PL181257B1 - Bezcytrynianowy preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania - Google Patents
Bezcytrynianowy preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL181257B1 PL181257B1 PL95315978A PL31597895A PL181257B1 PL 181257 B1 PL181257 B1 PL 181257B1 PL 95315978 A PL95315978 A PL 95315978A PL 31597895 A PL31597895 A PL 31597895A PL 181257 B1 PL181257 B1 PL 181257B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solution
- formulation according
- mmol
- sugar
- plasminogen activator
- Prior art date
Links
- 102000001938 Plasminogen Activators Human genes 0.000 title claims abstract description 37
- 108010001014 Plasminogen Activators Proteins 0.000 title claims abstract description 37
- 229940127126 plasminogen activator Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 30
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 21
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 20
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 17
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108010051412 reteplase Proteins 0.000 claims description 12
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 11
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 claims description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims 1
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 27
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 27
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 20
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 20
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 20
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 20
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 19
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 8
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 8
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- 230000003024 amidolytic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010042203 D-K2P Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010039451 LY 210825 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Chemical class OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003318 alteplase Drugs 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007925 protein solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000001799 protein solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000001507 sample dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Bezcytrynianowy preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego lub ewen- tualnie liofilizatu zawierajacy aktywizator plazminogenu, cukier, aminokwas, znamienny tym, ze zawiera kwas traneksamowy jako jedyny aminokwas w ilosci od 1 do 50 mmoli/1 roz- tworu. 15. Sposób wytwarzania bezcytrynianowego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu wodnego lub ewentualnie liofilizatu, znamienny tym, ze wprowadza sie do wody aktywator plazminogenu, cukier, kwas traneksamowy w ilosci 1 do 50 mmoli/l roztworu jako jedyny aminokwas, wytwarza sie wodny roztwór i ewentualnie nastepnie roztwór liofilizuje sie. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny zawierający jako substancje czynne aktywatory plazminogenu albo ich pochodne oraz jego odpowiednie farmaceutyczne postacie podawania w formie liofilizatów albo roztworów do wstrzykiwania, względnie do wlewu nie zawierający cytrynianów oraz sposób wytwarzania preparatu.
Aktywator plazminogenu ludzkiej tkanki (t-PA) posiada duże terapeutyczne znaczenie przy rozpuszczaniu skrzepów krwi, na przykład w przypadku zawałów serca. T-Pa powoduje rozpuszczanie skrzepów krwi przez aktywowanie plazmoinogenu do plazminy. Z kolei plazmina rozpuszcza fibrynę, główny składnik matrycy proteinowej skrzepniętej krwi.
Naturalny t-Pa składa się z kilku funkcyjnych domen F, E, KI, K2 i P. Domena P zawiera proteolityczne aktywne centrum, które powoduje rozszczepienie plazminogenu do plazminy. Genotechnologiczne wytwarzanie aktywatorów plazminogenu (PA), zwłaszcza t-PA albo różnych mutein t-PA w eukariotycznych i prokariotycznych komórkach jest już znane. Przy tym w przeciwieństwie do naturalnego t-PA pochodne t-PA są syntetyzowane z prokariontów w postaci nie-ghkozylowanej.
Jako aktywatory plazminogenu w sensie wynalazku wchodzą w rachubę zasadniczo szczególnie wytwarzane w wyniku rekombinacji pochodne t-PA, które obejmują głównie te zakresy naturalnych protein, które są właściwie dla fibrynolizy skrzepów. Przy tym można stosować również takie pochodne t-PA, które wykazuj ąbraki albo zastąpienia poszczególnych albo kilku aminokwasów w sekwencji t-PA.
Zgodnie z wynalazkiem można przykładowo stosować następujące aktywatory plazminogenu: t-PA (np. Alteplase), LY 210825 (K2P dostępny z linii komórkowych „syryjskiego chomika”, Circ. 1990,82,930-940); AFE3x i AFElx (K1K2P, Blood 1988,71,216-219); AFEKl (K2P z komórek myszy Cl27, J, Cardiovasc. Pharmacol. 1990, 16, 197209); E-6010 (Jap. Circ. J. 1989, 53, strona 918); warianty t-PA (Thromb. Haemost., 1989, 62, strona 542); K2P i D-K2P (Thormb. Haemost. 1989,62, strona 393); MB-1018 (FK2K2P, Tromb. Haemost., 1989,62, strona 543); FK2P (FASEB J., 1989, 3, A1031, wyciąg 4791); Alx(Circulation, 1988, 4, 11-15); K1K2P (Thromb. Res., 1988,50,33-41); FK1K2P (J. Biol. Chera., 1988,263,1599-1602); TNK warianty t-PA (opis patentowy WO 93/24635); bat-PA (Witt i współpracownicy, Blood 1992; 79: 1213-1217 orazMullot i współpracownicy, Arterioscler. Thrombos. 1992; 12: 212-221). W rachubę wchodzą szczególnie takie aktywatory plazminogenu, które zawierają domenę Kringel-2 („K2”) t-PA i/albo domenę serynaproteaza („P”). Odnośnie tego przykładowo można wymienić muteinę t-PA „r-PA” typu K2P, którą opisano w opisie patentowym EP 0 382 174 (WO 90/09437).
Omawiany wynalazek dotyczy zwłaszcza aktywatorów plazminogenu typu K2P, K1K2P, FK1K2P i FK2K2P, jakie opisano w następujących publikacjach: Protein Engineenng 5(1), 93-100 (1992); opis patentowy DE-OS-39 23 339.1; Circ. 1990,82,930-940; J. Cardiovasc. Pharmacol. 1990, 16, 197-203; Blood 1988, 71, 216-219; J. Biol. Chem. 1988, 263, 1599-1602; Thromb. Haemost. 1989, 62, strona 543. Szczególnie stosuje się powstałe z rekombinacji aktywatory plazminogenu typu K2P, jakie przedstawiono w opisie patentowym EP-A-0 382 174 oraz w Protein Engineenng tom 5(1), strony 93-100 (1992). Dalsze muteiny t-PA tego rodzaju opisano w następujących zgłoszeniach patentowych: US 4,970,159; EP-A-0,196,920; EP-A-0,207,589; AU 61804/86; EP-A-0,231,624; EP-A-0,289,508; JP 63133988; EP-A-0,234,051; EP-A-0,263,172; EP-A-0,241,208; EP-A-0,292,009; EP-A-0,297,066; EP-A-0,302,456; EP-A-0,379,890.
