.17%H 7.33%N
184
181 059
Przykład 268
HemiwodzianN-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etoksyftalimidu
Mieszaninę zawierającą 3-(4-piperydynylo)-6-fluorobezizoksazol (3.42 g, 15 mmoli), N-(2-bromoetoksy)-ftahmid (4.3 g, 16 mmoli) i K2CO3 (26 g, 18 mmoli) w acetonitrylu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Stałe produkty usunięto i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (SiO2,60 g, roztwór eluujący dichlorometan (DCM) 11% metanolu w dichlorometanie). W ten sposób otrzymany czysty produkt o wadze 6.8 g, krystalizowano z mieszaniny dichlorometanu z etanolem. Po rekrystalizacji z etanolu i eteru izopropylowego otrzymano białe kryształy (2.4 g, temperatura topnienia 125-127°C) hemiwodzianu.
Analiza
Obliczono dla C22H20FN3O4.0.5H2O: 63.15%C 5.05%H 10.04%N 2.15% H2O
Znaleziono· 63.20%C 5.16%H 9.80%N 2.32% H2O
Przykład 269
Wodzian chlorowodorku 3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] -2-hydroksy- 1 -propyloaminy
Mieszaną mieszaninę 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propyloftalimidu (6.2 g, 14.6 mmoli) i wodzianu hydrazyny (1.4 g, 28 mmoli) w metanolu (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny, następnie w 65 °C przez 16 godzm. Mieszaninę ochłodzono i rozpuszczalnik odpędzono do sucha. Białą pozostałość mieszano z wodą (40 ml) i zakwaszono HC1 do pH=3. Mleczno biały stały produkt przesączono przez warstwę Celite. Jasno żółty roztwór zalkalizowano 50% NaOH do pH=9, następnie ekstrahowano chlorkiem metylenu (DCM, 3x180 ml). Roztwór DCM przemyto solanką, wysuszono i odpędzono otrzymując olej (2.93 g) powoli krzepnący 1 gramowąpróbkę tego stałego produktu traktowano roztworem HC1 w metanolu i wytrącono chlorowodorek. Tą sól rekrystahzowano z etanolu z wodą i otrzymano 0.52 g białych kryształów o temperaturze topnienia 150-152°C
Analiza
Obliczono dla C15H20FN3O2. HC1. H2O: 51.80%C 6.67%H 12.08%N
Znaleziono: 51 74%C 6.32%H 12.05%N
Przykład 270
Wodzian dwuchlorowodorku N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] etylo]-3 -pirydynokarboksamidu
Do mieszaniny 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etyloaminy (1.17 g, 4.34 mmoli) i tnetyloaminy (1.08 g, 10.8 mmola) w chloroformie (30 ml) dodano chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego (0.96 g, 5.4 mmoh) w jednej porcji. Mieszaninę mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono chlorkiem metylenu (DCM) i przemyto solanką i wysuszono nad bezwodnym MgSO4. Roztwór zatęzono i surowy produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,25 g, roztwór eluujący: chlorek metylenu oraz 1-3% metanolu w chlorku metylenu). W ten sposób otrzymano 1.7 g wolnej zasady. Produkt traktowano IM HC1 w etanolu i rekrystahzowano dwukrotnie z mieszaniny metanolu z eterem izopropylowym otrzymując 1.19 g białych kryształów wodzianu dichłorowodorku o temperaturze topnienia 243-245°C.
Analiza
Obliczono dla C20H21FN4O2 2HC1. H2O: 52.80%C 5.49%H 12.20%N 3.92% H2O
Znaleziono: 52.34%C 5.39%H 12.11%N 3.68% H2O
Przykład 271
Dichlorowodorek N- [2-[4-(6-fluoro-1 H-mdazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo] etylo]-3-fenylo2-chinoksalinoaminy
Mieszaninę zawierającą 2-[4-[(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etyloammę (4.3 g, 16.3 mmoli) i 2-chloro-3-fenylochinoksalinę (4.7 g, 19.5 mmoli) ogrzewano w 160°C przez 5 godzin w autoklawie. Po 2 dniowym staniu w temperaturze otoczenia, pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę, wysuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując 7.5 g
181 059
185 brązowego stałego produktu. Stały produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC (Waters Associates Prep LC System 500, używając 2 kolumny z żelem krzemionkowym i 4.5% metanolu w chlorku metylenu jako eluent). Po zatężeniu ostanich frakcji otrzymano 2 3 g pożądanego produktu jako żółtej pianki. 1.4 g próbkę zawieszono w metanolu (30 ml) i dodano eterowego (eter dietylowy) roztworu HC1 (6.0 ml 1 .OM roztworu Et2O-HCl). Początkowo powstał żółty roztwór a po 20 minutach zaczął tworzyć się osad. Zawiesinę mieszano przez następne 30 minut i dodano 100 ml eteru dietylowego. W rezultacie zebrano 1.5 g jasno żółtej stałej substancji Produkt mieszano we wrzącym CH3CN (100 ml) przez 1 godzinę i po ochłodzeniu odsączono wydzielony stały produkt, 1.2 g, jako jasno żółtą stałą substancję o temperaturze topnienia = 244-246°C.
Analiza
Obliczono dla C27H26FN7.2HC1: 60.00%C 5.22%H 18.14%N
Znaleziono: 59.79%C 5.27%H 18.34%N
Przykład 272
Difumaran 1,2-bis-[4-(6-fluoro- l,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -pipery dyny lo] etanu
Do mieszanej mieszaniny zawierającej 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (2.2 g, 10 mmoh) 1K2CO3 (1.47 g, 1 IMmoli) w acetonitrylu (50 ml) dodano, wkraplając, 1,2-dibromoetanu (1 g, 5,4 mmole) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzm. Mieszaninę reakcyjną przesączono i rozpuszczalnik usunięto na wyp arce obrotowej. Surowy stały produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, 30 g, roztwór eluujący: chlorek metylenu, DCM, i metanol w chlorku metylenu). W ten sposób otrzymano 513 mg oczyszczonego produktu. Stały produkt traktowano kwasem fumarowym (270 mg, 2 równoważniki) w etanolu. Zebrane kryształy rekrystalizowano z wodnego etanolu i otrzymano 630 mg białych kryształów, o temperaturze topnienia = 246-247°C.
Analiza
Obliczono dla C26H28F2N4O2: 58.45%C 5 19%H 8.02%N
Znaleziono: 58.36%C 5.22%H 7.92%N
Przykład 273
Dichloro wodorek 1,3-bis-[4-(6-fluoro-l ,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -pipery dyny lo]-2-hydroksypropanu
Mieszaną mieszaninę zawierającą l-(2,3-epoksypropylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol3-ylo)piperydynę (1.19 g, 4.3 mmole) i 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (0.95 g, 4.3 mmole) w alkoholu izopropylowym (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę, następnie mieszano w 65 °C przez 16 godzm. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Stałą pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2, 35 g, roztwór eluujący: chlorek metylenu, DCM, i metanol w chlorku metylenu) W ten sposób otrzymano 2.55 g produktu. Ten materiał rozpuszczono w etanolu i traktowano roztworem HC1 (IM w eterze). Otrzymano 2.35 g soli o temperaturze topnienia>270°C z rozkładem.
Analiza
Obliczono dla C27H30F2N4O3.2HC1: 56 95%C 5.66%H 9.84%N
Znaleziono: 56.55%C 5.68%H 9.51%N
Przykład 274
2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l -piperydynylo]etylo]-2-fenylo-1,3-indanodion
Mieszaninę zawierającą4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (2 2 g, 10 mmoli), K2CO3(1.6 g, 11.6 mmoli) i 2-toluenosulfonylo-2-fenylo-1,3-mdanodion (4.2 g, 10 mmoli) w acetonitrylu (50 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono i nierozpuszczalne produkty odsączono. Rozpuszczalnik usunięto na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie stosując szybką chromatografię kolumnową (SiO2,45 g 140 g, roztwór eluujący chlorek metylenu, DCM). Produkt w ten sposób oczyszczony rekrystalizowano z etanolu (30 ml) i eteru izopropylowego, wydajność 2.8 g, temperatura topnienia 149-150°C
Analiza
Obliczono dla C29H25FN2O3: 74.34%C 5.38%H 5 98%N
Znaleziono: 74.24%C 5.50%H 5.87%N
186
181 059
Przykład 275
2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]acetonitryl
Mieszaninę zawierającą 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynę (11 g, 50 mmoli), K2CO3 (8.5 g, 61.6 mmoli) i 2-chloroacetonitryl (5.5 g, 73 mmole) w acetonitrylu (250 ml) ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Nierozpuszczalne produkty odsączono i przemyto chlorkiem metylenu (DCM). Podczas zatężania rozpuszczalników na wyparce obrotowej pojawiły się kryształy. Kryształy zebrano i zważono 5.79 g. Produkt w cieczy macierzystej dalej oczyszczono metodą szybkiej chromatografu na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,70 g, roztwór eluuj ący: chlorek metylenu oraz 1 % metanolu w chlorku metylenu). W ten sposób otrzymano drugąporcję produktu o wadze 5.2 g. Całkowita ilość wyniosła 10.9 g. Próbkę rekrystalizowano jeszcze raz z etanolu, temperatura topnienia produkty 130-132°C.
Analiza
Obliczono dla C14H14FN3O: 64.85%C 5.44%H 16.21%N
Znaleziono: 64.68%C 5.32%H 16.32%N
Przykład 276
3-[4-(6-fhioro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)- l-piperydynylo]propionitryl
Mieszaninę 4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-piperydyny (11 g, 50 mmoli), K2CO3 (8.5 g, 74 mmole) i 3-bromopropionitrylu (8.2 g, 1.2 równoważnika) w acetonitrylu (300 ml) ogrzewano do wrzenia przez 24 godziny. Mieszaninę ostudzono i nierozpuszczalne produkty odsączono. Rozpuszczalniki usunięto na wyparce obrotowej i surowy produkt oczyszczano metodą szybkiej chromatografii na kolumnie z żelem krzemionkowym (SiO2,120 g). W ten sposób otrzymano 8.94 g oczyszczonego produktu. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano nitryl w postaci białych kryształów, 4 3 g, o temperaturze topnienia 100-101 °C.
