CZ179894A3 - Tricyclic benzazepines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon - Google Patents

Tricyclic benzazepines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ179894A3
CZ179894A3 CZ941798A CZ179894A CZ179894A3 CZ 179894 A3 CZ179894 A3 CZ 179894A3 CZ 941798 A CZ941798 A CZ 941798A CZ 179894 A CZ179894 A CZ 179894A CZ 179894 A3 CZ179894 A3 CZ 179894A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
lower alkyl
formula
group
hydrogen
Prior art date
Application number
CZ941798A
Other languages
English (en)
Inventor
Jay D Albright
Marvin F Reich
Fuk-Wah Sum
Xuemei Du
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of CZ179894A3 publication Critical patent/CZ179894A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/18—Ring systems of four or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D225/08—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/18—[b, e]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D279/30—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with acyl radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových tricyklických nepeptídových antagonistů vasopresinu, které jsou užitečné při léčbě chorob, při níž je požadována snížena hladina vasopresinu, jako jsou kongestivní srdeční selhání, choroby, při nichž dochází k nadměrné renální reabsorpci vody a choroby, projevující se zvýšenou vaskulární resistencí a koronární vasokonstrikcí.
Dosavadní stav techniky
Vasopresin je uvolňován ze zadního laloku podvěsku mozkového buď jako odpověď na zvýšenou osmolaritu plasmy detegovanou mozkovými osmorečeptory nebo snížený objem krve. a krevní tlak, které jsou-detegovány receptory nízkého tlaku a objemu krve a arteriálními baroreceptory. Tento hormon uplatňuje· své-účinky prostřednictvím-dvou d-obře definovaných podtypů receptorů, t j .- vaskulárního receptoru V^ a renálního epithelového receptoru V'2. Antidiurese indukovaná vasoprésinem, která je zprostředkována renálními epithelovými receptoru V2, napomáhá udržet normální osmolaritu plasmy, objem a tlak krve.
Vasopresin se podílí na některých případech kongestivního srdečního selhání, při nichž je zvýšená periferní resistence. Antagonisty V^ mohou snižovat systemickou vaskulární resistenci, zvyšovat výkonnost srdce a zabraňovat koronární vasokonstrikcí vyvolané vasopresinem. U chorob, při nichž dochází ke.-zvýšení celkové periferní resistence a změněnému lokálnímu toku krve pod vlivem vasopresinu, mohou být antagonisty νχ terapeutickými činidly. Antagonisty
V-jl mohou snižovat krevní tlak, indukovat hypotensní účinky a mohou být tedy terapeuticky užitečné při léčbě některých typů hypertense. .
Blokování receptorů v2 je užitečné při léčbě chorob, při nichž dochází k nadměrné renální reabsorpci volné vody. Antidiuresa je regulována uvolňováním vasopresinu (antidiuretického hormonu) z hypothalamu. Přitom se vasopresin váže ke specifickým receptorům na ledvinových sběrných tupulárních buňkách. Tato va2ba stimuluje adenylyl cyklasu a povzbuzuje cAMP-mediovanou inkorporaci vodních pórů do luminálního povrchu těchto buněk. Antagonisty V2 mohou opravovat retenci tekutiny při kongestivníra srdečním selhání, cirrhose jater, nefrotickém syndromu, poranění centrálního nervového systému, plicních- chorobách a hyponatremii.
*,lt (
Vysoká hladina vasopresinu se vyskytuje při i kongestivním sredečním selhání, které je častější u starších pacientů, kteří trpí chronickou srdeční chorobou. U pacientů s hyponatremickým kongestivním srdečním selháním a zvýšenou hladinou vasopresinu může být antagonista V2 užitečný při , podporování vylučování volné vody tím, že antagonizuje účinek antidiuretického hormonu. Na základě biochemických a farmakologických účinků tohoto hormonu se od ahtagónistů vasopresinu očekává, že budou terapeuticky užitečné, při jk ’ > léčbě a/nebo prevenci hypertense, srdeční nedostatečnosti, ‘ koronárním vasospasmu, srdeční’ischemii, renálním vasospasmu, cyrrhose jater, kongestivním srdečním selhání, nefrotickém syndromu, mozkovém edemu, cěrebrální ischemii, mozkové mrtvici spojené s haemorrhagií, thrombotickém krvácení.a abnormálních stavech retence vody.
* Peptidové antagonisty vasopresinu jsou popsány v následujícím dosavadním stavu techniky: M. Manning et al.,
J. Med. Chem. 35, 382 (1992); M. Manning et al., J. Med. Chem. 35, 3895 (1992); H. Gavras a B Lammek, US patent č. 5 070 187 (1991); M. Manning. a W. H.-Sawyer, US patent č. 5 055 448 (1991); F. E. Ali, US patent č. 4 766 108 (1988); R. R. Ruffolo et al., Drug News and Perspective, 4(4), 217,- květen 1991. P. D. Williams et al. referovali o účinných hexapeptidovych oxy_to_ci.no_v_ýc h_an.tagonis-tech_(-J___Med. Chem. 35, 3905 (1992), které také vykazují slabou antagonistickou účinnost na vasopresin pří vazbě na receptory V-j_ a V2_._ Peptidoyé^antagonisty..vasopresinú .mají :
nevýhodu v tom, že nejsou orálně účinné a. mnohé z nich nejsou selektivními antagonisty, poněvadž také vykazují částečnou agonistickou účinnost.
Nedávno· byly zveřejněny nepeptidové antagonisty vasopresinú [Y. Yamamura'et al.] Science 252, 579 (1991); Y. Yamamura et al., Br.J. Pharmacol.· 105, 787 (1992); Ogawa et al., (Otsuka Pharm. Co., LTD^rEP 0514657-A1; JP 04154765-A; EP— 3-8 2-1-8-5-=- A-2-;—a—WO—91-05-54-9-.—Ggawa—e-t—a-1——{-Qt-suka—Pharm·;— Co.) popsal v EP.47Ό514Α karbostyrilové deriváty a' farmaceutické přípravky na jejich bázi. Nepeptidový oxytocinový a vasopresinový antagonista byl popsán v patentech firmy Merck and Co.: M. G. Bock. a P. D. Williams,
EP—0.5.3.3.2.4-2A ;—M-.- G .· -Bock- e-t· - a-l-. -,-EP-053-3-2-4-4A-,—Er-b—D·;F. Verber, P. D. Williams, EP 0533240A; a K. Gilbert et al., EP 0533243A.
Předčasný porod může způsobit novorozenci zdravotní problémy a dokonce až smrt, přičemž klíčovým mediátorem v mechanismu práce k porodu je peptidový hormon oxytocin. Na základě farmakologického účinku oxytocinu jsou antagonisty tohoto. hormonu užitečné při prevenci předčasné práce k porodu [B. E. Evans et al., J. Med. Chem. 35 , 3919 (1992 ),'
J. Med. Chem. 36, 3993 (1993) a citace v těchto publikacích uvedené].
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou antagonisty peptidového hormonu oxytocínu a jsou užitečné při potlačování předčasného porodu.
Tento vynález se tedy týká nových tricyklických derivátů, které vykazují antagonistickou účinnost na receptory Vj a/nebo V2 a antagonistickou účinnost in vivo na vasopresin. Tyto sloučeniny také vykazují antagonistickou účinnost na receptory oxytocinu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou obecného vzorce I tricyklické benzazepiny
kde
Y.' představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu;
skupinu vzorce NCOCH3, N-nižsi alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHNH-nižší alkyl, s 1 až 3. atomy uhlíku, CHNH2, CHN[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uh-líku]2, CHO-nižší alkyl s 1-až 3 atomy uhlíku, CHS-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo, skupinu vzorce
I 1 v .
C=o ,. kde'·';
I n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;
A-B představuje skupinu obecného vzorce
-(CH2)p-N nebo N~'CH2-m'
R5 m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2, přičemž když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n~ a n znamená číslo 2, může m představovat též číslo 0 a když n znamená číslo 0, m může též znamenat číslo 3, přičemž také když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n- a n znamená číslo 2, m může též znamenat číslo 2;
R^ představuje vodík, halogen (chlor, brom, fluor nebo jod), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -S-nižší. alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SH, -SO-nišší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
-SO2~nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CF3, nižší alkyl s 1 'až 3 atomy uhlíku, O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N02, “NH2, -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2, -SO2NH2, -SO2NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2;
’ ’ i
R2 představuje vodík, chlor, brom, fluor, jod,_____ hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s. l až 3 atomy uhlíku nebo O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo r^ a R2 dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu; ______________L___;
R3 představuje skupinu obecného vzorce
C—0 —,-’kde“— —
I
Ar
Ar představuje zbytek obecného vzorce
R
X
X představuje kyslík, síru nebo skupinu -NCH3 nebo -N-COCH3;
R4 představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -CQ-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl-CO, fenyl-SC>2, tolyl-SC>2, SC>2~nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek-obecného vzorce
«>
R5 představuje vodík,. methylskupinii, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu;
Rg představuje
a) zbytek obecného V2orce
-NCOAr', -CON-Ar', NCON-Ar', -NCO(CH2)n.-cykloalkyl,
-NSO2 _nižší alkyl s 1 až 8,.;,atomy uhlíku nebo Ra
-NSO?-nižší alkenyl s 1 až S atomy uhlíku, přičemž i
F!
r\ pod označením cykloalkyl se rozumí cykloalkylskupina se až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopentenylskupina;
Ra představuje,atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce (CH,).·
Λ. '
-( CH, ) e- ( C ri , )
2'q
-(ch2),- «* ,
-(CH2)2O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -CH2CH2OH;
q představuje číslo 1 nebo 2;
JJ. ' <
.R£-_ρředs-tavuj.e—a.tom,-V-o.dik.u.,T_me.t hyJLs.ku p.inu nebo ethylskupinu;
b) zbytek obecného.vzorce
kde R2 má výše uvedený význam;
c) zbytek obecného vzorce Rb
-li-COJ , kde
J představuje zbytek Rg, nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nižší alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, O-nižší alkylskupinu s. 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, -O-nižší alkenylskupinu se 2 až 3 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo skupinu obecného vzorce -CH2-K, kde
K představuje halogen, hydroxyskupinu, zbytek tetrahydrófuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo'heterocyklický zbytek obecného vzorce \ _ / G~F kde
D, Ξ, F a G představuje vždy atom'uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován halogenem, nižší alkylskupinou s 1 až' 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHO, nižší- alkoxyskupinou ε· 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -CO2~nižší alkyl s 1 až- 3 atomy uhlíku a
R a R^ mají výše uvedený význam;
d) skupinu obecného vzorce
A
-N-COCHAr' i
Řeháci
-O-C-nižši alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, r-..
S-( CHJ j-K ,/Rb
-NH(CH2)
/*b .kde--------- - ...______... .......
Rn představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhíku, skupinu -O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydr'oxyskupi'nua .........— — _ --------má výše uvedený význam;
Ar' představuje, skupinu obecného vzorce
Ry představuje vodík, methvlskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trif luormethylskupinu; ’’ i
R8 a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu
-S.-A.,ažta3„atomy_uhMku/_rskupinu_O2ni<žšiíalkyl_s 1 až 3 ^tomy^ uhlíku, S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu
-sCF3, -OCF3, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
R10 představuje halogen, vodík nebo nižší až 3 atomy uhlíku;
l.kylskupinu s 1
W představuje kyslík, síru, iminoskupinu,.skupinu N-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, ŇČO-nižší alkyl s l až 3 atomy uhlíku nebo NSC^-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
skupina obecného vzorce
představuje
1) přikondenzovanou fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a nižší alkylaminoskupinu s l až 3 atomy uhlíku,
2) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
3-)· šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující l atom dusíku,
4) pětičlenný nebo šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 2 atomy dusíku, nebo
5) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku, spolu s, bud jedním atomem kyslíku, nebo jedním atomem síry, přičemž tento pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh já popřípadě substituován nižší alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, formylskupinou, skupinou obecného vzorce /Rb í C H 2 ) q N •Ϊ halogenem nebo nižší alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku.
Přikondenzovaným heterocyklickým kruhem může být například furanový, pyrrolový, pyrazolový, thiofenovýj thiazolový, ox-azolový, inidazolový, pyrimidinový nebo pyridinový kruh, který může být substituovaný nebo ——ne sub s t-i-tuovaný ——........——
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce I spadají - určité podskupiny>-kterým-se-dává-přednost. Přednost se-tedy dává sloučeninám obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce
OO , kde
I
Ar
kde Pg, Rg a P-? mají výše uvedený-význam.
Zejména se dává přednost těm sloučeninám, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce
C=0
Ar a Ar představuje zbytek obecného vzorce
*7
Rg představuje zbytek obecného vzorce NHCOAr', kde Ar' představuje zbytek obecného vzorce
kde R8, Rg a W mají výše uvedený význam.
Také se ve značné míře dává přednost sloučeninám obecného vzorce I, kde Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n-, kde n představuje číslo 0 nebo 1; A-B představuje skupinu obecného vzorce nebo
Ri
T-(CH2jn- a
R4, ,· R5 / Rg t R7 f Rg 1 Rg a R mají výše uvedený význam; a m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do • Největší přednost se obecně cíává sloučeninám obecného vzorce I, v nichž· ,Y představuje skupinu vzorce ~^Cfí2^n-' n PÍedstavhje číslo 1; A-B představuje skupinu obecného vzorce
-H nebo N-(CH,)
I I r3 r3 nebo 2;
obecného vzorce kde m představuje číslo R3 představuje skupinu
Ar a Ar představuje zbytek obecného vzorce Rs
R6představuje zbytek obecného vzorce . ν.τ/^ο * -v- t iik-oriJL
P<M,T_ Ά > 1 -λ >- I _ νΤΓ'ΓΊ f ^·5 1 l/\rf nx f m r <- j axwú.iň.j' _t. f
—......RaR.
a........Ra-..-.-- --------—“a':— kde Ar1 představuje zbytek obecného vzorce
označení cykloalkyl1' a W' mají výše uvedený význam, přičemž substituenty Rg a Rg přednostně představují ortho-vázané skupiny zvolené ze souboru zahrnujícího trifluormethylskupinu, chlor, methoxyskupinu, methylskupinu, methylthioskupinu nebo trifluormethyloxyskupinu nebo Ar' představuje disubstituovaný derivát, v němž Rg a Rg nezávisle představuje vždy chlor, methoxyskupinu nebo methylskupinu.
Velmi vysoká přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I,'v nichž Y představuje skupinu -(CH2)n~, kde n předstayujewčislo„0„.nebo„l,_______<_______________ skupina obecného
představuje přikondenzovaný fenylový, substituovaný fenylový, thiofenový, furanový, pyrrolový nebo pyridinový
- 14 14
Λ
-jt
•.ΐ' kruh; A-B představuje skupinu obecného vzorce
I I
-(<2Η2)η-Ν nebo N-(CH2)m- ' , R3 R3 ' i kde m představuje číslo ,1, když n znamená číslo lam představuje číslo 2, když n*znamená číslo 0;
R3 představuje skupinu obecného vzorce 1 c=o
Ar a Ar představuje zbytek obecného vzorce 'Rt
«7 '
Rg představuje zbytek obecného vzorce
- -NCOAr' nebo ,.NCOCH2Ar,
I i Ra Ra kde Ar' představuje zbytek obecného vzorce
- : lÍ -jí Ič a Ra, Rb, R1? R2, R4, R5, Rg, R?, Rg, Rg a W' mají výše uvedený význam.
.Vůbec největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce
-kde—m—p ř e d s ta vu je-ce-l-š-čí-sio—1—neb o- 2-,—a—Rma-j-í—výš e uvedený význam;
. _ —R^ představuje skupinu -obecného vzorce
OQ
I
Ar a Ar představuje zbytek obecného vzorce Rs
I ,
Rg- představuje zbytek obecného vzorce
-NCOAr', -CON-Ar', NCON-Ar·', -NCO(CH2)n-cykloalkyl,
R.
R.
*a Ka ’ “NCO C H 2 Ar -'V-^CH 2C O Ar'1”;---- '---- ~~~------Ra přičemž pod označením cykloalkyl se rozumí cykloalkylsku‘pina^se^-J^až ’7'atomy uhlíku' nebocyklohexenyl nebo cvklopentenylskupina a Ar' představuje zbytek obecného vzorce
Ra nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R^, R?, Rg, Rg, R10 a W mají výše uvedený význam.
i Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovat způsobem znázorněným ve schématu I reakcí tricyklického derivátu vzorce 3a a 3b se substituovaným nebo nesubstituovaným 4-nitrobenzoylchloridem vzorce 4, přičemž vzniknou intermediární produkty vzorce 5a a 5b. Redukcí nitroskupiny v meziproduktech 5a a 5b se získají 4-aminobenzoylderiváty vzorce 6a a 6b. Redukce nitroskupiny v meziproduktech 5a a 5b se muže provádět' za katalytických redukčních podmínek (za.použití systému vodík-palladium na uhlíku nebo palladium na uhlíku-hydrazin-ethanol) nebo za podmínek chemické redukce (za použití systému chlorid cínatý-ethanol, zinek-kyselína octová nebo chlorid titanitý) a podobnými redukčními postupy, které jsouv tomto.oboru známy .·?- pro redukci nitroskupiny na amino.skupinu. Podmínky konverze s nitroskupiny na aminoskupinu se'volí. s ohledem na jejich kompatibilitu se zachováním jiných funkčních skupin, které . . jsou. v .molekule přítomny., . . ...
Reakcí sloučenin vzorce 6a a 6b s aroylchloridem nebo ..podobnými aktivovanými, deriváty a-rylkarboxylových kyselin v rozpouštědlech, jako je chloroform, dichlormethan, dioxan, tetrahydrofuran, toluen apod., za přítomnosti terciární báze, jako je triethylamin, diisopropyl' ' ethylamin nebo'pyridin apod., se získají sloučeniny vzorce '/ 8a a 8b,. což jsou antagonisty vasopresinu.
« .
r - KHCOlr' : -KHCOHAr ; -NHCO { CH2) „cykloalkyl 5 l
-HHCOCHjA r ’ Rb
Reakcí tricyklického derivátu vzorce 6a a 6b bud s karbamoylderivátem vzorce 9 nebo isokyanatovým derivátem vzorce 10 (viz schéma 2) se získají sloučeniny vzorce 11a a 11b, což jsou antagonisty vasopresinu obecného vzorce I, v nichž Rg představuje skupinu vzorce
-HHCONAr' Rb uú v u j c auv;4 vvuxau, nic 11 j u. zo ^up x j i ci jicjju cuuju.
skupinu.
Schéma 2
6a 6 b
- o —
Γ
R.
Reakcí tricyklického derivátu vzorce 6a a 6b s aryloctovou kyselinou, aktivovanou ve formě chloridu kyseliny vzorce 12, anhydridu, směsného anhydridu nebo aktivovanou pomocí známých aktivačních reakčních činidel se získají sloučeniny vzorce 13a a 13b (viz schéma 3).
Schéma 3
N H C 0 C H 2 A r ’
3o bv
3 b
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y, A-B, Z, R^, R2 a R3 mají výše uvedený význam a arylskupinou zbytku R3 {-COAr) je skupina vzorce *4 se mohou připravit způsobem znázorněným ve schématu 4 reakcí aktivovaného'esteru indol-5-karboxylově kyseliny“vzorce 14 s tricyklickým derivátem vzorce 3a a 3b. Indol-5-karboxylové kyseliny vzorce 14 je možno aktivovat převedením na anhydrid, směsný anhydrid nebo reakcí za použití diethylkyanofosfonátu, Ν,Ν-karbonyídiimidazolu nebo podobného kondenzačního činidla obvyklého v chemii peptidů. Tak napři-, klad se derivát vzorce 15 může připravit reakcí.· kyseliny vzorce 14 a Ν,Ν-karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu, načež se odstraní rozpouštědlo a vzniklý derivát se nechá reagovat se sloučeninou vzorce 3a nebo 3b při- 100 až 120' Č za nepřítomnosti rozpouštědla. Alternativně se může sloučenina vzorce 3a nebo 3b nechat reagovat se sloučeninou vzorce 15 v rozpouštědle., jako je toluen nebo xylen, při teplotě zpětného toku. Aktivační činidlo pro indolové kyseliny vzorce 14 se volí s ohledem*na jeho kompatibilitu se skupinou R^ a jeho reaktivitu vzhledem k tricyklickému derivátu vzorce 3a nebo 3b. Získají se antagonisty vasopresinu..vzorce. ISa^a _}ó„ b. _________________ ...____jíwi. ý .
Sloučeniny obecného vzorce I, kde ϊ, A-B, Z, R·^, R2 a R3 mají výše uvedený význam a arylskupinou zbytku Rg (-COAr) je skupina vzorce
kde Rg představuje skupinu obecného vzorce
je možno-připravit způsobem znázorněným ve schématu 5 tak, ze se nejprve- derivát vzorce 8a nebo ob nechá reagovat s natriumhydridem-,nebo,..podobným-reakčním činidlem, za vzniku amidového aniontu, načež se tento anion nechá reagovat s di~aT'k oxyf ós'f ory Ichroriaem _za—v'žňÍ'ků~měŽ'iprbQ ůJttiTAfžóřce ” Γ7 a nebo 17b. Reakcí těchto meziproduktů s azidem sodným nebo lithným se získají produkty vzorce 18a a 18b.
.-Τη
So
Schéma 5 l ) KoH
II
2) (C2H5O)zP-CJ
Ar’ představuje
A r . představuje .ί '?
. ar *
, Τ.:γ'λ
T
HcHj
K, *
8a v
7b
8 b
Alternativně se mohou produkty vzorce 18a a 18b připravit kondenzací tetrazolového derivátu vzorce 19 s tricyklickým derivátem vzorce 3a nebo 3b (viz schéma 6). Tetrazolkarboxylové kyseliny se pro kondenzaci s tricyklickou sloučeninou vzorce 3a nebo 3b aktivují reakcí s kondenzačními činidly známými v peptidové chemii, přičemž se převedou na chloridy; ánhydridy nebo- směsné’anhydridy.
Schéma 6
Alternativní metodou syntézy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, kde Y, A-B, R^, R2 a Z mají výše uvedený význam a R3 představuje skupinu vzorce
-c=o
I
Ar je kondenzace arylkarboxylové kyseliny vzorce 20a s tricyklickým derivátem vzorce 3a nebo 3b, která je znázorněna ve schématu 7.
Arylkarboxylové kyseliny se pro kondenzaci aktivují převedením na chloridy, bromidy nebo anhydridy kyselin nebo tak, že se nejprve nechají reagovat s aktivačním činidlem, jako je Ν,Ν-dicyklokarbodiimid, diethylkyanofosfonát nebo . podobné aktivační činidlo peptidového-typu. Způsob aktivace kyselin vzorce 20a pro kondenzaci s. tricyklickými deriváty vzorce 3a nebo 3b se volí s ohledem na jeho kompatibilitu s jinými substituenty přítomnými v molekule. Výhodným způsobem je konverze arylkarboxylové kyseliny vzorce- 20a na odpovídající aroylchlorid. Chloridy arylkarboxylových kyselin vzorce 20 se mohou připravovat standardními postupy, které jsou známé v tomto oboru, jako například reakcí-s thionylchloridem,. oxalylchloridem apod. Kondenzační reakce se provádí v rozpouštědle, jako je halogenovaný uhlovodík, toluen, xylen, tetrahydrofuran nebo dioxan, za přítomnosti pyridinu nebo terciární báze, jako je triethylamin apod.· Alternativně se mohou aroylchloridy, připravené z arylkarboxylových kyselin vzorce 20, nechat reagovat s deriváty vzorce 3a a 3b v pyridinu,' popřípadě'za přítomnosti 4-(dimethylamino)pyridinu, za vzniku derivátů vzorce 21a a 21b.
obecně platí, že když jsou arylkarboxylové kyseliny
J»‘·* aktivovány pomocí N,N-karbonyldiimidazolu nebo jiného aktivačního činidla obvyklého v peptidové chemii, je třeba pra27 covat za vyšších teplot, než když se použije aroylchloridú. Reakce se může provádět ve výševroucím rozpouštědle, jako je xylen, nebo bez rozpouštědla při teplotě 100 až 15O°C.
Schéma 7 a 0 ____3_b
1 a 2 1b
a *b jsou h , ch3 neboczHj
Výchozí látky vzorce 3a a 3b ve schématu 1 je možno připravovat metodami, které jsou známy z literatury. Tak například intermediární 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]a2epiny a jejich substituované deriváty je možno připravovat postupy známými z literatury: L. H. Werner et al., J. Med. Chem. 3, 74 až 30 (1965); A. W. H. Wardrop et al., J. Chem. Soc. Perkins Trans I, 1279 až 1285 (1976). .
Substituované 5, ll-dihydrodibenz[b,e]azepin-6-ony se připravují těmito postupy známými z literatury: J.
Schmutz et al., Helv. Chim. Acta, .48, 336 (1965); a redukují se na substituované 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepiny lithiumaluminiumhydridem, diboranem, komplexem diboran-dímethylsulfid a činidly, o nichž je známo, že redukují karbonylovou skupinu amidu na methylenskupinu. Intermediární 10, ll-^dihydrobenz[b,f ]thiazepiny se připravují rovněž postupy známými z literatury, viz například Brewster et al., J. Chem. Soc. Perkin I, 1286 (1976). Redukce dibenz[b,f][1,4]oxazepinů [A. W. H. Wardropet al. J-. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1279 (1976)] a dibenz[b,f][1,4joxazepinll(lOH)onů a dibenz [ b, f ][ 1,4 ] thiazepin-11 (10H) onů (J.
Schmutz et al., Helv. Chim.· Acta,· 43, 336- (1965)] je možno provádět pomocí lithiumaluminiumhydridu v inertním rozpouštědle, jako je dioxan apod. Tricyklické intermediární 6,7dihydro-5H-dibenz(b,d]azepiny vzorce 30 je možno připravovat těmito postupy známými z literatury: T. Ohta et al., Tetrahedron Lett. , 26, 5811 (1985); Wiesner et al., J. Amer. Chem. soc., 77, 675 (1955). Jejich deriváty je možno připravovat kondenzačními postupy, které jsou ilustrovány ve schématu 8. Redukcí nitrosloučenin vzorce 31, po níž následuje uzavření kruhu, se získají laktamy vzorce 32, které se redukují na tricyklické azepiny vzorce 33.
5, ll-dihydro-6H-pyrido[ 3,2-č] [ ljbenzazepiny se připravují postupem známým z literatury - J. Fírl et al., Liebigs Ann. Chem. 469 (1989). Tricyklické 1,2,3,4-tetra-.
hydropyrazolo[4,3-c][1]beznazepiny se připravují následujícím postupem známým z literatury: G. Palazpino et al., Heterocyclíc. Chem., 26, 71 (1989).
Schéma 8
cykloalky] (CHj).2 7
Schéma 8 (pokračování) »
ÍB
řd/C, Ht uzavření kruhu nebo
B H j
Ά r
Ϊ4 ·>-
LAH au,
Ar *COCI
Tricyklické meziprodukty vzorce 42 pro syntézu určitých antagonistů vasopresinu podle tohoto vynálezu obecného vzorce I, kde Y představuje methylenskupinu a m znamená číslo 1, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu 9. Vhodné l-nitro-2-chlor- nebo l-nitro-2-bromheterocykly vzorce 35 se nechají reagovat s alkyllithiem, jako terč.butyllithiem, sek.butyllithiem nebo N-butyllithiem. Při této reakci dojde k výměně chloru za vzniku meziproduktu vzorce 37, který se nechá reagovat s anhydridem vzorce 38. Symbol R12 představuje terc.butyl-, sek.butyl-, n-bu tyl skupinu',“ zbyťěk““2 ,6-ďiměthyTpiperidinu nebo' stericky bráněného nenukleofilního dialkylaminu. Nitrosloučenina vzorce 39 se redukuje vodíkem za přítomnosti vhodného katalyzátoru nebo chemickou cestou (za použití zinku v kyselině octové nebo chloridu titanitého) na intermediární aminosloučeninu vzorce 40. Uzavření kruhu za vzniku cyklického laktamu vzorce 41 se účelně provádí zahříváním meziproduktu v .xylenu nebo inertním rozpouštědle na 100 až 200^0. Cyklické laktamy vzorce 41 se snadno redukují diboranem v tetrahydrofuranu, směsí diboranu a dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu nebo lithiumaluminiumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je·dioxan, na tricyklické sloučeniny vzorce 42..
Alternativně, jak je to znánorněno ve schématu 10, některé z tricyklických derivátů vzorce 42 je možno připravovat kondenzací halogenovaných derivátů vzorce 43 vyvolanou sloučeninami typu palladia nebo mědí,' za vzniku trir cyklickýeh laktamú vzorce 44. Redukcí karbonylové s-kupiny laktamu se získají meziprodukty vzorce 42. Kondenzací halogenovaných derivátů vzorce 45 za účelem uzavření”kruhu pomocí reakčních činidel typu aktivované mědi nebo' typu palladia (což jsou činidla indukující arvlovou kondenzaci) se získají laktamy vzorce 46. Redukcí laktamú vzorce 46 diboranem se získají deriváty vzorce 47. Ullmannova křížová reakce halogenovaných heterocyklických sloučenin s 2-bromnitrobenzeny a podobné křížové reakce za použití sloučenin palladia o nízkém mocenství, jako je tetrakis[trifenylfosfinjpalladium vzorce Pd(PPh3)4 a bis(trifenylfosfin)palla- diumdichlorid vzorce PdCl2(PPh3)2, jsou známé syntetické postupy, viz například N. Shimizu et al.,· Tetrahedron Lett. , 34, 3421.(1993) a citace uvedené v této publikaci; N. M. Ali et al., Tetrahedron, 37,' 3117 (1992) a citace uvedené v této publikaci; J. Stavenuiter et al., Heterocycles, 26, 2711 (1987) a citace uvedené v této publikaci·.
Schéma 10
Tetrahydro-lH-l-benzazepin-5-ony vzorce 51 a tetrahydro-lH-l-benzazepin-2,5-diony vzorce 52 jsou užitečné sloučeniny pro syntézu intermediárních tricyklických heterocyklických látek vzorce 53 a 54 (viz schéma 11). Tetrahydrobenzazepin-5-ony vzorce 51 a 52 je možno formylovat na hydroxymethylenové deriváty nebo nechat reagovat buď s Vilsmeierovým činidlem nebo dimethylacetalem N.N-dimethylformamidu, za.vzniku dimethylaminomethylenových derivátů. Konstrukce heterocyklického kruhu z a-hydroxymethylenketonú reakcí s hydrazinem, K-methylhydrazinem, hydroxylaminem nebo formamidinem se získají pyrazoly, N-methylpyrazoly, oxazoly nebo pyrimidiny. Tyto reakce jsou známy z literatury, tak například Vilsmeierova formylace je popsána v Tetrahedron,
49, 4015-4034 (1993) a v citacích, které jsou uvedeny v této publikaci. Tvorba kruhu je například popsána v J.
Heterocyclic. Chem. 29, 1214 (1992) a v citacích, které jsou uvedeny v této publikaci.
—,-_—s.u b s-t i-t u o v-a n é-a—n e s ubs-t-i-ť uo-va-n é ~t e trah-ydr-o b e n-z a-z e -— pin-2-ony jsou známé sloučeniny; které se připravují reakcí α-tetralonú s azidem sodným za kyselých podmínek [J. Chem. Soc. 456 (1937); Tetrahedron 49, 1807 ( 1993 ) ) (Schmidtóva reakce). Redukcí tetrahydro-lH-benzazepin-2-onú se získají _te.tr.ahy.dx.o~lH=ben.za.zep.i.ny-_v-zo.rc.e_4-3-,—z--nichž—se—acylací------— získají sloučeniny vzorce 49. Oxidace'N-acvltetrahydro-lHbenzazepinů vzorce 49 na odpovídájící 5-onové deriváty představuje standardní oxidační postup, viz například R. L. Augustine a W. G. Pierson, J. Órg. Chem. 34, 1Ó70 (1969).
Syntéza 3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dionů (sloučenin vzorce 52, kde R-^ znamená vodík) již byla popsána, stejně tak jako konverze 3 ,-4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5~dionú ha 4-[(dimethyIamino)methylen]-3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-diony pomocí dimetnylacetalu N,K-dimethylformamidu [W.-Y. Chen a N. W. Gilman, J.
Heterocyclic Chem. , 20, 663 (1983.).). Předcházející odkaz popisuje syntézu 2-methyl-5,7-dihydropyrimido[5,4-d][l]benzazepin-6(6H)-onu, které je možno redukovat za účelem odstranění karbonylového zbytku laktamu, přičemž se získají tricyklické deriváty vzorce 54, kde Z představuje pyrimidinový kruh.
Schéma
Syntéza sloučenin obecného vzorce I, kde R3 představuje skupinu obecného vzorce
C=O
Ar a Ar představuje zbytek obecného vzorce
«7
Rg představuje zbytek obecného vzorce -CON-Ar'
I Ra á' Ar' má výše uvedený význam, se provádí způsobem popsaným ve schématu 12. Tricyklická sloučenina vzorce 3a nebo 3b se' nechává reagovat s monomethyltereftalylchloridem vzorce 55 (tato sloučenina se vyrobí z monomethyltereftalátu a thionylchloridu) za přítomnosti terciární báze, jako je triethylamin, v rozpouštědlech, jako je dichlormethan, tetrahydrof uran, dioxan, toluen apod., za vzniku derivátů .. vzorce. 56a a 56b, Esterové’meziprodukty-vzorce 56a a 56b se hydrolyzují 2 až 10 ekvivalenty hydroxidu alkalického kovu/ jako hydroxidu draselného nebo hydroxidu sodného, ve vodném methanolu nebo ethanolu. Po. okyselení’ a zpracování reakční směsi se získájíodpovídájící kyseliny. Tyto volné kyseliny se působením thionylchloridu převedou ha chloridy kyselin a vzniklé intermediární chloridy kyselin vzorce 57a a 57b se podrobí reakci s aminoarylderiváty. vzorce
Ár'-N-H úl kde Ra představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethyl39 skupinu a Ar' má výše uvedený význam. Tak se získají sloučeniny vzorce 59a a 59b.
3a
5 8 0 ' í £ b ) KaOH 2) SCCf.
1) HoOK
2) SOCIj
COC I
7 q
57b
Schéma
2 (pokračování)
57o 57b
A r * Η H R 0 58
R 0 - H , C H 3 , C 2 H 5
Při jedné ze syntetických metod, která vede ke sloučeninám podle tohoto vynálezu, je možno použít dále uvedených specifických derivátů, které jsou ve schématu 1 ilustrovány obecnými vzorci 3a a 3b. Když se tyto· specifické deriváty vzorce 60, 63, 66, 69, 72, 75, 78, 31, 84, 87, 90 a 93 podrobí reakčním podmínkám uvedeným ve 5chvatu 1, které jsou charakteristické pro acylaci tricyklických sloučenin <*16 představuje vodík) 4-nitrobenzoylchiondem nebo substituovaným 4—nitrobenzoyl— chloridem, za přítomnosti trialkylaminu, jako je triethylamin, v rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, dioxan, tetrahydrofuran, toluen apod., získají se meziprodukty vzorce 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91 a 94. Tyto 4-nitrobenzoylderiváty a substituované 4-nitrobenzoylderiváty se redukují vodíkem za přítomnosti katalyzátoru, jako je.palladium na uhlíku, v rozpouštědlech, jako je'ethanol, směs ethanolú a ethylacetátu·, kyselina octová nebo Ν,Ν-dimethy.lformamid, za vzniku 4-aminobenzo.ylderiv.átú_rí.eb.o_subs.ti.tuov.aných___
4-aminobenzoylderivátů vzorce 62, 65, 68, 71, 74, -77, 80, 83, 86, 89, 92 a 95. Alternativně se popřípadě substituované 4-nitrobenzoylderiváty vzorce 61, 64, 67, 70, 73, 76, 79, 82, 85, 88, 91 a 94 redukuj í· .hydrazinem za přítomnosti palladia na uhlíku v ref luxuj ící.m ethanolú.__,__
Popřípadě substituované 4-aminobenzoylderiváty vzorce 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92 a 95 se riechávajÍTeagovat. 'sThloridem^kýšěliny^óbécňého vzorce
Ar'COCl nebo Ar'NC0Cl
I
.. Ra (kde Ra představuje'atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu), cykloalokyl(CH2)nCOCl, nebo Ar'CH2COCl, za v,42 vzniku produktů znázorněných ve schématu 1, kde Rg má definovaný význam.
5,6-dÍhydroféňanthridm;
(4-nitrobenzoyl) fenanthridin
-(4 - o m i n ob s n z o y I )
5.6-dihydrofenanthridin
ε 6 ( R , | - H ) ε k,í 1 - d I h y ί r ο - 5 Η - dl b » η z. [ b ; · !
ο ι ι ρ I π
(R,6 Η 0 2 S,11-dlhydro-5(‘4 - níírobenioyl) — 5 Η -dlbenzíb.elozepln ίΛ
J»* (J?1S-
KHj ε , 1 1-d 1 hydro-5-(4-cmlnu b · n z o y I ) — 5 H — dIb * n z [b ,a ]az « p
(X — nltrobenzoyi)dIbeni[b.fJÍ1,43oxoz*pln
R7
O , 1 1 - d i h y d r o - 1 O - ( 4 - a rr-ί n ob«nioy!}dlb»ni[b,f][1,4]oxai«pln
. 1 O , 1t-dIhydrod1benz[b,fI(1 ,4] t h 1 o z « p I n
(R1t-CO—ς )—KO2 ' 1 0 , 1 1 -d i hydro-1 04 — η I irob<nzoyl)d]b«nz[b, (Jíl ,4]thtoz<pln
- d 1 hydro-1 D - ( í - o iíh n o btnzoyl ) d 1 b · n z [ b , f] [1 ,4] 1h I o z t p I π
( R , s - Η ) 5/11-dIhydro-10H-dlb*nzEb,<]tt.4)
1-dl hydro-10-(4-c η f n o ''λ* bsnisy!) - 1 O'H - d t b « n z ! b , e 3 [1 , 4 } d ! α z i p J n
S
S O
re - tH-p y r I d o ( 3 , 2-c 1 [l)b*nzaz*pln
5, 1 1- d (hydře - E - (X - nl I r b b » n i:o y ! J — 6 H — p yrId o J 3,2-e] [ 1 ) b t n z 6 11p I n
5., 1 1-dIhydrp-B-(X-omlnBb»nzoy 1 ) ÍK“pyr(doí3,2-c][1Jbenzbztpln·
K) $,í~d!hydrepyr Ide ( 2 , 3-b) H . 4 1 binzoihlozipln ží1? - j .4
4*
t.