Ze stanu techniki wiadomo, że udział cukru ma znaczny wpływ na rozpuszczalność i agregację protein (J. Biol. Chem. 263 (1988), 8832-8837). I tal, w opisie patentowym EP-B-458 950 stwierdzono, że np. nie-glikolizowany powstały z rekombinacji aktywator plazminogenu ze składem domen K2P posiada znacznie gorszą rozpuszczalność niż na przykład glikolizowane pochodne t-PA. Nie-glikozylowane aktywatory plazminogenu, jak np. r-Pa, z reguły rozpuszczają się tylko w nieznacznej mierze w stosownych zazwyczaj do solubilizacji protein buforach, jak np. 50 mmoli/1 cytrynianu sodu pH 6,50 mmoli/1 buforu fosforanowego albo fizjologicznego roztworu NaCl. Dla użycia jako terapeutycznie czynnej substancji wymagane jest jednak, żeby
181 257 aktywatory plazminogenu występowały w wystarczająco dużych stężeniach, korzystnie w stężeniu wynoszącym do 10 mg/1.
Z opisu patentowego EP-A-0 217 379 wiadomo, że rozpuszczalność t-PA z prokariontów można zwiększyć przez obojętne albo lekko alkaliczne preparaty argininy. Niedogodnością tego sposobu jest jednak to, że dobre rozpuszczalności t-PA z prokariontów można osiągnąć tylko z bardzo wysokimi stężeniami argininy.
Dalsze galenowe preparaty aktywatorów plazminogenu albo ich pochodnych znane są z opisów patentowych WO 90/01333, WO 89/050347, WO 90/08557, EP 0 297 294, EP 0 156 169 oraz EP 0 228 862.
I tak, w opisie patentowym WO 90/01333 (Invitron) przedstawiono kompozycję lizyny, histydyny, argininy z cytrynianem dla t-PA i pochodne z bakterii. Cytrynian stosuje się w ilości 5 mmoli/1, lizynę, histydynę, argininę 150 mmoli/lprzy wartości pH 6. Poza tym dodaje się albuminę.
W opisie patentowym WO 89/050347 (Invitron) podano kompozycję argininy (20 - 200 mmoli/1) i cytrynianu (20 - 80 mmoli/1) przy pH 5 - 8.
Opis patentowy WO 90/08557 (Genetics Institute) ujawnia kompozycję kreatyniny z różnymi substancjami dodatkowymi, jak histydyną, argininą, proliną, betainą, koliną, (collin), imidazolem, tryptofanem, cytrynianem, ewentualnie z dodatkiem kwasu glutaminowego, kwasu asparaginowego i kwasu bursztynowego.
W opisie patentowym EP 0 297 294 (Behring) ujawniono kompozycję złożoną z co najmniej dwu aminokwasów, takich jak lizyna, omityna, arginina, kwas traneksamowy i innych substancji dodatkowych przy pH 5-10.
Opis patentowy EP 0 156 169 (Asahi) podaje omitynę i/albo lizynę z dodatkiem cytrynianu, glicyny albo fosforanu, a opis patentowy EP 0 228 862 (Genentech) ujawnia preparat zawierający argininę z chlorkiem albo bez niego oraz z detergentem albo bez niego.
Alternatywnie preparaty r-PA w obecności lizyny względnie analogu lizyny w roztworach zbuforowanych kwasem cytrynowym przedstawiono także w opisie patentowym EP 0 458 950 (Boehringer Mannheim). Jednakże nowsze badania wykazują, że rozpuszczalność r-PA również w tych preparatach jeszcze niecałkowicie jest wystarczająca. Stwierdzono, że rozpuszczalność można poprawić wprawdzie przez zwiększenie stężenia cytrynianu, jednak tego rodzaju preparatów żyły nie tolerująalbo tylko warunkowo tolerują. Poza tym duże stężenia soli i związana z tym niska temperatura zeszklenia (Tg7) prowadzą do tego, że liofilizację tych preparatów musi się prowadzić w temperaturze poniżej -45°C i -50°C. Te temperatury dająsię realizować technicznie często tylko z bardzo wysokim nakładem i wymagająnakładochłonnych elementów sterujących i kontrolnych, aby mierzyć i regulować optymalne warunki liofilizacji. Poza tym związany jest z tym duży nakład energii. Do tego dochodzi to, że często dla wielkoprzemysłowej produkcji stosuje się starsze urządzenia liofilizacyjne, które nie dysponują wymaganą skomplikowaną techniką pomiarową i sterującą, i w przypadku których można zapewnić z reguły tylko temperaturę procesu wynoszącą około -45°C.
Zadaniem wynalazku było opracowanie preparatów aktywatorów plazminogenu oraz ich pochodnych, które są dobrze tolerowane przez żyły, zawierają substancję czynną w wystarczająco dużych stężeniach i zapewniają dobrą rozpuszczalność substancji czynnej, przy czym stabilność PA w liofilizacie powinna być utrzymana przez dłuższy okres. Oprócz tego celem wynalazku było opracowanie preparatów, które dają się pewnie liofilizować również w technicznej skali produkcyjnej, przez co powinna być zapewniona dobrze odtwarzalna jakość liofilizatów.
Zgodny z wynalazkiem bezcytrynianowy preparat farmaceutyczny zawiera aktywator plazminogenu i cukier, przy czym preparat jako dodatkowe substancje farmaceutyczne zawiera niezbędnie kwas traneksamowy jako jedyny aminokwas w ilości 1 do 50 mmoh/1 roztworu.
Preparat w liofilizowanej postaci jest stabilny podczas składowania przez dłuższy' czas. Również wodny roztwór do wstrzykiwania spełnia kryterium zwiększonej stabilności przy składowaniu. Jest to szczególnie korzystne w przypadku, gdy nastawi się pH roztworu na wartość wynoszącą 5,5-6,5.
181 257
Jako dalsze substancje dodatkowe preparat farmaceutyczny może zawierać zwykłe substancje buforowe albo substancje powierzchniowo czynne anionowe, kationowe lub obojętne.
Jako korzystne w sensie wynalazku aktywatory plazminogenu (PA) stosuje się aktywator plazminogenu K2P (BM 06.022), opisany bliżej w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A-0 382 174, korzystnie BM 06.022. Składa się on z Kringel 2 (K2) i domeny protezy (P) ludzkiego t-Pa i ze względu na swą ekspresję występuje w komórkach Eschenchia-coli w nie-glikolizowanej postaci.