Analiza
Obliczono dla C15H16FN3O: 65.92%C 5.90%H 15.37%N
Znaleziono: 65.87%C 5.87%H 15.37%N
Przykład 277
-Fenoksykarbonylo-3-( 1 -fenoksykarbonylo-4-piperydynylo)-1 H-indazol
Do zawieśmy 3-(l-metylo-4-piperydynylo)-lH-indazolu (5.0 g, 23.2 mmole) w chlorku metylenu (100 ml) dodano węglanu potasu (8.0 g, 58.0 mmoh) a następnie wkroplono chloromrówczanu fenylu (6.9 ml, 51.0 mmoli) w temperaturze pokojowej. Po 5 dniach mieszania mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę Celite i stałe produkty przemyto chlorkiem metylenu. Połączone przesącze zatężono i pozostały stały produkt oczyszczono metodą szybkiej chromatografu kolumnowej (SiO2, roztwór eluujący: 10% metanolu w chlorku metylenu) i otrzymano 6.7 g l-fenoksykarbonylo-3-(l-metylo-4-piperydynylo)-lH-indazolu jako chlorowodorku. Wolną aminę tego ostatniego związku otrzymano w nasyconym roztworze Na2CO3 i ekstrahowano ją octanem etylu. Po zatężeniu warstwy organicznej otrzymano 4.7 g wolnej aminy, którą użyto bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu l-fenoksykarbonylo-3-(l-metylo-4-piperydynylo)-lH-indazolu (4.7 g, 14.0 mmoli) w chlorku metylenu (100 ml) dodano węglanu potasu (0.85 g, 6.2 mmoh) a następnie chloromrówczanu fenylu (2.1M1, 15.4 mmoh) w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu. Po 2 dniach mieszania, mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez złoże Celite i stałe produkty przemyto chlorkiem metylenu. Pozostały olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, chlorek metylenu) i otrzymano olej, który uległ zestaleniu w mieszaninie octanu etylu z eterem naftowym. Biały stały produkt zebrano (4.2 g) przez sączenie i przemyto go eterem naftowym, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 113-116°C.
Analiza
Obliczono dla C26H23N3O4· 70.74%C 5.25%H 9.52%N
Znaleziono: 70.47%C 5.17%H 9.38%N
181 059
187
Przykład 278
[4-(6-Fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]acetonitryl
Mieszaninę zawierającą 6-fluoro-3-(4-piperazynylo)-lH-indazol (6.0 g, 2.7 mmola), NaHCO3 (2.5 g, 3.0 mmola) chloroacetonitryl (2.5 g, 3.3 mmola) i CH3CN (150 moli) mieszano w temperaturze wrzenia pod azotem przez 18 godzin. Oziębioną mieszaninę wylano do wody i wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt octanowy przemyto wodą, przemyto solanką, wysuszono MgSO41 zatężono, otrzymując 7.0 g brunatnej stałej substancji. 1.3 g próbkę rekrystalizowano z octanu etylu i otrzymano 0.65 g stałej beżowej substancji o temperaturze topnienia 154-156°C.
Analiza
Obliczono dla C13H14FN5:
Znaleziono
60.22%C 5.44%H 27.01%N
59.97%C 5.55%H 26.91%N
Przykład 279
- [4-(3 -Chloropropoksy)-3-metoksyfenylo] -2-hydroksy etanon
Roztwór zawierający l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]etanon (4.3 g, 17.7 mmoli), [bis(trifluoroacetoksy)-jodo]benzen (15.6 g, 36.2 mmoli), H2O (18 ml) CF3CO2H (2.8 ml) i CH3CN (90 ml) ogrzewano do wrzenia przez 3 godziny. CH3CN usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną żółtą ciecz podzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Dwufazową mieszaninę przesączono, warstwę organiczną zebrano, przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i zatężono, otrzymując 1.5 g bezpostaciowego, brunatnego, stałego produktu Ten stały produkt poddano szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując kolumnę roztworem 5% octanu etylu w chlorku metylenu Po zatężemu podobnych frakcji otrzymano 0.7 g związku w postaci jasno żółtej stałej substancji o temperaturze topnienia 99-101°C.
Przykład 280 l-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo] -2-hydroksyetanon
Mieszaninę zawierającą3-(4-piperydynylo)-6-fluoro-l,2-benzizoksazolu (1.3 g, 5.8 mmoli), l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]-2-hydroksyetanon (1.5 g, 5.8 mmola), NaHCO3 (1.5 g) i l-metylo-2-pirohdynon (50 ml) mieszano pod azotem w 100°C przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wodną zawiesinę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto wodą, wysuszono MgSO4 i zatężono, otrzymując produkt.
W ten sposób wynalazek przynosi grupę związków chemicznych, zdolnych do wytwarzania skutków przeciwpsychotycznych i mogących mieć korzystny wpływ na negatywne symptomy schozofrenii. Ponadto, wiele z tych związków może także zmniejszać tendencję do wytwarzania ubocznych skutków ekstrapiramidalnych u ssaków.
181 059
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 6,00 zł

Claims (134)

Zastrzeżenia patentowe
1 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo]-3-ftalimido-2-propylodekanonian, N-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo-1 -piperydynylo]-4-(l -dekanoilo)ammoftalimid, N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazolo-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-(l-dekanoilo)oksyftahmid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
1 -[(4-aceto-2-metoksy)fenoksy]-3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -yło)-1 -piperydynylo]-2-propylodekanoman,
N-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propylo]ftalimid,
1*28 R18 w którym Rb R4, R28, R29, R30, R31, R32 1 q mają wyżej podane znaczenia;
1 -(1,2,3,4-tetrahydro- lH-izochmolin-2-ylo)-2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]etanon;
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l,2,3,4-tetrahydroizochmolma;
1 Heterocykliczne pochodne o wzorze
w którym
X oznacza -0-, -S-, -NH- lub -N(R2)-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, aroilowąi alkanoilową,
Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod,
Q! jest wybrany z grupy obejmującej:
(a)
(b)
I I gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, i Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (1)
w którym (R,) oznacza
-CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27- gdzie n jest O, 1, 2 lub 3, albo
-CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH-CH- jest cis lub trans,
R23 oznacza wodór, grupę liniową (C1-C18)alkilową, lub grupę hydroksylową, R24 oznacza wodór, grupę liniową (C]-C18)alkilową lub grupę hydroksylową,
181 059
R27 oznacza wodór lub R24 i R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=O, a
R oznacza wodór, niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową hydroksylową chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową niższą mono lub dialkiloaminową niższą alkilotio, cyjanową acyloaminową trifluoroacetylową aminokarbonylową monoalkiloammokarbonylową dialkiloaminokarbonylową grupę -C(=O)-alkilową grupę -C(=O)-fenylową alkoksyalkilową alkanoiloalkilową benzyloksylową ditianyloalkilową grupę -CH(OR7)-alkilową oraz -C(=W)-alkilową w powyższych grupach alkilem jest grupa (Cj-C]8)alkilowa,
W oznacza CH2 lub CHR8 lub N-R^,
R7 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkanoilową
R8 oznacza niższą grupę alkilową
Rę oznacza grupę hydroksylową alkoksylową lub -NHR10,
R10 oznacza wodór, przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do alifatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być alternatywnie acylowany przez grupę (C4.18)alkanoilową a dodatkowo dowolny atom azotu może być acylowany przez grupę (C4.18)alkoksykarbonylową m oznacza 1, 2 lub 3;
(2)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza wodór lub -OCH3;
2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo-2,3-dihydro3-hydroksy-1 H-izoindol-1 -onu, ester dekanomowy kwasu 2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-pipedrydynylo]etylo]-3-okso-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-ylu i ich farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych.
