PL181470B1

PL181470B1 - Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu i sposób wytwarzania kompozycji o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL181470B1
Application number: PL95319948A
Authority: PL
Inventors: Eugene M J Jans; Paul M V Gilis
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-10-25
Publication date: 2001-07-31
Also published as: AP658A; SK54297A3; CA2203663A1; AU3844795A; AR001765A1; RU2143890C1; EE9700105A; CA2203663C; MY113092A; EE03510B1; NO312538B1; TW466114B; BG63244B1; CZ124497A3; NO971832L; KR100255521B1; US6153623A; TR199501351A2; NO971832D0; JPH09511760A

Abstract

1. Kompozycja o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiednia do podawania do- ustnego zawierajaca mieszanine polimerów oraz jako skladnik czynny sól cyzaprydu, zna- mienna tym, ze jako sól cyzaprydu zawiera L-winian cyzaprydu, a jako mieszanine polimerów zawiera mieszanine hydroksypropylometylocelulozy oraz innego lepkiego polimeru celulozowego. 7. Sposób wytwarzania kompozycji o przedluzonym uwalnianiu cyzaprydu odpowied- niej do podawania doustnego polegajacy na mieszaniu substancji czynnej z mieszanina poli- merów, znamienny tym, ze L-winian cyzaprydu miesza sie dokladnie z mieszanina hydroksypropylometylocelulozy i innego lepkiego polimeru. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu i sposób wytwarzania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu. Kompozycja według wynalazku zawiera sól cyzaprydu i mieszaninę polimerów. Kompozycje te znajdują zastosowanie jako leki, zwłaszcza w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych.

W europejskim opisie patentowym nr 0076530 ujawniono środek gastro-prokinetyczny, cyzapryd, i jego klasyczne kompozycje. Cyzapryd ma następujący wzór strukturalny:

Systematyczną nazwą, chemiczną cyzaprydu jest ęis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4piperydynylo]-2-metoksybenzamid. Cyzapryd jest mieszaniną racemiczną dwu enacjomerów. Cyzapryd ma doskonałe właściwości ruchliwości

181 470 żołądkowo-jelitowej i podaje się, że nie ma on aktywności antydopaminergicznej. Istnieją obecnie liczne doniesienia o jego przydatności w różnych zaburzeniach żołądkowo-jelitowych.

W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO-93/18755 ujawniono preparat o przedłużonym uwalnianiu zawierający eyzapryd. W przykładzie 27 tego zgłoszenia przedstawiono czterostopniową procedurę wytwarzania peletek, które następnie ewentualnie sprasowuje się w tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Otrzymana według tego rozwiązania tabletka rozpada się w ciągu 20 minut i uwalnianych jest 10 peletek, o których twierdzi się, że uwalniają eyzapryd. Preparaty te są utrzymywane w żołądku, a sam eyzapryd wykazuje bardzo małą rozpuszczalność, co powoduje, że jego uwalnianie będzie minimalne.

Różnice między rozwiązaniem według WO-93/18755, a rozwiązaniem według wynalazku polegają na tym, że jako substancję czynną zastosowano sól cyzaprydu wykazująca dobrą rozpuszczalność, przy czym rozpuszczalność ta jest mniej zależna od pH niż rozpuszczalność samego cyzaprydu. Kompozycja według wynalazku przeznaczona jest do przechodzenia przez jelito, przez cały czas uwalniając eyzapryd w bardziej obojętnym środowisku jelita.

Użyteczne doustne kompozycje cyzaprydu o przedłużonym uwalnianiu powinny uwalniać aktywny składnik, to jest eyzapryd, w ciągu długiego czasu od 15 do 24 h, to znaczy w czasie przechodzenia przez cały przewód żołądkowo-jelitowy o jego zmiennych wartościach pH. Jednakże rozpuszczalność cyzaprydu bardzo silnie zależy od wartości pH środowiska. Rozpuszczalność cyzaprydu jest najwyższa w środowisku silnie kwaśnym przy pH od 1 do 2, takim jak na przykład pH w soku żołądkowym. Rozpuszczalność szybko maleje za wzrostem pH środowiska (fizjologicznego), na przykład w jelitach.