Jako cukier preparaty według wynalazku zawierają korzystnie mono- albo disacharydy, szczególnie disacharydy. Jako disacharydy w rachubę wchodzą zwłaszcza sacharoza, trehaloza, maltoza albo laktoza. Monosacharydy stanowią zwłaszcza galaktoza albo odpowiednie aminocukry, jak np. galaktozoamina. Korzystnie, stosuje się nie-redukujący cukier, sacharozę albo trehalozę. Stężenie cukru w wodnym roztworze do wstrzykiwania wynosi przede wszystkim 40-100 mg/ml, korzystnie 50-70 mg/ml.
Preparaty farmaceutyczne mogą zawierać substancje buforowe zwykle stosowane do tego celu, które stanowią sole mocnych kwasów ze słabymi zasadami albo kwasów z mocnymi zasadami. Przykładowo można wymienić: sole metali alkalicznych z kwasem fosforowym, kwasem winowym, kwasem jabłkowym i podobnymi. Mogą wchodzić w rachubę również aminokwasy. Preparaty według wynalazku korzystnie zawierają bufor fosforanowy. Stężenie buforu fosforanowego w gotowym do wstrzykiwania wodnym roztworze wynosi zwłaszcza 50-300 mmoli/1, korzystnie 80-220 mmoli/1, a szczególnie korzystnie 130-170 mmoli/1. Jako bufor fosforanowy stosuje się korzystne sól potasową kwasu fosforowego, zwłaszcza wodorofosforan diopotasowy. Można również stosować sól sodową kwasu fosforowego, zwłaszcza wodorofosforan disodowy. Roztwory soli nastawia się na każdorazową wartość pH kwasem fosforowym.
Jako środek solubilizujący preparaty według wynalazku zawierają niezbędnie kwas traneksamowy (TES). Stężenie kwasu traneksamowego w gotowym do wstrzykiwania wodnym roztworze wynosi 1-50 mmoli/1, a zwłaszcza 8-12 mmoli/1. Szczególnie korzystnie stosuje się stężenie wynoszące 10 mmoli/1.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że kwas traneksamowy zwiększa rozpuszczalność aktywatorów plazminogenu, zwłaszcza nie-glikozylowanych aktywatorów plazminogenu w wodnym środowisku. Przykładowo w przypadku pochodnej aktywatora plazminogenu r-PA rozpuszczalność zwiększyła się o współczynnik 1,5 w porównaniu do roztworu wolnego od kwasu traneksamowego. Współczynnik zwiększenia rozpuszczalności wynosi korzystnie 2-3. Ten efekt jest korzystny przede wszystkim w ramach wytwarzania liofilizowanych preparatów farmaceutycznych aktywatorów plazminogenu, ponieważ w wyniku możliwości zwiększenia stężenia aktywatora plazminogenu w stosowanych roztworach można wyraźnie zredukować ilość wody stosowanej w procesie wytwarzania. Dzięki temu przy wytwarzaniu preparatu uzyskuje się wyraźne oszczędności energii i związane z tym korzyści w zmniejszeniu kosztów wytwarzania. W procesie wytwarzania skracają się zwłaszcza czasy liofilizacji.
Korzystnie preparaty według wynalazku mogą zawierać substancje powierzchniowo czynne. Jako substancje powierzchniowo czynne można stosować niejonowe, anionowe albo kationowe substancje powierzchniowo czynne, korzystnie jednak niejonowe substancje powierzchniowo czynne, jak na przykład Tween 80 (monooleinian polioksyetylenosorbitanu) albo Tween 20 (monolaurynian polioksyetylenosorbitanu). Stężenie substancji powierzchniowo czynnych wynosi 0,005-0,1% (wagowo/objętościowo), korzystnie 0,01% wagowych.
Zgodny z wynalazkiem preparat farmaceutyczny w wodnej postaci wykazuje korzystnie wartość pH wynoszącą 5,5-6,5 korzystnie 5,8-6,2.
Preparaty według wynalazku zawierają substancję czynną w stężeniu do 10 mg/ml, korzystnie 3 -5 mg/ml.
Zgodnie z wynalazkiem preparaty farmaceutyczne stosuje się jako roztwory do wstrzykiwania albo do wlewu. Może to odbywać się w ten sposób, że wytwarza się gotowy do wstrzykiwania roztwór, który posiada zgodny z wynalazkiem skład.
181 257
Preparat farmaceutyczny zgodny z wynalazkiem może być również w postaci lifilizatów, które następnie rekonstytuuje się w zasadzie znanymi, odpowiednimi do wstrzykiwań środkami albo roztworami, np. wodą.
Jako środowisko do wstrzykiwania dla preparatów według wynalazku stosuje się korzystnie wodę, która może zawierać ewentualnie zwykle dodatki izotoniczne, jak przykładowo NaCl w fizjologicznym stężeniu.
Korzystny preparat w postaci liofilizatu zawiera aktywator plazminogenu, cukier i kwas traneksamowy przed liofilizacją w ilości 1-50 mmoli/1, ewentualnie bufor fosforanowy i ewentualnie substancje powierzchniowo czynne.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego aktywatory plazminogenu. Sposób ten stosowany jest do wytwarzania zgodnych z wynalazkiem preparatów farmaceutycznych.
Sposób wytwarzania bezcytrynianowego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu wodnego lub ewentualnie liofilizatu polega na tym, że wprowadza się do wody aktywator plazminogenu, cukier, kwas traneksamowy w ilości 1 do 50 mmoli/1 roztworu jako jedyny aminokwas, wytwarza się wodny roztwór i ewentualnie następnie roztwór liofilizuje się.
W sposobie zgonym z wynalazkiem można wprowadzić do wody dodatkowo bufor fosforanowy i/lub substancje powierzchniowo czynne..
W przypadku wytwarzania liofilizatu otrzymany wodny roztwór zamraża się, temperaturę zmrożonego roztworu ustawia się na wartość poniżej temperatury zeszklenia, korzystnie -33°C do -50°C, i zamrożony roztwór liofilizuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Korzystnie w przypadku liofilizacji wytwarza się roztwór, w którym stężenie substancji czynnej jest trzykrotnie wyższe w porównaniu z gotowym do użycia wodnym roztworem do wstrzykiwania albo do wlewu.
Określoną mieszaninę farmaceutycznych substancji pomocniczych, składającą się z grupy cukru i kwasu traneksamowego stosuje się w celu stabilizacji aktywatorów plazminogenu przez długi czas. Szczególnie korzystna dla uzyskania dobrej stabilności podczas składowania jest zwłaszcza kompozycja substancji pomocniczych obejmująca cukier, bufor fosforanowy, kwas traneksamowy i substancję powierzchniowo czynną.