(2)
w którym R] ma wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza wodór lub -OCH3;
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, a
R4 oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę tn(C1-C6)alkilosihloksylową, alkanoiloksy mższoalkilową, aminową, mono- lub dialkiloaminową, (Cj-C^jacyloaminową, (CrC18)alkanoilową, chlor, fluor, brom, grupę -O-C(=C)-(CrC18 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową lub grupę -C(=O)fenylową, (4)
w którym Rj i R4 mają wyżej podane znaczenia,
181 059 (5)
w którym jeden z Xy lub Xz oznacza grupę -C(=O)- a drugi oznacza grupę -CH2-; R'5 oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową, a
R] ma wyżej podane znaczenie;
2- [4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazyny lo]-1 -(1,2,3,4-tetrahydroizo-chmohn-2-ylo)etanon i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
2-(l ,2,3,4-tetrahydro-1 H-izochinolin-2-ylo)-1 -[4-(6-fluoro-1,2-benz-izoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo] etanon;
N-3-[4-(6-fluorol,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propylo] -1,2,3,4-tetrahydroizochmolina;
181 059
2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-1 -(2,3 -dihydro-1 H-izoindol-2-ylo)etanon i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
2 Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest przedstawiony wzorem
w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
(3)
w którym Rt ma wyżej podane znaczenie, a
R4 oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę tri(C1-C6)alkilosililoksylową, alkanoiloksy niższoalkilową, aminową, mono- lub dialkiloaminową, (Ć1-C18)acyloaminową, (C,-C18)alkanoilową, chlor, fluor, brom, grupę -O-C(=O)-(C]-C18 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową lub grupę - C(=O)fenylową, (4)
w którym Rt i R4 mają wyżej podane znaczenia, (5)
w którym jeden z Xy lub Xz oznacza -C(=O)- a drugi oznacza -CH2-; R'5 oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową, a
R] ma wyżej podane znaczenie;
181 059 (6)
w którym R, i R4 mają wyżej podane znaczenie, (7)
w którym A oznacza grupę -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, -CR26=N-, lub -CR25R26-,
R25 oznacza wodór, grupę (C^Cgjalkilową, grupę hydroksylową lub (Cj-CI8)alkanoiloksylową,
R26 oznacza wodór, lub grupę (CrC6)alkilową, jeden z By i Bz oznacza CH lub N a drugi oznacza CH,
U oznacza O lub S, q oznacza 1, 2, 3 lub 4; a
R! i R4 mają wyżej podane znaczenie;
3- [4-(6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo]propionian etylu, 2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]acetomtryl, 3- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]propionitryl, [4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]acetonitryl, l-[4-(3-chloropropoksy)-3-metoksyfenylo]-2-hydroksyetanon i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
181 059
(3)
w którym R] ma wyżej podane znaczenie, a
R4 oznacza wodór, niższą grupę alkilowa, niższą grupę alkoksylową hydroksylową amino, mono- lub dialkiIoaminową(Cj-C3)acyloaminową (CrC6)alkanoilową chlor, fluor, brom lub grupę -O-C(=O)-(CrC12 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową lub grupę -C(=O)fenylową (4)
w którym R] i R4 mają wyżej podane znaczenia, (5)
w której jeden z Xy lub Xz oznacza grupę -C(=O)- a drugi oznacza grupę -CH2-, R'5 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową a
Rj ma wyżej podane znaczenie;
3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę o wzorze
w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
(3)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, a
R'4 oznacza grupę tri(CrC6)alkilosililoksyIową alkanoiloksy mższoalkilową grupę (C4-C18)acyloaminową grupę (C7-C18)alkanoilową grupę -O-C(=O)-(C13-C18 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową (4)
w którym R] i R'4 mają wyżej podane znaczenia, (6)
—(Ri)
181 059 w którym Rj i R'4 mają wyżej podane znaczenia, (Ό
w którym A oznacza grupę -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, -CR26=N-, lub -CR25R26-,
R25 oznacza wodór, grupę (CrC6)alkilową hydroksylową lub (CrC18) alkanoiloksylową
R26 oznacza wodór, lub grupę (Cj-C^alkilową jeden By Bz oznacza CH lub N a drugi oznacza CH,
U oznacza O lub S, q oznacza 1, 2, 3 lub 4;
Rb R4 i m mają wyżej podane znaczenia;
R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową grupę hydroksylową grupę tn(Cj.6)alkilosililoksylową alkanoiloksy niższoalkilową aminową mono- lub dialkiloaminową (Cj 18)acyloammową (Cpjgjalkanoilową chlor, fluor, brom, grupę -O-C(=O)-(Cri8) łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową grupę -C(=O) fenylową (9)
w którym R1; R4 i q mają wyżej podane znaczenie, a R28 oznacza wodór lub fenyl, (10)
(Rl)q w którym Rb R, i q mają wyżej podane znaczenia, R29 i R30 oznaczają wodór,
R31 i R32 oznaczają wodór lub grupę hydroksylową
181 059 (Η)
4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propoksyfenylometanon;
(4)
w którym R, i R'4 mają wyżej podane znaczenie, (6)
w którym Rt i R'4 mają wyżej podane znaczenie,
181 059 (7)
w którym A oznacza grupę -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, -CR26=N-, lub -CR25R26-,
R25 oznacza wodór, grupę (CrC6) alkilową, hydroksylową lub (C]-C18) alkanoiloksylową,
R26 oznacza wodór, lub grupę (CpCgjalkilową, jeden By i Bz oznacza CH lub N a drugi oznacza CH,
U oznacza O lub S, q oznacza 1, 2, 3 lub 4: a
R, i R4 mają wyżej podane znaczenie;
R4 oznacza atom wodoru, niższą grupą alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę tn(C1.6)alkilosililoksylową, alkanoiloksyniższoalkilową, aminową, mono- lub dialkiloaminową, (Cj.18)acyloaminową, (Cj.^jalkanoilową, chlor, fluor, brom, grupę -O-C(=O)-(CM8 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O) fenylową;
4-( 1 -dekanoilo-6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 - [2-(2,3 -dihydro-1 H-izoindol-2-ylo]piperazyna i jej farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[3-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)-propylo]piperazyna i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
I
4-(6-fhioro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyna;
4-( 1 H-mdazol-3-ylo)-1 -(2-(2,3-dihydro-1 H-izomdol-2-ylo)etylo]piperazyna;
181 059
4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-[2-(5-fluoro-2,3-dihydro-lH-izoiondol-2-ylo)etylo]piperazyna i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-5-metylo-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyna;
4-(6-fluoro-1 H-indazol-3-ylo)-1 -(2-(2,3-dihydro-4-metylo-1 H-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyna;
4-(lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-5-fluoro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]piperazyna;
4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-[2-(5-fluoro-2,3-dihydo-lH-izoindol-2-ylo)etylo]-piperydyna i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-[2-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]-piperydyna;
4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-1-(2-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)propylo]piperydyna;
N-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propylo]-2,3-dihydro- IH-izoindol;
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-5-(tnizopropylosilyljoksy-1 H-izomdol;
N-(2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-5-hydroksy-1 H-izomdol;
4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -[2,5-fluoro-2,3-dihydro-1 H-izoiondol-2-ylo)etylo]piperydyna;
4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -(2,3-dihydro-1 H-izoindol-2-ylo)etylo]piperydyna;
4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-(3-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)propylo]piperydyna;
4. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -CH(OH)-, By i Bz oznaczają CH; U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
(6)
w którym R, i R4 mają wyżej podane znaczenia,
181 059 (7)
w którym A oznacza -C(=O)-,
By i Bz oba oznaczają CH;
U oznacza O, q oznacza 1, 2, 3 lub 4; a
Rj ma wyżej podane znaczenie;
R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylowa, grupę hydroksylową, grupę tr^Cj^jalkilosihloksylowa, alkanoiloksymższoalkilową, aminową, mono- lub dialkiloaminową, grupę (C148) acyloaminową, (Cj.^jalkanoilową, chlor, fluor, brom, grupę -O-C(=O)-(C].18) łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)fenylową,
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
Q oznacza S-, -NH- lub -CH2-, a
R i m mają wyżej podane znaczenie;
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
(6)
w którym R] i R4 mają wyżej podane znaczenie, (Ό
w którym A oznacza grupę -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, -CR26=N-, lub -CR25R26-,
R25 oznacza wodór, grupę (CrC6)alkilową, grupę hydroksylową lub (CrC]8)alkanoiloksylową,
R26 oznacza wodór, lub grupę (Cj-Cgjalkilową, jeden z By i Bz oznacza CH lub N a drugi oznacza CH,
U oznacza O lub S, q oznacza 1, 2, 3 lub 4; a
Rj i R4 mają wyżej podane znaczenie;
w którym R! ma wyżej podane znaczenie;
181 059 (9)
w którym Rb i q mają wyżej podane znaczenie, a R28 oznacza wodór lub fenyl, (10)
(Rt)q w którym Rb R4 i q mają wyżej podane znaczenia, R29 i R30 oznacza wodór, R31 i R32 oznaczają wodór, (H)
(6)
w którym R, i R4 mają wyżej podane znaczenia,
181 059 (7)
w którym A oznacza -C(=O)-,
By i Bz oba oznaczają CH;
U oznacza O, q oznacza 1, 2, 3 lub 4; a
Rj ma wyżej podane znaczenie;
R4 oznacza atom wodoru, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, grupę hydroksylową, grupę tri(C1.6)alkilosihloksylową, alkanoiloksyniższoalkilową, aminową, mono- lub dialkiloammową, grupę (C].lg)acyloammową, (C].]8)alkanoilową, chlor, fluor, brom, grupę -O-C(=O)-(Cbl8) łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)fenylową, (8)
w którym R, ma wyżej podane znaczenie;
6,7-dimetoksy-2-[3- [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochmolina i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
I
6. Związek według zastrz. 5, znamienny tym, że jest nim 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3 -ylo)-1 -piperydynylo] etylo] -2,3 -dihydro-3-hydroksy-1 H-izomdol-1 -on, ester dekanoinowy kwasu 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2- benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3-okso-2,3-dihydro-lH-izomdol-l-ulu i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne
7. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, ze X oznacza -S- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia
(8)
w którym R! ma wyżej podane znaczenie;
8. Związek według zastrz. 7, znamienny tym, że jest mm 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izoindol-l-on 1 jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
(9)
(ROą w którym Rb R4 i q mają wyżej podane znaczenie, a
181 059
R28 oznacza wodór lub fenyl, (10)
w którym Rp i q mają wyżej podane znaczenia, R29 i R30 oznaczają wodór, R3i i R32 oznaczają wodór, (H)
(9)
R28 R28 w którym Rb R4 i q mają wyżej podane znaczenie, R28 oznacza wodór lub fenyl, (10)
w którym Rb R4 i q mają wyżej podane znaczenia, R29 i R30 oznaczają wodór,
R3i i R32 oznaczają wodór lub grupę hydroksylową,
181 059 (11)
R28 &28 w którym R,
R4, R28, R29, R30, R31, R32 1 q mają wyżej podane znaczenie;
9. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że X oznacza -NH- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
10. Związek według zastrz. 9, znamienny tym, ze jest nim 2-[2-[4-(6-fluoro-l-H-indazol-3-ylo)-l- piperazynylo]etylo-2,3-dihydro-3-hydroksy-lH-izomdol-l-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
11. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -CH(=S)-, By 1 Bz oznaczają CH, U oznacza O a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
(12)
w którym Rb R29, R30, R31 i R32 mają wyżej podane znaczenia;
(12)
w którym
R29, R30, R31 i R32 mają wyżej podane znaczenie;
(12)
w którym Rj, R29. R30, R3) i R32 mają wyżej podane znaczenia;
181 059 (13)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, (14) —(Ri)—Q2
(R)m w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
Q oznacza -S-, -NH- lub -CH2-, a R i m mają wyżej podane znaczenie;
12. Związek według zastrz. 11, znamienny tym, że X oznacza -O- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
(12)
w którym Rb R29, R30, R31 i R32 mają wyżej podane znaczenia;
w którym Rb R4 1 m mają wyżej podane znaczenia, (17)
w którym R! ma wyżej podane znaczenie;
181 059 (18)
-Rj-O-R 12 w którym R'12 jest wybrany z grupy obejmującej: grupę alkilową, grupę przedstawioną wzorem
grupę -C(=O)-(C13-C18 łańcuch prosty lub rozgałęzi onyjalkilową, grupę -C(=O)-NR13R ]4 w której R13 oznacza grupę (C13-C18)alkilową, a RM oznacza grupę (C13-C]8)alkilową;
grupę -S(=O)2-R17 gdzie R17 oznacza grupę (C7-C]8) alkilową i fenylową, a
R41 m mają wyżej podane znaczenie, (19)
-R]-NR18R19 w którym R[8 i R19 sąmezależme wybrane z grupy obejmującej: wodór, grupę -C(=O)-pirydylową, grupę (C13-C]8 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową grupę -C(=O)-Ó-(C13-C18)alkilową, grupę -C(=O)-(C13-C18)alkilową, lub grupę przedstawioną wzorem
NRlgR19 wzięte razem tworzą pierścieniową strukturę piperydynylowa, w której pierścień piperydynylowy jest podstawiony grupą o wzorze
w których X, Y, Rb R4, R281 m mają wyżej podane znaczenia, (20)
-RrS-R'12 w której R, i R'12 mają wyżej podane znaczenia, (21)
O
O w którym Rb R4, R28 i m mają wyżej podane znaczenia;
181 059
I pod warunkiem, że gdy Y2 oznacza ugrupowanie oznaczone jako (1) to Z nie oznacza -Ngdy X oznacza -S-, R23, R24 i R27 wszystkie oznaczają H i R oznacza H; oraz gdy Y2 oznacza ugrupowanie oznaczone jako (4) to Z me oznacza -N- gdy X oznacza -S-, R23, R24 i R27 wszystkie oznaczająH, R'4 oznacza H a Y oznacza H, niższy alkil, hydroksyl, chlorowiec, niższy alkoksyl lub trifluorometyl;
oraz wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
(13)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie,
181 059 (14) —(Ri)—Q2
(R)m w którym R( ma wyżej podane znaczenie;
Q oznacza -S-, -NH- lub -CH2-, a
R i m mają wyżej podane znaczenie;
(13)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
13. Związek według zastrz. 12, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-bennzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]tiaftahmid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
(14) —(Ri)-Q2
(R)m w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
Q oznacza S-, -NH- lub -CH2-, a
R i m mają wyżej podane znaczenie;
14. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę C(=S), By i Bz oznaczają CH, U oznacza S, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
181 059
(15)
w którym R] ma wyżej podane znaczenie;
(15)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
(15)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że X oznacza -O- a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
(16)
w którym Rb R4 i m mają wyżej podane znaczenia;
(16)
w którym Rb R4 1 m mają wyżej podane znaczenia;
181 059 (17)
w którym R] ma wyżej podane znaczenie;
(16)
w którym Rj R4 i m mają wyżej podane znaczenia;
16. Związek według zastrz. 15, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l,3-bis-tiaftalimid ijego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
(17)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
(17)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie;
181 059 (18)
-RrO-R12 w którym R12 jest wybrany z grupy obejmującej: wodór, grupę alkilową, grupę -C(=O)-(CrC18 łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową, grupę -C(=O)-NR13R]4, i grupę o wzorze:
O
R13 jest wybrany z wodoru i grupy (CrClg)alkilowej, R14 jest wybrany z wodoru i grupy (CrC18)alkilowej; Rj i R4 mają wyżej podane znaczenie;
17. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -C(CH3))OH-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki maja wyżej podane znaczenia.
