PL181604B1 - Method for the production of fluoxetine - Google Patents
Method for the production of fluoxetineInfo
- Publication number
- PL181604B1 PL181604B1 PL31398796A PL31398796A PL181604B1 PL 181604 B1 PL181604 B1 PL 181604B1 PL 31398796 A PL31398796 A PL 31398796A PL 31398796 A PL31398796 A PL 31398796A PL 181604 B1 PL181604 B1 PL 181604B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- fluoxetine
- phase
- reaction
- transfer catalyst
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania fluoksetyny o wzorze 1 polegający na reakcji N-metylo- -3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 z p-chlorotriiluorometylobenzenem o wzorze 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym, gdzie jedną fazę stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek potasu, a drugą reagenty organiczne rozpuszczone w rozpuszczalniku będącym węglowodorem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem katalizatora przeniesienia międzyfazowego i jodku metalu alkalicznego, korzystnie jodku potasu w temperaturze 20°C do 150°C, a otrzymaną zasadę fluoksetyny przekształca się w znany sposób w chlorowodorekA method for producing fluoxetine of formula 1 consisting in the reaction of N-methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine of formula 2 with p-chlorotrifluoromethylbenzene of formula 3, characterized in that the reaction is carried out in a two-phase system, where one phase is an alkali metal hydroxide, preferably potassium hydroxide, and the other is organic reagents dissolved in a water-immiscible hydrocarbon solvent with the addition of a phase transfer catalyst and an alkali metal iodide, preferably potassium iodide, at a temperature of 20°C to 150°C, and the obtained fluoxetine base is converted in a known manner into the hydrochloride
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania fluoksetyny o wzorze 1. Związek ten jest substancją czynną leku o działaniu antydepresyjnym.The subject of the invention is a process for the preparation of fluoxetine of formula 1. This compound is an active ingredient of a medicament with an antidepressant effect.
Znany jest sposób wytwarzania fluoksetyny z N,N-dimetylo-3-fenylo-3-(p-trifluorometylofenoksy\)-propyloaminy o wzorze 4 przez odmetylowanie. W wyniku przeprowadzenia dwuetapowej reakcji, najpierw za pomocą cyjanobromku otrzymuje się pochodną N-cyjanową, z której następnie usuwa się grupę cyjankową przez wygrzewanie w okresie 20 godzin w 130°C w mieszaninie wodorotlenku potasu i glikolu etylenowego. Przedstawiony sposób jest kłopotliwy do przeprowadzenia z uwagi na stosowanie bardzo toksycznego cyjanobromku i długotrwałą hydrolizę pochodnej N-cyjanowej, a także charakteryzuje się niską wydajnością procesu.It is known to prepare fluoxetine from N, N-dimethyl-3-phenyl-3- (p-trifluoromethylphenoxy) propylamine of formula 4 by demethylation. As a result of the two-step reaction, first the N-cyano derivative is obtained with the aid of cyanobromide, from which the cyanide group is then removed by heating for 20 hours at 130 ° C in a mixture of potassium hydroxide and ethylene glycol. The presented method is difficult to carry out due to the use of a very toxic cyanobromide and long-term hydrolysis of the N-cyano derivative, and it is also characterized by a low efficiency of the process.
Fluoksetynę można również otrzymać z pochodnej aminowej o wzorze 5 i z p-trifluorometylofenolu ogrzewając 5 dni w alkalicznym środowisku, a także z N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 w reakcji z p-fluorotrifluorometylobenzenem w obecności wodorku sodu w dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku.Fluoxetine can also be obtained from the amine derivative of formula 5 and p-trifluoromethylphenol by heating for 5 days in an alkaline medium, and also from N-methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine of formula 2 by reaction with p-fluorotrifluoromethylbenzene in the presence of sodium hydride in dimethylsulfoxide as a solvent.