Badania stabilności wykazują, że zgodnie z wynalazkiem preparaty jako roztwory są stabilne w temperaturze 4°C przez co najmniej 30 dni. Stabilność substancji czynnej w zgodnych z wynalazkiem liofilizatach w temperaturze 4°C wynosi dwa do pięciu lat. Korzystny okazuje się fakt, że preparaty środków leczniczych także w przypadku wyższego obciążenia termicznego wykazuj ą doskonałą stabilność, która czyni je w znacznym stopniu niewrażliwymi wobec zmian temperatury, jakie mogą występować zwłaszcza w obszarach cieplejszego klimatu ziemi, szczególnie w przypadku przerwania łańcucha chłodniczego. Na podstawie często długiej drogi zbytu w przypadku farmaceutycznych postaci podawania od wytwórcy środka leczniczego aż do końcowego użytkownika w różnych krajach nie można wykluczyć, że preparaty mimo woli są narażone ewentualnie także przez dłuższy okres na wahania temperatury, które prowadzą do utraty aktywności protein, a zatem w skrajnym przypadku podają w wątpliwość wynik terapeutycznego traktowania.
Zgodnie z wynalazkiem postacie podawania są jednak w znacznym stopniu niewrażliwe wobec takich wahań temperatury. W bieżących badaniach stabilności można było wykazać, że w przypadku preparatów nawet w temperaturze wynoszącej 35°C, na którą były narażone przez kres 30 dni, nie można było stwierdzić żadnego znaczniejszego uszczerbku odnośnie stabilności protein. Zatem należy wyjść z tego, że preparaty przy przepisowym składowaniu w temperaturze szafy chłodniczej wykazują stabilność wynoszącą dwa do pięciu lat.
Preparaty według wynalazku wykazuj ąponadto tę korzyść, że temperatura zeszklenia (Tg/) zamarzniętego roztworu do wytwarzania liofilizatów jest względnie wysoka i wynosi -33 do -40°C, tak że zagwarantowana jest z wystarczającą pewnością odtwarzalność jakości produkowanych liofilizatów również w produkcyjnej skali. Względnie wysoka temperatura zeszklenia stanowi korzyść szczególnie dlatego, że w przypadku technicznie uwarunkowanych albo me8
181 257
Próbki obciążono każdorazowo przez 10 sekund w mieszalniku wirowym (Jankę & Kunkel, IKA-Labortechnik VF2, maksymalna liczba obrotów). Następnie próbki inkubowano przez 2 minuty w temperaturze pokojowej.
Rozproszenie światła próbki nieobciążonej i obciążonej mierzono w temperaturze 25°C fluorometrycznie (Ex.: 360 nm; Em.: 360 nm; Ex.-bandpath: 3 nm; Em.-bandpath: 10 nm; przedział pomiaru: 10 sekund przez 3 minuty) i oznaczono każdorazowo skorygowaną o fluororescencję buforu wartość dla rozproszenia próbki.
Wynik: Otrzymane dane wykazały, że bez dodatku detergentów przy mechanicznym obciążeniu dochodziło do znacznego wzrostu rozproszenia światła próbki. Wzrost można było stłumić w znacznym stopniu przez dodanie detergentów. W ramach dokładności pomiaru nie stwierdzono żadnej różnicy między Tween 80 i Tween 20.
Pomiary przeprowadzono dla następujących preparatów:
A) 150 mM Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 lOmMTES mg/ml sacharozy
a) bez detergentu
b) z 0,01% Tween 80
c) z 0,01% Tween 20
Β) 150 mM Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 lOmMTES mg/ml trehalozy
a) bez detergentu
b) z 0,01% Tween 80
c) z 0,01% Tween 20
C) 150 mM K2HPO4/H3PO4, pH 6,0 mM TES mg/ml sacharozy
a) bez detergentu
b) z 0,01% Tween 80
c) z 0,01% Tween 20
D) 150 mM K2HPO4/H3PO4, pH 6,0 mM TES mg/ml trehalozy
a) bez detergentu
b) z 0,01% Tween 80
c) z 0,01% Tween 20
Przykład II
Składowanie r-PA (BM 06.022)w zgodnych z wynalazkiem preparatach zawierających TES/sacharozę // wielokrotne zamrożenie i rozmrożenie r-PA dializowano wobec buforu podanego w tabeli 1 (bez Tween 80), ustawiono na Cprot = 4 mg/ml, za pomocą Tween 80 ustawiono na C = 0,01% porcjonowano i przesączono sterylizujące. Każdorazowo 9 próbek zamrożono w temperaturze -20°C względnie -70°C. W dni podane w tabeli rozmrożono wszystkie próbki aż do kontroli (15 minut w temperaturze 25°C w łaźni wodnej). Każdorazowo jedną próbkę analizowano (Cprot i amidolityczną aktywność). Resztę prób ponownie zamrażano głęboko w temperaturze -20°C względnie -70°C. Po zakończeniu serii oznaczono aktywność nie stresowanych kontroli.
Wynik: Jak wynika z danych zawartych w tabeli 1, r-PA można co najmniej osiem razy zamrozić i rozmrozić bez utraty aktywności.
181 257 .7 przewidzianych wzrostów temperatury podczas często bardzo długich czasów liofilizacji mniej prawdopodobne jest ryzyko niezamierzonego rozmrożenia zamrożonego roztworu. W przypadkach, w których temperatura zeszklenia znajduje się poniżej -40°C i ta temperatura podczas procesu liofilizacji jest przekraczana w górę, co następuje zwłaszcza w przypadku technicznych urządzeń liofilizacyjnych, które pracują w temperaturach w pobliżu -45°C, niepożądane przekroczenie temperatury zeszklenia może prowadzić do niekorzystnych zmian zamrożonego roztworu. Wówczas już nie jest zapewniona wystarczająco dobra jakość produktu. Przy tym szczególnie w przypadku liofilizatów zawierających proteiny może dojść do utraty aktywności protein względnie do utworzenia agregatów. Dalsza korzyść preparatów zgodnych z wynalazkiem o temperaturze zeszklenia -33°C do -40°C polega na tym, że minimalizuje się wymagany nakład energii dla procesu liofilizacji, ponieważ przebieg liofilizacji me koniecznie musi być przeprowadzany w temperaturze poniżej -50°C.