(18)
-R1-O-R]2 w którym R12 jest wybrany z grupy obejmującej: wodór, grupę alkilową, grupę -0(=0)-(0^0^ łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)-NR13RI4, i grupę o wzorze:
181 059
Ο
R13 jest wybrany z wodoru i grupy (CrC18)alkilowej, Ri4 jest wybrany z wodoru i grupy (CrC18)alkilowej; Rj i R4 mają wyżej podane znaczenie;
(18)
-RrO-R'12 w którym R12 jest wybrany z grupy obejmującej: wodór, grupę -C(=O)-(C]-C12 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)-NR13R14, -C(=)-NR15R16, -S(=O)2-R17,
181 059
Ri3 jest wybrane z wodoru i grupy (C1-C]2)alkilowej,
R14 jest wybrane z wodoru i grupy (C1-C12)alkilowej;
NR15R16 razem wzięte tworzą strukturę pierścienia wybranego z grupy składającej się z piperydynylu, morfolinylu i piperazynylu;
R17 jest wybrane z grupy (C^Cgjalkilowej i fenylowej,
R] ma wyżej podane znaczenie;
(18)
-Ri-O-R'12 w którym R'12 jest wybrany z grupy obejmującej: grupę alkilową, grupę o wzorze
grupę -C(=C)-(C13-C18 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)-NR13R14, w której R13 oznacza grupę (C13-Ci8)alkilową, a R14 oznacza grupę (C13-C18)alkilową; grupę -S(=O)2-R17 gdzie R17 oznacza grupę (C7-C18) alkilową i fenylową, a
R4 i m mają wyżej podane znaczenie;
(18)
-Ri-O-R12 w którym R12 jest wybrany z grupy obejmującej: wodór, grupę -C(=O)-(C1-C12 łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową, grupę -C(=O)-NR]3R]4, -C(=)-NR15R16, -S(=O)2-R17,
R13 jest wybrane z wodoru i grupy (CrC12)alkilowej,
181 059
R]4 jest wybrane z wodoru i grupy (CrC12)alkilowej;
NR]5R16 razem wzięte tworzą strukturę pierścienia wybranego z grupy składającej się z piperydynylu, morfolinylu i piperazynylu;
R17 jest wybrane z grupy (C1-C6)alkilowej i fenylowej,
R] ma wyżej podane znaczenie;
18. Związek według zastrz. 17, znamienny tym, że X oznacza -O- a pozostałe podstawniki maja wyżej podane znaczenia.
(19)
RrNR18Rj9 w którym R181R19 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej: wodór, grupę (CrC18 łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową grupę -0(=0)-0-(0^ 18)alkilową grupę -Ο(=Ο)-(Ο]-Ο18)31kilową grupę -C(=O)-pirydylową grupę o wzorze:
NR18R19 wzięte razem tworzą strukturę pierścieniową wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i morfolmyl, gdzie pierścień piperydynylowy jest ewentualnie podstawiony grupą o wzorze
a podstawniki X, Y, Rb R4, R28 i m mają wyżej podane znaczenia;
(19) -RrNR18R19 w którym R181R19 sąniezależnie wybrane z grupy obejmującej: wodór, grupę (CrC12 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową, grupę -C(=O)-O-(C1-C12)alkilową, i -C(=O)-(C1-C12)alkilową, w których NR18R19 wzięte razem tworzą strukturę pierścieniową wybraną z grupy obejmującej piperydyny! i morfolinyl, a
Rj ma wyżej podane znaczenie;
(19)
RrNR^Rw w którym R181R19 sąmezależme wybrane z grupy obejmującej: wodór, grupę -C(=O)-pirydylową, grupę (C13-C12 łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową, grupę -C(=O)-O(C13-C18)alkilową, grupę -C(=O)-(C13-C18)alkilową, lub grupę o wzorze
w której NR18R19 wzięte razem tworzą pierścieniową strukturę piperydynylową, w której piperydynylowy pierścień jest podstawiony grupą o wzorze
a podstawniki X, Y, R^ R4, R28 i m mają wyżej podane znaczenie;
(19)
-R]-NRlgR19 w którym Rlg i R19 sąniezaleznie wybrane z grupy obejmującej: wodór, grupę (C]-C18 łańcuch prosty lub rozgałęziony)alkilową grupę -C(=O)-O-(C1-C18)alkilową, grupę -C(=O)-(C1-C18)alkilową, grupę -C(=O)-pirydylową, grupę o wzorze:
NR18R]9 wzięte razem tworzą strukturę pierścieniową wybraną z grupy obejmującej piperydynyl i morfolmyl, gdzie pierścień piperydynylowy jest ewentualnie podstawiony grupą o wzorze
a podstawniki X, Y, R4, R28 i m mają wyżej podane znaczenia (20)
-Rj-S-R|2 w której R, i RI2 mają podane znaczenia, (21)
w którym Rb R4 i R28 mają wyżej podane znaczenia; wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
181 059
I
(19)
-R]-NR]8Ri9 w którym R181R19 sąmezalezme wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę (CrC12 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową grupę -C(=O)-O-(C]-C12)alkilową i -C(=O)-(CrC12)alkilową, w których NR18R]9 wzięte razem tworzą strukturę pierścieniową wybraną z grupy obejmującej piperydyny! i morfolinyl, a
Rt ma wyżej podane znaczenie;
19. Związek według zastrz. 18, znamienny tym, że jest nim 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3-hydroksy-3-metylo-lH-izomdol-l-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
(20)
-Ri-S-R12 w której R] i R12 mają wyżej podane znaczenia;
O
O (21)
181 059 w którym Rb R41R2g mająwyżej podane znaczenia; wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
(20) -R1-S-R12 w której Rj i R12 mająwyżej podane znaczenia, wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik
(20)
-RrS-R'12 w której Rt i R'12 mają wyżej podane znaczenia,
181 059 (21)
Ο
Ο w którym Rb R4, R28 i m mają wyżej podane znaczenie; oraz wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
(20)
-Ri-S-R]2 w której Rj i R12 mająwyżej podane znaczenia, wszystkie ich izomery geometryczne, optyczne i stereoizomery, lub farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
20. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -CH(CH3)-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia
21. Związek według zastrz. 20, znamienny tym, że X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
22. Związek według zastrz. 21, znamienny tym, że jest nim 2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-3-metylo-lH-izomdol-l-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
23. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -C(=CH2)-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
24. Związek według zastrz. 23, znamienny tym że X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
25. Związek według zastrz. 24, znamienny tym, że jest nim 2,3-dihydro-2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-etylo]-3-metyleno-lH-izoindol-l-on i jego farmaceutyycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
26. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -CH2-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
27. Związek według zastrz. 26, znamienny tym, że X oznacza -O-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
^28 ^28 w którym Rb R4, R28, R29, R30, R31, R32 i q mają wyżej podane znaczenia;
28. Związek według zastrz. 27, znamienny tym, że jest nim 2-[2-[4-(6-fluoro,l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-dihydro-lH-izoindol-l-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
^28 Κ-28 w którym Rb R4, R28, R29. R30, R31, R321 Q mają wyżej podane znaczenia;
29 Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -C(=O)CH2-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
30. Związek według zastrz. 29, znamienny tym, że X oznacza -O-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
31 Związek według zastrz. 30, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolino-l,3-dion i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
32. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -C(=O)-, By i Bz oznaczają N, U oznacza -O-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
33. Związek według zastrz. 32, znamienny tym, że X oznacza -O-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
34. Związek według zastrz. 33, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-6-pirolo[3,4-b]pirydyno-5,7-dion i jego farmaceutycznie doopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
35. Związek według zastrz. 3, znamienny tym, że A oznacza grupę -CR26=N-, By i Bz oznaczają CH, U oznacza O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
36. Związek według zastrz. 35, znamienny tym, że X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
181 059
37. Związek według zastrz. 36, znamienny tym, że jest mm 3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2-metylo-3H-chinazolin-4-on i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
38. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę o wzorze:
a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
I
39. Związek według zastrz. 38, znamienny tym, że X oznacza -O- i Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
40. Związek według zastrz. 39, znamienny tym, że jest nim
41. Związek według zastrz. 38, znamienny tym, że X oznacza -NH-1 Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
42. Związek według zastrz. 41, znamienny tym, że jest nim
43 Związek według zastrz. 38, znamienny tym, że X oznacza -NH-, Z oznacza -N-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
44. Związek według zastrz. 43, znamienny tym, że jest nim
45. Związek według zastrz. 43, znamienny tym, że jest mm
46. Związek według zastrz. 38, znamienny tym, że X oznacza grupę -N(R2)-1Z oznacza-N-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
47. Związek według zastrz. 46, znamienny tym, że jest nim
48. Związek według zastrz. 46, znamienny tym, że jest nim 6-fluoro-3-[4-[2-(2,3-dihydro-lH-izoindol-2-ylo)etylo]-l-piperazynylo]-N-fenylo-lH-indazol-l-karboksamid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
49. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę
w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
I
50. Związek według zastrz. 49, znamienny tym, że X oznacza -O-1Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
51. Związek według zastrz. 50, znamienny tym, że jest nim 2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-l-(2,3-dihydroindol-l-ylo)etanon i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
52. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę
R-28 ^28 w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
53. Związek według zastrz. 52, znamienny tym, że X oznacza -O-1Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
54. Związek według zastrz. 53, znamienny tym, że jest mm
55. Związek według zastrz. 52, znamienny tym, ze X oznacza -NH- i Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
56 Związek według zastrz. 55, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-lH-mdazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-l,2,3,4-tetrahydroizochmolina i jej farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
I
57. Związek według zastrz. 52, znamienny tym, że X oznacza -NH- i Z oznacza -N-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
58. Związek według zastrz. 57, znamienny tym, że jest nim N-2-[4-(6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]-l,2,3,4-tetrahydroizochmolina;
59. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, ze Y2 oznacza grupę
w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
60. Związek według zastrz. 59, znamienny tym, że X oznacza -O- i Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
61. Związek według zastrz. 60, znamienny tym, ze jest nim l-(l,2,3,4-tetrahydro-lH-chinolin-l-ylo)-2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizo-ksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etanon;
N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-1,2,3,4-tetrahydrochinolina;
N-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propylo] -1,2,3,4-tetrahydrochinolina i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
62. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę
w której pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
63. Związek według zastrz. 62, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-acetylo]-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b, f]azepina i jej farmaceutycznie akceptowane kwasowe sole addycyjne.