Wadą znanych sposobów jest stosowanie drogich substratów·; a ponadto wodorek sodu używany w drugim z tych sposobów, w skali przemysłowej jest bardzo niebezpieczny.A disadvantage of the known methods is the use of expensive substrates ·; in addition, the sodium hydride used in the latter method is very dangerous on an industrial scale.
Znany jest również sposób wytwarzania fluoksetyny z N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 i z p-chlorotrifluorometylobenzenu o wzorze 3, przy czym reakcję prowadzi się w gorącym dimetyloacetamidzie stosując jako zasadę wodorek sodu lub w gorącym dimetyloformamidzie z wodorotlenkiem sodu jako zasadą, lub w gorącym N-metylopirolidonie z t-butanolanem potasu jako zasadą.There is also known a method for the preparation of fluoxetine from N-methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine of the formula 2 and p-chlorotrifluoromethylbenzene of the formula 3, the reaction being carried out in hot dimethylacetamide using sodium hydride as base or in hot dimethylformamide with sodium hydroxide as base, or in hot N-methylpyrrolidone with potassium t-butoxide as base.
Sposób według wynalazku polega na reakcji N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 z p-chlorotrifluorometylobenzenem o wzorze 3, przy czym reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym, gdzie jedną fazę stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek potasu, a drugą reagenty organiczne rozpuszczone w rozpuszczalniku będącym węglowodorem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem katalizatora przeniesienia międzyfazowego i jodku metalu alkalicznego, korzystnie jodku potasu, w temperaturze 20°C do 150°C. Otrzymuje się zasadę fluoksetyny, którą przekształca się w znany sposób w chlorowodorek o wzorze 1.The process according to the invention consists in the reaction of N-methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine of the formula 2 with p-chlorotrifluoromethylbenzene of the formula 3, the reaction being carried out in a two-phase system, where one phase is an alkali metal hydroxide, preferably potassium hydroxide, and the second, organic reagents dissolved in a water-immiscible hydrocarbon solvent with addition of an interface catalyst and an alkali metal iodide, preferably potassium iodide, at a temperature of 20 ° C to 150 ° C. The base of fluoxetine is obtained, which is converted in a known manner into the hydrochloride of the formula I.
181 604181 604
Korzystnie jest, gdy jako katalizator przeniesienia międzyfazowego stosuje się eter koronowy lub czwartorzędową sól amoniową. Jako eter koronowy korzystnie jest, gdy stosuje się 18-crown-6.Preferably, a crown ether or a quaternary ammonium salt is used as the phase transfer catalyst. As crown ether, 18-crown-6 is preferably used.
Korzystnie jest również, gdy jako rozpuszczalnik stosuje się toluen. W znanych sposobach wytwarzania fluoksetyny stosuje się rozpuszczalniki, które są bezpowrotnie tracone w procesie obróbki produktu, a jeśli nawet istnieje możliwość regeneracji to jest to bardzo trudne do wykonania na skalę przemysłową i nie bez znaczenia dla środowiska. Ścieki otrzymywane po produkcji według wynalazku zawierają mniejszy balast np. Ch.Z.T.It is also preferred that toluene is used as the solvent. The known methods of producing fluoxetine use solvents that are irretrievably lost in the processing of the product, and even if there is a possibility of regeneration, it is very difficult to do on an industrial scale and not without environmental impact. The wastewater obtained after production according to the invention contains less ballast, e.g. Ch.Z.T.
Zaletą sposobu według wynalazku jest również to, że można w prosty sposób regenerować użyty rozpuszczalnik ze względu na jego własności, co ma duże znaczenie pod względem technologicznym i ekonomicznym.The method according to the invention also has the advantage that the solvent used can be easily regenerated due to its properties, which is of great technological and economic importance.
Ponadto sposobem według wynalazku otrzymuje się bardzo czysty produkt z dużą wydajnością.Moreover, by the process according to the invention, a very pure product is obtained in high yield.
Sposób wytwarzania fluoksetyny jest bliżej wyjaśniony w poniższych przykładach wykonania.The method of producing fluoxetine is explained in more detail in the following examples.