W sensie omawianego wynalazku względnie wysokie temperatury zeszklenia dla zamrożonych roztworów można uzyskać zwłaszcza wtedy, gdy jako bufor fosforanowy do liofilizacji wymaganych roztworów zastosuj e się sól potasową, jak na przykład wodorofosforan dipotasowy albo diwodorofosforan potasowy. Pod tym względem szczególnie wchodzi w rachubę wodorofosforan dipotasowy w stężeniu wynoszącym 20 - 40 mg/ml, a korzystnie 20 - 30 mg/ml. Podwyższenie temperatury zeszklenia można spotęgować przez dodanie sacharozy. Przy tym korzystnie dodaje się sacharozę w stężeniu 60 - 90 mg/ml, a zwłaszcza 60 - 80 mg/ml. Szczególnie korzystnie stosuje się roztwór zawierający około 26 mg/ml wodorofosforanu dipotasowego (K2HPO4x 12H2O) i około 70 mg/ml sacharozy. Wartość pH roztworu nastawia się korzystnie 85% kwasem fosforowym (około 12 mg/ml) na wartość 6. Poza tym roztwór zawiera około 0,5 - 5 mg/ml, korzystnie 1-2 mg/ml, zwłaszcza około 1,6 mg/ml kwasu traneksamowego. Ponadto mogą być zawarte substancje powierzchniowo czynne, jak na przykład Tween 80, który stosuje się korzystnie w stężeniu 0,01 - 0,3 mg/ml, zwłaszcza około 0,1 mg/ml.
Dalsza korzyść zgodnych z wynalazkiem liofilizatów polega na tym, że po zakończeniu liofilizacji posiadająone względnie małą wilgotność resztkową, wynoszącą zwłaszcza mniej niż 5%, korzystnie 0,5 - 4%, a szczególnie 1 - 3%. Zazwyczaj dla liofilizatów wartości te wynoszą powyżej 6%. Niskie wilgotności resztkowe przyczyniają się do tego, że preparaty dysponują lepszą stabilnościąpodczas składowania. Preparaty o większej wilgotności resztkowej prowadzą często do niestabilności protein, która objawia się utratą biologicznej aktywności albo tworzeniem agregatów.
Dalsza korzyść preparatów według wynalazku polega na tym, że przy wytwarzaniu liofilizatów na podstawie uzyskanego przez dodanie kwasu traneksamowego zwiększenia rozpuszczalności nieglikozylowanych aktywatorów plazminogenu, zwłaszcza w przypadku mutein typu K2P, K1K2P albo P, można wychodzić z mniejszych objętości (np. około 5 ml na pojedyncząpostać podawania) przeznaczonych do zamrożenia roztworów, tak że czas liofilizacji wyraźnie zostaje skrócony w porównaniu z dotychczas stosowanymi do wytwarzania liofilizatów roztworami (np. około 10 ml na postać podawania). Korzystnie wychodzi się z roztworów, które zawierają substancję czynną w około dwukrotnie wyższym stężeniu w porównaniu z gotowymi do wstrzykiwania postaciami podawania tak, że zamiast dotychczas stosowanych roztworów w ilości 10 ml można stosować wodne roztwory w ilości 5 ml.
Badania tolerancji żył wykazują bardzo dobrą tolerancję preparatów według wynalazku.
Poniższe przykłady wykonania powinny bliżej objaśnić wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I
Zmętnienie po mechanicznym obciążeniu/pomiar rozproszenia światła preparatów według wynalazku r-Pa (BM 06.022) ustawiono na stężenie protein (Cprot) wynoszące 6 mg/ml (ultrafiltracj a przez membranę Amicon YM10) i dializowano wobec podanych buforów. Następnie próbki ustawiono na Cprot = 4 mg/ml i a) pozostawiono niezmienione, b) zbadano 0,01 % Tween 80 i c) zadano 0,01% Tween 20.
181 257
Tabela lc
150 mM Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 mM TES mg/ml sacharozy
0,01% Tween 80
| Dzień | -20°C | -70°C | ||
| Cprot /mg/ml/ | AA /MU/ml/ | Cprot /mg/ml/ | AA /MU/ml/ | |
| 0 | 4,1 | 3,1 | 4,1 | 3,1 |
| 1 | 4,5 | 3,1 | 4,6 | 3,0 |
| 2 | 4,6 | 3,2 | 4,8 | 3,1 |
| 3 | 4,3 | 3,1 | 4,0 | 3,0 |
| 4 | 4,8 | 3,1 | 4,7 | 3,1 |
| 5 | 4,1 | 3,3 | 4,1 | 3,2 |
| 6 | 4,2 | 3,0 | 4,2 | 3,1 |
| 7 | 4,1 | 3,1 | 4,3 | 3,2 |
| 8 | 4,0 | 2,9 | 4,3 | 3,1 |
| Kontrola | 4,3 | 3,0 | 4,3 | 3,1 |
Kontrola· mierzono próbki nie obrabiane AA: amidolityczna aktywność Cprot: stężenie protein
Przykład III
Stabilność r-PA w roztworze
Porównanie różnych preparatów przy Cprot = 4 mg/ml r-PA (BM 06.022) zatężono za pomocą membrany Amicon YM 10 do 5 mg/ml i dializowano wobec bufom podanego w tabeli 2 (bez Tween 80). Dializaty ustawiono na Cprot = 4 mg/ml, za pomocąTween 80 ustawiono na C = 0,01%, porcjowano i składano w temperaturze -20°C i 4°C. Po 7, 14, 20 i 30 dniach oznaczono amidolityczną aktywność i stężenie protein w obciążanych próbkach.
Wynik: Próbki składowane w temperaturze -20°C i 4°C pozostały niezmienione przez 30 dni.
Tabela 2
150 mM Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 lOmMTES mg/ml trehalozy
0,01% Tween
| Dzień | -20°C | +4°C | ||
| Cprot /mg/ml/ | AA /MU/ml/ | Cprot /mg/ml/ | AA /MU/ml/ | |
| 0 | 3,9 | 2,1 | ||
| 7 | 3,9 | 2,3 | 3,97 | 2,4 |
| 14 | 3,9 | 2,3 | 3,98 | 2,4 |
| 20 | 3,9 | 2,3 | 3,9 | 2,4 |
| 30 | 3,9 | 2,3 | 3,9 | 2,4 |
AA. amidolityczna aktywność Cprot stężenie protein
181 257
Przykład IV
Stabilność r-PA w roztworze
Porównanie różnych preparatów przy Cprot = 6 mg/ml r-PA (BM 06.022) dializowano przez noc wobec niżej podanych buforów i w wyniku zatężenia przez membranę Amicon YM 10 ustawiono Cprot = 6 mg/mł. Próbki rozlano na porcje po 1 ml i składowano przez 30 dni w temperaturze -20°C i 4°C. Po 1,2,5,9,15 i 29 dniach oznaczono każdorazowo aktywność i zawartość protein.