181 059
64. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę
w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
65. Związek według zastrz. 64, znamienny tym, że Rt oznacza grupę -CH2CH2-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
66. Związek według zastrz. 65, znamienny tym, że jest mm 6-chloro-2-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-lH-benz[de]izochmolm,-l,3(2H)-dion i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
67. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę
w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
68. Związek według zastrz. 67, znamienny tym, że Rj oznacza grupę -CH2CH2-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
69. Związek według zastrz. 68, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2,3-naftalidmid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
70. Związekwedhig zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę -RrO-R12, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
71. Związek według zastrz. 70, znamienny tym, że R12 oznacza grupę o wzorze:
O
a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
72. Związek według zastrz. 71, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)- l-piperydynylo]etoksy-ftalimid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
73. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę -R1NR18R]9, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
74. Związekwedhig zastrz. 73, znamienny tym, że RI8 oznacza wodór i R19 oznacza grupę -(C=O)-pirydylową, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
75. Związek według zastrz. 74, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-3-pirydynokarboksamid i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
181 059
76. Związek według zastrz. 73, znamienny tym, że NR18R19 tworzą strukturę pierścieniową piperydynylu, w której pierścień piperydynylu jest podstawiony przez grupę o wzorze
w której X i Y mają znaczenia wcześniej podane.
77. Związek według zastrz. 76, znamienny tym, ze jest nim l,2-bis-[4-(9-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-]2-hydroksy-propan i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
78. Związek według zastrz. 73, znamienny tym, że R18 oznacza wodór i R19 oznacza grupę o wzorze
a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
79. Związek według zastrz. 78, znamienny tym, że jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-1 H-indazoł-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo-3-fenyl-2-chinoksaloamina i jej farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
80. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę
O
O a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
81 .Związek według zastrz. 80, znamienny tym, że jest mm 2-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-2-fenylo-l,3-indadion i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
82 Heterocykliczna pochodna o wzorze
(I) w którym,
X oznacza -0-, -S-, -NH- lub -N(R2)-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, aroilową, alkanoiłową, Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, niższą grupę alkoksylową,
181 059
Qi jest wybrany z grupy obejmującej:
i
I I gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, i Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (R)m
w którym (R,) oznacza -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27- gdzie n oznacza 0,1,2 lub 3, albo -CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans, R23 oznacza wodór, grupę liniową (CrC18)alkilową lub grupę hydroksylową, R24 oznacza wodór, grupę liniową (CrC18)alkilową lub grupę hydroksylową, R27 oznacza wodór lub R241R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=O, a
R oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, hydroksylową, chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową, niższą mono lub dialkiloaminową, niższą alkilotio, cyjanową, acyloammową, trifluoroacetylową, aminokarbonylową, monoalkiloaminokarbonylową, dialkiloammokarbonylową, formylową, grupę C(=O)-alkilowa, -C(=O)-fenylową, grupę -CH(OR7)-alkilową oraz grupę -C(=W)-alkilową, w powyższych grupach alkilem jest grupa (CrClg)alkilową,
W oznacza CH2 lub CHR8 lub N-Rę,
R7 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkanoilową,
R8 oznacza niższą grupę alkilową,
Rę oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub -NHR10,
R10 oznacza wodór, przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do alifatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być acylowany przez grupę (C4.18)alkanoilową, a dodatkowo dowolny atom azotu może być alternatywnie acylowany przez grupę (C4.I8) alkoksykarbonylową;
m oznacza 1, 2 lub 3;
przy czym R23 nie oznacza wodoru lub grupy liniowej (Ct.6)alkilowej, gdy R27 oznacza wodór i R24 oznacza wodór lub grupę liniową (Cj.gjalkilową,
181 059 przy czym R24 me oznacza wodoru lub grupy liniowej (Cj.6)alkilowej, gdy R27 oznacza wodór i n oznacza 0, albo gdy R27 oznacza wodór i R23 oznacza wodór lub grupę liniową (Cj.^alkilową, (2)
w którym Rt ma wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza wodór lub -OCH3;
83. Związek według zastrz. 82, znamienny tym, że jest przedstawiony wzorem w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
84 Związek według zastrz. 83, znamienny tym, ze Y2 oznacza grupę (R)m —(Ri w której podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
85. Związek według zastrz. 84, znamienny tym, ze Rj oznacza grupę -CH2CH(OH)CH2 lub grupę -CH2CH[OC(=O) (C^^jalkiljCH^ a pozostałe podstawniki mająwyżej podane znaczenia.
86. Związek według zastrz. 85, znamienny tym, że R jest niezależnie wybrany spośród wodoru, grupy (C1.6)alkoksylowej lub grupy (C^^jalkanoilowej, m oznacza 1 lub 2, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
87. Związek według zastrz. 86, znamienny tym, że X oznacza -O- i Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mająwyżej podane znaczenia.
88. Związek według zastrz. 87, znamienny tym, że jest mm eter 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3 -y lo)piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propoksy] fenylometylowy; 4- [3 - [4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3 -y lo)-piperydynylo] -2-hydroksy-1 -propoksy feny lometanon; 1 - [(4-aceto-2-metoksy)fenoksy]-3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-propylodekanonian i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
181 059
89 Związek według zastrz. 83, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę
U
w której A oznacza -C(=O)-;
By i Bz oba oznaczają CH;
U oznacza O;a
Rj oznacza grupę -CH2CH(OH)CH2- lub grupę -CH2CH[OC(=O) (Cj.18)alkil]CH2, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
90. Związek według zastrz. 89, znamienny tym, że X oznacza -O-1Z oznacza -CH-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
91. Związek według zastrz. 90, znamienny tym, że jest nim N-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-1 -piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propylo]ftalimid, 1 -[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazolo-3-ylo)-l-piperydynylo]-3-ftalimido-2-propylodekanonian i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
92. Związek według zastrz. 82, znamienny tym, ze jest nim N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazolo-3-ylo-l-piperydynylo]-4-(l-dekanoilo)aminoftalimid, N-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazolo-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]-4-(l-dekanoilo)oksyftahmid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
93. Związek według zastrz. 83, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę -Rj-O-R12, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
94 Związek według zastrz. 94, znamienny tym, że R’]2 oznacza wodór, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
95. Związek według zastrz. 94, znamienny tym, że X oznacza -0-, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
96. Związek według zastrz. 95, znamienny tym, że jest nim l-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]cykloheksanol i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
97. Związek według zastrz. 95, znamienny tym, że jest nim l-[2-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]etylo]cyklopentanol i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
98. Związek według zastrz. 83, znamienny tym, że Y2 oznacza grupę -R]NR18R19, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
99 Związek według zastrz 98, znamienny tym, że R)8 i R19 oba oznaczają wodór, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenia.