Skuteczna kompozycja cyzaprydu o przedłużonym uwalnianiu powinna zatem działać nie tylko w środowiskach silnie kwaśnych, ale także w środowiskach mniej kwaśnych lub obojętnych. Ponadto, kompozycja o przedłużonym uwalnianiu powinna uwalniać składnik aktywny zaraz po podaniu tej kompozycji i powinna uwalniać go w sposób ciągły, korzystnie według kinetyki rzędu zerowego lub pierwszego. Taki profil uwalniania jest pożądany, ponieważ daje ulgę pacjentowi bardzo szybko po podaniu i ponieważ unika się przedawkowania podczas następnego podawania kompozycji.

Kompozycja o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiednia do podawania doustnego zawierająca mieszaninę polimerów oraz jako składnik czynny sól cyzaprydu, według wynalazku jako sól cyzaprydu zawiera L-winian cyzaprydu, a jako mieszaninę polimerów zawiera mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy oraz innego polimeru celulozowego.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku zawiera mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy, przy czym rdzeń kompozycji zawiera od 15% do 35% hydroksypropylometylocelulozy, w przeliczeniu na całą mieszaninę oraz inny lepki polimer celulozowy.

Szczególnie korzystnie, w kompozycji według wynalazku stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do hydroksypropylocelulozy wynosi 0,33 - 3, a zwłaszcza wynosi 1.

Szczególnie korzystną kompozycją według wynalazku jest kompozycja, która zawiera:

L-winian cyzaprydu: 9% wagowych

Laktozę: 61% wagowych hydroksypropylometylocelulozę: 55 - 18% wagowych hydroksypropylocelulozę: 5,5 -18% wagowych środki poślizgowe: 6,5 % wagowych.

przy czym łączna zawartość pochodnych celulozowych wynosi 23,5% wagowych.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiedniej do podawania doustnego polegający na mieszaniu substancji czynnej z mieszaniną polimerów, który według wynalazku polega na tym, że L-winian cyzaprydu miesza się dokładnie z mieszaniną hydroksypropylometylocelulozy i innego lepkiego polimeru.

181 470

A zatem rozwiązanie problemu związanego z trudną rozpuszczalnością cyzaprydu znaleziono przez zastosowanie [R(R°,R’)]-2,3-dihydroksybutanodiolanu (+]-cis-4-amino-5-chloro-N-[1.-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2-metoksybenzamidu (1:1]

- nazywanego dalej „L-winianem cyzaprydu - w opisanej poniżej kompozycji matrycowej. L-winian cyzaprydu jest solą racemicznego cyzaprydu z kwasem (+]-L-winowym i jest on podany przykładowo w opisie Patentowym Europejskim nr 0,076,530, jako związek o numerze 241.

Dodatkowym aspektem niniejszego wynalazku jest to, że sposób produkcji niniejszych kompozycji o przedłużonym uwalnianiu jest bardzo prosty, co pokazano w poniższych przykładach. Tym różni się on od znanych w technice sposobów wytwarzania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu.

W porównaniu z innymi solami cyzaprydu, postać jego soli z kwasem [R(R*,R*))-2,3-dihydrolk;ybutanodiowym, to jest z kwasem (+]-L-winowym ( z naturalną postacią kwasu winowego] wykazuje dobrą rozpuszczalność w wodzie. Ponieważ cyzapryd jest mieszaniną racemiczną, a kwas L-winowy jest pojedynczym enencjomerem, to otrzymana postać soli jest w zasadzie mieszaniną dwóch diastereomerycznych soli: L-winianu (+]cyzaprydu i L-winianu (-)cyzaprydu.

Wykazano nieoczekiwanie, że sól, L-winian cyzaprydu, jest mieszaniną diastomerów: [(3R4S) (2R3R)] i [(3S4R] (2R-R)], które krystalizują jako podwójna sól w stosunku 1:1. Potwierdzono to rentgenograficznie. (3R4S] i (3S4R] dotyczą odpowiednich enancjomerów cyzaprydu, a (2R3R] dotyczy optycznie czystego L-winianu.

Znaleziono nieoczekiwanie, że kompozycje zawierające L-winian cyzapiydu uwalniają cyzapryd z postaci racemicznej, to jest w równych ilościach (+]-cyzaprydu i (-]cyzaprydu, czyli innymi słowami, diastereomeryczne postaci L-winianu (+]-cyzaprydu i L-winianu (-]-cyzaprydu nieoczekiwanie mająjednakowe szybkości rozpuszczania.

Stwierdzono ponadto, że podczas wytwarzania L-winianu cyzaprydu nie można wykryć wzbogacenia w jedną z dwóch diastereomerycznych postaci soli.