Tabela 3c
200 mM Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 lOmMTES mg/ml sacharozy
0,01%Tween 80
| Dzień | -20°C | +4°C | ||
| Cprot /mg/ml/ | AA/MU/ml/ | Cprot. /mg/ml/ | AA/MU/ml/ | |
| 0 | 6,0 | 3,3 | 6,0 | 3,3 |
| 1 | 5,7 | 3,3 | 5,7 | 3,6 |
| 2 | 5,8 | 3,3 | 5,9 | 3,4 |
| 5 | 5,9 | 3,2 | 6,0 | 3,6 |
| 9 | 6,0 | 3,3 | 5,9 | 3,7 |
| 15 | 5,8 | 3,5 | 5,9 | 3,5 |
| 29 | 5,9 | 3,6 | 5,9 | 3,8 |
AA· amidohtyczna aktywność Cprot: stężenie protein
Tabela 4c
150 mM Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 lOmMTES mg/ml sacharozy
0,01%Tween 80
| Dzień | -20°C | -70°C | ||
| Cprot /mg/ml/ | AA /MU/ml/ | Cp^ /mg/ml/ | AA/MU/ml/ | |
| 0 | 5,9 | 3,5 | 5,9 | 3,5 |
| 1 | 5,5 | 3,5 | 5,6 | 3,4 |
| 2 | 5,6 | 3,4 | 5,5 | 3,5 |
| 5 | 6,0 | 3,5 | 6,2 | 3,6 |
| 9 | 6,0 | 3,3 | 6,0 | 3,3 |
| 15 | 6,0 | 3,6 | 5,9 | 3,1 |
| 29 | 5,9 | 3,5 | 6,0 | 3,6 |
AA: amidohtyczna aktywność Cprot · stężenie protein
Wynik: Z danych zawartych w tabelach wynika, że substancja czynna BM 06.022 w wymienionych preparatach jest stabilna w temperaturze -20°C i 4°C przez co najmniej 29 dni.
181 257
Przykład V
Rozpuszczalność r-PA w preparatach według wynalazku r-PA (BM 06.022) zatężono przez membranę YM 10 na 6 mg/ml i dializowano wobec niżej wymienionego buforu. Dializaty znowu zatężono przez membranę Amicon YM 10 tak długo, aż wystąpiło zmętnienie. Po odwirowaniu próbek nadsącze składowano przez pięć dni w temperaturze 4°C. Na początku i na końcu składowania oznaczano amidolityczną aktywność oraz Cprot.
Tabela 5c
| Preparat A | 150 mM Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 10mM/l TES 50 mg/ml sacharozy 0,01% Tween 80 | Preparat 3 | 150 mM/Ι Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 50 mM/Ι TES 50 mg/ml sacharozy 0,01% Tween 80 |
| Preparat 1 | 150 mM/Ι Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 1 mM TES 50 mg/ml sacharozy 0,01% Tween 80 | Preparat 4 | 120 mM/Ι Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 50 mM/Ι TES 50 mg/ml sacharozy 0,02% Tween 80 |
| Preparat 2 | 200 mM/Ι Na2HPO4/H3PO4, pH 6,0 20 mM/Ι TES 100 mg/ml sacharozy 0,03% Tween 80 |
Tween 80: monooleinian polioksyetylenosorbitanu Wyniki:
| Preparat | Dzień | Cprot [mg/ml] | AA [MU/ml] |
| Preparat A | 0 | 10,2 | '4,8 |
| Preparat A | 5 | 10,2 | 4,9 |
| Preparat 1 | 0 | 10,2 | 4,7 |
| Preparat 1 | 5 | 10,3 | 4,8 |
| Preparat 2 | 0 | 10,2 | 4,9 |
| Preparat 2 | 5 | 10,2 | 4,8 |
| Preparat 3 | 0 | 10,3 | 4,7 |
| Preparat 3 | 5 | 10,2 | 4,8 |
| Preparat 4 | 0 | 10,2 | 4,8 |
| Preparat 4 | 5 | 10,3 | 4,9 |
AA amidolityczna aktywność Cprot: stężenie protein
Wyniki: Rozpuszczalność r-PA wynosi około 10 mg/ł.
Przy maksymalnym stężeniu protein można próbkę składować bez zmiany amidohtycznej aktywności co najmniej do 5 dni.
Przykład VI
Wytwarzanie ciekłych postaci podawania
Wytworzono następujące postacie podawania jako roztwory przed liofilizacją:
Skład roztworów przed liofilizacją
181 257
| Roztwór A. | Roztwór B: | ||
| BN 06.022 | 4 mg/ml | BM 06.022 | 4 mg/ml |
| Na2HPO4 x 12H2O | 53,72 mg/ml | K2HPO4 | 26,2 mg/ml |
| H3PO4 85% | 11,3 mg/ml | H3PO4 85% | 11,6 mg/ml |
| Kwas traneksamowy | 1,6 mg/ml | Kwas traneksamowy | 1,6 mg/ml |
| Sacharoza | 50 mg/ml | Sacharoza | 70 mg/ml |
| Tween 80, pH 6 | 0,1 mg/ml | Tween 80, pH 6 | 0,1 mg/ml |
Wytwarzanie liofilizatów:
Po sączeniu sterylizującym każdorazowo równe objętościowo 5 ml próbki rozlano do butelek szklanych o pojemności 20 ml. Liofilizację przeprowadzono w następujący sposób: Napełnione buteleczki szklane ustawiono w suszarce sublimacyjnej i zamrożono przy temperaturach płyt wynoszących -40°C do -50°C przez 10 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym. Potem w każdej komorze ustawiono zmniejszone ciśnienie wynoszące 0,01 - 0,1 mbara (0,001 - 0,01 kPa). Następnie temperaturę płyt ustawiono tak, że temperatura produktu w każdym czasie znajdowała się niezawodnie poniżej każdorazowej temperatury zeszklenia. Kiedy cała ilość lodu wysublimowała, podniesiono temperaturę płyt na wartość 20 - 40°C i następnie przeprowadzono dosuszenie pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkową wilgotność oznaczono zwykłymi sposobami (oznaczanie metodą Karl Fischefa) i wynosiła ona w przypadku roztworu A 6%, a w przypadku roztworu B 3%. Składowanie liofilizatów w celu badania stabilności przeprowadzono w temperaturach 4°C (temperatura szafy chłodniczej), 20°C (temperatura pokojowa) i 35°C. Stabilność liofilizatów po czasie składowania wynoszącym cztery do dwunastu tygodni w podanych temperaturach była spełniona, jak to wynikało z badań analitycznych odnośnie amidolitycznej aktywności i stężenia protein.
Rekonstytucja liofilizatów w celu zastosowania: hofilizaty dopełnia się do 10 ml wodą do wstrzykiwania. Odpowiada to rozcieńczeniu o współczynnik dwa w stosunku do pierwotnej objętości roztworu przed liofiliazcją.
Przykład VII
Badanie tolerancji przez żyły preparatów według wynalazku
Przygotowano dwa roztwory prawdziwe (Verum) i dwa roztwory placebo o składach podanych w tabeli 6 i podano dożylnie królikom. Zastosowano 0,5 ml/zwierzę, a dla każdego z czterech testowanych roztworów użyto pięciu królików
Tabela 6c
Skład roztworów prawdziwych i placebo 1. Roztwory prawdziwe
| Próba nr 93/1292 | Próba nr 93/1294 | |
| BM 06.022 | 10MU | 10 MU |
| Wodorofosforan dipotasowy | 131,0 mg | 131,0 mg |
| Kwas fosforowy 85% | 58 mg | 58 mg |
| Kwas traneksamowy | 8,0 mg | 8,0 mg |
| Sacharoza | 250,0 mg | 350,0 mg |
| Polisorbat 80 (monooleinian pohoksyetylenosorbitanu) | 0,5 mg | 0,5 mg |
| Woda do wstrzykiwania | do 10,0 ml | do 10,0 ml |
| PH | 6,0 | 6,0 |
| Osmolamość | 320 mOsmol | 351 mOsmol |
181 257
2. Roztwory placebo
| Próba nr 93/1291 | Próba nr 93/1293 | |
| Wodorofosforan dipotasowy | 131,0 mg | 131,0 mg |
| Kwas fosforowy 85% | 58 mg | 58 mg |
| Kwas traneksamowy | 8,0 mg | 8,0 mg |
| Sacharoza | 250,0 mg | 350,0 mg |
| Pohsorbat 80 (monooleiman pohoksyetylenosorbitanu) | 0,5 mg | 0,5 mg |
| Woda do wstrzykiwania | do 10,0 ml | do 10,0 ml |
| PH | 6,0 | 6,0 |
| Osmolamość | 322 mOsmol | 343 mOsmol |
Wynik: Reakcja zwierząt przy wstrzykiwaniu oraz wyniki badań histologicznych wykazują że wszystkie zastosowane do badania roztwory są dobrze tolerowane.
181 257
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (18)
- Zastrzeżenia patentowe1. Bezcytrynianowy preparat farmaceutyczny w postaci roztworu wodnego lub ewentualnie liofilizatu zawierający aktywizator plazminogenu, cukier, aminokwas, znamienny tym, że zawiera kwas traneksamowy jako jedyny aminokwas w ilości od 1 do 50 mmoli/1 roztworu.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cukier zawiera disacharyd.
- 3. Preparat według zastrz. 2, znamienny tym, że jako cukier zawiera sacharozę albo trehalozę.
- 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że zawiera cukier w ilości 40 - 100 mg/ml, korzystnie 50 - 70 mg/ml.
- 5. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że dodatkowo zawiera substancję buforową którą stanowi sól potasowa kwasu fosforowego, zwłaszcza wodorofosforan dipotasowy.
- 6. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że w gotowym do wstrzykiwania roztworze zawiera bufor fosforanowy w ilości 50 - 300 mmoli/1, korzystnie 80 -220 mmoli/1.
- 7. Preparat według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera cukier w ilości 40- 100 mg/ml, korzystnie 50-70 mg/ml.
- 8. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 6, albo 7, znamienny tym, że zawiera kwas traneksamowy w ilości 8-12 mmoli/1, szczególnie 10 mmoli/1.
- 9. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 6, albo 7, znamienny tym, że zawiera substancje powierzchniowo czynne w ilości 0,005 - 0,1% korzystnie 0,01% wagowych.
- 10. Preparat według zastrz. 9, znamienny tym, że zawiera rekombmowany aktywator plazminogenu typu K2P, korzystnie BM 06.022.
- 11. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 6, albo 7, znamienny tym, że zawiera rekombinowany aktywator plazminogenu typu K2P, korzystnie BM 06.022.
- 12. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 6, albo 7, albo 10, znamienny tym, że zawiera aktywator plazminogenu albo jego pochodne w stężeniu do 10 mg/ml.
- 13. Preparat według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 6, albo 7, albo 10, znamienny tym, że postać podawania stanowi wodny roztwór o wartości pH wynoszącej 5,5 - 6,5.
- 14. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że postać preparatu stanowi liofilizat zawierający aktywator plazminogenu, cukier i kwas traneksamowy przed hofilizacjąw ilości 1 - 50 mmoli/1, ewentualnie bufor fosforanowy i ewentualnie substancje powierzchniowo czynne.
- 15. Sposób wytwarzania bezcytrynianowego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu wodnego lub ewentualnie liofilizatu, znamienny tym, że wprowadza się do wody aktywator plazminogenu, cukier, kwas traneksamowy w ilości 1 do 50 mmoli/1 roztworu jako jedyny aminokwas, wytwarza się wodny roztwór i ewentualnie następnie roztwór liofilizuje się.
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że wprowadza się do wody bufor fosforanowy i/lub substancje powierzchniowo czynne.
- 17. Sposób według zastrz., 15, znamienny tym, że w przypadku liofilizacji wytworzony roztwór zamraża się, temperaturę zamrożonego roztworu ustawia się na wartość poniżej temperatury zeszklenia, korzystnie -33°C do -50°C, i zamrożony roztwór liofilizuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.