í,í -dlhydre-S - ( 4 -nl t r o b ι n z b y I ) pyrlde[2,3-b) [1 ,4)b«nzoíhloz«pl π
*7 i, l-dlfcydrí-5-[i-tmlníbinioj 1 ) pyrldet2,3-b)í1,4Jb«niethlai«pln
Gr.49
B 1 1 *
E , 7 — tí 1 h y d r o — 7 - ( 4 - nl ! robmzey I ) - 5 H pyrtmlde£5,4- d ] E 1 Jbenzcx«plr.
'11.
XH, E,7-dlhTdrc-7-(*-ctn]fiob.niDTl) i.H-p]rrln!da[S,i-d]ll]b«ninz»p!n
S 7 ( R,, - H) 4.10-dihydro-iH-1hI»no[3,2-eJ£ll
S ( R
Ϊ ( R,,-CO·
4,iO-dlhydre-5H-£hlino[3,2-eJIl b ι π z a i t p I π í . ! 0 - d h r d ; t - i - f i - C ™ 1 n s 5 « r. z o y I.) -5R-!h!ino[i,2-c!l1Jb«niaz»pln
0.”
4 , 1 0-d1hγdre-9H-thI«not2 , 3-e ] t 1 1 btnzsip I n (R,,-CO
KOj 41]0-dlhydro-9-(4-nrirob«nzoy'l) thl*nel2,3-c) Γ 1 Jb»ftx«z«?ln
-9H92 {R,(-CO—U y—HHj 4, 1 0-d I hydro - 9-(4-emI ηΰb«ni oy I )
9H-thl«no[2., 3-cl I 1 Ibimozipln
( R t ( - H ) 5,É,1ll12-$«trohydrodlb«r. z
I b , f 1 a i o c ! n
HO
KH.
5,6,11.12—t«1rehydre-5-(4I nllrobmzey I ) d !b»nz[b, f ) c z o e In ,
5,5, 1 1 , 1 2 — t·t ro h y i r o - 5 -(i-a mI nob ι nitf ! ;í I b · i i ! b , I 1g zc c I π ! 5
Jak je to popsáno ve schématu 2, tricyklické 4-aminobenzoylderiváty nebo substituované 4-aminobenzoylderiváty vzorce 62, 65, 68, 71, 74, 77, 80, 83, 86, 89, 92 a 95 se podrobí reakci s karbamoylderivátem obecného vzorce
Ar’NCOCl Rb kde představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu nebo arylisokyanatem obecného vzorce
Ar'-N=C=0 za vzniku specifických derivátů, kde Rg představuje skupinu obecného vzorce
Ar1NCONHkde Rb představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu.
Jak je to.uvedeno ve schématu 7, tricyklické deriváty vzorce 60, 63, 66, 69, 72,_75, 7 8, 81 , 84, SJ7 , 90-íL se podrobí reakci v jednom stupni s předem syntetizovanou sloučeninou vzorce ArCOCl, kde Ar má výše uvedený význam.
. Tak například reakcí specifických tricyklických derivátů ’VZOrce-60-,-63-,-66;-69 ,-72,-75-, -7S,· -81-,-84 , 87 ,--92 a 93-s aroylchloridy následujících strukturních typů
se získají v jednom stupni deriváty uvedených tricyklických sloučenin, kde skupinou Ar ve skupině obecného vzorce c=o
Ar v obecném vzorci I je skupina obecného vzorce R.
a Rs představuje zbytek obecného vzorce -NCOAr', -CON-Ar', NCON-Ar', -NCO(CH2)n-cykloalkyl,
R.
R.
Ra Ra 'a a
-KCOCH2Ar', -CH2COAr’;
R.
přičemž označení cykloalkyí,'Ra,. R^, R-j_, R2 > R$ a R7 a Ar mají výše uvedený význam.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se zkoušejí na svou biologickou účinnost následujícími způsoby:
Zkouška vazby na hepatické receptory krysy '
Membrány krysí jaterní plasmy exprimující podtypy .receptorů.-vasopresinu-V-,-, se-izolují-pomocí hustotního, gradienty sacharosy způsobem popsaným v Lesko et al. (1973). Tyto membrány se rychle suspendují v 50,0mM Tris.HCl pufru o pH 7,4 s obsahem hovězího sérového albuminu (BSA, 0,2 %) fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF, 0,lmM) a udržují se ve zmrazeném stavu při -73fC, až do té doby, kdy se jich použije při vazebných pokusech. Při těchto vazebných peku54 šech se do jamek mikrotitrové plotny s 96 jamkami přidá vždy: 100 μΐ ΙΟΟ,ΟπιΜ Tris.HCl pufru s obsahem chloridu ‘ horečnatého (ΙΟ,ΟπιΜ), tepelně inaktivovaného BSA (0,2 %) a směsi inhibitorů proteasy: leupeptín (1,0 mg%), aprotinin ‘ (1,0 mg%), 1,10-fenanthrolin (2,0 mg%), inhibitor trypsinu (10,0 mg%) a PMSF (0,lmM), 20,0 μΐ [fenylalanyl-3,4,5-3H]vasopresinu (S. A. 45,1 ci/mmol) při koncentraci 0,8nM a reakce se iniciuje přídavkem 80 μΐ tkáňových membrán s obsahem 20 gg tkáňového proteinu. Misky se nechají stát bez jakýchkoliv, zásahů na poličce při teplotě místnosti po dobu 120 minut, aby se dosáhlo rovnováhy. Nespecifické vzorky se zkoušejí za přítomnosti Ο,ΙμΜ neznačeného antagonisty fenylalánylvasopresinu, který se přidá v objemu 20,0 μΐ..
Zkoušené sloučeniny se solubilizují v 50% dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidají v objemu 20,0 μ! ke konečnému inkubačním objemu 200 μΐ. Po skončení vazby se obsah každé jamky přefiltruje za použití zařízení pro sklízení buněk Brandel(R) Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA).
1 . Radioaktivita zachycená na filtračním kotoučku komplexem ligand-receptor se stanoví scintilací v-kapalné fázi za použití scintilačního počítače Packard LS Counter s účinností 65 % pro tritium. Naměřená data se analyzují na hodnoty IC^g pomocí konkurenčního programu LUNDON-2j/ (LUNDON SOFTWARE, OH, USA) a jsou souhrnně uvedena v
F y tabulce I.
rt.
W+ Zkouška vazby na krysí ledvinové medulární receptory V2 · Λ>
Vyříznou se medulární tkáně z krysích ledvin, if .
rozřežou se na malé kousky a máčí se v 0,l54mM roztoku fc chloridu sodného s obsahem EDTA (l,0mM), přičemž kapalná fáze se ranohokrát-vyřiěňuje. Tento postup se provádí tak dlouho, až je roztok čirý a neobsahuje krev. Tkáň se homogenizuje v 0,25M roztoku sacharosy s obsahem EDTA (Ι,ΟτηΜ) a PMSF (0,lmM) za použiti Potter-Elvehjemova homogenizátoru s teflonovým tloukem. Homogenát se přefiltruje přes několik vrstev (4 vrstvy) syrníku. Filtrát se znovu homogenizuje v homogenizátoru s těsně usazeným tloukem. Výsledný homogenát se 15 minut odstřeďuje při 1500xg. Jaderná peleta se zahodí a. kapalný supernatant se znovu odstřěďuje 30 minut přx-4’0~0O'0xg7 VžnikTá~p'eTeta obsahuje tmavou vnitřní část a světle růžovou vnější část. Růžová vnější část se suspenduje v malém množství 50,0mlí
......' TrisVHCVpufrú' opH'7,4 Obsah 'proteinu se stanoví‘Lowryho-metodou (Lowry et al., J. Biol. Chem.', 1953 ). Membránová suspenze se skladuje při -70*C v 50,0mM Tris.HCl pufru s obsahem inaktivovaného BSA (0,2 %) a PMSF (0,lmM) ve formě l,0ml alikvotních vzorků o objemu 1,0 ml, s obsahem proteinu 10,0 mg/ml suspenze až do použití při následujících vazebných pokusech. ;
Při těchto vazebných pokusech se do'jamek mikrotitrové plotny s 96 jamkami přidá vždy: 100 μ! ΪΟΟ,ΟπιΜ Tris. H.
tepelně inaktivovaného BSA (0,2 %) a směsi inhibitorů proteasy: leupeptin (1,0 mg%), aprotinin (1,0 mg%),
1,10-fenanthrolin (2,0' mg%), inhibitor trypsinu (10,0 mg%) a PMSF (0,'lmM), 20,0'μΐ [3H]arginíns vasopřesinu~”{S. Á7 75,0 Ci/mmol) při koncentraci 0,'BnM a reakce se iniciuje přídavkem 30 μΐ tkáňových membrán s obsahem 200,0 pg , tkáňového,„proteinu... Misky„se„nechájí,.stát bez jakýchkoliv_ zásahů na poličce při teplotě místnosti-po dobu 120 minut, aby se dosáhlo rovnováhy. Nespecifická vazba se stanovuje za přítomnosti Ι,ΟμΜ neznačeného ligandu,,který se přidá v objemu,20,0 μΐ. Zkoušené sloučeniny se solubilizují v 50% ; dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidají v objemu 20,0 μΐ ke konečnému inkubaóním objemu 200 μΐ. Po skončení vazby se . obsah každé jamky přefiltruje za použití zařízení pro sklízení buněk Brandel^R^ Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Radioaktivita zachycená na filtračním kotoučku komplexem ligand-receptor se stanoví scintilací v kapalné fázi za použití scintilačního počítače Packard LS Counter s účinností 65 % pro tritium. Naměřená data se analyzují na hodnoty IC50 pomocí konkurenčního programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH, USA) a jsou souhrnně uvedena v tabulce I.
Pokusy s vazbou radioligandu na membárny humánních krevních destiček
a)Příprava membrán krevních destiček
Zmrazená plasma bohatá na krevní destičky (PRP) od Hudson Valley Blood Services se nechá roztát při teplotě místnosti (zdroj krevních destiček: Hudson Valley -Blood Services, Westchester Medical Center, Valballa, NY, USA). Zkumavky obsahující PRP se 10 minut odstřeďují při 4’C-a 16 OOOxg a kapalný supernatant se zahodí. Destičky se resuspendují ve stejném objemu 50,OmM Tris.HCl pufru o pH 7,5 s obsahem chloridu sodného (l20mM) a EDTA (20,0mM). Suspenze se 10 minut znovu odstředuje při 16 OOOxg. Tento postup se ještě jednou opakuje. Promývací louhy se zahodí a lysované pelety se homogenižují v Tris.HCl pufru o nízké iontové aktivitě (5,0mM, pH 7,5) s obsahem EDTA (5,0mM). Homogenát se 10 minut odstředuje při 39 OOOxg. Získaná peleta se resuspenduje v Tris.HCl pufru (70,0mM, pH 7,5) a znovu odstředuje 10 minut při 39 OOOxg. Konečná peleta se resuspenduje v Tris.HCl pufru (50,0mM, pH 7,4) s obsahem chloridu sodného-{120mM) a chloridu draselného (5,0mM), přičemž výsledná suspenze obsahuje v 1 ml 1,0 až 2,0 mg proteinu.
b) Vazba podtypu receptoru vasopresinu k membránám humánních krevních destiček
Do jamek mikrotitrové plotny s 96 jamkami se přidá vždy. 100 μΐ Tris.HCl pufru (50,0mM) s obsahem BSA (0,2 %) a směsi inhibitorů proteasy (aprotinin·, leupeptin atd.) a potom se přidá 20 μΐ [3H]ligandu (Manning nebo Arg8Vasopresin) až do konečné koncentrace v rozmezí ód’0~7Ο'Γ-ďo~royonMi Vazba se zahájí přídavkem 80,0 μΐ suspenze krevních destiček (přibližnéΊ00 μς proteinu), všechny složky se promísi několikanásobným ňapipetováním'a'vypuštěním směsi. Nespecifická' vazba se.měří za přítomnosti neznačeného ligandu (Manning nebo Arg®Vasopresin) (Ι,ΟμΜ). Směs se nechá.stát. bez pohybu při teplotě místnosti po dobu 90 minut. Potom se inkubát rychle přefiltruje odsáváním přes GF/B filtry za použití zařízení Brandel- Harvester. Radioaktivita zachycená na filtračním kotoučcích:se. stanoví přídavkem kapalného scintilantu a spočítá ve scintilačním: počítači.
Vazba k membránám myší fibroblástové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu V2
a) Příprava membrán
Z baněk o obsahu 175 ml, které obsahují připojené buňky (konfluentní růst) se zbaví kultivačního'média .„^...„odsátím.. Potom..se,baňky,, s.připojenýmiábuňkami opláchnou dvakrát 5 ml solného roztoku tlumeného fosforečnanovým pufrem (PBS), přičemž se kapalná fáze vždy odsaje. Nakonec se přidá 5 ml disociačního roztoku na Hankově bázi, který neobsahuje, enž.ym. (Special.ty Media, lne., Lafayette, NJ, USA) a baňky se'nechají bez pohybu po .dobu-2 minut. Obsah všech baněk se nalije do centrifugační zkumavky a buňky se peletizují lSminutovým odstřetíováním při 300xg. Roztok na
Hankově bázi se odsaje a buňky se homogenizuji v zařízení Polytron při nastavení na stupeň 6 po dobu 10 sekund v ΙΟ,ΟτηΜ Tris.HCl pufru o pH 7,4, který obsahuje sacharosu (0,25M) a EDTA (Ι,ΟπιΜ). Homogenát se 10 minut odstřeďuje při 1 500xg, aby se odstranily membránové stíny. Kapalný supernatant se odstředí (60 minut při 100 000xg),.aby se peletizoval rečeptorový protein. Vzniklá peleta se resuspenduje v malém objemu 50,OmM Tris.HCl pufru o pH 7,4. Obsah proteinu se stanoví Lowryho metodou a receptorové membrány se suspendují v 50,OmM Tris.HCl pufru s obsahem fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF, o,lmM) a hovězího sérového albuminu (BSA, 0,2 %). Získá se přípravek obsahující 2,5 mg receptorového proteinu v 1 ml suspenze.
b) Vazba na receptor .
Při -těchto vazebných pokusech se do jamek mikrotitrové plotny s 96 jamkami přidá vždy: 100 μΐ 100,OmM Tris.HCl pufru s obsahem chloridu horečnatého (ΙΟ,ΟτηΜ)., tepelně inaktivovaného BSA (0,2 %) a směsi inhibitorů proteasy: lěupeptin (1,0 mg%), aprotinin (1,0 mg%),
1,10-fenanthrolin (2,0 mg%), inhibitor trypsinu (10,0 mg%) a PMSF (0,lmM), 20,0 μΐ [3H]argininS vasopresinu (S. A.
75,0 Ci/mmol) při koncentraci 0,8nM a reakce se iniciuje přídavkem 80 μΐ tkáňových membrán s Obsahem 200,0 μς tkáňového proteinu. Misky se nechají stát bez jakýchkoliv zásahů na poličce při teplotě místnosti po dobu 120 minut, aby se dosáhlo rovnováhy. Nespecifická vazba se stanovuje za přítomnosti Ι,ΟμΜ neznačeného ligandu, který se přidá v objemu 20,0 μΐ. Zkoušené sloučeniny se solubilizují v 50% dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidají v objemu 20,0 μΐ ke konečnému inkubačnim objemu 200 μΐ. Po skončení vazby se obsah každé jamky přefiltruje za použití zařízení pro sklízení buněk Brandel^) Cell Harvester (Gaithersburg, MD, USA). Radioaktivita zachycená na filtračním kotoučku komplexem ligand-receptor se stanoví scintilací v kapalné fázi za použití scintilačního počítače Packard LS Counter s účinností 65 % pro tritium. Naměřená data se analyzují na hodnoty IC5Q pomocí konkurenčního programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH, USA) a jsou souhrnně uvedena v tabulce I. ' '
Tabulka I
Zkouška vazby na hepatické receptory Vj krysy; vazby na krysí ledvinové medulární receptory v2; nebo *vazby podtypu receptoru V£ k membránám humánních krevních destiček a **vazby k membránám myší fibroblastové buněčné linie (LV-2) transfektované cDNA exprimující receptor humánního vasopresinu-V2
NHCO
CH j
Tabu (pokračování)
h.
C 5 0 /// )
0.029 x ( 5 O^W )
0,077
Tabulka I (pokračování)
NHCOCH
0,39
0,15
7/ W ch3
Tabulka 1' (pokračování)
x (5D //lí)
Tabulka I (pokračování)
ř.
0
Tabulka
1' (pokračování)
Tabulka I (pokračování)
Př..o.
Struktura
KHCO
CH // w
0,404 0.858 .Tabulka
I (pokračování)
Tabulka I (pokračování)
Př. č. Struktura __L _____________ ________ ......................... ...... JC^U)
>2
0,2 1
CH3 CHj
COHH
T a b u 1 k a i (pokračování)
Př. č.
CS0 <//*)
ICsoU^)
37
Struktura
0,027 ,06 4
Tabulka I (pokračování) V 1 1 2 ---ic50(//u)
Struktura i ε s
6 6
- 72 Tabulka
I (pokračování)
250
1
C I iCsoítfU)
58x(1O^U)
77x(l0^W)
0.14
0.26 . 35
Tabulka I (pokračování)
J C5O(Z/U>
•0,016 ••0,020
i ( i 0//U.)
4,0
S7s( 1 0//M )
3 x ( 1 0 tj U ) •2 6 0
0,12
Tabulka I (pokračování)
•0,021 ' C .5.0.4 u ♦♦0,016
*0,62 •0,43 •'0,25 ••0,047
•0,028
Tabulka
I (pokračování)
345
9
ÍC,0(z/U)
0,025
0,019
9x( 1 0 4/U)
ICi0^U)
0,082
0,042
1 x ( 1 04/14)
0,25
0,053
Tabulka
I (pokračování)
NHCO // V ,36
0,25
Tabulka
I (pokračování)
Př. č.
Struktura i cí0(í/U) i cso^u) .4 5 3
• 1.4 Ϊ ( 1 u )
6 x ( 1 0//-U )
5 6
5 7
'0,036 •0,039 •*0,009 •0,012
0-79
Tabulka I (pokračování)
ic50{í/U) ’35x(1//U) *
h.
I C5c(Z/U>
‘6 9Í.X ( 1//W)'
5 0
7 x ( 1 0z4 U ) 2
9X (10,4«).
NHCO •0,47
Tabulka 1' (pokračování)
Antagonistická účinnost proti vasopresinu V2 na hydratovaných krysách v bdělém stavu
Hydratovaným krysám v bdělém stavu se podávají zkoušené sloučeniny v množství 0,1 až 100 mg/kg nebo vehikulum. Pro každou sloučeninu se používá 2 až 4 krys. Po jedné hodině se krysám intraperitoneálně podá arginin vasopresin (AVP, antidiuretický hormon, ADH) rozpuštěný v arašídovém oleji, v dávce 0,4pg/kg. Dvě krysy při každé zkoušce neobdrží arginin vasopresin, nýbrž pouze vehikulum (arašídový olej) a slouží tak jako kontrolní zvířata pro hydrataci. Po 20 minutách se každé kryse orální sondou podá 30 ml/kg deionizované vody a krysy se jednotlivě umístí na 4 hodiny v metabolických klecích vybavených nálevkou a kalibrovaným skleněným válcem pro zachycování moči. Měří se objem moči a její osmolalita se analyzuje pomocí osmometru Fiske One-Ten (Fiske Assoc. Norwood, MA, USA). Obsah sodíku, draslíku a chloridů v moči se analyzuje za použití iontově specifických elektrod pomocí analyzátoru Beckman E3 (za použití elektrolytu 3). V následujících výsledcích je účinnost zkoušených sloučenin dokumentována snížením objemu moči a zvýšením její osmolality v porovnání s AVP-kontrolními zvířaty. Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
·.
c83
Tabulka II
Diuretická účinnost CL sloučenin (V2antagonismus) u normálních krys Sprague-Dawley . pávka n . /mg./kg/
Objem moči Osmolalita Zml/ih/ ZmOsm/kgý
Hydratační kontrola 78 13,3 + 0,3 229 + 6
Hydratační 53
kontrola+DMSO (10%) 6 12,1 + 1 ' 497 +
(20%) 4 12,4 + 0,8 361 + 30
AVP-kontrola 76 2 + 0,2 1226 5.8
2 30 6 18,9' + 1,7 401 49
10 6. 15,2 + 2,4 ‘ 408 + 34
3 6 2,9 + 0,5 1235 + 162
5 10 2 2 1137
1.0 1.0 2 '7,1 _ ... 1023 . L.
11 30 4 9,7 + 0,6 1114 T 55
14 30 2 13,1 739
16 30 2 7,2 1257
22 30 2 ' - '10,2' / J d
61 10 2 975
62 10 2 7,7 1034
92 10 ·'»#*· η 1 -i-. 2 13,5 679
121 10 2 5 1064
123 10 2 5,8 1125
124 10 2 5,5 1172
136 30 2 ' 19 306
13 7 30 2 15,8 358
133 30 • 2 13,8- 330
167 30 2 2 1544
Tabulka II (pokračování)
Př. č. Dávka /mg/kg/ N Objem moči /ml/4h7 Osmolálita /m0sm/kg7
250 30 2 6,5 1378
251 10 2 Λ5 835
252 10 2 7,5 790
253 10 -2 6 837
255 3 0. 2 2,5 14.56
257 10 2 11,8 434
259 10 2 ” 6 1080
260 10 4 13,8+2,1 498+25
2 61 10 2 3,8 1337
262 10 2 . 6 j8 899
264 10 2“ 12 682
266 10 2 4,3 1186
267 10 2 7,5 517
268 30 2 7,4 831
379 20 2 7 483
416 10 2 • - 4,3 1156
448 30 2 4,8 108 4
451 10 2 5,3- 989
452 .10 2 7,8 584
453 10 2 9,4 77 6
454 10 2 4 1255
455 10 2 13,5 420
456 10 2 4,8 1209
T a b u 1 k a I I (pokračování)
Př. č. Dávka ' /mg/kg/. N Objem moči /ml/4h/ Osmolalita- /mOsm/kg/
” ' 457 ’ 10 2 5.8 1036
458' 10 2 13.5 537
534 10 2 10.6 695
Vasopresin V^-antagonistická účinnost u krys v bdělém stavu
Krysy v bdělém stavu se pomocí elastické pásky upevní v poloze na zádech. Oblast u kořene ocasu se lokálně anestetizuje subkutánní infiltrací 2% roztoku prokainu (0,2 ml). Pomocí aseptické techniky se izoluje ventrální kaudální arterie a do dolní abdominální aórty se zasune kanyla zhotovená z PE 10 a 20 (tepelně svařovaného). Kanyla se upevní, heparinizuje (1 000 IU/cm3), utěsní a rána se uzavře jedním nebo dvěma stehy za použití Dexon 4-0. Stejným způsobem se také kanyluje kaudální véna pro intravenosní podávání léčiva. Délka tohoto chirurgického zákroku je přibližně 5 minut. Podle potřeby se provádí dodatečná lokální anestese (pomocí 2% prokainu nebo lidokainu) .
Zvířata se ve vzpřímené poloze umístí v omezujících klecích z plastu. Kanyla se připojí k měřiči.'tlaku Statham ' P23Dbl a měří se pulsující krevní tlak. Před podáním jakéhokoliv léčiva (sloučeniny) se zaznamená zvýšení systolického krevního tlaku v odpovědi na injekční podání 0,01 až 0,2 I,U (IU = mezinárodní jednotka, přičemž 350 XU = 1 mg) arginin vasopresinu. Potom se každé kryse podá studovaná sloučenina v orální dávce 0,1 až 100 mg/kg (10 cm3/kg) nebo intravenosní dávce 0,1 až 30 mg/kg (1 cm3/kg). Injekce vasopresinu se opakují po dalších 30, 60, 90, 120, 180, 240 a 300 minutách. Vypočítá se procentuální hodnota antagonismu zkoušené sloučeniny, přičemž jako-základ pro tento výpočet se použije odpovědi vasopresoru na vasopresin před podáním léčiva, která se povazuje za 100 %.
Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce III.
Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu, u nichž je též uvedena dávka, maximální inhibice v procentech a doba v minutách, jsou uvedeny v tabulce IV.
4.
- S8 o υ
Η
XJ
X ,c“>'
C
Ά q >ϋ C Ě >0 •Ρ Ε Μ ν Ρμ q
C >0
Ε ιη α ο
I I ιη ο
ΓΙ t I η ιη
X X
I η ο ο γΗ γI I 1
ιη r* ιη ιη Ι'Χ ιη ί> ιη
σ OJ ιη ιη LD ιη Οί Γ η; ιη ο Ο OJ ιη
η) η OJ η PJ η <Ν η ηι η ηι η Οί η
Ο ο OJ Μ ο ιη ιη ιη ιη ιη ο η η η η η η ηι ο ιη η η ιη ιη η m ιη ο ιη ιη η m ηι ni ιη <
ιη ni ιη ο nj ιη ο ιη ιη χ η τ χ η η) u
>
•Η
Η Ο
X. Cj
Η UJ· q >
q q
Γ~ χ
ρ ι—! ÍM ο
Ρ 10
Ο
XI Μ a
q 0
Η (3 >
ιΌ >ϋ) >
ο a
τ>
ο
Π3 >ω ω > ÍÚ ο > a χ3 ο ο a q 10 ι—I q Ο >
4J 73 q ο 0 X X Oj
Ο a
ω q ·υ χι > Ο '73 Q 73 q
> , tm X X >
'.73 Ο C Η q
X tm > X '0
Ώ tm tn
ιη ιη LQ O O m tn m O o o O in o m o m LQ o in LD O in O o o o tn o
-<7* nt ιη ni in < ΓΪ v? m no ni Γ- OJ m ΓΊ H m n *σ X m. r> OJ
OJ ni ni OJ OJ ni ni OJ OJ OJ ni ni ni nj η ni ni OJ n; ni OJ OJ ni OJ OJ ni n) OJ. t*
in tn LTJ m m o o o o o tn in o O LO m n o tn o O tn tn tn tn O tn o
OJ o o; o f-“{ o OJ r-í ni o OJ H X O m o OJ o OJ o 1—í co OJ co OJ co OJ ci
OJ ni Ol ni OJ OJ Ol OJ ni ni OJ OJ ni ni OJ ni ol ni OJ nj Oí H OJ (—i OJ rH OJ X
o o o o o' o o
n o Cl • 0< co ’Τ
r-í r-1 OJ
X Oí rd ni X OJ X OJ iH OJ 1—1 OJ 1—( Oí
o o O o o o o O O o o o o o
— «*s * <» η» I-. <n. m Λ Λ
o o O o o O o O o o o o o o
tm
V η
ε υ
χ ο ο ι—! λ-1 ο
nj ^r
AJ
10' ο
£
1 Ο Ε
V)
Ο
X >0
ΓΟ
C >η 1 X
Ή γ;
C ϋ
ο a
κ.
q χ
Ο b
jj
X
X ΰΡ Ρ m X
Η X Ο ϋ .
-Χ 1^ >ϋ
C r
Vy
U (pokračování) o
u •r-í
XJ •H
OP <4 vd
G
Ή >O rd ε c
M g &l N
Π3 >0 ε
1S3
-H
LQ
O
M
X
O
LQ
O >
jd_
TJ ><> lq > o o > o,
Ό O o a t—I x:
H
--2>Λ td
F*
G
LQ
O
Ll £X
O
LQ >
rO . >0 >
a
Ό
O fd LQ i—i fd O >
X> Ό G O O
X (X tx
O
-rd—u XI > o va a Ό
o 1 P4 (N X? AD aD AD o in tn r-( AD tn tn Ό tn AD n co rH n o
in tn tn tn in tn
Λ • r·» rx r* ►s
. in o tn o > o tn r- rj o n· in PÍ o
Γ3 4ř Γ) Γ) rX r-4 í—1 <—< r-1 ÍN (“4 w CM n
o m in m tn in.tn η μ ιη η n n n in jo w m o n r-í η m tn tn o o _o_ o tn
Η « N N H rl
O .O ΙΛ. O O Pi PÍ Π H o tn tn tn <N Η η H tn o in n η η n c\ tň o
o in m O o o tn o O O O in o tn o in in in m in in tn tn o tn tn o in tn tn tn o O
r- LQ CD P- to to tO <3 m X o tn v PÍ tn X r> x“ -=^ n m tn-n o tn tn n to
PÍ PÍ PÍ P1 PS PÍ PÍ PÍ p; NPř PS PÍ PÍ PÍ PÍ PÍ n;. PÍ n; PÍ ΓΊ.Ρ1 PÍ' PÍ PÍ rj nj PÍ P1PJ
o o
X>
LQ o o o m tn m o in tn tn tn m m.o o in tn in o tn w o tn o m o in o o tn o tn 2 n-m-m-n -Pi-Pi-Pi-rQ Pi-Pi-rQ-Pi-y-H-pi-H-n-H-^o-cn-k----« Γ·) Μ N N Μ N Li N (\ N rj N OJ « Μ N « l\ f) r; r-i Μ Μ N Μ (\ N Μ N N Q
Ξ x:
-r~
H
LQ
O >O
PS---,---II
G
LQ (d >
fd “ tn
Xť X'
>
sO Z3
Q Ϊ—í
m tn. tn m tn m tn W
o cH o I—Í o o H o H o rS o r-l O >1
__«''x ... . •r· ° í a. u Λ «... . «-« „ Λ r> . ~ . P .. . * o.
o O O O c O o O o O o O o O o o
Ή.
G
LQ fd Cd x; x; >
'03 v> Q,£ *
> >
Η Ή
O . o ·“! ,, .·.' ΓΊ
O
X
M
O
ÍX λ-ι x:
A
o m LO
i—{ - “
0 1
i-í >0 >υ
X)
c , - . F
c >1 ,
tx £·<
>0 <* 'G3
2J £
O
Cj
LQ
ο υ
Η
-Η Λ5 £
Η vTíJ
G
Μ >ω ο £ c 3 >0 Μ £ Oj Ν
Π3 ς
>ω £
Ν
ιη Μ 1 ο Μ I Μ ιη Ο ιη η- τ ιη ιη ιη ιη > ιη ιη Η η ιη Μ (Ν η C3 Η η ΓΊ
•
ιη ιη m ιη ιη ιη ιη ιη ιη m
Λ μ •Λ « <» ·* ·»
ο ιΗ Γ- ’τ (Ν ΙΟ η η nJ ιη Ο η! *5·
Π ιη η . ο γΗ ίΝ Η OJ Η ηί CJ Οί ΓΊ η Γ\' Π
Ο ο ό ό to γ* Η co ιη < η η > m ο ο r- o n η ν ci wi lti ο ιη rj > ιη η ^ΝΙΠ'ί'ΪΝΰΰΗΗΝΝΗΗΝΝΚΗΝ.ΝΜΝηΝΜΙΊηΓιΜίΝηη
Ή W
C ti η
ν3 > >ϋ U)
> «ν* > (3
0 0 >
>υ £ CU 4
13 -Η Ό 0
Μ L0 Ο Oj
Λί Θ
0 Μ
Oj .
0’
η
<3 γ3 W
> —ί (3
Η 0 >
Η q -Ο Ό
ο Ο
Η 0 ο >Μ
r-Ι « Oj
ο ω
ϋ tr>
ο σι Μ Ο Γ* Γ- σ 10 Ή (-ί <= ιθ Η γο ιη Ο r-( CO e Γί Ο σι rs! Ό α Ο CO
σ σ r-t ο > σ Η ιη ο ιο !- ιη ιο ο Γ- ιη Ό ΙΟ Γ- ιη Γ- Γ< ο ιη Ό Γ- σ Ο. ο Γ- Γ-
r4 Η r-t ΓΊ Η Η r-ť ΓΊ «Η ί—ί Η Η Η γΊ Η i—ť r4 (Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η c-t Η Η -
Ο
CJ ιη
ο σι 10 'ί· Í0 Ο Ό ο Η ο C0 ΓΊ Γ- Η ιη π C0 ο C0 Γ» η ιη Ο Γ- Η σ Ο Γ' 'Γ Η ιη η
σ.ιη η, ΐώ γί ιη ΓΊ ιη ιη η σ η ιη ΓΊ ιη η ιη ΓΊ ιη η *?* ς* m ΓΊ •C* ’Τ ιη η η
ι-t' γΊ r-t.'<st Ή Η Η γΗ Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η —i Η Η Η Η Η Η «Η Η Η Η Η
jj
X ί—ϊ
ο.
Χίο
U!
>
ο α,
Χ5
Ο
Ο
Oj
Ο
Χ3
Ο
Q <Λ <3 >
ω >ϋ
ΕΊ ω
υ ο > -Η <3 Ε
ο ο ΓΊ ·, ο ιο ο σ' ο (Ν ο ο Ο . C ο
Η Η ΓΝ η
Ο
Χί >
Χ3 α η ο1 _s<
Η Γί Η ΓΊ Η CJ Η (Ν Η ΓΜ Η ni. Η Ν Η nj
Ο ο Ο Ο Ο ο Q Ο ο Ο Ο ρ Ο Ο Ο α
*- *S ί- Λ **» ** «. λ Γ. rs «^Ι ΓΧ ·*% -S ' “χ
Ο ο ο ο ο ο Ο ο ο Ο C ο ο ' ο . ο ο
>1
Ο C7.
X Ji >
^3 ν< G ,£ >
Η ο
γΗ
Ο
η) ο
Ο,
Ο (Η > Ο
C
Ji
C ο
o υ
H ď3 Λ < d H sd
C !-I >o d -£_CL •d >o M £ e< n
- >cj £ C-3 tn \o tn r·
CO tn o
sr <7t
Cl tn tn
CO n
tn in m tn LO tn m tn
r* »-* •s' **
,d__1 d rH n na d ΓΊ (Ti to n H o to Ol ^3*
d tn rH na H ď d ·—í ni oř n OJ n OJ
ΓΊ r>
n r-co r- t- H «-í-d tr d d to co>-o o-H o τ tn d d _ . .. _ .. . .
rHdLDcDi-li—iddHHHd d m d Η h d d d d n m d d n r> d d r> n
Η O' H < Ct Ο -< d > vr -d
Tabulka ‘III (pokračování) OdpověH vjasopresoru na vasopresin (Vas)
T3 >0 ID > ď 0 > Cu
Ό O O Cl d LD —i d O > μ-μ τ5 d o o >μ ϋ Cl σ>
OJ O o na n o n H H to tN o n Ό tn r-< CO r-í π tn O d o to tn o CO L0 to rj
tn to rH n o· Ό to tn Γ·' to to r* Ό tn in O to tn in- r- ό > to r~ to to CO
H <—í OJ iH rH H H H H H <—í H H rH rH H H- T-f rS H <d I—í* 1—1 (—{ r“í t—t H c-í <—t H
o o
V iDNnn-HnHúr-icriO η-η - ί* -η - n - <?-tn -r> - tn -rr m - <? f-lrHi-tr-ir4HrHrHr-(KHH
Λ O mnfi η η η o Η < O Η ú H n~<—rf^^rt-rt“·*?-n-n-rt-c— n—sr- >r-í H H rt r4 f“t Ή - ι—í rH rH r-t f—< r-t H
4J «
O i-i CO d d O
-<7—<?-n-sr-in-sc-crH (—1 1—< I—í «—(
ID i—!
>0
E-i __ d 0 c
-Q > Ή Ostí £ O Ό
LD d
>
o fO„ o
JO_
O
-Oo
-03H
O
-CO---O (N
O
O n
rj d
>
sd
C3 tn
D H ·
O <« o ni - o — O rH — O — .Sy O Γ4 H -O*·* O — Λ fS O o ni » o H — O — O nj - c r* o T-O rx O ní o o O ’ o nj O »- o i-4 ~O O ni o- o H O' r* O ns —-o-- e» O IG >, ™í-i Λί
d d tn Ai Λί > \ vd tn Q ,£ £
O
4J
Θ
n.
r-l γΊ i-í δ
íU ;í-j jj £
c
LC
Bj >· r »4*
Ή W c m sd >
> — >υ g g3 -p ρ ω
Λί o o P a Cj —' o w 3 >
H h q h c i .
