PL181918B1 - N o w e z w i a z k i a z a h e t e r o t r i c y k l i c z n e , s p o s ó b i c h w y t w a r z a n i a , o r a z s r o d e k f a r m a c e u t y c z n y z a w i e r a j a c y t e z w i a z k i PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

N o w e z w i a z k i a z a h e t e r o t r i c y k l i c z n e , s p o s ó b i c h w y t w a r z a n i a , o r a z s r o d e k f a r m a c e u t y c z n y z a w i e r a j a c y t e z w i a z k i PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181918B1
PL181918B1 PL94304496A PL30449694A PL181918B1 PL 181918 B1 PL181918 B1 PL 181918B1 PL 94304496 A PL94304496 A PL 94304496A PL 30449694 A PL30449694 A PL 30449694A PL 181918 B1 PL181918 B1 PL 181918B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
mixture
dihydro
give
Prior art date
Application number
PL94304496A
Other languages
English (en)
Other versions
PL304496A1 (en
Inventor
Jay D Albright
Marvin F Reich
Fuk-Wah Sum
Xuemei Du
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL304496A1 publication Critical patent/PL304496A1/xx
Publication of PL181918B1 publication Critical patent/PL181918B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/18—[b, e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/30—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with acyl radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki azaheterotricykliczne o wzorze 1, w którym Z oznacza skondensowany pierscien fenylowy ewentualnie podstawiony chlorem, pierscien izooksazolu, pierscien pirazolu podstawiony C1-C3 alkilem lub pierscien pirymidyny podstawiony C1-C3 alkilem lub pierscien tiofenu, Y oznacza grupe (CH2)n, w której n oznacza liczbe calkowita 0-2, grupe CH podstawiona C 1-C3 alkilem, atom tlenu, siarki lub grupe NH, A-B oznacza grupe o wzorze 97 lub 98, w których m ozna- cza 1 -2 , przy czym gdy n=2 , to m nie moze oznaczac 2 , R3 oznacza grupe o wzorze 99, w której Ar oznacza ewentualnie podstawiony grupa C1-C2 alkilowa, chlorem, grupa C1-C2 alkoksylowa fenyl, który to fenyl jest podstawiony dalej w pozycji 4 jedna z naste- pujacych grup: grupa benzamidowa, ewentualnie podstawiona w pierscieniu fenylowym grupa trifluorometoksylowa, grupa C1-C3 alkilotio, grupa N-C1 -C2-alkilobenzamidowa, grupa N-C1 -C2 dialldlo- aminometylobenzamidowa, tiofenokarboksyamidowa ewentualnie podstawiona w pierscie- niu tiofenu grupaC1 -C3 alkilowa, grupa furanokarboksyamidowa grupa chlorobenzo[b]tiofenokarboksyimidowa, grupa metylofenyloaminokarbonyloaminowa, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, nizsza grupe C1-C3 alkilowa grupe C1-C3 dialkiloarmnosulfonylowa, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól . Wzór 1 Wzór 97 Wzór 98 Wzór 99 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki azaheterotricykliczne, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny zawierający te związki, które są antagonistami wazopresyny i nadają się do leczenia stanów, w których pożądany jest obniżony poziom wazopresyny, takich jak zastoinowa niewydolność serca, stanów chorobowych z nadmiernym wchłanianiem zwrotnym wody w nerkach i stanów ze zwiększonym oporem naczyniowym i zwężeniem naczyń wieńcowych.
Wazopresyna jest uwalniana w tylnym płacie przysadki albo w odpowiedzi na zwiększoną osmolalność osocza wykrywaną przez osmoreceptory w mózgu albo na zmniejszoną objętość krwi ciśnienie krwi wyczuwane przez receptory objętościowe niskociśnieniowe i baroreceptory tętnicze. Hormon ten wywiera działanie poprzez dwa dobrze określone podtypy receptorów: receptor naczyniowy V[ i receptor nabłonkowy nerkowy V2. Antydiureza indukowana przez wazopresynę, poprzez receptory nabłonkowe V2 pomaga utrzymać normalną osmolalność osocza, objętość krwi i ciśnienie krwi.
181 918
Wazopresyna występuje w niektórych przypadkach zastoinowej niewydolności serca, gdy wzrasta opór obwodowy. Antagoniści receptorów Vj mogą obniżać ogólnoustrojowy opór naczyniowy, zwiększać pojemność minutową serca i zapobiegać zwężeniu naczyń wieńcowych wywołanemu przez wazopresynę. Zatem w stanach, w których wzrost całkowitego oporu obwodowego i zmieniony miejscowy przepływ krwi są indukowane przez wazopresynę, antagoniści V! mogą służyć jako środki lecznicze.
Antagoniści receptorów V ] mogą obniżać ciśnienie krwi, wywoływać efekty podciśnieniowe, a zatem mogąbyć użyteczne terapeutycznie w leczeniu niektórych typów nadciśnienia.
Blokada receptorów V2 jest użyteczna przy leczeniu chorób charakteryzujących się nadmiernym wchłanianiem zwrotnym wolnej wody w nerkach. Antydiureza jest regulowana przez uwalnianie w podwzgórzu wazopresyny (hormonu antydiuretycznego), która wiąże się ze specyficznymi receptorami na nerkowych cewkach zbiorczych. Wiązanie to stymuluje cyklazę adenylylowąi promuje przy udziale cAMP wytwarzanie porów dla wody na powierzchni luminalnej tych komórek.
Antagoniści receptorów V2 mogą korygować zatrzymywanie płynu w zastoinowej niewydolności serca, marskości wątroby, w zespole nerczycowym, w uszkodzeniach ośrodkowego układu nerwowego, w chorobach phic i hioponatremii.
Podwyższony poziom wazopresyny występuje w zastoinowej niewydolności serca, która zwykle występuje w starszym wieku u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca. U pacjentów z hiponatremiczną zastoinową niewydolnością serca i podwyższonym poziomem wazopresyny antagoniści receptorów V2 mogąbyć bardzo korzystnie w promowaniu wydzielania wolnej wody przez antagonistyczne działanie wobec hormonu antydiuretycznego. W oparciu o biochemiczne i farmakologiczne efekty działania tego hormonu należy się spodziewać, że antagoniści wazopresyny będą użytecznymi związkami w leczeniu i/lub zapobieganiu nadciśnieniu, niewydolności serca, skurczom naczyń wieńcowych, niedokrwieniu serca, skurczom naczyń nerkowych, marskości wątroby, zastoinowej niewydolności serca, zespołowi nerczycowemu, obrzękowi mózgu, niedokrwieniu mózgu, udarowi mózgu, krwawieniu zakrzepowemu i nienormalnym stanom zatrzymywania wody.
Następująca literatura dotyczy peptydowych antagonistów wazopresyny: M. Manning i in., J. Med. Chem., 35,382(1992); M. Manning i in., J. Med. Chem., 35,3895(1992); H. Gavras i B. Lammek, opis patentowy USA nr 5070187 (1991); M. Manning i W.H. Sawyer, opis patentowy USA nr 5055448 (1991); F.E. Ali opis patentowy USA nr 4766108 (1988); R.R. Ruffolo i in., DrugNews and Perspective, 4(4), 217, (Maj, 1991). P.D. Williams i in. donosili o silnych heksapeptydowych antagonistach oksytocyny [J.Med.Chem., 35,3905(1992)], które wykazują także słabą aktywność antagonistyczną wobec wazopresyny w wiązaniu się z receptorami V! i V2. Peptydy, które są antagonistami wazopresyny, nie mają jednak aktywności przy podawaniu doustnym i wiele z tych peptydów nie stanowi antagonistów selektywnych, bowiem wykazują także częściową aktywność agonistyczną.
Ostatnio ujawniono też niepeptydowe związki antagonistyczne wobec wazopresyny, Y. Yamamura i in., Science 252,579(1991); Y. Yamamurai in., Br. J. Pharmacol, 105,787(1992); Ogawa i in., (Otsuka Pharm Co., LTD.), europejski opis patentowy nr EP 0514667-A1 Japoński opis patentowy nr JP 04154765-A; EP 0382185-A2; i WO 9105549. Ogawa i in. (Otsuka Pharm., CO.) w europejskim opisie patentowym nr EP 470514A ujawniają karbostyrylowe pochodne i zawierające je środki farmaceutyczne. Niepeptydowe związki antagonistyczne wobec oksytocyny i wazopresyny zostały ujawnione przez firmę Merck and Co., M.G. Bock i P.D. Williams, EP 0533242A; M.G. Bock i in., EP 0533244A; J.M. Erb, D.F. Verber. P.D. Williams, EP 0533240A; K. Gilbert i in., EP 0533243A.
Przedwczesny poród może powodować problemy zdrowotne i śmiertelność noworodków, a kluczowym mediatorem w mechanizmie porodu jest peptydo wy hormon - oksytocyna. Na podstawie farmakologicznego działania oksytocyny stwierdzono, że antagonistów tego hormonu można używać do zapobiegania przedwczesnym porodom: B.E. Evans i in., J. Med. Chem., 35, 3919(1992), J. Med. Chem., 36,3993(1993) i powołana tam literatura. Związki według niniejszego
181 918 wynalazku są antagonistami peptydowego hormonu - oksytocyny i nadają się do zapobiegania przedwczesnym porodom.
Wynalazek dotyczy nowych związków azaheterotricyklicznych, które wykazują aktywność antagonistyczną wobec receptorów V) i/lub V2 i wykazują in vivo aktywność antagonistów wazopresyny. Związki te wykazuj ątakże antagonistyczną aktywność wobec receptorów oksytocyny.
Nowe związki według wynalazku przedstawione są wzorem ogólnym 1, w którym
Z oznacza skondensowany pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony chlorem, pierścień izooksazolu, pierścień pirazolu podstawiony C[-C3 alkilem lub pierścień pirymidyny podstawiony Cj-C3 alkilem lub pierścień tiofenu,
Y oznacza grupę (CH^, w której n oznacza liczbę całkowitą 0-2, grupę CH podstawioną CrC3 alkilem, atom tlenu, siarki lub grupę NH,
A-B oznacza grupę o wzorze 97 lub 98, w których m oznacza 1 -2, przy czym gdy n=2, to m^2, R3 oznacza grupę o wzorze 99, w której Ar oznacza ewentualnie podstawiony grupą C]-C2 alkilową, chlorem, grupą CrC2 alkoksylową, fenyl, który to fenyl jest podstawiony dalej w pozycji 4 jedną z następujących grup:
grupą benzamidową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą trifluorometoksylową, grupą Cj-C3 alkilotio, grupąN-Cj-Cj-alkilobenzamidową, grupąN-C1-C2-dialkiloaminometylobenzamidową, tiofenokarboksyamidową ewentualnie podstawioną w pierścieniu tiofenu grupą C,-C3 alkilową, grupą furanokarboksyamidową, grupą chlorobenzo[b]tiofenokarboksyimidową, grupą metylofenyloaminokarbonyloaminową,
R! i R2 oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę C]-C3 alkilową, grupę CrC3 dialkiloaminosulfonylową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystne są takie związki o wzorach 134 i 135, w których Rj i R2 oznaczają wodór lub chlor, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane przy omawianiu związku o wzorze 1, związek o wzorze 225, w którym R1 i R2 oznaczają wodór lub chlor, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane przy omawianiu związku o wzorze 1, związek o wzorach 231 i 232, w których R oznacza atom wodoru a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane przy omawianiu związku o wzorze 1, związek o wzorach 233 i 234, w którym R oznacza grupę CrC3 alkilową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane przy omawianiu związku o wzorze 1, związek o wzorach 235 i 236, w którym R oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane przy omawianiu związku o wzorze 1.
Wynalazek dotyczy także wytwarzania związku o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mająwyżej podane znaczenia oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, który polega na tym, że związek o wzorze 3a lub 3b, w których podstawniki mająwyżej podane znaczenia poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 226, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, a Q oznacza atom chloru lub grupę hydroksylową, aktywowaną przez konwersję do mieszanego bezwodnika lub zaktywowaną za pomocą odczynnika sprzęgającego do peptydów, a także środka farmaceutycznego do leczenia chorób charakteryzujących się nadmiernym zwrotnym pochłanianiem wody oraz zastoinowej niewydolności serca, marskości wątroby, zespołu nerczycowego, uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób płuc i niedoborem sodu we krwi u ssaków, zawierającego substancję czynnąi akceptowalny nośnik farmaceutyczny, w którym substancję czynną stanowi skuteczna farmakologicznie ilość związku o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mająwyżej podane znaczenie.
Załączone do opisu schematy reakcji przedstawiąjąróżne metody dochodzenia do związków według wynalazku.
181 918
Związki według wynalazku można wytwarzać jak to przedstawiono na Schemacie 1, przez reakcję tricyklicznych pochodnych o wzorze 3a i 3b z podstawionym lub niepodstawionym chlorkiem 4-nitrobenzoilu o wzorze 4, w wyniku której otrzymuje się związki przejściowe o wzorze 5a i 5b. Przez redukcję grupy nitrowej w tych związkach wytwarza się pochodne 4-aminobenzoilowe o wzorze 6a i 6b. Redukcję grupy nitrowej w związkach 5a i 5b można przeprowadzić w warunkach redukcji katalitycznej (wodór - Pd/C; Pd/C - hydrazyna - etanol) lub w warunkach redukcji chemicznej (SnCl2 - etanol; Zn - kwas octowy; TiCl3) lub innych znanych warunkach w jakich grupę nitrowąprzeprowadza się w aminową. Warunki konwersji grupy nitrowej w aminową tak się dobiera, aby ochronić inne grupy funkcyjne w cząsteczce.
W wyniku reakcji związków o wzorze 6a i 6b z chlorkiem aroilu lub z pokrewnymi aktywnymi pochodnymi kwasów ary lokarboksy Iowy ch w rozpuszczalnikach takich jak chloroform, dichlorometan, dioksan, tetrahydrofuran, toluen itp., w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloamina i diizopropyloetyloamina lub pirydyna itp., otrzymuje się związki o wzorze 8a i 8b, w których R6 oznacza grupę NHCOAf, grupę o wzorze 146, grupę -NHCO(CH2)ncykloalkil, lub grupę -NHCOCH2Ar', które są antagonistami wazopresyny.
Reakcj a tricyklicznych pochodnych o wzorze 6a i 6b z pochodnąkarbamoilowąo wzorze 9 lub z pochodną izocyjanianową o wzorze 10 prowadzi do wytworzenia związków o wzorze 11 a i 11 b (Schemat 2), które są antagonistami wazopresyny i które stanowią związki o wzorze 1, w którym Rg oznacza grupę o wzorze 146, a Rb oznacza H, CH3 lub C2H5.
Reakcja tricyklicznych pochodnych o wzorze 6a i 6b z kwasami arylooctowymi w postaci chlorków kwasowych o wzorze 12, bezwodników, mieszanych bezwodników lub innych aktywnych pochodnych otrzymywanych ze znanymi reagentami aktywującymi daje związki o wzorze 13a i 13b (Schemat 3).
Związki o wzorze 1, w którym Y, A-B, Z, Rb R2, R3 mają znaczenie jak określone uprzednio, a aryl w grupie R3 (-CO Ar) oznacza grupę o wzorze 101, można wytwarzać, j ak przedstawiono na schemacie 4, przez reakcję aktywnego estru kwasu indolo-5-karboksylowego o wzorze 14 z tricyklicznymi pochodnymi o wzorze 3a i 3b. Kwasy indolo-5-karboksylowe o wzorze 14 można aktywować przez wytwarzanie bezwodnika mieszanego bezwodnika lub reakcję cyjanofosfonianem dietylu, Ν,Ν-karbonylodiimidazolem lub pokrewnymi odczynnikami stosowanymi do sprzęgania peptydów. Na przykład, pochodną o wzorze 15 można wytwarzać przez reakcję kwasu o wzorze 14 i Ν,Ν-karbonylodiimidazolu w tetrahydrofuranie; rozpuszczalnik usuwa się, a pochodnąpoddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3a lub 3b w 100°C do 120°C bez rozpuszczalnika. Alternatywnie, związek o wzorze 3a i 3b można poddać reakcji ze związkiem o wzorze 15 w rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen w temperaturze wrzenia. Odczynnik aktywujący dla kwasów indolowych o wzorze 14 dobiera się na podstawie jego zgodności z grupą R4 i w oparciu o jego reaktywność z pochodnymi tricyklicznymi o wzorze 3 a i 3b, tak aby uzyskać antagonistów wazopresyny o wzorze 16a i 16b.
Związki o wzorze 1, w którym Y, A-B, Z, Rb R2 i R3 mają określone uprzednio znaczenia, a aryl w grupie R3 (-COAr) oznacza grupę o wzorze 100, w której Rg oznacza grupę o wzorze 120, można wytwarzać jak przedstawiono na schemacie 5, najpierw przez reakcję pochodnych o wzorze 8a i 8b z wodorkiem sodu lub z podobnymi odczynnikami z wytworzeniem anionu amidowego i następnie reakcję anionu z chlorkiem dialkoksyfosforylu, w wyniku czego otrzymuje się związki przejściowe o wzorze 17a i 17b. Reakcja tych związków przejściowych z azydkiem sodu lub litu daje produkty o wzorze 18a i 18b.
Alternatywnie, produkty o wzorze 18a i 18b można wytwarzać przez sprzęganie pochodnych tetrazolowych o wzorze 19 z tricyklicznymi pochodnymi o wzorze 3a i 3b (Schemat 6). Kwasy tetrazolokarboksylowe aktywuje się do sprzęgania ze związkami tricyklicznymi o wzorze 3a i 3b przez reakcję z odczynnikami stosowanymi do sprzęgania peptydów, przez konwersję do chlorków kwasowych, bezwodników lub mieszanych bezwodników.
Alternatywną metodą syntezy związków wg wynalazku o wzorze 1, w którym Y, A-B, Rb R2, i Z mają znaczenia jak określono uprzednio, a R3 oznacza grupę o wzorze 99, jest sprzęganie
181 918 kwasów arylokarboksylowych określonych dalej jako wzór „20a” z tricyklicznymi pochodnymi o wzorze 3a i 3b, jak przedstawiono na schemacie 7.
Kwasy arylokarboksylowe aktywuje się przed sprzęganiem przez konwersję do chlorku, bromku lub bezwodnika kwasowego lub najpierw poddaje się reakcji z odczynnikiem aktywującym takim jak Ν,Ν-dicyklokarbodiimid, cyjanofosfonian dietylu i pokrewne odczynniki aktywujące typu stosowanych do peptydów. Metodę aktywowania kwasów o wzorze 20a przed sprzęganiem z tricyklicznymi pochodnymi o wzorze 3a i 3b wybiera się na podstawie zgodności z innymi podstawnikami w cząsteczce. Metoda wyboru polega na konwersji kwasów arylokarboksylowych o wzorze 20a do odpowiedniego chlorku aroilu. Chlorki kwasów arylowych o wzorze 20, w którym Ar ma uprzednio określone znaczenie można wytwarzać standardowymi metodami, znanymi w technice, takimi jak reakcja z chlorkiem tionylu, chlorkiem oksalilu itp. Reakcję sprzęgania przeprowadza się w rozpuszczalnikach takich jak chlorowcowane węglowodory, toluen, ksylen, tetrahydrofuran, dioksan, w obecności pirydyny lub zasad trzeciorzędowych takich jak trietyloamina itp. Alternatywnie, chlorki aroilu o wzorze 20, wytworzone z kwasów arylokarboksylowych, można poddawać reakcji z pochodnymi o wzorze 3a i 3b w pirydynie z lub bez 4-(dimetyloamino)pirydyny wytwarzając pochodne o wzorze 21a i 21b, w których Ar oznacza grupęowzorze 136,137,138,139,140 lub 141,wktórymRaiRboznaczająH,CH3lubC2Hs.
Zwykle, gdy kwasy arylokarboksylowe aktywuje się Ν,Ν-karbonylodiimidazolem i innymi odczynnikami aktywującymi typu „do peptydów”, wymagana jest wyższa temperatura niż wówczas, gdy stosuje się chlorki aroilu. Reakcję można prowadzić w wyżej wrzącym rozpuszczalniku, w ksylenie, lub bez rozpuszczalnika (100°C do 150°C).
Związki wyjściowe o wzorze 3a i 3b na schemacie 1 można wytwarzać metodami znanymi z literatury. Na przykład, półprodukt, 6,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinę i jej podstawione pochodne wytwarza się metodami znanymi z następujących publikacji: L.H. Werner i in., J. Med. Chem., 8,74-80 (1965); A.W.H. Wardrop i in., J. Chem. Soc. Perkins Trans 1,1279-1285 (1976).
Podstawiony 5,1 l-dihydrodibenz[b,e]azepin-6-on wytwarza się sposobami znanymi z J. Schumtz i in., Helv. Chim. Acta., 48,336 (1965) i redukuje się do podstawionej 6,11 -dihydro5H-dibenz[b,e]azepiny wodorkiem litowo-glinowym, boroetanem, układem boroetan - sulfid dimetylowy i znanymi środkami, które służą do redukcji karbonylowej grupy amidowej do grupy metylenowej. Półprodukt - 10,ll-dihydrodibenz[b,f][l,4]tiazepmę wytwarza się sposobami znanymi z literatury, np. K. Brewster i in., J. Chem. Soc. PerkinI, 1286 (1976). Redukcję dibenz[b,f][l,4]oksazepin [A.W.H. Wardrop i in., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1279 (1976)] i dibenz[b,f] [ 1,4] oksazepin-11(10H)-onów i dibenz[b,f] [ 1,4]tiazepin-11(10H)-onó w - J. Schmutz i in., Helv. Chem. Acta, 48,336 (1965); można przeprowadzić za pomocą wodorku litowo-glinowego w obojętnych rozpuszczalnikach takich jak dioksan itp. Przejściowe tricykliczne 6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepiny o wzorze 30 można wytwarzać sposobami znanymi z literatury: T. Ohta i in., Tetrahedron Lett., 26, 5811 (1985); Wiesner i in., J. Amer. Chem. Soc., 77, 675 (1955); a pochodne ich można wytwarzać przez sprzęganie zilustrowane na schemacie 8 /otrzymanie pochodnych o wzorze 34 z zastosowaniem związkowo wzorze 22 poprzez związki o wzorze 23-33/. Po redukcji nitrozwiązków o strukturze przedstawionej wzorem 31, następuje zamknięcie pierścienia i otrzymuje się laktamy o wzorze 32, które redukuje się do tricyklicznych azepin o wzorze 33.
5,1 l-dihydro-6H-pirydo[3,2-c][l]benzazepiny wytwarza się sposobami znanymi z literatury - J. Firl i in., Liebigs Ann. Chem., 469, (1989). Tricykliczne 1,2,3,4-tetrahydropirazolo[4,3-c][l]benzazepiny syntetyzuje się jak opisano w G. Palazpino i in., J. Heterocyclic Chem., 26, 71 (1989).
Tricykliczne związki przejściowe o wzorze 42 służące do syntezy wybranych antagonistów wazopresyny według wynalazku przedstawionych wzorem 1, w którym Y oznacza -CH2-, a m oznacza 1, można wytwarzać, jak to przedstawiono na schemacie 9. Gdy odpowiednie związki l-nitro-2-chloro- lub l-nitro-2-bromoheterocykliczne o wzorze 35 poddaje się reakcji z alkilolitem R12Li takim jak t-butylolif S-butylolit lub n-butylolit, wówczas następuje wymiana chlorowca i otrzymuje się związki przejściowe o wzorze 37, które reagują z bezwodnikami
181 918 o wzorze 38. R12 we wzorze R12Li oznacza tert-butyl, drugorzędowy butyl, n-butyl, 2,6-dimetylopiperydynę lub nienukleofilową dialkiloaminę z zawadą przestrzenną. Związki nitrowe o wzorze 39 redukuje się wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora lub poddaje się redukcji chemicznej (Zn-kwas octowy, TiCl3 itd.) do przejściowych związków aminowych o wzorze 40. Zamknięcie pierścienia do cyklicznych laktamów o wzorze 41 dogodnie przeprowadza się przez ogrzewanie w ksylenie lub w obojętnym rozpuszczalniku w 100°C do 200°C. Cykliczne laktamy o strukturze typu przedstawionego wzorem 41 łatwo redukuje się boroetanem w tetrahydrofuranie lub wodorkiem litowo-glinowym w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dioksan i otrzymuje się związki tricykliczne o wzorze 42.
Alternatywnie jak to przedstawiono na schemacie 10, niektóre z tricyklicznych pochodnych o wzorze 42 można wytwarzać przez sprzęganie typu „pallad” lub sprzęganie indukowane „miedzią” chlorowcowych pochodnych o wzorze 43 do tricyklicznych laktamów o wzorze 44. Redukcj a karbonylowej grupy laktamu prowadzi do związku przej ściowego o wzorz 42. Srzęganie pochodnych chlorowcowych o wzorze 45 w celu zamknięcia pierścienia z aktywowanymi odczynnikami typu „miedź” lub „pallad”, które wywołują sprzęganie arylu, daje laktamy o wzorze 46. Redukcja boroetanem laktamów o wzorze 46 daje pochodne o wzorze 47. Skrzyżowane sprzęganie Ullmanna chlorowcowanych związków heterocyklicznych i 2-bromonitrobenzenów i pokrewne skrzyżowane sprzęganie w obecności związków palladu o niskiej wartościowości takich jak [Pd(PPh3)4] i PdCl2(PPh3)2 są znanymi metodami syntezy: N. Shimizu i in., Tetrahedron Lett., 34,3421 (1993) i powołana tam literatura; J. Stavenuiteriin.,Heterocycles,26,2711 (1987) i powołana tam literatura.
Tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ony o wzorze 51 i tetrahydro-lH-l-benzazapino-2,5-diony o wzorze 52 są użyteczne w syntezie przejściowych tricyklicznych związków heterocyklicznych o wzorze 53 i 54 /z wykorzystaniem związków o wzorze 50/ (Schemat 11). Tetrahydrobenzazepin-5-ony o wzorze 51 i 52 można formylować i wytwarzać pochodne hydroksymetylenowe lub poddawać reakcji z odczynnikiem Vilsmeiera lub z acetalem dimetylowym Ν,Ν-dimetyloformamidu i wytwarzać pochodne dimetyloaminometylenowe. Sposób wytwarzania pierścieni heterocyklicznych z α-hydroksymetylenoketonów przez reakcję z hydrazyną N-mety lohy draży ną hydroksyloaminą lub formamidynąz wytworzeniem pirazoli, N-metylopirazoli, oksazoli lub pirymidyn, odpowiednio jest standardowym sposobem znanym z literatury, patrz formy lowanie Vilsmeiera - Tetrahedron, 49,4015 - 4034 (1993) i powołana tam literatura i wytwarzanie pierścieni - J. Heterocyclic Chem., 29,1214 (1992) i powołana tam literatura.
Postawione i niepodstawione tetrahydrobenzazepin-2-ony są znanymi związkami, które wytwarza się przez reakcję α-tetralonów z azydkiem sodu w warunkach kwasowych. [J. Chem. Soc., 456 (1937); Tetrahedron, 49,1807 (1993)] (reakcja Schmidta). W wyniku redukcji tetrahydro-lH-benzazepin-2-onów otrzymuje się tetrahydro-lH-benzazepiny o wzorze 48, które po acylowaniu przechodzą w związki o wzorze 49. Utlenianie N-acylo-tetrahydro-lH-benzazepin o wzorze 49 do pochodnych benzazepin-5-onowych jest znanym sposobem utleniania; R.L. Augustine i W.G. Pierson, J. Org. Chem.., 34, 1070 (1969).