Przykład 1Example 1
Reakcję wykonuje się pod azotem.The reaction is performed under nitrogen.
Mieszaninę 66.4 g (0.40 mola) N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2, 200 cm3 toluenu, 66.0 g (1.18 mola) stałego wodorotlenku potasu, 94.0 g (0.52 mola) p-chlorotrifluorometylobenzenu o wzorze 3, 1.0 g jodku potasu i 1.0 g 18-crown-6 ogrzewa się we wrzeniu intensywnie mieszając przez 7 godzin. Po reakcji mieszaninę chłodzi się, dodaje 500 cm3 toluenu i 350 cm3 wody, a po dokładnym wymieszaniu rozdziela się. Warstwę wodną dodatkowo ekstrahuje się 50 cm3 toluenu i połączone warstwy organiczne przemywa się trzykrotnie po 300 cm3 wody i zatęża do oleju. Otrzymuje się 120 g czystej zasady fluoksetyny (ok. 97% wydajności teoretycznej), którą przekształca się w znany sposób w chlorowodorek fluoksetyny.A mixture of 66.4 g (0.40 mol) of N-methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine of the formula 2, 200 cm 3 of toluene, 66.0 g (1.18 mol) of solid potassium hydroxide, 94.0 g (0.52 mol) of p-chlorotrifluoromethylbenzene of the formula 3, 1.0 g of potassium iodide and 1.0 g of 18-crown-6 are boiled with vigorous stirring for 7 hours. After the reaction, the mixture is cooled, 500 cm 3 of toluene and 350 cm 3 of water are added and, after thorough mixing, it is separated. The aqueous layer is further extracted with 50 cm <3> of toluene and the combined organic layers are washed three times with 300 cm <3> of water and concentrated to an oil. 120 g of pure fluoxetine base (approx. 97% of theory) are obtained, which is converted into fluoxetine hydrochloride in a known manner.
Przykład 2Example 2
Reakcję wykonuje się pod azotem.The reaction is performed under nitrogen.
Mieszaninę 66.4 g (0.40 mola) N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2, 200 cm3 toluenu, 66.0 g (1.18 mola) stałego wodorotlenku potasu, 94.0 g (0.52 mola) p-chlorotrifluorometylobenzenu o wzorze 3, 1.0 g jodku potasu, 1.0 g tetrabutyloamoniowego bromku ogrzewa się we wrzeniu intensywnie mieszając przez 7 godzin. Po reakcji mieszaninę chłodzi się i dodaje 500 cm3 toluenu i 350 cm3 wody i po dokładnym wymieszaniu rozdziela się. Warstwę wodną dodatkowo ekstrahuje się 50 cm3 toluenu i połączone warstwy organiczne przemywa się trzykrotnie po 300 cm3 wody i zatęża do oleju. Otrzymuje się 105 g czystej zasady fluoksetyny (ok. 85% wydajności teoretycznej), którą przekształca się w znany sposób w chlorowodorek fluoksetyny.A mixture of 66.4 g (0.40 mol) of N-methyl-3-phenyl-3-hydroxypropylamine of the formula 2, 200 cm3 of toluene, 66.0 g (1.18 mol) of solid potassium hydroxide, 94.0 g (0.52 mol) of p-chlorotrifluoromethylbenzene of the formula 3, 1.0 g of potassium iodide, 1.0 g of tetrabutylammonium bromide are refluxed with vigorous stirring for 7 hours. After the reaction, the mixture is cooled and 500 cm 3 of toluene and 350 cm 3 of water are added and, after mixing thoroughly, it is separated. The aqueous layer is further extracted with 50 cm <3> of toluene and the combined organic layers are washed three times with 300 cm <3> of water and concentrated to an oil. 105 g of pure fluoxetine base (approx. 85% of theory) are obtained which are converted into fluoxetine hydrochloride in a known manner.