100. Związek według zastrz. 99, znamienny tym, ze jest nim 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]-2-hydroksy-l-propyloamina i jej farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
101. Związek pośredni, którym jest 3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizotiazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propioman etylu,
102. Związek, którym jest (S)-6-fhioro-3-[l-(3-metoksyfenylo-2-metylopropylo)-4-piperydynylo]-]l,2-benzizoksazol i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
103. Związek pośredni, którym jest N-(2,3-epoksypropylo)-4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydyna i jej farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
104. Związek pośredni, którym jest l-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynyl)-2-propanon i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
105. Związek pośredni, którym jest fenoksykarbonyl-3-(l-fenoksykarbonyl-4-piperydynylo)-lH-indazol i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
106. Związek, którym jest 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-l-piperydynylo]propoksy]-3-metoksyfenylo]-2-hydroksyetanon i jego farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
107. Związek, którymjest chlorowodorekN-[2-[4-(6-fhioro-l,2-benzizoksazol-3-ylo)-piperydyny lo] etylo] ftalimidu.
108. Heterocykliczna pochodna o wzorze
(I) w którym,
X oznacza -N(R2)-,
R2 oznacza alkoksykarbonyl,
Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, Q, jest wybrany z grupy obejmującej:
(b)
I I gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, a Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (1)
181 059 w którym (RJ oznacza grupę -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27 - gdzie njest 0,1,2 lub 3, albo grupę -CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH=CH-jest cis lub trans,
R23 oznacza wodór, grupę liniową (CrC18)alkilową lub grupę hydroksylową,
R24 oznacza wodór, grupę liniową (CrC18)alkilową lub grupę hydroksylową,
R27 oznacza wodór lub R24 i R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=O, a
R oznacza wodór, niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylowa, hydroksylową, chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową, niższą mono lub dialkiloaminową, niższą alkilotio, cyjanową, acyloaminową, grupę trifluoroacetylową, aminokarbonylową, grupę monoalkiloammokarbonylową, dialkiloammokarbonylową, grupę formylowa, grupę -C(=O)-alkilową, grupę -C(=O)-fenylową, grupę -CH(OR7)-alkilowąoraz grupę -C(=W)-alkilowąoraz grupę -C(=W)-alkilową, w powyższych grupach alkilem jest grupa (CpC^jalkilowa,
W oznacza CH2 lub CHR8 lub N-Rę,
R7 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkanoilową,
R8 oznacza niższą grupę alkilową,
R9 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub -NHR10,
R10 oznacza wodór,
Przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do alifatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być acylowany przez grupę (C4.18)alkanoilową, a dodatkowo dowolny atom azotu może być alternatywnie acylowany przez grupę (C4.18)alkoksykarbonylową;
m oznacza 1, 2 lub 3;
109. Związek według zastrz. 108, znamienny tym, że X oznacza - N(R2)- a Z oznacza -Nw którym R2 oznacza grupę (C].18)alkoksykarbonylową, a pozostałe podstawniki mająwyzej podane znaczenia.
110 Związek według zastrz. 109, znamienny tym, że jest nim:
N- [2- [4-( 1 -dekanoksykarbonylo-6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazyny lo] etylo] ftalimid,
N-[2-4-( 1 -etoksykarbonylo-6-fluoro-1 H-indazol-3 -ylo)-1 -piperazynylo] etylo] ftalimid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
111. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza przeciwpsychotyczna i przeciwbólowa, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną ilość heterocyklicznej pochodnej o wzorze
(I) w którym,
X oznacza -O-, -S-, -ΝΉ- lub -N(R2)-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, aroilowąi alkanoilowa,
Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod,
Qt jest wybrany z grupy obejmującej:
(b)
gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, i Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (1)
w którym Rj oznacza grupę -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27- gdzie n jest 0, 1, 2 lub 3, albo grupę -CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH=CH-jest cis lub trans,
181 059
R23 oznacza wodór, grupę liniową (CrC18)alkilową, lub grupę hydroksylową,
R24 oznacza wodór, grupę liniową (C;-C18)alkilową lub grupę hydroksylową,
R27 oznacza wodór lub R241R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=O, a
R oznacza wodór, mzszą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową, hydroksylową, chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową, niższą mono lub dialkiloammową, niższą alkilotio, cyjanową, acyloaminową, tnfluoroacetylową, grupę aminokarbonylową, monoalkiloaminokarbonylową, grupę dialkiloaminokarbonylową, grupę -C(=O)-alkilową, grupę -C(=O)-fenylową, alkoksyalkilową alkanoiloalkilową, benzyloksylową, ditianyloalkilową, grupę -CH(OR7)-alkilową oraz grupę -C(=W)-alkilową, w powyższych grupach alkilem jest grupa (C]-C18)alkilowa,
W oznacza CH2 łub CHRg lub N-R9,
R7 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkanoilową,
R8 oznacza niższą grupę alkilową,
Rę oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową lub -NHR10,
R10 oznacza wodór,
Przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do alifatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być acylowany przez grupę (C4.18)alkanoilową, a dodatkowo dowolny atom azotu może być alternatywnie acylowany przez grupę (C4.18)alkoksykarbonylową;
m oznacza 1, 2 lub 3;
w którym R] ma wyżej podane znaczenie, a
R'4 oznacza grupę tri(C1-C6)alkilosililoksylową, alkanoiloksy niższoalkilową, (C4-C18)acyloaminową, grupę (C7-C18)alkanoilową, grupę -O-C(=O)-(CrC18 łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową;
112. Kompozycje według zastrz. 111, znamienna tym, że ma postać depotu zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego, który zawiera grupę hydroksylową, aminową lub atom azotu w pozycji 1 pierścienia indazolowego, który został zacylowany.
113. Kompozycja według zastrz. 112, znamienna tym, że grupa hydroksylowa lub aminowa jest acylowana przez grupę (C4.18)alkanoilowąlub grupę (C4.18)alkoksykarbonylową.
114. Kompozycja według zastrz. 112, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej.
115. Kompozycja według zastrz. 114, znamienna tym, ze olej jest wybrany z grupy składającej się z oleju kokosowego, oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, oleju z nasion bawełny, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju z oliwek oraz estrów kwasów tłuszczowych i pohfunkcjonalnych alkoholi.
115. Kompozycja według zastrz. 114, znamienna tym, że zawiera olej wybrany z grupy składającej się z oleju kokosowego, oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, oleju z nasion bawełny, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju z oliwek oraz estrów kwasów tłuszczowych i polifunkcjonalnych alkoholi.
116. Kompozycja farmaceutyczna w postaci depotu, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość
117. Kompozycja według zastrz. 113, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej.
118. Kompozycja według zastrz. 117, znamienna tym, że zawiera olej wybrany z grupy składającej się z oleju kokosowego, oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, oleju z nasion bawełny, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju z oliwek oraz estrów kwasów tłuszczowych i polifunkcjonalnych alkoholi.
119 Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza przeciwpsychotyczna i przeciwbólowa, znamienna tymżejako substancję czynną zawiera skuteczną ilość heterocyklicznej pochodnej o wzorze (I)
w którym,
X oznacza -0-, -S-, -NH- lub -N(R2)-,
R2 jest wybrany z grupy obejmującej grupę fenylową, aroilową, alkanoilową,
Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, mższągrupę alkoksylową,
181 059
Qj jest wybrany z grupy obejmującej:
gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, i Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (1)
w którym (R) oznacza -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27- gdzie n oznacza 0,1,2 lub 3, albo
-CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH=CH- jest cis lub trans,
R23 oznacza wodór, grupę liniową (C^C^jalkilową lub grupę hydroksylową
R24 oznacza wodór, grupę liniową (C]-Clg)alkilową lub grupę hydroksylową
R27 oznacza wodór lub R241R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=O, a
R oznacza wodór, niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową hydroksylową chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową niższą mono lub dialkiloaminową niższą alkilotio, cyjanową acyloammową tnfluoroacetylową aminokarbonylową monoalkiloaminokarbonylową dialkiloaminokarbonylową formylową grupę (C(=O)-alkilową -C(-O)-fenylową grupę - CH(OR7)-alkilową oraz grupę
-C(=W)-alkilową w powyższych grupach alkilem jest grupa (CrC18)alkilowa,
W oznacza CH2 lub CHRg lub N-Rp,
R7 oznacza wodór, grupę alkilową lub alkanoilową
R8 oznacza niższą grupę alkilową
Rt, oznacza grupę hydroksylową alkoksylową lub -NHR10,
R10 oznacza wodór, przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do alifatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być acylowany przez grupę (C4.lg)alkanoilową a dodatkowo dowolny atom azotu może być alternatywnie acylowany przez grupę (C4-18)aIkoksykarbonylową m oznacza 1, 2 lub 3;
przy czym R23 me oznacza wodoru lub grupy liniowej (C1.6)alkilowej, gdy R27 oznacza wodór i R24 oznacza wodór lub grupę liniową (C ^alkilową przy czym R24 me oznacza wodoru lub
181 059 grupy liniowej (C].6)alkilowej, gdy R27 oznacza wodór i n oznacza 0, albo gdy R27 oznacza wodór i R23 oznacza wodór lub grupę liniową (C^jalkilową (2)
w którym Rj ma wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza wodór lub -OCH3;
w którym R, ma wyżej podane znaczenie, a R^ oznacza wodór, niższą grupę alkilową niższągrupę alkoksylową hydroksylową amino, mono- lub dialkiloaminową (C1-C3)acyloaminową (Cj-Cgjalkanoilową chlor, fluor, brom lub grupę -0-0(=0)-(0^0^ łańcuch prosty lub rozgałęzionyjalkilową lub grupę -C(=O)fenylową (4)
w którym Rj i R4 mają wyżej podane znaczenia, (5)
w której jeden z Xy lub Xz oznacza grupę -C(=0)- a drugi oznacza grupę -CH2-, R'5 oznacza wodór lub niższą grupę alkoksylową a
Rj ma wyżej podane znaczenie;
120. Kompozycja według zastrz. 119, znamienna tym, że ma postać depotu zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego, który zawiera grupę hydroksylową, aminową lub atom azotu w pozycji 1 pierścienia mdazolowego, który został zacylowany.
121. Kompozycja według zastrz. 120, znamienna tym, że grupa hydroksylowa lub aminowa jest acylowana przez grupę (C4.18)alkanoilowąlub grupę (C4.18)alkoksykarbonylową.
122 Kompozycja według zastrz. 120, znamienna tym, ze zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej.
123. Kompozycja według zastrz. 122, znamienna tym, ze olej jest wybrany z grupy składającej się z oleju kokosowego, oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, oleju z nasion bawełny, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju z oliwek oraz estrów kwasów tłuszczowych i pohfunkcjonalnych alkoholi
124. Kompozycja według zastrz. 121, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej.
125. Kompozycja według zastrz. 124, znamienna tym, że olej jest wybrany z grupy składającej się z oleju kokosowego, oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, oleju z nasion bawełny, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju z oliwek oraz estrów kwasów tłuszczowych i pohfunkcjonalnych alkoholi.
126. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza przeciwpsychotyczna i przeciwbólowa, znamienna tym, że jako substancja czynna zawiera skuteczną ilość heterocyklicznej pochodnej o wzorze
(I) w którym,
X oznacza -N(R2)-,
181 059
R2 oznacza alkoksykarbonyl,
Y oznacza wodór, chlor, fluor, brom lub jod, Q] jest wybrany z grupy obejmującej·
(a)
(b)
gdzie Z oznacza grupę -CH- lub -N-, a Y2 jest wybrany z grupy obejmującej (1)
w którym (Rj) oznacza grupę -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27- gdzie n jest 0,1,2 lub 3, albo grupę -CHR24-CH=CH-CHR24- gdzie wiązanie -CH=CH-jest cis lub trans,
R23 oznacza wodór, grupę liniową (CrC18)alkilową lub grupę hydroksylową
R24 oznacza wodór, grupę liniową (Cj-C^jalkilową lub grupę hydroksylową
R27 oznacza wodór lub R24 i R27 wzięte razem z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C=O, a
R oznacza wodór, niższą grupę alkilową niższą grupę alkoksylową hydroksylową chlor, fluor, brom, jod, grupę aminową niższą mono lub dialkiloammową nizszą alkilotio, cyjanową acyloaminową grupę trifluoroacetylową aminokarbonylową grupę monoalkiloaminokarbonylową dialkliloaminokarbonylową grupę formylową grupę -C(=O)-alkilową grupę -C(=O)-fenylową grupę -CH(OR7)-alkilowąoraz grupę -C(=W)-alkilową w powyższych grupach alkilem jest grupa (C]-C18)alkilowa,
W oznacza CH2 lub CHR8 lub N-Rq
R7 oznacza wodór, grupę, alkilową lub alkanoilową
R8 oznacza niższą grupę alkilową
R9 oznacza grupę hydroksylową alkoksylową lub -NHR10,
R10 oznacza wodór, przy czym dowolna grupa hydroksylowa przyłączona do ahlfatycznego lub aromatycznego atomu węgla, lub dowolny pierwszorzędowy lub drugorzędowy atom azotu może być acylowany przez grupę (C4.j 8)alkanoilową a dodatkowo dowolny atom azotu może być alternatywnie acylowany przez grupę (C4.18)alkoksykarbonylową
181 059 m oznacza 1, 2 lub 3;
127. Kompozycja według zastrz. 126, znamienna tym, że ma postać depotu zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego, który zawiera grupę hydroksylową, aminową lub atom azotu w pozycji 1 pierścienia indazolowego, który został zacylowany.
128. Kompozycja według zastrz 127, znamienna tym, że grupa hydroksylowa lub aminowa jest acylowana przez grupę (C4.18)alkanoilową lub grupę (C4.]8)alkoksykarbonylową.
129. Kompozycja według zastrz. 127, znamienna tym, ze zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej
130. Kompozycja według zastrz. 129, znamienna tym, że olej jest wybrany z grupy składającej się z oleju kokosowego, oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, oleju z nasion bawełny, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju z oliwek oraz estrów kwasów tłuszczowych i polifunkcjonalnych alkoholi.
131. Kompozycja według zastrz. 128, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny olej.
132. Kompozycja według zastrz. 131, znamienna tym, ze olej jest wybrany z grupy składającej się z oleju kokosowego, oleju z orzechów ziemnych, oleju sezamowego, oleju z nasion bawełny, oleju kukurydzianego, oleju sojowego, oleju z oliwek oraz estrów kwasów tłuszczowych i polifunkcjonalnych alkoholi
133. Kompozycja farmaceutyczna w postaci depotu zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku czynnego wybranego spośród:
eter 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoksazol-3-ylo)piperydynylo]-2-hydroksy-1 -propoksy]fenylometylowy;
134. kompozycja depotu zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość
N-[2-[4-( l-dekanoksykarbonylo-6-fluoro- lH-indazol-3-ylo)-1 -piperazynylo]etylo]ftahlmid, N-[2-4-(etoksykarbonylo-6-fluoro-lH-indazol-3-ylo)-l-piperazynylo]etylo]ftalimid i ich farmaceutycznie dopuszczalne kwaśne sole addycyjne.
* * *
PL94314135A 1993-10-28 1994-10-27 Heterocykliczne pochodne i kompozycje farmaceutyczne zawierające heterocykliczne pochodne PL181059B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14426593A 1993-10-28 1993-10-28
US08/329,000 US5776963A (en) 1989-05-19 1994-10-25 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
PCT/US1994/012054 WO1995011680A1 (en) 1993-10-28 1994-10-27 Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314135A1 PL314135A1 (en) 1996-08-19
PL181059B1 true PL181059B1 (pl) 2001-05-31

Family

ID=26841822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94314135A PL181059B1 (pl) 1993-10-28 1994-10-27 Heterocykliczne pochodne i kompozycje farmaceutyczne zawierające heterocykliczne pochodne

Country Status (14)

Country Link
US (66) US5776963A (pl)
EP (2) EP2311824A1 (pl)
JP (1) JPH09511215A (pl)
KR (2) KR100743848B1 (pl)
CN (1) CN1143675C (pl)
AU (1) AU8122894A (pl)
CA (1) CA2175212C (pl)
CZ (1) CZ295927B6 (pl)
NO (1) NO306994B1 (pl)
NZ (1) NZ275941A (pl)
PL (1) PL181059B1 (pl)
RO (1) RO120341B1 (pl)
RU (1) RU2216545C2 (pl)
WO (1) WO1995011680A1 (pl)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US7051922B2 (en) * 1994-08-17 2006-05-30 Metrologic Instruments, Inc. Compact bioptical laser scanning system
EP0732332B1 (en) * 1995-03-17 2001-12-19 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted benzothienylpiperazines, their use as medicaments, and processes for their preparation
FR2749304B1 (fr) * 1996-06-04 1998-06-26 Adir Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6223485B1 (en) 1996-06-07 2001-05-01 Herman Miller, Inc. Wall panel system
US6148197A (en) * 1998-03-06 2000-11-14 Sbc Technology Resources, Inc. Intelligent roaming system with over the air programming
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
EP2796465A1 (en) * 1999-02-03 2014-10-29 Amgen, Inc Polypeptides involved in immune response
AU7547100A (en) * 1999-09-09 2001-04-10 Egis Gyogyszergyar Rt. Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
DE19958572C1 (de) 1999-12-04 2001-01-11 Leica Camera Ag Schaltbare Ventilklappe
US6943678B2 (en) 2000-01-24 2005-09-13 Nextreme, L.L.C. Thermoformed apparatus having a communications device
JP2003523336A (ja) * 2000-02-18 2003-08-05 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 糖尿病及び脂質障害のためのアリールオキシ酢酸
US6569879B2 (en) * 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US20040192669A1 (en) 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
US6992065B2 (en) * 2000-04-19 2006-01-31 Genentech, Inc. Sustained release formulations
JP3867196B2 (ja) * 2000-05-31 2007-01-10 参天製薬株式会社 ＴＮＦ−α産生阻害物質
DK1362039T3 (da) * 2001-02-16 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Heterocykliske, substituerede carbonylderivater og deres anvendelse som dopamin D3-receptorligander
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
ES2349275T3 (es) * 2001-05-17 2010-12-29 Unilever Plc Composiciones de tratamiento para la piel mojada.
CA2448218C (en) * 2001-06-21 2012-05-29 Genentech, Inc. Sustained release formulation
DK2305656T3 (da) 2001-08-31 2013-02-11 Novartis Ag Optiske isomerer of en iloperidonmetabolit
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
EP1441727B1 (en) * 2001-10-30 2010-12-29 Novartis AG Depot formulations of iloperidone and a star polymer
DE60325834D1 (de) * 2002-02-20 2009-03-05 Abbott Lab Kondensierte azabicyclischeverbindungen als inhibitoren des vanilloid-rezeptors 1 (vr1)
DE10207564C1 (de) * 2002-02-22 2003-11-20 Fraunhofer Ges Forschung Vorrichtung zur Lichtlenkung aus wenigstens einem teiltransluzentem Flächenmaterial
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
AP2005003250A0 (en) * 2002-09-17 2005-03-31 Warner Lambert Co Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia.
WO2004029048A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
WO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2004-08-19 Mitsubishi Pharma Corporation ピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2004081009A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives as tgf-beta inhibitors
AU2003204904B2 (en) * 2003-04-10 2006-04-27 Ian Robert Edmonds Light channeling window panel for shading and illuminating rooms
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
US7524877B2 (en) 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
EP1708734A4 (en) * 2004-01-07 2009-06-17 Trimeris Inc PEPTIDES DERIVED FROM HIV GP41 HR2 AND THEIR USE IN THERAPY TO INHIBIT THE TRANSMISSION OF HUMAN IMMUNODICIENCY VIRUS
USD516642S1 (en) 2004-01-10 2006-03-07 Russell Asset Management, Inc. Sportsball
CA2572822A1 (en) * 2004-07-16 2006-01-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Dimeric piperidine derivatives
US20060128702A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-15 Manojit Pal Heterocyclic and bicyclic compounds, compositions and methods
EP1877405B1 (en) * 2005-04-26 2010-03-03 Hypnion, Inc. Benzisoxazole piperidine compounds and methods of use thereof
EP1989220B1 (en) * 2006-02-02 2011-12-14 Trimeris, Inc. Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties
AU2007217040A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
JP2009538331A (ja) 2006-05-22 2009-11-05 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抑うつ障害のための治療
WO2007146230A2 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP2010520875A (ja) 2007-03-09 2010-06-17 レノビス， インコーポレイテッド Ｐ２ｘ７調節因子としてのビシクロヘテロアリール化合物およびその使用
WO2008121899A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
US20150259747A1 (en) 2007-03-29 2015-09-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
MX2009010689A (es) * 2007-04-03 2009-12-14 Trimeris Inc Formulaciones novedosas para el suministro de agentes terapeuticos de peptidos antivirales.