Kompozycje według niniejszego wynalazku zawierają dopuszczalne farmaceutycznie nośniki i zarobki, takie jak napełniacze, jak na przykład laktoza, sacharoza, mannit, skrobia kukurydziana, korzystnie laktoza: środki smarne, jak na przykład kwas stearynowy, stearynian magnezu, talk lub krzemionka, lub ich mieszaniny; korzystnie mieszanina stearynianu magnezu, talku i koloidalnego dwutlenku krzemu (Aerosil®]. Mogą być także obecne inne dopuszczalne farmaceutycznie dodatki, takie jak barwniki lub substancje zapachowe i tym podobne.

Efekt „opóźniania” lub „przedłużonego uwalniania” wynika z faktu, że L-winian cyzaprydu jest zatopiony w mieszaninie dwóch lepkich polimerów. Tak więc, kompozycja zawiera mieszaninę bardzo lepkiego polimeru hydrofilowego i lepkiego polimeru hydrofitowego, które uwalniają stopniowo składnik aktywny z kompozycji. W przypadku niniejszego składnika aktywnego, L-winianu cyzaprydu, można to korzystnie uzyskać przez zastosowanie mieszaniny hydroksypropylometylocelulozy z inną lepką pochodną celulozy, taka jak hydroksypropyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksyetylometyloceluloza, metyloceluloza, korzystnie hydroksypropyloceluloza.

Te dwa polimery hydrofitowe pęcznieją w zetknięciu z wodą i wytwarzaj ą porowatą matrycę, z której cyzapryd może być stopniowo uwalniany. Wymienione polimery same także rozpuszczają się powoli w środowisku wodnym. Z tego powodu powierzchnia kompozycji także ciągle się rozpuszcza i dzięki temu środowisko wodne może dostawać się aż do środka mieszaniny polimerów która z kolei zaczyna pęcznieć i uwalniać składnik aktywny, dzięki czemu uzyskuje się ciągłe uwalnianie składnika aktywnego według kinetyki rzędu zerowego lub pierwszego.

Hydroksypropylometyloceluloza stosowana w wyżej wymienionej mieszaninie powinna mieć korzystnie lepkość około 15000 mPa.s, jak na przykład Hypromellose 2208.

Hydroksypropyloceluloza stosowana w wyżej wymienionej mieszaninie powinna mieć korzystnie lepkość około od 170 do 700 mPa.s, korzystnie od 200 do 600 mPa.s, jak na przykład Klucel EF®.

181 470

Względna ilość wyżej wymienionej mieszaniny lepkich hydrofitowych polimerów celulozowych w kompozycji jest korzystnie w zakresie od 15 do 35% wagowych, w przeliczeniu na całą wagę kompozycji. Względna ilość mieszaniny lepkich hydrofitowych polimerów celulozowych jest związana z okresem, podczas którego składnik aktywny jest uwalniany. Dolna granica, to jest 15%o, daje dość długi okres uwalniania wynoszący około 900 minut. Górna granica, to jest 35%, prowadzi do dłuższych okresów uwalniania, ale nadal uwalniana jest cała ilość składnika aktywnego w kompozycji. W przypadku względnych ilości powyżej 35% można się spodziewać niecałkowitego uwolnienia składnika aktywnego.

Stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do innych polimerów celulozowych jest w zakresie od 0,33 do 3. W szczególności, stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do hydroksypropylocelulozy jest w zakresie od 0,33 do 3. Korzystny stosunek jest równy 1, to znaczy, że są obecne równe ilości hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.

Korzystną doustną kompozycją według niniejszego wynalazku jest tabletka.

Wymienione tabletki mają różne kształty, na przykład są podłużne lub okrągłe. Kształt tabletki wpływa na czas uwalniania, ponieważ różne kształty mają różny stosunek powierzchni do objętości.

Fachowiec wie, że objętość tabletki jest funkcja szeregu innych parametrów, takich jak skład kompozycji, kształt tabletki, przewidywany okres uwalniania i przewidywana dawka. Podane przykładowo kompozycje dotyczą okrągłych tabletek o średnicy około 11,5 mm i wysokości 5,2 mm.

Wymienione tabletki mają na sobie linie lub znaki przełamywania i mogą zawierać także symbol lub inne oznakowania.