O syntezie 3,4-dihydro-lH-l-benzazepino-2,5-dionów (wzór 52: R15=H) jak również konwersji 3,4-dihydn>lH-l-benzazepino-2,5-dionów do 4-[(dimetyloamino)metyleno]-3,4-dihydro-lH-benzazepino-2,5-dionów za pomocą acetalu dimetylowego Ν,Ν-dimetyIofonnamidu donoszono w publikacji W.Y. Chen i N.W. Gilman, J. Heterocyclic Chem., 20,663 (1983). W publikacji tej opisana jest synteza 2-metylo-5,7-dihydropirymido[5,4-d][l]-benzazepin-6-(6H)-onów, które mogą być redukowane w celu usunięcia laktamowej grupy karbonylowej z wykorzystaniem tricyklicznych pochodnych o strukturze przedstawionej wzorem 54, w którym Z oznacza pierścień pirymidynowy.
Syntezę związków o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę o wzorze 99, w którym Ar oznacza grupę o wzorze 100, w którym R« oznacza grupę o wzorze 106, gdzie Ar' oznacza grupę o wzorze 101, przeprowadza się zgodnie ze schematem 12. Tricykliczne związki o wzorze 3a i 3b poddaje się reakcji z chlorkiem mono-metylotereftalilu o wzorze 55 (wytworzonym z tereftalanu mono-metylu i chlorku tionylu) w obecności trzeciorzędowej zasady, takiej jak trietyloaminą w rozpuszczalnikach takich jak dichlorometan, tetrahydrofuran, dioksan, toluen itp. i wytwarza się pochodne
181 918 o wzorze 56a i 56b. Te przejściowe estry (o wzorze 56a i 56b) hydrolizuje się 2-10 równoważnikami wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek potasu lub sodu w wodnym roztworze metanolu lub etanolu i otrzymuje się odpowiednie kwasy po zakwaszeniu i obróbce. Wolne kwasy przeprowadza się w chlorki kwasowe o wzorze 57a i 57b, za pomocą chlorku tionylu a te poddaje się reakcji z aminoarylowymi pochodnymi o wzorze 58, w którym Ra oznacza H, CH3 lub C^Hj, Afma znaczenie jak określone uprzednio i otrzymuje się związki o wzorze 59ai 59b.
Jedną z metod syntezy związków według wynalazku, jak przedstawiona na schemacie 1, zilustrowano za pomocą następujących konkretnych tricyklicznych związków pierścieniowych o wzorze 3a i 3b. Z pochodnych o wzorach 60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90 i 93, gdy poddane są reakcjom jak na schemacie 1, tj. acylowaniu związków tricyklicznych (R16=H) chlorkiem 4-nitrobenzoilu lub chlorkiem podstawionego 4-nitrobenzoilu, w obecności trialkiloaminy takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalnikach takich jak chloroform, dichlorometan, dioksan, tetrahydrofuran, toluenitp., wytwarza się związki przejściowe o wzorach 61,64,67,70,73,76,79, 82, 85, 88,91, 94 (patrz tabela A). Te 4-nitrobenzoilowe i podstawione 4-nitrobenzoilowe pochodne redukuje się wodorem w obecności katalizatora takiego jak Pd/C w rozpuszczalnikach takich jak etanol, etanol-octan etylu, kwas octowy i Ν,Ν-dimetyloformamid i otrzymuje się pochodne 4-aminobenzylowe lub podstawione 4-aminobenzylowe o wzorach 62,65,68,71,74, 77,80,83,86,89,92,95 (patrz tabela A). Alternatywnie, 4-nitrobenzoilowe i podstawione 4-nitrobenzoilowe pochodne o wzorach 61,64,67,70,73,76,79,82,85,88,91,94 (patrz tabela A) redukuje się Pd/C i hydrazyną we wrzącym etanolu.
4-aminobenzoilowe i podstawione 4-aminobenzoilowe pochodne o wzorach 62, 65, 68, 71,74,77, 80, 83, 86, 89, 92,95 (patrz tabela A) poddaje się reakcji z chlorkami kwasowymi o wzorze ATCOCl lub o wzorze 142, w którym Ra oznacza H, CH3, C2H5, o wzorze cylkloalkil (CH^COCl, Ar/CH2COC1 i otrzymuje się produkty jak przedstawione na schemacie 1 w których R^ ma znaczenie jak określone uprzednio.
Związki o wzorach 60 - 95 przedstawione są w następującej tabeli.
Tabela A
Nr Wzoru &I6 Nazwa związku
1 2 3
Związki o wzorze 60
60 H 5,6-dihydrofenantrydyna
61 grupa o wzorze 223 5-(4-nitronenzoilo)-5,6-dihydrofenatrydyna
62 grupa o wzorze 224 5-(4-aminobenzoilo)-5,6-<lihydrofenatrydyna
Związki o wzorze 63
63 H 6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]-azepina
64 grupa o wzorze 223 6,7-dihydro-5-(4-nitrobenzoilo}-5H’dibenz[b,d]-azepina
65 grupa o wzorze 224 6,7-dihydro-5-(4-aminobenzoilo)-5H-dibenz[b,d]-azepina
Związki o wzorze 66
66 H 6,1 l-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepina
67 grupa o wzorze 223 6,1 l-dihydro-5-(4-nitrobenzoilo)-5H-dibenz[b,d]azepina
68 grupa o wzorze 224 6,11 -dihydro-5-(4-aminobenzoilo)-5H-dibenz[b,d]azepina
Związki o wzorze 69
69 H 10,11 -dihydrodibenz[b,f]-[ 1,4]oksazepina
70 grupa o wzorze 223 10,11 -dihydro-10-(4-nitrobenzoilo)dibeiiz[b,f] [ 1,4]-oksazepina
71 grupa o wzorze 224 10,11-dihydro-10-(4-aminobenzoilo) dibenz[b,f][l,4]-oksazepina
Związki o wzorze 72
72 H 10,1 l-dihydrodibenz[b.f][ 1,4]-tiazepina
73 grupa o wzorze 223 10,11 -dihydro-10-(4-nitrobenzoilo)dibenz[b,f] [ 1,4]-tiazepina ’
74 grupa o wzorze 224 10,11 -dihydro-10-(4-aminobenzoilo)dibenz[b,f][ 1,4]-tiazepina |
Tabela A - ciąg dalszy
1 2 _____________________________________ 3
Związki o wzorze 75
75 H 5,11 -dihydro-10H-dibenz[b,e][ 1,4]-diazepina
76 grupa o wzorze 223 5,11 -dihydro-10-(4-nitrobenzoilo)-10-dibenz[b,e][ 1,4]-diazepina
77 grupa o wzorze 224 5,11 -dihydro- 10-(4-aminobenzoilo)-10H-dibenz[b,e][ 1,4]-diazepina
Związki o wzorze 78
78 H 5,1 l-dihydro-6H-pirydo-[3,2-£][l]benzazepma
79 grupa o wzorze 223 5,11 -dihydro-6-(4-nitrobenzoilo)-6H-pirydo-[3,2-ς] [ 1 ]benzazepina
80 grupa o wzorze 224 5,11 -dihydro-6(4-aminobenzoilo)-6H-pirydo-[3,2-c] [ 1 ]benzazepina
Związki o wzorze 81
81 H 5,6-dihydropirydo-[2,3-h][ 1,4]benzotiazepina
82 grupa o wzorze 223 5,6-dihydro-5-(4-nitrobenzoilo)pirydo-[2,3-b][ 1,4]benzotiazepina
83 grupa o wzorze 224 5,6-dihydro-5-(4-aminobenzoilo)pirydo-[2,3-h][l,4]benzotiazepina
Związki o wzorze 84
84 H 6,7-dihydro-5H-pirymido-[5,4-d][l]benzazepina
85 grupa o wzorze 223 6,7-dihydro-7-(4-nitrobenzoilo)-5H-pirynMdo-[5,4-d][ 1 ]benzazepina
86 grupa o wzorze 224 6,7-dihydro-7-(4-ammobenzoi]o}-5H -pirymido-[5,4-d][ 1 ]benzazepina
Związki o wzorze 87
87 H 4,10-dihy dro-5H-tieno-[3,2-c][ 1 ]benzazepina
88 grupa o wzorze 223 4,10-dihy dro-5-(4-nitrobenzoilo)-5H-tieno-[3,2-c][ l]benzazepina
89 grupa o wzorze 224 4,1O-dihy dro-5-(4-am inobenzoilo)-5H-tieno-[3,2-ς] [ 1 ]benzazepina
Związki o wzorze 90
90 H 4,10-dihydro-9H-tieno-[2,3-£][ l]benzazepina
91 grupa o wzorze 223 4,10-dihy dro-9-(4-nitrobenzoilo)-9H-tieno-[2,3-£] [ 1 ]benzazepina
92 grupa o wzorze 224 4,10-dihydro-9-(4-aminobenzoilo)-9H-tieno-[2,3-£][l ]benzazepina
Związki o wzorze 93
93 H 5,6,11, 12-tetrahydrodibenz-[b,f]azocyna
94 grupa o wzorze 223 5,6,11,12-tetrahydro-5-(4-nitrobenzoilo)-dibenz-[b,f]azocyna
95 grupa o wzorze 224 5,6,11, 12-tetrahydro5-(4-aminobenzoilo)-dibenz-[b,f]azocyna
Jak przedstawiono na schemacie 2, tricykliczne 4-aminobenzoilowe pochodne lub podstawione 4-aminobenzoilowe pochodne o wzorach 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92, 95 (patrz tabela A) poddaje się reakcji z pochodnymi karbamoilowymi o wzorze 9, w którym Rb oznacza H, CH3 lub C2H5 lub z aryloizocyjanianami o wzorze 10 i otrzymuje się konkretne pochodne, w których R6 oznacza grupę o wzorze 143, w którym Rł, oznacza H, -CH3 lub -C2H5
Jak przedstawiono na schemacie 7, tricykliczne pochodne o wzorach 60,63,66,69,72,75, 78, 81, 84, 87, 90 lub 93 poddaje się reakcji w jednym etapie z zsyntetyzowanym uprzednio związkiem ArCOCl, w którym Ar ma znaczenie jak uprzednio określone. Na przykład, w reakcji tricyklicznych pochodnych o wzorach 60,63,66,69,72,75,78,81,84,87, 92,93 z chlorkami aroilu o wzorach 144,145,146,147,148,149otrzymuje się w jednym etapie pochodne tych nieliniowych tricyklicznych związków, w których Ar w reszcie o wzorze 99 we wzorze 1, oznacza grupę o wzorze 100, w której R$ oznacza grupę o wzorze 105; 106, 108, 109, 150 lub grupę -CH2COA/, w których cykloalkil, Ra, Rj,, Rb R2, R5, R7 i Af mająznaczeniajak określone uprzednio.
Związki według wynalazku badano na aktywność biologiczną następującymi sposobami.
Test wiązania ze szczurzymi receptorami wątrobowymi V ।
Błony komórkowe wątroby szczura, w których znajdująsię receptory wazopresyny podtypu Vj wyizolowuje się za pomocą gradientu gęstości sacharozy, zgodnie z metodą opisaną przez Lesko i in., (1973). Szybko sporządza się zawiesinę tych błon w buforze 50mMTris.HCl,
181 918 pH 7,4, zawierającym 0,2% albuminy surowicy wołu (BSA) i 0,1 mM fluorku fenylometylosulfonylu (PMSF) i utrzymuje się w stanie zamrożonym w -70°C aż do czasu jej stosowania w testach wiązania.
W celu przeprowadzenia testu wiązania do dołków płytki do mikromianowania o 96 dołkach dodaje się 100μ1100 mM buforu Tris.HCl zawierającego 10,0 mM MgCl2, 0,2% zinakty wowanej termicznie BSA i mieszaninę inhibitorów proteazy: 1,0 mg% leupeptyny, 1,0 mg% aprotyniny, 2,0 mg% 1,10-fenantroliny, 10,0 mg% inhibitora trypsyny i 0,lmM PMSF, 20,0pl [fenylo-alanylo-3,4,5-3H]wazopresyny (S.A. 45,1 Ci/mmol) o stężeniu 0,8nM i zapoczątkowuje się reakcję dodatkiem 80μ1 błon tkankowych zawierających 20pg białka tkankowego. Płytki utrzymuje się na górnej półce bez zakłóceń w temperaturze pokojowej przez 120 minut aby uzyskać stan równowagi. Niespecyficzne próbki bada się w obecności 0,1 μΜ nieznakowanej fenylo-alanylowazopresyny, dodanej w ilości 20,0μ1.
Związki badane rozpuszcza się w 50% sulfotlenku dimetylu (DMSO) i dodaje się w ilości 20,0μ1 do 200μ1 końcowej mieszaniny z inkubacji. Po zakończeniu wiązania odsącza się zawartość każdego dołka stosując aparat do zbierania komórek Brandel (Gaithersburg, MD). Radioaktywność zatrzymaną na krążku filtracyjnym przez kompleks ligand-receptor mierzy się przez zliczanie scyntylacyjne w ciekłym scyntylatorze w liczniku typu Packard LS Counter, z efektywnością 65% dla trytu. Dane analizuje się na wartość ICS0 stosując program LUNDON-2 na kompetycję (LUNDON SOFTWARE, OH). Dane te są przedstawione w tabeli 1.
Test wiązania ze szczurzymi nerkowymi receptorami rdzeniowymi V2.
Preparuje się tkanki rdzeniowe z nerek szczura, tnie się je na małe kawałki i moczy w 0,154mM roztworze chlorku sodu zawierającym 1,0 mM EDTA z wielokrotną zmianą fazy ciekłej, aż roztwór jest wolny od krwi. Tkankę homogenizuje się w 0,25M roztworze sacharozy zawierającym l,0mM EDTA i 0,1 mM PMSF stosując homogenizator Potter-Elvehjem z teflonowym tłuczkiem. Homogenat przesącza się przez kilka warstw (4 warstwy) gazy. Przesącz homogenizuje się stosując homogenizator „dounce” z ciasno dopasowanym tłuczkiem. Końcowy homogenat wiruje się przy 1500 x g przez 15 minut. Osad jąder odrzuca się, a płyn supematantu ponownie wiruje się przy 40000 x g przez 30 minut. Otrzymuje się osad, który z zewnątrz jest ciemnoróżowy a wewnątrz lekko różowy. Wytwarza się zawiesinę różowej części zewnętrznej w małej ilości 50,0 mM buforu Tris.HCl, pH 7,4. Zawartość białka określa się metodą Lowry (Lowry i in., J. Biol. Chem., 1953). Zawiesinę błon przechowuje się w -70°C w 50,0 mM Tris.HCl, zawierającym 0,2% inaktywowanej BSA i 0,1 mM PMSF, w postaci 1,0 ml próbek zawierających 10,0 mg białka na ml zawiesiny aż do jej użycia w teście wiązania.
W celu przeprowadzenia testu wiązania do dołków płytki do mikromianowania o 96 dołkach dodaje się: 1 ΟΟ,ΟμΙ lOOmM buforu Tris.HCl zawierającego 0,2% zinaktywowanej termicznie BSA, 10,0 mMMgCl2 i mieszaninę inhibitorów proteazy: l,0mg% leupeptyny, l,0mg% aprotyniny, 2,0 mg% 1,10-fenantroliny; 10,0mg% inhibitora trypsyny i 0,1 mM PMSF, 20,0μ1 [3H]arginino-8-wazopresyny (S.A. 75,0 Ci/mmol) o stężeniu 0,8nM i zapoczątkowuje się reakcję dodatkiem 80,0μ1 błon tkankowych (200,Opg białka tkankowego). Płytki utrzymuje się na górnej półce bez zakłóceń przez 120 minut w celu osiągnięcia równowagi. Niespecyficzne wiązania bada się w obecności Ι,ΟμΜ nieznakowanego ligandu, dodanego w ilości 20μ1.
Związki badane rozpuszcza się w 50% sulfotlenku dimetylu (DMSO) i dodaje się w ilości 20,0μ1 do 200μ1 końcowej mieszaniny z inkubacji. Po zakończeniu wiązania odsącza się zwartość każdego dołka stosując aparat do zbierania komórek Brandel (Gaithersburg, MD). Radioaktywność zatrzymaną na krążku filtracyjnym przez kompleks ligand-receptor mierzy się przez zliczanie scyntylacyjne w ciekłym scyntylatorze w liczniku typu Packard LS Counter, z efektywnością 65% dla trytu. Dane analizuje się na wartość IC50 stosując program LUNDON-2 na kompetycję (LUNDON SOFTWARE, OH). Dane te są przedstawione w tabeli 1.
Doświadczenia z wiązaniem radioligandu z ludzkimi błonami płytek krwi
a) Przygotowanie błon płytek krwi
Zamrożone osocze bogate w płytki (PRP), uzyskane z firmy Hudson Valley Blood Services, rozmraża się do temperatur}' pokojowej. (Źródło płytek: Hudson Yalley Blood Services,
181 918
Westchester Medical Center, Valhalla, NY). Probówki z PRP wiruje się przy 16000 x g przez 10 minut w 4°C i odrzuca się supematant. Płytki zawiesza się w równej objętości 50,0 mM Tris.HCl, pH 7,5 zawierającego 120mM NaCl i 20,0mM EDTA. Zawiesinę wiruje się przy 16000 x g przez 10 minut. Ten etap przemywania powtarza się jeszcze raz. Popłuczyny odrzuca się a osad, który uległ lizie, homogenizuje się w buforze Tris.HCl o niskiej mocy jonowej , 5,0 mM, pH 7,5, zawierającym 5,0 mM EDTA. Homogenat wiruje się przy 39000 x g przez 10 minut Otrzymany osad zawiesza się w 70,0 mM buforze, pH 7,5 i znów wiruje przy 39000 x g przez 10 minut. Końcowy osad zawiesza się w 50,0 mM buforze Tris.HCl, pH 7,4, zawierającego 120 mM NaCl i 5,0 mM KC1 otrzymując 1,0 - 2,0mg białka na ml zawiesiny.
b) Wiązanie z receptorem wazopresyny podtypu V( w ludzkich błonach płytek krwi.
Do dołków płytki do mikromianowania z 96 dołkami dodaje się 100μ1 50,0mM buforu Tris.HCl zawierającego 0,2% BSA i mieszaninę inhibitorów proteazy (aprotyniny, leupeptyny itd.). Następnie dodaje się 20μ1 [3H]liganda (Manning lub Arg^azopresynę)! otrzymuje się stężenie końcowe w zakresie od 0,01 do ΙΟ,ΟηΜ. Wiązanie zapoczątkowuje się dodatkiem 80,0μ1 zawiesiny płytek krwi (w przybliżeniu 1 OOpg białka). Miesza się wszystkie odczynniki przez kilkakrotne nabieranie do pipety i wypuszczanie. Niespecyficzne wiązanie mierzy się w obecności 1 ΟμΜ nieznakowanego ligandu (Manning lub Arg8wazopresyna). Pozostawia się mieszaninę do odstania w temperaturze pokojowej na 90 minut Po upływie tego czasu mieszaninę z inkubacji szybko odsącza się przez odsysanie próżniowe przez filtry GF/B stosując urządzenie do zbierania komórek Brandel Harvester. Radioaktywność zatrzymaną na krążkach filtru określa się dodając ciekły scyntylator i zliczając w ciekłym detektorze scyntylacyjnym.
Wiązanie z błonami linii komórkowej mysich fibroblastów (LV-2) transtekowanej cDNA, który koduje ludzki receptor wazopresyny V2
a) Przygotowanie błon
Z kolb o pojemności 175ml, w których komórki przylegające wyhodowano do stanu zlewania się, usuwa się podłoże hodowlane przez odessanie. Kolby zawierające komódki przylegające spłukuje się 2 x 5ml solanki buforowanej fosforanem (PBS) i każdorazowo odsysa się ciecz. W końcu dodaje się 5ml roztworu Hanksa wolnego od enzymu (Specjally Medią Inc., Lafayete, NJ) i kolby pozostawia się w spokoju przez 2 minuty. Zawartość wszystkich kolb przelewa się do probówki do wirowania i zbiera się osad komórek przy 300 x g przez 15 minut. Roztwór Hanksa odsysa się, a komórki homogenizuje w urządzeniu polytron przy nastawieniu nr 6 przez 10 sekund w buforze 10,0 mM Tris.HCl, pH 7,4, zawierającym 0,25M sacharozy i 1,0 mM EDTA. Homogenat wiruje się przy 1500 x g przez 10 minut, aby usunąć cień błon. Supematant wiruje się przy 100000 x g przez 60 minut aby zebrać białko receptorowe. Po zakończeniu białko zawiesza się w małej objętości 50,0 mM Tris.HCl, pH 7,4. Zawartość białka oznacza się metodą Lowry a błony receptorowe zawiesza się w 50,0nM Tris.HCl zawierającym 0,1 mM fluorku fenylometylosulfonylu (PMSF) i 0,2% albuminy surowicy wołu (BSA_ i otrzymuje się 2,5mg białka receptorowego na ml zawiesiny.
b) Wiązanie z receptorem
W celu przeprowadzenia testu wiązania do dołków płytki do mikromianowania z 96 dołkami dodaje się następujących substancji: 100,0μ1100,OmM Tris.HCl, jako buforu, zawierającego 0,2% zinaktywowanej termicznie BSA, 10,0mM MgCl2 i mieszaniny inhibitorów proteazy: l,0mg% leupeptyny, l,0mg% aprotyniny; 2,0mg% 1,10-fenantroIiny, 10,0mg%inhibitora trypsyny i 0,lmM PMSF i 20,0μ1 [3H]arignino8-wazopresyny (S.A. 75,0 Ci/mmol) przy 0,8nM i zapoczątkowuje się reakcję przez dodanie 80,0μ1 błon tkankowych (200,Opg białka tkankowego). Płytki pozostawia się w spokoju na górnej półce przez 120 minut do osiągnięcia równowagi. Niespecyficzne wiązanie ocenia się w obecności 1 ,ΟμΜ nieznakowanego ligandu dodanego w ilości 20μ1.
Badane związki rozpuszcza się w 50% sulfotlenku dimetylu (DMSO) i dodaje się w ilości 20,0μ1 do 200μ1 końcowej mieszaniny z inkubacji. Po zakończeniu mieszania odsącza się zawartość każdego dołka stosując aparat do zbierania komórek Brandel (Gaithersburg, MD). Radioaktywność zatrzymaną na krążku filtracyjnym przez kompleks ligand-receptor mierzy się przez
181 918 zliczanie scyntylacyjne w ciekłym scyntylatorze w liczniku Packard LS Counter, z efektywnością 65% dla trytu. Dane analizuje się na zawartość IC50 stosując program na kompetycję LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH). Dane te są przedstawione w tabeli 1.
Tabela 1
Test wiązania ze szczurzymi receptorami wątrobowymi V| i szczurzymi nerkowymi receptorami rdzeniowymi V2 w nerce lub * test wiązania z receptorem podtypu Vj w ludzkich płytkach krwi i ** wiązanie z błonami linii komórkowej mysich fibroblastów (LV-2) transfekowanej CDN kodującym ludzki receptor V2.
Nr przykładu Struktura związku V, ICsofiM 1 ν2 ΙΟΜμΜ
I 2 3 4
1 wzór 151 2,5 0,86
2 wzór 152 0,15 0,068
3 wzór 153 0,17 0,42
4 wzór 154 1,5 1,7
5 wzór 155 0,056 0,029
6 wzór 156 60%(50μΜ) 80%(50μΜ)
7 wzór 157 0,63 0,077
8 wzór 158 2,8 1,5
9 wzór 159 1,1 0,28
10 wzór 160 0,17 0,064
11 wzór 161 0,16 0,033
12 wzór 162 0,39 0,18
13 wzór 163 0,34 0,30
14 wzór 164 0,057 0,066
16 wzór 165 0,053 0,065
17 wzór 166 65%(50μΜ) 52%(50μΜ)
18 wzór 167 0,084 0,52
19 wzór 168 1,3 1,2
20 wzór 169 17%(10μΜ) 48%(10μΜ)
21 wzór 170 0,28 0,44
22 wzór 171 0,32 0,14
23 wzór 172 19%(50μΜ) 47%(50μΜ)
24 wzór 173 0,17 0,41
25 wzór 174 0,052 0,56
26 wzór 175 0,052 0,068
27 wzór 176 0,404 0,858
30 wzór 177 0,098 0,025
31 wzór 178 0,039 1,1
33 wzór 179 72%(1μΜ) 80%(1μΜ)
34 wzór 180 *95%(10μΜ) *92%(10μΜ)
181 918
Tabela 1 - ciąg dalszy
1 2 3 4
35 wzór 181 0,043 0,19
36 wzór 182 U 0,21
37 wzór 183 0,016 0,027
38 wzór 184 0,076 0,064
39 wzór 185 0,046 0,051
42 wzór 186 0,51 0,43
40 wzór 187 0,49 0,37
41 wzór 188 0,083 0,245
43 wzór 189 61%(10μΜ) 88%(10μΜ)
44 wzór 190 62%(10μΜ) 77%(10μΜ)
45 wzór 191 1,5 0,14
46 wzór 192 0,26 0,26
47 wzór 193 0,31 0,19
48 wzór 194 0,10 0,037
49 wzór 195 0,027 0,039
50 wzór 196 0,10 0,054
51 wzór 197 ♦0,016 ♦♦0,020
52 wzór 198 75%(10μΜ) 87%(10μΜ)
53 wzór 199 4,0 13%(10μΜ)
54 wzór 200 0,12 0,065
55 wzór 201 ♦0,021 ♦♦0,016
56 wzór 202 ♦0,62 ♦♦0,25
57 wzór 203 ♦0,43 ♦♦0,047
58 wzór 204 ♦0,98 ♦♦0,028
61 wzór 205 0,026 0,082
62 wzór 206 0,019 0,042
63 wzór 207 99%(10μΜ) 81%(10μΜ)
64 wzór 208 0,25 0,053
65 wzór 209 34,5 1,1
66 wzór 210 0,073 0,19
67 wzór 211 0,36 0,25
71 wzór 212 ♦14%(10μΜ) 26%(10μΜ)
74 wzór 213 ♦0,036 ♦♦0,009
75 wzór 214 ♦0,039 ♦♦0,012
76 wzór 215 *0,0018 ♦♦0,00071
72 wzór 216 64%(10μΜ) 33%(10μΜ)
72 wzór 217 64%(10μΜ) 37%(10μΜ)
181 918
_________________________________________________________________________ Tabela 1 - ciąg dalszy
1 2 3 4
69 wzór 218 ♦35%(1μΜ) ♦*69%(1μΜ)
68 wzór 219 87%(10μΜ) 29%(10μΜ)
70 wzór 220 »0,47 **0,01
73 wzór 221 *0,25 ♦♦0,10
77 wzór 222 ♦0,09 ♦♦0,073
Aktywność antagonistyczna wobec receptorów wazopresyny V2 u przytomnych nawodnionych szczurów
Nawodnionym przytomnym szczurom podaje się doustnie badane związki w ilości od 0,1 do 1 OOmg/kg lub sam nośnik. Każdy związek bada się na 2 do 4 szczurach. Po 1 godzinie podaje się dootrzewnowe argininowazopresynę (AVP, hormon antydiuretyczny, ADH) rozpuszczoną w oleju arachidowym, w ilości 0,4pg/kg. Po dwa szczury w każdym teście nie otrzymują argininowazopresyny tylko nośnik (olej arachidowy) i służą jako badanie konkretne z obciążeniem wodą. Po 20 minutach każdemu szczurowi podaje się doustnie przez zgłębnik 30ml/kg dejonizowanej wody i umieszcza się je pojedynczo w metabolicznej klatce zaopatrzonej w lejek i szklany cylinder miarowy do zbierania moczu przez 4godziny. Mierzy się objętość moczu i sprawdza się osmolalność za pomocąosmometru Fiske One-Ten (Fiske Assoc., Norwood, MA. USA). Mocz analizuj e się na sód, potas i chlorki za pomocąjono-specyficznych elektrod w analizatorze Beckmana E3 (elektrolit 3). Zmniejszona objętość moczu i obniżona osmolalność w stosunku do próby kontrolnej z AVP, wskazują na aktywność. Wyniki są przedstawione w tabeli 2.