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
US9080214B2 (en) 2007-05-18 2015-07-14 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Genetic markers for efficacy of iloperidone in the treatment of psychotic symptoms
US20080317973A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 White John M Diffuser support
AU2008268442A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Neurogen Corporation Piperazinyl oxoalkyl tetrahydro-beta-carbolines and related analogues
AU2008280187B2 (en) 2007-07-26 2013-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Dual modulators of 5-HT2A and D3 receptors
CA2695456A1 (en) * 2007-08-15 2009-02-19 Robert Dunn 3' substituted compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP5653753B2 (ja) 2007-09-10 2015-01-14 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｎｐ遺伝子型に基づくｑｔ延長の予測
US20100261876A1 (en) * 2007-09-25 2010-10-14 Bray Brian L Novel methods of synthesis for therapeutic antiviral peptides
WO2009076663A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating an alpha adrenoceptor-mediated condition
PT2222300E (pt) 2007-12-13 2014-07-28 Vanda Pharmaceuticals Inc Método e composição para tratamento de uma condição mediada por recetores da serotonina
CA2726979C (en) * 2008-06-05 2017-11-28 Medical College Of Wisconsin, Inc. Three dimensional tissues for high-throughput assays
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
KR101457339B1 (ko) * 2008-07-28 2014-11-03 지앙쑤 구오후아 인베스트먼트 컴퍼니 리미티드 아랄킬 치환된 피페리딘 또는 피페라진 유도체 및 정신분열증 치료를 위한 이의 용도
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
KR101329548B1 (ko) * 2008-09-22 2013-11-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페라진 ｄ3 및 5-ｈｔ2ａ 수용체 조절제
ES2391712T3 (es) * 2008-09-23 2012-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de benzo(D)-isoxazol-3-il-piperazina de utilidad como moduladores de receptores de dopamina D3
CN101759693B (zh) * 2008-12-23 2011-09-14 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用
CN101824030B (zh) * 2009-03-04 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
WO2010117943A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on bai3 gene sequence or product thereof
HUE030667T2 (en) 2009-04-06 2017-05-29 Vanda Pharmaceuticals Inc Method for treatment based on polymorphism of the KCNQ1 gene
EP2416778B1 (en) 2009-04-06 2016-03-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on abcc2 gene sequence or product thereof
JP5881597B2 (ja) 2009-04-06 2016-03-09 ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｑｔ延長に対する素因を予測する方法
US8802855B2 (en) 2009-09-19 2014-08-12 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof
CN102030744B (zh) * 2009-09-30 2013-04-17 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
CN102108081A (zh) * 2009-12-25 2011-06-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 伊潘立酮的新晶型及其制备方法
US9518032B2 (en) 2010-04-30 2016-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of USP1 deubiquitinating enzyme activity
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
CN102643273B (zh) * 2011-02-18 2016-03-02 浙江九洲药业股份有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
CN102516236B (zh) * 2011-11-18 2014-05-07 哈尔滨三联药业股份有限公司 抗精神分裂症药物伊潘立酮的制备方法
US9375433B2 (en) * 2012-09-26 2016-06-28 Tangent Reprofiling Limited Modulators of androgen synthesis
EP2935247B1 (en) 2012-12-21 2019-08-28 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US8906900B2 (en) 2012-12-21 2014-12-09 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
PT2935222T (pt) 2012-12-21 2018-12-10 Epizyme Inc Inibidores de prmt5 e seus usos
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
CN103012387B (zh) * 2012-12-26 2015-08-12 浙江大学 伊潘立酮的制备方法
CN103319472B (zh) * 2013-07-23 2016-07-06 河北科技大学 一种伊潘立酮的制备方法
PE20161372A1 (es) 2014-02-03 2017-01-08 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de ror-gamma
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
CA2953572A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
EA031967B1 (ru) 2014-10-14 2019-03-29 Вайтаи Фармасьютиклз, Инк. ДИГИДРОПИРРОЛОПИРИДИНОВЫЕ ИНГИБИТОРЫ ROR-γ
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
MX387321B (es) 2015-05-21 2025-03-11 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de benzoimidazol como inhibidores de peptidil arginina deiminasa 4 (pad4).
AR104882A1 (es) * 2015-06-05 2017-08-23 Orion Corp DERIVADOS DE 2-(1-HETEROARILPIPERAZIN-4-IL)METIL-1,4-BENZODIOXANO COMO ANTAGONISTAS DE a2C
WO2017024018A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Modulators of ror-gamma
JP6914257B2 (ja) 2015-11-20 2021-08-04 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのモジュレーター
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
US11607408B2 (en) 2019-10-15 2023-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of schizophrenia
US20250248985A1 (en) 2022-04-13 2025-08-07 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of parkinson's disease and parkinson's disease psychosis
IL324466A (en) 2023-06-02 2026-01-01 Vanda Pharmaceuticals Inc Method of treatment with iloperidone
CN121646581A (zh) * 2023-08-03 2026-03-10 意大利艾坚蒙树脂有限公司 10,11-二氢-5h-二苯并[b,f]氮杂䓬衍生物作为光聚合中的光引发剂用于光固化组合物

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB263432A (en) 1926-06-03 1926-12-30 Hermann Steiner Improvements in toy figures
NL112324C (pl) * 1957-12-11
FR2258843B1 (pl) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US3956321A (en) 1975-01-30 1976-05-11 General Electric Company Preparation of 4-fluorophthalic anhydride
GB1560084A (en) * 1976-12-31 1980-01-30 Science Union & Cie Disubstituted piperazines processes for their preparation and pharmaceutical mompositions containing them
US4366162A (en) 1977-11-09 1982-12-28 Ab Ferrosan Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4327103A (en) 1980-07-07 1982-04-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-{3-[4-(4-Fluorobenzoyl)piperidyl]propyl}-2-methyl indole
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4710573A (en) 1983-08-22 1987-12-01 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
GB8621892D0 (en) 1986-09-11 1986-10-15 Lundbeck & Co As H Organic compound
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5030639A (en) * 1987-07-13 1991-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
EP0402644B1 (en) * 1989-05-19 1995-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidines and -heteroarylpiperazines,a process for their preparation and their use as medicaments
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US5077405A (en) * 1989-09-11 1991-12-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
DK238190D0 (da) 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
IE913621A1 (en) * 1990-10-17 1992-04-22 Beecham Group Plc Novel treatment
CA2120596A1 (en) * 1991-10-31 1993-05-13 Jack R. Phipps Electro-hydraulic brake system
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
JP3375131B2 (ja) * 1992-02-24 2003-02-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテインキナーゼｃ阻害剤
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
US5591745A (en) 1997-01-07
US5554614A (en) 1996-09-10
US5624927A (en) 1997-04-29
NO961686D0 (no) 1996-04-26
RO120341B1 (ro) 2005-12-30
US5811430A (en) 1998-09-22
US5977113A (en) 1999-11-02
US6420390B1 (en) 2002-07-16
PL314135A1 (en) 1996-08-19
US5580891A (en) 1996-12-03
NO961686L (no) 1996-06-14
US5840727A (en) 1998-11-24
US5580890A (en) 1996-12-03
US5559117A (en) 1996-09-24
US5612343A (en) 1997-03-18
WO1995011680A1 (en) 1995-05-04
CN1136275A (zh) 1996-11-20
KR960705819A (ko) 1996-11-08
US5583145A (en) 1996-12-10
US5593995A (en) 1997-01-14
US5559126A (en) 1996-09-24
KR100743848B1 (ko) 2007-08-02
US5889035A (en) 1999-03-30
US5654319A (en) 1997-08-05
US5552414A (en) 1996-09-03
AU8122894A (en) 1995-05-22
US5874435A (en) 1999-02-23
US5629326A (en) 1997-05-13
US5843977A (en) 1998-12-01
CZ295927B6 (cs) 2005-12-14
US5965546A (en) 1999-10-12
US6001834A (en) 1999-12-14
US6140345A (en) 2000-10-31
US5639764A (en) 1997-06-17
US5854243A (en) 1998-12-29
US5569653A (en) 1996-10-29
US5998417A (en) 1999-12-07
KR20040004478A (ko) 2004-01-13
US5571828A (en) 1996-11-05
NZ275941A (en) 1998-07-28
CN1143675C (zh) 2004-03-31
EP0730452A4 (en) 1997-03-19
US5614543B1 (en) 1998-12-15
USRE37478E1 (en) 2001-12-18
US5776963A (en) 1998-07-07
CA2175212A1 (en) 1995-05-04
US5854263A (en) 1998-12-29
US5589494A (en) 1996-12-31
US5843949A (en) 1998-12-01
US5637710A (en) 1997-06-10
USRE37029E1 (en) 2001-01-23
CZ123896A3 (en) 1996-11-13
KR100795867B1 (ko) 2008-09-26
US5663449A (en) 1997-09-02
US5556858A (en) 1996-09-17
US5648363A (en) 1997-07-15
US5578605A (en) 1996-11-26
US5652241A (en) 1997-07-29
US5571814A (en) 1996-11-05
US5589488A (en) 1996-12-31
US5571803A (en) 1996-11-05
US5919798A (en) 1999-07-06
US5580879A (en) 1996-12-03
US5599821A (en) 1997-02-04
US5589495A (en) 1996-12-31
US5578624A (en) 1996-11-26
US5574032A (en) 1996-11-12
US5580886A (en) 1996-12-03
RU2216545C2 (ru) 2003-11-20
USRE37729E1 (en) 2002-06-04
US6207680B1 (en) 2001-03-27
US5607945A (en) 1997-03-04
US5889004A (en) 1999-03-30
US5977140A (en) 1999-11-02
US5646161A (en) 1997-07-08
EP0730452A1 (en) 1996-09-11
US5580875A (en) 1996-12-03
CA2175212C (en) 2007-07-31
US5559116A (en) 1996-09-24
US5614543A (en) 1997-03-25
US6110938A (en) 2000-08-29
JPH09511215A (ja) 1997-11-11
US5550130A (en) 1996-08-27
US6043240A (en) 2000-03-28
US5597842A (en) 1997-01-28
US5580887A (en) 1996-12-03
US6251907B1 (en) 2001-06-26
US5811435A (en) 1998-09-22
EP2311824A1 (en) 2011-04-20
NO306994B1 (no) 2000-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181059B1 (pl) Heterocykliczne pochodne i kompozycje farmaceutyczne zawierające heterocykliczne pochodne
JP2927551B2 (ja) ヘテロアリールピペリジン、ピロリジン及びピペラジン、及び抗精神病薬及び鎮痛薬としてのそれらの使用
CA2591257C (en) Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics
AU7938501A (en) Heteroarylpiperidines and their use as antipsychotics and analgetics
HK1038021A (en) Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics