PL181604B1

PL181604B1 - Sposób wytwarzania fluoksetyny

Info

Publication number: PL181604B1
Application number: PL31398796A
Authority: PL
Inventors: Krzysztof Bartoszko; Katarzyna Kwidzinska; Helena Urbanska
Original assignee: Przed Farmaceutyczne Jelfa Sa
Priority date: 1996-04-24
Filing date: 1996-04-24
Publication date: 2001-08-31
Also published as: PL313987A1

Abstract

Sposób wytwarzania fluoksetyny o wzorze 1 polegający na reakcji N-metylo- -3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 z p-chlorotriiluorometylobenzenem o wzorze 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym, gdzie jedną fazę stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek potasu, a drugą reagenty organiczne rozpuszczone w rozpuszczalniku będącym węglowodorem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem katalizatora przeniesienia międzyfazowego i jodku metalu alkalicznego, korzystnie jodku potasu w temperaturze 20°C do 150°C, a otrzymaną zasadę fluoksetyny przekształca się w znany sposób w chlorowodorek

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania fluoksetyny o wzorze 1. Związek ten jest substancją czynną leku o działaniu antydepresyjnym.

Znany jest sposób wytwarzania fluoksetyny z N,N-dimetylo-3-fenylo-3-(p-trifluorometylofenoksy\)-propyloaminy o wzorze 4 przez odmetylowanie. W wyniku przeprowadzenia dwuetapowej reakcji, najpierw za pomocą cyjanobromku otrzymuje się pochodną N-cyjanową, z której następnie usuwa się grupę cyjankową przez wygrzewanie w okresie 20 godzin w 130°C w mieszaninie wodorotlenku potasu i glikolu etylenowego. Przedstawiony sposób jest kłopotliwy do przeprowadzenia z uwagi na stosowanie bardzo toksycznego cyjanobromku i długotrwałą hydrolizę pochodnej N-cyjanowej, a także charakteryzuje się niską wydajnością procesu.

Fluoksetynę można również otrzymać z pochodnej aminowej o wzorze 5 i z p-trifluorometylofenolu ogrzewając 5 dni w alkalicznym środowisku, a także z N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 w reakcji z p-fluorotrifluorometylobenzenem w obecności wodorku sodu w dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku.

Wadą znanych sposobów jest stosowanie drogich substratów·; a ponadto wodorek sodu używany w drugim z tych sposobów, w skali przemysłowej jest bardzo niebezpieczny.

Znany jest również sposób wytwarzania fluoksetyny z N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 i z p-chlorotrifluorometylobenzenu o wzorze 3, przy czym reakcję prowadzi się w gorącym dimetyloacetamidzie stosując jako zasadę wodorek sodu lub w gorącym dimetyloformamidzie z wodorotlenkiem sodu jako zasadą, lub w gorącym N-metylopirolidonie z t-butanolanem potasu jako zasadą.

Sposób według wynalazku polega na reakcji N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 z p-chlorotrifluorometylobenzenem o wzorze 3, przy czym reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym, gdzie jedną fazę stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek potasu, a drugą reagenty organiczne rozpuszczone w rozpuszczalniku będącym węglowodorem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem katalizatora przeniesienia międzyfazowego i jodku metalu alkalicznego, korzystnie jodku potasu, w temperaturze 20°C do 150°C. Otrzymuje się zasadę fluoksetyny, którą przekształca się w znany sposób w chlorowodorek o wzorze 1.

181 604

Korzystnie jest, gdy jako katalizator przeniesienia międzyfazowego stosuje się eter koronowy lub czwartorzędową sól amoniową. Jako eter koronowy korzystnie jest, gdy stosuje się 18-crown-6.

Korzystnie jest również, gdy jako rozpuszczalnik stosuje się toluen. W znanych sposobach wytwarzania fluoksetyny stosuje się rozpuszczalniki, które są bezpowrotnie tracone w procesie obróbki produktu, a jeśli nawet istnieje możliwość regeneracji to jest to bardzo trudne do wykonania na skalę przemysłową i nie bez znaczenia dla środowiska. Ścieki otrzymywane po produkcji według wynalazku zawierają mniejszy balast np. Ch.Z.T.

Zaletą sposobu według wynalazku jest również to, że można w prosty sposób regenerować użyty rozpuszczalnik ze względu na jego własności, co ma duże znaczenie pod względem technologicznym i ekonomicznym.

Ponadto sposobem według wynalazku otrzymuje się bardzo czysty produkt z dużą wydajnością.

Sposób wytwarzania fluoksetyny jest bliżej wyjaśniony w poniższych przykładach wykonania.

Przykład 1

Reakcję wykonuje się pod azotem.

Mieszaninę 66.4 g (0.40 mola) N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2, 200 cm³ toluenu, 66.0 g (1.18 mola) stałego wodorotlenku potasu, 94.0 g (0.52 mola) p-chlorotrifluorometylobenzenu o wzorze 3, 1.0 g jodku potasu i 1.0 g 18-crown-6 ogrzewa się we wrzeniu intensywnie mieszając przez 7 godzin. Po reakcji mieszaninę chłodzi się, dodaje 500 cm3 toluenu i 350 cm3 wody, a po dokładnym wymieszaniu rozdziela się. Warstwę wodną dodatkowo ekstrahuje się 50 cm3 toluenu i połączone warstwy organiczne przemywa się trzykrotnie po 300 cm3 wody i zatęża do oleju. Otrzymuje się 120 g czystej zasady fluoksetyny (ok. 97% wydajności teoretycznej), którą przekształca się w znany sposób w chlorowodorek fluoksetyny.

Przykład 2

Reakcję wykonuje się pod azotem.

Mieszaninę 66.4 g (0.40 mola) N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2, 200 cm3 toluenu, 66.0 g (1.18 mola) stałego wodorotlenku potasu, 94.0 g (0.52 mola) p-chlorotrifluorometylobenzenu o wzorze 3, 1.0 g jodku potasu, 1.0 g tetrabutyloamoniowego bromku ogrzewa się we wrzeniu intensywnie mieszając przez 7 godzin. Po reakcji mieszaninę chłodzi się i dodaje 500 cm3 toluenu i 350 cm3 wody i po dokładnym wymieszaniu rozdziela się. Warstwę wodną dodatkowo ekstrahuje się 50 cm3 toluenu i połączone warstwy organiczne przemywa się trzykrotnie po 300 cm3 wody i zatęża do oleju. Otrzymuje się 105 g czystej zasady fluoksetyny (ok. 85% wydajności teoretycznej), którą przekształca się w znany sposób w chlorowodorek fluoksetyny.

181 604

CH2-CH2-NH-CH3

wzór 2 wzór 3

CH—CH₂-CH₂-N ,ch₃ 'ch₃ ;h-ch2-ch2-nh-ch3 wzór 4 wzór 5

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania fluoksetyny o wzorze 1 polegający na reakcji N-metylo-3-fenylo-3-hydroksypropyloaminy o wzorze 2 z p-chlorotrifluorometylobenzenem o wzorze 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w układzie dwufazowym, gdzie jedną fazę stanowi wodorotlenek metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenek potasu, a drugą reagenty organiczne rozpuszczone w rozpuszczalniku będącym węglowodorem nie mieszającym się z wodą z dodatkiem katalizatora przeniesienia międzyfazowego i jodku metalu alkalicznego, korzystnie jodku potasu w temperaturze 20°C do 150°C, a otrzymaną zasadę fluoksetyny przekształca się w znany sposób w chlorowodorek.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator przeniesienia międzyfazowego stosuje się eter koronowy korzystnie 18-crown-6.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator przeniesienia międzyfazowego stosuje się czwartorzędową sól amoniową.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się toluen.