Tabela 2
Działanie diuretyczne związków „CL” /antagonizm wobec V2/ u normalnych szczurów Sprague-Dawley
Nr przykładu Dawka /mg/kg/ N Objętość moczu /nil/4 godz./ Osmolalność /mOsm/kg/
1 2 3 4 5
Obciążenie wodą - próba kontrolna 78 13.3 ± 0.3 229 ± 6
Obciążenie wodąkontroia+DMSO /10%/ 6 12.1 ± 1 497± 53
/20%/ 4 12.4 ± 0.8 361 ± 30
AVP - kontrola 76 2 ± 0.2 1226± 58
2 30 6 18.9 ± 1.7 401± 49
10 6 15.2 ± 2.4 408 ± 34
3 6 2.9 ± 0.5 1235 ± 162
5 10 2 2 1137
10 10 2 7.1 1023
11 30 4 9.7 ± 0.6 1114± 55
14 30 2 13.1 739
16 30 2 7.2 1257
22 30 2 10.2 738
26 10 2 9.3 975
27 10 2 7.7 1034
30 10 2 13.5 i 679 i
33 _J 10 i 2 5 I 1064
181 918
Tabela 2 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5
35 10 2 5.8 _______1125_______
36 10 2 5.5____________ 1172
37 30 2 19_____________ 306
38 30 2 15.8 358
39 30 2 13.8 380
42 30 2 2 1544
44 30 2 6.5 1378
45 10 2 7.5 835
46 10 2 7.5 790
47 10 2 6 837
49 30 2 2.3 1456
51 10 2 11.8 434
53 10 2 6 1080
54 10 4 13.8 ± 2.1 498 ± 25
55 10 2 3.8 1337
56 10 2 6.8 899
58 10 2 12 682
60 10 2 4.3 1186
61 10 2 7.5 517
62 30 2 7.4 831
64 20 2 7 483
65 10 2 4.3 1156
66 30 2 4.8 1084
69 10 2 5.3 989
70 10 2 7.8 584
71 10 2 9.4 776
72 10 2 4 1255
73 10 2 13.5 420
74 10 2 4.8 1209
75 10 2 5.8 1036
76 10 2 13.5 537
77 10 2 10.6 695
181 918
Aktywność antagonistyczna wobec receptorów wazopresyny Vt u przytomnych szczurów
Przytomne szczury unieruchamia się w pozycji leżącej na plecach za pomocą elastycznej taśmy. Okolice podstawy ogona znieczula się miejscowo przez podskórne nasączanie 2% prokainą (0,2ml). Stosując aseptyczne warunki izoluje się brzuszną tętnicę ogonowąi do niższej aorty brzusznej wpuszcza się kaniulę wykonaną z PE 10i20 (zgrzewana na gorąco). Kaniula jest zabezpieczona, heparynizowana (1000 jedn. międzyn. [i.u.]/ml), szczelnie zamknięta a na ranę zakłada się jeden lub dwa szwy z Dexonu 4-0. W taki sam sposób zakłada się kaniulę do żyły ogonowej przeznaczoną do dożylnego podawania leku. Zabieg chirurgiczny trwa około 5 minut. W razie potrzebny wykonuje się dodatkowe miejscowe znieczulenie (2% prokaina lub lidokaina).
Zwierzęta umieszcza się w unieruchamiających klatkach z tworzywa sztucznego w pozycji pionowej. Kaniulę podłącza się do przetwornika ciśnienia Satham P23Db i rejestruje się pulsujące ciśnienie krwi. Przed podaniem leku (związku) rejestruje się wzrost skurczowego ciśnienia krwi w odpowiedzi na iniekcję argininowazopresyny w ilości 0,01 i 0,2 jedn. międzyn. (i.u.) (350i.u.=lmg), następnie każdemu szczurowi podaje się związek doustnie wilości 0,1 - lOOmg/kg (10ml/kg) lub dożylnie w ilości 0,1 - 30mg/kg (Iml/kg). Iniekcję wazopresyny powtarza się po 30,60,90,120,180,240 i 300 minutach. Procent antagonizmu jaki wykazuje związek oblicza się traktując odpowiedź na wazopresor wazopresynowy podany przed lekiem jako 100%.
Wyniki tego testu dla reprezentatywnych związków według wynalazku są przedstawione w tabeli 3.
Wyniki testu dla reprezentatywnych związków według wynalazku obejmujące dawkę, maksymalny procent hamowania i czas w minutach, przedstawione są w tabeli 4.
181 918
Tabela 3 Odpowiedź na wazopresor wazopresynowy ZVAS/
% zahamowania ω mcoma><nmncooi-i<nco CM CM Η «Η Η iH H 1 1 1 1 1 1 1 1 III
średnia zmiana in m m m m • · · · · ocMinininmcMr*cMiAo^0CMin <M<ncMncM<ncM<ncMncMncM<n
Zmiana o οοοίοιηιηιηιηοοιηηιηοοιηοιηιοιηιηιηοίΜΐηοιηιη CMCMn<ncMCM<nncMcn<n<ncM<M^<ncMCM<M^CM«-icn^r4<ncMV
1 - - Odpowiedź po VAS in inininooinminooooinoinoininoininoinhoooin PICMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM
Próba kontrol na przed VAS iptnininmooooominootninmoinootninioinomo fMO<MOr40CM«-lCMOCMfH«-IO<nOCMO<MOr40\CMO^<MCOCM<^ rM<MCMCMCMCMCMCMCMCM<MCMCM<M<MCMCM<MCMCMCMH<Mr4CMr4CMM
Minuty po podaniu K) CM Π c pOOOOOOE M) o CM ω V > Η H CM C 4-J
VAS dawka i.u./kg CM ' (0 O 00000000000000(0 ·············· OOOOOOOOOOOOOOgcn Φ •H O _____________________________________________________________________C CM
Dawka /mg/kg/ « CD 'M’ O Ή * . CO y w <0 CD o C 13 ·· I-I \ <0 CO O <-l c rM u e ra ® -Η N *H c o o υ £ u σ -Η ω N -N n c u α> Ό -cn >9 N -r< i_ o ω o C- z OJ
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy ttt0iotoinvt0mtnr»^ri<n I m r* in o cm cn in cn
in o r* Ci H in cm in
CM O
CM O oininmioininiAinininotniAOOOoinoomoooiniAmmomin ncsinnncsnn η η μ π cm cm cm η h cm cm nricNrinrindnN b> o οιηιηοοοΏΟΟοοιηοιηοιηιηιηίΑΏΐηιηΏΟίηΏΟίηΏΏΐηοο
CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM * O O cd zM οοοιηιηιηοΏίοιηιηιηιηοοιηιηιηοιηιηοΏΟίηοιηοοιηοιηΦ ^cncnr>CM<nncM^,CMVcncMCMcncMCMCMncMCMcncM^·r-ιcMHcnr-·^ro<Ώ··-ι cmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmcmO
CM •H o
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
00 tnv4>cN^0r^inmr*tncMmcMcocn 1 1
m in tn tn to in to to to tn ···· · ····· oe-łro^^cstocntncsiootcs^^^· rłlOrttOHCSHCSHCSCSCSCSrtCSCn
oo\OΌ®^Hφιn^n(N^ιn\oo^onrlNσι^ιnιno^ιn(^^^ιn«
t* o O®NOV>>00O^H^^®dninOd®V^VN<O®5f(M®(DOCDb r*r^otHQor*<hHir>^^t^in^ior^in^)^0r*inr»r^coir>i0r>Oiior^r*r*v drłHNrliHr4(NrHr<HrlHrlfHHHHHHrłdr1rHr4HHHrlHHH * O CM m ··
<0 Ott^^UOUOHOONr^rlinrcCDOCONinOt^HClOr^rilflin U cd
αχ o ·* oooooooo η Ό λ cs a o Ł •H H CS n c , B
CM c •P a hcmhcm«hcm<hcm«-icmhcmhcmhcm 3? OOOOOOOOOOOOOOOO Q oooooooooooooooo § _____ n_____ _____ _ ________ a
Φ c m . > ω C > · ·Η O o KCO p ^-4 -P o o o c - 2 5 s s “ m n \O u N N u a. ł ł □ υ N Ul
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
co COOCOr-i<SOt0il0tfiOtlO«HCDt0 ηγμοοιλφ^ό^οο^ο o 1 1
c*·. <0 ίο 10 10 1010 i0t0 in in m 0110100^1^^00010^^^00^00 <O O O r4H<HrHrH0i0JH0l0iO
ω nfnOH^OClCO^^HiNO^inrlnNlODHrlNHCirHCDOHbO CM Η H fHCIrlrldCiNCSNNdrlCIfSHCinn
0» o oinMnr-nh^innniimłonin^whNNtfin^nocoOooujNin Γ'βοοοσιοΛίηιηΜηΐΛΐηΌ'βΐίΐιη'βΜηττΐΟβιηίΑΓ'ΌΐηΓ'Μη HHrlHdHrlrlrlHrlrtHHrlrlrlHrłrlriHHH.HdrlHrlrlHrł . O o - - .... .....- ........... ..... —.
OObNOnOOrlOObn^O^^bHOHlftnD^rłr^ttHCDCG^ rlf-IHrlHHrlłHrlHrlrlrlrlHHrlrldHHHHrlHHrłHHrlHrlgj O U
•N O· O OOOOOOOO * O \0 Ot 0i CO O CM Η rH Cl O || c
CM B c1 H0i<-l0iH01H01«-l0irH0|i-401r-l0i(Q OOOOOOOOOOOOOOOO-H ..············ · · O OOOOOOOOOOOOOOOOS d CO
s ω C ® « o ° c ° - ΧΜ jj \Λ Ό C CO o ° S 8 « ό c rt ~ 2 N '£ & & * CL P-, P- H N U N CQ
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
00 ooor*oc^o^or*oo H CN O CN rH CN 1 Η H 1 II 1
b* in m ώ ώ in in in • · · · · · · iniAcMinomr*cMOOor^cMeo cMcncMomoHmo^rcMcncMr)
intnootnoinininmoininooinootnmiAinotnmoor^ r>^-ι^nc^^r^^r^r)c^c^^r>r><-^pir)r^χrc^^c^^<-^<^^rł'»c^i<^irłΊ,
o ιηοοιηιηοίΛΟίηοοοοιηοοιηοιηοιηιηοιηιηιηοο cn toincotoc^tootr^r^wttcor^inotcocD^otrotn^r^mtn^oico CMCNCNCNCNCNCNCMCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCN * O ··
ώ οιηοιηοοοιηοιηοίΩΐηιηοιηιηοοιηοοοοοίΩοη ah CNCNCNCNCNCNCMCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCNCN -H O (4 ____________________________________________________m
KS •N OH O o o o o o o O · <n w <h cm co cm •η H CM II c ______________________________________________________β
N c -P <n rHCMHCNHCNrHCNHCNrMCNHCN oooooooooooooo o ..............a oooooooooooooo co 00 ________________________________________________________-__g
ł___________________________ Φ c « Λ · T) c o c - a ° o O Łi ΙΓ) -P c O h C 24 C N CO X» 24 >> '2 i a N cn
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
I ίΜΦΦΦΐηνΦΏΏΓ)^ ιπ m m m tn >momor*oom>cMor*in CM5f<nOr4«HHCMHHr4CMrMCM ommintnininininininoininooootnooinoooinmm nNlDnntNnn rl rl Ol rl fM CM N H rl Oi is O rl (M rl D rl ominooomooooinoin Μηω^\ο\ο^^ιη^ΐΰΐη^Μ CMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCMCM oinininininmininotninoin
O O o o ooominino<nininmmmo ^ncnnfMrtcicM^CM^MCMCM CNncNraoioiraoacNCNCNraracN omininotninoinoinomo nCMNCMf)tMCMnCM5fH(Mr!n CMCMCMCMCMCiCMCMfMdCMCMCMCM
CO rM Φ
O co •N
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy in in tn in in in cm
in co
CO o
CM s
c w
o o
N
CO \O
CM CM
CM CM c o
CM CM
CM CM
CO N
OH
CO c co c
B Φ c 0)
O B CO ca c 1(0 in CM i
ID CM
I
CM in in in in in CM in CM ot
CM
CM in
N O N CO
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy r> n •H^ot^coonc^m^r-i mm^m^^nim co i co <n m
CM cm r> cm o cm mm m o o\ m m
H CM rH CM mm om ncm
CM m
CMCMOrkHCMmoHfHCMCMHrHHCM CMDCMrlHOlOifMCNDDfMCNHn mcoococMOm^rcM^oonHHmcM HHrlHrlrlMHrlHHHdHHHH
O on®ind®HnmoGO®Hinoi mt^mmmmmmmr^wt^mc^r*^·
O CO
CO rM (0 ^«HmmmcM(^r*r-ini-4^r-i(^nomommr*r*oo^fH5fOfHmfHO«M ^mn^nn^nn^mnmnin^n^nrpnn^nnci^nTfrr^^ HrHHrlHrłrłHHHHHrlHrłHHHrlriHHHHrHHrłHHHrHH CO •N OH
O oooooooo^ o n « m cm co z Cl H rH CM c Θ s
CXI w •H «hcmhcmhcmhcshcmhcm«mcmhcm2 oooooooooooooooog oooooooooooooooow s _ ___________________________________________________________________________________ Φ
T” c Φ 2 >' c « o -4 ti Ό +J Λ S c ° Si « N Ό a X X> Ł, '? N 3 U C N (X CH O N CO
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
co r* mr*cncMr)r)o«Hr)MCMo Ir) rl rl 1 r-l (Μ <N «Η I (N 1 1
m m mm mmmmm ^•r)o(nmr*ooi0or)oomoo
kD Nb^<Nf^<ooΌ(n^^®hχfΦσ\σ)ωm^^o^ιnb^rlHD^^n
m 0» o oo^mmci^c^commocMcocomrHmt^iMmncDmmm^^^nr^oom mK00r^0^00K0mm0mr*mmmh*r*(A0r*mo^mr*mr*mr*mo^ ΗΗΗΗΗΗγΙΗΗΗγΙΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗγΙΗΗΗΗΗΗγΙΗΝ * o CM ** - . .. - _______ _ - *i
w rM Λ ©NN^cj\0cifMnco®^H^^oibO\bc\\o©NHfMOa)noonb ° D^mTrnN^On^ninnmD^n^n^^^^iD^^nm^^^m . HHHHHrlrlrłHrłrłHrHfHHrlHrlrlHHrlHHrlHrłrlfHłHrlrl $ •N OH
O oooooooo o n <0 σ» ci co Ł O H H Ci u s - ______ ... - . _ . -- r·
CM -P 01 rMCMHCMHCMf-łCMr4CMf-tCMrlCMf-ICM 2 OOOOOOOOOOOOOOOO § oooooooooo. oooooo s _______________________Φ
c Φ ej Ó T* C Λ u£ r4 \W O 2 Ή U O p o *2 c — S 5 δ c T5 N O Jg . β 32 u N □ Cb £ N o N co
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
181 918
181 918
Tabela 3 - ciąg dalszy
181 918
Tabela 4
Odpowiedź na wazopresor wazopresynowy /VAS/
Przykład nr Dawka mg/kg Max. % zahamowania Czas /min./
2 lOp.o. 65 180
37 10 i.v. 81 30
38 10 i.v. 52 30
39 10 i.v. 88 60
42 10 i.v. 70 180
45 30 i.v. 41 60
46 30 i.v. 75 120
47 30 i.v. 57 180
48 30 i.v. 74 60
49 10 i.v. 65 60
51 10 i.v. 71 60
52 30 i.v. 61 60
53 30 i.v. 29 90
54 30 i.v. 79 120
55 10 i.v. 74 60
57 10 i.v. 55 90
60 30 i.v. 21 120
61 10 i.v. 74 120
62 10 i.v. 85 90
63 10 i.v. 75 300
65 30 i.v. 44 90
66 30 i.v. 60 90
67 10 i.v. 45 90
73 30 i.v. 46 120
75 10 i.v. 61 300
76 10 i.v. 77 180
181 918
Wiązanie z receptorem oksytocyny (a) Przygotowanie błon
Szczurom samicom Sprague-Dawley o wadze około 200-250g wstrzykuje się domięśniowo (i. m.) 0,3 mg/kg wagi ciała dietylostilbestrolu (DES). Szczury zabija się po 18 godzinach w uśpieniu pentobarbitalem. Wypreparowuje się macice, usuwa się z nich tłuszcz i tkankę łączną i płucze się w 50 ml normalnej solanki. Tkankę zebraną od 6 szczurów homogenizuje się w 50 ml 0,01 mM Tris. HC1, zawierającego 0,5 mM ditiotreitolu i 1,0 mM EDTA, o pH do 7,4, w aparacie politron nastawionym na nr 6 z trzema przebiegami 10-sekundowymi. Homogenat przepuszcza się przez dwie warstwy gazy i wiruje się przesącz przy 1000 x g przez 10 minut. Usuwa się klarowny supematant i wiruje się ponownie przy 165000 x g przez 30 minut. Wytworzony osad zawierający receptory oksytocyny zawiesza się ponownie w 50,0 mM Tris. HC1 zawierającego 5,0 mM MgCl2 przy pH 7,4 i otrzymuje zawiesinę tkanek o stężeniu białka 2,5 mg/ml. Preparat taki stosuje się w testach wiązania z [3H] oksytocyną.
(b) Wiązanie radioligandu
Wiązanie 3,5-[3H]oksytocyny ([3H]OT) z jej receptorami przeprowadza się na płytkach do mikromianowania stosując [3H]OT w różnych stężeniach, w buforze do testu, którym jest 50,0 mM Tris. HC1, pH 7,4, zawierającym 5,0 mM MgCl2 i mieszaninę inhibitorów proteazy: 0,1 mg BS A, 10 mg aprotyniny, 2,0 mg 1,10-fenantroliny, 10,1 mg trypsyny i 0,3 mg PMSF na 100 ml roztworu buforu. Niespecyficzne wiązanie oznacza się w obecności 1,0 μΜ nieznakowanej OT. Reakcję wiązania kończy się po 60 minutach, w 22°C, przez szybką filtracje przez filtr z włókna szklanego w aparacie do zbierania komórek Brandel (Biomedical Research and Development Laboratories. Inc., Gaithersgurg, MD). Próby kompentycyjne przeprowadza się w stanie zrównoważonym stosując 1,0 nM [3H] OT i zmieniając stężenie środków zastępujących. Stężenie środka zastępującego 50% [3H] OT w jej miejscach (IĆ50) oblicza się za pomocą komputera stosując program LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE INC., Ohio, Usa).
Wyniki tego testu dla reprezentatywnych przykładów przedstawione są w tabeli 5.
Tabela 5 Oksytocyna
Przykład nr Dawka /μΜ/ % zahamowania przy 10 μΜ ic50
1 2 3 4
2 10 73 2.9
5 10 90 2
11 10 71 4.4
43 10 38
44 10 15
45 10 77
47 10 77 3.1
48 10 95 1.9
49 10 99 0.46
50 10 47 6.5
51 10 97 0.189
52 10 18
53 10 7
1 54 10 44 _ _
181 918
Tabela 5 - ciąg dalszy
1 2 3 ________________4________________
55 10 97 0.21
56 10 55 6.2
57 10 94 0.26
58 1 34
60 10 15
61 10 89 1.1
62 10 89 2.4
63 10 2
64 10 96 0.81
65 10 19
66 10 39
68 10 33
69 1 0
70 1 22
71 5 53 3.3
72 10 78 2.5
73 10 88 1.1
77 10 86 0.94
Związki według wynalazku można stosować w postaci soli pochodnej farmaceutycznie lub fizjologicznie dopuszczalnych kwasów lub zasad. Sole te obejmują, nie ograniczając się do nich, następujące związki: sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas solny, siarkowy, azotowy, fosforowy oraz sole z kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, szczawiowy, bursztynowy i maleinowy. Inne sole obejmują sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, takimi jak sód, potas, wapń lub magnez lub zasadami organicznymi. Związki można stosować w postaci estrów, karbaminianów i innych konwencjonalnych form „pro-leków”, które po podaniu w takiej formie, przekształcają się w postać aktywną in vivo.
Gdy związki stosuje się do powyższych celów można je łączyć z jednym lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, np. rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami itp. i można je podawać doustnie w takiej postaci jak tabletki, kapsułki, proszki zawiesinowe, granulki lub zawiesiny, zawierające np. od około 0,05 do 5% środka zawieszającego, syropy, zawierające np. od około 10 do 50% cukru i eliksiry, zawierające np. od około 20 do 50% etanolu itp. lub możnaje podawać pozajelitowo w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do iniekcji zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w izotonicznym ośrodku. Takie środki farmaceutyczne mogą zawierać np. od około 0,05 do około 90% substancji aktywnej w kombinacji z nośnikiem, a zwykle w ilości od około 5% do 60% wag.
Skuteczna dawka stosowanej substancji aktywnej może zmieniać się w zależności od konkretnego związku, sposobu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby. Jednak, na ogół otrzymuje się zadawalające wyniki, gdy związki według wynalazku podaje się w dawce od około 0,5 do około 500 mg/kg wagi ciała zwierzęcia, korzystnie w dawce podzielonej, dwa do czterech razy dziennie, lub w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Dla większości dużych ssaków całkowita dawka dzienna jest w zakresie od około 1 do 100 mg, korzystnie od około 2 do 80 mg. Postać użytkowa odpowiednia do użytku wewnętrznego zawiera od około 0,5 do 500 mg związku czynnego w mieszaninie ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośni
181 918 kiera. Taki sposób dawkowania można zmienić aby otrzymać optymalną odpowiedź terapeutyczną. Na przykład, można podawać dziennie kilka dawek podzielonych lub można dawkę proporcjonalnie zmniejszyć gdy występuje taka konieczność podczas leczenia.
Te związki aktywne można podawać doustnie, jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Stałe nośniki obejmują skrobie, laktozę, fosforan diwapniowy, mikrokrystaliczną celulozę, sacharozę i kaolin, natomiast ciekłe nośniki obejmują jałową wodę, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy, dobrane odpowiednio do charakteru substancji aktywnej i wymaganego sposobu podawania. Substancje pomocnicze, które zwykle stosuje się przy wytwarzaniu środków farmaceutycznych, korzystnie mogą obejmować środki samkowo-zapachowe, środki barwiące, konserwujące i przeciwutleniające, np. witaminę E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi środkami farmaceutycznymi z punktu widzenia łatwości ich wytwarzania i podawania są stałe środki, zwłaszcza tabletki i kapsułki z twardym i ciekłym wypełnieniem. Korzystny jest doustny sposób podawania.
Te związki aktywne można także podawać pozajelitowe lub dootrzewnowe. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, można przygotowywać w wodzie odpowiednio zmieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym takim jak hydroksypropyloceluloza. Dyspersje można także wytwarzać w glicerynie, ciekłych poliglikolach etylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach, przechowywania i stosowania środki zawierają substancje konserwujące aby zapobiec rozwojowi mikroorganizmów.
Postacie farmaceutyczne odpowiednie do stosowania przez iniekcje obejmująjałowe roztwory lub dyspersje i jałowe proszki do przyrządzania przed użyciem jałowych roztworów lub dyspersji do iniekcji. We wszystkich przypadkach postać musi być jałowa i musi być płynna wtakim stopniu, aby łatwo można jąbyło nabrać do strzykawki. Musi być stabilna w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym działaniem mikroorganizmów takich jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub środowisko dyspersji, zawierające np. wodę, etanol, poliol (np. glicerynę, glikol propylenowy i ciekłe glikole polietylenowe), odpowiednie ich mieszaniny i oleje roślinne.
Przykład odniesienia 1
6,1 l-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina
Mieszaninę 48,52 g (0,20 mola) kwasu 2-aminobenzofenono-2'-karboksylowego i 500 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia przez 67 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Stały produkt przemyto ksylenem i otrzymano 43,3 g (97,8%) 5H-dibenz[b, e]azepino-6,11-dionu w postaci jasno brunatnych kryształów o temperaturze topnienia 245-248°C. Do 4,46 g (0,020 mola) poprzedniego związku w 25 ml tetrahydrofuranu dodano 12 ml (0,12 mola) 10 molowego roztworu borano-dimetylosiarczku w tetrahydrofuranie. Następnie dodano dodatkowo 10 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano przez noc a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą (aby rozpuścić stałe produkty) przez 4 godziny. Roztwór ochłodzono i dodano kroplami 15 ml metanolu. Mieszaninę zatężono pod próżnią, dodano 50 ml 2N wodorotlenku sodowego i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą przez 2 godziny. Stały produkt odsączono, przemyto wodą, wysuszono na powietrzu i poddano ekstrakcji dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując 3.25 g (83%) kryształów o temperaturze topnienia 117-122°C.
Przykład odniesienia2
Kwas 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoesowy
Mieszaninę 43,42 g (0,26 mola) 4-aminobenzoesanu etylu i 40,8 g (0,26 mola) chlorku 2-metylobenzoilu w 150 ml dichlorometanu oziębiono w łaźni z lodem i dodano kroplami 26,56 g (0,26 mola) trietyloaminy. Po zakończeniu dodawania, roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą, IN HC1, IM NaHCO3 i wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto
181 918 a stały produkt zarobiono z octanem etylu i przesączono, otrzymując 57 g 4- (2-metylobenzoilo)amino benzoesanu etylu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 110-115°C.
Mieszaninę 50,7 g (0,20 mola) poprzednio otrzymanego związku, 280 ml etanolu i 55 ml 1 ON NaOH ogrzewano do wrzenia pod chłodnicąprzez 5 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 200 ml wody i zakwaszono stężonym kwasem solnym (pH 1-2). Mieszaninę przesączono a stały produkt przemyto wodą i po wysuszeniu otrzymano 51 g produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 270-275°C.
Przykład odniesienia3
Chlorek 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu
Mieszaninę 10,3 g kwasu 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoesowego i 32 ml chlorku tionylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicąprzez 1,5 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią Dodano toluen i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Następnie dodano toluen i mieszaninę oziębiono i przesączono uzyskując stały produkt barwy żółtej o temperaturze topnienia 13 5-141 °C, Przykład odniesienia4
Kwas 4-[(2,6-dimetoksybenzoilo)amino]benzoesowy
Mieszaninę 2 g (10 mmoli) chlorku 2,6-dimetoksybenzoilu, 1,65 g (10 mmoli) 4-aminobenzoesanu etylu, 1,11 g trietyloaminy i 61 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 10 ml dichlorometanu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicąprzez 20 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i oddzielono warstwę organiczną. Warstwę organicznąprzemyto wodą IN HC1, IN Na2CO3 solanką i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano stały produkt, który po krystalizacji z octanu etylu dał 1,22 g 4-[(2,6-dimetoksybenzoilo)amino]benzoesanu etylu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 183-185° C.
Mieszaninę 3,88 g (11,79 mmola) poprzedniego otrzymanego związku, 17,3 ml 2NNaOH i 20 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po dodaniu metanolu (30 ml) i wody (10 ml) roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicąprzez 1 /2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod próżnią a pozostały stały produkt rozcierano z eterem i eter zdekantowano. Ciało stałe rozpuszczono w 30 ml wody i zakwaszono 2N HC1 (pH 3). Mieszaninę przesączono, stały produkt przemyto wodą i suszono w temperaturze 60°C pod próżnią otrzymując 3,0 g stałego produktu o temperaturze topnienia 236-240°C.
Przykład odniesienia5
Kwas 4-[(4-pirydynylokarbonylo)amino]benzoesowy
Do oziębionej mieszaniny 1,78 g (0,01 mola) chlorowodorku chlorku izonikotynoiłowego w 5 ml dichlorometanu dodano 2,52 g (0,025 mola) trietyloaminy. Do roztworu dodano roztwór 1,65 g 4-aminobenzoesanu etylu w 5 ml dichlorometanu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, dodano 50 mg 4-dimetyloaminopirydyny i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicąprzez 24 godziny. Mieszaninę wylano do wody i przesączono otrzymując 3,4 g stałego produktu o barwie brązowej. 0,50 g próbkę roztarto z octanem etylu i otrzymano 0,37 g 4-[(4-pirydynylokarbonylo)amino] benzoesanu etylu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 143-145°C.
Analiza. Obliczono dla C15Hi4N2O3: C = 66,7; H = 5,2; N = 10,4
Znaleziono: C = 66,4: H —5,1; N = 10,3;
Roztwór 8,15 g (30 mmoli) poprzedniego związku i 22 ml 2N NaOH w 60 ml metanolu ogrzewano na łaźni parowej przez 1 godzinę. Mieszaninę oziębiono i przesączono do stałego produktu w wodzie dodano 2N kwas cytrynowy. Mieszając i sącząc otrzymano 4,24 g kryształów o temperaturze topnienia 362-365°C.
Analiza: Obliczono dlaC13HioN203 1/2 H2O: C = 62,l; H = 4,4; N=ll,l
Znaleziono: C = 62,6; H = 4,3; N=ll,0.
Przykład odniesienia 6
Kwas 4- [(3 -piry dy ny lokarbony lo)amino]benzoeso wy
Mieszaninę 1,83 g (0,01 mola) chlorowodorku chlorku nikotynoilu (97%), 1,65 g (0,01 mola) 4-aminobenzoesanu etylu, 2,22 g (0,022 mola) trietyloaminy i 61 mg 4-dimetyloaminopirydyny w 33 ml dichlorometanu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicąprzez 24 godziny. Roztwór prze
181 918 myto wodą, 2N kwasem cytrynowym i roztworem NaHCO3. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość rozcierano z metanolem otrzymując 2,3 g 4-{(3-pirydynylokarbonylo)amino]benzoesanu etylu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 125-127°C.
Mieszaninę 12,0 g (0,044 mola) kwasu etylo 4-[(3-pirydynylokarbonylo)amino]benzoesanu etylu, 65 ml 2N wodorotlenku sodowego i 120 ml metanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą przez 0,75 godziny. Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość poddano ekstrakcji eterem dietylowym. Pozostałość rozcieńczono wodą i dodano stały kwas cytrynowy aż do uzyskania pH=4-5. Mieszaninę przesączono a stały produkt przemyto wodą i po wysuszeniu na powietrzu otrzymano kryształy o temperaturze topnienia 307=310°C.
Przykład odniesienia7
5,6-Dihydro-5-(4-nitrobenzoilo)fenantrydyna
Do zawiesiny 7,5 g 5,6-dihydrofenentrydyny w 40 ml ciepłej pirydyny pod azotem dodano 3,6 g chlorku 4-nitrobenzoilu. Mieszaninę mieszano przez noc, przesączono i stały produkt przemyto dwukrotnie 5 ml pirydyny. Do przesączu dodano 250 ml 2N HC1 i mieszaninę mieszano a następnie przesączono otrzymując 6,6 g stałego produktu. Ten stały produkt ogrzano z 25 ml octanu etylu i przesączono. Przesącz rozcieńczono 25 ml heksanu i przesączono. Przesącz poddano chromatografu HPLC używając aparat Waters-Prep 500 z dwoma kolumnami z żelem krzemionkowym i stosując mieszankę heksan-octan etylu (4:1) jako rozpuszczalnik. Frakcje zawierające produkt połączono otrzymując 2,3 g żółtych kryształów o temperaturze topnienia 153-154°C.
Analiza. Obliczono dla C20H14N2O3: C = 72,7; H = 4,3; N = 8,5;
Znaleziono: 72,0; H = 4,3; N = 8,3.
Przykład odniesienia 8
5-(4-Aminobenzoilo)-5,6-dihydrofenantrydyna
Roztwór 2,15 g 5,6-dihydro-5-(4-nitrobenzoilo)fenentrydyny w 50 ml octanu etylu i 0,5 g 10% palladu na węglu uwadamiano w aparacie Parra w atmosferze wodoru przez trzy godziny. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 1,7 g produktu w postaci żółtej pianki.
Przykład odniesienia 9
6,1 l-Dihydro-5-(4-nitrobenzoilo)-5H-dibenz-[b, e]-azepina
Mieszaninę 2,34 g (12 mmoli) 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 2,23 g (12 mmoli) chlorku 4-nitrobenzoilu, 1,94 g (15 mmoli) diizopropyloetyloaminy i 70,5 mg-4(dimetyloamino)-pirydyny w 25 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, ogrzewano do wrzenia pod chłodnicąprzez 3 godziny i pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni. Mieszaninę przemyto wodą, IN wodorowęglanem sodu, wodą, 1NHC1, solankąi suszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 4,0 g stałego produktu. Rozcieranie z octanem etylu i przesączenie dało 2,85 g kryształów o barwie zbliżonej do białego o temperaturze topnienia 185-188°C.
Analiza. Obliczono dla C21H16N2O3 0,5H2O: C = 71,4; H = 4,7; N = 7,9.
Znaleziono: C = 71,5; H = 4,5; N = -7,9.
Przykład odniesienia 10
5-(4-Aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]-azepina
Do roztworu 4,5 g 6,1 l-dihydro-5-(4-nitrobenzoilo)-5H-dibenz[b, e]azepiny w 230 ml lodowatego kwasu octowego dodano 0,5 8 g 10% palladu na węglu i mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru (259,9 kPa) w aparacie Parra przez 6,5 godziny. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz zatężono otrzymując 4,0 g stałej substancji. Stała substancję ekstrahowano 100 ml dichlorometanu i ekstrakt przemyto wodą, wysuszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto uzyskując 4,0 g żółtych kryształów o temperaturze topnienia 168-175°C. Próbkę chromatografowano na płytce z grubą warstwą żelu krzemionkowego stosując mieszaninę heksan-octan etylu jako rozpuszczalnik i otrzymano żółte kryształy o temperaturze topnienia 173-175°C.
181 918
Analiza. Obliczono dla C21H18N2O: C = 80,2; H = 5,8; N = 8,9;
Znaleziono: C = 79,2; H = 6,0; N - 8,8.
Przykład odniesienia 11
2-Chloro-5H-dibenz[b, e]azepino-6,11 -dion
Do mieszaniny (częściowo zawiesiny) 1,0 g (450 mmoli) 5H-dibenz[b, e]azepino-6,ll-dionu w 50 ml lodowatego kwasu octowego wpuszczano gazowy chlor. Temperatura mieszaniny wzrosła do 38°C. Po okresie stania, kiedy to obniżyła się temperatura roztworów, wytrącił się biały stały produkt. Mieszaninę przesączono uzyskując 0,40 g stałej substancji (mieszanina wyjściowego materiału i produktu w stosunku 1:8). Z przesączu po okresie stania otrzymano 0,10 g produktu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 289-293°C.
Przykład odniesienia 12
10,ll-Dihydro-N,N-dimetylodibenz[b, f] [l,4]oksazepino-2-sulfonamid
Do 5,88 g 10,ll-dihydro-N,N-dimetylo-ll-oksadibenz[b, f] [l,4]oksazepino-2-sulfonamidu w 5 ml tetrahydrofuranu dodano w 20 ml molamy roztwór borano-dimetylosiarczku w tetrahydrofuranie. Mieszaninę mieszano przez noc a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę ostudzono, rozcieńczono 10 ml metanolu a następnie zatężono, znowu dodano metanol i mieszaninę zatężono. Do mieszaniny dodano 20 ml 2N NaOH i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą przez 2 godziny. Mieszaninę poddano ekstrakcji dichlorometanem, ekstrakt wysuszono (MgSO4) i przesączono. Przesącz przepuszczono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i warstwę przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono i otrzymano 4,8 g kryształów o temperaturze topnienia 109-110°C.
Spektrum masowe (FAB) 305(M+H). Analiza. Obliczono dla C15H16N2O3S: C=59,2; H=5,3; N=9,2; S=10,6. Znaleziono: C=57,6; H=5,2; N=8,9; S=10,l.
Przykład odniesienia 13
10,1 l-Dihydro-N,N-dimetylo-10-(4-nitrobenzoilo)dibenz[b, f] [l,4]oksazepino-2-sulfonamid
Mieszaninę 0,9 g 10,1 l-ddiydro-N,N-dimetylodibenz[b, f] [1, 4]oksazepino-2-sulfonamiodu i 0,55 g chlorku 4-nitrobenzoilu w 3 ml pirydyny mieszano przez 7 godzin. Do mieszaniny dodano 20 ml 2N kwasu solnego i mieszaninę poddano ekstrakcji octanem etylu. Ekstrakt przemyto 5 ml 2N HC1 i trzy razy 5 ml 2N NajCOj. Ekstrakt wysuszono (MgSO4) i przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Warstwę przemyto octanem etylu i przesącz zatężono otrzymując 1,1 g stałej żółtej substancji. Po krystalizacji z dichlorometanueteru diizopropylowego otrzymano 0,61 g kryształów o temperaturze 177-178°C.
Przykład odniesienia 14
2-Chloro-5,6-dihy drofenantrydyna
Do gorącego (70°C) roztworu 2,62 g (17 mmoli) 6(5H)-fenantrydynonu w 120 ml kwasu octowego dodawano gazowy chlor przez 10 minut. Roztwór pozostawiono do ostudzenia do temperatury pokojowej i mieszaninę przesączono. Kryształy odsączono i otrzymano 1,3 5 g kryształów o temperaturze topnienia 310-318°C.
Do poprzedniego związku (1,57 g) w 25 ml tetrahydrofuranu dodano 12 ml 10 molowego roztworu borano-dimetylosiarczku w tetrahydrofuranie. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, i dodano 15 ml metanolu. Mieszaninę zatężono pod próżnią i dodano 50 ml 2N wodorotlenku sodu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, stałą substancje odsączono i przemyto wodą, wysuszono na powietrzu otrzymując produkt w postaci stałej substancji.
Przykład odniesienia 15
9-Chloro-5H-dibenz[b, e]azepino-6,l 1-dion
Mieszaninę 11,15 g 5H-dibenz[b, e]azepino-6,11 -dionu i 600 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano na łaźni wodnej aż do rozpuszczenia się stałej substancji. Do roztworu (70°C) dodawano gazowy chlor. Chlor przepuszczano przez roztwór aż zaczął wytrącać się osad. Mieszaninę pozostawiono dc ochłodzenia do temperatury pokojowej i po przesączeniu otrzymano 7,3 g produktu o temperaturze topnienia 290-295°C.
181 918
Przykład odniesienia 16
9-Chloro-6,l 1 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina
Do mieszaniny 7,28 g 9-chloro-5H-dibenz[b, e]azepino-6,l 1-dionu w 25 ml tetrahydrofuranu dodano w atmosferze argonu 8,5 ml 10 molowego roztworu borano-dimetylosiarczku w tetrahydrofiiranie. Mieszaninę mieszano 18 godzin w temperaturze pokojowej, dodano 30 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą przez 3 godziny (rozpuszczeniu uległy stałe substancje). Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano kroplami 25 ml metanolu. Substancje lotne usunięto pod próżnią. Do pozostałości dodano 100 ml 2N NaOH. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez noc i przesączono. Substancję stałą ekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt przemyto 2N kwasem cytrynowym, wodąi suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto otrzymując 4,2 g stałej substancji, którą rozcierano z mieszaniną octan etylu-heksan (1:2) uzyskując kryształy o temperaturze topnienia 137 do 141°C.
Przykład odniesienia 17
10,ll-Dihydrodibenzo[b, f]tiazepina
Do mieszaniny 3,3 g 10,ll-dihydro-ll-oksodibenzo[b, f] [1, 4]tiazepiny w 25 ml tetrahydrofuranu dodano 4,0 ml 10 molowego borano-dimetylosiarczku w tetrahydrofuranie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, dodano 50 ml bezwodnego metanolu i rozpuszczalnik usunięto,. Dodatkowo dodano 30 ml metanolu i rozpuszczalnik usunięto otrzymując białe kryształy. Próbkę oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę heksanu-chloroformuoctanu etylu (2:1:1) jako rozpuszczalnik i otrzymano białe kryształy o temperaturze topnienia 145-148°C.
Stosując sposób opisany w Przykładzie odniesienia 17 wytworzono następujące związki.
Przykład odniesienia 18
4-Metylo-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia 19
4-Chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia 20
2-Metylo-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia21
2-Chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia22
2-Metoksy-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia 23
8-Chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia24
4,8-Dichloro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f| [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia25
8-Chloro-4-metylo-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia26
8-Metoksy-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Przykład odniesienia27
7-Chloro-4-metylo-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]tiazepina
Stosując sposób jak opisano w Przykładzie odniesienia 12 wytworzono następujące związki.
Przykład odniesienia28
2-Chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]oksazepina
Przykład odniesienia29
2-Metylo-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]oksazepina
Przykład odniesienia 30
4-Chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1, 4]oksazepina
181 918
Przykład odniesienia 31
3-Metylo-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]oksazepina
Przykład odniesienia 32
7-Chloro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]-oksazepina
Przykład odniesienia 33
8-Chłoro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]oksazepina
Przykład odniesienia 34
2,4-Dichloro-10,ll-dihydrodibenzo[b, f] [1,4]oksazepina
Przykład odniesienia35
4,8-Dichloro-10,ll-dihydrodibenz[b, f] [1,4]-oksazepina
Przykład odniesienia 36
4-Chloro-8-metylo-10,ll-dihydrodibenz[b, f] [1,4]- oksazepina
Przykład odniesienia37
4-Metylo-7-chloro-10,ll-dihydrodibenz[b, f] [1,4]oksazepina
Przykład odniesienia 38 l-Chloro-4-metylo-10,ll-dihydrodibenz[b, f] [1, 4]oksazepina
Przykład odniesienia39
2-Fluoro-10,ll-dihydrodibenz[b, f] [1,4]oksazepina
Przykład odniesienia40
N-(2-Jodofenylo)-2-jodofenyloacetamid
Roztwór 13,32 g (0,05 mola) kwasu 2-jodofenylooctowego w 75 ml chlorku tionylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 2 godziny i lotne produkty usunięto pod próżnią.
Toluen dodano (3 razy) i rozpuszczalnik usuwano pod próżnią po każdym dodaniu, otrzymując chlorek 2-jodofenyloacetylu w postaci żywicy. Do otrzymanego związku (0,05 mola) w mieszaninie 100 ml toluenu-dichlorometanu (1:1) dodano 11 g (0,05 mola) 2-jodoaniliny i (0,10 mola) diizopropyloetyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto IN HC1, nasyconym wodorowęglanem sodu, solanką i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość krystalizowano z mieszaniny metanol-eter i otrzymano 16,0 g jasno brązowych kryształów o temperaturze topnienia 160-163°C.
Przykład odniesienia41
2-Jodo-N-(2-jodofenylo)benzenoetanoamina
Do zawiesiny 1,39 g (3 mmołe) 2-jodo-N-(2-jodofenylo)benzenoacetamidu w 30 ml mieszaniny tetrahydrofuran-dichlorometan (1:1) dodano 3,75 ml 2,0 molowego borano-dimetylosiarczku w tetrahydrofuranie. Roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej a następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i dodano powoli kroplami wodę aż ustało wydzielanie gazu. Lotne składniki usunięto pod próżniąa wodną pozostałość zalkalizowano 2N wodorotlenkiem sodu. Mieszaninę poddano ekstrakcji eterem (50 ml) i ekstrakt przemyto solanką i suszono (Na2SO4). Roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezowego i warstwę filtracyjną przemyto eterem i przesącz odparowano. Pozostałą substancję stałąprzemyto izooktanem otrzymując 1,20 g białej substancji. Po rekrystalizacji z mieszaniny eter dietylowy/heksan otrzymano białe kryształy.
Przykład odniesienia42
N-(4-Nitrobenzoilo-N-(2-jodofenylo)-2-jodobenzenoetyloamina
Do roztworu 0,90 g 2-jodo-N-(2-jodofenylo)benzenoetanoaminy w 4 ml tetrahydrofuranu dodano 0,41 g trietyloaminy, i 0,57 g chlorku 4-nitrobenzoilu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu-dichlorometan (5:1) i roztwór przemyto IN HC1, nasyconym NaHCO3, solanka i suszono (Na2SO4). Roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano a pozostałą stałą substancj ę roztarto z eterem dietylowym i heksanem otrzymując 1,10 g produktu w postaci białej stałej substancji.
181 918
Przykład odniesienia43
5-(4-Nitrobenzoilo)-6,7-dihydro-5H-dibenz[b, d]azepina
Do roztworu 0,90 g N-(4-nitrobenzoilo)-N-(2-jodófenylo)-2-jodobenzenoetyloaminy w 10 ml N,N-dimetylopropylenomocznika(DMPU) dodano 1,91 g,^aktywowanego” brązu miedziowego. Mieszaninę mieszano i ogrzewano w 195°C przez 2 dni, ochłodzono i powoli wkroplono do 100 ml 0,5N HC1 stosuj ąc mieszanie. Wytrącony produkt odsączono, przemyto wodąi wysuszono na powietrzu (z 1,0 g uzyskano 0,50 g stałej substancji). Chromatografia na płytce z grubą warstwą żelu krzemowego stosując octan-etylu-heksan (1:2) jako rozpuszczalnik daje 0,15 g żółtego stałego produktu.
Przykład odniesienia44
5-(4-Aminobenzoilo)-6,7-dihydro-5H-dibenz[b, djazepina
Roztwór 0,15 g 5-(4-nitrobenzoilo)-6,7-dihydro-5H-dibenz[b, d]azepiny w 20 pl etanolu-octanu etylu i 10 mg 10% palladu na węglu uwadamiano pod ciśnieniem 2,38 atm przez 8 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano, otrzymując 0,13 g produktu w postaci jasno-żółtej stałej substancji.
Przykład odniesienia45
5-(4-Nitro-3-metylobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina
Mieszaninę 1,17 g 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 1,20 g chlorku 3-metylo-4-nitrobenzoilu, 0,80 ml diizopropyloetyloaminy w 25 ml dichlorometanu mieszano 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą i suszono (Na2SO4). Roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz zatężono i rozcieńczono na gorąco heksanem, otrzymując 1,40 g kryształów. Po rekrystalizacji z dichlorometanu-heksanu otrzymano 1,26 g kryształów o temperaturze topnienia 179-180°C.
Przykład odniesienia46
5-(4-Amino-3-metylobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina
Mieszaninę 1,11 g 5-(4-nitro-3-metylobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 50 ml etanolu, 0,30 g bezwodnej hydrazyny i 0,27 g palladu na węglu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 1 godzinę, a następnie przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano a pozostałość poddano rekrystalizacji zdichlorometanu-heksanu i otrzymano 0,80 g kryształów o temperaturze topnienia 203-204°C.
Przykład odniesienia47
Kwas 4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbony!o]-benzoesowy
Mieszaninę 0,975 g 6,1 l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny i 0,20 g NaH (60% w oleju) w 20 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokoj owej przez 0,5 godziny. Następnie dodano 1,1 g chlorku mono-metylo tereftalilu (wytworzony z tereftalanu monometylu i chlorku tionylu) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono, wylano do wody z lodem i przesączono. Substancję stałą rozcierano z mieszaniną dichlorometanu-heksanu i otrzymano 1,0 g kryształów o temperaturze topnienia 182-185°C. Otrzymany powyżej związek, 4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz-[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]benzoesan metylu (2,11 g), 20 ml 2N NaOH i 20 ml metanolu mieszano przez noc a następnie ogrzewano na łaźni wodnej przez 1 godzinę. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano stały produkt. Ten stały produkt poddano ekstrakcji eterem (ekstrakt odrzucono). Stały produkt rozpuszczono w wodzie i roztwór zakwaszono kwasem cytrynowym i otrzymano stały produkt. Stały produkt przesączono i przemyto wodą otrzymując 1,84 g kryształów o temperaturze topnienia 220-225°C.
Przykład odniesienia48
Chlorek kwasu 2-metylofurano-3-karboksylowego
Mieszaninę 4,0 g estru metylowego kwasu 2-metylo-3-furanokarboksylowego, 30 ml 2N NaOH i 15 ml metanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano stałą substancję. Ten stały produkt poddano ekstrakcji dichlorometanem (ekstrakt odrzucono). Stały produkt rozpuszczono w wodzie i roztwór zakwaszono 2N kwasem cytrynowym otrzymując stałą substancję. Ten stały produkt przemyto wodą, wysuszono i otrzymano 1,05 g kryształów kwasu 2-metyIofurano-3-karboksylowego. Związek ten
181 918 (0,95 g) i 3 ml chlorku tionylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 1 godzinę Rozpuszczalnik usunięto, dodano toluen (trzy razy po 20 ml) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując produkt w postaci oleju.
Przykład odniesienia 49
2-Chloro-5-(4-nitrobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina
Mieszaninę 2,05 g 2-chloro-6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 2,15 g chlorku 4-nitrobenzoilo, 1,50 gN,N-diizopropyloetyloaminy, 54 mg 4-(dimetyloamino)pirydyny w 15 ml dichlorometanu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 18 godzin. Mieszaninę ochłodzono i przemyto wodą, IN HC1, IM NaHCO3, solanką i wysuszono (Na2SO4). Roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i warstwę tą przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono i pozostałość krystalizowano z dichlorometanu-heksanu otrzymując 2,33 g kryształów o temperaturze topnienia 198-201°C.
Przykład odniesienia50
2-Chloro-5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina
Roztwór 2,1 g 2-chloro-5-(4-nitrobenzoilo)-6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny w 400 ml mieszaniny octanu etylu-etanol (1:1) i 0,25 g palladu na węglu uwadamiano w aparacie Parra pod ciśnieniem 259,9 kPa wodoru. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkowąi przesącz zatężono do sucha. Stały produkt (1,94 g) rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Warstwę filtrującą przemyto dichlorometanem i przesącz zatężono. Pozostałość krystalizowano z dichlorometanu-heksanu i otrzymano 1,43 g kryształów o temperaturze topnienia 211-214°C.
Przykład odniesienia 51
1,2,3,4- Tetrahydro-l -(4-nitrobenzoilo)-5H-l -benzazepina
Do roztworu 5,0 g l,2,3,4-tetrahydro-5H-l-benzazepiny i 5,91 ml trietyloaminy w 50 ml dichlorometanu, oziębionej w łaźni lodowej, dodano kroplami 6,32 g chlorku 4-nitrobenzoilu w 75 ml dichlorometanu. Mieszankę mieszano w temperaturze 0°C przez 1,5 godziny a następnie w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto H20,2M HC1,1M NaOH i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość rekrystalizowano z etanolu stosując węgiel aktywny i otrzymano 7,75 g jasno żółtych kryształów o temperaturze topnienia 148,5-150,5°C.
Przykład odniesienia52
1,2,3,4- Tetrahydro-1 -(4-nitrobenzoilo)-5H-l -benzapin-5-on
Próbkę (3,0 g) l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoilo)-5H-l-benzazepiny rozpuszczono w 200 ml tert-butanolu (ogrzewając). Do tego roztworu dodano 8 ml H2O i 6,72 g bezwodnego MgSO4 a następnie dodano roztwór 3,36 g KMNoO4 w 100 ml H2O i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 65°C przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkowąi warstwę filtrującą przemyto tert-butanolem. Połączony przesącz zatężono (t-butanol usunięto) pod próżnią. Stały produkt przesączono i dobrze przemyto wodą, otrzymując (po wysuszeniu) 2,7 g kryształów. Chromatografu)ąc na żelu krzemionkowym i używając heksanu-octanu etylu (1:2) otrzymano 1,72 g odzyskanego materiału wyjściowego i 0,81 g produktu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 135-137°C.
Przykład odniesienia 53
3,4-Dihy dro-1 Η-1 -benzazepino-2,5-dion
Do roztworu 225 ml lodowatego kwasu octowego i 8,5 ml stężonego kwasu siarkowego dodano 49,54 g (0,50 mola) kwasu glioksylowego (uwodnionego). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Mieszaninę ochłodzono i wylano na pokruszony lód. Po stopieniu się lodu, mieszaninę przesączono i stałą substancję przemyto zimną wodą. Stały produkt wysuszono i rekrystalizowano z dichlorometanu-heksanu, otrzymując 20,1 g kwasu 3-(2-nitrobenzoilo)akrylowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 153-158°C. Roztwór powyżej otrzymanego związku (9,0 g) w 80 ml etanolu i 1,6 g palladu na węglu uwadamiano w aparacie do uwadamiania Parra wodorem pod ciśnieniem 104 kPa wodoru przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkowąi rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość (7,0 g) chromatografowano na żelu krzemionkowym używając heksan-octan etylu (1:1) jako rozpusz
181 918 czalnik i otrzymano 4,0 g kwasu 3-(2-aminobenzoilo)-akrylowego w postaci stałego produktu o barwie pomarańczowej, topiącego się w temperaturze 103-107°C. 0,50 g próbkę powyżej otrzymanego związku, 0,36 ml trietyloaminy i 0,43 ml cyjanku dietoksyfosfinylowego w 20 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 dni. Rozpuszczalnik usunięto, dodano octan etylu i mieszaninę przemyto wodą, 2N kwasem cytrynowym, IM NaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto a pozostałość oczyszczono metodą chromatograficzną używając żel krzemionkowy i octan etylu-heksan jako rozpuszczalnik i otrzymano 0,190 g jasno brązowych kryształów o temperaturze topnienia 168-170°C.
Przykład odniesienia 54
4-[(Dimety loamino)mety leno]-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(4-nitrobenzoilo)-5 Η-1 -benzazepin-5-on
Mieszaninę 0,780 g l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoilo)-5H-l-benzazepin-5-onu i 10 ml tert-butoksy bis(dimetyloamino)-metanu (Odczynnik Bredereck'a) ogrzewano w łaźni parowej, mieszając, przez 1,5 godziny (do rozpuszczenia stałej substancji). Po ochłodzeniu otrzymano stałą substancję i mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przesączono. Stały produkt rozpuszczono w dichlorometanie-octanie etylu (7:3) i roztwór filtrowano przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Warstwę filtrującą przemyto dichłorometanem-octanem etylu (7:3) i połączone przesącze odparowano, otrzymując 0,43 g żółtych kryształów o spektrum masowym (CI) MH+ = 366, o temperaturze topnienia 180-183°C.
Przykład odniesienia 55
6,7-Dihydro-7-(4-nitrobenzoilo)-5H-pirymido[5,4-d] [l]benzazepina
Do roztworu 0,152 g (1,89 mmola) chlorowodorku formamidyny w 10 ml metanolu dodano w atmosferze argonu 0,102 g (1,89 mmola) metanolami sodu. Po 5 minutach mieszania dodano roztwór złożony z 0,46 g (1,26 mmola) 4-[(dimetyloamino)metyleno]-1,2,3,4-tetrahydro- l-(4-nitrobenzoilo)-5H-l-benzazepino-5-onu w 5 ml metanolu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalnik usunięto, dodano dichlorometanu i mieszaninę przesączono. Stały produkt przemyto dichlorometanem. Połączone przesącze zatężono do sucha otrzymując 0,47 g pianki o barwie brązowej. Otrzymaną stałą substancję oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym. Związek rozpuszczono w roztworze złożonym z octanu etylu i dichlorometanu i wprowadzono na kolumnę. Kolumnę eluowano octanem etylu i otrzymano 0,25 g produktu w postaci żółtych kryształów.