Wymienione tabletki mogą być ewentualnie powlekane kompozycjami powłokowymi znanymi w technice. Powlekane tabletki są korzystną kompozycją według niniejszego wynalazku. Powyższe składniki i ich stosunki dotyczą ogólnie „rdzenia kompozycji”, zwłaszcza „rdzenia tabletki”, przy czym kompozycje tych „rdzeni kompozycji” będą nazywane poniżej kompozycjami rdzenia.

Odpowiednie kompozycje powłokowe zawierają polimer błonotwórczy, taki jak na przykład hydroksypropylometyloceluloza, na przykład Hypromellose 2910 (5 mPa.s); zmiękczacz, taki jak na przykład glikol, na przykład glikol propylenowy; środek kryjący, taki jak dwutelenek tytanu; środek wygładzający, taki jak talk. Jako rozpuszczalnik dodaje się wodę.

Odpowiednimi kompozycjami rdzenia są:

L-winian cyzaprydu: od 2do 15 % %agogy^cy napełniacz: od 50 do 70% wagowych mieszanina polimerów hydrofitowych: od 15 do 35%> wagowych środki smarne: od0,5 do 10% wagowych

Interesującymi kompozycjami rdzenia są:

L-winian cyzaprydu: od 5 do i 5 1 wagowy napełniacz: od 50 do 70%> wagowych mieszanina polimerów hydrofitowych: od 15 do 35% wagowych środki smarne: od0,5 do 10% wago węch

Bardziej interesującymi kompozycjami rdzenia są:

L-winian cyzaprydu: od 8 do 12 1 wagog5gy napełniacz: od 55 do 65% wagowych mieszanina polimerów hydrofitowych: od 20 do 25% wagowych środki smarne: od2,5 do o a/o

Szczególnymi kompozycjami rdzenia są:

L-winian cyzaprydu: około 9%, wagowych napełniacz: około 61% wagowych mieszanina polimerów hydrofitowych: około 23,5% wagowych środki smarne: około 6,5%ο wagowych

181 470

Korzystnymi kompozycjami rdzenia są:

L-winian cyzaprydu: około 9% wagowyych laktoza: około 6^ 1 % wagow/ch hydroksypropylometyloceluloza: od 5,5 do 18% wagowych (*) hydroksypropyloceluloza: od 5,5 do 18% wagowy/ch (*) środki smarne: okoto 6,5% wagowych *

() - całkowita ilość pochodnych celulozowych wynosi około 23,5% wagowych.

Ze względu na właściwości cyzaprydu stymulujące żołądkowo-jelitową ruchliwość, kompozycja według wynalazku znajduje zastosowanie jako lek, zwłaszcza do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych.

Przykład I

Do mieszanego roztworu 4 g ęis-4-amino-5-chloro-N-[1-[3-(4-fluorofenoksy)propylo]-3-metoksy-4-piperydynylo]-2-metoksybenzamidu w 81 ml etanolu dodano roztwór 1,4 g kwasu [R(R*,R*()-2,3-dihydroksybutanodiowego w 20 ml etanolu i produkt pozostawiono do krystalizacji. Odsączono go i wysuszono, otrzymując 4,8 g (89%) [R(R(.R*()-2,3-dihydroksybutanodiolanu (+)-ęcis-4-£anino-5-chloro --^--1 --[^-(^zł-ffu¢^ł^(^łf2r^c^(l^s^))^r¢^ł^^^l¢^ł]-^-τ^e^toł^^s^^-^^ piperydynylo]-2-metoksybenzamidu (1:1), to jest L-winian cyzaprydu. Temperatura topnienia wynosi 197,1°C [a]_D ²⁰ wynosi 6,7 (c = 0,1% w metanolu).

Przykład II

Składniki do wytwarzania 1000 tabletek po 570 mg kompozycji 1:

Składnik	Ilość	% wagowych w przeliczeniu na tabletkę
L-winian cyzaprydu	52,92 g	9,3%
Laktoza	346,08 g	60,7%
Hydroksypropylometyloceluloza	66 g	11,6%
Klucel EF®	67,95 g	11,9%
Woda (*)	60 g
Izopropanol (*)	140 g
Stearynian magnezu	2,85 g	0,5 g
Aerosil®	5,7 g	1,0%
Talk	28,5 g	5,0%

(*) - te składniki nie są zawarte w końcowej kompozycji tabletki.