181 604181 604
CH2-CH2-NH-CH3CH2-CH2-NH-CH3
wzór 2 wzór 3pattern 2 pattern 3
CH—CH2-CH2-N ,ch3 'ch3 ;h-ch2-ch2-nh-ch3 wzór 4 wzór 5CH — CH 2 -CH 2 -N, ch 3 'ch 3 ; h-ch2-ch2-nh-ch3 formula 4 formula 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 60 copies
Cena 2,00 zł.Price PLN 2.00.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL31398796A PL181604B1 (en) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Method for the production of fluoxetine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL31398796A PL181604B1 (en) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Method for the production of fluoxetine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL313987A1 PL313987A1 (en) | 1996-10-14 |
| PL181604B1 true PL181604B1 (en) | 2001-08-31 |
Family
ID=20067412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL31398796A PL181604B1 (en) | 1996-04-24 | 1996-04-24 | Method for the production of fluoxetine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL181604B1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007006132A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Apotex Pharmachem Inc. | An efficient method for preparing 3-aryloxy-3- arylpropylamines and their optical stereoisomers |
-
1996
- 1996-04-24 PL PL31398796A patent/PL181604B1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007006132A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Apotex Pharmachem Inc. | An efficient method for preparing 3-aryloxy-3- arylpropylamines and their optical stereoisomers |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL313987A1 (en) | 1996-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109851530B (en) | N, N, N ', N' -dodecyl tetra-substituted diphenyl ether sulfonate anionic gemini surfactant and synthesis thereof | |
| BR0214461A (en) | Process for continuous quaternization of tertiary amines with alkyl halide | |
| JPH03240757A (en) | Polyamines and preparation thereof | |
| CN102500087A (en) | Method for preparing perfluorohexane surfactant serving as main agent of aqueous film-forming extinguishing agent directly | |
| CN101709051A (en) | Preparation method of 2-amino-3-chloro-5-(trifluoromethyl) pyridine | |
| De Rosa et al. | First synthesis of 2-aminopyrrole and simple 1-substituted-2-aminopyrroles. Observation of fast proton exchange at C-5. | |
| FR2846325B1 (en) | NOVEL PROCESS FOR PREPARING A PESTICIDE SYNTHESIS INTERMEDIARY | |
| KR970701171A (en) | Preparation of 4,6-diaminoresorcinol through a bisazoarylresorcinol intermediate | |
| KR910011775A (en) | Method for producing isothiocyanate | |
| JPH06298709A (en) | Production of n-substituted n'-phenyl-p-phenylene diamine | |
| BR0013799B1 (en) | process for the preparation of 2-cyanopyridines. | |
| EP1044976B1 (en) | Process for the preparation of pirlindole hydrochloride | |
| CN102180794B (en) | Method for synthesizing nitrobenzene compounds | |
| CN107382841B (en) | A kind of method for synthesizing quinoline-8-amine and derivatives thereof from fluoroquinoline | |
| EA004922B1 (en) | Method for preparing polyhalogenated paratrifluoromethylanilines | |
| JP2002030050A (en) | Amine compounds, intermediates, production methods and optical resolution agents | |
| WO2003037831A2 (en) | Method for preparing 4-nitroso-substituted aromatic amine | |
| JP2009533481A (en) | Novel process for the preparation of 4-hydroxyalkylamino-2-nitro-anisole | |
| TWI374867B (en) | Mono-nitration of aromatic compounds | |
| KR840001610A (en) | Method for preparing a water-soluble disazo compound | |
| WO2020051853A1 (en) | 3,3-disubstituted oxindole and preparation method thereof | |
| Benington et al. | Mescaline Anaologs. VI. Mescaline Homologs | |
| KR820002080B1 (en) | Process for the preparation of n-formylanilids aromatic compounds | |
| WO2023063301A1 (en) | Method for producing fluorinated aromatic compound | |
| JP2018062493A (en) | Compound and photo-base generator composed of the compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060424 |