LQ o
ρ λ< a o
H W >
Λ π3 >Q <d >
b a
Ό O o
u •P •H
C-i5
sd
r* <-1 P >0 m
ε c
3 >0
P ε
a N
rd
G >0
N
G3 >0 if> > id O > a
Ί3 O o a
GJ 10 i—! íd O > P
-Ρ Ό q o o >p v- a
O a
o moc Λ > -P o -m e Q Ό <4 m
>
m >
4d
Q tn
Λί
O w
Ι'-ν m σ> λ: λι >
\d tn α ,ε in t n
P p
I (N
P
ΓΟ Π O) I
O P n H OJ ÍN P (V
I I σ»
in in in m tO in in ID
r* rs ** r>- f* r\ rx
σι n in r* o c\ o o n 0Ί O o o O
cm n rj n ÍM Γ0 M* <M CM n CM n n
η ό o •r P <o n r* t o (Μ n H M N cí CTi ο ΙΛ ΙΟ Γ' N (N N Π H o
rt (N ifi i— <τ Ρ Ρ n η N c-> r> γ-j rj
CM M' CO CO o in n CM CO co n rX O in r> co \p O Cn M“ σι n
O CO O o CO Ό Ό O O > σι co Γ- Ό σι O r- ΙΟ t* o
i—4 H P P l—í rH r4 rH H H H Γ~4 P H P H P rH <—4 T—í P fH P
σ\ co CM CM n CO \o H M* *T ťM Γ* σι Γ- O co CM <P CM O CO n o
n CM M* kD n -r n IP O to n O n Μ* η 'P co < <«· n tp •r
(—4 l“4' H. H H t-4 H H rH •H 1™4 H H H t-H ip rH <—ΐ <P rH rH H r“í P
O o o o O O O
n o Ci CM CO k?
r-í fM
CM «Ρ ' CM H CM CM ip CM r-4 ÍM H
O O o O O O O O O O o O O
** «ί <- rx •Λ. rx
O ό o O O O O o o O O O O
o a
o n
m p
O
P
-P r·
U>
>u r
140 177 37
0,02 143 160 ' 17
157 200 43 oontánnS hypertensní krysy n = 2 Těles . hrnotnpst: ; 420,460 g ΐϋ o
υ •Η
Ή tp JÍ <4 G Η
MU q
>0 (3 g G g->oΜ Ξ Oj m
O \O to
Ci o
<
to n
Cl ci
Γt
10 to to to
r· rs r* 1
r4 C*J CO co -( 10 n
r~í -r-t —PJ- -ι-J— H
o
-nG
G
— >0) “ g- PJ
UJ
G G G3
Χΰ > xu n
> — > G
0 0 >
>υ G Oj
G •H Π O
H n O Pj
24 0
O u
Pj Pj
0
»
G G io
> rH
H 0 >
ní i-t
M G 4Χ-Ό
jC‘.· O
H G .O>H
G Pj
0
Dl.
G 0
G -
. 24 Pj
0 0
H to Pj
G ů) r->
G „>___ G-U-C-
23 > Ή
23 pp o 'G ε
>0 Q Ό
G >
0 ω
Pj G
Ό >
O
JW. - ň Bar fÚ · tJi ·»
24 24
'G O
Q H -H
G iji 24 24 >
'G C?i
Cl
PJ
O ~pj(—t
-nO r>
co
-pjiT
H
I £0
-'ΤΟ
-r>LTJ
PJ t
to pj
-to,Ί h p p n η n n ifl ρ η ρ ρ η ή η ρ cg in .a Ό ι; in > τι η h in n □ o pj pj o <—t NHrt’ ’« n Η H hh ri H h tš « η n ň η μ o π n n p tn to
Cl σ\ o PJ <* H O 10 H to to iH to Η IO n 10 CO to to Cl O o o to H Cl O L0 σ\
to in Cl co LQ t 10 to to 10 in 10 to to *c co to to to co Ό 10 o o CO r •C H CO
t—i i“í ι—1 c—t cH .H pH Η- H H r-í r-J H ΗΉ rH r-f H H f—Rt—t r-^ r-ΐ P) f1 H r-f PJ rH
O tO c
ΡΟΗίΛΝΰΝΟΗ^ΗΗΟΟΗΟΟ^α -cn-to _ττ__ιτ> _kt_lT) _w_to _^r_pj_jr_?5·- -<r_in-'T-.ra-P!--<·HHr-ti—ir-trGHr-JHHi-ir-I Η Η H r-4 ,—i <—! H t—í PJ »—i sT_ΚΓH e-t H
OJ o
ONrrCiPOPHOO θ ΙΟ_ΓΟ_ΓΩ_ίΏ_ΓΩ..ΙΟ ,.ΓΏ_Ρ^_·^·__ΐη,_._5H H r-J ι—t r-J q r** c
ry . 10 ω.
>0 o
o
PJ o
o r—í o
>?
pj o
o_
ř)
0^1 ío
rH PJ Η r>? H PJ H N rH (N c4 P! H p: r4 rsj ?*1
O . o .. o_ -O ' -,<P . _o _ .O c_ o_ C .. o_ ,o o o O ,.,G
P«- O Ρ» P- «. P· ť' J-v <-* í*' — 4^
O o O o o o O o o O a o O o o o
Ή
C c
o o
P'
G 1—i O n 4J
PJ
PJ.
>υ !tj e_.
'G jj c
o .CL,
- 94 Θ υ
•Η
Η C*P χ: <4 μ3
C
Μ >0J 13 ε c >ί) ΡΙ S CM Μ ο Γη η
3- Μ
L0 Γ(Μ Ο
Γ~ Ο
Ο Ι~|
LO LD
ID Ό ντ . \ΰ ο ιη ιη ιη id η
-<? LT)
1Λ ιη Lfl ιη ιΛ m ιη ιη
r* #- Γ> »— ř— ο
a Η Η Μ η Ο Ο Ν ο ιη > ni η ιη Τ
(Ν ιη OJ ' η γΗ Η Η Γ”{ Μ Γί Η Γ-ί nj γ4 ηί
Π3
Γ* >0 ε
¢3 ο > Ο η ντ η Ν Μ3 >? Ν oor-r-nociN Η Π Μ Η . Μ Η ο
Γ-ί i? ί· ο ιη iň η β Η Η Η (Ν Η Γί '?γ-ΙΝΝ®Γ'-(?(\,'Γ''Η PJ (—( r-f t—l Πί r-l r-ί γΗ Πί C9
Λ—S
Μ 10
£ tú Τ3
νΰ > >0 10
> — > Ρ
0 0 >
>υ . C Oj
η Ή Ό 0
H 10 Ο &
J4 Ο
0 Ρ
& CU
— 0
«
.-3 Ρ LQ
> r-Í Ρ
Η 0 >
<3 . Ρ
η; -Ρ Τ3
C ω
Η Ρ ο >ρ
ρ JvJ Cl
ο
η
<3 0
η
a
0 0
ι—I 10 &
' Ρ θ
ρ > Ρ υ c
-Q Ρ ·Η
J3 Π3 0 χ3 S
>0 Q Ό <
>
0 10
£( CL· Ρ
Ό >
Ο
Ρ 3ο
λ: λ: >
Ίΐί Ο α η (3 tm λ; λ;
> 'χ <3 &ι α .£ εη
cp Ο Γ·* co ni n o >n η n in < m CO in in o CO in ι—I ní o vo iD Cl r-í VO Γ- O
Ο Γ- «Η co <Χ> \£> cr» > o in r- in in in l£> m > m in. r- in n in > <D O m ΙΟ ·<?
r-l <Η nj Γ-ί r-H l“í r-í Γ-1 H r4 r-í rH <P H c4 Γί Γ-'ί r-í r-í r-l r-l H; τΡ r-í r—1 ip H H r4 r-l r-í **
Ο
ΓΙΓ>
f—í n Γ- in CO 1O σ \o n t σι n O Ί? '/ Γ“ί m H n n o LQ o > O n
uo <· m 'T in in ID < in m in LQ -,r in m o- •c •5Γ in <· T m
rH rH rH H Y—í rS rH r-í r-l H H r-í Γί H H r-i 1-Ί H H Η .H I—Í r-l r~í 1—( r—Í i—í r-í r—£ 1—í
o o O o o o O o
n o σι C,‘ o o
H rH OJ Γ0
H nj rH (N rH nj ,H ni r~f nj rH ΓΝ r—ΐ n! i—l ní
O o O O O co O O O O O O O O o O
r* r rx ί- l*K Ι- Γ r σ,
o o 0 O O O O O ο O o Ο o O o O
>
-Η
Ο r-ť >
—i
Ο
C3
4->
ω
Ο ιο Οι—ϊ >0 £“<
Γ\'
II c
>Λ ιη
0-1 ’ , £ ω
r-ΐ ο
rv ní ι-Η ’γ4
4J r;
Ο <Η ιΗ
Ο kO ?υ >υ
Ξ χ(-4
2J
Oj r/;
C* .
<y u
H
Λ
Η 0p n '-'j £
H oj
Γ-.
o
OJ
O r-í i—{ 'T
CO n
LÍO rτ
OJ
Γη rn-
Vt3 c
i-J >ω d .E_G_ 3 >o L; S PM N d
d >Q)..
E
ES3 tn σιη tn
-oM0 ;,lf|
r.
-rHΌ
-03r-í tn
-CiCJ
OJ c
tn m
_n_____,cl_
OJ ΙΓ) in
r.
-70—
N jn_ r-í _O_ n
tn o
-ς· jn_
O!
,CO_ n
o-CO ι-í O OJ OJ Ct Ό jnOOlflOLOO o- cv ο -H —r oj -tn η η-·<? -θ- <· Ί?-ιη to-e γ- n H noJOJOJLnmojoi^moJojHr-Jojnn^oJOJoj-c (pokračování)
LQ
O >
Ή to o
n
Cí o
d >
<0 >0 ω >
O > CL
Ό O O CL
Co
C\ O < Ό to O r- r- o n Ό σ n cn o CJ σ n 1TJ to LD co ΓΊ kO o OJ r- tn in
CO O r4 c o r-j r\j Lf> in o O to UD o o ir> tn tn in in kD Ct C kD kO Ci T
r-í r4 PJ <N H r\J OJ CQ i—í r-i r4 r4 r-i r4 r4 r4 ι—í n4 rH r4 r-í H r-1’ r4 r4 r4 r4 r-í r-í ř4 r4 r-í
O o
in
p.
u o
o n
c« o
no ·>” d ω —4 ίΰ o >
Lj-— 4J τ) C ω O >U
Cl m o nto ? Η ο η Η in tn N o do o o η α Η η n n'LGv.nwuT^TonTvr/nvonTVrvor^Tvrfn n r-ír-lr-ír-lr-ír-íi—Ir-ír-ír-ÍHHr-ír-ír-Jr-Jr-ír-tr-í v to n c_orn' t-í Η r-í r-í r-í r-i
V OJ 'ntr jJ to o
CO CO O to £ “OJ“ΓΊ ~ΌΌ V;“ r—{ {—{ (—ΐ f—{ q ω
o f—í >0
H ř—í
O CL
O o-. d-DC
Ό > Ή
Λ Π3 O vj Έ
>CJ Q Tí <:
d >
O 10
Ei CL d
Ό >
O o o --o---- o —o-- • o ---PJ---- o --_C0--- O —n-— o o -
r-í H rj n
-oj----L0
H OJ ' r4 01 r-í PJ r-{ ri 1-í fN r-í N r4 CN r-I
o — * o - - o-- o— C — o- C'- - O” , o- o- o*- o o- o-
ť~ n* — — η» < r· -- r·» Ol n. O rs
o o O o O O O O o o O O o O o O
P-.
d tn Λ1 Sí >
vO Co Ω,Ε o
OJ o
Cl ?!
C!
r-í
O
P
OJ to o:
to >υ £
>y £
£ μ
£ íV
V,-9 6 , s0 •H
Λ <>
r! d? Λ <i C H v3
G >0 3
S C 3 >0 μ ε &l N
G >0 ε
OQ m
\o o
L£>
O <·
Γ) tn
OJ rt
OJ rt rΓΊ «3
Lf)
O rt rt n
rt n
rt
U3
Ol rt
CO rt
in in n m in m in
z·» r· /*» c· r» *» ř*s
O e O co o Ol > r- (Ti o CO σ> CD O
ΓΪ 'S* cH r-X rt Ol H O! H . OJ rt Ol i—( H rS pj
η Γ· N H O H I' η οι in « rt rt rt
O ΰ O O £3 OJ rt Ol rt OJ oor-HooHrirtiíncoOůoríďO d M « r; h n « oi.rt n o; ol ri o; rt oi rt N oi
Ή
G ví >
O >u
Aí
O &
(3 >
H.
G •rt
LQ O M. Λ O LQ 3 >
G
U
O
LQ
U &
o
LQ >
>0 >
O ϋ
Ό
O
T3 >0 LQ > 3 O > O.
ts o
O ftl
LQ i—í 3 O >
rt Ό G 0 O j!-í LZ CLO
CL.
0 C
Xi > -e
O -3,5
Ο Ό <·
LQ >
&Q 44 Aí
-3 P · Q H -r-i r-,
ÍTi A4 Aí >
-3 cn α^ε
C3
r- m P' CO If> r- LQ co O co rt PÍ m CO rt Ό O P· cd CO O LQ Cl in CD Pí rt Cl Pí n CD
θ' w cd O Ό Ό r- in o- LD rt o o rt in n LD q* ID CO cO \a in O Ό rt LT) co Φ c
r-i rt rH i—1 rt H rt H rt rt rt rt H rt H í—( rt iH r4 rd rd rH r4 rt rt rt H H rt rt r4 H -
O •rt rt
< O in rt in n O m O O OJ CD tn > r~í m rt <? \o P' tr Pí C\ > CD r“í <r CO CD
rt OJ c Ol in Ό LT) rt LO Lfl < Pí ·«<? ΓΊ rt n Pí ΓΊ NT ς* ΓΊ 'í- m m ΓΊ
i—i rt rH rt iH H H rt rt rt rt t—ί H H r4 rH rt H r-í r—\ e-í H rH ιΉ H 1—ť iH
4J
LQ o
£
Jj f—
3'
LQ
>0
H
O o o o O O O
n v? Cl Pí CO xr O
H rH Pí ΓΊ OJ
rH Pí rt Pí rd PJ í H Pí rt Pí rt Pí r™{ Pí r-l OJ
O O O o O o O o O o o o O o o o
·“ r* Γ» r*· *-*. O. Trt v« — rt rt. rt
O o o o O o O o O o o Ό o o o o
>
rt
O rt oj o
>υ ' H
LO □
O, >0 £
2J e
o <?L· o
o
H •H ¢0 g
H
Ό
G
XI >0. d S G »d’>0xi S Pí N d
<* >0 e
S!
co
CMH
-M·tn
CM
CM r4 tn <· in
-r tn
CO e
CM co tn
CO r>
co
Ό
CM
CM
Cl 'T
C\ n
C\ <->
H
-CM-
CO
-cnr>
-Hσ\
-r+CM
-CMin c\
-r4Ο
-CMc4
-CM-Hin
-CMooHHrli-liiCnnňCinnNNi.TtnnoDD<'<OOdHr'r' CM CM Μ* M1 CM (M‘n O H i—|“i—í'r4 r-ΐ r4 CM CM ' r4 r4r4r-ír-ír4CMCMfM(Mr-ír4 tn tn CM CM (pokračování)
U) d
>
Η “Η-
Η d
Λί
-GΟ c
•H
W n
o, o
IQ d
>
d —c~ n
o w
p
Qi
O d
rd >a) > .
o cu u
o >0 V) > d O > O·
O o O O d w r—i d o >
Xt '0Ά_ G 0 O )í4
X Pj
O o
d-O-GO > -H
O cd E
Q Ό n
d >
d.tm- > > 'd o · Ω H -d d O Λί Xť >
Ό tm
Q,£ o ad nin σι o > ri—1 i—I i—! r-í tm o
ooooiflinn«(nci'S',ifnncionnoc>NMc5et,'ř'ri £ηθΐνθ\ΟΓ'·>Γ'Γ'Γ'Γ''ρΌΓ-Γ'\ΟΌΓ'>υ3\ΟΓ'Γ'\θΌΓ'Γ-^' r4 Η Η Η H r4 ι—ί Η γ! Η r4 γ-í r4 r-í r-í r-í' r-í. τ-4. r-í r-í r-í r-í r-í r-í r-í r-í — tn o tn o
(Π O tn ΙΠ Cf c? ·ίΊη in ID ID m O > Q Cí « if H rl CA Cl Q Ct H rl H rl M « ,q τ m· tn tn tn tn tn tn tn1 tn tn tn tn tn in in in tn in .cnjn.tn jn.cn.v· < tn tn tn tn tn m c rlrlHrtrírlrírlrírlrlcírírlrlrírlrlrlrírlrlrlrlA řírí r< rl H rj rí 0
O
LT
>0
O o o o O o O
ΓΊ o Ct (N O CM — c --n—
<—! r,' i—{ r-í (N ΓΝ rH (N H Γμ H H Γ\ί 10
O O o O O o O O O J0 O _Q O O O
«-k' <* “ í-V' r%.“ r- ·* > ' X r. rw__ ... <·* ** í-j *' 'r·'^·
O o O ‘ O c O o O O O. O O O O O O
,t· d
r-í
O •ÍJ
G
O r-í r4 cM r-í >0
VH
O
CM
C,
CM i—í >0 r~ >0 '£
0.
G· i
ο υ
•Η
Λ >> -Η άΡ Λ -ί β Η
Ό
C á
>ω d £ C ο >ο μ ε &Ι Ν d
C >0 ε
ta <7 <7 tO tO <n o
(7
ΓΗ
ΓΓΓ-r m
o co <
in to rin **
ΓΗ m
Λ
ΓΗ tO to in ranHtnMHorjnctr-m^conr-ln ín η η η η γί η H ιη in in to to co r-ndrin^dcoor'd >
Ο >υ ο
ο
C
Ή
W
Μ
Ο*
Ο
W d
>
τ3 >ύ « > Ο ο > CU
Ό Ο Ο Ρ
03 o σ\ to f4 Γ- Γ- Ό Ο to <7 γ4 γ4 Γ- <Χ> Ο <7 ’ϊ* Η Ό Η ιη (Ν Γ— LD ’Τ’ ιη *7 ^7 C0 χ7 co
O to ω Γ- ιη Γ- Γ- LT) 7 ιη (7 m *7 L7 C7 tO C7 ιη Ν* U7 -r L7.-C ιη -Γ U*) ιη V ιη -7 ιη *<7
i—í H H Η rH Η Η Η γ4 Η Η Η Η Η Η Η Η ί—ί τ*4 Η Η Η; Η Η (-4 r-í Η r-í Η ί-( Η
O.
o in
Ο
Λ d
Η
Ο
Ο
W ο
Μ &
Ο
Ο >
Π3 >0 >
Ο β,
Τ3
Ο d η r—ι d Ο >
-Ρ Ό
C 0 Ο >0 W &
o r- o H o v n r rt o r α tr>.,c7 ό r o o. a o o tj η -,- n c: η η η τ π < n ? η ϊγ n n či η m n hhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhhh
. ω
Ο Γ~- Ο ο Ο ο *7 Ο Ό , 0
7 η *7 ΤΓ Γ*> £
r-í <-4 r4 Η <—ί 1—ί Η γ4 γ4 · -Ρ
o £
Ο Οι d υ C Λ > -Η ο '«je Ο dd η
d >
d £71 44 44 > - > -d ρ P Η Ή
ο ο θ' ο ο Ο Ο ο
η to ρ ηί ο *7 ο
<~ΐ Η Γ7
γ4 Ν Η ίΝ γ4 (Ν Η Η Γ\ί Η ίΝ Η CS r4 ΓΊ
Ο ο ο Ο - Ο Ο . Ο . ο Ο ο Ο Ο Ο . ο Ο Ο
r- rx r· Η Γ- ť- <- *-> Γ- r- r- r- r-
Ο ο Ο Ο Ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο Ο Ο
>í
P ω
i—!
H r-s d £7 44 44 >
-d Ϊ7
Q .5 d
I“4 o
p
4J o
H n
CJ
H >
Ή
D (N n rv |—Λ >O )P &
>o c
-P l i
7,
4-, >0 r~ (4
-d
P d
o
Cl.
ω
o υ •H -H dP ja q H
'ra
q
u
>0) ra
s q
M 5
' Pr M
ra
q
50 £
CO
Ή UJ
£ TJ
'ta > >y w
> > ra
0 0 >
>u c Oj
ti •H Ό O
w O Oj
44 0
0 ťr4
Oj Oj
0
lO
T3 ra to
,> i—i n3
H o >
ra o
H r· 'P TJ '
q o
H 0 o
o x Oj
o
n
ra Θ
!—1
Oj
O o
|-í LQ Oj
CJí>
s
CO rH
I
Γ) (li
I
CD
O rH m
CM
O c\ <
M
CO tr>
in n
Cl n
ifi τ
r4
Π
CO n
co
ifl in m in Ifí m in LO lf) lf) in
rs r* r* ** ·* r* •r· r> ř-i o.
CM in CO n r- CM CO CM co rH ' r-C CD o
n n ' Π -m* r-l r4 H 1—< r4 ní —Η— —cm— -·η— —
cm η o H r· o m «ď -r η n «?
rjHCir-HOCiH^O
Q O-Í-TÍ ri-M AO CC LT-ri O Μ Ό n r( H ,.-·.. .. _ n-q· NHrl Η M Hri Η N N « N N Η Η N (\ Η N Π Π tP
Cl n n r· n b rih < Λ μ n cc (Λ o n m p· .. .
> m CO O O (Jl to Cl lil Cl > cl ii in-lj '4) Ul Ul 'Jl <H r-( r-< f—ť rH H <—(
r-.CMíNCOin-CCOCOCOCOOCl r- in <7 o a co m co t> o Li r-C r-C H' r-C, r-; Η Η Η Η H r-ι
O
OJ U r- > in Η r-J O
O co
ΟΟΓ'ΜΟΠΚ'-Οι-'. 40^710 0^-7 0-. HCii^cinn i-UTv^-coT/TinT^^-í!—in-«—τ-'Γ-'ϊ'-'ϊ'-ιη .-c-m-tM rH í—( r—C r-C r-ι r-i r-C <—i H r4 r-! rl Η H rí r{ r—{ ι—< Η Η K r-Ir-i r<
ΌγΟΠΗΟΟΝ -7 _·. _5?,2<r._K-_r>. n__T7. Η H rí H r-( ri H
O £
'--0 o £ c
Γ—1 >0 ,Q d
ra >o >
o
Oj
Ό
O η > -η O 'ta £ Q Oh w
o >
nj tn 44 44 >
va n |Q H (3 tm §44 44 >
M &i ÍQ4
O O . O D
-n----__co________ci___,____cm_ r-C
O o
íH o
τ
CM
r-í cm H CM r-C CM 1—{ ΓΜ c4 CM r-C CM . H CM H CM \
O- — o - ^o ~c .-O — -O - --0 , 0 - O -O C 0, „O. 0 0 „ O U:’
»* r- ·* <- r> -> r* r- 1- <» Λί
o O O O o o O O O o O 0 O O O 0
>
O
H <7*'
CM
H >U >!~l >
Ή
O cm é'
CM
H
0) 4J ’h • U >o sTi
4J . r“· o
Oj ω
100 o
u •H •rH 'b q
H >0 <3 £ C •d >o H £ Cj N
O H o o CM l > o n o CM 1 rH ' O OJ r· 1 o b o H 1
ΙΓΪ tn LQ m m cn LT)
r* r* r* r* <* w
iC tn oj in o LO o- OJ o O o P* CM O
OJ Γ7 OJ ' n Γ) r> H n n OJ • CO cm. n
d q
>O £
P3 minoomoinn η h < n cm cm ři n in n o m m o n cm η m H cm ono η n <
o
CM η η η o η n xr i—f μ π < cm
O O Γ ή
Tabulka III (pokračování) Odpověd vasopresoru na vasopresin (Vas) η3 >d w > d o >
Qj
Ό O O 0o n
I—' O o >
'rJ b n q o o >n
O
Cu
CJ o u q 43 > -H O <3 2 Q b rd >
>
Vd O Q H γ-λ b tň b b >
-<3 b> G ,£
m o o lf> in O in O m O O O O m o O tn o in O LT) LO o in m tn o O
es m o co r- co n 0* > CO CT tb r- m σ> CD o 'tf O* tn ςτ Γ-σι LO cn CO
OJ CM m cm CM <m CM OJ CM CM CM CM CM CM CM OJ Oí CM OJ OJ OJ OJ CM CM OJ OJ CM OJ
o cn o m O O O m o tn o uo LT> in o u> m o O m O o o O O in O n
Γ» o rt w M· kD r> -í m o tn n co ’Γ •ς* CM to LO -s O! -r tn n in o n
CM CM CM CM CM CM OJ OJ- CM o; OJ OJ Oí OJ CM 03 OJ m OJ CM OJ OJ CM CM OJ CM OJ OJ
o o \ o . . o ' O o O
o 0Ί OJ co e
H OJ
rH OJ H OJ H OJ H OJ H CM H OJ H . CM
o o O o O o O o O O O o O O
4—- ÍX -v r-c ,s »—
O o O o O O o O O O 0 O O O
O a
o w
d (—1 o b
i0 in >υ
Cj
Spontánně hypertensní krysy n = 2 Těles.hmotnost: .410,430
101 o
υ •Η
Λ •Η
G
Η <J μ3
C >0-<3-S c •ο >ω
Μ 6
η. νλ ιη «
Γη
Cl <Μ
I (Μ
Μ· Η <3 ΙΟ ιη ο ιη ο
Μ Γ) ' Π Η ιη
C· κ
ι—I ·<? Ο ο ιη ιη η <7 Ο ο ο ιη γ-1 Μ Η ιη ο ιη . ιη ιη ιη _
Η Η CM ω μγί μ· ιη > ιη'
Η (Μ ' Ο ' C >0 £
Μ ο ιη ιη ιη ιη ιη η cm ιη η η cm ιη ιη ιη ιη ιη ο ιη ιη ο ο ο ο ΠΠ Η Η !Ί Η (1 Ν Ν Η ιη ο
CM ο ιη ο ο ο CM η Ή Ν ιη ιη ιη η η η μ w'
C <3 >
> — >0 q
-Η ο η ο
ο. Ο
Oj Oj —' ο
V) >
-Η — 13 η q
Η . 2 ο
η
0 k
Oj ________W_ >
π3 >0 (3 >
Ο
L·. Oj
Ο <Xi >0 W > 0 Ο > Oj
Ό 0 Ο Oj η
ι—! 2
Ό->-Ο Ό C 0 Ο >!-. X Oj
Ο .Ojj
0r>
υ c > ·Η ^,ε Τ5 <J
Cn
o in m o O O in O O O o in O ID o in m in LO in tn L9 in o tn in o m
r- in co [ IO lO 10 ιο in m- IO in OJ in T c r*i M* n* n in m o ΓΊ in ’ϊ*
cm CM OJ CM CM CM CM (M CM CM CM CM OJ OJ CM <M CM oj CM OJ ť\’ OJ CM (M OJ OJ CM OJ
Ό' o- -c>- -in m- w “θ' xo-vy -UY -in- LO ιη- -Q- o-tn- -in- -in- -o· -in LO: o· -Lf) o- -LO- o- in -o
c-> n π 1M n n OJ OJ M· n oj OJ n. <m CM CM n OJ OJ n OJ r-i OJ rH r>
.CM CM CM CM CM OJ OJ Oí Oí OJ CM ÓJ OJ OJ CM CM CM CM OJ OJ OJ OJ OJ OJ 05 OJ OJ OJ
ο η--Ο
-Λ3
Ο Ο Ο Ο
CT--.----Μ-------Ο----Μ·___
Η - Η CM ω
>
γ3 >
w3
Q σ>
ο Η
L0- H in-' ι—ΐ ' * LO - -* rH m -m • m v - m
o Γ-Ι o o O O o H o o H o 1—(
«*-. rt ť- r· rt í*. rt a rt rt rt Λχ
o i o o O Č O o O O O o o O O
C71 44 44 >
x3 Cr>
Q ,E
> -H O rH > Ή O CM
rt
iH :0 1 J-i —
: 4-» >0 >0
-r-
; O • rt
& t.
pontánnč r/ypertensuí krysy n --- 2\ Tě les . hmotnost :· 4 00'400
LO
102 ·ϊ„7 .;-ΐ· i»»
G) υ
Ή
Xt > Ή
X << G >ο £
•3 >0 Ή £ &ι Ν d
C >ϋ £
Ν
Ή
C
Ά· >
ο >υ d
Κ
Ο η;
d >
C
Η
Θ
U
X ο
ιο d
>
H ιο
Ο
Μ
X
Ο d
>
řO >0 >
Ο
Oj
Ό ο
X
Jta ο > d ο > a
X ο Ο Cu d ιο r-) ίΰ O >
Μ
X Ό q ο
O X S< Cl, o
a
G x.
d u q X > X o^e
Q x <j w
d >
d tn XX· > X > d x
Q H-H x, d (η X X > 'X cn O ,S
« n in o rj 10 r- in in X m nj X íN
X Γ) ni 1 íN tn x m in X H X .ni n
X x ID in x LT> LT) X X LO
<· 4*h fX rs r* *-« r. #s r-.
IN O o H r~ ni o n ΓΊ n) Ln σ\ γί
íN n ΓΊ in n H ni r-í ni fí nj íN (N ni n
ο ο ο χ v Μ X ·ς· ο χ Η ο χ < η 7- ni ΙΟ U3 Η Η Μ
ΓΊ
ΓΊ ο
ΓΊ ο χ ο ni r-1 X η η μ ci -τ ιη λ η) ηι μ ηι η η) η)
Ο
ΓΊ <
η
Lfi X ir> o o cn ÍN o Γ- o kO <7 •e X r-< χ X o H CO T T 7? íN X X ťN
X n W0 X X O X to > σι X X o O X in X VD X X vo > un X X CD X X·. > O
CN ni (N (N X X H ni H r4 H ΓΊ X r-( X rH X Ή X X X H' jH <—f X X r4 X X. cH r~i
o 1O O m O tn Ό o O e o f—1 o CD ni r- rH LD n CO o CO X CN iri O r- H Ch o X
f—1 *5* O ΓΊ n LT) n X n in n X X rj X C“> in n LD n X n X n xr c in r> XT X
ÍN CN <n OJ H H H X r4 (H rH X H r4 H X íH rH r“A tH X rH (—4 rH Ή r-í r-( rS. Ή X <“{
o o o o ó c o O
o n . c fS X T
n |—i rH (N
X H ni X ní H ni H (N X nj X n? ni
o cd O o o o O o O O o O o ό O O
r» ry řX Γ* <*> f' r-. r* «X. R *-
o o O o o o O o O O o o O o c . O
>
X o
X >
x o
ΓΊ
X rr tP o
x x
O
ΓΊ inX o
q £>
o
Ξ.
O
X >0
H r-j
II£
X
I 1 ~ X
X £ bO q o x
«. I řX ti Oj X >0 q
c 'd x
r;
O
Oj
Uj
103 óP <4 sd c
Ul >0) d -E-C•3 >Q' Ή E C4 M d
q ' >GJE iSI co <—(
LO
CM in to tn >
ST o
tn
O
CM tn in co
H
I o
1Λ o o o tn tn tn
r» r> <s. *Ί.
CM H n CM CM o o to - m o to
Γ4 ún CM <N’ H -pj . —íN— —r*s—
CM co o
(Μ [ tn O !> co Γ N^NPJOtJb-OOrlC^iOrtMHOH^CiOxr (Μ (Μ O O H CM to O H r-C CM <M H H H CM * CM' O CM r-l rd CM CM CM CM O O CM CM Π ‘O
Ή q
>
Ο >υ d
X
Ο α
Η
Η d
r-S “θ“ fU
Η c
rH ω Ο Μ Ά Ο to' d >
—dq ο
k
O to
CJ k
a o « ^d_ >
>0 >
o
Cj
Ό .O_
TJ >o w > d O > Gj
Ό O O Λ to d
O O r- rrd i—ť
CO CM O r- tn to Η Η H tjv o
ΠΟΠΗΗΰΝΟΠΟΟ ΗΟΗΠίηΟΝΟΰΗ'ΛΚ > ΰ O lf) P- ΰ ’Τ to [^- Ό L* Ifl O 'ú LO lf p. to > Ό > ?- T rHi—li—lr-fr-CrHr—(TdrHí—lr-Ci—lr-lr4i—li—li—li—Íi—Crdidr—i *
O
CO
Μ1
W s· d ιη ιο tn c\ o r· d n d ΰ η n rvo tn o o lq t-· η ct h tr o π to d c h , o -'ί-ΐη-Ο-Μ'-Ο-Ο-'ϊ'-Ο-Ο-Μ'-ΐη-Ο-ΐη-Ο-Ώ-.Μ'-Ο-.Μ'-Ο-'ϊ'-.Ο. CO. .sr—O.-O-CO O_S_O_sr .5T__q .
r-C r-C i—í i—ť i—ΐ i—ϊ i—l r“C id íd rd r4 i—I i—Ϊ ed id id td rd ťd rd ι-Ϊ rd r“X rd rd rd i í i i ι l rd i i -}J
O o
to
o o O
ÍN co '•<r
r-Í rd (N
ť) d
I— d υ
J3 > -i-i O ví ,£ Q to d
>
d ’ th” 44 44
rd CM id rí r4 r\í H rH ri H (M H íN rH CM
O™ .. O. . O,- - O 4«O___ ,O O . O „O .O O _O o
r* r·“ C' o r' r· <-» — -- «-. Λ r
o O a o. O O . O O O O O O O O O o
zt ťi
-d Q o H
d th
44 44
>
\d 0Ί
Q .E
X?
o td
L9 d
o 'd
4J r*
O z
>0 >d :'d
Í3
-J
JJ r
to
104 ο □
Ή
3^
Η βΡ X <4 C
-rd
C
Μ >ω η £ ο 3 ><) οι £ Ρν Ν (3
C >0 e
μ σι
I γη · ιη
Γ—ΐ
ΓΗ
Ο)
Η η
OJ
I ο
Ο) ι-4
Η
Η
ΟΙ
OJ
I σι
ιη ιη η ιη U1 m ιη ιη ιη
r* Γ* “ η r* ►χ ί“» F* r*. •χ
η (Τι π ιη γ- Ο ο. ο ο ΓΊ σ> Ο Ό ο ο
OJ η 03 η 03 OJ η 03 03 'ť 03 η η OJ η η
rjr-^NnúOiin^^ot^^fiCijiQiAůr.
nojrooinnojoJnH-r
Β, .
Ή £
>
ο >υ ιΰ
Ρ λ;
ο ' Ob
U) (3 >
C •Η η
ο
Ρ
Ον ο
η g
>
Τ3 >ο w > d Ο > a ό ο ο a &ι
ο σ L0 L3 0J Τ Ο) ca Ό ιη η OJ ca ο η Η Ο Γ- η) ιη Η ω Ό σ Ολ Η η Ι- Ο ο ο L0
ο ο Ο Γ- Ο Ο ca ο Ό £0 V5 Γ- a σι Γ— Γ- σ L0 Γ- \0 σ ο > \a Γ- ιο Γ- ιη ο
Η Η Η Η Η <-Η Η r-i Η Η Η Η r-ť Η ιΗ γ4 γΗ Η Η Η Η Η γ4 Η Η γΗ (Η Η Η Η Η OJ Ο OJ
ο ρ
ο η
ο a
ο η
Ό >
rU >0 >
a
Ό
Ο l3 LQ <Η 3 Ο > Ρ
-Ρ Ό Cíl Ο >04 χ a ο . a α
υ c Ώ > ·Ρ Ο -3 £ Q31ω t>
(3 tn λ: Λί · > - > vd a Q Η -Η ο3 εή .-^ Λί > -. vd Cn ο ,£
C0 03 05 tr σ ca 03 OJ Π C0 Ο τ? γΗ tr 03 > σι Γ* σι Ό C0 03 <—4 03 Ο co ΓΊ ο Ο η Γ—
η *<r ιη V η 03 Ο η < η ιη η m η ο Π η τ ιη •tr ΓΗ ιη ιη
γ4 ι-Η (Η γ4 Η Η γΗ Η Η (Η Η Η Η Η Η Η Η τΗ (—ί r-t rH ιΗ Γ“ί Η e“( ι— γΗ Η rS γΗ Η
Η ιΟ ο
γ;
-Ρ
Ο
ΙΊ ϋ
Η >0
Ο ο Ο ο ο Ο Ο Ο £-4
Ο η ’ό σ - 03 Ο
η . Η Η oj OJ
r-í Oř r-í OJ rH OJ rH Oř H O? H OJ {—í OJ c“í OJ·
O o o c o o O o O o O o o· o o o
r* r> r— «X H· r« r- Ι- — <·. — rx r~ r- <x
O O O o o O o Ο O o O o O O o o
η >1
Ο Ρ -Ρ á
ο
ΓΊ >0 £
£ '71 >υ
(pokračování) c
•H
O '
O
M
Oj
O w
d >
d
-G-0
O n
O
G
O ω
d >
105 jQ
O
E-i rO >0 >
O
Oj
Ό
O
O
O •H
-rd O?
G < G
Ό
G >O g
*3 >0 ki g' PM N d G >0 . g ro >O LQ > d o > CU
Ό O O Oj d in i—i d O > l-i +J-OG O O >G‘ Z Oj
O
LD
LO in tn τ
o •<f
Ifi r>
σι r~C σι
CM «ř
K
O
ΓΊ •e r-4 [
ID
CM
in lf) m
*» r» r*
rH CO 'o
OJ
H
H
LO
CM <
r-l in
Γ» rH o
CM’
LO n co
CM
CO
Μ1
O
ΓΊ
Ifi
CM
ID (\J ,-( C- > N ΙΛ IQ N LT a n í·· I· Η lf) H > Q ΙΠ 1Λ ΰ M L.T r- Λ Η Η .'Ί « Q O LQ cm.cm -cř rt i-t _ (Μ Η H. .cm cm.h Η Η Η Η Η n cm cm h r> rj m <M O ri n cm r- r>
OQON^Hr-OOHaíooHoHinp-niooifiinciciooinHcio
LDinciQOiňr-wúLT^ooÍnwLTtnijoOO^oOOOooa^ri
Hi-Ci-tr-CHHHrHrHr-Cr-CHHHHrSHHr-trHHH.idrHHi-ICMHHHCM
0>
m in cn
O M H o m
M
O co H lf> CM 10 OJ CO H rH σι O Η O CO CIO H. iM tH o (M σι σ ο Cl· γΗ ο ο
«? n ID •r ID m in (N <* < ΙΠ' Μ· O CM ·5Τ T lf) n Π η η ιη η Ν ιη
-cH -r4- rH -W-rH- -H· ‘H- Ή -H -rH rH r=4 -Π=ί· i-H-r=C-H i—4 .rH.c-í rťťxrrH. r7 rH Γ“ΐ ,—t r-í Η_ Η Η_ ττ4
Jj
LQ o
£ .-O a
Γo n,
O d O G
O sd ε Q Ό
LQ d
>
&
> -- > 'd O Q Η Ή
ο ο ο Ο Ο ο Ο ο
η . Ο σ (Ν σ ο
γ4 Η (Ν η
ΙΟ o
r—i >0
CM o1
Η (Μ r-í rH f\í Η CM Γ-ί ΓΌ Η CM Η CM
Ο Ο ο C Ο : ο Ο Ο ο Ο Ο Ο Ο C Ο ο
,., r- , , r*. β, γ- f·' η· w f ·» Γ· *·* /*» <* η r·
Ο ο ο C Ο ο Ο □ ”'ο * “ο ο ο“ Ο ’σ θ' -Ο*
>1
LQ
ΓΊ o
r·, d tň λ: λ: >
\d ca Q ,g
Γΰ OJ
ί-Η 0 ΓΝ
t f—1 •
-ř-l >υ
*
0 . ϊ’Η
ÍXí
LQ
G o
+J o
4J δ
ώ
106 cu o
H
-H d?
q
H s3
C
M >CJ GJ ε d •3 >0 5-! S Pt N gj c
)GJ £
o > τ oj n tn
OJ OJ C5 o- r~ o
CO <—!
tn o
O O
-ď O co tn tn o ιη t to tn
tn tn irt LTÍ in O tn tn
r. γ- r* C* «-X. «-» Γ- ř-K
O Η H OJ r> o o OJ o in Ο- Oí n ΙΛ <
OJ tn' C\. n H ’ H rH OJ H Η H OJ r4 OJ
ίΟΟ'ΟΠ'ΤΟΟΓ'Ο'Ο ríNOďNHnNrl
O 71 M d P OJ - Η H
-o <· o tn H ri H Oí
O r-f (1 O d H OJ Μ H r-i
OJ
Ή LQ
C g5
-gS >
>
O >0 c
Ή
P w už cu o u
Gj Oj “ 0
U) 3 >
H
H 0
H 3
M O LQ
O r4
UZ Oj i—í LQ
Π3
Ž >
UO ro >0 >
Oj Ό O
TS >0 LQ > 3 o >
Oj · t O O Oj . 3 LQ r-^’ fÚ o >
Ol
-0 TJ c cu O >G
Oj
Oj
Ό
O
Q
LO >
0*\ <J c > ·-. νΰ E
TJ tn uz uz > > \3 Σ0 Q Η -H θ'3 tn UZ UZ > \ \3 tn Q ,S tn
o o- co OJ Ό π o tO et tn tn •e C3 tn tn to to m-H OJ to to to et c ft 03 P* vT U?
ch θ' H CO o o Ol θ' o tn Γ- tn 03 tn > tn 10 in 0- tn o in r- tn tn tn Γ- Ό to tn Ό k?
H i—i OJ rH H r-í H i—i H r-i Η r-i r-i H I—t H <—l Η <—i r-í r-i ,ι—i H r—1 Η. r-i r-i- r-í
o >
LO
H n 0- LD CO o C3 ΓΊ Γ- Oi to n o r“í H n OJ n CO m < -r O Γ- OJ 'C* o rn .0
O ’Τ tn *5* tn v O O c* tn Ό tn tn tn tn •c* in ς- -c* T Ό -í· tn <? o e m r·
H <—i <—í r-i iH r-i H H H H r-C <—í r*í H f~í H r·^ r-í r-í rH r4 Γ-! H rJ r-f' rj“ř4í rH rJ rH
O f=
LQ Θ i—i >0
o o o c o O O o E-t
n o Ch CM o o
r-4 íN n
OJ
OJ
O o <—c
H rH Ό
O
Ol
-P íCJ n , >01
X co
OJ
O r-i
O
OJ
O
H
O
rsí Γ~ΐ OJ· r-ť OJ f—í OJ I—í OJ LQ
o o O O o o O o o
ι- «— *-~ r* r'- PS. r. r-
Ο o O O o o C3 ó O
>
~rf
O oj c
LQ q
OJ o
o o, :GJ q
q '3
Jj r~
O
Oj
O
107 (pokračování)
1-4 “Ρ'
Xi cJ>
X w
o μι
a.
- o
W q >.
—d£
P
p. O w o
P a
o
UJ
q.
n3 >0 >·
O a
TJ
O
CJ υ
rt •H &> X <4 c
H <· í·
I
X
LD
OJ tn r-<r
OJ
Γη
Γ x
*d
P tn tn m tn tn tn tn
>0 q z* x» r* - Γ* Γ* ** »Sr
-E d cm o o- H X Cl n n o v tn o O tn o
•P >0 n to in to X ní O! in ní ’tn nj r-{ n ΡΪ '' -r>'
ρ e a n d
E >Q>
ε
OJ rč3 >0 >
O a T3 O o a d v) X q (O >
t-M:O ' < GJ O>P « a o
a o 'd o c xi > x
-d ě O T3 <
10a >
dtm ” X X · > - > 'd x Q X X
l. q tm X X > -x.
'd tm Q.g o σι xo oj oi cv o x.tf Ν η η n .'řO i? «.ιη «.«'O η η o τ ΰ o σι τ7 n to to ιη ό tn to X η (Μ N N in d n N >q· io pjn X X « η n n m n tm
cm cm O to n > > ω n in \o Ct in o o OJ Cl X in © in o X to o OJ *7 > in LO
r- co o r-í <m o iH (N <5* > m in c\ O to to o Ct tn tn. in tn tn to to cm m kD cm <
X X O! ní X (S ní (N H iH r-í r-í r-í Γί r-í H X X X X X •r^ X. X X X X X X <—i rH X
o o
in
0Ί O CO Ό T x-ιη—<r-tn -7·-'c-tn-o X X X X X X-X XXX χ π η Η in m 7 η Γ' ο ο ι- ο o c π n c, 7-3 n 7 r; q o o o O x-x-x-x-x pJ-t?-x-x -χ—t- x-x-x-x-^-oj-x-x-o-oj-x-vt-^·—PXXX X X X X ι—I X X X X X X XXX X X o· £
o o o . o o o o . >o H
n O (M co o
. . r-í <—í ní ΓΊ
(M
4 K ! Π
C\ X ní H ' ÍN H ní Γί oí (M H ní r-í ÍM v J
o — O-· -o ~o~- - O ·., — O O- - o-.... -o O.-H- O O o r*s
r» í' 4~ f— x. ř\ rt r~s X* r- X X- x· P-
o o o o O O O O o O o o O o o Q rX
>
X o
n
LQ r;
q j-H o
OJ to >o q
c 'd >0 a
108
CJ o
Ή
Ή dP b <1 q H
TO
C n
>o d ε q d ><y M £ a n
m w O TO o TO b lf) Oí 'T OJ •e Γ” n co in O TO ’ X . b P* n rH \O OJ to
ΙΓ1 w ID LC in cn tn
4X ί- r* I-* r* *“k
O O Ο . 0 O CM > o o O Cl σ co θ'-
r> 'í* b ' rH b CM H OJ rH CM b CM r-t Γ“ΐ r-t OJ
>o £
t-J dpMHQrJpOOOtDOPDPPHPOHNrCin bCMtnTObbbCMbCMbCMbbCMCMCMbCMCMCMbbCM
OOOtOQlfldM CM b CM b CM b CM CM b
£
TO >
Ο >υ d
Μ b
Ο r\
ΙΛ d
>
H
Η t-f d
b
JQ d
fb q
•rl
W
O a
o w
d >
d c
d n
o
U) o
u a ’ o.· n
d >
ra >Q) >
o a
TO
O fTO >CJ U) > d O > a
TO O o a d w i—i d O >
b TO c ω O b a o a o
d υ
-Q >
O TO „ G TO
W d
>
d tn b b > > TO G Q Η -H
X d tnb b > X TO tn
Q,£ tn
O- in X O tn TO X tn C\ O σ X OJ m O b O O cn co o, tn cn tn σ OJ b cn CM n σ
o- in cn CO co TO X X cn X co X TO X tn n tn 'T tn in.co co CO in Ό Ό X iň CO \£>
r-í b b b b b b b b b b b iH b r-i b b rH cH H b b b’b b rH H rH b b b cH
CO tn O- tn n o m O o OJ σ tn 0- H in ΓΤ o J-x. *3· OJ cn > o VD b CD
< OJ Ol tn tn TO Ln T tn LO *3* -71 OJ b <—í r» Oí n TO n tn *3* tn
rH r-t H cH b r-i b r4 r-t r4 r-{ f—{ r-4 rH Η H b tH C“í rH rH r~í r-“í rd b r4 r-t r-í b H Ή
rH
o o o O O O o O
n TO cn OJ a TO O
r—i rH CM b
c—í OJ b OJ rH OJ r-t OJ ř-f CM H OJ H CM (H CM
o O o o o o O’ o o O O O O O O O
o r <» rX ř-- b- Λ r* X Γ·-
o o o o O o o· • o o O O o o o o : O
d OJ
r-H σ
0
_tJ >υ
*-_c
XX Lb
o to to b
O
LQ >d
H
X >'n
LQ
C
O b
c—1 o
a
X b
TO q
c
TO b
q o
a ω
- 109 ί
GJ υ
Η •Η c&
<Π >gj ίΰ £ Ο ·3->σΉ £ Λ ιί d
Γ
- - J _ ------- . >0 '· £” N
._-
Μ d
£ d
> >o n
> > d
0 0 >
>υ £ a
d •Η Ί3 0
0 10 o a
34 ϋ
0 Μ
a a
— 0
10
d d ω
> H d
Η 0 >
d u
-p|— J r· -- -P' T5
£ O
Η 3 0 ·> 1 • Ή
u % a
0
n
d ω
n.
34 a
0 0
Η w a
d
ό -d- -y-c-
3Ί > Ή
Λ nj O Sd £
Q
Γΰ >
0 ω
Η a d
Ό >
O
d 'Co —
Jí Jí > > 'ίυ 33 Q Η ·Η d m Jí jí > --\d ία*
Q ,£ ιΛ
ΓΊ
ΓΊ
Η «ί· ιη η
ιη <
ιη ο
<
ΓΊ
CO ιη <ο η
<ο σ
ΓΊ σ
ΤΓ “γ-Γ τ
-Η’
η)
Ό’
ΓΟ
-σ- ΓΟΗ
-ΓΊΝ
-ιη-σΗ
-C0Η τ-. Η
-ΟΓΊ
ΓΊ
-Ρ—
Η
-ιηΓΊ
ΟΟΗΗΗΗΌΌ Γ0Γ0 CO CO ΓΟ ΓΟ ΓΊ.ΓΊ UO m'CÝ CO CO CO O O Η H > p' UO Ifi
ΓΊ ΓΊ Η Η ΓΊΓΊΓΟΓΟΗΗΗΗΗΗΓΊΓΊ ΗΗΗΗΗΗΓΊΓΊΓΊΓΊΗΗΓΊΓΊ
Γ- to in to o O co co in ID Γ3 ťM Cl σ v e Γ0 ΓΊ O σ γί r> O σ Γί Γί CO CO Γ- Γ- Η
Γ- r* o σ t Γ- σ σ 13 13 Γ- Γ- Γ- Γ- Γ- Γ- \O to Γ- Γ- to O Γ-. Γ- tO 45 Γ- Γ- to to Γ- Γ- Ή
Η H H H H Η H H H H Η Η Η Η Η Η H H Η Η H H Η H H H Η Η H H Η Η
ιη co ιη .co_co_in_in Λ_κ·_?Γ_τΓ_ιη. ό -c ιη m ιη m υο ιη m ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ .ιη_Ό_.Ό..σ_σ. ιη ιη ιη ιη ιη Η Η Η Η Η
Γ±_Γ^_Ο. ιη ιη ιη Η Η Η
-Ο..5Γ -'Γ _H_H..C0_ ιη ιη ιη η ιη ιη Η Η Η Η Η Η σ σ iň V? Η Η
C0_ Η Η Η Η η ϊη ιη ιη ιη Η Η Η Η Η
ΓΊ _ΓΊ ιη ιη Η <—I
-Ρ
ΙΌ
Ο
Ο £
η ο
Η >0
Ο
ΓΟ ο ΓΊ ' Η
Ο
CO
-----ΗC
-‘ΓΊ’
Ο
Ο “ΓΟ”
ΓΊ
I!
Η ,. fcC< Η Γί Η ΓΊ Η ΓΊ Η Γ< Η Γί Η Γί Η ΓΊ
Ο Ο Ο ο Ο Ο Ο ' ο 'Ο “ Ο θ' ο Ο θ' C
ί- Τ- Η·, Λ F ί—. ο — Γ- Γ- «Γχ ί-
Ο Ο· Ο ο Ο Ο ο ο Ο ο Ο ο Ο ο Ο Ο
3ο ΙΌ '
.. >ι. 34 >
Η
Ο
Η
Η
ΓΊ
Η >υ £
ο
ΓΊ ο
-Ρ ρ
ϋ η, ο
Oj ιη
- 110 0 υ
rt
-rt C* A <4 G H ^3
G 'rt >0
G >0 M S Pj N rt rt in rrt
Cl
Γ)
Ο
OJ
CD
ID
OJ
O
ID
ID ω
ID
Cl
Γ* irt oID
O
ΓΟin rt
ΙΛ
CO o
co
LO rt in
ID ί3
G >0 ε
N oirtrtinojntooiricio-rtrtcortrtrto-rtortinrt ci o co o o mj o o o OJ rt rt rt rt Ol rt rt rt
rt IQ
G 3
'3 >
> '-s
0
>0 G
3 rt
rt LQ
A 0
0 rt
a : a
— 0
H rt LQ 3 > 3 <
rt 3'
3' rt 0 w 0
rt
Á a
H 0 LQ
3 3 >
X· r0 >0 >
O a >0 ω > 3L o >.
Oj
T3 O O a ω rt 3 o > Sd
A Ό G 0 O >b >4 a tm
O
OJ O Cl IP H Γ- Γ- Ό O \o CD rt H Γ- O o CD 10 r-í Ifl PJ Γ- tn -ť ID lf) ra ra
O ID 10 0- ΙΩ Ο- Ο- ίο v lf) ra lf) V ΙΟ ΓΊ ID ra tn lf) c Lf) ΙΟ lf) in Lf) •c* lid
rt rt rt rt Η Η Η rt rt rt rH rt H rt rH rt rH rH rd rt H rt t—Í c-í r-i rt rt rt <—1 c-í r-i i—i -
O
O
LO
o P> ra r-i CD O Γ- PJ O CD ra .CD ra > co O ra o ra ra ra O O co ra ”7 O ra
’Γ ra ra UD ra ra ra Wt< ra <· ra <* ra ra rt ra ra ra ra •^7 ra ra ”7 Ti* ^7
r-í rH r-í rH r4 H H i—í H t—i H H H rH H <—í rH t—Í rt r-í H r-i i—I r-í rH r-1 i-^í i-H rH r-^
O a
0 X! > O -3 Q Ό
ω >' tm Aí Aí · > > Ό O · Ο Η ·Η
r-( PJ . r~í PJ r-í OJ r-i PJ rt PJ rt Pí r-í Pí r-Í PJ
O o-· O o o o O o o ra o c ra O ra o
A r* C“> r* r-». r- r·. r-u r- Τ- 1—- «* rs r-
O O O O O O O o o O O Ο ra. o O O
f-, 3 tm a a >
-3 tm
• * > >
rt rt
O o rt Ol rt
IQ
O
G rt o
Ed c-j
A •rt c
LQ C 0 rt rt 0 r>, 1—’ >,
ra >0
3 Pí £
rt r-I G
0 '3
í-f • A
A >υ G
rj O
5 'r- a
ct, (Λ
dP <4 n
cm
I co
CO cM
Cd
P
ÍM a
LT) r>
a
ΓΊ
ID
P
C
Ρ >0 rd Ε C •3 >0 'ρ ε’ a η m
ΰ >ο ε
a a
r>
co
ΓΊ m
Γ'
P
o)
P
CO
P a
r\ cm
P a
ρ a
ρ . P (M
P
CM
CO
P p
(M
O
CM rJnOPBoatOPP cm ρ ρ η η p n p ...
níMaaaPnMannPMPar-PcoaPr-o μ ρ ρ p cm Ρ Ρ P cm cm cm M cm Ρ H cm cm p cm a a 'GS >
O >υ m ρ λ; ο a
ΙΛ >
-Ρ—
C
Ή
ΙΛ
Ρ a
ο
ΙΛ <d >
ο c
Τ3 >0 ω > cd ο > a
Ό Ο ο a r- r> cd a P P
Cd o
acMnaaanař-ar^cMwaapnraoaoaaíMa . _ ._ .- — ~ —---a a r- r- a
Ρ Ρ Ρ γΊ ·o o a >aaaaaaaa PPPPPPPP tnpaaaaar· p p. P P P P p P
Ρ
Ο
Ρ a
ο
ΙΛ >
Π3 >0 >
Ο a
τ!
Ο m w a fd O > P
-0-Όq 0 o >p
S' Ω,
O a
moc -Λ->-ΰ-!' O 'íd ,E Q Ί3 <;
LQ íd >
rd co xx >
'd a
Q H rd cn >
sd c?
o ,ε o o r- cm o a a ρ p a a a p-p-p-p-p-p co a p ca o i? p a p a -P-P-P-P-P r-rsr-coppr^P ρ ρ ρ ρ· ρ p p a . B_B _P _P_B_P_B_P.
cm rH m n m iH CO c4 CO cm cM
M· n CM M· Μ* n ΓΊ P
o. r4. r~4 .d_ H H c-! r~4 i—í H P
Jj
LQ
O ~oε
LQ
P
o o O o Ϊ0 B
CM a 1 o
P P (M n CM
Ρ μ P o o o »X a ~ Γ* m *>
O O O
CM
O o
(M
ÍM
O
CM
O
CM
O rO (M
O
CM
O
P CM
O O
-r^
O ' o~ >!
to
4 r·.
X.
V) p
p 'u a >1 (d Γ-i o
P
P
P;.
CM
P o, >0
112
Tabulka IV
Odpověd vasopresoru na vásopresin (Vas)
Př.č.· Dávka /mg/kg/ Max. inhibice /%/. Doba /m
2 10 p.o. 65 180
136; ' 10 i.v. 81 30
137 10 i.v, 52 30
138 10 i.V. 88 60
167 10 i.v. 70 ' 180
251 30 i.v. . 41 60
252 30 i.v. 75 120
253. 30 i.v. 57 180
254 30 Í.V. 74 60......
255 10 i.v. 65 60
257 10 i.v. 71 60
258 30 i.v. 61 60
259 30 i.v. . 29 ' 90
260 30'i.v. 79 120
261 10 i.v. ' 74 60
263 10 i.v. 55 90
266 30 i.v. 21 120
267 10 i.v. 74 120
26S 10 i.v. 85 9 0
379 10 i.v. 75 ·' 300
416 30 i.v. 44 90
448 30 i.v. 60- 90
449 10 i.v. 45 90
455 30 i.v. 46 120
457 10 i.v. 61 300
458 10 i.v. 77 180
113
Vazba na receptor oxytocinu
a) Příprava membrán
Samicím krysy Sprague-Dawley o hmotnosti přibližně 200 až 250 g se intramuskulární injekcí podá 0,3 mg/kg tělesné hmotnosti, diethylstilbestrolu (DES). Po 18 hodinách ^sěkřysy~us'mřťí~pod pentbbarbTťaTem, jako anesťěťikem. Krysám' se vyříznou dělohy, očistí se od tuku a pojivových tkání a opláchnou 50 ml fyziologického roztoku soli. Spojená tkáň-oď-6-krys*se homogenizuje-v 50 ml· 0,0lmM Tris.HCl pufru s obsahem dithiothreitolu (0,5mM) a EDTA (l,0mM) s hodnotou pH nastavenou na 7/4 za použití zařízení Polytron s. nastaveným stupněm 6 pomocí tří průchodů, z nichž každý trvá 10 sekund. Homogenát se přefiltruje přes 2 vrstvy syrníku a filtrát se odstřeluje po -dobu 10 minut při 1 OOŮxg. Čirý supernatant se oddělí a znovu odstřeďuje 30 minut při 165 OOOxg. Výsledná peleta obsahující receptory oxytocinu se resuspenduje v 50,0mM Tris.HCl pufru s obsahem chloridu ’Hore'čnaťe'ho~(5,‘_ÓmÍ;f) o pH 7,4 na koncentraci-proteinu ve tkáňové suspenzi 2,5-mg/ml. Tohoto přípravku se používá pří následujících zkouškách vazby [3H]oxytocinu.
b) Vazba radioligandu
Vazba 3,5-[3H]oxytocinu ([3H)OT) na jeho receptory se provádí na mikrotitrových plotnách. Používá se různých koncentrací_[3Η]0Τ..νβτ zkouškovém pufru,^kterým je_50,0mM. Tris.HCl pufr.o pH 7,4 obsahující chlorid hořečnatý (5,0mM) a směs inhibitorů proteasy: ΒΞΑ (0,1 mg), aprotonin (1,0 mg), 1,lo-fenanthrolin (2,0 mg), trypsin (10,0 mg) a PBSF (0,3 mg), vždy vztaženo na 100 ml roztoku .pufru.
Nespecifická vazba se stanovuje za přítomnosti 1,0 μΜ neznačeného OT. Vazebná reakce se ukončí po 60 minutách při 22 °C rychlým přefiltrováním přes filtr ze skleněných vláken
114 za použití zařízení Brandel^ Cell Harvester (Biomedical Research and Development Laboratories, lne. Gaithersburg,
MD, USA). Konkureční experimenty se provádějí v rovnováze za použití Ι,ΟηΜ [3H]OT a mění se koncentrace vytésňovacích činidel. Koncentrace činidla vytěsňujícího 50 % [3H)OT z jeho míst (IC50) se*vypočítá pomocí počítačového programu LUNDON-2 (LUNDON SOFTWARE, OH, USA).
Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce V.
JI1»!.115
Tabulka V Oxytocin'
Př. Č. Dávka íuM) Inhibice (%) . při. 10 M IC50
2 10 .73 2,9
5 10 90 2
11 10 71 4?4
249 10 38
Z5U 104 15·-
251 _ ' 10 77- ' .
253 10 77 -i-; i ;
254 10 ' 95 13 9 .
255 10 59 0,46'
256 10 47 . . 6,5
257 10 97 0,189
258 10 18
259 10 7
260 10 . 44 ’
-2-6-1 ’ —— —— -1-0 I 9.7 . ------- — Ο-,’-2-l --
262 10 55 6,2
263 10 94 0,26
264 1 34
266 10 15
0 / 1 u dy I-, 1 -
268 10 39 2,4
345 10 2
379 10 96 0.31
• - — - «-·*» — - - r , .*
416 10 19
448 10 39
450 10 33
451 1 0
452 1 22
453 ' ;.. · 5 53 3,3
4 54 10 78 2,5
4 5.5 10 SS 1->1
534 10 8 6 0,94
116
Sloučenin podle vynálezu se muže používat ve formě solí, které jsou odvozeny od farmaceuticky nebo fyziologicky vhodných kyselin nebo bázi. Jako neomezující příklady těchto solí je možno uvést soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná nebo kyselina fosforečná, nebo organickými kyselinami, jako je kyselina··· octová, kyselina štavelová, kyselina jantarová a kyselina maleinová. Z jiných solí je možno uvést soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako například sodné, draselné, vápenaté nebo hořečnaté soli nebo soli s organickými bázemi. Sloučeniny podle vynálezu je také možno používat ve.formě esterů, karbamátů nebo jiných obvyklých proléčivových forem, které se po podání in vivo převedou na účinné sloučeniny.
Kdyá se sloučenin podle vynálezu používá k výše uvedeným účelům, mohou se kombinovat s jedním .-nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a- mohou se podávat orálně v takových formách,..,jstkcrjsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které .například obsahují asi 0,05 až 5 % suspensního činidla, sirupů, obsahujících například asi 10 až 50 %'cukru a elixírů, obsahujících například asi 20 až 50 % ethanolu .apod. Také se'mohou podávat parenterálně vé formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od. asi 0,05 do asi 5 % suspenzního činidla v isotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 0,05 až asi·90 % účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi 5 až 60 % hmotnostních.
Použité účinné množství'účinné sloučeniny se může měnit, v závislosti na různých faktorech, jako je druh konkrétně použité sloučeniny a způsob jejího podávání a závažnost léčené choroby. Obvykle se však uspokojivých
117 výsledků dosahuje, když se sloučeniny podle vynálezu podávají v denní dávce od asi 0,5 do asi 500 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně v podobě několika dílčích dávek podávaných dva- až čtyřikrát denně nebo v podobě formy s dlouhodobým pozvolným uvolňováním. U většiny větších savců leží celková denní dávka v rozmezí do asi 1 do asi 100 mg, přednostně od asi 2 do 80 mg. Dávkovači formy vhodné pro interní použiti obsahují asi 0,5 až 5OoTmg účinné sloučeniny ve formě homogenní směsi s pevným nebo kapalným farmaceuticky vhodným nosičem. Tento dávkovači režim je možno
.......přizpůsobit, tak, aby še dosáhlo“ optimální terapeutické odpovědi. Tak například se může v průběhu- dne podávat několik dílčích dávek nebo je možno dávky úměrně snížit podle požadavků konkrétní terapeutické situace. r
Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být . podávány jak orální, tak intravenosní, intramuskulární a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možno uvést škrob, laktózu, dikalciumfosfát,· mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní . vodu,· polyethylglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej, podle toho, jakou.povahu má účinná přísada a jaká-konkrétní metoda podávání byla zvolena. Jako pomocné přísady (adjuvans) , kterých se obvykle používá při výrobě'farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvící přísady,· konzervační přísady a antioxidanty, jako je
- — například.vitamín,E,».kyselina_askorbová, .BHT a BHA.„. ..
Z hlediska snadnosti výroby a jednoduchosti podávání jsou přednostními farmaceutickými přípravky pevné přípravky, zejména .tablety, tvrdé kapsle a měkké kapsle s kapalnou náplní. ' Orálnímu podávání sloučenin podlevynálezu se dává přednost.
118
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k niž se účelně přidává přísada povrchově aktivní látky, jako je hydroxýpřópylcelulóza. Disperze lze také vyrábět v glycerolu, .kapalných polyethylnglykolech a jejich směsích v olejích. Za'“obvyklých podmínek skladování a používání sle k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady,které zabraňují růstu mikroorganismů.
Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech . musí být zvolená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou..Léková forma musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo dispersní médium, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly), jejich vhodné směsi a rostlinné Oleje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedeni vynálezu
119
Referenční příklad 1 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin
Směs 48,52 g (0,20 mol) 2-aminobenzofenon-2'-karboxylové kyseliny a 500 ml xylenu se refluxuje 67 hodin, ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Pevná látka se promyje xylenem a tak se získá 43,3 g (97,8%) 5H-dibenz[b,e]azepin-6,ll-dionu ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 245 až 248.°C. Ke 4,46 g (0,020 mol) výše uvedené sloučeniny ve 25 ml.tetrahydrofuranu se přidá 12 ml (0,12 mol) 10M roztoku komplexu bor-dimethylsulfid v . _ tetrahydrofuranu. Potom se přidá dalších 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá přes noc a potom vaří pod zpětným chladičem (aby se rozpustila pevná látka) po dobu 4 hodin. . Vzniklý roztok se ochladí a přikape se k .němu 15 ml methanolu. Směs se zkoncentruje za sníženého. tlaku,. ke zbytku se přidá 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a vzniklá směs se 2. hodiny vaří pod zpětným chladičem. Pevná látka se odfiltruje, .prómyjé. vodou, vysuší na vzduchu a extrahuje
_.dichlo.r.me.thanem.,._.Extrakt_.se. vysuší isí raném .sodným a. __________ rozpouštědlo se odpaří. Tak se získá 3,25 g (83 %) krystalů o teplotě tání 117. až 122;’C.
________________._„__.Ref.er.enč.ní_p.říkl.ad_2__________:_____________
4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Směs 43,42 g (0,26 mol) ethyl-4-aminobenzoátu,a 40', 8g ’(0 J 26 mol) 2-methylbenzoylchloridu ve 150 ml dichlormethanu se ochladí v ledové lázni a přikape se k ní 26,56 g (0,26 mol) triethylaminu. Po dokončení přídavku se roztok přes noc míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a organická vrstva se oddělí. Tato'organická vrstva se promyje vodou; IN kyselinou chlorovodíkovou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem sodným.
120
Rozpouštědlo se odpaří a pevná látka se suspenduje v ethylacetátu. Suspenze se přefiltruje’a tak se získá 57 g ethylesteru 4-[(2-methylbenzoyl)aminojbenzoové kyseliny ve formě krystalů o teplotě tání 110 až 115 'C.
Směs 50,7 g (0,20 mol) výše uvedené sloučeniny,.
280 ml ethanolu a 55 ml 10N roztoku hydroxidu sodného se 5 minut vaří pod zpětným chladičem. Potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí 200 ml vody a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2. Vzniklá směs se přefiltruje a pevná látka se promyje vodou a vysuší. Získá se 51 g produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 270 až 275,
Referenční přiklad 3 4-[(2-methylbenzoyl)amino]behzoylchlorid
Směs 10,3 g 4-[(2-methylbenzoyl)amino)benzoové kyseliny a 32 ml thionylchloridu Vzniklý roztok se zkoncentruje se přidá toluen a rozpouštědlo Přidá se další toluen^.směs se pevná látka o teplotě tání 135 se refluxuje 1,5 hodiny, za sníženého tlaku. Ke zbytku se odpaří za sníženého tlaku, ochladí a odfiltruje se žlutá· až 141 “C.
Referenční příklad 4
4-((2,6-dimethoxybenzoyl)amino]benzoová kyselina
Směs 2 g (10 mmol) 2,6-dimethoxybenzoylchloridu, 1,65 (10 mmol) ethyl-4-aminobenzoátu, 1,11 g triethylaminu a 61 mg 4-dimethylaminopyridinu v 10 ml dichlormethanu se refluxuje 20 hodin. Směs se zředí vodou a organická vrstva se oddělí. Tato organická vrstva se promyje vodou, jednonormální kyselinou chlorovodíkovou, 1H roztokem
121 uhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a získaná pevná látka se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se 1,22 g ethyl-4-[(2,6-dimethoxybenzoyl)amino]benzoátu ve formě krystalů o teplotě tání 183-185*C.
Směs 3,88 g (11,79 mmol) výše uvedené sloučeniny, -1-7—3—ml—2N-roztoku-hydrox-idu^sodného^a^2.0„ml.jnethajio_lu se_ míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se k ní přidá methanol (30 ml) a voda (10 ml) a vzniklý roztok se 0,5 hodiny vaří. pod zpětným.chladičem. Rozpouštědla se -odpaří za sníženého tlaku a pevný zbytek se trituruje s etherem_._Ether se dekantuje a pevná látka se rozpustí v 30 ml vody. Roztok se okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3. Směs se přefiltruje a pevná látka se promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku při 60 'C. Získá se 3,0 g pevné'látky o teplotě tání 236 až 240 ’C. .
- ......- -----Referenční—př-í-k-lad-5.....-- . . ..
4-[(4-pyridinylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
K ochlazené směsi 1,78 g (0,01 mol) isonikotinoylchloridhydrochloridu v- 5 ml dichlormethanu.se přidá 2,52 g ( 0,O25~moT)' triéthyl-aminu.—K~ tomuto-roztoku se přidá roztok 1,65 g ethyl-4-aminobenzoátu v 5 ml dichlormethanu. Směs se přes- noc míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní 50 mg 4-dimethalaminopyridinu a potom se směs 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se nalije do vody a odfiltruje se 3,4 g hnědé pevné látky. Vzorek této látky o hmotnosti 0,50 g se trituruje s ethylacetátem. Získá se 0,37 g ethyl-4-[(4-pyridinylkarbonyl)amino)benzoátu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 143-145‘C.
Analýza, vypočténčr pro C15H14N2°3: c> 66,7; H, 5,2; N, 1-0,4. Nalezeno: C, 66,4; H, 5,1; N, 10,3.
122
Roztok 8,15 g (30 mmol) výše uvedené sloučeniny a 22 ml 2N roztoku hydroxidu sodného v 60 ml methanolu se 1 hodinu zahřívá na parní lázni. Směs se ochladí a přefiltruje. K pevné látce ve vodě se přidá 2N kyselina citrónová. Vzniklá směs se podrobí míchání a potom se přefiltruje. Získá se 4.', 24 g krystalů o teplotě tání 362 až 365 eC.
Analýza, vypočteno pro c]_3HioN2°3·l/2 R20: C' 62,1; H, 4,4; N, 11,1. Nalezeno: C, 62,6; H, 4,3; N, 11,0.
Referenční příklad 6
4-[(3-pyridinylkarbonyl)amino]benzoová. kyselina
Směs 1,83 g (0,01 mol) nikotinoylchlorid-hydrochloridu (97%), 1,65 g (0,01 mol) ethyl-4-aminobenzoátu,
2,22 g (0,022 mol) triethylaminu a 61 mg 4-d.imethylaminopyridinu ve 33 ml dichlormethanu se refluxuje 24 hodiny,. Roztok se promyje vodou, 2N kyselinou citrónovou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s methanolem. Získá se 2,3 g ethyl-4-[(3-pyridinylkarbonyl) amino ]benzoštu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 125-127’C.
Směs 12,0 g (0,044 mol) ethyl-4-[(3-pyridinylkarbonyl )amino]benzoové kyseliny, 65 ml 2N hydroxidu sodného a 120 ml methanolu se refluxuje 0,75 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se extrahuje diethyletherem. Potom se tento zbytek zředí vodou a ke vzniklé směsi se přidá kyselina citrónová až do' pH 4 až 5. Vzniklá směs se přefiltruje a pevná látka se promyje vodou a vysuší na vzduchu. Získají se krystaly o teplotě tání 307 až 310 CC.
123
Referenční příklad 7
5,6-dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)fenanthridin
K suspenzi 7,5 g 5,6-dihydrofenanthridinu ve 40 ml teplého pyridinu se pod dusíkem přidá 3,6- g 4-nitrobenzoylchloridu. Směs se míchá přes noc, přefiltruje a pevná látka se 2x promyje 5 ml pyridinu. K filtrátu se přidá 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a-vzniklá směs se podrobí míchání a potom se přefiltruje. Tak se získá 6,6 g pevné látky. Tato pevná látka se zahřívá s 25 ml ethylacetátu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zředí 25 ml hexanu apřefiltruje Nový filtrát se chromatografuje (HPLC) za použití zařízení Waters-Prep 500 obsahujícího dva silikagelové sloupce. Jako elučního činidla se používá směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Frakce obsahující.produkt se spojí. Získá se . 2,3 g žlutých krystalů o teplotě tání 153”až 154’C.
Analýza, vypočteno pro C20H14N2°3: C' 72<7' N, 8,5.
Nalezeno: C, 72,0; H, 4,3; N, 8,3.
Referenční příklad · 8
5-(4-aminobenzoyl)-5,6-dihydrofenanthridin
Roztok 2,15 g 5,6-dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)fenanthridinu v 50 ml ethylacetátu se za.přítomnosti 0,5 g'10% paladia na uhlíku hydrogenuje v Parrově zařízení pod atmosférou vodíku po dobu 3 hodin. Směs se přefiltruje přes -křemelinu-a rozpouštědlo ·ξθ odpaří.-Získáse 1,7'g produktu ve formě žluté pěny.
Referenční příklad 9
6, ll-dihydro-5v'( 4-nitrobenzoyl)-5H-dibenz[b,e Jazepin
Směs 2,34 g (12 mmol) 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e}124 azepinu, 2,23 g (12 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu, 1,94 g (15 mmol) diisopropylenthylaminu a 70,5 mg 4-(dimethylamino)pyridinu ve 25 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, potom 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a dále nechá 2 dny stát při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a tak se získá 4,0 g pevné, látky. Tato pevná látka se trituruje s ethylacetátem a suspenze se přefiltruje. Získá se 2,85 g špinavě bílých krystalu o teplotě tání 135 až 188 *C.
Analýza, vypočteno pro C21H16N2O3.0,5. H2O: Č, 71,4; H, 4,7; N, 7,9. Nalezeno:· C, 71,5; H, 4,5; N, 7,9.
. Referenční příklad 10
5- (4-aminobenzoyl)-6 , ll-dihydro-5H-dibehz[b, ejazepin
K roztoku 4,5 g 6,ll-dihydro-5-(4-nitrobenzoyl)5H-dibenz[b,e]azepinu ve 230 ml ledové kyseliny octové se přidá 0,58 g 10% paladia na uhlíku a vzniklá směs se třepe·, pod atmosférou vodíku (261 kPa) v Parrově hydrogenačním zařízení po dobu 6,5 hodiny. Směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje. Získá se 4,0 g pevné látky. Tato pevná látka se extrahuje 100 ml dichlormethanu a vzniklý extrakt se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Odstraní se rozpouštědlo a tak se získá 4,0 g žlutých krystalů o teplotě tání 163 až 175 ‘C. Vzorek této látky se chromatograf uje' ná desce s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8:7 jako elučního činidla. Získají’se žluté krystaly o teplotě tání 173 až 175 ’C.
Analýza, vypočteno pró c21H13H2O: C' 80,2*' 5'3;
Nalezeno: C, 79,2; H, 6,0; N, 8,8.
N, 8,9.
125
Referenční příklad 11
2-*chlor-5H-dibenz[b,e]azepin-6,11-dion
Plynný chlór se probublává směsí (částečnou suspenzí) 1,0 g (450 mmol) 5H-dibenz(b,e)azepin-6,11-dionu v 50 ml ledové kyseliny octové. Teplota směsi vzroste na 38 “C. Směs se nechá stát a v průběhu poklesu teploty řoz'tókUse ~výšfáž pevná^lůtka^Směs—se—přefTTtru je a tak se získá 0,40 g pevné látky (směs výchozí látky a produktu v poměru 1:8). V průběhu stání filtrátu - vykrystaluje 0,10 g produktu ve: formě'krystalů o teplotě tání 289 až 293 ‘C.
Referenční příklad 12
10,11-dihydro-N,N-dimethyldibenz[b,f][1,4]oxazepin2-sulfonamid
K 5,88 g 10,lÍ-dihydro-N,N-dimethyl-ll-oxodibenz[b’7f ] [ i ,,4 ]oxazépin-2->suÍfonamidú~v” 5 mí~tetrahýdřofuranu se přidá 20 ml jednomolárního roztoku boran-dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu. Směs se míchá.přes noc a potom se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Dále se směs ochladí, zředí 10 ml methanolu a zkoncentruje. Ke zbytku se znovu přidá methaňol a' vzniklá směs se zkoncentruje. K této směsi se přidá 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se provede extrakce dichlormethanem a extrakt se vysuší síranem horečnatým a přefiltruje,. Filtrát se nechá projít tenkou vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrační •Λ· podložka se promyje dichlormethanem. Vzniklý filtrát se zkoncentruje. Získá se 4,8 g krystalů o teplotě tání 99—102°C.Rekrystaližací ze směsi diisopropylether-dichlormethan se získá 3,96 g krystalů o teplotě tání 109-110’C. Hmotnostní spektrum (FAB) 305(M+H).
G,,
126
Analýza, vypočteno pro C15H16N2°3S: C' 59,2? H' 5,3 '
N, 9,2; S, 10,6. Nalezeno: C, 57,6; H, 5,2; N, 3,9; S, 10,1.
Referenční příklad 13
10, ll-dihydro-N,N-dimethyl-10- (‘4-nitrobenzoyl) dibenz[b,f)[1,4]oxazepin-2-sulfonamid
Směs 0,9 g 10,ll-dihydro-N,N“dimethyldibenz[b, f ][l,4]oxazepin-2-sulfonamidu a 0,55 g 4-nitrobenzoylchloridu v 3 ml pyridinu se míchá po dobu 7 hodin. Ke směsi se přidá 20 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vzniklá směs. se extrahuje' ethylacetátem.' Extrakt se promyje 5 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a potom 3x 5 ml 2N roztoku uhličitanu sodného. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a přefiltruje přes tenkou filtrační vrstvu hydratovaného křemičitanu horečnatého. Filtrační-podložka, se promyje .ethylacetátem a filtrát se zkoncentruje. Získá se 1,1 g. žluté pevné látky.. Krystalizací ze směsi dichlormethán-diisopropylether se získá 0,62 g krystalů o teplotě tání 177-178’C.
Referenční příklad 14 2-chlor-5,6-dihydrofenanthridin
Do horkého (70’C) roztoku 2,62 g {17 mmol) 6(5H)— fenanthridinonu ve 120 ml kyseliny octové se po dobu 10 minut uvádí plynný chlor.. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti a směs·.· sempřefiltruje. Odfiltruje se ' 1,35 g krystalů o teplotě taní 310 až 318 ‘C.
ýC.
K výše uvedené sloučenině (1,57 g) ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 12 ml 10M roztoku komplexu bordimethylsulfid v tetrahydrofuranu. ' Směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a přidá se k ní 15 ml
127 methanolu. Dále se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se hodiny vaří pod zpětným chladičem a pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se produkt ve formě pevné látky.
—— Re-f-er-enčn-í--př-í-kl-ad—1-5 - - - - .........................9-chlor-5H-dibenz[b,e]azepin-6,11-dion _____ Směs 11,15 g 5H-dibenz[b,e]azepin-6., ll-dionu_a . .. .
600 ml ledové kyseliny octové se na parní lázni zahřívá tak dlouho, dokud se pevná látka nerozpustí, Do vzniklého, roztoku o teplotě 70 ’C se zavádí plynný chlor. Chlor se roztokem probublává tak dlouho, dokud se nezačne vytvářet sraženina. Potom se směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje. Získá' se 7,3 g produktu o teplotě tání 290 až 295 'C.
- —--------—Re ferenč ní—př í-k-l-ad—1-6 —- -——----------9-chlor-6, ll-.di.hydro-5H-dibenz.[b, e]azepin
Ke směsi 7,28 g 9-chlor-5H-dibenz[b,e]azepin-6,11- dionu ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá pod argonem 8,5 ml ttO-mo-l-árn-í-ho—kompl-exu—boran-d-imeťhy±sui-f id-v- tetrahydrofu-— ránu. Směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se k ní 30 ml tetrahydrofuranu a potom se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem (pevná látka se rozpustí). Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přikape se k němu 25 ml methanolu. Těkavé složky se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá 100 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem a potom se přefiltruje. ’ Pevná látka se extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje 2N kyselinou citrónovou, vodou a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 4,2 g pevné
128 látky, která se trituruje se směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2. Získají se krystaly o teplotě tání 137 až 141 ’C.
Referenční příklad 17 10,11-dihydrodibenz[b,f] [1,4 Jthiazepin
Ke směsi 3,3 g 10, ll-dihydro-ll-oxodibenz[b,f][1,4]thiazepinu ve 25 ml tetrahydrofuranu se přidá 4,0 ml 10-molárního komplexu boran-dimethylsulfid v tetrahydrofuranu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, přidá se 50 ml bezvodého methanolu a rozpouštědlo se odpaří. Potom se přidá dalších 30 ml methanolu a po odpaření rozpouštědla se získají bílé krystaly. Vzorek těchto krystalu se přečistí chromatografií na silikagelú-'za použití směsi hexanu, chloroformu a ethylacetátu v poměru 2:1:1 jako ělučního činidla . Získají se bílé krystaly- o- teplotě...tání 145 až .
148.'C.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v. referenčním příkladu 17.
Referenční příklad 18 • 4-methyl-l'O, ll-dihydrodibenz[b,f) [1,4 ]thiazepin
Referenční příklad 19
4-chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]thiazepin
Referenční příklad 20
2-methyl-10,11-dihydrodibenz[b, f ] [ 1,4 ] thiazepin
Referenční příklad 21
2-chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f ] [ l,4]thiazepin
«v
129
Referenční příklad 22
2-methoxy-lO,ll-dihydrodibenz[b,f)[1,4]thiazepin
Referenční příklad 23
8-chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4)thiazepin . . . Referenční příklad 24
4'78^=rďi'chTor=’lO7rr=rd'ih'ydro'ďi'b'enz['b7'f')'[Γ74~] thiazepin
Referenční příklad 25
-- - 8-chÍor-4-methyl-10-, 11-dihydrodibenz[b,f ] [ 1,4 ]thiazepin
Referenční příklad 26
8-methoxy-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]thiazepin
Referenční příklad.27
7-chlor-4-methyl-10', 11-dihydrodibenz [b, f ][ 1,4 ]' thiazepin
Následující· sloučeniny se připraví způsobem popsaným v referenčním příkladu 12.
Referenční příklad '28 ““S^chlor-io ,ϊΐ-ďihýďřodíbě ňž’[’£ ,f ]~[ ϊ, 4’]’-óxaz ěp i h
Referenční příklad 29 ^-methyl-lO,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]-oxazepin
Referenční příklad 30
4-chlor-10,11-dihydrodibenz[b,f)[l,4]-oxazepin ·_ .Referenční příklad 31
3-methyl-10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4]-oxazepin
130
Referenční přiklaď 32
7- chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f) [ 1,4 ]-oxazepin
Referenční příklad 33
8- chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f ] [1,4)-oxazepin
Referenční příklad 34
2,4-dichlor-10,11-dihydrodibenz[b, f) [ 1,4 )-oxazepin
Referenční příklad 35
4,8-dichlor-10, ll-dihydrodibenz(b, f ] [ 1,4 )-oxazepin
Referenční příklad 36
4-chlor-8-methyl-10,11-dihydrodibenz [b, f )(1,4)oxazepin
J
Referenční příklad 37
4-methyl-7-chlor-10,11-dihydrodibenz [b, f ] (1,4 ] oxazepin
Referenční příklad 38 l-chlor-4-methyl-10,11-dihydrodibenz[ b, f) [ 1,4 ] oxazepin
Referenční příklad 39
2-f luor-10,11-dihydrodibenz[b, f ] (1,4 ]-oxazepin
Referenční příklad 40 N-(2-jodfenyl)-2-jodfenylacetamid ' . I ιΆ·’ι.!
Roztok 13,32 g (0,05 mol)2-jodfenyloctové kyseliny v 75 ml thionylphloridu se refluxuje 2 hodiny a těkavé látky se odstraní za sníženého tlaku. Přidá se toluen (3x) a rozpouštědlo se vždy odpaří za sníženého tlaku. Tak se získá
131
2-jodfenylacetylchlorid ve formě pryskyřice. K výše uvedené sloučenině (0,05 mol) ve 100 ml směsi toluenu a dichlormethanu v poměru 1:1 se přidá 11 g (0,05 mol) 2-jodanilinu a 0,10 mol diisopropylethylaminu. Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a. rozpouštědla se odstraní. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se 'promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhlTčTtanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se nechá vykrystalovat ze,směsi methanolu a' etheru. Získá“' se 16', 0 g' světlehnědých“ krystalů o teplotě tání 160 až 163 ‘C.
Referenční příklad 41 2-jod-N-(2-jodfenyl)benzenethanamin
K suspenzi 1,39 g (3 mmol) 2-jod-N-(2-jodfenyl)benzenacetamidu ve 30 ml směsi tetrahydrofuran-ďichlormethan (1:1) se přidá 3,75 ml2,0-molárního roztoku kom-p-l-exu—bor an-dime thy is ul-f i-d- v-te tr ahy ďr o-f-u r a-n u.—-Roz-to k— s e—1--hodinu míchá při teplotě místnosti a. potom se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem. Směs se ochladí a pomalu se k ní přikapává voda tak dlouho, dokud neustane vývoj plynu.
Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a vodný zbytek se za-l-kal-i-z uge—2N-ro z t ok e m- hydroxidu -s o dn é ho.- -Smě s-s e-e x-t-r a-hu-j-eetherem (50 ml) a extrakt se promyje roztokem chloridu.
»· sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes tenkou filtrační vrstvu hydratovaného křemičitanu horečnatého a filtrační vrstva se promyje .etherem, načež se filtrát odpaří. Zbývající pevná látka se ''promyje isooktanem. získá se 1,20 g-bílé pevné látky, jejímž překrystalováním ze směsi diethyletheru a hexanu vzniknou bílé krystaly.
132
Referenční příklad 42
N- (4-nitrobenzoyl) -N-( 2-jodfenyl) -2-jodbenzenethylamin
K roztoku 0,90 g 2-jod-N-(2-jodfenyl)benzenethanaminu ve 4 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,41 g triethylaminu a 0,57 g 4-nitrobenzoylchloridu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi'ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 5:1 a vzniklý roztok se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Vzniklý roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu horečnatého. Filtrát se odpaří a zbývající pevná látka se trituruje s diethyletherem a hexanem. Získá se 1,10 g produktu ve formě bílé pevné látky. ' '
Referenční příklad 43
5-(4-nitrobenzoyl) -6,7-dihydro-5H-'dibenz [b,d]azepin
K roztoku 0,90 g N-(4-nitrobenzoyl)-N-(2-jodfenyl )-2-jodbenzenethylaminu v 10 ml N,N-dimethylpropylenmočoviny (DMPU) se přidá 1,91 g aktivované měděného bronzu. Směs se 2 dny míchá a zahřívá na 195 °C, ochladí se a pomalu za míchání přikape do 100 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina.se odfiltruje, promyje vodou a usuší na vzduchu (1,0 g pevné látky). Tato pevná látka se extrahuje ethylacetátem a tak se získá 0,50 g pevné látky.
Chromatografií na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2 jako elučního rozpouštědla se získá 0,15 g žluté pevné látky.
Referenční příklad 44
5-(4-aminobenzoyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz(b,d Jazepín
133
Roztok 0,15 g 5-(4-nitrobenzoyl)-6,7-dihydro-5Hdibenz[b,d]azepinu ve 20 μΐ směsi ethanolethylacetátu a 10 mg 10% paladia na uhlíku se hydrogenuje za tlaku 240 kPa vodíku po dobu 8 hodin. Směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se odpaří. Získá se.0,1.3 g produktu ve formě světle žluté pevné látky.
Referenční příklad 45
5-(4-nitro-3-raethylbenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz*. --- .... [k,e']azeprn - \.......... - - ........
Směs 1,17 g 6řll~dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, ' 1,20 ,g 3-methyl-4-nitrobenzoylchloridu a 0,80 ml diisopropylethylaminu- .ve 25 ml dichlormethanu se 18 hodin'míchá, při teplotě místnosti.. Potom se. směs promyje vodou á vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratováhého'křemičitanu· horečnatého.. Filtrát se zkoncentruje a ještě-za horka zředí hexanem. Získá se 1/40 g krystalů. Překrystalováním tohoto produktu ze směsi dichlormethanu a hexanu se získá 1,26 g krystalů o. teplotě tání 179 až 180 ’C.
Referenční příklad 4 6'
5-(4-amino-3-methylbenzoyl)-6,ll-dihydro~5H-dibenz[b,e]azepin
- . -Smés-1,11 g~5-(4-nitro-3-methylbenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 50 ml ethanolu, 0,30 g bezvo- . dého hydrazinu a 0,27 g paladia na uhlíku se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom se přefiltruje-přes infusoriovou hlinku. Filtrát se odpaří a zbytek se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,80 g krystalů o teplotě tání 203 áž 204 *C.
134
Referenční příklad 47
4-[(6,ll-dihydro~5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl]benzoová kyselina
Směs 0,975 g 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu a 0,20 g natriumhydridu (60%) disperze v oleji ve 20 ml tetrahydrofuranu se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá 1,1 g monomethyltereftalylchloridu (připraveného z monomethyltereftalátu a thionylchloridu) a směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, nalije do ledové vody a přefiltruje. Pevná látka se trituruje se směsí dichlormethanu a hexanu a tak se získá 1,0 g krystalů o teplotě tání 132 až Í85 ’C. Výše uvedenásloučenina, methyl-4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin5-ylJkarbonyl]benzoát (2,11 g), 20 ml 2N roztoku hydroxidu sodného a 20 ml methanolu se míchá přes noc a potom zahřívá na.parní lázni po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a vzniklá pevná látka se extrahuje etherem (etherový výluh se. zlikviduje). Pevná látka se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí kyselinou citrónovou. Pevná látka, která se přitom vyloučí, se odfiltruje a promyje vodou. Získá se 1,84' g . krystalů o teplotě tání 220 až 225 ’C.
Referenční příklad 43
2-methylfuran-3-karbonylehlorid
Směs 4,0 g methyl-2~methylfuran-3-karboxylátu, ml 2N hydroxidu sodného a 15 ml methanolu se refluxuje
1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se extrahuje dichlormethanem (etherový výluh se zlikviduje). Pevná látka se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí kyselinou 2N citrónovou. Pevná látka, která se přitom vyloučí, se odfiltruje a promyje vodou a vysuší. Získá se 1,05 g krystalů 2-methylfuran-3-karboxylo135 vé kyseliny. Předcházející sloučenina (0,95 g) a 3 ml thionylchloridu se vaří 1 hodinu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbytku se přidá toluen (20 ml, 3x) a rozpouštědlo se vždy odpaří. Získá se produkt v olej ovité formě.
-----Referenční_př.íklad„4 9___._
2-chlor-5-(4-nitrobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e)azepin
Směs 2,05 g 2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 2,15 g 4-nitrobenzoylchloridu, 1,50 g N,N-diisppropylethylaminu a 54 mg 4-(dimethylamino)pyridinu v 15 ml dichlormethanu se refluxuje 18 hodin. Směs se ochladí a promyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, 1M-roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší- síranem sodným; Roztok se. přefiltruje přes tenkou vrstvuhydratovaného.křemičitanu horečnatého a f-i-l-t-račn-í--v-rs-tva—se-promyje-d-i-ch-l-oř-methanem·.· -F-il-trá.t...se-----, zkoncentruje a zbytek se překrystaíuje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 2,33 g krystalů o teplotě tání 198 až 201 ’C. .
Referenční příklad 50
2-chlor-5-(4-aminobenzcyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin ·$
Roztok 2,1 g 2-chlor-5-(4-nitrobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu ve 400 ml směsi ethylacetátethanol (1:1) a 0,25 g paladia na uhlíku se. hydrogenuje v Parrově hydrogenačním zařízení za tlaku vodíku 261 kPa. Směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se zkoncentruje do sucha. Pevná látka (1,94 g) se rozpustí v
136 dichlormethanu. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu horečnatého a filtrační vrstva se promyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje a zbytek se nechá.vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 1,43 g krystalů o teplotě tání 211 až 214 ’C.
i,. h'
Referenční příklad 51
1,2,3, 4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoyl )-5H-l-benzazepin
K roztoku 5,0 g 1,2,3,4-tetrahydro-5H-benzazepinu a 5,91 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu, ochlazenému v ledové lázni, se přikape 6,32 g 4-nitrobenzoylchloridu v 75 ml dichlormethanu. Směs se 1,5 hodiny míchá při 0 Ca potom 18 hodin při teplotě místnosti. Dále se směs promyje vodou, 2M kyselinou chlorovodíkovou, 1M roztokem hydroxidu ** sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo,se odstraní a zbytek se překrystaluje z ethanolu za· použití aktivního uhlí. Získá se 7,75 g světle žlutých krystalů o teplotě tání
148,5 až 150,5 ’C.
Referenční příklad,52
1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoyl)-5H-1benzazepin-5-on
Vzorek (3,0 g) 1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoyl)-5H-l-benzazepinu se rozpustí ve 200 ml terč,-butanolu (za tepla). K roztoku se přidá 8 ml vody a 6,72 g bezvodého síranu horečnatého a potom roztok 3,36 g manganistanu draselného ve 100 ml vody. Směs se 20 hodin zahřívá na 65 *C, potom se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrační vrstva se promyje terč.butanolem. Spojené filtráty se zkoncentrují odpařením terč.butanolu za sníženého tlaku. Pevná látka se odfiltruje a dobře promyje vodou. Po jejím
137 vysušení se získá 2,7 g krystalu. Získaný produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2:1 jako elučního činidla. Získá se 1,72 g výchozí látky a 0,81 g produktu ve formě krystalu o teplotě tání 135 až 137 ‘C.
Referenční příklad 53
3,4-dihydro-lH-l-benzazepin-2,5-dion
.........K~roztoku‘225 ml “ledové kyseliny octové a 8,5 ml koncentrované kyseliny sírové se přidá 49,54 g (0,30 mol) ’-nitroacetofenonu' a_ 47,02 g (0,50 mol) glyoxyloyé k-yseliny (hydrátu). Směs se 16 hodin zahřívá na 100 ‘C, potom se ochladí a nalije na rozdrcený led. Když led roztaje, směs sé přefiltruje a pevná látka se promyje chladnou vodou. Tato pevná látka se vysuší a překrystaluje ze směsi...
dichlormethanu a, hexanu. Získá se 20,1 g 3-( 2-nitrobenzoyl)'akrylové kyseliny ve formě bílých krystalu o teplotě tání ' 153 až 153 řC. Roztok této”sloučeniny (9,0 g)v~8'0ml“ ethanolu se za. přítomnosti 1,6 g paladia na uhlíku' hydrogenuje v Parrově hydrogenačním zařízení 20 hodin za tlaku vodíku 206 kPa. Směs se přefiltruje přes infusoriovou hlinku a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek (7,0 g) se chromatografuje na s.ilikageíu zá^oíTžYťi'’’šiňěši~^exálů”á'·'“··;·'· ethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Získá se 4,0 g 3-(2-aminobenzoýl.) akrylové kyseliny ve formě oranžové pevné látky..,103 až 107’C. Vzorek „této.,, látky _o hmotnosti __ 0,50 g, 0,36 ml triethylaminu a 0,43 ml diethoxyfosfinylkyanidu se ve 20 ml dichlormethanu ,5 dnú míchá při teplotě n-.
místnosti. Rozpouštědlo se odstraní, přidá se ethylacetát a. směs se promyje vodou, 2N kyselinou citrónovou, 1H roztokem hydrogénuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a potom se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití
137
138 směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) jako ělučního činidla. Získá se 0,190 g světle hnědých krystalů ó teplotě tání 168 až 170 *C.
Referenční příklad 54
- [ (dimethylamino)methylen ]-l ,2,3,4-tetrahydro-l(4-nitrobenzoyl )-5H-l-benzazepin-5-on
Směs 0,780 g 1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoyl)5H-l~benzazepin-5-onu a 10 ml terc.butoxy-bis(dimethylaminojmethanu (Brederěckovo činidlo) se zahřívá na parní lázni za míchání po dobu 1,5 hodiny (pevná látka se rozpustí). Reakční směs se ochladí a přitom vznikne pevná látka.
Získaná směs- se zředí ethylacetátem a přefiltruje. Oddělená pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu horečnatého a.filtrační. vrstva se promyje směsí dichlormethanu a ethylacetátu v poměru 7:3. Spojené filtráty se odpaří a.tak se získá 0,43 g žlutých krystalů, MS (Cl) MH+ = 366 , teplota tání 180 až 183 °Č.
Referenční příklad 55 6,7-dihydro~7-(4-nitrobenzoyl-)-5H-pyrimido[5 /4-d][1]benzazepin
K roztoku 0,152 g (1,89 mmol) formamidinhyórochloridu v 10 ml methanolu se pod argonem přidá 0,102 g (1,89 mmol) methoxidu sodného. Po 5 minutách míchání se přidá roztok 0,46 g (1,26 mmol) '4-[(dimethylamino)methylen)-1,2,3 t 4-tetrahydro-l - ( 4-nitrobenzoyl)-5H-l-benzazepin-5-onu v 5 ml methanolu á směs se 18 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní, přidá se dichlormethan a směs se přefiltruje.
Pevná látka se promyje.ďichlormethanem a spojené filtráty se zkoncentrují do sucha. Získá se 0,47 g světle hnědé pěny.
139
Tato pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu. Sloučenina se rozpustí ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu a v této formě nanese na sloupec. Potom se sloupec eluuje ethylacetátem. Výsledný produkt se získá ve formě .světle žlutých krystalů (0,25 g).
Referenční příklad 56
4^['(;ďimeťhyTaminojmethyl·enή]'^3v4“ďi-hydro—ΤΗ—1—benzazepin-2,5-dion
...... -· Směs 0,250 g (1,43 mmol) 3-,4-dihydro-lH-l-benzaze-pin-2,5-dionu a 5,5 ml (4,93g, 41,5 mmol) Ν,Ν-dimethylformamidudimethylacetalu se 1,5 hodiny zahřívá na 90 ‘C. Směs se ochladí, zředí diethyletherem a přefiltruje. Pevná látka se dobře promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,26 g světle hnědých krystalů o teplotě tání 203 až'205 °C.
Referenční příklad 57
2-me thyl-6,7-dihydr o-5H-pyrimi'd ol 5,4~d}{Tyběhzazěpin ’
K roztoku 0,308 g (3,26 mmolJacetamidinhydrochloridu v 15.ml methanolu se pod argonem přidá 0,176 g (3,26 mmol) natriummethoxidu a směs se míchá 5 minut. Potom se k této směsi příďa^750~^”(’27r7mmóT)'''4”['('ďíinethyTáminOjme-· thylen]-1,2,3,4-tetrahydro-5H-l-benzazepin-2,5-dionu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá směs obsahující hustou sraženinu, se_zředí 34ml methanolu, ochladí
...CLÍ a přefiltruje. Filtrát se ' zkoncentruje do sucha. Zbytek se. spojí s původní pevnou látkou a ke vzniklé směsi se přidá chloroform. Tato směs se promyje vodou, organická vrstva se přečistí -aktivním uhlím a potom přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří a tak se získá 0,41 g krystalů o teplotě tání' 257 až
258 eC.
140
Výše uvedená sloučenina se zahřívá po dobu 24 hodin s 5 ekvivalenty lithiumhydridu v dioxanu. Získá se produkt v podobě pevné látky.
Referenční příklad 58
10,ll-dihydro-10-(4-nitrobenzoyl)dibenz[b, f][1,4 ] thiazepin
K roztoku 1,6 g 10,11-dihydrodibenz(b,f}[1,4 ] thiazepinu ve 30 ml dichlormethanu se přidá 0,1 g 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu, 4 ml triethylaminu a 1,0 g 4-hitrobenzoylchloridu a směs se míchá po dobu 16 hodin. Potom se směs nalije do ledové vody a extrahuje 3x 150 ml dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, 2N kyselinou chlorovodíkovou, 2N roztokem uhličitanu sodného, vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku*a vzniklý produkt (2,6 g) se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1 jako elučního činidla. Získá se 2,2 g—krystalů o teplotě tání 147 až- 149.
Referenční příklad 59
10,ll-dihydro-10-(4-aminobenzoylJdibenz[b,f][1,4 ]thiazepin
Směs 2,2 g 10,ll-dihydro-l0-(4-nitrobenzoyl)dibenz[b,f ] [1,4]thiazepinu ve 150 ml methanolu se třepe v Parrově hydrogenačním zařízení 72 hodin za tlaku vodíku 344 kPa. Směs se. přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi chloroformu a hexanu a tak se získá 1,8 g krystalů o teplotě tání 52 až 55 C.
141
Referenční příklad 60
4-[N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)amino)benzoová kyselina
Vzorek 1,51 g natriumhydridu (60% disperze v oleji) se promyje hexanem pod argonovou atmosférou, aby se odstranil olej. K promytému natriumhydridu se přidá 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. K této směsi se přikape roztok 8,69 g ’e'tlϊyl'eš^teřU”_4Ί=ΓΓ(;2-methyl-benzoyl-)ami-no-]-ben'Zoové~k-yΞe-l·i-ny~-ve— 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 5,23 g methyljodidu. Vzniklá směs - se 16- hodin míchá- pří -teplotě místnosti, potom se zředí vodou a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem sodným, zkoncentruje na menší objem a vzniklý roztok se přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu horečnatého, filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá 11 g oleje (směs'produktu a Ν,Ν-dimethylformamidu v poměru 1:1). Tento produkt ethyl4-[N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)amino]benzóát (11 g) se rozpustí v 30 ml methanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 2 5 ml 2N roztoku-hydřoxiau” scídneho”. S'mě's~sě^ 2'hOďi'ny ' vaří“ ~ pod zpětným chladičem a potom se rozpouštědlo odstraní. Zbytek se extrahuje etherem (etherový extrakt se zlikviduje) a získaný zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Tento bázický .roztok se okyselí 2Ň' roztokem kyseliny citrónové a získaná pevná látka se odfTltřuje-á-promyj'ě“vĎďoul“VžnlkTý~pro'dukt se usuší na vzduchu atak se získá 6,72 g krystalů o teplotě tání 177 až 190 ’C.
Referenční příklad 61
4-[N-methyl-N-(2-methylbenzoylamino]benzoylchlorid ťJ
Roztok 6,72 g 4-[ N-methyl~N-'( 2-methylbenzoyl) aminojbenzoové kyseliny ve 20 ml thionylchloridu se refluxuje 1 hodinu. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku, ke
142 zbytku se přidá toluen a toluen se poté odpaří za sníženého tlaku (tento postup se několikrát opakuje). Získá se 7,3 g produktu ve formě hnědého oleje.
Postupuje se způsobem popsaným v referenčním příkladu 60, přičemž se. však použije vhodného ethyl-4-((N-aroyl)amino]benzoátu. Získají se následující sloučeniny:
Referenční příklad 62
4-[N-methyl-N-(2-chlorbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Referenční příklad 63
N- [N-methyl-N-( 2,5-dichlorbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Referenční příklad 64
N-[N-methyl~N-(2,4-dichlorbenzoyl)aminq]benzoová kyselina
Referenční příklad 65
- [ N-methyl-N- (2~chlor-4-methylbenzoyl) amino) benzoová kyselina
Referenční příklad 66
- [N-methyl-N-(2-methyl-4-chlorbenzoyl)amino ]benzoová kyselina
Referenční příklad 67
4-[N-methyl-N-(2,4-dimethylbenzoyl)aminojbenzoová kyselina
Referenční příklad 68
- [ N-methyl-N- (2,3-dimethylbenzoyl)amino ] benzoová kyselina u 143
Referenční příklad 69
4-[N-methyl-N-{2-methoxybenzoyl)amino]benzoová kyselina
Referenční příklad 70
4- [ N-methyl-N- (2-trif luormethoxybenzoy 1) amino'] r benzoová kyselina
Referenční příklad- 71
4-[N-methyl-N-(2,4-dimethoxybenzoyl)amino].....-- benzoová kyselina
Referenční'příklad 72
4-[N-methyl-N-(2-methoxy-4-chlořbenzoyl)amino]benzoová kyselina
Referenční příklad 73 . r-.
4-[N-methyl-N-{2-methylthiobenzoyl)aminoJbenzoová kyselina
Referenční příklad 74
4-[N-methyl-N-(2-methylthiofen-3-ylkarbonyl )amino]benzoová kyselina
Referenční příklad 75
4-[N-methyl-N-(3-methylthiofen-2-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
Referenční příklad 76
4-(N-methyl-N-(2-methylfuran-3-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
Referenční příklad 77
4-[N-methyl-N-(3-methylfuran-2-ylkarbonyl)amino]benzoová kyselina
144
Referenční příklad 78
4-[N-methyl-N-(fenylacetyl)amino ]benzoová kyselina
Referenční příklad 79 4-[N-methyl-N-(2-chlorfenylacety1)amino ] benzoová kyselina
Referenční příklad 80
4-(N-methyl-N-( 2-methoxyfenylacety 1)amino]benzoová kyselina
Referenční příklad' 81
4-[N-methyl-N-(2-methylfenylacetyl)amino ] -. benzoová kyselina
Referenční příklad 82
4-{ N-methyl-N-(cyklohex-ylkarbo-nyl) amino] -.
benzoová kyselina
Referenční příklad 83
4- [ N-methyl-N- (. 3-cyklohexenkarbonyl) amino ] benzoová kyselina
Referenční příklad 84 —[N-methyl-N-(cyklohexylácety1)amino]benzoová kyselina
Referenční příklad 85
5,6-dihydropyrido[2,3-b](1,4]benzothiazepin
K suspenzi 11,67 g 2-thiobenzoové kyseliny ve směsi 32 ml ethanolu a 11 ml vody se po. částech přidá 12,72 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Po.skončení přídavku se směs 15 minut míqhá-'a potom se.qk ní přidá 10,0 g 2-chlor~3-nitropyridinu. Směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem,
145 potom se ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku.
Zbývající vodný roztok se zředí 15 ml vody, okyselí 2N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát extrahuje 250 ml ethylacetátu. Extrakty se zkoncentruji za sníženého tlaku na pevný žlutý zbytek. Tento zbytek se rozpustí v minimálním množství ethylacetátu za zahřívání na parní lázni. Roztok se chhladí přes noc a potom se přefiltruje (získá se 2,5 g vý c ho zí-Tá tky jx—F i-lt r á t-s e - z k on c en t-r uj-e-,—Θ eh-l-a ďí— a—přef-i-lfe--— .....
ruje. Získá se 12,5 g 2-(3-nitro-2-pyridinylthio)benzoové kyseliny ve formě žluté pevné látky. Směs této sloučeniny (5,0 g) a 0,7-5 g palladia na uhlíku v 60 ml ethanolú se. třepe v Parrově hydrogenačním zařízení za tlaku vodíku 309 kPa po dobu 18 hodin. Směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrační koláč se promyje 200 ml dichlormethanu. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku'. Získaná pevná látka se trituruje s ethanolem a odfiltruje se 3,6 g žluté pevné' látky. Tato pevná látka (3,0 g) se znovu hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhlíku (0,50 g) v 50 ml ethanolú a 30 ml. kyseliny octové za tlaku vodíku 309 kPa po dobu 18 'ffoaYri.’'Smeš-_se přěíílťfuj-e^přéskřemeTinu 'a“filtrační koláč ......-......
se promyje methanolem. Spojené filtráty se zkoncentruji za sníženého tlaku a tak se získá 1,6 g pevné látky. Tato pevná látka se ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu znovu redukuje za přítomnosti 0,80 g palladia na uhlíku a pří tlaku vodíku '3'0'9”kPá7 “Získá'·šéO','5'7' ”g'p'e'Vn'é-rá'ťky;_Překrys'taíOváním‘t'éto---------------látky z ethylacetátu se získá 0,28 g 2-(3-amino-2-pyridinylthio)benzoové kyseliny. Tato sloučenina (0,20 g) se zahřívá ve 2-hydroxypyridinu při teplotě 170’C. Získá se
5,6-dihydropyrido[2,3-b](1,4)benzothiazepin ve formě žluté * pevné látky. Výše uvedená sloučenina se nechá reagovat s komplexem boranu a aimethylsulfidu způsobem popsaným v referenčním příkladu 17. Získá se produkt ve formě pevné látky.
146
Referenční příklad 86
5,6-dihydro-5-(4-aminobenzoyl)pyrido[2,3-b ] [ 1,4 ] benzothiazepin
Ke směsi 10 mmol 5,6-dihydropyriaof 2,3-b] [ 1,4 ]benzothiazepinu. a 11 mmol 4-nitr.obenzoyl ve 25 ml dichlormethanu, ochlazené na 0*C se přidá 15 mmol triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin s potom se zředí 75 ml dichlormethanu. Potom se směs promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a tak se získá 5,6-dihydro5-(4-nitrobenzoyl)pyrido[ 2,3-b] [1,4 ]benzothiazepin ve formě pevné látky. Směs této sloučeniny (5 mmol), 0,3 g palladia na uhlíku a 3 mmol hydrazinu ve 25 ml ethanolu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se přefiltruje přes křeme.linu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě pevné látky.
Referenční příklad 87 , ll-dihydro-6-(4-arainobenzoyl)-6H-pyrido[2,3-e][1]benzazepin
Ke směsi 10 mmol 5,ll-dihydro-6H-pyrido[2,3-e ][ 1 ]benzazepinu a 11 mmol 4-nitrobenzoylchloridu ve 25 ml dichlormethanu, ochlazené na 0*C se přidá 15 mmol triethylaminu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin s potom se zředí 75 ml dichlormethanu. Potom se směs promyje vodou, 2N roztokem kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličítanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá 5,ll-dihydro-6-(4-nitrobenzoyl )-6H-pyrido
147 [3,2-e][1Jbenzazepin ve formě pevné látky. Směs této sloučeniny (5 mmol), 0,3 g palladia na uhlíku a 3 mmol hydrazinu ve 25 ml ethanolu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získaná pevná látka se přečistí chromatografií na silikagelu. Získá se produkt ve formě pevné látky.Referenční příklad 38 2-nitro-2'-karboxy-difenylamin
Pevná směs 13,7 g kyseliny anthranilové, 20,2 g o-bromnitrobenzenu, 13,8 g bezvodého uhličitanu draselného a 0,1 g kovové mědi se v olejové lázni zahřívá na 200*C. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá·, potom se ochladí a pevná látka se promyje etherem (3 x 100 ml). Potom se pevná látka rozpustí v horké vodě a roztok se přefiltruje ..„Filtrát se okyselí 40 ml kyseliny chlorovodíkové a výsledná pevná látka se shromáždí a vysuší. Získá se 20,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 262 až 265‘C.
Referenční příklad 89 2-amino-2'-karboxydifenyiamin
Roztok 73 g 2-nitro-2' -karboxydifenylaminu v 50 ml methanolu s obsahem 10% palladia na uhlíku se hydrogenuje za tlaku 209 kpa po' dobu 24 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří do sucha. Získá se 6,6 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 72 až 75‘C.
Referenční příklad 90
5, ll-dih.ydro-lOH-dibenz[b,e] [l,4)diazepin-ll-oň
147
148
Směs 6,6 g 2-amino-2'-karboxydifenylaminu ve 300 ml xylenu se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Xylen se odpaří za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se odpaří za sníženého tlaku s 210 ml toluenu. Ke vzniklému zbytku se přidá 50 ml chloroformu a směs se znovu odpaří. Zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu‘a roztok se přidá ke 400 ml ledové chladného hexanu, výsledná pevná látka se oddělí, a tak se získá 4,3 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 121 až 123’C.
Referenční příklad 91 , ll-dihydr.o-10H-dibenz [b, e J [ 1,4 ]diazepin
K míchanému roztoku 4,3 g 5,ll-dihydro-10H-dibenz(b,e][1,4]diazepin-ll-onu v 50 ml tetrahydrofuranu se- . pod atmosférou dusíku a -za chlazení na 0‘C přidá - 4-,0- ml- 10N komplexu methylsulfidu'a boranu. Po 30 minutách se odstaví ledová lázeň a reakční směs se-18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se reakční směs ochladí v ledové lázni, přikape se k ní 30 ml bezvodého methanolu a směs se odpaří za sníženého tlaku do-sucha. Přidá se dalších 30 ml methanolu a směs se odpaří na zbytek. Tento zbytek se rozloží 30 ml 40% roztoku,hydroxidu sodného a vzniklá směs se 45 minut zahřívá na 11OCC, načež se ochladí na teplotu místnosti. Dále se reakční směs zředí 200 ml vody a extrahuje methylenchloridem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 0,5N roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 3,2 g požadovaného produktu o teplotě tání 114 až 116eC.
Referenční příklad 92
5H-dibenz[b,.e]azepin-6,11-dion
149
Směs 2,50 g 2-aminobenzofenon-2'-karboxylové kyseliny v 50 ml xylenu se 23 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Vzniklá směs se přefiltruje a tak se získá 1,82 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Referenční příklad 93 2-chlor-5H-dibenz[b,e)azepin-6 ,'11-dion
Směs 1,0 g 5K-dibenz[b,e]azepin-6,11-dionu v 50 ml kyseliny octové se míchá za současného probublávání chlorem reagující směsí až do nasycení. Přitom teplota vzroste na 38’C. V průběhu stání se vytvoří sraženina, která se odfiltruje, promyje hexanem a usuší na vzduchu. Získá se 0,62 g pevné látky, která se přečistí chromatograficky. Získá se požadovaný produkt ve formě pevné látky o teplotě tání 289 až 293’C.
____._____ ______Referenční přiklad 94 _ ___ ___
2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e)azepin
Ke směsi 7,28 g 2-chlor-5H-dibenz[b,e]azepin-6,11dionu ve 25 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou -a-tmos.f.éro.u-př-ika.pe__3-,-5._ml 1014 komplexu boru s dimethylsulfidem. Reakční.směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Ke vzniklé směsi se za míchání opatrněpřidá 25 ml methanolu a 'potom Ί00 ml 2N'roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem a pevná látka se oddělí. Tato pevná látka se rozpustí v methylenchloridu a vzniklý roztok se promyje 2N roztokem kyseliny citrónové, vodou a vysuší síranem sodným. Těkavé složky se,,-odpaří za. sníženého tlaku a zbytek (4,16 g) se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá
150 se 2,05 g požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 137 až 141'C.
Referenční příklad 95
5,6-dihydro-6-(4-nitrobenzoyl)-4H-isoxazolo[4,5-d] [1jbenzazepin
Roztok 0,250 g 1,2,3,4-tetrahydro-4-[{dimethylamino)methylen-l-(4-nitrobenzoyl)-5H-l-benzazepin-5-onu a 95,2 mg hydroxylaminhydrochloridu v 8 ml methylalkoholu se vaří pod zpětným chladičem pod argonovou atmosférou po dobu 4 hodin. Methanol se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 10% ethylacetátu v methylenchloridu. Vzniklý roztok se nechá projít filtrační vrstvou silikagelu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá požadovaný produkt ve formě pevné látky. r- ?
CIMS: MH+= 336.
Referenční příklad 96
5,6-dihydro-6-(4-aminobenzoyl)-4H-isoxazolo[4,5-d][1jbenzazepin
Směs 0,050 g 5',6-dihydro-6-(4-nitrobenzoyl)-4Hisoxazolo[4,5-d][l]benzazepinu a 0,169 g dihydrátu chloridu cínatého SnCl2.2H2O ve 2 ml ethylalkoholu se jednu hodinu vaří pod zpětným chladičem pod atmosférou argonu. Ke směsi se přidá voda a 10% hydrogenuhličitan sodný až do bazické reakce. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozmíchá ve směsi chloroformu a methanolu v poměru 1:1a směs se přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v methanolu, vzniklý, roztok se přečistí aktivním uhlím, přefiltruje přes křemelinu a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 100 mg požadovaného produktu ve
151 formě bílé krystalické pevné látky. CIMS (CH4): MH+ = 306.
Referenční příklad 97
6,7-dihydro-2-methyl-7- (4-nitrobenzoyl.)-5H-pyrimido[5,4-d][l]benzazepin
K míchanému roztoku 0,233 g acetamidinhydrochloridu ve 36 ml methylalkoholu se pod argonem přidá .0,133 g.methoxidu-sodného.Po 5 minutách-se přidá 0,600 g.4-[(di~. methylamino )methylen]-1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoyl)-5H-l-benzazepin-5-onu a v .míchání se. pokračuje po..-dobu 18 hodin. Těkavé látky se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se nechá projít filtrační vrstvou silikagelu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá 590 mg požadovaného produktu ve formě světle hnědých krystalů o teplotě tání 211 až 212*C.
HR FABMŠ: přesná hmotnost {Μ + H): 361,1295.
Referenční příklad 98
6,7-dihydro-2-methyl-7-(4-aminobenzoyl)-5H-pyrimido[5,4-d][ljbenzazepin
Směs 400 mg 6,7-dihydro-2-methyl-7-(4~nitrobenzoyl)-5H-pyrimido[5,4-d)[l]benzazepinu, 87 μΐ bezvodého .
..hydrazinu a,_4 0 mg 10% palladia na^uhlíku ve· 22 ml ethanolu se 1,25 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs přefiltruje přes křemelinu a filtrační vrstva se'dobře promyje methanolem. Spojené filtráty se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu horečnatého. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methanolu a znovu odpaří. Získá se
152
330 mg požadovaného produktu ve formé žluté pěny. HR FABMS: přesná hmotnost (Μ + H): 331,1555
Referenční příklad 99
4-[ (dimethylamino)methylen]-!,2,3,4-tetrahydro-l(4-nitrobenzoyl )-5H-l-benzazepin-5-on
Směs 1,35 g 1,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoyl)5H-l-benzazepin-5-onu a 15 ml terč.butoxy-bis(dimethylamino)methanu se 2 hodiny zahřívá na parní lázni. Těkavé složky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá v etheru, načež se vzniklá směs přefiltruje. Filtrační koláč se promyje etherem a spojené filtráty se odpaří, za sníženého tlaku.Zbytek se rozpustí v 30% ethylacetátu v methylenchloridu a vzniklý roztok se přefiltruje přes vrstvu hydratovaného křemičitanu horečnatého. Filtrát..se. zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 30% ethylacetátu v methylenchloridu a znovu nechá projít vrstvou hydratovaného křemičitanu horečnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se (jako zbytek).
1,60 g-slutého krystalického produktu o teplotě tání 180 až 183C.
Referenční příklad 100
2,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-6- (4-nitrobenzoyl) pyrazolo[4,3-d][1]ben2azepin
Roztok 0,150 g 4-[(dimethylamino)-methylen]-1,2,3, 4-tetrahydro-l- (4-nitrobenzoyl) -5H-l-benzazepin-5-onu a 44 μΐ methylhydraziňu v 5 ml methylalkoholu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. V průběhu stáni se vyloučí sraženina. Těkavé složky se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na; silikagelu za použití 5% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Frakce obsahující
153 produkt se spojí a zbaví těkavých látek odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi chloroformu a methanolu, roztok se přefiltruje přes skleněnou vlnu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,110 g požadovaného produktu ve formě -světle žlutých krystalů.
Re f eřenčrfí^pri k l’ád~roi~ '
2,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-6-('4-nitrobenzoyl )pyrazolo[4,3-d][l]benzazepin
Směs 0,520 g 2,4,5,6-tetrahydro'-2-methyl-6-( 4-nitrobenzoyl)pyrazolo[ 4,3-d] [ 1 ]benzazepinu, 118 ,μΐ bezvodého hydrazinu a 52 mg 10% palladia na uhlíku v 30 ml absolutního ethanolu se 1 hodinu-vaří· pod zpětným chladičem; Reakční směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrační koláč se promyje 100 rol methanolu a směsí chloroformu s._methanolem v poměru 1 : 1.'Získá se 430 mg-požadovaného produktu ve formě ; špinavě bílých krystalů.' ' CIMS(CH4)HM+= 3197 ' —- í——--Γ-- . - .....
Referenční příklad 102
5-( 2-chlor-4-aminobenz'oyl)-6 , ll-áihydro-5Hdibenz[b,e7aze'pin : < v
Směs 1,40 g 5-(2-chlor-4-nitrobenzoyl)-6,11-di—. hydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,20 g .10%..palladia na uhlíku,.
0,25 g bezvodého hydrazinu a 25 ml absolutního ethanolu se. 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Směs se přefiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří za-sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí.-v methylenchlóridu a k roztoku se za varu přidá hexan.' Získá se 0,60 g požadovaného produktu ve formě^ krystalické pevn'é látky o teplotě tání 158 až 161°C.
154
Referenční příklad 103
2-[2-{tributylstannyl)-3-thienyl]-l,3-dioxolan
K míchanému roztoku 15,6 g (0,10 mol) 2-(3-thienyl)-1,3-dioxolanu ve 100 ml bezvodého etheru se přikape roztok n-bhtyllithia (1,48N v hexanu, 74,3 ml) pod atmosférou dusíku a.při teplotě místnosti. Směs se 15 minut vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na -78’C. a přikape se k ní.roztok tri-n-butylcínchloridu (34,18 g,
0,15 mol) ve 100 ml suchého tetrahydrof uranu. Po skončení přídavku se směs zahřeje na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. K olejovitému zbytku se'přidá 100 ml hexanu a výsledná sraženina (chlorid lithný) se odfiltruje. Filtrát se' odpaří a zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Získá se 34,16 g (77 %) požadovaného produktu.
Referenční příklad 104
2- [· 2- [ ( 2-nitrofenyl)methyl ]-3-thienyl J-l, 3-dioxolan
Směs 2- [ 2- (tributylstannyl) - 3-thienyl ]-l, 3-dioxolanu (8,8 g, 20 mmol), 2-nítrobenzylbromidu (4,5 g, mmol) a tetrakis(trífenylfosfin)palladia(0) (200 mg) se refluxuje v odplyriěném toluenu po dobu 16 hodin pod atmosférou dusíku. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje přes křemelinu. Toluen se odstraní odpařením za sníženého tlaku a produkt se izoluje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 4,5 g požadovaného, produktu ve formě viskosní kapaliny. Hmotnostní spektrum:
M+ 292.
Referenční příklad 105
4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1)benzazepin
155
Míchaný roztok 4 g 2-[2-[ (2-nitrofenyl)methyl]-3thienyl]-l,3-dioxolanu v acetonu (50 ml) a kyselině octové (90%, 50 ml) se zahřeje na 60’C. Při této teplotě se k němu pomalu přidává zinkový prach (10 g) a po skončení přídavku se reakční smés ještě S hodin míchá. Potom se směs přefiltruje a zbytek se promyje acetonem a zkoncentruje. Hnědý zbytek se extrahuje chloroformem a dobře promyje vodouT ~0řgarn.čkarvřstva~s'e_vysuší~si-ranem-sodným7--přefiltruje a zkoncentruje. Produkt se izoluje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v Hexanu',“ jako élučního činidla. Získá se 2,0 g požadovaného produktu ve formě světle žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 86’C. Hmotnostní spektrum: M+ 202.
Referenční příklad 106
4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-[3-[(2-nitrofenyl)methyl ]2-thienyl]oxazol
K roztoku 4,5-dihydro-4_,4-diměťhý'l-2“('2-th'ie'nyr) oxazolu (4,5 g, 25'mraol) v bezvodém etheru se při -70cC přidá n-butyllithium. Tato látka se přidává ve formě 2,5M roztoku v hexanu (11 ml) po kapkách pod atmosférou dusíku. Reakční směs se 45 minut míchá při -78’C a potom se k.ní po kapkách7 přidá tri-n-butýlčínchlbřiďTS ,T' g, '2’5 'mmol) ’ve......
formě roztoku v suchém etheru. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom se rozloží vodou. Vzniklá reakční směs se extrahuje etherem, extrakt se dobře promyje vodou, vysuší a zkoncentruje.. Získaný produkt je dostatečně čistý pro další reakci. Tento olejovitý produkt,
4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2-[3-(tributylstannyl)-2-thienyl] oxazol, se smíchá s 2-nitrobenzylbromidern (5,5 g, 25 mmol) v toluenu a směs se refluxuje za přítomnosti tetrakis(trifenylfosfin)palladia(O) (200 mg) po dobu Γ6 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje.
156
Toluen se odpaří za sníženého tlaku a produkt se izoluje ve formě hnědého oleje sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako ělučního činidla. Získá se 5,7 g požadovaného produktu. Hmotnostní spektrum:
M+ 316.
Referenční příklad 107
9,10-dihydro-4H-thieno[ 3,2-c] [1Jbenzazepin-10-on
Roztok 4,5-dihydro-4,4-dimethyl-2- [ 3- [ (2-nitrofenyl)methyl]-2-thienyl]oxazolu {5 g) se refluxuje ve směsi acetonu a vody (3 : 1, 100 ml) s obsahem IN kyseliny chlorovodíkové (30· ml) po dobu 24 hodin. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové (100 ml). Roztok v kyselině octové se míchá při 70°C a pomalu se k němu přidává zinkový prach (10 g). V míchání se 6 hodin pokračuje při 70C. Nakonec se reakční..směs ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje; Kyselina octová se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje chloroformem. Chloroformová vrstva se vysuší a zkoncentruje. Získá se 2,9 g požadovaného produktu ve formě hnědé pevné látky. Hmotnostní spektrum: M+ 215.
Referenční.příklad 108
9,10-dihydro-4H-thieno[ 3,2-c] [ l]benzazepin
Míchaný roztok 2,0 g 9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-c][1)benzazepin-10-onu a lithiumaluminumhydridu (500 mg) v tetrahydrofuranu se refluxuje’;4 hodiny. Nakonec se reakční směs opatrně rozloží ledově chladnou vodou a extrahuje chlorofomem. Organická vrstva se dobře promyje vodou, vysuší bezvodým síranem, sodným, přefiltruje a zkoncentruje. Produkt se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako ělučního činidla.
157
Získá se 1,2 g požadovaného produktu ve formě jasně žluté pevné látky. Hmotnostní spektrum: M+ 202.
Referenční příklad 109
4-brom-l,2,3,4-tetrahydro-l-(4-nitrobenzoyl)-5Hl-benzazepin-5-oh s ~~Šměs 0,200 g lV2V3y4~ťětřahydřo~l'-('4^-ni'trob'en^zoyl)-5H-l-benzazepin-5-onu ve 2,5 ml kyseliny octové se' zahřívá tak dlouho, dokud se výchozí látka nerozpustí a potom seroztck nechá zchladnout na teplotu_místnosti. K - roztoku se za míchání přikape roztok 0,103 g bromu v 0,5 ml kyseliny octové. Po rychlém odbarvení se reakční směs 1,5 hodiny míchá a nalije do vody. Pevná látka se oddělí, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 220. mg požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky. Hmotnostní spektrum: KH+ = 389,391. ......
Referenční příklad 1Ϊ0
5,6-dihydro-2~methyl-6-(4-nitřobenzoyl)-4Hthiazolo[5,4-d][l]benzazepin
Směs 1,19 g>4-brom-l., 2,3,4-tetrahydro-l-( 4-nitrobenzoyl)-SH-l-benzažepin-S-onu a 0,230 g thioácetamidii. vě 4 ml ethylalkoholu se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem v atmosféře aargonu. Těkavé složky se odpaří za sníženého ,tlaku_a . zbytek_.se rozdělí mezi trichlormethan a 10% roztok _ hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí a 2x promyje vodou. Oddělená organická vrstva se vysuší síranem
Λ - · \ · 1 ‘ hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,08 g žluté pěny, která se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 4% .ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 560 mg požadovaného produktu ve formě světležluté pěny.
158
Referenční příklad 111
5,6-dihydro-2-inethy 1-6-( 4-aminobenzoyl )-4Hthiazolo[5,4-d](Ijbenzazepin
Směs 0,080 g 5,6-dihydro-2-methyl-6-(4-aminobenzoyl)-4H-thiazolo[5,4-d}[l^benzazepinu a 0,248 g dihydrátu chloridu' cínatého v 3,5 ml ethanolu se 1 hodinu refluxuje pod atmosférou argonu.. Reakční směs se zředí ledovou vodou a její hodnota pH se nastaví na 8 pomocí 10-%· roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se 3 hodiny míchá a potom se 3x extrahuje trichlormethanem.' Spojené organické vrstvy se přečistí aktivním uhlím, přefiltrují přes filtrační podložku ze síranuhořečnatého a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografi i na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 60 mg požadovaného produktu vé formě světle hnědé pevné látky CIMS(CH-4 .= 3.36. .......... .
Referenční příklad 112 methyl-4-[2-(2-chlorfenyl)-2-kyano-2-( 4morfolinyl)ethyl]benzoát
0,876 g 60% disperse natriumhydridu v oleji se prómyje hexanem a potom se k hybridu přidá 60 ml suchého Ν,Ν-dimethylf ormamióu.. Reakční směs se 1 hodinu míchá pod argonovou atmosférou při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 4,73 g a-( 2-chlorf enyl)-4-morf olinacetonitrilu . K této reakční směsi se přidá 4,53 g methylesteru 4-(brommethyl)benzoové kyseliny a v míchání se 3 hodiny pokračuje. Reakční směs se rozloží ledovou vodou s obsahem několika kapek kyseliny octové. Hodnota pH reakční směsi se upraví z .3 až 4 na 6 až 7 přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Potom s.e směs ochladí a vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Získá se 5,92 g žluté
159 pevné látky. Krystalizací ze směsi methylencbloridu a hexanu se získá 2,10 g požadovaného produktu ve formě pevné krystalické látky o teplotě tání 116 až 118C.
Referenční příklad 113 .Methyl-4-[2-(2-chlorfenyl)-2-oxoethyl]benzoát
Směs 1,0 g'methyl-4-[(2-chlorfenyl)-2-kyano-2“ (4-morfolinyl)ethyllbenzoátu a 14 ml kyseliny octové á 6 ml vody se 20 minut vaří pod-zpětným-chladi-čem-a potom-nalije na rozdrcený led. Směs se 15 minut míchá a výsledná pevná látka- se oddělí, promyje vodou a usuší na vzduchu. Získá se 0,63 g světle hnědé pevné látky o teplotě tání 40 až 42eC.
Referenční příklad-114 r_._
4-[2-(2-chlorfenyl)-2-oxoethylJbenzoová kyselina
.. , 18 yg—g^ěthyl-^-i^VfY-^čhTóřfenyΓ) -2-“óxo”ethyllbenzoátu ve 288,3 ml methanolu, 72,2 ml vody a 5,2 g hydroxidu sodného se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a potom okyselí 2N kyselinou ci.tronovou. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil methanol. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem:a okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná pevná látka se oddělí a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 17,27 g požadovaného produktu o „ teplotě_tání . 168 až 172’C._ . _
Přikladl.
N- [ 4-[ (10 , ll-dihydro-5H-dibenz[b, f ]az.epin-5-yl) karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
159
160
Ke směsi 1,37 g (5 mmol) 4-[(2-methylbenzoyl) amino]benzoylchloridu a 0,061 g 4-(dimethylamino)pyridinu v 4 ml pyridinu se přidá 0,975 g (5 mmol) 10,ll-dihydro-5Hdibenz[b,f ]azepinu. Směs se 18 hodin zahřívá na 80'C a potom se k ní přidá 0,2 g natriumhydridu (60% disperse v oleji) (5 mmol). Vzniklá směs· se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, zředí se dichlormethanem a vodou a potom přefiltruje. K filtrátu se přidá IN kyselina chlorovodíková a směs se znovu, přefiltruje. Filtrát se vysuší síranem sodným á zbaví rozpouštědla. Získaná pevná látka (1,1 g) se přečistí chromatografií na deskách s tlustou vrstvou silikagelu. Získá se 70 mg žluté pevné látky o teplotě tání 112 až 118’C.
Analýza, vypočteno pro.C29H24N2O; C, 80,5; H, 5,6; N, 6,5. Nalezeno: C,. 78,7; H, 5,8; N, 6',7,
Příklad 2
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz(b,e]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
K roztoku 0,27 g (1 mmol) 4-[(2-methylbenzoyl) amino]benzoylchloridu ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,20 g (1 mmol) 6 , ll-díhydro-5H-dibenz [b, e ]azepinu a 0,20 g triethylaminu. Směs se 3 hodiny míchá’ při teplotě místnosti a potom zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá IN kyselina chlorovodíková, vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (20 ml) a extrakt se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu, sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrát se odpaříZbytek se trituruje se směsí etheru a hexanu a směs se přefiltruje. Získá se 0,47 g bílé pevné látky-. Hmotnostní spektrum: El 433 (hí+1),
EI-s vysokým rozlišením 432,1842.
161
Analýza, vypočteno pro C29^24^2°2: C' 80'^' 5,6; N, 6,5.
Nalezeno: C, 79,0; H, 6,0; N, 6,1.
Vzorek této látky se nechá vykrystaloVat ze směsi ethylacetát-hexan. Získají se krystaly o teplotě tání 198-203’C.
Aj.
- P ř í k 1 a d 3
3-methyl-N- [ 4- (Tí^RenanťfiFi^ínyrik^řbehyr)fenyl]-2-thiofenkarboxamid ' Ke směsi 0]193 g (1,2 mmol) 3-methylthiofen-2karbonylchloridu v 3 ml dichlormethanu, ochlazené na 0eC, se přidá 209 μΐ triethylaminu. Směs se míchá a přidá se k ní 0,30 g (1 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-5,6-dihydrofenanthridinu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ml ethylacetátu a směs se promyje vždy 2 ml. vody, 2N roztoku kyseliny citrónové, 1M roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztoku chloridu sodného.; Organická vrstva se _ _».._______ _ 1 vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. získá sě 0,30 g pevné látky. Tato pevná látka se chromátografuje na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1 : 1), jako elučního činidla...... Získá se 150 mg produktu ve formě žluté pěny.
Analýza, vypočteno ..pro C26H20N2°2s: C' 6'0; '
N, 6,9; S, 7,9..
Nalezeno: C, 71,0; H, 5,8; N, 6,8; S, 7,8.
Příklad 4
N-[4-[(2-chlordibenz[b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-metbylbenzamid
Ke směsi 0,229 g (1,0 mmol) 2-chlor-10,ll-dihydrodibenz[b,f ] [1,4]oxazepinu v 1,0 ml pyridinu se pod dusíkem
162 přidá 0,30 g (1,1 mmol) 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, 5 minut se zahřívá na parní lázni a potom se k ní přidá 8 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem a extrakt se 3x promyje vždy 1 ml IN roztoku hydrogenuhličitanu sodného/ Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým .a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetát-hexan. Získá se 0,24 g krystalů o teplotě tání 207-208’C.
Analýza, vypočteno pro C2gH2N2O3Cl: C, 71,9; H, 4,5;
N, 6,0; Cl, 7,6.
Nalezeno: C, 71,6; H, 4,6; N, 5,9; Cl, 7,4.
Příklad 5
2-methyl-N-[4-[(5(6H)fenanthridinyl)karboňyl ] fenyl]benzamid .
K roztoku 0,131 g (1,0 mmol),5,6-dihydrofenanthridinu ve 2 ml teplého pyridinu se přidá 0,273 g (1,.0 mmol) 4-[ ( 2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 1,2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje vodou. Tato pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a vzniklý roztok se promyje 2M roztokem uhličitanu sodného. Organická vrstva se zkoncentruje a zbytek se 2x chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidla. Získá se 79 mg krystalů o teplotě tání 190-194C. Mass Spec-FAB 419 (M+H)Analýza, vypočteno pro C28H20N2°2· H20: C' 77<4; H, 5,1;
N, 6,4.
Nalezeno: C, 77,5; H,. 5,1; N, 6,4.
163
Příklad 6
N—[4-[(ll,12-dihydrodibenz[b,f]azocin-5-(6H)-yl)karbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 0,245 g {1 mmol) 5,6,11,12-tetrahydrodibenzfb,fJazocinhydrochlořidu-a 30 μΐ (2,2 mmol) triethylaminu ve 2 ml dichlormethanu se přidá roztok 0,281 g (I™ 1—nunoi-j—4 - [-(-2 - me -thy-l-b e n z o y-1-) amin o-]b en z o.yJ.e h l.o.r.i du„ve_ ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, promyje se vodnou 2N kyselinou chlorovodíkovou (3 x 2 ml) a IN-roztokem -hydrogenuhličitanu sodného ____ (3 x 2 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu horečnatého. Filtrační vrstva se promyje třemi objemy dichlormethanu. Filtrát se..zkoncentruje a tak se získá 200 mg pěny; Mass Spec-FAB 447 (M+H).
Analýza, vypočteno-pro c3oH26N2°2: c' 80'7; H ,,..5,9; N, 6,3. Nalezeno: C, 79,1; H, 5,7; N, 6,1.
Příklad7
2,6-dichlor-N-[4-[{5(6H)fenanthridinyl)karbony1]fenyl]benzamid είήέ-5—3-oO~mg'(vO75--mmQl )—5--(-4-ami-noben-zoy-l-)-- 5-,-6--di------hydrofenanthridinu a 230 mg (0,55 mmol) 2,6-dichlorbenzoylchloridu v 1,2 ml pyridinu se zahřívá 3 hodiny na l00°C a potom 6 dnu míchá při teplotě místnosti. K této směsi se přidá 10 mg 4-(dimethylamino)pyridinu a potom se směs míchá 22 dnů. Dále se ke směsi přidá 6 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vyloučená pevná látka se odfiltruje a promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, IN hydroxidem sodným a vodou. ' Získá se 0,57 g pevné látky. Tato pevná látka se chromátografuje na deskách-s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1), jako elučního činidla.
164
Získá se 110 mg pevné látky, Překrystalováním této látky ze směsi dichlormethanu a diisopropyletheru se získá 73 mg bílých krystalů o teplotě tání 230 až 235’C.
Analýza, vypočteno pro c27Hi8cl2N2°2’H2°: C, 66,0; H, 4,1;
N, 5,7; Cl, 14,4.
Nalezeno: C, 65,5; H, 4,1; N, 5,6,^Cl, 14,6.
Příklad 8
3,4-dichlor-N- [4-[(5(6H)fenanthridinyl)karbony1 ] fenyljbenzamid
Směs 150 mg (0,5 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-5,6-dihydrofenanthridinu a 115 mg (0,55 mmol) 3,4-dichlorbenzoylchloridu v. 1 ml pyridinu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. K vzniklé směsi se přidá 6 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, směs se promíchá a pevná látka se odfiltruje.. Tato pevná látka se promyje vodou, 2N roztokem uhličitanu sodného a znovu vodou. Získá se 254 mg krystalů o teplotě tání 94 až... 95’C. Pevná látka se chromatografuje na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (1 : 1), jako elučního činidla. Mass Spec (FAB) 473 (M+H).
Příklad 9
N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibenz [b, e]azepin-5-yl)karbony 1 )fenyl]-2,5-dichlprbenzamid
Směs 0,625 g (2 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e jazepinu, 0,629 g (3 mmol) 2 ,.5-dichlorbenzoylchloridu, 0,303 g (3 mmol) triethylaminu a 15 mg,
4-(dimethylamino)pyridinú v 10 ml dichlormethanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší
165 síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a tak se získají krystaly. Jejich překrystalováním ze směsi hexanu a dichlormethanu se získá 0,16 g bílých krystalů o teplotě tání 203 až 231C.
Analýza, vypočteno pro C2.8H20Cl2N2°2: C' 69'0; H' 4'1;
N, 5,8; Cl, 14,6.
Nalezeno: C, 69,0; H, 3,8; N, 5,6; Cl, 14,8.
P ř í k 1 a d 10 ' N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl)-2,4-dichlorbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,111 g (1,1 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)r6,ll-dihydro-SH-dibenz[b,e)azepinu v 8 ml dichlormethanu s 0,230 g' (1,1 mmol) 2,4-dichlorbenzoylchloridu. Produkt se překrystaluje ze směsi hexan-dichlormethan. Získá se 0,24 g krystalů o teplotě tání 212-215’C.
ÁrialýŽa; _vypoctenopro ¢18^20^2^2 ri2°: Č, 66,5; H, 4,4;
N, 5,5. *
Nalezeno: C, 66,3; H, 4,0; N, 5,5.
' P’ří' k ’la ď. '11...... -..........
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbony1)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat
O, 628 g (2 mmol) 5-( 4-aminobenzoyl j-6-, ll-dihydro-5H-dibenz [b,e]azepinu s 0,506 g (3,0 mmol) 2,3-dimethylbenzoylchloridu v dichlormethanu. Produkt se překrystaluje ze směsi hexan-dichlormethan. Získá se 0,12 g krystalů o teplotě tání 138-142’C.
166
Analýza, vypočteno pro ^30Η2θ1Ί2Ο2: C, 80,7; H, 5,9; N, 6,3.
Nalezeno: C, 80,0; H, 5,9; N, 6,1.
Příklad 12
N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibenz [b,.e]azepin-5-yl) karbonyl]fenyl] -2,5-dimethylbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,471 g (1,5 mmol) 5-( 4-aminobenzoyl)-6 , ll-dihydro-5H-dibenz[b,e)azepinu s 0,303 g (1,8 mmol) 2,5-dimethylbenzoylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethan-hexan. Získá se 0,43 g krystalů o teplotě tání 213-216*C.
Analýza, vypočteno .pro C30H26N2°2: C' 80f7; H', 5'9' N' 6'3· Nalezeno: C, 80,0; H, 5,9; N, 6,1.
Příklad, 13
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b, e] azepin-5-yl) karbonyl]fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-di- benz[b,e]azepinu š.0,303 g (1,8 mmol) 2,4-dimethylbenzoyl-·· chloridu v 10 ml dichlormethanu. Produkt se překrystaluje ze směsi hexan-dichlormethan. Získá se 0,38 g krystalů o teplotě tání 197-199C.
Analýza, vypočteno pro C30H26N2O2· 1/2 H2Ó: C, 79,1; H, 6,0; N, 6,2.
Nalezeno: C, 79,0; H, 5,8; N, 6,2.
Příklad 14
N-(4-[(6 ,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl) karbonyl]fenyl]-2-chlorbenzamid
167
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu s 0,315 g (1,8 mmol) 2-chlorbenzoylchloridu v dichlormethanu.
Analýza, vypočteno pro C 28^1^2^-^2 H20: C> 72'8'' .
H, 4,8; N, 6,1; Cl, 7,7.
Nalezeno: C, 72,6; H, 4,5; N, 5,8; Cl, 8,7.
Příklad 15 .... . .. N-[4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl) karbonyl)fenyl]-2-methylbenzamid
- Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,94 2 g (3 mmol) 5~(4^aminobenzoyl.)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu s 0,52 g (3,3 mmol) 2-methylbenzoylchloridu., ve 20 ml dichlormethanuProdukt se trituruje.se směsí hexan-ethylacetát. Získá se 1,0 g žlutých krystalů o teplotě tání 198-203*0.
Př.íklad 16
2-chlor-N-[4-((6, ll-dihydro.-5H-dibenz [b,e Jazepin5-yl)karbony1]fenyl]benzenacetamid
Směs 0,471 g (1,5 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-6, lldihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,340 g (1,8 mmol) 2-chlorfenylacetylchloridu, 0,20 g triethylaminu a 9 mg 4-(dimethylamino)pyridinu v 10 ml dichlormethanu se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Přidá se dalších 0,27 g
2-chlorfenylacetylchloridu a směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M.roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu-sodného a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a pevná látka se překrystaíuje z
168 dichlormethanu. Získá se 0,27 g krystalu o teplotě tání
191-194’C.
Analýza, vypočteno pro Cjgí^ClNjC^: C, 74,6; H, 5,0;
N, 6,0; Cl, 7,6.
Nalezeno: C, 74,4; H, 4,9; N, 5,9; Cl, 7,8.
'ÍA
P ř.í k 1 a d 17
N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibenz[b‘,e]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-3-pyridinkarboxamid
Směs 0,628 g (2 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,551 g (3 mmol) nikotinoylchloridhydrochloridu, 0,606 g (6 mmol) triethylaminu a 15 mg 4-(dimethylamino)pyridinu v 17 . ml dichlormethanu se refluxuje 7 hodin. Směs se promyje vodou, 2N kyselinou citronovou, vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a pevná , látka se překrystaluje ze směsi hexanu a dichlormethanu. získá se 0,12 g krystalů o teplotě tání 217-2'20°C.
Analýza, vypočteno pro C, 74,1; H, 5,3;
N, 9,6.
Nalezeno: C, 73,6; H, 4,7; N, 9,8.
Příklad 18
N-( 4- [ (6 , ll-dihydro-5H-dibenz[b,e Jazepin-5-yl) karbony 1 ] f enyl ] -3-methyl-2-thiof enkarboxamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat
O, 314 g (1 mmol) 5-( 4-aminobenzoyl)-6 , ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu s. 0,177 g (1,1 mmol) 3-methyl-2-thiofenkarbonylchloridu v 5 ml dichlormethanu a 0,111 g triethylaminu po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Získané krystaly
-)-.¾
169 se překrystalují ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,235 g krystalů o teplotě tání 201 až 204‘C.
Příklad 19
N-[4-[(6,ll-dihydřo-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-3r-(trif luormethyl )ben2amid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,314 g (l mmol)- 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu s 0 ,‘302*g (1,4 mmol) - 3-(trifluormethylJbenzoylchloridu v 9 ml'dichlormethanu a 0,145 g (1,4 mmol) triethy,laminu 1,5 -hodiny při teplotě místnosti. Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 0,14 g krystalů o teplotě tání 190 až 191CC.
' P ř í k· 1 a d 20
N-[4—[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonýl jfenyl]~4-(trif íuořmethyl)behzámid '
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,314 g 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu s 0,269 g (1,29 mmol) 4-(trifÍuořmethyl)benzoylchloridu a-0.130 g (1,29 mmol) triethylajnimTV^-mF/dičhloFměthaňu
1,5 hodiny při teplotě místnosti. Produkt se trituruje s ethylacetátem a tak se získá 0,43 g krystalů o teplotě tání' .205 aŽ,207.’Č. „
Příklad 21
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e )azepin-5-yl)karbonylJfenylJ-2,4-difluorbenzamid *1-.
170
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,314 g (1,0 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz(b,e]azepinu s 0,194 g (1,1 mmol) 2,4-difluorbenzoylchloridu a 0,111 g (1,1 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetát-hexan. Z'íská se 0,37 g krystalů o teplotě táni-215-217’C.
P ř í k 1 a d 22
N-[ 4-[ (6, ll-dihydro-ll-methyl-5H-dibenz[b,e)azepin-5-yl )karbonyl]fenyl] -2-methylbenzamid
Vzorek 6, ll-dihydro-ll-methyl-5H-dibenz[b,e]azepinu sesyntetizuje způsobem popsaným1 v J. Chem. Soc. Perkin I, 1279 (1976). 0,210 g (1 mmol) vzorku se přidá k míchané a chlazené- směsi 0,328 g (1,2 mmol) 4-[ (..2-;methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu, 279 ml (2,0 mmol) triethylaminu a 26 mg 4-(dimethylamino)pyridinu ve 4 ml dichlormethanu. Roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom se k němu přidá dalších 0,328 g 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu a 150 μΐ triethylaminu a směs se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odstraní a přidá se. 30 ml ethylacetátu. Směs se promyje vždy 12 ml 2N kyseliny citrónové, vody, ÍM roztoku hydrogenuhličitanu sodného, chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu (2 : 1), jako elučního činidla. Získá se 0,13 g produktu ve formě bílé pevné látky.
Analýza, vypočteno pro C3qH26N2O2.1/4 H-2O: C, 79,9; H, '5,9; N, 6,2.
Nalezeno: C, 79,4';.H, 5,5; N, 5,9.
171
Příklad 23
N— [4—[[2—[(dimethylamino)sulfony1]dibenz[b,f ] [1,4]oxazepin-10(llH)-yl]karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid l
Roztok 0,22 g 10,11-dihydro-N,N-dimethyl-10-(4-nitrobenzoyl }’dibenz[b,f ][ 1,4 ]oxazepin-2-su.lfonamidu, 50 mg 10% palladia.na uhlíku se pod atmosférou vodíku 5 hodin třepe—v—Parrově—hydrogenačním—z-aří-zení~-S-měs—s-e—přef-i-l-t-ruj-epřes křemelinu a filtrační koláč se promyje ethylacetátem. Filtrát se-zkoncentruje na sloučeninu 5a [6 ml), přidá se 0,83 μΐ triethylaminu a potom 0,773 g-o-toly-lchloridu. Směs se míchá přes noc a potom se promyje vodou, 2N kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem uhličitanu sodnéhda roztokem chloridu sodného. Filtrát přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného .křemičitanu-horečnatého a filtrační vrstva se promyje třemi objemy ethylacetátu. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a. zbývající olej se chromatografuje na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu (1 : 1), jako elučního činidla. Získá se a3_mg_‘pěňy7“MáTš’'Spěc“('FA'B‘)5’40’(H:f-'H)'“‘'' -
Příklad 24
N-[ 4-[ (6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,’e ]azepin-5-yl).Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,314^g (1,0 mmol) 5g(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu s 0,155 g (1,1 mmol) benzoylchloridu a 0,111 g (1,1 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu 1,5 hodiny při'teplotě místnosti. Produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethan-hexan. Získá se 0,19 g krystalů o teplotě tání 219r-221*C. ’
Analýza, vypočteno pro C2SH22N2O2; C' s°3? H, 5,3; N, 6,7. Nalezeno; C, 79,6; H, 5,5; N, 6,7.
172
Příklad 25
N-(4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbony 1 ] f enyl ] -2- (trifluormethoxy) benzamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat 0,314 g (1,0 mmol) 5-(4-aminobenzpyl)-6 ,llrdihydro-SH-dibenz[b,e]azepinu s '0,247 g (1,1 mmol) 2-(trifluormethoxy) benzoylchloridu a 0,111 g (1,1 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny.. Produkt se trituruje s dichlormethanem a hexanem. Získá se 0,35 g krystalů o teplotě tání 232 až 235’C.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 6.
P ř.í k 1 a. d .26 .. . . r.....
N-[4-[(11,12-dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl) karbonyljfenyl)-2-chlorbenzamid
Příklad 27
N-[4-[(11,12-dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)karbony1JfenylJ-2-fluorbenzamid
Příklad 28
N-[4-[(11,12-dihydrodibenz [b, f ] azocin-5(6H)-yl)karbonylJfenylJ-2-methoxybenzamid
Příklad 29
N-[4-[(11,12-dihydrodibenz[b,fJazocin-5(6H)-yl)karbonylJfenylJ-2,3-dimethylbenzamid
P ř í k 1 a d 30
N—[4 — [(11,lZ-dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl) karbonylJfenylJ-2,5-dimethylbenzamid
173
Příklad 31
N-[4-[(11,12-dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)karbonyl ]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid p ř í k 1 a d 32
N-[ 4-[ (11, 12-dihydrodibenz[b,f]azocin-5 (6H)-yl) . . . . karbonyl]f.enyl]-2,3-dichlorbenzamid
Příklad 33
N-f4-[(11,12-dihydrodibenz[b,f jazocin-5(6H)-yl).. .... -------karbony!] fenýrj-2-methyl-S^f luorbenzamid
P ř i k- 1 a d .3 4
N-[4-[(11,12-dihydrodibenz[b,f]azocin-5(6H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorfenylacetamid
Následující sloučeniny se připraví'způsobem, popsaným v příkladu 3.
. >-£ ýpá_ď”_35
N—[4—[(5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl]fenyl]-2chlorbenzamid .
P,ř i k 1 a d 36
N- [ 4-[ (5 ( 6H)-'fenanthridinyl)karbonyl ] fenyl ]-2fluorbenzamid
P _ř í k 1 .a d 37
N-[4-[(5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl]fenyl]-2methoxybenzamid
Příklad 38
N-[4-[(5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl)fenyl]-2,3dimethylbenzamíd
174
Příklad 39
N-[4-[(5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl ] fenyl ]-2,5dimethylbenzamid i
Př-iklad40 ' N-[4-[ (5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl ]fenyl ]-2,4dichlorbenzamid
Příklad 41
N-[4-[{5(6H)-fenanthridinylJkarbonyl]fenyl ]-2,3dichlorbenzamid
P ř í k 1 a d . 4 2
N-[4-[ (5(6H)-feňanthridinyl)karbonyl].fenyl]-2methyl-5-f luorbenzairiid
Příkladě --,
N-[4-[(5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl]fenyl ]-2chlorfenylacetamid
Příklad 44
N-[4-[(5{6H)-fenanthridinyl)karbonyl]fenyl]-2methylfenylacetamid
Příklad 45
N- [ 4-[ (5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl ]fenyl]-2methyl-4-chlorbenzamid
Příklad 46
N-[4-[(5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl]fenyl ]-2chlor-4-methylbenzamid
Příklad 47 ;/* N-[4-[(5(6H)-fenanthridinyl)karbonyl]fenyl]-2,6dimethylbenzairiid
175
Příklad 48
N-[4-[(5{6H)-fenanthridinyl)karbonyl]fenyl]-2(methylthio)benzámid
Příklad 49
N- [ 4- [ (5{6H) -fenanthridinyl >karbonyl ]-f enyl)-2methyl-3-furankarboxamid
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 4.
Příklad 50
N- [ 4- [ (2-chlordibenz[b, f ] [ 1,4 ]oxazepin-10 (11H) -yl) karbony1]fenyl]-2-chlorbenzamid
Příklad 51
N- [ 4-[ ( 2-chlordibenz[b,f ] [ 1,4 ]oxazepin-10 (.11H) -yl) karbony1] fenyl]-2-fluorbenzamid i ,
—...-----------—.
N-[4-[(2-chlórdibenz[b,f] [ 1,4 ]oxazepin-10(11H)-yl) karbonyl]fenyl]-2-methoxybenzamid
Příklad 53
N-[4~[”('2T7čhl'brdí'behž'('5ý'f ]íi~4U oxázepTn^O (ΤΓΗ')= ý Γ)'karbonyl)fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
Příklad 54
N- [ 4-[ ( 2-chlordibenz[b,f ][ 1,4 ] oxazepin-10 (11H) -yl) karbonyl]fenyl]-2,5-dimethylbenzamid '3 C
Příklad 55
Ň-[4-[(2-chlordibenz(b,f][1,4]oxazepin-10(11H)-yl)karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid 176
Příklad 56
N-[4-[’(dibenz[b,f][l,4]oxazepin-10(llH)-yl)karbonyl]fenyl]-2,3-dichlorbenzamid
Příklad 57 . N-[4-[ (dibenz[b,f] [1,4 ]oxazepin-10(llH)-yl)karbonyljfenyl]-2-chlorfenylacetamid
Příklad 58
N-[4-[(dibenz[b,f][1,4joxazepin-lO(11H)-yl)karbonyl )fényl )-2-methyl-3-thiof enkarboxamid
Příklad 59..
N-[4-[(dibenz[b, f ] [1,4 ]oxazepin-10 (HH)-yl )karbonyl]fenyl]-2-methylfenylacetamid
Příklad 60 _
N-[4-( (dibenz[b, f ] [ 1,4 }oxazepin-10(11H)-yl karbony1]fenyl] -2-methyl-4-chlorbenzamid .Příklad 61
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[bre]azepÍn-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-(methylthio)benzamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat směs 0,242 g 2-(methylthio)benzoylchloridu (teplota tání 61-64’C), 0,134 g triethylaminu a 0,314 g 5-(4-aminobenzoyl )-6, ll-dihydro-5H-dibenz[b, ejazepinu v 10 ml dichlormethanu, přičemž se směs míchá 2,5 hodiny a potom se reakční směs zpracuje. Získaná pevná látka se trituruje s ethylacetátem a tak se získá 0,150 g krystalů o teplotě tání 222 až 225°C.
177
Příklad 62
N-[4-[(dibenz[b,f][1,4)thiazepin-10(llH)-yi)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
Způsobem popsaným v referenčním příkladu 12 se směs 3,3*g 10,ll-dihydro-ll-oxodibenz[b,f][1,4]thiazepinu, ml tetrahydrofurahu, 4,0 ml 10 M komplexu boran-dime——thy-l-s u-l-f-i-d—(-2-r6-7—e kvi-va 1 ent u.)_v_t e trahyd r.o.f .ur.an u _m ichá_při__ teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po zpracování reakční směsi se získá'10,11-dihydrodibenz[b,f][1,4Jthiazepin ve
- -formě bílých krystalů .o.teplotě tání .145-148’C. Předcházející sloučenina (3,5’g) se suspenduje ve 25 ml dichlormethanu a k suspenzi se přidá roztok 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu v 50 ml dichlormethanu. K této směsi se za . míchání přidají 4 ml triethylaminu a 0,2 g 4-(dimethylami' no)pyridinu. Směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin, potom se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanu, chloroformu a'ethylacetátu (2:1:1), jako —;6ΐ^όηί-Ηο-ότηΐ'ά·1-3ν-Ζ·ί-ΞΧύ--Ξ·β-2·Γ2^·-ζί-ηί^σΗ^·Γ-γΞ^3-1-ύ-.—V-zo-re-k— této látky (0,80 g) se chromatografuje na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi hexanu, chloroformu a ethylacetátu (2 : 1 : 1), jako elučního činidla. Získá se 0,50 g krystalu Ό teplotě tání 76 až 78’C.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 62.
Příklad 63
N-[ 4-[(dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(llH)-yl)karbonyl ]fenyl]-2-chlorbenzamid, teplota tání 116”-119ϋΟ
Příklad 64
N- [ 4-[ (dibenz[b, f) [ 1,4·] thiazepin-10 (11H ).-yl)karbonyl ]fenyl ]-2,5-dichlorbenzamid
178
Příklad 65
N- [4-[ (dibenz[b,f ] [ 1,4)thiazepin-10(llH) -yl)karbonyl ]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid, teplota tání 112e-115C
Příklad 66
- N— [4— [ (dibenz[b,f][l,4]thiazepin-10(llH)-yl)karbonyl]fenyl]-2-fluorbenzamid příklad 67
N-[4-[ (dibenz[b,f ] [l,4]thiazepin-10(HH)-yl)karbonyl]' fenyl ]-2-chlor-4-meřhylbenzairiid
Příklad 68
N-[4-[ (dibenz [b,f) [1,4 ]thiazepin-10( llH)-ylJkarbonyl) f enylJr2-jnethyl-4-chlorbenz'amid
P ř -i k 1 a- d . 6 9.....................
N-[ 4-[ (dibenz[b,f)[ 1,4] thiazepin-10( llH)-yl) karbony 1]'fenyl]-2,4-dimethylbenzamíď
Příklad70
N-[4-[ (dibenz[b,f ] [ 1,4 ]thiazepin-10 (11H) -yl)karbony 1 ]fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
Příklad 71..
N-[ 4-[ (dibenz[b, f ] (1,4 ] thiazepin-10 (11H)-ylJkarbonyl]fenyl]-2-methoxybenzamid
P ř i k 1 a d .72
N-[4-[ (dibenz [b, f ] [ 1,4 ] thiazepin-10 (11H)-yl )karbonyl ]fenyl ]-2-(trif luormeth.oxy Jbenzamid
Příklad 73
N-[ 4 -[ {dibenz[b,f] [ 1,4 ]thiazepin-10 (llH)-yl)karbonyljfenyl]-2,4-dimethoxybenzaniid
179
P ř ί k 1 a d 74
N-[4-[ (dibenz[b,f ][1,4]thiazepin-10(llH)-yl)karbonyl ]fenyl]-2,6-dimethoxybenzamid
Příklad 75
N-.M-t (dibenz[b,f ] [1,4]thiazepin-10(llH)-ylJkarbonyl]fenyl]benzamid
Příklad 76
N-[4-[ (dibenz[b,f ] [1,4 ]thiazepin-10(llH)-yl)karbony 1].....' - --- fe'nyl]-2,6-dichlorbenzamid
Příklad 77
N-[4-[ (dibenz[b,f ] [ 1,4 ] thiazepin-10 ( HH)-yl)karbonyl ]fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
Příklad 78
N-[4-[(dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H]-yl]karbonyl]fenyl]-2-methylthiobenzamid
Příklad 79
N-[4-[(dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)-yl)karbonyl]fenyl ] -'2-methyl-3-thiof enkarboxamid ; : --·£-£ -y- -a- a g-Q ‘
N- [ 4 - [ (dibenz[b, f] [ 1,4 ]thiaz'epin-10 (11H)-yl) karbonyl Jfenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
Příklad 81
N-[4-[(dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(11H)—y1)karbonyl]fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
Příklad. 82
N-[4-[ (diben-z[b, f ] [1,4 ] thiazepin-10 (llH)-yl)karbonyl ]~ fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid iISO
Příklad 83
N-[ 4-[ (dibenz[b, f ][ 1,4 Jthiazepin-10 (11H)-yl)karbonyl 3fenyl]-fenylacetamid
Příklad 84
N-[4-[(-dibenz[b,f)[l,4]thiažepin-10(llH)-yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorfenylacetamid
Příklad 85
N-[4-[ (dibenz[b,f][l,4]thiazepin-10(HH)-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylfenylacetamid
Příklad 86
N— [ 4 — t (dibenz[b,f3 [1,4 ]thiazepin-10 (llH)-yl)karbonyl3fenylJ-2-thiofenacetamid —*- P ř i k 1 a d 87 ..........
N- [ 4-[ (dibenz[b,f] [ 1,4 ] thiazepin-10 (11H)-yl)karbonyl3fenyl]-2-furanacetamid
Příklad 38.
N-[ 4-[ (dibenz[b,f ] [ 1,4 ] thiazepin-10 (llH)-yl)karbony 1 jfenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid .
Příklad 89 N-[4-[ (dibenz [b,f ] [ 1,4 3 thiazepin-10 (11H) -yl)karbony 1 ] 3-chlorfenyl3-2-methylbenzamid
Příklad 30
N-[ 4- [ (dibenz [b, f 3 [ 1,4 j thiazepin-10 (11H)-yl)karbony 13 2-methylfenyl]-2-methylbenzamid
Příklad 91
N-[ 4-[ (6 ,:7.-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl) karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
181
Způsobem popsaným v příkladu. 2 se smés 1 mmol 4[ (2-methylbenzoyl)amino)benzoylchloridu, 1 mmol 5H-dibenz[b,d]azepinu a 2 mmol triethylaminu 5 hodin míchá při teplotě místnosti. Získá se produkt ve formě světle žluté pevné látky.
• í.
Příklad 92
N^[~4^[_(’6y7=ďihydro^5H-díben’zTbyd~]a'z’e'piTí=5=yrj“ karbony1]fenyl]-2-raethylbenzamid
......- -Směs 0,10 -g 5-(4-aminobenzoylj-6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d)azepinu, 0,10 g triethylaminu v 1 ml dichlormethanu se 6 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs- se zředí 6 ml ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, IN roztokem hydroxidu-sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se se chromatografuje na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití., směsi hexanů a ethylacetátu' (i : 1), jako élučního činidla. Získá se '9'0“'mg“šv”ětlě~ž'luťě—pěvň~é’_í”átky’/
Následující příklady se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 92.
N—[4-[(6,7-dihydro-SH-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbony1]fenyl)-2-chlorbenzamid
Příklad 94
S-.
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbohyl )fenyl ]-2 ,'5-dichlorbenzamid
Příklad 95
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d] azepin-5-yl)karbony1]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
182
Příklad 96
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d)azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-fluorbenzamid
Příklad 97
N-[4-[{6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl )karbonyl ] f enyl ] -2-chlor-4-n)ethylbenzamid
P ř í k I a d 98
N-[4 -[(6,7-dihydro-5H-dibenz{b,d]azepin-5-yl) karbonyl)fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
P ř í k 1 ad 99
N—[4—[(6, 7-dihydro-5H-dibenz[b,d)azepin-5-yl )karbonyl]fenyl]-2,4-dimethylbenzamid
P ř í k 1 ad 100 r-.
N-[4-[ ( 6 ^-dihydro-SH-dibenzttudjazepin-ó-yl)karbonyl ]fenyl]-2,3-dimethylbenzainid
Příklad 101
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
Pří k l-..a. d 102
N-[4-[(6,7-dihydro-SH-dibenz[b ,d]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl)-2-(trifluormethoxy)benzamid
P ř í k 1 a d 103
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl)fenyl)-2,4-dimethoxybenzamid
Příklad 104
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d)azepin-5-yl )karbonyl ]fenyl )-2,6-dimethoxybenzamid
183
Příklad 105
N—[4—[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl) karbonyl]fenyl]benzamid
Příklad 106
N-[4-[ (6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl )'karbonyl]fenylJ — 2,6-dichlorbenzamid
Příklad 107 , Γ Λ , L ** . Γ f £ CTT J „ Γ V £T « »1 \ t v O f f — u a nyui u— On“uiDej x j — karbonyl]fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
Příklad 108
N-[4-((6,7-dihydřo-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl)fenyl]-2-methylthiobenzamid
Příklad 109 r- .
N-(4-((6, 7-dihydro-5H-dibenz(b,d]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
Příklad 110
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl) karbonyl]fenyl)-3-methyl-2-thiofenkarboxamid _____________P í_.í kJ.._a_d.....lil...._ ______________
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methy1-3-furankarboxamid
P ř*í k’l a*d 112”“
N—[4—[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-3-raethy1-2-furankarboxamid
Při k-1 a d 113
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl] fenylacetamid
184
Příklad 114
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl)fenyl]-2-chlorfenylacetamid
Příklad 115
N-[4-{(6,7-dihydro-5H-díbenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl)-2-methylfenylacetamid
P ř i k 1 a d 116
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]thiofen-2-karboxamid o
Příklad 117
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-dibenz [b ,d]azepin-5-yl)karbony 1 ]fenyl ] -2-inethyl-3—thiof enacetamid . . . .P ř.í k 1 a d .118
N-[4-[(6,7-dihydro-5H-diben2[b,d]'azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methyl-3-furanacetamid ' Příklad 119
N-[4-[(6,ll-dihydro-5B-dibenz[b,e]azepin-5-yl )karbony1 ] fenyl]-2-methyl-3-furankarboxamid
Způsobem popsaným v příkladu' 9 se nechá reagovat 2-methyl-3-furankarbonylchlorid s 5-(4-aminobenzoyl)~6,11dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu. Produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethan-hexan. Získané krystaly mají teplotu tání 202°-204°C.
Příklad 120
N-[4-[(6,ll-dihydro-5B-dibenz[b,e jazepin-5-yl) karbony1]fenyl]-3-chlorbenzo[b]thiofen-2karboxamid
185
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat
3-chlorbenzo[b]thiofen-2-karbonylchlorid s 5-(4-aminobenzoyl)-6 ,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu. Produkt se překrystaluje ze směsi dichlormethan-hexan. Získané krystaly mají teplotu tání 252°-254'C.
Přikladl 21 _N-f4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl·)-_ karbonyl)fenyl]-3-methylfenyl]-2-methylbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se nechá reagovat ’ *’ o
2-methylbenzoylchlorid s 5-(4-amino-3-methylbenzoyl)-6,11I dihydro-5H-dibenz [b,.e]azepinu. Produkt se získá ve formě krystalů o teplotě tání-112°-114‘C.
P ř i k 1 a d 122 , ll-dihydro-5-[4-[[[{2~methy1feny1)amino]karbonyl ] . amino]benzoyl]-5H-dibenz[b,e]azepin — —.— ----Směs—O ,.3.14—g_5=--.(-4=aminobenzoyl)--6 ,.ll-dihydro=5H-------------dibenz[b,e]azepinu a 0,173 g o-tolylišokyanátu v 15 ml tetrahydrofuranu se refluxuje přes noc. Přidá se dalších 84 mg o-tolylisokyanátu a směs se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, ke zbýtku se přidá voda.
_a_směs__se_™extrahuj.e-d.iC'hiOrmethariem-.—.Ext r.akt-se—promyje-. 1N~- — — kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M. roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Roztok'přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného' křemičitanu hořečňatého a filtrační vrstva se promyje dichlormethanem. Filtrát (140 ml) se zlikviduje.
Filtrační vrstva se promyje ještě acetonem a tak se získá 0,370 g produktu. Triturací tohoto produktu směsí'dichlormethanu „a hexanu se získá 0,186 g krystalů o teplotě tání 188 až 190*C.
186
Příklad 123
4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl) karbony1]-N-(2-methylfenyl)benzamid
Ke směsi 0,362 g 4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl]benzoylchloridu a 0,101 g triethylaminu v 5 ml dichlormethanu se přidá roztok 0,129 g 2-methylanilinu v 3 ml dichlormethanu. Směs se 1,5 hodiny míchá přir teplotě místnosti a potom se promyje vodou, IN kyselinou chlorovodíkovou, 1M roztokem hydrogenuhličitanu sodného, _roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní a zbývající pevná látka se rozpustí v dichlormethanu. Vzniklý roztok přefiltruje přes tenkou vrstvu hydratovaného křemičitanu hořečnatého za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se.0,025 g krystalů o teplotě tání.214 až 2l6°C.
Příklad, 124
4-[(6 , ll-dihydro-5H-dibenz [ b, e]azepin-5-yl) karbonyl ]-N- { 2,3-dimethylfenyl) benzamid
Způsobem popsaným v příkladu 123 se směs 0,361 g 4 - [ ( 6 , ll-dihydro-5H-dibenz [ b,e)azepin-5-yl) karbonyl ] benzoylchloridu, 0,101 g triethylaminu a 0,145 g 2,3-dimethylanilinu míchá po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se zpracuje a tak se získá 0,44 g krystalů.o teplotě tání 248 až 251°C.
' · - ;7’í '
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 123.
Příklad 125
4-[(6, ll-dihydro-5H-dibenz [ b, e ]azepin-.5-yl) -karbonyl ] N-(2-chlorfenyl)benzamid
187
Příklad 126
4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-karbony1]N-(2,4-dichlorfenylJbenzamid
P ř í k 1 a d 127
4~[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-karbonyl]. . N-(2,5-dichlorfenyl)benzamid .
Příklad 128
-[ (6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-karbony 1 ]------- “ ............N-(2,4-dimethylfenyljbenzamid
Příklad 129
- [ ( 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-karbonyl ] N-(2f5-dimethylfenyl)benzamid
P ř í k 1 a d 130 . 4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,é]azepin-5-yl)-karbonyl]N-(2-methoxyfenyl)benzamid
Příklad 131
4-[ { 6 , ll-dihydro-5H-dibenz[b,'e]azepin-5-yl) -karbony! )- N-( 2,4-dimethoxyfenyl )benzamid
P ř í k 1 a d” 13 2 ' _
4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-karbonyl ]N-(3-chlor-4-methoxyfenylJbenzamid
Příklad 133·
4-f(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)-karbonyl]-* N-(5-chlor-2-methoxyfenylJbenzamid . . P ř í k 1 a d 134
-[ ( 6 , ll-dih'ydro-5H-dibenz [b,e ]azepin-5-yl)-karbonyl)N-(3-chlorfeny1)benzamid
183
Příklad 1.3 5
4-((6,l l-dihydro-5H-diben z (b, e ]azepin-5-yl)-karbonýl ]N-(2-chlor-5-methoxyfenyl)benzamid
Příklad 136
N-[4-[(2-chlor-6jll-dihydro-SH-dibenztbíelazepin-SyDkarbonyl ]fenyl-2-methylbenzamid
Směs 0,349 g 2-chlor-5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,131 g triethylaminu a 0,201 g 2-methylbenzoylchloridu v 13 ml dichlormethanu se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Směs se nalije do vody a organická vrstva se oddělí. Tato organická vrstva se promyje. IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného, a vysuší síranem sodným. Roztok přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu horečnatého· a- filtrační vrstva-sepromyje dichlormethanem. Filtrát se zkoncentruje a pevná látka se nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,.32 g. krystalu, o teplotě tání 187, až 189’C. .
Příklad 137
N-[4-[(2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e)azepin-5yl)karbonýlJfenyl]2,4-dichlorbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 136 se při teplotě místnosti míchá směs 0,349 g 2-chlcr-5-(4-aminobenzoyl) , ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,131 g triethylaminu. a 0,272 g 2,4-dichlorbenzoylchloridu v 13. ml dichlormethanu po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování reakční směsi se získaná pevná látka nechá vykrystalovat ze směsi dichlormethanu a hexanu; Získá se 0,43 g krystalů o teplotě tání 199 až 201‘C.
189
Příklad 138
N-[4-((2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,eJazepin-5yl)karbonylJfenyl]2,3-dimethylbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 136 se při teplotě, místnosti míchá směs 0,349 g 2-chlor-5-(4-aminobenzoyl)6, ll-dihydró-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,131 g triethylaminu a- 0,219 g 2,3-dimethylbenzoylchloridu v 13 ml'díchlormetha nu po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování reakční směsi se získaná pevná látka nechá vykrystalovat z směsi dichlormethanu a hexanu; Získá se 0,38 g krystalů o teplotě tání 191 ažT93’C.
P ř í k 1 a- d 139
2-chlor-6, ll-^dihydro-5-[ 4-(((( 2-methylfenyl)amino]karbony1Jamino]benzoylJ-5H-dibenz[b,eJazepin
Způsobem popsaným v přikladu 122 se směs 0,343 g 2-chlor-5- (4-aminobenzoyl) - 6, ll'-ďihydro-5H-dibenz (b, ejazepinu a 0,175 g o-tolylisokyanátu v 15 ml tetrahydrofuranu se vaří přes noc pod zpětným chladičem a získaná reakční směs se zpracuje. Produkt se získá ve formě pevné látky.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsa ným v příkladu 136.
_ ._.P ř.íklad 140.
N-(4-((2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonylJfenylJ-2-chlorbenzamid
Příklad 141
N-(4-[(2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[fc>,eJazepin-5y1)karbonylJfenylJ-2,5-dichlorbenzamid
190
Přiklad 142
N-[4-[ (2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz(b,e]azepiny1)karbonyl]fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
P ř-í k 1 a d 143
N-[ 4-[ (2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz[b, e]azepinyl) karbonyl ] fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
Příklad 144
N-[ 4- [ (2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz [ b, e Jazepinyl) karbonyl ] fehy1 } -2,4 -dimethylben zamid
Příklad 145
N-[ 4-[ (2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,e}azepiny.l) karbonyl ] fenyl ] -2,5-dimethy lben zamid
Příklad 146 r- .
N-[ 4-[ ( 2-chlor-6, il-dihydro-5H-dibenz[b,e Jazepinyl)karbonyljfenyl]-2-methoxybenzamid
P ř. i k 1 a d 147
N— [ 4 — [ {2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz[ b , e ]azepinyl) karbonyl ] fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
P ř í k 1 a d 148
N-[4-[ (2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinyl) karbonyl ] fenyl ] - 2, 4-dimethoxybenzaroid
Příklad 149
N— [ 4 — [ (2-chlor-6 , ll-dihydro--5H-dibenz[b,e]azepinyl) karbonyl ] fenyl ] - 2,6-dimethoxybenzamid . ... Příklad '150
N-f 4-[ ( 2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinyl)karbonyl]fenyl]-2,6-dichlorbenzamid f’ .
191
Příklad 151
N-(4-[(2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5 yl)karbonyl]fenyl]-2,6-dimethylbenzamid
Příklad 152
N-[4-[(2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5 yl Jkarbonyl ] f enyl ] -2-me.thylthiobenzamid .
Příklad 153
N-[4-[(2-chlor-6,ll-dihyčro-5H-dibenz[b,e]azepin-5 ' yl)karbonyl ]fenyl]^2-inethylthiof en-3-karboxamid Příklad 154
N-[ 4-[ (2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5 yl)karbonyl)feny1]-3-methylthiofen-2-karboxamid
-'Příklad 155
N-[4-[(2-chlor-6,1l-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5 yl) karbonyl ]f enyl ]-2-methylfuran-3-karboxainid
Příklad 156
N-[4-((2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5 yl)karbonyl]fenyl]-3-methylfuran-2-karboxamid
P ř fk 1' a d 157
N-[ 4-[ ( 2-chlor-6 , ll-dihydro-5H-dibenz[ b·,e ]azepin-5 yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorfenylacetamid
Příklad 158
N-( 4-[ ( 2-chlor-6 ,'ll-dihydro-5H-dibenz{ b, e ] azepin-5 yl)karbonyl]fenyl]-2-měthylfenylácetamíd
Příklad 159
N-[ 4-[ (2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz[b’,ě] azepin-5 yl) karbonyl ] f enyl ]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
192
Příklad 160
N-[4-[ (2-chlor-6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl)fenyl]-2-trifluorbenzamid
Příklad 161
N-[ 4-[ (2“Chlor-6,ll-dihydro-5H-dibénz[b,e]azepin-5yl) karbonyl] fenyl )-2-methoxyfenylacetamid
Příklad 162
N-[4-[ (2-chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz [b,e]azepin-5~ ylJkarbonyl]fenyl]cyklohexylkarboxamid
P ř í k 1 a d 163
N-[ 4-[ ( 2-chlor-6 , ll-dihydro-5H-dibenz [ b, e ]azepin-5yl)karbonyl]feny1]-3-cyklohexenkarboxamid
Příklad 164
N-[4-[ (2~chlor-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl]fenylIcyklohexylacetamid
I»
Příklad 165
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl ] fenyl ] -2-methoxy-4-chlorbenzamid.
Způsobem popsaným v příkladu 9 se směs 0,377 g (1 mmol) 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,295 g 2-methoxy-4-chlorbenzoylchloridu a 0,15 g triethylaminu v 10 ml dichlormethanu míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidá dalších 0,148 g 2-methoxy4-chlorbenzoylchloridu a 75 mg triethylaminu a směs se míchá přes noc. Vzniklý roztok se zpracuje způsobem popsaným v příkladu 9, a tak se získá '0,38 g produktu, který má po překrystalování. ze směsi dichlormethanu a hexanu teplotu tání 237 až 239 °C. '
193
Příklad 166
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5~ yl)karbonyl]fenyl]-2-trifluormethylbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 9 se směs 0,377 g (1,44 mmol). 5-(4-aminobenzoyl)-6-ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,15 g triethylaminu a 0,300 g (1,44 mmol). 2-tri-f-l-uorme-th-y-l-ben-zo-y-l-chloridu-se—2_ho.diny. míchá při teplotě místnosti. Směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší.síranem sodným. Roztok-se přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu horečnatého a filtrát se odpaří. Získaná pevná látka se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanu. Získá se 0,41 g krystalů o teplotě tání 191 až 193*C,
Příklad 167
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbony1]feny1]-N-methy1-2-methylbenzamid
Směs 0,291 g 6,ll-dihydro-5K-dibenz[b,ejazepinu, 0,518 g 4-[N-methyl-N-(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu a 0,182 g triethylaminu v 10 ml tetrahydrofuranu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstra'TTÍ~—zbytek“ se—zředí--vodou--a—ex-t-rahuje-di-chl-o-rmethanem............
Extrakt se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Roztok se přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu hořečnatého a filtrát se zkoncentruje a vychladí. Získá se 0,52 g krystalů o teplotě tání 160 až 170‘C.
Způsobem popsaným v příkladu 167, s tím rozdílem, že se použije vhodného.aroylchloridu, se připraví následují cí sloučeniny.
194
Přiklad 163
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonýl]fenyl]-N-methyl-2-chlorbenzamid
Příklad 169
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5ylJkarbonylJfenylJ-N-methyl-2, 5-dichlorbenzamid ' X
Příklad 170 ) N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5f r ýl)karbonyl]fenyl]-N-methyl-2,4-dichlórbenzamid
P ř í k· V a d 171- *-·
N-[4~[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5ylJkarbonyl]fenyl]-N-methyl-2-fluorbenzamid . -.· P ř í. k. lad. 17.2.
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl) karbonýl] fenyl ]-N-methyl-2-chlor-4-methylbenzamid
Příklad 173 i;. N-[4-[(6,ll-dihydro-5K-dibenz[b,e]azepin-5yl) karbonýl ] fenyl ] -N-methyl-2-methyl-4-chlorbenzamid
Příklad 174 .......
N-[ 4-[ (6, ll-dihydr'o-5H-dibenz [ b, e]azepin-5yl)karbonýl]fenyl]-N-methy1-2,4-dimethylbenzamid
F
P ř í k 1 a d 175
N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5~ ylJkarbonylJfenyl}-N-methyl-2,3-dimethylbenzamid í .
Příklad 176 >· N-[4-[ (6tll-áihydro-5Htdibenz[b,e]azepin-5yl) karbonýl Jfenyl ]-N-methyl-2'-methoxybenzamid
195
Příklad 177
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl]fenyl)-N-methyl-2-trifluormethoxybenzamid
P ř í k 1 a d 178
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yrykarbonyr]'fěriyr]^N=metKyl“27”4':3c3'im'e-t‘h’oxyb'en-z'am'i-d
Příklad 179
..... N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e)azepin-5— yl)karbonyl]fenyl]-N-methyl-2-měthoxy-4-chlorbenzamid
Příklad 180
N-[4-[(6,ll-dihydro-SH-dibenz[b,e]azepiň-5y1)karbonyl]fenyl]-N-methyl-2-methylthioběnzamid
Příklad, 181
7hT4~[ (6, lí-díhydro-5H-diběnz[ b/ějazepíh^Syl) karbonyl) fenyl ] -N-methyl-2-methylthiofen-3karboxamid
Příklad 182
N-[ 4-[ (6,ll-dihydro-SH-dibenz[b/e]azepin-5yl)karbonyl]fenyl]-N-methyI-3-methyl-2-thiofenkarboxamid í . Přík..;lad l83
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl]fenyl]-N-methy1-2-methy1-3-furankarboxamid
196
Příklad 184
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl]fenyl]-N-methy1-3-methyl-2-furankarboxamid
Příkladl85
N-[4-[(6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl]fenyl]-N-methylfenylacetamid
P ř í k 1 a d - 186
N—[4 —[(6, 1l-dihydro-SH-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl ] fenyl]-N-methyl-2-chlorfenylacetamid
Příklad 187
N-[4-[(6, ll-dihydro.-5H-dibenz [ b, e Jazepin-5yljkarbonyl Tfenyl J'-N-methyl-2-methoxyf enylacetamid
Příklad 188
N-[4-[ (6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5ylJkarbonyl]fenyl]-N-roethylr2-methylfenylacetamid
Příklad 189
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H~dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl]fenylJ-N-methyl-2-methy1-3-thiofenacetamid
Příklad 190
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl) karbonyl] fenyl ] -N-methyl-2-trif luormethy lacetamid.
Příklad 191
N-[4-[(6 , ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5yl)karbonyl]fenyl]-N-methylcyklohexankarboxamid
197
Příklad 192
N-[4-[(6, ll-dihydro-SH-dibenzfb,e]azepin-5yl)karbonyl] fenyl]-N-methyl-3-cyklohexankarboxamid
P ř í k 1 a d 193
N-[4-[(5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
Způsobem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 5 mmol 4-[(2-methylbenzoyl)amino]benzoylchloridu s 5 mmol
5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][ljbenzazepinu v pyridinu. Získá se produkt ve formě pevné, látky.
Příklad 194
N- [ 4-[(5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7yl)karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamiď
Způsobem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 5 mmol 4-[(2,4-dichlorbenzoyl)amino]benzoylchloridu š“5 mmol- 576-“d'i’Ky'dřó-7H'rpýriňfi'aoi['5',''4“d']'['l']'b'ehzazě'p'inú“'v''pyridinu. Získá se produkt ve formě pevné látky.
Příklad 195
N-[4-[(5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d)[1}benzazepin-755ony pyf g ňy i'}-’2-- 5 fi-por b e n žatí i d~ ;
Způsobem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 5 mmol 4-[(2,5-dichlorbenzoyl)amino]benzoylchloridu s 5 mmol 5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepinu v pyridinu. Získá se produkt ve formě pevné látky.
Příklad 196
N-[4-[(5, 6-dihydrO“7H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorbenzamid
f.
198
Způsobem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 5 mmol 4-[(2-chlorbenzoyl)amino]benzoylchloridu s 5 mmol
5,6-dihydro-7H-pyrimido[5,4-d][1Jbenzazepinu v pyridinu. Získá se produkt ve formě pevné látky.
Příklad 197
N-[4-[{5,6-dihydro-7H-pyrimido[ 5,4-d ] [ 1 ]benzazepin-7yl)karbony1]fenyl]-2-chlorfenylacetamid
P ř í k 1 a d 198
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 3,2-e] [ l]benzazepin-6yl)karbony1] fenyl]-2-methylbenzamid
Směs 5 mmol5,ll-dihydro-6-(4-aminobenzoyl)-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepinu, 5,5 mmol 2-methylbenzoylchloridu a 10 mmol triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs .se zředí 50r.ml dichlořme-. thanu a vzniklý roztok se promyje' vždy 20 ml vody, 1M roztoku kyseliny Citrónové,.roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu' sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá pevná látka se přečisti chromatografií na silikagelu. Získá se produkt ve formě pevné látky.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 198.
Příklad 199
N- [ 4 - [ ( 5, ll-dihydro-6H-pyrido['3.> 2-e ] [ 1 ] benzazepin-6yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorbenzamid
Příklad' 200
N- [ 4- [ ( 5 , ll-dihydro-6H-pyrido[-3,2-e ] [ 1 ] benzazepin-6- yl)karbonyl]fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
199
Příklad 201
N- [4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrído[3,2-e][1]benzazepin-6 yl)karbonyljfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Příklad 202
N- [ 4- [ (5, ll-dihydro-6H-pyrido [ 3,2-e) [ 1 ]benzazep.in-6 yl)karbonyl]fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
Příklad 203
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-ej[ijbenzazepin-6 .... ... yl)karbonyl]fenyl]_-2-me.thyl-4-chl.orbenzamid
Příklad 204
N-[ 4-[ (5, ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e3 [ l.]benzazepin-6 yl)karbonyljfenyl]-2,4-dimethylbenzamid
Příklad 205
N-{4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1jbenzazepin-6 . yl)karbonyl]fenyl]-2,3-dimethylbenzamid
Příklad 206
N-[4-[ (5, ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [ 1 J'benzazepin-6 yl) karbonyl ] fenyl ] -2-raethoxybenzamid·
-r------------------p.-ř--í--· k--l·-·^- d---2-0-7- - --------------------N-[4-[ ( 5, ll-dihydro-6H.-pyrido[ 3,2-e] [1jbenzazepin-6 yl)karbonyl]fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
P ř í k 1 a d ' 208
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1}benzazepin-6 yl)karbonylJfenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
...Příklad 209
N- [ 4-[ (5, ll-ďi'hýdřo-6H-pyritío[ 3,2-e] [ 1jbenzazepin-6 yl) karbonyl ] fenyl ]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
200
Příklad 210
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3, 2-e) [ 1)benzazepin-6yl)karbonyl]fenyl]-2-trifluormethylbenzamid
Příklad 211
N-[4-[(5'Í'll-dihydro-6H-pyrido[ 3,2-e][ 1]benzazepin-6yl)karbonyl]fenyl]-2-methyIthiobenzamid
Příklad 212
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [ 1)benzazepin-6yl)karbonyl]fenyl]-2~methyl-3-thiofenkarboxamid
Příklad 213
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e] [ 1)benzazepin-6yl)karbonyl]fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
P ř i k 1 a d . 214 r.. _
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3 , 2-e][1]benzazepin-6yl) karbonyl] fenyl )-2-methyl-3-furankarboxamid
Příklad 215
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 3,2-e][1]benzazepin-6yl)karbonyl]fenyl]-3-methyl-2-furankarboxamid ‘V,/
P ř i k 1 a d ’ 216
N- [4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 3,2-e][ l]benzazepin-6yl) karbonyl] fenyl ]-2-methoxyf eny lacetamid
Příklad 217
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[ 3,2-e] [l]benzazepin-6yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorfenylacetamid
..Příkl.ad 218
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][l]benzazepin-6yl)karbonyl]fenyl)-2-methylfenylacetamid
201
Příklad 219
N-[4-[(5, ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-e][1]benzazepin-6yl)karbonylJfenylJ-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 220
N-[4-[(5,ll-dihydro-6H-pyrido[3,2-eJ[1Jbenzazepin-6ylJkarbonyl]fenylJcyklohexankarboxamid
Příklad 221
N-[ 4-[ (5, ll-dihydr'o-6H-pyrido[ 3,2-e] [ 1 ]benzazepin-6“ .......— yl)karbonylJfenyl]-3-cyklohexankarboxamid
Příklad 222
N-[4-(pyrÍdo[2,3-b][l,4)benzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
Směs 5 mmol 5,6-dihydro-5-(4-aminobepzoyl)pyrido[ 2,3-bJ[í,4Jbenzothiazepinu, 5,5 mmol 2-methylbenzoylchloridu a 10 mmol triethylaminu v 15 ml dichlormethanu se 16 hod'iri“mích“á'^fl— ťěpToťe-míšťn“ósťi;_Sm'ěs' “se zředíTOraT dichlormethanu a vzniklý roztok se.promyje vždy 20 ml vody, 1M roztoku kyseliny citrónové, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku á vznikla?“pěVhá“! aTRa-“šď“p récís tí““ch r óma'to g r a fi'í~“n'a'“' silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu, jako elučního činidá. Získá se·produkt ve formě pevné látky.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 222.