Przykład odniesienia 56
4-[(Dimetyloamino)metyleno]-3,4-dihydro-lH-l-benzazepino-2,5-dion
Mieszaninę złożona z 0,250 g (1,43 mmola) 3,4-dihydro-lH-l-benzazepino-2,5-dionu i 5,5 ml (4,93 g, 41,5 mmola) Ν,Ν-dimetyloformamidu, dimetyloacetalu ogrzewano w 90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę, ochłodzono, rozcieńczono eterem dietylowym i przesączono. Stały produkt dobrze przemyto eterem dietylowym i wysuszono, otrzymując 0,26 g kryształów o barwie brązowej topiących się w temperaturze 203-205°C.
Przykład odniesienia57
2-Metylo-6,7-dihydro-5H-pirymido[5,4-d] [l]benzazepina
Do roztworu 0,308 g (3,26 mmola) chlorowodorku acetamidyny w 15 ml metanolu dodano w atmosferze argonu 0,176 g (3,26 mmola) metanolami sodu i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Do mieszaniny dodano 0,50 g (2,17 mmola) 4-[(dimetyloamino)-metyleno]-l,2,3,4-tetrahydro-5H-l-benzazepino-2,5-dionu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę (zawierającągęsty wytrącony produkt) rozcieńczono 3 ml metanolu, ochłodzono i przesączono. Przesącz zatężono do sucha. Pozostałość i pierwotny stały produkt połączono i dodano chloroformu. Mieszaninę przemyto wodą, do warstwy organicznej dodano węgla aktywnego i następnie przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano i otrzymano 0,41 g kryształów o temperaturze topnienia 257-258°C.
Otrzymany poprzednio związek ogrzewano z 5 równoważnikami wodorku litowego w dioksanie przez 24 godziny i otrzymano stały produkt.
181 918
Przykład odniesienia 58
10,11 -Dihy dro-10-(4-mtrobenzoilo)dibenz[b, f] [ 1,4] -tiazepina
Do roztworu zawierającego 1,6 g 10,1 l-dihydrodiben[b, f] [1,4]tiazepiny w 30 ml dichlorometanu dodano 0,1 g 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny, 4 ml trietyloaminy i 1,0 g chlorku 4-nitrobenzoilu i mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do lodowatej wody i ekstrahowano 3 porcjami po 150 ml dichlorometanu. Połączony ekstrakt organiczny przemyto wodą, 2N HC1,2N Na2CO3, wodąi wysuszono (MgSO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią a otrzymany produkt (2,6 g) oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, używając heksan-octan etylu (4:1) jako eluent i otrzymano 2,2 g kryształów o temperaturze topnienia 147-149°C.
Przykład odniesienia59
10,ll-Dihydro-10-(4-aminobenzoilo)dibenz[b, f] [1,4]-tiazepina
Mieszaninę 2,2 g 10,ll-dihydro-10-(4-nitrobenzoilo)dibenz[b,f] [l,4]tiazepiny w 150 ml metanolu wytrząsano w aparacie do uwadamiania Parra pod ciśnieniem 342 kPa wodoru przez 72 godziny. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkowąi przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny chloroform-heksan i otrzymano 1,8 g kryształów o temperaturze topnienia 52-55°C.
Przykład odniesienia60
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-metylobenzoilo)amino]benzoesowy
Próbkę 1,51 g wodorku sodowego (60% w oleju) przemyto heksanem w atmosferze argonu w celu usunięcia oleju. Do przemytego wodorku sodowego dodano 5 ml N,N-dimetyloformamidu. Do tej mieszaniny dodano kroplami roztwór 8,69 g 4-(2-metylobenzoilo)amino benzoesanu etylu w 20 ml Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 0,5 godziny a następnie dodano 5,23 g jodku metylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodąi poddano ekstrakcji dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono (Na2SO4), zatężono aby zmniejszyć objętość i roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano 11 g oleju (mieszanina produktu i Ν,Ν-dimetyloformamidu wstosunku 1:1). Powyżej otrzymany produkt, 4-[N-metylo-N-(2-metylobenzoilo)amino]benzoesan etylu, (lig), rozpuszczono w 30 ml metanolu i dodano 25 ml 2N NaOH. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość ekstrahowano eterem (ekstrakt odrzucono) i pozostałą substancję rozpuszczono w 50 ml wody. Zasadowy roztwór zakwaszono 2N kwasem cytrynowym i stałą substancję odsączono i przemyto wodą. Produkt suszono na powietrzu i otrzymano 6,72 g kryształów o temperaturze topnienia 187-190°C.
Przykład odniesienia61
Chlorek 4- [N-mety lo-N-(2-metylobenzoiloamino)]benzoilu
Roztwór 6,72 g kwasu 4-[N-metylo-N-(2-metylobenzoilo)amino]benzoesowego w 20 ml chlorku tionylu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotna przez 1 godzinę. Lotne produkty usunięto pod próżnią. Do pozostałości dodano toluen a następnie toluen usunięto pod próżnią (powtarzano tak kilka razy) i otrzymano 7,3 g produktu w postaci brązowego oleju.
Sposobem opisanym w Przykładzie odniesienia 60, lecz używając odpowiedni 4-[N-aroiIo)amino]benzoesan etylu, wytworzono następujące związki.
Przykład odniesienia62
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-chlorobenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia63
Kwas N- [N-metylo-N-(2,5-dichlorobenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia64
KwasN-[N-metylo-N-(2,4-dichlorobenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 65
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-chloro-4-metylobenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 66
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-metylo-4-chlorobenzoilo)amino]benzoesowy
181 918
Przykład odniesienia 67
Kwas 4-[N-metylo-N-2,4-dimetylobenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 68
Kwas 4-[N-metylo-N-(2,3-dimetylobenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 69
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-metoksybenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia70
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-trifluorometoksybenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia71
Kwas 4-[N-metylo-N-(2,4-dimetoksybenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 72
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-metoksy-4-chlorobenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 73
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-metylotiobenzoilo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 74
Kwas4-[N-metylo-N-(2-metylotiofen-3-ylokarbonylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 75
Kwas4-[N-metylo-N-(3-metylotiofen-2-ylokarbonylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia76
Kwas4-[N-metylo-N-(2-metylofuran-3-ylokarbonylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 77
Kwas4-N-metylo-N-(3-metylofuran-2-ylokarbonylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia78
Kwas4-[N-metylo-N-(fenyloacetylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 79
Kwas4-[N-metylo-N-(2-chlorofenyloacetylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 80
Kwas4-[N-metylo-N-(2-metoksyfenyloacetylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia81
Kwas 4-[N-metylo-N-(2-metylofenyloacetylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 82
Kwas 4- [N-mety lo-N-(cyk!oheksy Iokarbonylo)amino] benzoesowy
Przykład odniesienia 83
Kwas4-[N-metylo-N-(3-cykloheksenokarbonylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 84
Kwas4-[N-metylo-N-(cykioheksyioacetylo)amino]benzoesowy
Przykład odniesienia 85
5,6-Dihydropirydo[2,3-b] [ 1,4]benzotiazepina
Do zawiesiny 11,67 g kwasu 2-tiobenzoesowego w mieszaninie 32 ml etanolu i 11 ml wody dodano porcjami 12,72 g stałego wodorowęglanu sodu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę mieszano przez 15 minut i dodano porcjami 10,0 g 2-chloro-3-nitropirydyny. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, ochłodzono i następnie zatężono pod próżnią. Pozostały wodny roztwór rozcieńczono 15 ml wody, zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano dwukrotnie 250 ml octanu etylu. Ekstrakt zatężono pod próżnią i otrzymano stałą pozostałość o barwie żółtej. Pozostałość tą rozpuszczono w minimalnej ilości octanu etylu stosując ogrzewanie na łaźni wodnej. Roztwór ostudzono przez noc i przesączono. (2,5 g materiału wyjściowego). Przesącz zatężono, ochłodzono i przesączono otrzymując 12,5 g kwasu 2-(3-nitro-2-pirydynylotio)benzoesowego wpostaci żółtej stałej substancji. Otrzymany powyżej związek (5,0 g) i 0,75 g Pd/C w 60 ml etanolu wytrząsano w aparacie do uwadamiania Parra wodorem pod ciśnieniem 307,8 kPa przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkowąi placek filtracyjny przemyto 200 ml dichlorometanu. Połączony przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano stałą substancję. Tą stałą substancję roztarto z etanolem i przesączono, otrzymując 3,6 g żółtego
181 918 stałego produktu. Ten stały produkt (3,0 g) znowu uwadamiano na Pd/C (0,50 g) w 50 ml etanolu i 30 ml kwasu octowego pod ciśnieniem 307,8 kPa przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i placek filtracyjny przemyto metanolem. Połączony przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano 1,6 g stałego produktu. Ten stały produkt w 25 ml N,N-dimetyloformamidu znowu redukowano z 0,80 g Pd/C wodorem pod ciśnieniem 307,8 kPa i otrzymano 0,57 g stałej substancji. Po rekrystalizacji z octanu etylu otrzymano 0,28 g kwasu 2-(3-amino-2-pirydynylotio)benzoesowego. Otrzymany poprzedni związek (0,20 g) ogrzewano w 2-hydroksypiiydynie w temperaturze 170°C i otrzymano 5,6-dihydropirydo[2,3-b] [1,4] benzotiazepinę w postaci żółtej substancji. Otrzymany poprzednio związek poddano reakcji z boranodimetylosiarczkiem jak opisano w przykładzie odniesienia 17 i otrzymano produkt w postaci ciała stałego.
Przykład odniesienia86
5,6-Dihydro-5-(4-aminobenzoilo)pirydo[2, 3-b][l, 4]benzotiazepina
Do mieszaniny 10 mmoli 5,6-dihydropirydo[2,3-b] [1,4] benzotiazepiny i 11 mmoli 4-nitrobenzoilu w 25 ml dichlorometanu oziębionej do 0°C dodano 15 mmoli tietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin a następnie rozcieńczono 75 ml dichlorometanu. Mieszaninę przemyto wodą, 2N kwasem cytrynowym, NaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 5,6-dihydro-5-(4-nitrobenzoilo)pirydo[2,3-b] [1,4]benzotiazepiny w postaci ciała stałego. Mieszaninę poprzedniego związku (5 mmoli), 0,3 g Pd/C i 3 mmole hydrazyny w 25 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 3 godziny. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując ciało stałe. To ciało stałe oczyszczono na drodze chromatograficznej na żelu krzemionkowym używając jako rozpuszczalnik octan etylu-heksan i otrzymano produkt w postaci ciała stałego.
Przykład odniesienia 87
5,ll-Dihydro-6-(4-aminobenzoilo)-6H-pirydo[2, 3-e] [l]benzazepina
Do mieszaniny 10 mmoli 5,ll-dihydro-6H-pirydo[2, 3-e] [l]-benzazepiny i 11 mmoli chlorku 4-nitrobenzoilu w 25 ml dichlorometanu, oziębionej do temperatury 0°C, dodano 15 mmoli trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin i rozcieńczono 75 ml dichlorometanu. Mieszaninę przemyto H20,2N kwasem cytrynowym, NaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto pod próżniąi otrzymano 5,1 l-dihydro-6-(4-nitrobenzoilo)-6H-piiydo[3, 2-e] [l]benzazepinę w postaci ciała stałego. Mieszaninę poprzedniego związku (5 mmoli), 0,3 g Pd/C i 3 mmole hydrazyny w 25 ml etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 3 dni. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemko wąi przesącz odparowano pod próżnią uzyskując stałą substnację. Tą stałą substancję oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym i otrzymano produkt w postaci ciała stałego.
Przykład odniesienia 88
2-Nitro-2'-karboksy-difenyloamina
Stałąmieszaninę złożonąz 13,7 g kwasu antranilowego, 20,2 g o-bromonitrobenzenu, 13,8 g bezwodnego węglanu potasu i 0,1 g metalicznej miedzi mieszano i ogrzewano na łaźni olejowej w temperaturze 200°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny, oziębiono i ciało stałe przemyto eterem (3x100 ml). Stały produkt rozpuszczono w gorącej wodzie i przesączono. Przesącz zakwaszono 40 ml HC1 i otrzymane ciało stałe zebrano i wysuszono, otrzymując 20,5 g pożądanego produktu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 262-265°C.
Przykład odniesienia89
2-Amino-2'-karboksy-difenyloamina
Roztwór 7,3 g 2-nitro-2'-karboksydifenyloaminy w 50 ml metanolu zawierający 10% palladu na węglu uwadamiano pod ciśnieniem 287,3 kPa przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz odparowano do sucha pod próżnia i otrzymano 6,6 g pożądanego produktu w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 72-75°C.
181 918
Przykład odniesienia 90
5,ll-Dihydro-10H-dibenz[b, e] [1,4]diazepin-ll-on
Mieszaninę 6,6 g 2-amino-2'-karboksydifenyloaminy w 300 ml ksylenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 20 godzin. Ksylen odparowano pod próżniąotrzymując pozostałość, którą odparowano z 210 ml toluenu pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą odparowano z 50 ml chloroformu i otrzymano pozostałość. Tą pozostałość rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i dodano 400 ml oziębionego lodem heksanu. Otrzymane ciało stałe zebrano uzyskując 4,3 g pożądanego produktu w postaci stałej substancji o temperaturze topnienia 121-123°C.
Przykład odniesienia91
5,ll-Dihydro-10H-dibenz[b, e] [1,4]diazepina
Do mieszanego roztworu 4,3 g 5,11 -dihydro-10H-dibenz[b, e] [ 1,4]diazepin-11 -onu w 50 ml tetrahydrofuranu, w atmosferze azotu i oziębionej do temperatury 0°C, dodano 4,0 ml 10 N kompleksu borano-metylosiarczkowego. Łaźnię lodową usunięto po 30 minutach i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono w łaźni z lodem i dodano kroplami 30 ml bezwodnego metanolu, po czym odparowano do sucha pod próżnią. Teraz dodano następne 30 ml metanolu i odparowano uzyskując pozostałość. Tąpozostałość zadano 30 ml 40% wodorotlenku sodu a następnie ogrzewano w temperaturze 11Ó°C przez 45 minut i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml wody i ekstrahowano chlorkiem metylenu (3x100 ml). Połączone ekstrakty przemyto IN HC1, wodąi 0,5NNaOH. Warstwę organiczną wysuszono i odparowano pod próżniąotrzymując 3,2 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 114-116°C.
Przykład odniesienia 92
5H-Dibenz[b, e]azepino-6,ll-dion
Mieszaninę 2,50 g kwasu 2-aminobenzofenono-2'-karboksylowego w 50 ml ksylenu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez23 godziny. Mieszaninę przesączono i otrzymano 1,82 g pożądanego w postaci stałej substancji.
Przykład odniesienia93
2-chloro-5H-dibenz[b, e]azepino-6,l 1-dion
Mieszaninę 1,0 g 5H-dibenz[b, e]azepino-6,11 -dionu w 50 ml kwasu octowego mieszano i do tej mieszaniny reakcyjnej wpuszczano gazowy chlor aż do nasycenia. Temperatura wzrosła do 38°C. Po odstawieniu wytrącił się osad, który przesączono, przemyto heksanem i wysuszono na powietrzu, otrzymując 0,62 g stałej substancji, która po oczyszczeniu chromatograficznym dała pożądany produkt w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 289-293 °C.
Przykład odniesienia94
2-Chloro-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina
Do mieszaniny 7,28 g 2-chloro-5H-dibenz[b, e]azepino-6,l 1-dionu w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w atmosferze argonu, dodano kroplami 8,5 ml (10 M) kompleksu boranodimetylosiarczku. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 3 godziny i ochłodzono do temperatury pokojowej. Mieszając, ostrożnie dodano 25 ml alkoholu metylowego, anastępnie 100 ml 2N NaOH. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny i stały produkt zebrano. To ciało stałe rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto 2N kwasem cytrynowym, wodąi suszono (Na2SO4). Lotne produkty odparowano pod próżnią i otrzymano 4,16 g pozostałości, którą krystalizowano z mieszaniny octan etylu-heksan i uzyskano 2,05 g pożądanego produktu w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 137-141°C.
Przykład odniesienia95
5,6-Dihydro-6-(4-nitrobenzoilo)-4H-izoksazolo[4, 5-d] [l]benzazepina
Roztwór 0,250 g l,2,3,4-tetrahydro-4-[(dimetyloamino)metyleno]-l-(4-nitrobenzoiIo)-5H-1 -benzazepin-5-onu i 95,2 mg chlorowodorku hydroksyloaminy w 8 ml alkoholu metylowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 4 godziny.
181 918
Metanol odparowano pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą rozpuszczono w 10% octanie etylu w chlorku metylenu i roztwór przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego. Przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano pożądany produkt w postaci ciała stałego CIMS · MH+ = 336.
Przykład odniesienia96
5,6-Dihydro-6-(4-aminobenzoilo)-4H-izoksazolo[4, 5-d] [l]-benzazepina
Mieszaninę 0,050 g 5,6-dihydro-6-(4-nitrobenzoilo)-4H-izoksazolo[4,5-d] [l]benzazepiny i 0,169 g SnCl2 2H2O w 2 ml alkoholu etylowego ogrzewano do wrzenia w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Następnie dodano wodę i NaHCO3 aż do uzyskania roztworu zasadowego. Lotne produkty odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą zmieszano z roztworem chloroform-metanol i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą rozpuszczono w alkoholu metylowym, dodano węgla aktywnego, przesączono przez ziemię okrzemkowąi zatężono pod próżniąuzyskując 100 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej stałej substancji. CIMS(CH4): MH6 = 306.
Przykład odniesienia97
6,7-Dihydro-2-metylo-7-(4-nitrobenzoilo)-5H-pirymido[5,4-d] [l]benzazepina
Do roztworu 0,233 g chlorowodorku acetamidyny w 36 ml alkoholu metylowego, mieszając, dodano w atmosferze argonu 0,133 g NaOCH3. Po 5 minutach, dodano 0,600 g 4-(dimetyloamino)metyleno-1,2,3,4-tetrahydro-1 -(4-nitrobenzoilo)-5H-1 -benzazepin-5-onu i mieszanie kontynuowano przez 18 godzin. Lotne produkty odparowano i otrzymano pozostałość, którąrozpuszczono w octanie etylu i przepuszczono przez warstwę żelu krzemowego. Przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano 590 mg pożądanego produktu w postaci kryształów o barwie brązowej i temperaturze topnienia 211-212°C. HR FABMS:
Dokładna masa (M+H): 361,1295.
Przykład odniesienia98
6,7-Dihydro-2-metylo-7-(4-aminobenzoilo)-5H-pirymido[5, 4-d] [l]benzazepiny. Mieszaninę 400 mg 6,7-dihydro-2-metylo-7(4-nitrobenzoilo)-5H-pirymidyno[5,4-d] [l]benzazepiny i 87 μΐ bezwodnej hydrazyny i 40 mg 10% Pd/C w 22 ml alkoholu etylowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 1,25 godziny, przesączono przez ziemię okrzemkową i warstwę tą dobrze przemyto alkoholem metylowym. Połączone przesącze odparowano pod próżnią i uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w octanie etylu i przesączono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i przesącz zatężono pod próżnią otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w alkoholu metylowym i znowu odparowano, otrzymując 330 mg pożądanego produktu w postaci pianki o barwie żółtej. HR FABMS: Dokładna masa (M+H): 331,1555.
Przykład odniesienia99
4-[(Dietyloamino)metyleno]-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoilo)-5H-l-benzazepin-5-on Mieszaninę 1,35 g l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoilo)-5H-l-benzazepin-5-onui 15 ml tert-butoksy-bis(dimetyloamino)-metanu ogrzewano na łaźni wodnej przez 2 godziny. Lotne produkty odparowano pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą mieszano z eterem i przesączono. Placek filtracyjny przemyto eterem i połączone przesącze odparowano pod próżnią otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30% octanie etylu w chlorku metylenu i przepuszczono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano pozostałość z której uzyskano 1,60 g krystalicznego żółtego produktu o temperaturze topnienia 180-183°C.
Przykład odniesienia 100
2,4,5,6-Tetrahydro-2-metylo-6-(4-nitrobenzoilo)-pirazolo[4, 3-d] [1 ]benzazepina
Roztwór 0,150 g 4-[(dimetyloamino)metyleno]-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoilo)-5H-l -benzazepin-5-onu i 44 μΐ metylohydrazyny w 5 ml alkoholu metylowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Po okresie stania nastąpiło wytrącenie osadu. Lotne produkty odparowano a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, używając 5% octanu etylu w chlorku metylenu jako eluent. Frakcje produktu połączono i lotne produkty odparowano a pozostałość rozpuszczono w chloroformie z me
181 918 tanolem, przesączono przez watę szklaną i przesącz odparowano pod próżniąotrzymując 0,110 g pożądanego produktu w postaci jasno żółtych kryształów.
Przykład odniesienia 101
2,4,5,6-Tetrahydro-2-metylo-6-(4-nitrobenzoilo)-pirazolo[4,3-d] [ 1 ]benzazepina
Mieszaninę 0,520 g 2,4,5,6-tetrahydro-2-metylo-6(4-nitrobenzoilo)pirazolo [4,3-d] [l]benzazepiny, 118 μΐ bezwodnej hydrazyny i 52 mg 10% palladu na węglu w 30 ml absolutnego alkoholu etylowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ziemię okrzemkową i placek filtracyjny przemyto 100 ml alkoholu metylowego i mieszaninę chloroformu z alkoholem metylowym w stosunku 1:1 otrzymując 430 mg pożądanego produktu w postaci kryształów o barwie zbliżonej do białej.
CIMS (CH4)MH+ = 319.
Przykład odniesienia 102
5-(2-Chloro-4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina
Mieszaninę 1,40 g 5-(2-chloro-4-nitrobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,20 g 10% palladu na węglu, 0,25 g bezwodnej hydrazyny w 25 ml absolutnego etanolu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkowąi przesącz odparowano pod próżniąotrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano heksan w czasie wrzenia uzyskując 0,60 g pożądanego produktu w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 158-161°C.
Przykład odniesienia 103
2-[2-(Tributylocyno)-3-tienylo]-l,3-dioksolan
Do roztworu 15,6 g (0,10 mola) 2-(3-tienylo)-l,3-dioksolanu w 100 ml bezwodnego eteru, mieszając, dodano kroplami w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej - n-butylolit (1,48N, w heksanie, 74,3 ml). Po ogrzewaniu do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 15 minut, mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -78°Ć i dodano kroplami chlorek tri-n-butylocyny (34,18 g, 0,105 mola) w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania, mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Do oleistej pozostałości dodano 100 ml heksanu i otrzymany wytrącony osad (LiCl) odsączono. Przesącz odparowano i pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 34,16 g (77%) pożądanego produktu.
Przykład odniesienia 104
2-[2-[(2-Nitrofeny lo)metylo]-3 -tienylo]-1,3-dioksolan
Mieszaninę 2-[2-(tributylocyno)-3-tienylo]-l,3-dioksolanu (8,8 g, 20 mmoli), bromku 2-nitrobenyzlu (4,5 g, 22 mmole) i tetrakis (trifenylofosfino)-pallad (O) (200 mg) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w odgazowanym toluenie przez 16 godzin w atmosferze azotu. Na koniec, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono przez ziemię okrzemkową. Toluen usunięto przez zatężenie pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wydzielono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując do eluowania 30% octanu etylu w heksanie i otrzymano 4,5 g pożądanego produktu w postaci lepkiego oleju. Spektrum masowe; M+ 292.
Przykład odniesienia 105
4,10-Dihydro-5H-tieno [3,2-c] [ 1 ]-benzazepina
Roztwór 4 g 2-[2-[(2-nitrofenylo)metylo]-3-tienylo]-l,3-dioksolanu w acetonie (50 ml) i kwasie octowym (90% 50 ml) mieszano i ogrzewano do 60°C. Do roztworu dodano powoli pył cynkowy (10 g) i po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjna mieszano przez 6 godzin. Wreszcie, mieszaninę reakcyjną przesączono i pozostałość przemyto acetonem i zatężono. Brązową pozostałość ekstrahowano chloroformem i dobrze przemyto wodą. Warstwę organiczną suszono (Na2SO4) i przesączono i zatężono. Produkt wyodrębniono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent 20% octanu etylu:heksan i otrzymano 2,0 g pożądanego produktu w postaci jasno-żółtego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 86°C. Widmo masowe; M+ 202.
181 918
Przykład odniesienia 106
4,5-Dihydro-4,4-dimetylo-2-[3-[(2-nitrofenylo)metylo]-2-tienylo]oksazol
Do roztworu 4,5-dihydro-4,4-dimetylo-2-(2-tienylo)-oksazolu (4,5 g 25 mmoli) w bezwodnym eterze w temperaturze -70°C, dodano kropla po kropli w atmosferze azotu n-butylolit (2,5 molowy roztwór w heksanie, 11 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -78°C przez 45 minut i dodano kropla po kropli tri-n-butylolit (8,3 g25 mmoli) w bezwodnym eterze. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i szybko schłodzono wodą. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem, przemyto dobrze wodą, suszono i zatężono. Otrzymany produkt jest dostatecznie czysty do dalszego przerobu. Oleisty produkt, 4,5-dihydro-4,4-dimetylo-2-3-(tri-butylocyno)-2-tienylo oksazol zmieszano z bromkiem 2-nitrobenzylu (5,5 g 25 mmoli) wtoluenie i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąw obecności tetrakis (trifenylo-fosfmo)-palladu (O) (200 mg) przez 16 godzin. W końcu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Toluen usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt wyodrębniono w postaci brązowego oleju na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent 30% octanu etylu:heksan i otrzymano 5,7 g pożądanego produktu.
Widmo masowe; M+ 316.
Przykład odniesienia 107
9,10-Dihydro-4H-tieno[3,2-c] [1 benzazepin-10-on]
Roztwór 4,5-dihydro-4,4-dimetylo-2-[3-[(2-nitrofenylo)-metylo]-2-tienylo]oksazolu (5 g) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąw mieszaninie aceton/woda (3:1 100 ml) zawierający IN HC1 (30 ml), przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatężono i pozostałość rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (Ιθθ ml). Kwas octowy mieszano w temperaturze 70°C i dodano powoli 10 g pyłu cynkowego. Mieszanie kontynuowano w temperaturze 70°C przez 6 godzin. Wreszcie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Kwas octowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano chloroformem. Warstwę chloroformową wysuszono, zatężono i otrzymano 2,9 g pożądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie brązowej. Widmo masowe; M+ 215.
Przykład odniesienia 108
9,10-Dihydro-4H-tieno[3, 2-c] [l]benzazepina
Roztwór 2,0 g 9,10-dihydro-4H-tienylo[2, 3-c] [l]benzazepin-10-onu i wodorku litowoglinowego (500 mg) w teterahydrofuranie mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Na koniec mieszaninę reakcyjną ostrożnie gwałtownie schłodzono lodowatą wodąi ekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną dobrze przemyto wodą i suszono nad bezwodnym Na2SO4 przesączono i zatężono. Produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując jako eluent 30% octanu etylu:heksan i otrzymano 1,2 g pożądanego produktu w postaci jasno żółtej stałej substancji.
Widmo masowe; M+ 202.
Przykład odniesienia 109
4-Bromo-1,2,3,4-tetrahy dro-1 -(4-nitrobenzoilo)-5H-1-benzazepin-5-on
Mieszaninę 0,200 g 1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoilo)-5H-l-benzazepin-5-onu w 2,5 ml kwasu octowego ogrzewano a następnie pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej . Mieszając, dodano kroplami roztwór 0,103 g bromu w 0,5 ml kwasu octowego. Po szybkim odbarwieniu, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny i wylano do wody. Zebrano stały produkt, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu otrzymując 220 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznego ciała stałego. Widmo masowe; MH+ = 389, 391.