Wytwarzanie: Wymienione powyżej ilości L-winianu cyzaprydu, laktozy, hydroksypropylometylocelulozy i Klucelu EF® przesiano na ramowym sicie ze stali nierdzewnej (wymiar oczek 0,95 mm) i mieszano w planetarnym mieszalniku proszkowym w ciągu 5 minut. Mieszaninę zwilżono izopropanolem i wodą. Zwilżoną mieszaninę przesiano ponownie na ramowym sicie (wymiar oczek 1,8 mm). Mieszaninę wysuszono w ciągu nocy w temperaturze 45 °C. Wysuszony granulat przesiano na ramowym sicie (wymiar oczek 0,95 mm). Wysuszony i przesiany granulat mieszano z przesianym stearynianem magnezu, Aerosilem® i talkiem w planetarnym mieszalniku proszkowym w ciągu 5 minut.

Wytwarzanie tabletek:

Z powyższej mieszaniny wyprasowano pod ciśnieniem 1000 tabletek.

181 470

Przykład III

Składniki do wytwarzania 1000 tabletek po 570 mg kompozycji 2:

Składnik	Ilość	% wagowych w przeliczeniu na tabletkę
L-winian cyzaprydu	52,92 g	9,3%
Laktoza	346,08 g	60,7%
Hypromellose 2208	40 g	7,0%
Klucel EF®	93,95 g	16,5%
Woda (*)	45 g
• Izopropanol ()	105 g
Stearynian magnezu	2,85 g	0,5%
Aerosil®	5,7 g	1,0%
Talk	28,5 g	5,0%

( ) - te składniki nie są zawarte w końcowej kompozycji tabletki.

Wytwarzanie jest całkowicie analogiczne do wytwarzania opisanego w odniesieniu do kompozycji 1.

Przykład IV

Składniki do wytwarzania 1000 tabletek kompozycji:

L-winian cyzaprydu 52,92 mg

Monohydrat laktozy 346,08 mg

Hypromellose 2208 15000 mPa.s 40 mg

Hydroksypropyloceluloza ,77955 mg

Woda (*)

Izopropanol (*)

Stearynian magnezu 2,85 mg

Aerosil® 5,1 mg

Talk 28,5 mg

Kompozycja powłokowa:

Hypromellose 2910 5 mPa.s 12 mg

Glikol propylenowy 3 mg

Dwutlenek tytanu 3 mg

Talk 2 im

Woda(’) HO mg

Wytwarzanie: L-winian cyzaprydu, laktozę, Hypromellose i Klucel® zmieszano w szybkoobrotowym mieszalniku-granulatorze i zwilżono mieszaniną izopropanolu i wody. Otrzymany granulat wysuszono przez ogrzewanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Po kalibrowaniu dodano wysuszony granulat aerosilu, talku i stearynian magnezu i mieszano do otrzymania jednorodnej mieszaniny. Prasowano pod ciśnieniem dwustronnie wypukłe tabletki o średnicy 11,5 mm i o wadze około 570 mg.

Tabletki powlekano w odpowiednim urządzeniu powlekającym zawiesinę powłokową zawierającą Hypromellose ( 5 mPa.s), glikol propylenowy, dwutlenek tytanu, talk i wodę.

181 470

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiednia do podawania doustnego zawierająca mieszaninę polimerów oraz jako składnik czynny sól cyzaprydu, znamienna tym, że jako sól cyzaprydu zawiera L-winian cyzaprydu, a jako mieszaninę polimerów zawiera mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy oraz innego lepkiego polimeru celulozowego.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mieszaninę hydroksypropylometylocelulozy i hydroksypropylocelulozy.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że rdzeń kompozycji zawiera od 15% do 35% hydroksypropylometylocelulozy, w przeliczeniu na całą mieszaninę oraz inny lepki polimer celulozowy.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do hydroksypropylocelulozy wynosi 0,33-3.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że stosunek wagowy hydroksypropylometylocelulozy do hydroksypropylocelulozy wynosi 1.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera:

L-winian cyzaprydu: laktozę:

hydroksypropylornetylocelulozę: hydroksypropylocelulozę: środki poślizgowe:

9% wagowych 61 % wagowych 5,5- 18% wagowych

5,5 -18% wagowych 6,5% wagowych, przy czym łączna zawartość pochodnych celulozowych wynosi 23,5% wagowych.
7. Sposób wytwarzania kompozycji o przedłużonym uwalnianiu cyzaprydu odpowiedniej do podawania doustnego polegający na mieszaniu substancji czynnej z mieszaniną polimerów, znamienny tym, że L-winian cyzaprydu miesza się dokładnie z mieszaniną hydroksypropylometylocelulozy i innego lepkiego polimeru.