- 18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że w przypadku liofilizacji wytwarza się roztwór, w którym stężenie substancji czynnej jest trzykrotnie wyższe w porównaniu z gotowym do użycia wodnym roztworem do wstrzykiwania albo do wlewu.181 257
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4405426A DE4405426A1 (de) | 1994-02-21 | 1994-02-21 | Pharmazeutisches Präparat enthaltend Plasminogenaktivator (t-PA) oder dessen Derivate |
| PCT/EP1995/000596 WO1995022347A1 (de) | 1994-02-21 | 1995-02-18 | Pharmazeutisches präparat enthaltend plasminogenaktivatoren |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL315978A1 PL315978A1 (en) | 1996-12-23 |
| PL181257B1 true PL181257B1 (pl) | 2001-06-29 |
Family
ID=6510724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95315978A PL181257B1 (pl) | 1994-02-21 | 1995-02-18 | Bezcytrynianowy preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5747030A (pl) |
| EP (1) | EP0746334B1 (pl) |
| JP (1) | JP3868997B2 (pl) |
| KR (1) | KR100356934B1 (pl) |
| CN (1) | CN1170591C (pl) |
| AT (1) | ATE205091T1 (pl) |
| AU (1) | AU691881B2 (pl) |
| BR (1) | BR9506840A (pl) |
| CA (1) | CA2183755C (pl) |
| CZ (1) | CZ286682B6 (pl) |
| DE (2) | DE4405426A1 (pl) |
| DK (1) | DK0746334T3 (pl) |
| ES (1) | ES2162913T3 (pl) |
| FI (1) | FI117925B (pl) |
| HU (1) | HU219769B (pl) |
| MX (1) | MX9603515A (pl) |
| NO (1) | NO317726B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ281607A (pl) |
| PL (1) | PL181257B1 (pl) |
| PT (1) | PT746334E (pl) |
| RU (1) | RU2155067C2 (pl) |
| SG (1) | SG50567A1 (pl) |
| SK (1) | SK282827B6 (pl) |
| TW (1) | TW337997B (pl) |
| WO (1) | WO1995022347A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA951371B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9702680D0 (sv) * | 1997-07-11 | 1997-07-11 | Astra Pharma Prod | New formulation |
| US6653062B1 (en) * | 2000-07-26 | 2003-11-25 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Preservation and storage medium for biological materials |
| US20050025825A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| US20090214644A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations with reduced adverse effects |
| US7947739B2 (en) | 2004-03-04 | 2011-05-24 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US20090215898A1 (en) * | 2004-03-04 | 2009-08-27 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US20050244495A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US8022106B2 (en) * | 2004-03-04 | 2011-09-20 | Ferring B.V. | Tranexamic acid formulations |
| US20050245614A1 (en) * | 2004-03-04 | 2005-11-03 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Tranexamic acid formulations |
| US9309316B2 (en) | 2005-12-20 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof |
| US8476239B2 (en) | 2005-12-20 | 2013-07-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable protein formulations |
| US20100280117A1 (en) * | 2009-04-30 | 2010-11-04 | Xanodyne Pharmaceuticals, Inc. | Menorrhagia Instrument and Method for the Treatment of Menstrual Bleeding Disorders |
| WO2014144549A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Biogen Idec Ma Inc. | Factor ix polypeptide formulations |
| AU2015236340B2 (en) * | 2014-03-24 | 2020-02-06 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Lyophilized factor IX formulations |
| BE1025996A9 (fr) * | 2018-01-19 | 2020-05-11 | Hyloris Dev Sa | Solution orale d’acide tranexamique |
| US10980757B2 (en) | 2018-09-06 | 2021-04-20 | RTU Pharma SA | Ready-to-use tranexamic acid intravenous solution |
| KR20230047124A (ko) * | 2020-08-10 | 2023-04-06 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 조직 플라스미노겐 활성인자 제형 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3718889A1 (de) * | 1987-06-05 | 1988-12-22 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung einer loesung hoher spezifischer volumenaktivitaet von einem protein mit gewebe-plasminogenaktivator (t-pa)-aktivitaet, loesung, enthaltend protein mit t-pa-aktivitaet und verwendung der loesung in der human- und veterinaermedizin |
| DE3942141A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | K2p pro-stabilisierung |
| DE3942144A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabilisierung von k1k2p pro |
| DE3942143A1 (de) * | 1989-12-20 | 1991-06-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | T-pa pro stabilisierung |
-
1994
- 1994-02-21 DE DE4405426A patent/DE4405426A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-02-14 TW TW084101302A patent/TW337997B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 EP EP95910500A patent/EP0746334B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-18 PL PL95315978A patent/PL181257B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 AU AU17581/95A patent/AU691881B2/en not_active Ceased
- 1995-02-18 NZ NZ281607A patent/NZ281607A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 ES ES95910500T patent/ES2162913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-18 SG SG1996005074A patent/SG50567A1/en unknown
- 1995-02-18 CN CNB951917323A patent/CN1170591C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-18 DK DK95910500T patent/DK0746334T3/da active
- 1995-02-18 MX MX9603515A patent/MX9603515A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 KR KR1019960704548A patent/KR100356934B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-18 HU HU9602284A patent/HU219769B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 CZ CZ19962431A patent/CZ286682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 DE DE59509580T patent/DE59509580D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-18 WO PCT/EP1995/000596 patent/WO1995022347A1/de not_active Ceased
- 1995-02-18 CA CA002183755A patent/CA2183755C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-18 AT AT95910500T patent/ATE205091T1/de active
- 1995-02-18 PT PT95910500T patent/PT746334E/pt unknown
- 1995-02-18 JP JP52159995A patent/JP3868997B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-18 SK SK1079-96A patent/SK282827B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 RU RU96119391/14A patent/RU2155067C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 BR BR9506840A patent/BR9506840A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-02-18 US US08/693,226 patent/US5747030A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-20 ZA ZA951371A patent/ZA951371B/xx unknown
-
1996
- 1996-08-20 FI FI963251A patent/FI117925B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-08-20 NO NO19963460A patent/NO317726B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5770700A (en) | Liquid factor IX formulations | |
| PL181257B1 (pl) | Bezcytrynianowy preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania | |
| EP0758248B1 (en) | Formulations for factor ix | |
| EP0875252B1 (en) | Activated protein C formulations | |
| US20010031721A1 (en) | Highly concentrated, lyophilized, and liquid factor IX formulations | |
| US7138114B2 (en) | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent | |
| JP5184738B2 (ja) | 修飾第ｖｉｉ因子の安定化された固体組成物 | |
| FI95999C (fi) | K2P-prostabilointi | |
| FI95998B (fi) | t-PA-liuotus | |
| JP2971680B2 (ja) | 組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 | |
| JP2001081040A (ja) | 組織プラスミノーゲンアクティベーター含有組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140218 |