Przykład odniesienia 110
5,6-Dihydro-2-metylo-6-(4-nitrobenzoilo)-4H-tiazolo[5,4-d] [l]benzazepina
Mieszaninę 1,19 g 4-bromo-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoilo)-5H-l-benzazepin-5-onu i 0,230 g tioacetamidu w 4 ml alkoholu etylowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Lotne substancje odparowano pod próżnią a pozostałość podzielono pomiędzy CHC13 i 10% NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono i przemyto dwukrotnie wodą.
181 918
Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4) i odparowano pod próżnią otrzymując 1,08 g pianki o barwie żółtej, którą oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce eluując 4% octanem etylu w chlorku metylenu i otrzymano 560 mg pożądanego produktu w postaci pianki o barwie jasno żółtej.
Przykład odniesienia 111
5,6-Dihydro-2-metylo-6-(4-aminobenzoilo)-4H-tiazolo[5,4-d] [1] benzazepina
Mieszaninę 0,080 g 5,6-dihydro-2-metylo-6-(4-aminobenzoilo)-4H-tiazolo[5, 4-d] [1] benzazepiny i 0,248 g diwodzianu SnCI2 w 3,5 ml alkoholu etylowego ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyj na rozcieńczono lodowatą wodąi ustalono pH=8 za pomocą 10% NaHCO3. Po mieszaniu przez 3 godziny, mieszaninę ekstrahowano trzykrotnie CHC13. Do połączonych warstw organicznych dodano węgla aktywnego, przesączono przez warstwę MgSO4 i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość. Pozostałość tą chromatografowano na żelu krzemionkowym używając do eluowania 30% octanu etylu w chlorku metylenu. Otrzymano 60 mg pożądanego produktu w postaci stałej substancji o barwie brązowej, CIMS(CH4):MH+ = 336.
Przykład odniesienia 112
4- [2-(2-chlorofenylo)-2-cyj ano-2-(4-morfoliny lo)ety lo]benzoesan metylu.
Próbkę o wadze 0,876 g 60% wodorku sodowego w oleju przemyto heksanem a następnie dodano 60 ml bezwodnego Ν,Ν-dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w atmosferze argonu w temperaturze pokojowej po dodaniu 4,73 g a-(2-chlorofenylo)-4-morfolinoacetonitrylu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 4,58 g 4-(bromometylo)benzoesanu metylu i mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Do lodowatej wody dodano kilka kropli kwasu octowego i reakcję gwałtownie przerwano. pH wynosiło 3-4 i dodano nasycony roztwór NaHCO3 w celu ustalenia pH na 6-7. Po oziębieniu wytworzyło się ciało stałe, które odsączono, przemyto wodąi wysuszono, otrzymując 5,92 g żółtej stałej substancji. Po krystalizacji z mieszaniny chlorek metylenu-heksan otrzymano 2,10 g pożądanego produktu w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 116-118°C
Przykład odniesienia 113
4-2-(2-chlorofenylo)-2-oksoetylo benzoesan metylu
Mieszaninę 1,0 g 4-[2-(2-chlorofenylo)-2-cyjano-2-(4-morfolinylo)etylo]benzoesanu i 14 ml kwasu octowego i 6 ml wody ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut i następnie wylano na pokruszony lód. Po 15 minutach mieszania otrzymany stały produkt zebrano, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu, otrzymując brązową stałą substancję o temperaturze topnienia 40-42°C.
Przykład odniesienia 114
Kwas 4-2-(2-chlorofenylo)-2-oksoetylo benzoesowy
Mieszaninę 18,78 g 4-[2-(2-chlorofenyIo)-2-oksoetylo]benzoesanu metylu w 288,8 ml CH3OH, 73,2 ml wody i 5,2 g NaOH ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny i następnie zakwaszono 2N kwasem cytrynowym. Mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią w celu usunięcia CH3OH. Fazę wodnąpoddano ekstrakcji CH2C12 i zakwaszono 1N HC1. Otrzymany stały produkt zebrano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 17,27 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 168-172°C.
Przykład 1
N-[4-[(l 0,11 -dihydro-5H-dibenz[b, f]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo-2-metylobenzamid
Do mieszaniny 1,37 g (5 mmoli) chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu i 0,061 g 4-(dimetyloamino)pirydyny w 4 ml pirydyny dodano 0,975 g (5 mmoli) 10,ll-dihydro-5H-dibenz[b, f]azepiny. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 80°C przez 18 godzin a następnie dodano 0,2 g wodorku sodowego (60% w oleju) (5 mmoli). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, rozcieńczono dichlorometanem i wodą a następnie przesączono. Do przesączu dodano IN HC1 i mieszaninę przesączono. Przesącz wysuszono (Na2SO4) i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano stały produkt. Ten stały produkt (1,1 g) poddano chromatografii
181 918 płytkowej na grubej warstwie żelu krzemionkowego i otrzymano 70 mg żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia 112-118°C.
Analiza. Obliczono dla C = 80,5; H = 5,6; N = 6,5;
Znaleziono: C = 78,7; H = 5,8; N = 6,7.
Przykład 2
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid Do roztworu 0,27 g (1 mmol) chlorku 4-(2-metylobenzoilo)-amino benzoilu w 2 ml tetrahydrofuranu dodano 0,20 g (1 mmol) 6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny i 0,20 g trietyloaminy. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano IN HC1 o mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (20 ml) i ekstrakt przemyto nasyconym NaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z mieszankąeter-heksan i przesączono otrzymując 0,47 g białej stałej substancji. Widmo masowe: El 433 (M+l); EI-o wysokiej rozdzielczości 432,1842.
Analiza. Obliczono dla C29H24N2O2: C = 80,5; H = 5,6; N = 6,5.
Znaleziono: C=7 9,0; H = 6,0; N = 6,l.
Próbkę krystalizowano z mieszanki octan etylu-heksan i otrzymano kryształy o temperaturze topnienia 198-203°C.
Przykład 3
-Mety lo-N- [4-[(5 (6H)-fenantrydy ny lo)karbony lo]feny lo]-2-tiofenokarboksamid
Do 0,193 g (1,2 mmola) chlorku 3-metylotiofenylo-2-karbonylu w 3 ml dichlorometanu, ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano 209 μΐ trietyloaminy. Mieszaninę mieszano i dodano 0,30 g (1 mmol) 5-(4-aminobenzoilo)-5,6-dihydrofenantrydyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 30 ml octanu etylu i mieszaninę przemyto 2 ml każdego, wody, 2N kwasu cytrynowego, IM wodorowęglanu sodu i solanki. Warstwę organiczną wysuszono (Na^C^) i po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano 0,30 g stałej substancji. Ten stały produkt chromatografowano na płytce z gęstą warstwą krzemionki używając octan etylu-heksan (1:1) jako rozpuszczalnik i otrzymano 150 mg produktu w postaci pianki o barwie żółtej.
Analiza. Obliczono dla C26H20N2O2S: C = 71,3; H = 6,0; N = 6,9; S = 7,9.
Znaleziono: C = 71,0; H = 5,8; N = 6,8; S = 7,8.
Przykład 4
N-[4-[(2-chlorodibenz[b, f] [ 1,4]oksazepin-l 0(1 lH)-ylo)kaibonylo]fenylo]-2-metylobenzamid Do mieszaniny 0,229 g (1,0 mmola) 2-chloro-10,ll-dihydrodibenz[b, f] [1,4]oksazepiny w 1,0 ml pirydyny w atmosferze azotu dodano 0,30 g (1,1 mmola) chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)-amino]benzoilu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, ogrzewano na łaźni wodnej przez 5 minut i dodano 8 ml 2N HC1. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i ekstrakty przemyto trzy razy 1 ml IN wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i rozpuszczalnik usunięto. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny octan etylu-heksan i otrzymano 0,24 g kryształów o temperaturze topnienia 207-208°C.
Analiza. Obliczono dla C28H2N2O3C1: C = 71,9; H = 4,5; N = 6,0; Cl = 7,6.
Znaleziono: C = 71,6; H = 4,6; N = 5,9; Cl = 7,4.
Przykład 5
2-Metylo-N-[4-[(5(6H)-fenantrydynylo)karbonylo]fenylo]benzamid
Do roztworu 0,182 g (1,0 mmola) 5,6-dihydrofenantrydyny w 2 ml ciepłej pirydyny dodano 0,273 g (1,0 mmola) chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i dodano 1,2 ml 2N HC1. Wydzielony stały produkt odsączono i przemyto wodą. Tą stałą substancję rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto 2M węglanem sodu. Warstwę organicznązatężono i pozostałość chromatografowano dwukrotnie na żelu krzemionkowym używając octan etylu-heksan jako rozpuszczalnik i otrzymano 79 mg kryształów o temperaturze 190-194°C. Widmo masowe-FAB 419 (M+H).
181 918
Analiza. Obliczono dla C28H20N2O2 H2O: C = 77,4; H = 5,1; N = 6,4;
Znaleziono: C = 77,5; H = 5,l; N = 6,4.
Przykład 6
N-[4-[( 11,12-Dihydrodibenz[b,f]azocyn-5-(6H)-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Do mieszaniny 0,245 g (1 mmol) chlorowodorku 5,6,1 l,12-tetrahydrodibenz[b,f]azocyny i 30 μΐ (2,2 mmołe) trietyloaminy w 2 ml dichlorometanu dodano roztwór 0,281 g (1,1 mmola) chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu w 4 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, przemyto wodą, 2N HC1 (3x2 ml) i IN wodorowęglanem sodu (3x2ml). Warstwę organiczną suszono (MgSO4) i przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu (warstwę przemywano 3 objętościami CH2C12). Przesącz zatężono i otrzymano 200 mg pianki; Widmo masowe-FAB 447 (M+H).
Analiza. Obliczono dla C3qH26N2O2: C = 80,7; H = 5,9; N = 6,3.
Znaleziono: 0 79,1; H = 5,7; N = 6,l.
Przykład 7
2,6-Dichloro-N-[4-[(5(6H)-fenantrydynylo)karbonylo]fenylo]benzamid
Mieszaninę 300 mg (0,5 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-5,6-dihydrofenantrydyny i 230 mg (0,55 mmola) chlorku 2,6-dichlorobenzoilu w 1,2 ml pirydyny ogrzewano (100°C) przez 3 godziny i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 dni. Do mieszaniny dodano 10 mg 4-(dimetyloamino)pirydyny i mieszaninę mieszano przez 22 dni. Do mieszaniny dodano 6 ml 2N HC1 i stały produkt przesączono i przemyto 2N HC1, IN NaOH, H2O i otrzymano 0,57 g stałej substancji. Tąstałą substancję chromatografowano na płytce z grubą warstwą żelu krzemionkowego stosując mieszaninę heksanu i octanu etylu (1:1), otrzymując 110 mg stałego produktu. Po krystalizacji z roztworu CH2Cl2-eter diizopropylowy otrzymano 73 mg białych kryształów o temperaturze topnienia 230-235°C.
Analiza. Obliczono dla C27H18C12N2O2 H2O: C = 66,0; H = 4,1; N = 5,7; Cl = 14,4.
Znaleziono: C = 65,5; H = 4,1; N = 5,6; Cl = 14,6.
Przykład 8
3,4-Dichloro-N-[4-[(5(6H)-fenantrydynylo)karbonylo]fenylo]benzamid
Mieszaninę 150 mg (0,5 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-5,6-di-hydrofenentrydyny i 115 mg (0,55 mmola) chlorku 3,4-dichlorobenzoilu w 1 ml pirydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Do mieszaniny dodano 6 ml 2N HC1 i mieszaninę mieszano i przesączono, otrzymując stały produkt. Ten stały produkt przemyto wodą, 2N węglanem sodu i wodą i otrzymano 254 mg kryształów o temperaturze topnienia 94-95°C. Stałą substancję chromatografowano na płytkach z grubą warstwą żelu krzemionkowego używając heksan: octan etylu (1:1) jako rozpuszczalnik i otrzymano 107 mg stałego produktu. Widmo masowe (FAB) 473 (M+H).
Przykład 9
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)-karbonylo]fenylo]-2,5-dichlorobenzamid
Mieszaninę 0,625 g (2 mmole) 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,629 g (3 mmole) chlorku 2,5-dichlorobenzoilu, 0,303 (3 mmole) trietyloaminy i 15 mg 4-(dimetyloamino)pirydyny w 10 ml dichlorometanu mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą, IN HC1, H2O, IM NaHCO3, solanką i suszono (Na^OA Rozpuszczalnik usunięto i otrzymano kryształy. Po rekrystalizacji z heksanu-CH2Cl2 otrzymano 0,16 gt białych kryształów o temperaturze topnienia 203-231 °C.
Analiza. Obliczono dla C28H20Cl2N2O2: C = 69,0; H = 4,l; N = 5,8; Cl =14,6.
Znaleziono: C = 69,0; H = 3,8; N = 5,6; Cl =14,8.
Przykład 10
N-[4-[6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2,4-dichlorobenzamid 0,111 g (1,1 mmola) 5-(4-aminobenzoiIo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,506 g (3,0 mmole) chlorku 2,3-dimetylobenzoilu w dichlorometanie. Produkt krystalizowano z heksanu-dichlorometanu i otrzymano 0,12 g kryształów o temperaturze topnienia 138-142°C.
181 918
Analiza. Obliczono dla C30H26N2O2: C = 80,7; H = 5,9; N = 6,3;
Znaleziono: C = 80,0; H = 5,9; N = 6,l.
Przykład 12
N-[4-[(6,l 1 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2,5-dimetylobenzamid 0,471 g (1,5 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,303 g (1,8 mmola) chlorku 2,5-dimetylobenzoilu w 10 ml dichlorometanu, jak opisano w przykładzie 9. Produkt krystalizowano z dichlorometanu-heksanu otrzymując 0,43 g kryształów o temperaturze topnienia 213-216°C.
Analiza. Obliczono dla C30H26N2O2: C = 80,7; H = 5,9; N = 6,3.
Znaleziono: C - 80,0; H = 5,9; N = 6,1.
Przykład 13
N-[4-[(6,l 1 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2,4-dimetylobenzamid 0,471 g (1,5 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,303 g (1,8 mmola) chlorku2,4-dimetylobenzoilu w 10 ml dichlorometanu, jak opisano w przykładzie 9. Produkt krystalizowano z mieszaniny heksan-dichlorometan i otrzymano 0,38 g kryształów o temperaturze topnienia 197-199°C.
Analiza. Obliczono dla C30H26N2O21/2 H2O: C = 79,l; H = 6,0; N = 6,2.
Znaleziono: C = 79,0; H = 5,8; Ν = 6Λ
Przykład 14
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-chlorobenzamid
0,471 g (1,5 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,315 g (1,8 mmola) chlorku 2-chlorobenzoilu w dichlorometanie, jak opisano w przykładzie 9. Produkt chromatografowano na płytkach z grubą warstwą żelu krzemionkowego stosując heksan-octan etylu (1:1) jako rozpuszczalnik i otrzymano stały produkt. Po krystalizacji z heksanu-dichlorometanu otrzymano 100 mg kryształów o temperaturze topnienia 110-115°C.
Analiza. Obliczono dla C28H21C1N2O2 1/2 H2O: C = 72,8; H = 4,8; N = 6,1; Cl = 7,7.
Znaleziono: C = 72,6; H = 4,5; N = 5,8; Cl = 8,7.
Przykład 15
N-[4-[(6,l 1 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid 0,942 g (3 mmole) 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,52 g (3,3 mmola) chlorku 2-metylobenzoilu w 20 ml dichlorometanu. Produkt roztarto z heksanem-octanem etylu i otrzymano 1,0 g żółtych kryształów o temperaturze topnienia 198-203°C.
Przykład 16
2-Chloro-N-[4-[(6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]benzenoacetamid
Mieszaninę 0,471 g (1,5 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,340 g (1,8 mmola) chlorku 2-chlorofenyloacetylu, 0,20 g trietyloaminy i 9 mg 4-(dimetyloamino)pirydyny w 10 ml dichlorometanu mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano dodatkowo 0,27 g chlorku 2-chlorofenyloacetylu i mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto IN HC1, H2O, lMNaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto i stały produkt krystalizowano z dichlorometanu otrzymując 0,27 g kryształów o temperaturze topnienia 191-194°C.
Analiza. Obliczono dla C29Ht3C1N2O2: C = 74,6; H = 5,0; N = 6,0; Cl = 7,6.
Znaleziono C = 74,4; H = 4,9; N = 5,9; Cl = 7,8.
Przykład 17
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-3-piiydynokarboksamid
Mieszaninę 0,628 g (2 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,551 g (3 mmole) chlorku nikotynoilu, chlorowodorku, 0,606 g (6 mmoli) trietyloaminy i 15 mg 4-(dimetyloamino)pirydyny w 17 ml dichlorometanu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicąprzez 7 godzin. Mieszaninę przemyto H20,2N kwasem cytrynowym, H2O, IN NaHCO3, solanką i su
181 918 szono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto a stałą substancję krystalizowano z heksanu-dichlorometanu i otrzymano 0,12 g kryształów o temperaturze topnienia 217-220°C.
Analiza. Obliczono dla C27H21N3O2 H2O: C = 74,1; H = 5,3; N = 9,6.
Znaleziono: 73,6; H = 4,7; N = 9,8.
Przykład 18
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-3-metylo-2-tiofenokarboksamid
0,314 g (1 mmol) 5-(4-aminobenzoilo)-6-,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,177 g (1, 1 mmol) chlorku 3-metylo-2-tiofenokarbonylu w 5 ml dichlorometanu i 0,111 gtrietyloaminy przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, jak opisano w przykładzie 9, i otrzymano kryształy. Po rekrystalizacji z dichlorometanu-heksanu otrzymano 0,235 g kryształów o temperaturze topnienia 201-204°C.
Przykład 19
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-3-(trifluorometylo)benzamid
0,314 g (1 mmol) 5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,302 g (1,4 mmola) chlorku 3-(trifluorometylo)benzoilu w 9 ml i 0,145 g (1,4 mmola) trietyloaminy przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, jak opisano w przykładzie 9. Produkt krystalizowano z octanu etylu-heksanu otrzymując 0,14 g kryształów o temperaturze topnienia 190-191 °C.
Przykład 20
N-[4-[(6,l 1 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-4-(trifluorometylo)benzamid
0,314 g 5-(4-aminobenzoilo)-6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]-azepiny poddano reakcj i z 0,269 g (1,29 mmola) chlorku 4-trifluorometylobenzoilu i 0,130 g (1,29 mmola) trietyloaminy w 9 ml dichlorometanu przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, jak opisano w przykładzie 9. Produkt roztarto z octanem etylu-heksanem otrzymując 0,43 g kryształów o temperaturze topnienia 205-207°C.
Przykład 21
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2,4-difluorobenzamid
0,314 g (1,0 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,194 g (1,1 mola chlorku 2,4-difluorobenzoilu i 0,111 g(l,l mmola) trietyloaminy w lOml dichlorometanu przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, jak opisano w przykładzie 9. Produkt przekrystalizowano z octanu etylu-heksanu, otrzymując 0,37 g kryształów o temperaturze topnienia 215-217°C.
Przykład 22
N-[4-[6,l 1-Dihydro-l l-metylo-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Próbkę 6,l l-dihydro-ll-metylo-5H-dibenz[b, e]azepiny zsyntetyzowano jak opisano w J. Chem. Soc. Perkin 1,1279 (1976). 0,210 g (1 mmola) próbkę dodano do mieszanej i oziębionej mieszaniny złożonej z 0,328 g (1,2 mmola) chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu, 279 ml (2,0 mmola) trietyloaminy i 26 mg 4-(dimetyloamino)pirydyny w 4 ml dichlorometanu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodatkowo dodano 0,328 g chlorku 4-(2-metylobenzoilo)aminobenzoilu i 150 μ! trietyloaminy i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Lotne produkty usunięto i dodano 30 ml octanu etylu. Mieszaninę przemyto 12 ml, porcjami 2N kwasu cytrynowego, H20,1 M NaHCO3, solankąi suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto i pozostałość chromatografowano na płytkach z grubą warstwą żelu krzemionkowego używając heksan-octan etylu (2:1) jako rozpuszczalnik i otrzymano 0,13 g produktu w postaci białej stałej substancji.
Analiza. Obliczono dla C30H26N2O21/4H2O: C = 79,9; H = 5,9: N = 6,2.
Znaleziono: C = 79,4; H = 5,5; N = 5,9.
181 918
Przykład 23
N-[4-[2-[(Dimetyloamino)sulfonylo dibenzfb, f][l, 4]-oksazepin-10(llH)-ylo]karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Roztwór 0,22 g 10,ll-dihydro-N,N-dimetylo-10-(4-nitrobenzoilo)dibenz[b, f][l, 4]oksazepino-2-sulfonamidu, 50 mg 10% Pd/C w atmosferze H2 wytrząsano w aparacie do uwadamiania Parra przez 5 godzin. Mieszaninę przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej i placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz zatężono do 5a, 6 ml i dodano 0,83 μΐ trietyloaminy a następnie dodano 0,773 g chlorku o-tolilu. Mieszaninę mieszano przez noc a następnie przemyto H20,2N HC1, IM Na2CO3 i solanką. Przesącz przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i warstwę tąprzemyto trzema objętościami octanu etylu. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej chromatografowano na płytkach z grubą warstwą ziemi okrzemkowej używając heksan-octan etylu (1:1) i uzyskano 83 mg pianki. Widmo masowe (FAB) 540(M+H).
Przykład 24
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]benzamid
0,314 g (1,0 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,155 g (1,1 mmola) chlorku benzoilu i 0,111 g (1,1 mmola)trietyloaminy w 10 ml dichlorometanu przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej, jak opisano w przykładzie 9. Produkt krystalizowano z dichlorometanu-heksanu i otrzymano 0,19 g kryształów o temperaturze topnienia 219-221°C.
Analiza. Obliczono dla C28H22N2O2. C = 80,4; H = 5,3; N = 6,7;
Znaleziono: C = 79,6; H = 5,5; N = 6,7.
Przykład 25
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-(trifluorOmetoksy)benzamid
0,314 g (1,0 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny poddano reakcji z 0,247 g (1,1 mmola) chlorku 2-(trifluorometoksy)benzoilu i 0,111 g (1,1 mmola) trietyloaminy w 10 ml dichlorometanu w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, jak opisano w przykładzie 9. Produkt rozcierano z dichlorometanem-heksanem i otrzymano 0,35 g kryształów o temperaturze topnienia 232-235°C.
Przykład 26
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-(metylotio)benzamid
Jak opisano w przykładzie 5, mieszaninę 0,242 g chlorku 2-(metylotio)benzoilu (temperatura topnienia 61-64°C), 0,134 g trietyloaminy i 0,314 g 5-(4-aminobenzoilo)6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny w 10 ml dichlorometanu mieszano przez 2,5 godziny i po przerobieniu otrzymano stałą substancję. Rozcieranie z octanem etylu-heksanem dało 0,150 g kryształów o temperaturze topnienia 222-225°C.
Przykład 27
N-[4- [(dibenz[b, f] [ 1,4]tiazepin-10(11 H)ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Jak opisano w przykładzie odniesienia 12, mieszaninę 3,3 g 10,11-dihydro-ll-oksodibenz[b, f] [1, 4]tiazepiny, 25 ml tetrahydrofuranu, 4,0 ml 10-molamego kompleksu boranodimetylosiarczkowego (2,67 równoważnika) w teterahydrofuranie mieszano w temperaturze pokojowej 18 godzin i otrzymano, po przerobieniu, 10,ll-dihydrodibenz[b, f] [1,4]tiazepinę w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 145-148°C. Otrzymany powyżej związek (3,5 g) zawieszono w 25 ml dichlorometanu i dodano roztwór 1,8 g chlorku 4-(2-metylobenzoilo)amino benzoilu w 50 ml dichlorometanu. Do mieszanej mieszaniny dodano 4 ml trietyloaminy i 0,2 g 4-(dimetyloamino)-pirydyny. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym używając heksan-chloroform-octan etylu (2:1:1) jako rozpuszczalnik i otrzymano 2,2 g żółtych kryształów. Próbkę (0,80 g) dalej oczyszczono metodą chromatografii cienkowarstwowej na żelu krzemionkowym używając heksan-chloroform-octan etylu (2:1:1) jako rozpuszczalnik i uzyskano 0,50 g kryształów o temperaturze topnienia 76-78°C.
181 918
Następujące związki otrzymano sposobem jak opisano w przykładzie 27.
Przykład 28
N-[4-[(Dibenz[b, f] [1,4]tiazepin-10(llH)ylo)karbonylo]fenylo]2-chlorobenzamid, temperatura topnienia 116-119°C
Przykład 29
N-[4-[(Dibenz[b, f] [1, 4]tiazepin-10(HH)ylo)karbonylo]fenylo]-2,4-dichlorobenzamid, temperatura topnienia 112-115°C
Przykład 30
N-[4-[(6,7-Dihydro-5H-dibenz[b, d]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Mieszaninę 0,10 g 5-(4-aminobenzoilo)-6,7-dihydro-5H-dibenz[b, d]azepiny, 0,10 g trietyloaminy w 1 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę rozcieńczono 6 ml octanu etylu i roztwór przemyto IN HC1, IN NaOH, solanką i suszono (Na^OJ. Rozpuszczalnik usunięto a stały produkt oczyszczono chromatograficznie na płytkach z grubą warstwą żelu używając octan etylu-heksan (1:1) jako rozpuszczalnik i otrzymano 90 mg jasno żółtej stałej substancji.
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 1 i 2.
Przykład 31
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylo-3-furanokarboksamid
Jak opisano w przykładzie 9, chlorek 2-metylo-3-furanokarbonylu poddano reakcji z 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, ejazepinąaby otrzymać produkt. Po krystalizacji z dichlorometanu-heksanu otrzymano kryształy o temperaturze topnienia 202-204°C.
Przykład 32
N-[4-[(6,l l-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-3-chlorobenzo [b] tiofeno-2-karboksamid
Jak opisano w przykładzie 9, chlorek 3-chlorobenzo[b]tiofeno-2-karbonylu poddano reakcji z 5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, ejazepinąaby otrzymać produkt. Po krystalizacji z dichlorometanu-heksanu otrzymano kryształy o temperaturze topnienia 252-254°C
Przykład 33
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-3-metylofenylo]-2-metylobenzamid
Jak opisano w przykładzie 9, chlorek 2-metylobenzoilu poddano reakcji z 5-(4-amino-3-metylobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepinąi otrzymano produkt w postaci kryształów o temperaturze topnienia 112-114°C.
Przykład 34
6,11-Dihydro-5-[4-[[[(2-metylofenylo)amino]karbonylo]amino]benzoilo]-5H-dibenz[b, e]azepina
Mieszaninę 0,314 g 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny i 0,173 g o-toliloizocyjanianu w 15 ml tetrahydrofuranu ogrzewano do wrzenia przez noc. Dodano dodatkową ilość 84 mg o-toliloizocyjanianu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny. Rozpuszczalnik usunięto, do pozostałości dodano wodę i pozostałość ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto 1NHCI,H2O, lMNaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Warstwę filtracyjną przemyto dichlorometanem. Przesącz (140 ml) odrzucono. Warstwę filtracyjną przemyto acetonem i otrzymano 0,370 g produktu. Po roztarciu z dichlorometanem-heksanem otrzymano 0,186 g kryształów o temperaturze topnienia 188-189°C.
Przykład 35
4-((6,1 l-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-N-(2-metylofenylo)benzamid Do mieszaniny 0,362 g chlorku 4-((6, ll-dihydro-5H-dibenz-(b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]benzoilu i 0,101 g trietyloaminy w 5 ml dichlorometanu dodano roztwór 0,129 g 2-metyloaniliny w 3 ml dichlorometanu. Mieszaninę mieszano 1,5 godziny w temperaturze pokojowej a następnie przemyto H20,1NHC1, !MNaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Rozpuszczalnik usunięto
181 918 i otrzymano stałą substancję. Tą stałą substancję rozpuszczono w dichlorometanie i przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu z dichlorometanem jako eluentem i otrzymano 0,025 g kryształów o temperaturze topnienia 214-216°C.
Przykład 36
4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-N-(2,3-dimetylofenylo)benzarnid
Jak opisano w przykładzie 35, mieszaninę 0,361 g chlorku 4-[(6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo benzoilu, 0,101 g trietyloaminy i 0,145 g 2,3-dimetyloaniliny mieszano przez 1,5 godziny i przerobiono otrzymując 0,44 g kryształów o temperaturze topnienia 248-251°C.
Przykład 37
N-[4-[(2-Chloro-6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-yIo)karbonylo]fenylo-2-metylobenzamid
Mieszaninę 0,349 g 2-chloro-5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,131 g trietyloaminy i 0,201 g chlorku 2-metylobenzoilu w 13 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę wylano do wody i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto IN HC1, H2O, IN NaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Roztwór przesączono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i warstwę przemyto dichlorometanem. Przesącz zatężono stały produkt krystalizowano z dichlorometanu-heksanu, otrzymując 0,32 g kryształów o temperaturze topnienia 187-189°C.
Przykład 38
N-[4-[(2-Chloro-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo fenylo 2,4-dichlorobenzamid
Jak opisano w przykładzie 37, mieszaninę 0,349 g 2-chloro-5-(4-aminobenzoilo)-6,l 1-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,131 g trietyloaminy i 0,272 g chlorku 2,4-dichlorobenzoilu w 13 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po przerobieniu otrzymano stały produkt, który krystalizowano z dichlorometanu-heksanu otrzymując 0,43 g kryształów o temperaturze topnienia 199-201°C.
Przykład 39
N-[4-[(2-Chloro-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]2,3-dimetylobenzamid
Jak opisano w przykładzie 37, mieszaninę 0,349 g 2-chloro-5-(4-aminobenzoilo)-6,l 1 -dihydro5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,131 g trietyloaminy i 0,219 g chlorku 2,3-dimetylobenzoilu w 13 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Po przerobieniu otrzymano ciało stałe, które krystalizowano z dichlorometanu-heksanu otrzymując 0,38 g kryształów o temperaturze topnienia 191-193°C.
Przykład 40
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metoksy-4-chlorobenzamid
Jak opisano w przykładzie 9, mieszaninę 0,377 g (1 mmol) 5-(4-aminobenzoilo)-6,l 1 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,295 g chlorku 2-metoksy-4-chlorobenzoilu i 0,15 g trietyloaminy w 10 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Dodatkowo dodano 0,148 g chlorku 2-metoksy-4-chlorobenzoilu i 75 mg trietyloaminy i mieszaninę mieszano przez noc. Roztwór przerobiono tak jak w przykładzie 9 otrzymując 0,38 g produktu (krystalizowany z dichlorometanu-heksanu) o temperaturze topnienia 237-239°C.
Przykład 41
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-trifluorometylobenzamid
Jak opisano w przykładzie 9, mieszaninę 0,377 g (1,44 mmola) 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenż[b, e]azepiny, 0,15 g trietyloaminy i 0,300 g (1,44 mmola) chlorku 2-trifluorometylobenzoilu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie przemyto IN HC1 IM NaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Roztwór przepuszczono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i przesącz odparowano otrzymując ciało stałe.
181 918
Po krystalizacji z dichlorometanu-heksanu otrrzymano 0,41 g kryształów o temperaturze topnienia 191-193°C.
Przykład 42
N-[4-[6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-N-metylo-2-metylobenzamid
Mieszaninę 0,291 g 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,518 g chlorku 4-N-metylo-N-(2-metylobenzoilo)amino benzoilu i 0,182 g trietyloaminy w 10 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto, pozostałość rozcieńczono wodą i ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto IN HC1, wodą, IM NaHCO3, solanką i suszono (Na2SO4). Roztwór przepuszczono przez cienką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz zatężono i oziębiono, otrzymuj ąc 0,52 g kryształów o temperaturze topnienia 160°-170°C.
Przykład 43
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2,3,5-trichlorobenzamid
Mieszaninę 366 mg chlorku 2,3,5-trichlorobenzoilu i 151 mg trietyloaminy w 2 ml chlorku metylenu mieszano dodając 314 mg 5-(4-aminobenzoilo)-6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny w 5 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuowano przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjnąpodzielono wodą i warstwę organiczną przemyto IN HC1, wodą, 0,5 N NaOH i solanką. Warstwę organiczną wysuszono Na2SO4 i przepuszczono przez warstwę uwodonionego krzemianu magnezu. Do przesączu dodano heksanu w czasie wrzenia i otrzymano 0,52 g białej stałej pozostałości, która oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, używając do eluowania heksan-octan etylu (2:1) i otrzymano 120 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 225-230°C.
Przykład 44
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo-3,4-dichlorobenzamid
Mieszaninę 314 mg chlorku 3,4-dichlorobenzoilu i 151 mg trietyloaminy w 2 ml chlorku metylenu mieszano i dodawano 314 mg 5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny w 5 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuowano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną podzielono wodą i warstwąorganicznąprzemyto IN HC1, wodą, 0,5 N NaOH i solanką. Warstwę organiczną suszono Na2SO4 i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Do wrzącego przesączu dodano heksan i otrzymano 0,35 g prawie białego krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 238-241°C.
Przykład 45
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-3,5-dichlorobenzamid
Mieszaninę 301,6 mg chlorku 3,5-dichlorobenzoilu i 145 mg trietyloaminy mieszano w 2 ml chlorku metylenu dodając jednocześnie 314 mg 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny w 5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i dodano chlorku 3,5-dichlorobenzoilu. Reagenty ogrzewano do wrzenia podchłodnicąprzez36godzin.Oziębionąmieszaninęreakcyjnąprzemyto 1NHC1, wodą, INNaOH, wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono Na2SO4 i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i do wrzącego przesączu dodano heksanu, otrzymując 242 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 263-265°C.
Przykład 46
N-[4- [(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2,6-dichlorobenzamid
Mieszaninę 335 mg chlorku 2,6-dichlorobenzoilu i 258 mg N,N-diizopropyloetyloaminy mieszano w 2 ml ksylenu dodając w tym czasie 314 mg 5-(4-aminobenzoilo)-6,l 1 -dihydro-5H-dibenz-[b, ejazepiny. Reagenty' ogrzewano do wżenią na łaźni olejowej w temperaturze 110°C przez 18 godzin. Ksylen odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto IN HC1, IM NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono Na2SO4 i przepuszczono przez warstwę uwodnionego
181 918 krzemianu magnezu. Do wrzącego przesączu dodano heksanu i otrzymano 370 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 257-259°C.
Przykład 47
N-[4-[(6,l l-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2,3-dichlorobenzamid
Mieszaninę 301,6 mg chlorku 2,3-dichlorobenzoilu i 145 mg trietyloaminy mieszano dodając w tym czasie 314 mg 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny. Mieszanie kontynuowano i warstwę organiczną przemyto IN HC1, wodą, IM NaHCO3 i wodą a nąstępnie suszono nad Na2SO4. Warstwę organiczną przepuszczono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i do wrzącego przesączu dodano heksan i otrzymano 0,32 g pożądanego produktu w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 225-230°C.
Przykład 48
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylo-3-fluorobenzamid
Mieszaninę 248,5 mg chlorku 1 -metylo-2-fluorobenzoilu i 145 mg trietyloaminy mieszano dodając w tym czasie 376,8 mg 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz-[b, e]azepiny. Mieszanie kontynuowano przez 3 godziny. Następnie dodano wodę i warstwę organiczną przemyto IN HC1, wodą, lMNaHCO3 i wodą a potem wysuszono nadNa2SO4. Warstwę organiczną przepuszczono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Pożądany produkt krystalizował z chlorku metylenu dając 0,417 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 167-170°C.
Przykład 49
N-[4-[(6,l l-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]3-cykloheksano-l-karboksamid
Mieszaninę 208 mg chlorku 3-cykloheksano-l-karbonylu (otrzymany z kwasu 3-cykloheksano-1 -karboksylowego i chlorku tionylu) i 145 mg trietyloaminy w 3 ml chlorku metylenu dodano do roztworu 377 mg 5-(4-aminobenzoilo)-6,l l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny w 7 ml chlorku metylenu Mieszaninę mieszano przez 18 godzin, przemyto wodą IN HC1, wódą lMNaHCO3 i solanką a następnie suszono Na2SO4. Warstwę organicznąprzepuszczono przez krótkąkolumnę z uwodonionym krzemianem magnezu i do wrzącego filtratu dodano heksan, otrzymując 340 mg pożądanego produktu w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 234-236°C.
Przykład 50
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-3-chlorofenylo]-2,4-dichlorobenzamid
Mieszaninę 0,50 g 5-(2-chloro-4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]-azepiny, 0,28 gN,N-diizopropyloetyloaminy i 0,45 g chlorku 2,4-dichlorobenzoilu w 25 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą nasyconym NaHCO3, wysuszono (Na2SO4) i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano pod próżnią otrzymując pożądany produkt w postaci stałej pozostałości o temperaturze topnienia 150-165°C,
Przykład 51
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-2-metoksyfenylo]-2-metylobenzamid
Mieszaninę 1,0 g 5-(3-metoksy-4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,47 g Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy i 0,56 g chlorku 2-metylobenzoilu w 25 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i nasyconym NaHCO3, wysuszono (Na2SO4) i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Pod dodaniu heksanu do wrzącego filtratu otrzymano pożądany produkt w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 209-210°C.
181 918
Przykład 52
N-[4-[(6,l 1 -Diłiydro-5H-dibenz[b, eJazepm-5-ylo)karbonylo]-2,5-dimetylofenylo]-2-metylobenzamid
Mieszaninę 1,42 g kwasu 4-[(benzoilo)amino]3,5-dimetylobenzoesowego w 20 ml chlorku tionylu ogrzewano na łaźni parowej, w atmosferze argonu, przez 1 godzinę. Lotne produkty odparowano z toluenu, pod próżnią otrzymując 1,40 g pożądanego produktu w postaci pozostałości, którą rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i traktowano 0,75 g Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy i 0,88 g 10,1 l-dihydro-5H-dibenz[b, ejazepiny. Reagenty mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przemyto wodą nasyconym NaHCO3, suszono (Na2SO4), przepuszczono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezu, dodając do wrzącego przesączu heksanu i otrzymano 0,90 g pożądanego produktu w postaci szklistego materiału. Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 1 i 2.
Przykład 53
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-2,6-dimetylofenylo]-2,4-dichlorobenzamid
Mieszaninę 1,69 g kwasu 4-[(2,4-dichlorobenzoilo)amino]-3,5-dimetylobenzoesowego w 2,0 ml chlorku tionylu ogrzewano na łaźni parowej, pod argonem przez 1 godzinę. Lotne produkty odparowano a pozostałość odparowano pod próżnią z toluenu, otrzymując pozostałość. Roztwór tej pozostałości w 25 ml chlorku metylenu traktowano 0,75 g N,N-diizopropyloetyloaminy i 0,98 g 10,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym NaHCO3, suszono (Na2SO4 i przepuszczono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano otrzymując szklistą substancję, którą rozpuszczono w chlorku metylenu, wysuszono (Na2SO4) i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Przesącz odparowano otrzymując 1,89 g pożądanego produktu jako bezpostaciowe ciało stałe. Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 4 i 5.
Przykład 54
N-[4-[(6,l 1 -Dihydro-5H-dibenz[b, eJazepin-5-ylo)karbonyloJ-3-chlorofenyloJ-2-metylobenzamid.
Mieszaninę 0,31 g 5-(2-chloro-4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b ejazepiny i 0,15 g Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 10 ml chlorku metylenu oziębiano w łaźni lodowej dodaj ąc w tym czasie 0,18 g chlorku 2-mety lobenoilu. Łaźnię usunięto i reagenty mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę przemyto wodą IN HC1, wodą 1M NaHCO3, solanką i suszono (Ńa2SO4). Chlorek metylenu usunięto pod próżniąi otrzymano 0,34 g pożądanego produktu w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 138-150°C. M+=467.
Przykład 55
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-2-metoksyfenylo]-2-metylo-5-fluorobenzamid
Mieszaninę 0,79 g 5-(3-metoksy-4-aminobenzoiIo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, ejazepiny, 0,40 g Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy i 0,55 g chlorku 2-metylo-5-fluorobenzoilu w 25 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin.
Mieszaninę reakcyjnąprzemyto wodą i nasyconym NaHCO3, suszono (Na2SO4) i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Do wrzącego przesączu dodano heksanu i otrzymano 1,05 g pożądanego produktu w postaci ciała stałego.
Dane biologiczne przedstawiono w tabeli 4.
Przykład 56
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-2-chlorofenylo]-2-metylo-3-fluorobenzamid
Mieszaninę 1,0 g 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, ejazepiny, 0,80 g Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy i 2,01 g chlorku 4-[(2-metylo-3-fluorobenzoilo)amino]-3-chlorobenzoilu w 100 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto
181 918 wodą nasyconym NaHCO3, wysuszono (Na2SO4) i przepuszczono przez warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Do wrzącego przesączu dodano heksanu i otrzymano 1,79 g pożądanego produktu w postaci krystalicznego ciała stałego o temperaturze topnienia 252-256°C.
Przykład 57
N-[4-[(6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-2-metoksyfenylo]-2,4-dichlorobenzamid
Mieszaninę 1,0 g 5-(3-metoksy-4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,47 g Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy i 0,76 g chlorku 2,4-dichIorobenzoilu w 25 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodąi nasyconym NaHCO3, wysuszono (Ńa2SO4) i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu. Do przesączu w stanie wrzenia dodano heksanu i otrzymano 1,3 9 g pożądanego produktu w postaci krystalicznej stałej substancji o temperaturze topnienia 212-214°C.
Przykład 58
N-(4-((6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]-3-fenylo]-2-metylo-3-fluorobenzamid
Mieszaninę 1,85 g kwasu 4-[(2-metylo-3-fluorobenzoilo)-amino]-2-chlorobenzoesowego w 30 ml chlorku tionylu, w atmosferze argonu, ogrzewano do wrzenia przez 1 godzinę. Chlorek tionylu odparowano pod próżnią uzyskując pozostałość, którą mieszano z heksanem i zebrano otrzymując 1,94 g chlorku 4-[(2-metylo-3-fluorobenzoilo)amino]-2-chlorobenzoilu, który rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu i dodano 0,49 g Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy, a następnie 0,65 g 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny. Reagenty mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i przemyto wodą nasyconym NaHCO3, wysuszono (Na2SO4) i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i otrzymano 1,19 g pożądanego produktu w postaci szkliwa.
Dane biologiczne przedstawiono w tabeli 5.
Przykład 59
N-[4-[(6,ll-Dihydro-ll-okso-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Mieszaninę 1,08 g N-4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamidu w 50 ml t-butanolu ogrzewano, dodano 2 ml wody a następnie 1,18 g MgSO4 i 2,6 g KMnO4. Dodatkowo dodano 0,84 g KMnO4 w 25 ml wody i potem ogrzewano w temperaturze 65°C przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując 1,2 g pozostałości, którą oczyszczano na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym używając do eluowania octan etylu i octan etylu-metanol (9:1) i otrzymano 160 mg pożądanego produktu w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 115-119°C.
Przykład 60
4-((6,1 l-dihydro-2H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]benzoesan(2-metylofenylo)metylu
Do mieszaniny 248 mg alkoholu 2-metylobenzylowego w 4 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 80 mg wodorku sodowego (60% w oleju mineralnym) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę Do mieszaniny dodano 430 mg chlorku 4-((6,1 l-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]benzoilu i mieszaninę mieszano przez 18 godzin. Tetrahydrofuran odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczna oddzielono i przemyto 1 N HC1, wodą IM NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i przepuszczono przez krótką warstwę uwodnionego krzemianu magnezu i do wrzącego przesączu dodano heksanu i otrzymano 170 mg pożądanego produktu o temperaturze topnienia 140-142°C.
Przykład 61
N-(4-((6,11 -Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-N-((dimetyloamino)metylo]-2-metylobenzamid
Do zawiesiny 14 mg 60% wodorku sodowego w oleju, w 2 ml tetrahydrofuranu dodano 0,13 g N-[4-((6,l l-dihydro-5H-dibenz(b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamidu.
181 918 reagenty mieszano przez 1 godzinę i następnie dodano 62 mg jodkuN,N-dimetylometyleno amoniowego mieszając przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 10 ml eteru i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą mieszano z heksanem uzyskując 0,13 g pożądanego produktu jako białe ciało stałe o temperaturze topnienia 131-133°C.
Przykład 62
N-[4-[(5,l l-dihydro-10H-dibenz[b, e] [1, 4]diazepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Mieszaninę 1,0 g 5,ll-dihydro-10H-dibenz[b, e][l, 4]diazepiny 1,9 g chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu, 4 ml trietyloaminy i 0,2 g 4-(dimetyloamino)pirydyny w 60 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do lodowatej wody i oddzieloną warstwę organicznąprzemyto po 50 ml każdego - wody, 2N HC1, wody, nasyconego NaHCO3 i wody. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość. Tąpozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując octan etylu-heksan (1:4) jako eluent i otrzymano 1,8 g pożądanego produktu w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 68-71 °C.
Przykład 63
N-[4-[(4,5-Dihydro-6H-izoksazolo[4, 5-d] [ 1 ]benzazepin-6-ylo)-karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Częściowy roztwór 0,250 g 5,6-dihydro-6-(4-aminobenzoilo)-4H-izoksazolo[4, 5-d] [l]benzazepiny w 4 ml tetrahydrofuranu dioksanu (1:3) w atmosferze argonu traktowano 160 μΐ chlorku 2-metylobenzoilu w 1,5 ml dioksanu a następnie 114 μΐ trietyloaminy i mieszanie kontynuowano przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej. Lotne składniki odparowano pod próżnią a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu zawierającym metanol, przemyto 10% NaHCO3 i solanką, następnie traktowano węglem aktywnym. Mieszaninę przesączono przez MgSO4 i przesącz przesączono przez żel krzemionkowy z 15% octanu etylu w chlorku metylenu. Przesącz odparowano pod próżniąa otrzymanąpozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przesączono przez watę szklaną, odparowano i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, ogrzewając, i otrzymano 0,25 g pożądanego produktu w formie jasno brązowych kryształów o - temperaturze topnienia 257-260°C. HR FABMS: (M+H)=424,1657
Dane biologiczne przedstawiono w tabeli 5.
Przykład 64
N-[4-[(4,5-Dihydro-2-metylopirazolo[4,3-d] [l]-benzazepin-6(2H)-ylo)karbonylo]feny lo] -2-metylobenzamid
Do mieszaniny 0,420 g 2,4,5,6-tetrahydro-2-metylo-6-(4-aminobenzoilo)pirazolo[4,3-d] [1 ]-benzazepiny i 275 μΐ trietyloaminy w 6 ml chlorku metylenu i 2 ml dioksanu dodano roztwór 215 pl chlorku 2-metylobenzoilu w 1,5 ml dioksanu. Reagnety mieszano w atmosferze argonu przez 4,5 godziny. Lotne produkty odparowano pod próżniąa pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto 10% NaHCO3 i solanką Do warstwy organicznej dodano węgla aktywnego, wysuszono MgSO4 i odparowano pod próżnią otrzymując 660 mg jasno brązowej pozostałości w formie pianki. Pozostałość tą oczyszczono na kolumnie chromatograficznej na żelu krzemionkowym, eluując 30% octanu-etylu-chlorku metylenu i otrzymano 590 mg pożądanego produktu w postaci białego ciała krystalicznego o temperaturze topnienia 246-248°C; HR FABMS: (M+H> 437,1972.
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 4 i 5.
Przykład 65
N-[4-[6,7-Dihydro-2-metylo-5H-pirymido[5, 4-d] [l]benzazepin-7-ylo)karbonylo]fenylo] -2-metylobenzamid
Do roztworu 0,216 mg 6,7-dihydro-2-metylo-7-(4-aminobenzoilo)-5H-pirymido[5,4-d] [l]benzazepiny w 6 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu dodano 100 μϊ trietyloaminy a następnie roztwór 94 μϊ chlorku 2-metylobenzoilu w 1,5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, przemyto wodą nasyconym NaHCO3 i do oddzielonej warstwy organicznej dodano węgla aktywnego i przesączono przez MgSO4 Przesącz
181 918 odparowano a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i odparowano pod próżnią, otrzymując 300 mg pożądanego produktu jako jasno żółta pianka.
HR FABMS: Dokładna masa (M+H> 449,1974
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 1,2,4 i 5.
Przykład 66
N-[4-[(Dibenz[b, f] [1,4]tiazepin-10(llH)ylo)karbonylo]fenylo]-2-chlorobenzamid
Do roztworu 385 mg chlorku 2-chlorobenzoilu w 6 ml chlorku metylenu w temperaturze 0°C dodano 0,6 g 10(4-aminobenzoilu)-10,l l-dihydrodibenz[b, f] [1,4]tiazepiny apotem 0,375 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 20 ml wody, IN HC1, IN Na2CO3, wodą i suszono nad MgSO4. Przesącz odparowano pod próżnią i otrzymano 0,7 g żółtej stałej substancji, którą oczyszczono chromatograficznie stosując płytki z grubą warstwą żelu krzemionkowego i eluując octanem etylu-heksanem (1:1), uzyskując 0,3 g pożądanego produktu o temperaturze topnienia 116-119°C.
Przykład 67
N-[4-[(Dibenz[b, f] [1,4]tiazepin-10(HH)-ylo)karbonylo]fenylo]-2,4-dichlorobenzamid
Do roztworu 452 mg chlorku 2,4-dichlorobenzoilu w 6 ml chlorku metylenu dodano 0,6 g 10-(4-aminobenzoilo)-10,ll-dihydrodibenz[b, f] [1,4]tiazepiny a następnie 0,375 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto 20 ml wody, IN HC1, IN Ńa2CO3, wodąi suszono nad MgSO4. Przesącz odparowano pod próżnią otrzymując 0,72 g żółtawego stałego produktu, który oczyszczono chromatograficznie na płytkach z grubą warstwą żelu krzemionkowego i eluując roztworem octanu etyluheksanu (1:1) otrzymano 0,254 g pożądanego produktu w postaci kryształów koloru kości słoniowej o temperaturze topnienia 112-115°C.
Przykład 68
5-[4-[[(2-Chlorofenylo)sulfonylo]amino]benzoilo]-6,11 -dihydro-5H-dibenz[b, e]azepina Mieszaninę 0,13 g 5-(4-aminobenzoilo)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny, 0,21 g chlorku 2-chlorobenzenosulfonylu, 0,12 g trietyloaminy i 5 mg N,N-dimetyloaminopirydyny w 2 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę podzielono pomiędzy 1N NaOH i octan etylu. Warstwę organicznąprzemyto 50% NH4C1 i solanką wysuszono nad Na2SO4 i odparowano, otrzymując 0,26 g pożądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego. MS(CI): 663(M+H); C35).
Roztwór 0,22 g poprzedniego związku w 5 ml tetrahydrofuranu zadano 2 ml IN NaOH i 2 ml metanolu i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalniki organiczne usunięto pod próżniąa pozostałość rozcieńczono 15 ml octanu etylu i 5 ml wody. Ekstrakt organiczny przemyto 5 ml 1N NaOH, solankąi wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią otrzymując 0,19 g żółtego stałego produktu, który przemyto eterem dietylowym-eterem izopropylowym i otrzymano 0,17 g ciała stałego o barwie beżowej. CS(CI): 489 (M+H), Cl35).
Dane biologiczne przedstawiono w tabeli 5.
Przykład 69
Kwas 6-[4-[(2,4-dichlorobenzoilo)amino]benzoilo]-5,6-dihydropirazolo[4, 3-d] [l]benzazepino-2-(4H)-octowy
Do mieszanej papki złożonej z 0,477 g kwasu 6-[4-[(2,4-dichlorobenzoilo)amino]benzoilo]-5,6-dihydropirazolo[4,3-d] [1] benzoazepino-2(4H)-octowego, estru etylowego w 15 ml alkoholu etylowego dodano 5 ml tetrahydrofuranu a następnie 1,30 ml IM NaOH. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin a następnie dodano 0,750 ml 2M HC1. Kwaśną mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią rozcierano z węglem aktywnym, przesączono przez MgSO4 i odparowano pod próżnią otrzymując 0,380 mg pożądanego produktu w postaci przezroczystej pianki.
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 2 i 5.
181 918
Przykład 70
6- [4- [(2,4-Dichlorobenzoilo)amino]benzoilo] -5,6-dihydropirazolo [4, 3 -d] [1 ]b3nzazepino-2(4H)-octan etylu
Do mieszanego roztworu 0,940 g 6-(4-aminobenzoilo)-5,6-diliydropirazolo[4,3-d] [l]benzazepino-2(4H)-octanu etylu w 25 ml chlorku metylenu dodano 369 μΐ trietyloaminy a następnie wkroplono 373 μΐ chlorku 2,4-dichlorobenzoilu w 3,5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, przemyto wodą, nasyconym NaHCO3, solanką a do warstwy organicznej dodano węgla aktywnego i przesączono przez MgSO4. Przesącz zatężono pod próżniąi otrzymanąpozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując 25% octanu etylu w chlorku metylenu, i otrzymano 3 80 mg pożądanego produktu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 164-167°C. Roztwory macierzyste połączono, odparowano pod próżnią i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 25% octanu etylu w chloroformie, otrzymując 535 mg prawie białej stałej substancji o temperaturze topnienia 160-163,5°C.
Przykład 71
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-(2-metylopropoksy)benzamid
Do mieszaniny 0,62 g kwasu 2-chloro-5-nitrobenzoesowego i 0,61 g trietyloaminy w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,42 g chloromrówczanu izobutylu w temperaturze 0°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej przez 30 minut. Roztwór 0,31 g 5-(4-aminobenzoilo)-6,7-dihydro-5H-dibenz[b, d]azepiny w 1 ml chlorku metylenu dodano a następnie dodano 10 mg Ν,Ν-dimetyaminopirydyny i 1,0 ml toluenu. Mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną o temperaturze pokojowej rozcieńczono 15 ml octanu etylu i przemyto 1N HC1, IN NaOH solanką wysuszono (Na2SO4) i odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość. Pozostałość tąoczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym używając do eluowania octan etylu-heksan (1:2) i otrzymano 0,28 g pożądanego produktu jako żółtej stałej substancji. MS(CI):536(M+H).
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 1,2 i 5.
Przykład 72
N-[4-[(6,ll-Dihydro-5H-dibenz[b, e]azepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-(dimetyloamino)acetamid
Do roztworu 0,31 g 5-(4-aminobenzoilo)-6,7-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepiny w 5 ml chlorku metylenu dodano 0,53 g Na2CO3 a następnie 0,31 g chlorku Ν,Ν-dimetyloglicylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę szybko oziębiono wodą ekstrahowano octanem etylu i warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4), zatężono pod próżniąi otrzymano 0,39 g pianki o barwie żółtej. Do żółtej pianki dodano 15 ml kwasu solnego i zawiesinę przemyto octanem etylu. Wodną zawiesinę zalkalizowano 5N NaOH i ekstrahowano 30 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką suszono (Na2SO4) i odparowano, otrzymując 0,32 g pożądanego produktu jako prawie białej stałej substancji. MS(CI): 400(M+H). Do próbki dodano bezwodnego HC1 i otrzymano chlorowodorek. MS(CI): 400(M+H+-HCl).
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 2,4 i 5.
Przykład 73
N- [4-(4,5-Dihydro-2-metylo-6H-tiazolo [5, 4-d] [1 ]benzazepin-6-y lo)karbony lo]fenylo]-2,4-dichlorobrenzamid
Do mieszanego roztworu 0,235 g 5,6-dihydro-2-metylo-6-(4-aminobenzoilo)-4H-tiazolo [5,4-d] [ 1 ]benzazepiny w 6 ml chlorku metylenu w atmosferze argonu dodano 107 μΐ trietyloaminy a następnie wkroplono 109 μΐ chlorku 2,4-dichlorobenzoilu w 1 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto H2O, nasyconym NaHCO3 i solanką. Do warstwy organicznej dodano węgla aktywnego, przesączono przez MgSO4 i przesącz odparowano pod próżniąotrzymując pozostałość, którą
181 918 chromatografowano na żelu krzemionkowym eluując 15% octanu etylu w chlorku metylenu i otrzymano 330 mg pożądanego produktu w postaci jasno brązowego szkliwa.
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 2,4 i 5.
Przykład 74
N-[4-[(4,10-Dihydro-5H-tieno[3, 2-c] [l]benzazepin-5-ylo)karbonylo]fenylo]-2-metylobenzamid
Mieszaninę 400 mg 4,10-dihydro-5H-tieno[3, 2-c] [l]benzazepiny i 700 mg chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu mieszano w 30 ml chlorku metylenu w obecności 3 ml trietyloaminy przez 8 godzin. Lotne składniki usunięto pod próżnią a otrzymaną pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym używając do eluowania 30% octanu etylu-heksanu i otrzymano 543 mg pożądanego produktu. M+l=439.
Przykład 75
N-[4-[(4,10-Dihydro-9H-tieno[2, 3-c] [1 ]benzazepin-9-ylo)karbonylo]fenylo]-2,3-dichlorobenzamid
Mieszaninę 200 mg 9,10-dihydro-4H-tieno[2, 3-c] [l]benzazepiny i 350 mg chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu mieszano w 30 ml chlorku metylenu w obecności 2 ml trietyloaminy przez 8 godzin. Lotne składniki usunięto pod próżnią otrzymując pozostałość, którąpodzielono pomiędzy wodę i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono (Na^O,^ i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym stosując do eluowania roztwór 30% octanu etylu-heksan i uzyskano 266 mg pożądanego produktu. M+1=494.
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 1,2 i 4.
Przykład 76
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-tieno[2, 3-c] [1 ]benzazepin-9-ylo)karbonylo]feny lo]-2-metylobenzamid
Mieszaninę 400 mg 9,10-dihydro-4H-tieno[2, 3-c] [l]benzazepiny i 600 mg chlorku 4-[(2-metylobenzoilo)amino]benzoilu mieszano w 30 ml chlorku metylenu w obecności 3 ml trietyloaminy przez 8 godzin. Lotne składniki usunięto pod próżnią otrzymując pozostałość, którąpodzielono pomiędzy wodę i chloroform. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i przesącz odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, stosując do eluowania roztwór 30% octanu etylu-heksanu i otrzymano 518 g pożądanego produktu. M+l=439.
Dane biologiczne przedstawiono w tabelach 1,2 i 4.
Przykład 77
N-[4-[(4,5-Dihydro-2-metylo-6H-tiazolo[5, 4-d] [1 ]benzazepin-6-ylo)karbonylo]fenylo]-5-fluoro-2-metylobenzamid
Do mieszanego roztworu 0,235 g 5,6-dihydro-2-metylo-6-(4-aminobenzoilo)4H-tiazolo[5,4-d] [l]benzazepiny w 6 ml chlorku metylen w atmosferze argonu dodano 107 μΐ trietyloaminy a następnie wkroplono chlorek 2-metylo-5-fluorobenzoilu w 1 ml chlorku metylenu. Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto H2O, nasyconym NaHCO3 i solanką. Do warstwy organicznej dodano węgiel aktywny, przesączono przez MgSO4 i przesącz odparowano pod próżnią a uzyskaną pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym używając do eluowania 15% octanu etylu w chlorku metylenu i otrzymano 300 mg pożądanego produktu w postaci białej stałej substancji.
Analiza. Obliczono dla C27H22FN3O2S: C = 68,8; H = 4,7; N = 8,9; F = 4,0; S = 6,8;
Znaleziono: C = 67,7; H = 4,6; N = 8,5; F =3 ,7; S = 6,4;
Przykład 78
6,ll-Dihydro-5-[4-[(3-metylobutanoilo)amino]benzoilo]-5H-dibenz[b, e]-azepina
Do mieszanego roztworu 0,16 g 6,1 l-dihydro-5-(4-aminobenzoilo)-5H-dibenz[b, e]azepiny w 2 ml chlorku metylenu dodano 0,10 g trietyloamino a następnie 0,09 g chlorku kwasu
181918 77 izo-walerianowego. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, mieszaninę reakcyjną odparowano pod próżnią i otrzymano pozostałość. Tą pozostałość ekstrahowano octanem etylu-chlorkiem metylenu, przemyto solanką, suszono (Na2SO4), przesączono przez uwodniony krzemian magnezu i odparowano pod próżnią otrzymując pozostałość, którą mieszano z eterem-heksami i otrzymano 0,21 g jasno-żółtego ciała stałego. MS(CI): 399(M+H).
181 918
Wzor 1
Wzór 3α
Wzór 3b
Wzór 4
N02
Nu2
Wzór 5α Wzór 5b
I SCHEMAT 1(1)
181 918
ΝΗ2 ΝΗ2
Wzór 6α Wzór 6b
Ar'COC l Wzór 7
Ar'CH2COCl Wzór 7α cykloalkil (CH2)nCOCl Wzór 7b
Ar'NCOCl I j Rb v
Wzór 9 cd. SCHEMAT 1(2)
V
Wzór 8a cd. SCHEMAT 1(3)
181 918
Wzór 6α Wzór 6b o Cl-C-NAr’ Rb Wzór 9 lub
O = C=NAr* Wzór 10 V V
Rb %
Wzór 11α Wzór 11 b
SCHEMAT 2 Wzdr 6q
Wzór 6b o
II
Cl-C-CH2Ar'
Wzór 12 V
NHC0CH2Ar'
Wzór 13 α
NHC0CH2Ar'
Wzór 13 b
SCHEMAT 3
181 918
Wzór 3α Wzór 3b
Wzór 14
O
V Wzór 15 R4 V
F Wzo'r 16α r®q-r WN-^ R2 R3 Wzór 233 R1 S. R2 A B Ri Mhch^r2 1 0 Li i h «4 Wzór 16b SCHEMAT 4 RX xN R1 V>R R2 Wzo'r 234 R ^a-b
Wzór 235
Wzo'r 236
181 918
Wzór 8α
Wzór 8b
1) ΝαΗ o
2) ^ΗςΟ^Ρ-α
=0 0=
Cl Cl
Wzór 17α Wzór 17b
SCHE M AT 5(1)
NaHj
NaH3 V
Wzór 18a
Wzór 18 b co SCHEMAT 5(2)
181 918
Wzór 3α HO 0 Wzór 19 V Wzór 18α Wzór 3b R2 V Wzór 18b
SCHEMAT 6
Wzór 3α 0 ArC-Cl Wzór 2C V W A =0 2 Ar Wzór 21α Wzór 3b 1 V 0= 2 Ar Wzór 21b
SCHEMAT 7
181 918
BH3 SiCH^
Cu/Δ
Wzdr 25 I
Wzór 26
SCHEMAT 8(1) Wzór 24
Ar*COCl lub
ArTH^OCl lub
Ar'NCOCl I R lub cykloalkil (CH2)nCOCl
Wzdr 27
Ah-MO/kLoolkil (C^H~ cd. SCHEMAT 8(2)
181 918
(1) H2 , Pd/C (2) Zamknięcie pierścienia
Wzór 28
Wzór 31
CD. SCHEMAT 8(3)
Wzór 30 (U Pd/C,.12 (2) Zamknięcie pierścienia
cdSCHEMAT 8(4) ,
Wzór 34
181 918
Wzór 222
R7
Wzór 223
R?
Wzór 224
O
II
Ar-C-Q
Wzór 226
181 918
Wzór 231
Wzór 232
Związek o wzorze 35 gdy Rtf-G lub Br
Związek o wzorze 36 gdy Rn = H
Wzór 39
SCHEMAT 9(1}
181 918
Wzór 41 Wzór 42 co. SCHEMAT 9(2)
Wzór 43 Wzór 44
Wzór 42
SCHEMAT 10
181 918
Wzór 49
Q; Rl5 = (CH3)3CC0 b; RlS^Hs-CH^C-
SCHEMAT 11m
Wzór 52(RkH)
Wzór 53
Wzór 51a,b,c
SCHEMAT 11(2)
Wzór 3α Wzór 3b
CO2CH3
Wzór 55 |
Wzór 56α Wzór 56b
SCHEMAT 12(1)
1) NaOH
2) SOCI2
COCl
1) NaOH
2) S0C12 V
Wzór 57a
COCl
Wzór 57b cd. SCHEMAT 12(2)
181 918
Ar'NHRa
Wzór 58
i
RQ-N-Ar' Ra-N-Ar'
Wzór 59α Wzór 59b co. SCHEMAT 12(3)
Wzór 60
Wzór 63
Wzór 66
181 918
Wzór 72
Wzór 75
Wzór 78
Wzór 84
181 918
Wzór 87
Wzór 90
Wzor 93
Ń-(CH2 )mR3
Wzór 98
-KH2)m-Ń «3
Wzór 97
II - CAr
Wzór 99
R7
Wzór 100
Wzór 101
181 918
-NCOAr' Ra
Wzór 105
-CON-Ar' Ra
Wzór 106 ~ NCO (C H2)n~ cykloalkil έα
-NCOCH2Ar' Ra
Wzór 108
Wzór 109
Wzór 120
Wzór 134
181 918
Wzór 136
ArO^CON R
θ R7
Wzór 137 cykloalkil (CH2 J^CON
Ra R7
Wzór 138
Ar'C0CH2
Wzór 139
Ar'-NC0N Ra Rb R7
Wzór 140
181 918
Wzór 141
Ar’NCOCl Ra
Wzór 142
Ar-NCONHRb
Wzór 143
Wzór 144
COCl
Wzór 145
Wzór 146
Ar'COCH2
Wzór 147
181 918
Wzór 148
Wzór 149
-N-CON-Αγ' i I Rq Rb
Wzór 150
Wzór 151
Wzór 152
181 918
Wzór 153
Wzór 154
Wzór 155 ch3
Wzór 156
Cl
Wzór 157
181 918
Wzór 158
Wzór 159
Wzór 161
Wzór 163
181 918
Wzór 164
Wzór 167
Wzór 169
181 918
181 918
Wzór 176
Wzór 177
Wzór 178
Wzór 179
Wzór 180
Wzór 181
181 918
Wzdr 182
Wzór 183
Wzór 184
Wzór 187
181 918
Wzór 188
Wzór 189
Wzór 190
Wzór 193
181 918
0’
OCH3 CH3
Wzór 197
Wzór 198
Wzór 199
181 918
Wzór 200
Wzór 201
Wzór 202
CH2N(CH3 )2
Wzór 205
181 918
Wzór 206
Wzór 208
Wzór 209
Wzór 210
181 918
Wzór 211
Wzór 212
Wzór 213
Wzór 214
0^0 Ν HCOCH2~N(C Η3 )2
Wzór 217
Wzór 218
Wzór 219
181 918
CH2CO2C2H5
Cl
Wzór 220
Wzór 221
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki azaheterotricykliczne o wzorze 1, w którym
    Z oznacza skondensowany pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony chlorem, pierścień izooksazolu, pierścień pirazolu podstawiony CrC3 alkilem lub pierścień pirymidyny podstawiony CrC3 alkilem lub pierścień tiofenu,
    Y oznacza grupę (CH2)n, w której n oznacza liczbę całkowitą 0-2, grupę CH podstawioną alkilem, atom tlenu, siarki lub grupę NH,
    A-B oznacza grupę o wzorze 97 lub 98, w których m oznacza 1-2, przy czym gdy n=2, to m nie może oznaczać 2, R3 oznacza grupę o wzorze 99, w której Ar oznacza ewentualnie podstawiony grupą Cj-C^ alkilową, chlorem, grupą CrC2 alkoksylową fenyl, który to fenyl jest podstawiony dalej w pozycji 4 jedną z następujących grup:
    grupą benzamidową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym grupą trifluorometoksylową, grupą CrC3 alkilotio, grupą N-Cj-C2-alkilobenzamidową, grupą N-C1-C2dialkiloaminometylobenzamidową tiofenokarboksyamidową ewentualnie podstawioną w pierścieniu tiofenu grupą C]-C3 alkilową, grupą furanokarboksyamidową, grupą chlorobenzo[b]tiofenokarboksyimidową, grupą metylofenyloaminokarbonyloaminową,
    R[ i R2 oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, niższą grupę Cj-C3 alkilową, grupę CrC3 dialkiloaminosulfonylową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze 134 i 135, w których Rj i R2 oznaczaj ą wodór lub chlor, a pozostałe podstawniki maj ą znaczenia podane w zastrz. 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze 225, w którym Rj i R2 oznaczają wodór lub chlor, a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze 231 i 232, w których R oznacza atom wodoru a pozostałe podstawniki mają znaczenia podane w zastrz. 1.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze 233 i 234, w których R oznacza grupę C[-C3 alkilową, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  6. 6. Związek według zastrz. 1 wybrany spośród związków o wzorze 235 i 236, w których R oznacza atom wodoru, a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych związków azaheterotricyklicznych o wzorze 1, w którym
    Z oznacza skondensowany pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony chlorem, pierścień izooksazolu, pierścień pirazolu podstawiony CrC3 alkilem lub pierścień pirymidyny podstawiony Cj-C3 alkilem, pierścień tiofenu,
    Y oznacza grupę (CH2)n, w której n oznacza liczbę całkowitą 0-2, grupę CH podstawioną CrC3 alkilem, atom tlenu, siarki lub grupę NH,
    A-B oznacza grupę o wzorze 97 lub 98, w których m oznacza 1 -2, przy czym gdy n=2, to m nie może oznaczać 2, R3 oznacza grupę o wzorze 99, w której Ar oznacza ewentualnie podstawiony grupą Ci-C2 alkilową, chlorem, grupą alkoksylową fenyl, który to fenyl jest podstawiony dalej w opozycji 4 jedną z następujących grup:
    grupą benzamidową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym, grupą trifluorometoksylową, grupą C|-C3 alkilotio, grupą N-C ] -C^-alkilobenzamidową, grupą N-C ] -C2-dialkiloaminomety lobenzamidową,
    181 918 tiofenokarboksyamidową ewentualnie podstawioną w pierścieniu tiofenu grupąCi-C3 alkilową, grupą furanokarboksyamidową, grupą chlorobenzo[b]tiofenokarboksyimidową, grupą metylofenyloaminokarbonyloaminową,
    Rj i R2 oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, niższągrupę C i~C3 alkilową, grupę Cj-C^ dialkiloaminosulfonylową, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, znamienny tym, że związek o wzorze 3a i 3b, a których podstawniki mają wyżej podane znaczenia poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 226, w którym Ar ma wyżej podane znaczenie, a Q oznacza atom chloru lub grupę hydroksylową zaktywowaną przez konwersję do mieszanego bezwodnika lub zaktywowaną za pomocą odczynnika sprzęgającego do peptydów.
  8. 8. Środek farmaceutyczny do leczenia chorób charakteryzujących się nadmiernym zwrotnym pochłanianiem wody oraz zastoinowej niewydolności serca, marskości wątroby, zespołu nerczycowego, uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego, chorób płuc i niedoborem sodu we krwi u ssaków, zawierający substancję czynną i akceptowalny nośnik farmaceutyczny, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera skuteczną farmakologicznie ilość nowego związku azaheterotricyklicznego o wzorze 1, w którym
    Z oznacza skondensowany pierścień fenylowy ewentualnie podstawiony chlorem, pierścień izooksazolu, pierścień pirazolu podstawiony C,-C3 alkilem lub pierścień pirymidyny podstawiony Cj-Cj alkilem, pierścień tiofenu,
    Y oznacza grupę (CH2)n, w której n oznacza liczbę całkowitą 0-2, grupę CH podstawioną CrC3 alkilem, atom tlenu, siarki lub grupę NH,
    A-B oznacza grupę o wzorze 97 lub 98, w których m oznacza 1 -2, przy czym gdy n=2, to m nie może oznaczać 2, R3 oznacza grupę o wzorze 99, w której Ar oznacza ewentualnie podstawiony grupą CrC2 alkilową, chlorem, grupą CrC2 alkoksylową fenyl, który to fenyl jest podstawiony dalej w pozycji 4 jedną z następujących grup:
    grupą benzamidową, ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym, grupą trifluorometoksylową, grupą Ct-C3 alkilotio, grupą N-Ci-C^-alkilobenzamidową, grupą N-C1-C2dialkiloaminometylobenzamidową, tiofenokarboksyamidową ewentualnie podstawioną w pierścieniu tiofenu grupą C j-C3 alkilową, grupą furanokarboksyamidową, grupą chlorobenzo[b]tiofenokarboksyimidową, grupą metylofenyloaminokarbonyloaminową,
    Ri i R2 oznaczająatom wodoru, atom chlorowca, niższągrupę Cj-C^ alkilową, grupę Cj-C3 dialkiloaminosulfonylową, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
    ♦ ♦ ♦
PL94304496A 1993-07-29 1994-07-29 N o w e z w i a z k i a z a h e t e r o t r i c y k l i c z n e , s p o s ó b i c h w y t w a r z a n i a , o r a z s r o d e k f a r m a c e u t y c z n y z a w i e r a j a c y t e z w i a z k i PL PL PL PL PL PL PL PL PL181918B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10000393A 1993-07-29 1993-07-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL304496A1 PL304496A1 (en) 1995-02-06
PL181918B1 true PL181918B1 (pl) 2001-10-31

Family

ID=22277639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94304496A PL181918B1 (pl) 1993-07-29 1994-07-29 N o w e z w i a z k i a z a h e t e r o t r i c y k l i c z n e , s p o s ó b i c h w y t w a r z a n i a , o r a z s r o d e k f a r m a c e u t y c z n y z a w i e r a j a c y t e z w i a z k i PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5512563A (pl)
EP (1) EP0640592B1 (pl)
JP (1) JP3630449B2 (pl)
KR (1) KR100347478B1 (pl)
CN (1) CN1064354C (pl)
AT (1) ATE175198T1 (pl)
AU (1) AU676737B2 (pl)
BR (1) BR1100538A (pl)
CA (1) CA2128955C (pl)
CZ (1) CZ179894A3 (pl)
DE (1) DE69415614T2 (pl)
DK (1) DK0640592T3 (pl)
EC (1) ECSP941135A (pl)
ES (1) ES2125377T3 (pl)
FI (4) FI108433B (pl)
GR (1) GR3029758T3 (pl)
HU (1) HU221017B1 (pl)
IL (1) IL110436A (pl)
NO (1) NO308601B1 (pl)
NZ (2) NZ264116A (pl)
PE (1) PE17995A1 (pl)
PL (1) PL181918B1 (pl)
RU (1) RU2149160C1 (pl)
SG (1) SG52312A1 (pl)
SK (1) SK281194B6 (pl)
TW (1) TW402592B (pl)
ZA (1) ZA945604B (pl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1097920B1 (en) * 1993-07-21 2004-09-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediate for condensed benzazepine derivatives
US5736538A (en) * 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic Benzazepine vasopressin antagonists
US5693635A (en) * 1993-07-29 1997-12-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5834461A (en) * 1993-07-29 1998-11-10 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5843952A (en) * 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5869483A (en) * 1993-07-29 1999-02-09 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5739128A (en) * 1993-07-29 1998-04-14 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5532235A (en) * 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
AU3296497A (en) * 1996-06-13 1998-01-07 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
AU8592598A (en) * 1997-07-30 1999-02-22 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
JP2001514253A (ja) * 1997-09-04 2001-09-11 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション インテグリンレセプターアンタゴニスト
US6992079B2 (en) * 1997-11-20 2006-01-31 President Fellows of Harvard College Substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
JP3790425B2 (ja) * 1997-11-20 2006-06-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーヴァード カレッジ 異常な細胞増殖を特徴とする病気を治療および予防するための置換１１−フェニル−ジベンズアゼピン化合物
US6291449B1 (en) 1998-09-23 2001-09-18 Children's Medical Center Corporation Use of 11-phenyl-dibenzazepine compounds to treat diarrhea or scours
US6800658B2 (en) * 1997-11-20 2004-10-05 Children's Medical Center Corporation Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment of prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
CA2319649A1 (en) * 1998-01-28 1999-08-05 Mitsunori Waki Preventives or remedies for vision disorders
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
WO2002002488A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for modulating nuclear receptor coactivator binding
US7001898B2 (en) * 2000-07-05 2006-02-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
MXPA04003358A (es) * 2001-10-12 2004-07-08 Serenix Pharmaceuticals Llc Antagonistas de vasopresina v1a de ?-lactamilo.
DE602004023501D1 (de) * 2003-06-17 2009-11-19 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte spirobenzazepine
WO2005103693A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Galapagos N.V. Methods, compositions and compound assays for inhibiting amyloid-beta protein production
EP1627876A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
WO2006102283A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
JP2010504352A (ja) 2006-09-22 2010-02-12 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ バソプレッシン拮抗薬としてのスピロベンズアゼピン類
PT2078022E (pt) 2006-09-22 2012-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Espiro benzazepinas utilizadas como antagonistas de vasopressina
CN105481788A (zh) * 2006-10-28 2016-04-13 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2009078999A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
JP5690286B2 (ja) 2009-03-04 2015-03-25 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド ホスホチオフェン及びホスホチアゾールｈｃｖポリメラーゼ阻害剤
WO2011005842A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
PL3351104T3 (pl) 2010-07-01 2021-06-14 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Związki do stosowania w leczeniu okresowych zaburzeń wybuchowych
CN103923007B (zh) * 2014-01-03 2016-07-06 大连理工大学 一类吖啶类化合物及其应用
ES2748029T3 (es) 2014-03-13 2020-03-12 Univ Indiana Res & Tech Corp Moduladores alostéricos de proteína núcleo de hepatitis B
SG10202001065SA (en) 2014-03-28 2020-04-29 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
TWI721016B (zh) 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
CN106083728B (zh) * 2016-06-01 2018-06-05 洛阳师范学院 二芳基并二氮杂卓类化合物的合成方法
AU2017326356A1 (en) 2016-09-15 2019-04-11 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis B core protein modulators
CA3055194A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Assembly Biosciences, Inc. Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
AU2018236188B2 (en) 2017-03-13 2022-01-27 Assembly Biosciences, Inc. Process for making hepatitis B core protein modulators
MX2020002762A (es) 2017-09-15 2020-09-17 Azevan Pharmaceuticals Inc Composiciones y métodos para tratar una lesión cerebral.
JP7330828B2 (ja) * 2018-09-20 2023-08-22 日清食品ホールディングス株式会社 ＥＮａＣ活性化能を有する化合物
WO2020059660A1 (ja) * 2018-09-20 2020-03-26 日清食品ホールディングス株式会社 ＥＮａＣ活性化能を有する化合物
EP3946301A4 (en) * 2019-04-02 2023-08-09 The University of Chicago REMODILINS FOR RESPIRATORY TRACT REMODELING AND ORGAN FIBROSIS
TW202246273A (zh) * 2021-03-05 2022-12-01 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 新型苯并氮雜卓并環衍生物
TWI866438B (zh) * 2022-09-05 2024-12-11 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 苯並氮雜卓並環化合物鹽型、晶型及其應用
WO2026002248A1 (zh) * 2024-06-28 2026-01-02 上海济煜医药科技股份有限公司 作为v2受体拮抗剂的苯并氮杂卓并环衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0382185B1 (en) * 1989-02-10 1994-06-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DK0450097T3 (da) * 1989-10-20 1996-05-20 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
TW199153B (pl) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (pl) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
EP0533243B1 (en) * 1991-09-16 1997-12-17 Merck & Co. Inc. Hydantoin and succinimide-substituted spiroindanylcamphorsulfonyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
JPH07179430A (ja) 1995-07-18
KR100347478B1 (ko) 2002-12-06
EP0640592B1 (en) 1998-12-30
AU6877694A (en) 1995-02-09
KR950003294A (ko) 1995-02-16
IL110436A0 (en) 1994-10-21
HU221017B1 (hu) 2002-07-29
ECSP941135A (es) 1995-02-27
NZ264116A (en) 1996-11-26
DE69415614D1 (de) 1999-02-11
FI943542A0 (fi) 1994-07-28
FI108433B (fi) 2002-01-31
GR3029758T3 (en) 1999-06-30
CA2128955C (en) 2006-11-14
FI111076B (fi) 2003-05-30
ZA945604B (en) 1995-03-09
NO942817D0 (no) 1994-07-28
CN1106802A (zh) 1995-08-16
AU676737B2 (en) 1997-03-20
US5512563A (en) 1996-04-30
CN1064354C (zh) 2001-04-11
RU94027580A (ru) 1997-05-27
NO308601B1 (no) 2000-10-02
CZ179894A3 (en) 1995-02-15
FI20011102L (fi) 2001-05-25
SK88094A3 (en) 1995-05-10
ATE175198T1 (de) 1999-01-15
SG52312A1 (en) 1998-09-28
SK281194B6 (sk) 2001-01-18
BR1100538A (pt) 2000-08-08
IL110436A (en) 2003-12-10
FI111077B (fi) 2003-05-30
FI20011101L (fi) 2001-05-25
HK1011362A1 (en) 1999-07-09
EP0640592A1 (en) 1995-03-01
CA2128955A1 (en) 1995-01-30
HUT71548A (en) 1995-12-28
NO942817L (no) 1995-01-30
DK0640592T3 (da) 1999-08-30
PE17995A1 (es) 1995-07-18
PL304496A1 (en) 1995-02-06
FI111075B (fi) 2003-05-30
FI943542L (fi) 1995-01-30
TW402592B (en) 2000-08-21
RU2149160C1 (ru) 2000-05-20
DE69415614T2 (de) 1999-08-26
NZ299340A (en) 2000-08-25
HU9402223D0 (en) 1994-09-28
FI20011100L (fi) 2001-05-25
ES2125377T3 (es) 1999-03-01
JP3630449B2 (ja) 2005-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181918B1 (pl) N o w e z w i a z k i a z a h e t e r o t r i c y k l i c z n e , s p o s ó b i c h w y t w a r z a n i a , o r a z s r o d e k f a r m a c e u t y c z n y z a w i e r a j a c y t e z w i a z k i PL PL PL PL PL PL PL PL
US5849735A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
JP4219978B2 (ja) 三環式ベンズアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト
AU4904296A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1996022295A9 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
SK88194A3 (en) Tricyclic diazepine antagonists of vazopresin and oxytocin
EP0811008B1 (en) Bicyclic benzazepine derivatives as vasopressin antagonists
US5760031A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5747487A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5854236A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5693635A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5739128A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
WO1997047624A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5736538A (en) Tricyclic Benzazepine vasopressin antagonists
US5843952A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
HK1011362B (en) N-acylated tricyclic azaheterorings useful as vasopressin antagonists
MXPA97005410A (en) Antagonists of vasopresina triciclicos de benzazep