Příklad 223
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4 Jbenzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorbenzamid .
202
Příklad 224
N-[4-(pyrido[2,3-b][l,4]benzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
Příklad 225
N-[4-(pyřido[2,3-b] [l,4)benzothiazepin-5(6H)~ yl)karbonyl 3fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Příklad 226
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4}benzothiazepin-5(6H}yl)karbonyl]fenyl]-2-chlor-4-methylbenzamid
P ř í. k 1 a d 227
N-[4-(pyrido[2,3-b][l,4]benzothiazepin-5(6H)yl.) karbonyl] fenyl ]-2-methyl-4-chlorbenzamid
P ř í k 1 ad 228
N- E4-(pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H) yl)karbonylJfenyl]-2,4-dimethylbenzamid
Příklad 229
N-[4-(pyrido[2,3-b)[1,4)benzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl] - 2,3-dimethylbenzamid
Příklad 230
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4)benzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl)-2-methoxybenzamid
Příklad 231
N-[4-{pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H) yl)karbonyl]fenyl]-2-trifluormethoxybenzamid
Příklad 232
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H) yl)karbonyl]fenyl]-2,4-dimethoxybenzamid
- 203 Příklad 233
Ν-[4-(pyrido[2,3-b)[1,4]benzothiazepin-5(6H)7 yl)karbonyl]fenyl]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
Příklad 234
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5/ 6H)yl)karbonyl]fenyl]-2-trifluormethylbenzamid
Příklad 235
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)yljkarbonyl] fenyl ]-2-methylthipbenzamid
Příklad 236
N-[4-(pyrido[2,3-b)[l,4]benzothiazepin-5(6Hjyl)karbonyl)fenyl ]-2rmethyl-3-thiofenkarboxamid
P ř. í k 1 a d 237
N-(4-(pyrido[2,3-b] [ 1,4 ]benzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
P ř í k 1“a d..... 238
N- [ 4- (pyrido [2,3-b][1,4)beňžotřríazěp'in-5 (6H} yl]karbonyl]fenyl)-2-methyl-3-furankarboxamid _ „ ;--------a—<;} 2-39- ------------Ň-[4-(pyrido[2,3-b)[1,4]benzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl]-3-methy1-2-furankarboxamid
Příklad 240
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]benzotniazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl]fenylacetamid
-Příklad 241
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)yljkarbonyl]fenyl]-2-chlorfenylacetamid <'-y204
Příklad 242
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyl]-2-methoxyfenylacetamid
P ř í k 1 a d 243
N-[4-(pyrido[2,3-b][l,4]benzothiazepin-5(6H)ylJkarbonyl]fenyl]-2-methylfenylacetamid .
. P ř.í klad. 244
N-[4-(pyrido[ 2,3-b] [1,4 ]benzothiazepin-5 (6H).yljkarbonylJfenyl]-2-methyl-3-thiofenacetamid
Příklad 245
N-[4-(pyrido[2,3-b](1,4]benzothiazepin-5(6H)yl)karbonyl]fenyljcyklohexankarboxamid
P ř i k 1 'a d 246
N-[4-(pyrido[2,3-b][l,4]benzothiazepin-5(6H)yljkarbonyl]fenyl]cyklopentankarboxamid.
Přiklad 247·
N-[4-(pyrido[2,3-b][1,4]benzothiazepin-5(6H) yl)karbonyl]fenyl]cyklohexanacetamid ' . .P ř í k 1 a d 243'
N-[4-(pyrido[ 2,3-b][1,4]benzothřazepin-5(6H)yljkarbonyl ] fenyl ]-3-cyklohexenk’arboxamid
Příklad 249 :
N- [ 4 - [ (6 , ll-d.ihydro-5H-dibenz [ b,e]azepin-5-yl)' karbonyl jfenyl ]-2,3,5-trichlorbenzamid
Ke směsi 366 mg 2,3,5-trichlorbenzoylchloridu a 151 mg triethylaminu v 2 ml methylenchloridu se za míchání
205 přidá 314 mg 5-(4-aminobenzoyl)-6,il-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu v 5 ml methylenchloridu. V míchání se pokračuje
1,5 hodiny, reakční směs se extrahuje vodou a organická vrstva se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, 0,5N roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a nechá projít filtrační vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečna-tého-.—K—f-i-l-trátu-se-za—v-aru_přidá- hexan. a tak se získá_
0,52 g bílého pevného zbytku. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu.aethylacetátu v poměru 2 1jako-elučního činidla.
Získá se 120 mg požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 225 až 230’C.
Příklad 250
N—[4—[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-3 ,4-dichlorbenzamid
----------------Ke-směsi 314-mg—3,4-di-chlorbemzoylchlor.idu_.a_. . ______
151 mg triethylaminu ve 2 ml methylenchloridu se za míchání přidá 314 mg 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu v 5 ml'methylenchloridu.V míchání se pokračuje 2 hodiny, reakční směs· se extrahuje vodou a organická v r štva- se- p r omyj e- - 1-N--r o z tok e m · -ky s e -1 i ny - cn 1 o.r o v o d í ko v é.......
vodou, 0,5N roztokem hydroxidu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a nechá projít krátkým filtračním sloupcem hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan, a tak se získá 0,35 g špinavě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání 248 až 24l*C.
Příklad 251
N- [ 4-[ (6 , ll-dihydró-5H-dibenz[b,e ]azepi.n-5.-ýl) karbonyl]fenyl]-3,5-dichlorbenzamid
206
Ke směsi 301,6 mg 3,5-dichlorbenzoylchloridu a 145 mg triethylaminu ve 2 ml methylenchloridu se za míchání přidá 314 mg 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibénz[b,e]azepinu v 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 100 mg 3,5-dichlorběnzoylchloridu. Reakční složky se 36 hodin vaří pod zpětným chladičem. Ochlazená reakční směs se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Potom se organická vrstva nechá projít krátkým filtračním sloupcem hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan, a tak se získá 24 2 mg požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 263 až 265’C.
. P ř i k 1 a d . 252
N-(4-[(6, ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl )karbonyljfenylJ-2,6-dichlorbenzamid
Ke směsi 335 mg 2,6-dichlorbenzoylchloridu a 258 mg Ν,Ν-diisopropylethylaminu ve 2 ml xylenu se za míchání přidá 314 mg 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b.,e]azepinu. Reakční složky se v olejové lázni o teplotě 11O*C 18 hodin vaří pod zpětným chladičem. Xylen se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí a promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu· sodného a vysuší síranem sodným. Potom se. nechá projít vrstvou hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan, a tak se získá 370 mg·požadovaného produktu ve formě krystalické pevné>látky o teplotě tání 257 až 259’C.
207 ; P ř í k 1 a d 253 í N-(4-[{6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl) i karbonyl]fenyl]-2,3-dichlorbenzamid
%.
| Ke směsi 301,6 mg 2,3-dichlorbenzoylchloridu a £ 145 mg triethylaminu se za míchání přidá 314 mg 5-(4-aminol. benzoyl )-6 , ll-dihydro-5H-dibenz[b,e Jazepinu. V míchání se :-pokračuj-e_2_hodiny-—K-r-eakéní~směsi_se„p.ř.idá„v.o.da,.„Oxga nicka vrstva se oddělí a promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného
......... _ . a vodou· a vysuší síranem. sodným. Po.tom se nechá projít vrstvou hydratovaného křemičitanu horečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan, a tak se získá 0,3 2 g požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 225 až 230*C.
Příklad 254
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,eJazepin-5-yl)__________________________karbonyl]feny!]-2-methyl-3-fluorbenzamid ______ _____
Ke směsi 248,5 mg 1-methyl-2-f luorbenzoylchlor idu-a 145 mg triethylaminu se za míchání přidá 376,8 mg 5-(4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu. V míchání se ___________pokračuje 3. hodiny. K-.reakční směsi se přidá vodaOrganická vrstva se oddělí a promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a vysuší síranem sodným. Potom sě nechá projít vrstvou hydratovaného křemičitanu’horečnatého. Požadovaný produkt se „nechá vykrystalovat z methylenchloridu, a tak se získá 0,417 g požadovaného produktu o teplotě tání 167 až 170’C.
208
Příklad 255
N-(4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz(b,e]azepin-5-yl)karbonyl ] f enyl ]-3-cyklohexen-l-karboxamid Směs 208 mg 3-cyklohexen-l-karbonylchloridu (připraveného z'3-cyklohexen-l-karboxylové kyseliny a thionylchloridu) a 145 mg triethylaminu ve 3 ml methylenchloridu se přidá k roztoku 377 mg 5-(4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro5H-dibenz[b,e]azepinu v 7 ml methylenchloridu. Směs se 18 hodin míchá a potom se promyje vodou, IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší.síranem sodným. Organická vrstva se přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu hořečnatého a k filtrátu se za varu přidá hexan. Získá se 3 40 mg požadovaného produktu ve formě krystalické prvné látky o teplotě tání 234 až 236‘C.
Příklad 256
N- [4-1(6,ll-dihydro-5H-dibenz[ b,é]azepin-5-yl} ί karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Směs 0,50 g 5-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,28 g N,N-diisopropylethylaminu a 0,45 g 2,4-dichlorbenzoylchloridu ve 25 ml methylenchloridu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se promyje vodou a vysuší síranem sodným. Organická vrstva se přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku.
Požadovaný produkt se získá ve formě pevného zbytku a má . teplotu tání 150 až 165‘C.
Příklad 257
N-[4-[(6,l>-dihydro-5H-dibenz[b,e)azepin-5-yl) karbonyl]-2-methoxyfenyl]-2-methylbenzamid
209
Směs 1,0 g 5-(3-methoxy-4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,47 g N,H-diisopropylethylaminu a 0,56 g 2-methylbenzoylchloridu ve 25 ml methylenchloridu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitariu sodného a vysuší síranem, sodným. Organická „vrstva se přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu hořeč•n a-té ho-.—K—f-i4L-tr á-t u-se—va ru_p ř-i d á_h exa h_a„t ak_s.e„z.í .s,k_á__
1,27 g “požadovaného produktu ve forměkrystalické pevné . látky o teplotě tání. 209. až'210’-C_. . ,
P ř í k 1 a d . 258 ,··'.·.,·
N-[4-[(6 , íl-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)- .
karbonyl]-2,6-dimethylfenyl]-2-methylbenzamid
Směs 1,42 g 4-[(benzoyl)amino]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny ve'20 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá na parní lázní pod atmosférou argonu. Těkavé látky se .odpaří a . J ť
-zbytek--se—odpaří“s-“to-luenem-z-a--sní-ženého- tlaku-.—Získá--se----------— --1,40 g požadovaného produktu ve formě zbytku. Tento zbytek se rozpustí v 50-·ml methylenchloridu, k roztoku se přidá 0,75 g N,N-diisopropylethylaminu a 0,88 g 10,ll-dihydro-5Hdibenz[b,e]azepinul Reakční složky se 18 hodin míchají při 'tepiOté—místnosti—a-rea-kční-směs--se--promyje- vodou-,- nasyceným----------— roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným.
Organická vrstva se přefiltruje přes krátký sloupec hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan a tak se -získá 0,90 g požadovaného produktu ve formě skla. '
P ř i k 1 a d 259
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl ]-2,6-d'imethylfény 1 ]-2,4-dichlorbenzamid
209
210
Směs 1,69 g 4-[(2,4-dichlorbenzoyl)amino]-3,5-dimethylbenzoové kyseliny ve 2,0 ml thionylchloridu se 1 hodinu zahřívá na parní lázni pod atmosférou argonu.
Těkavé látky se odpaří a zbytek se odpaří za. sníženého tlaku s toluenem^ Zbytek se rozpustí v 25 ml methylenchloridu, k roztoku se přidá 0,75 g Ν,Ν-diišopropylethylaminu a 0,98 g 10,ll-dihydro-5H-dibenz(b,e]azepinu. Reakční složky se 18 hodin míchají při teplotě místnosti a reakční směs se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Organická vrstva·se přefiltruje, přes sloupec hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří na sklo, které se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se vysuší síranem sodným a nechá projít krátkým sloupcem hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Filtrát se odpaří, a tak se získá 1,89 g požadovaného produktu ve formě,· amorfní pevné látky.
P ř.í k 1 ad 260 /
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl) karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methylbenzamid
Ke směsi 0,31 g 5-(2-chlor-4-aminobenzoyl)-6,11dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu a 0,15 g N,N-diisopropylethylaminu v 10 ml methylenchloridu se za chlazení v ledové lázni přidá 0,18 g 2-methylbenzoylchloridu. Lázeň se odstaví a reakční složky se 18 hodin míchají při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou, 1Ň roztokem kyseliny chlorovodíkové, IN roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Methylenchlorid se odstraní za sníženého tlaku a tak se získá 0,34 g požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 133 až 15O°C. M+ =
467 .
211
Příklad 261
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b , e]azepin-5-yl)karbonyl)-2-methoxyfenyl]-2-methyl-5-fluorbenzamid
Směs 0,79 g 5-(3-methoxy-4-aminobenzoyl)-6,11-dihydro-5H-diběnz[b7e]a‘zepinu·, 0,40 g N,N-diisopropylethylaminu a 0,55 g 2-methyl-5-fluorbenzoylchloridu ve 25 ml _methylenchlóridu se -míchá 18 hodin při teplotě místnosti;
Reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydtogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a nechá projít krátkým sloupcem hydratovaného křemičitanu horečnatého K filtrátu se za varu přidá hexan a tak se získá 1,05 g požadovaného produktu.ve formě pevné látky.
Příklad 262
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e}azepin-5-yl)karbonyl]-2-chlorfenyl]-2-methyl-3-fluorbenzamid
................_......^__S.měs_l.,.0_g_6 , ll”dihydro-^5H-dibenz_[b,e Jazepinu,
0,80 g Ν,Ν-diisopropylethylaminu a 2,01 g 4-[(2-methyl-3fluorbenzoyl)amino]-3-chlorbenzoylchloridu ve 100 ml methy lenchloridu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydro_________________g.enuhl.i.č.it.anu_sodnéhovysusí_sír_anem sočným a nechá projít krátkým sloupcem hydratovaného křemičitanu horečnatého K filtrátu se za varu přidá hexan a tak se získá 1,79 g požadovaného produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 254 až' 256 ’ C. ~
Příklad 263
N-[ 4 -[ (6 ,ll-dihydřo-5H-dibenz[b,e]azepin-5.-yl) karbony1]-2-methoxyfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
212
Směs 1,0 g 5-(3-methoxy-4-aminobenzoyl)-6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,47 g N,N-diisopropylethyl aminu a 0,76 g 2,4-dichlorbenzoylchloridu ve 25 ml dichlormethanu se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličif tanu sodného, vysuší síranem sodným a nechá projít krátkým / sloupcem'hydratovaného křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan a tak se získá 1,39 g požadovaného .
produktu ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 212 až 214’C. ' ' '
Příklad 264
N-(4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl ]-3-chlorf enyl ]-2-methyl-3-f luorbenzamid
Směs 1,85 g 4-[ (2-methyl-3-fluorbenzoyl)amino]-2chlorbenzoové kyseliny ve 30 ml thion.yl.chloridu se. pod argonem 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem. Thionylchlorid se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozmícháš hexanem a oddělí. Získá se 1,94 g 4-[{2-meťhyl-3-fluorbenzoyl)amino]-2-chlorbenzoylchloridu. Tato látka se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu, k roztoku se přidá 0,49 g N,N-diisopropylethylaminu a potom 0,65 g 6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu. Reakční směs se míchá 13 hodin při teplotě místností. Reakční směs se'promyje vodou a nasyceným roztokem hydro- . genuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a nechá projít krátkým sloupcem hydratovaného křemičitanu hořečnatého. Získá se 1,19 g požadovaného produktu ve formě skla.
Příklad 265
N-[ 4-[ (6,11-dihydro-l 1-oxo-5H-dibenz[b , e]azepin-5-yl) karbonyl3fenylj-2-methylbenzamid
Ke směsi 1,08 g N-[ 4-[{6,ll-dihydro-5H-dÍbenz[b,e1213 azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamidu v 50 ml t-butanolu se za zahřívání přidají 2 ml vody á potom 1,18 g síranu hořečnatého a 2,6 g manganistanu draselného. Potom se přidá dalších 0,84 g manganistanu draselného ve 25 ml vody a směs se 18 hodin zahřívá na 65C. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá sě 1,2 g zbytku. Tento zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na s i 1 i ka.g.e l.u^za_použití ethylacetátu a směsi ethylacetátu s methanolem v poměru 160 mg požadovaného tání .115. až 119°C, : 1, jako elučního činidla. Získá se produktu ve formě pevné látky o teplotě
Příklad 266 ( 2-methylfenyl)methy1-4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e ]azepin-5-yl)karbonylJbenzoát
Ke směsi 248 mg 2-methylbenzylalkoholu ve 4 ml bezvodého. tetrahydrofuranu se přidá 80 mg natriumhydridu (60% disperze-v minerálním oleji) a směs se 1 hodinu míchá.
-Potom—se- -k-e—směs-i—př-i-dá~ 4-3 0—mg—4 (-6..,-11 -d i hydro-5.H-d.i.b.en z-_____ [b,e]azepin-5-yl)karbonyl]benzo'ylchloridu a směs se 18 hodin míchá. Tetrahydrofuran se odpaří za sníženého tlaku a ke' zbytku se přidá methylenchlorid a voda. Organická vrstva se oddělí a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, 1M —r-oz-.feok-em-h-ydr-ogenuhliči-tanu--sodného_.a-. .r.o.zto.k.em_chl.gridu______ sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a nechá projít krátkým sloupcem hydratovaného’křemičitanu hořečnatého. K filtrátu se za varu přidá hexan a tak se získá 170 mg požadovaného produktu o teplotě tání 140.až 142CC.
Příklad 267
N-[4-[(6,ll-ďihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl]fenyl]-N-[(dimethylamino)methyl]-2methýlbenzamid
214
K suspenzi 14 mg 60% disperze natriumhydridu v oleji ve 2 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,13 g N-[4-(6,lldihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl ] f enyl ] -2-methylbenzamidu. Reakční složky se 1 hodinu míchají a potom se ke směsi přidá 62 mg Ν,Ν-dimethylmethylenamoniumjodidu á směs se dále míchá 2 hodiny. Potom se směs zředí 10 ml etheru a přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozmíchá v hexanech. Získá se 0,13 g požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 131 až. 133C.
P ř i k 1 a d 268
N-[4-[(5, ll-dihydro-10H-dibenz{b,e ] [ 1,4 jdiazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
Směs 1,0 g 5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][l,4]diazepinu, 1,9 g 4-[(2-methylbenzoyl) amino ] benzoylchloridu, 4 ml triethylaminu a 0,2 g 4-(dimethylamino)pyridinu v 60 ml methylenchloridu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se nalije do ledové vody a organická vrstva se oddělí. Tato vrstva se promyje vždy 50 ml vody, 2N .kyseliny chlorovodíkové,, vody, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4, jako elučního činidla. Získá se 1,8 g požadovaného produktu ve formě pevné látky o teplotě tání 68 až 71°C.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 268.
Příklad 269
N-[ 4-[ {5, ll-d-ihydro-10H-dibenz[ b,e] [ 1,4 ]diazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorbenzamid
215
Příklad 270
N-[4-[{5,1l-dihydro-10H-dibenz [ b, e][1,4]dia zepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Příklad 271
N-[4-[{5,ll-dihýdro-10H-dibenz[b,e] [1,4]di-^zepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2,5-dichlorbenzamid
Příklad 272
N-[ 4 - [ (5,11-dihydro-lOrí-dibenz[b, e] [lr4]diazepm-5yl)karbonyl]fenyl]-3,5-dichlorbenzamid
... ..... Pří k i a d 273
N-[ 4-[ (5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,e] [ 1,4 ]d'iazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2-fluorbenzamid .
1 Příklad 274 _
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b, e} [ 1,4]diazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-3-fluorbenzamid /
Příklad 275
N-[4-[(5,11-dihydro-lOH-diběnz[b,e] [1,4]diazepin-5yl)karbonyl]feny1]-2-methy1-4-chlorbenzamid ______;. .____.. L.P...ř__í..k_.l. _a_d 27_6._ ________
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][l,4]diazepin-5yl)karbohyl]fenyl]-2,3-dimethylbenzamid * ' p ř* i k.l a d --277* 1
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][l,4]diazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2-methoxybenzamid
Příklad- 273
N-( 4-[ (5 , ll-dihydr,o-10H-dibenz[b,e] [ 1,4]aiazepin-5yl)karbonyl ] fenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid
216
Příklad 279
N-[ 4-[ (5,ll-dihydro~10H-dibenz[b,e] [ 1,4 ]diazepin-5yl) karbonyl ] f enyl}-2,4-dimethoxybenzamid
Příklad 280
N-[4-[ (5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [1,4 ]diazepin-5yl Jkarbonyl ] f enyl ] -2,6-dimethoxybenzamid
Příklad 281
N-[4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibenz[b,e) [1,4 Jdiazepin-5yl Jkarbonyl }f enyl ]-2-methoxy-4-chlorbenzamid
Příklad 282
N- [ 4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibenz[b, e] [1,4 ]diazepín-5yl Jkarbonyl ] feny! ]-2- (trifluormethylJbenzamid . + ·
Příklad 283
N-[4-[(5, ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [ 1,4]diazepin-5yl) karbonyl ] f enyl ] -3- (trif luormethyl) benzamid
Příklad 284
N- [ 4 - [ (5, ll“dihydro-10H-dibenz[b,e] [1,4 ]diazepin-5ylJkarbonyl]fenyl]-2,6-dichlorbenzamid
Příklad 285
N-[4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [1,4 ]diazepin~54* yl)karbonyl]fenyl]-2-(methylthio)benzamid
L í4 Příklad 286 , -v ’ N-[4-[ [5,ll-dihydro-lOH-dibenz[b,e] [1,4 jdiazepin-5y 1J karbonyl ] feny1]-4-fluor-2- (trif luormethyl) benzamid
217
Příklad 287
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e3[1,4]diazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-4-fluor-3-(trifluormethy1) benzamíd
I
Příklad .288
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e ] (1,4 jdiazepin-5__' yl)karbonylJfenyl]-2-fluor-3-(trifluormethyl)benzamid : Příklad 289.·
N-[ 4- [ (5,11-dihyďro-lOH-dibenz[b, e] [ 1,4]diazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-3,5-dimethylbenzamiďPříklad 290
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [ 1,4 ]diazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2,3,5-trichlorbenzamid
Příklad 300 _______1 “dih.ydro_-lOH-ditoenzz[bze]_[_1,4 ]diazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2,5-difluorbenzamid
Pří k'l a d 301
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [ 1,4]diazepin-5_ ;______: ____yl)karbony! 3 fenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid__
Příklad 302
N-[4-[(5,li-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5’ yl Jkarbonyl·] f enyl 3 _2,3-dichlorbenzamid
Příklad 303
N-[4-[(5,ll-dihydro-lQH-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5ylJkarbonyl]fenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid
218
Příklad 304
N-[4-[ (5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [ 1,4 ]diazepin*-5yl)karbony1]fenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid 1 Příklad 305
N- [ 4-[ (5,11-dihydro-lOH-dibenz[b, e] [ 1,4 ]diazepin-5yl) karbony 1 ] f enyl ] -2-fluor-5- (trif luormethyl) benzamid'
P ř i k 1 a d 306
N-[4-[(5, ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [1,4 ]diazepin-5yl) karbony 1 ]fenyl ] - 2-fluor-6- f tri f luormethyl) benzamid
Příklad- 307
N-[4-[ (5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,e] [ l,4]diazěpin-5yl Jkarbonyl ]fenyl )-3-fluor-5- (trif luormethyl) benzamid
Příklad 308
N-[ 4-[ (5, 11-dihydro-lOH-dibenz [b,e] [1,4 ]diazepin-5yl) karbonyl ]fenyl] -2-methyl-3-thiof enkarboxamid
Příklad 309
N-[ 4-[ (5 , ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [1,4]diazepin-5yl) karbonyl ] f enyl ] -3-methyl-2-thiofenkarboxamid
Příklad 310
N-[4-[ (5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [1,4 ]diazepin-5yl )karbonyl ]fenyl }-2-methyl-3-furankarboxamid
P ř i k 1 a d 311
N-[4-[(5, ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [1,4 ]diazepin-5yl) karbonyl]fenyl ]-3-methyl-2-furankarboxamÍd
219
Příklad 312
N-[4-[{5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4)diazepin-5 yl) karbonyl]fenyl ]-2-chlorbenzenacetamid
Příklad 313 íí- [ 4-[ (5, ll-dihydro-10H“dibenz[b, e)[ 1,4-]d-ia-zepin-5 yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzenacetamid
Příklad 314
V.T_ Γ Z _ r f e; p 1 Γ 1 . 4 1H i a zen i Π“ 5 yl)karbonyl]fenyl]-2-methoxybenzenacetamid
Příklad 315
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5 yl)karbonyl)fenyl]-2-methyl-3“thiofenacetamid
Příklad, 316 r..
N-{4-[(5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5 yl)karbonyl)fenyl]-3-methyl-2-thiofenacetamid
Příklad 317
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5 yl)karbonyl]fenyl]-2-methyl-3-furanacetamid
P ř í k 1 a d 313
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e](1,4]diazepin-5 yl)karbonyl]-2-methoxyfenyl]-3-fluor-2methylbenzamid
Příklad'· -319
N-.[ 4 - [ (5, 11-dihydro-lOH-dibenz [b, e ] [ 1,4.]diazepin~5 yl)karbonyl]-2-methoxyfenyl]-5-fluor-2methylbenzamid
220
Příklad 320
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5) yl)karbonylj-2-methoxyfenyl]-2-chlor-44 ! fluorbenzamid
I
I · j Příklad. 3 21 | N-[4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibenz [b,e] [ 1,4 ]diazepin-5I . yl)karbonyl3-2-methoxyfenyl]-2,6-dichlorbenzamid , Pří k l.a d 322 * ří-[4-[(5,ll-dihydro-10H“dibenz[b,e][l,4jdiazepin-5yl )karbonylj-2-methoxyfenyl 3-2-methylbenzamid.
Příklad 323
N-[ 4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibenz[b,e].[ 1,4 ]diazepin-5yl) karbonyl]-2-methoxyfenyl ] -2,5-dichlorbeňzamid
Příklad -324
N-[4-[(5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,e] [ 1,4Jdiazepin-5/ yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methylbenzamid
P ř i k 1 a ď 325
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b, e][1,4}diazepin-5yl-) karbonyl ]-3-chlorf enyl ]-2-chlorbenzamid
Příklad 326
N-[4-[ (5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e) [ 1,4]diazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
Příklad 327
N-[4-((5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e)[1,4)diazepin-5yl)karbonyl3-3-chlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
221
Příklad 328
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid
Příklad 329
N-[4-[(5,1l-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4}diazepin-5yl/karbonyl]-3-chlorfenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 330
N-[4-[(5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,e][l,4]diazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 331
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][l,4]diazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Příklad 332
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][l,4]diazepin-5í
---------yl.)karbonyl-] -.3-chlor.f.eny.l-]^4-f.luor^2-.(.tr.i fluor-... .
methyl)benzamid
P ř í'k lad 333 N-[4-[(5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5-y.l.).ká:rbon.y-l-]-.3--chlor.f.enyl-]--2zi.{.me.thy-l-thio.).b.en.zami.d:_
Příklad 334
N-[ 4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibenz[b,e.] [ Ϊ,4]diazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid
I
Příklad 335
N-[4-[(5,11-dihydro-lOH-dibenz[b,e][l,4]diazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,6-dichlorbenzamid αζ
Příklad 336
N-[ 4-[ (5, ll-dihydro-10H-dibenz[b ,e] [1,4 ]diazepin-5ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl]-2-fluor-6-(trifluormethyl)benzamid
Příklad 337
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4]diazepin-5yl) karbonyl ]-3-methylfenyl ] -2,6-dichlor.benzamid , P ř í k 1 a. d .338
N-[4-[ (5, ll-dihydro-*10H-dibenz{b,e] [l,4]diazepin-5yl Jkarbonyl ]-3-methylf enyl].-2-fluor-6-( trif luormethylJbenzamid
Příklad 339 -
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz [b,e][1,4]diazepin-5yl) karbonyl ] -3-methylf enyl ]-5-f luor-2-methylbenzamid
Příklad 340
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] (1,4]diazepin-5ylJkarbonyl]-3-methylfenyl ] -2,4-dichlořběňzamid
Příklad 341
N-[4-((5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e) [ 1,4 Jdiazepin-5yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-4-fluor-2-chlorbenzamid
Příklad 342
N-[ 4-[ (5, ll-dihydřo-10H~dibenz[b,'e] (1,4 Jdiazepin-5yl)karbonyl ] -3-methylf enyl J—3—f luor-2-měthylbenzamid
Příklad 343
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e] [ 1,4]diazepin-5ylJkarbonyl]-3-methylfenyÍ]-2,3-dimethylbenzamid
S223
Příklad 344
N-[4-[(5,ll-dihydro-10H-dibenz[b,e][1,4)diazepin-5yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2-methylbenzamid
P ř í k 1 a d 345
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d)[l]benzazepinA6-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid y . K částečnému roztoku 0,250 g 5,6-dihydro-6-(4-ami; nobenzoyl)-4H-isbxazolo[4,5-d)(l)benzazepinu ve 4 ml směsi tetrahydrofuran-dioxan·(1:3) se pod argonem přidá 160 μΐ 2-methylbenzoylchloridu v.1,5 ml dioxanu a potom 114 μΐ y triethylaminu a směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se-rozpustí.;:v; methylenchloridu/. s· obsahem .methanolu.. Roztok se promyje. 10%.roztokem hydrogenuhličitanu. sodného, roztokem chloridu.sodného a přečistí aktivním uhlím., Směs se přefiltrujme přes síran horečnatý a filtrát se přefiltruje
.. ._přěs .silikagel.. za použití.. 15.%...ethylacetátu-v., methylen- —. .... chloridu,, jako.elučního činidla. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, a zbytek se rozpustív methylenchloridu. Roztok se přefiltruje přes skleněnou vlnu a odpaří. Zbytek se-rozpustí v ethylacetátu (za zahřívání) a tak se získá ________o.,_25__g .požadovaného.. produktu, .ve.-formě_sv.ětle. hnědých-.. ....
krystalů o, .teplotě tání 257 až 260’C. HR FABMŠ: (M+H) = 424,1657.
. t ; ‘Následující sloučeniny sé připraví způsobem popsaným v příkladu 345.
Příklad.346
N-[4-[(4,5-dihydro-6H.-isoxazolo[4,5-d][l]benzazepin6-yl)karbonyl]fenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
224
Příklad 347
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d ] [ 1]benzazepin6-yl)karbonyl]fenyl]-2,3-dimethylbenzamíd
Příklad 348
N- [ 4 - [ (4,5-dihydro-6H-isoxazolo [ 4,5-d ]·[ l]benzazepin6-yl)karbonyl] fenyl]-2-methoxybenzamid
Příklad 349
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d](ljbenzazepin6-yl)karbonyl]fenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid
Příklad' 350
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]benzazepin6-yl)karbonyl]fenyl]-2-(trifluormethyl)benzamid * .*ť.r
- - - - - . . .. P. ř. í. k 1 .a d. . .35.1. . · .....
N-[4-((4,5-dihydro-6H-isoxazolo(4,5“d][l]benzazepin- &
6-yl)karbonyl]fenyl]-2-(methyIthio)benzamid
Příklad 352 ·«
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]benzazepin- h
6-yl)karbonyl]fenyl]-2,3-dichlorbenzamid
P ř í k 1 a d 353
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d][1Jbenzazepin;6-yl)karbonyl]fenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 354
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d][1]benzazepin6-yl)karbonyl]fenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
P ř í k. 1 a d 355
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d][1Jbenzazepin6-y1)karbonyl]fenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid
225
Příklad 356
N—[4—[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][l]benzazepin6-yl)karbonyl)fenyl]-4-fluor-2-(trifluormethyl)benzamid
Příklad 357 .
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][ljbenzazepin __6--=-y-l-)-ka.r-bony-lj-feny-lJj=4^f.l.uor^3^(,trÁ.f luprmethyl,)j7_ benzamid ' P ř, í .kr, 1 a d _ 358 . .
N—[4—[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1]benzazepin
6-yl)karbonyl]fenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 359
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1Jbenžazepin 6-yl)karbonyl]fenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl). ,. benzamid — -------—......... ’—
N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d] [ 1 ]b'enzazepin
6-yl)karbonyl]fenyl]-2-fluor-6-(trifluormethyl)benzamid
----------.—:---k—l_a—d—3-6-1---------:—··—-—-------N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo(4,5-d][1]benzazepin
6-yl)karbonyl]-3-chlorfeny1]-3-fluor-2-methylbenzamid .Příklad 362
N-[4-[ (4,5-dihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d] [.1 ]benzazepin
6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methylbenzamid
226
Příklad 363
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1Jbenzazepin6-yl)karbonýl]-3-chlorfenyl]-2,3-dimethylbenzamid .Příklad 364
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d][1Jbenzazepin6-ylJkarbonyl]-3-chíorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 365
N- [ 4- [ (4,5-dihydro-6H-isoxazolo [ 4,5-d ] [ 1 Jbenzazepin6-yl)karbonýl]-3-chlorfenyl]-2-chlor-4-fluor,benzamid
Příklad 366
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][ljbenzazepin.6-y 1 Jkarbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
P ř í k 1 a d 367' ..
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1 ]benzazepin6-ylJkarbonyl] -3-methylfenyl]-2-methylbenzamid
Příklad 368
N-[4-[(4,5-dihyďro-6H-isoxazolo[4,5-d][l]benzazepin6-yl Jkarbonyl]-3-methylfenyl ]- 2,3-dimethylbenzamid
Příklad 369
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-ÍEOxazolo [ 4,5-d][1Jbenzazepin5- yl Jkarbonyl ]-3-methylf enyl ]-3-f luor-2-methylbenzamid
Příklad 370
N-(4-[(4,5-dihydro-óH-isoxazolo( 4,5-d][l]benzazepin6- ylJkarbonyl]-3-methylfenyl]-5-fluot-2-methylbenzamid <7
227
Příklad 371
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4, 5-d][1]benzazepin6-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 372
N- [ 4- [.(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d ] [ 1 Jbenzazepin~6-yl“) karbonyl-] -3=methylTenyl-]^-mebhyl±hlObenzaini-d—
P ř i k 1 a d 373
- N-[4-[(4,5-ďihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d][ljbenzazepin6-y1)karbonyl]-3-methylfenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid
Příklad 374
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][1Jbenzazepin5- yl )karbonyl ]-3-methylfenyl ] -3-f luor^2methylbenzamid
-p--£---£-}<·· 1 375 ·—.....—
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[ 4,5-d][1 ]benzazepin6- yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-5~fluor-2methylbenzamid __ . P_”ř~’í”)Cr'a“d’“3’'7 6 :
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][l]benzazepin6-yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-2-methylbenzamid
Příklad 377
N-[4-[(4,5-dihydro-6H-isoxazolo[4,5-d][l]benzazepin6-yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid
228
-•δ: '·4·.
Příklad 378
Ν— [ 4 — [(4,5-dihydrO“6H-isoxazolo[ 4,5-d ] [ 1 ]benzazepin6-yl) karbonyl ] -3-methoxyf enyl ] - 2,3-dichlorbenzamid
Přiklad 379
N-[4-[ (4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1 ]benzazepin-6 (2H) -yl) karbonyl ] fenyl ]-2-methylbenzamid
Ke směsi 0,420 g 2,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-6(4-aminobenzoyl )pyrazolo[4,3-d] [ 1 ]benzazepinu a 275 μΐ triethylamiriu v 6 ml methylenchloridu a 2 ml dioxanu se přidá roztok 215 μΐ 2-methylbenzoylchloridu v 1,5 ml dioxanu. Reakční směs še 4,5 hodiny míchá pod argonovou atmosférou. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v methylenchloridu. Roztok se promyje 10¾ roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem chloridu; sodného a přečistí aktivním uhlím. Směs se vysuší síranem hořečnatým a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 660 mg světle hnědého pěnovitého zbytku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 590 mgpožadovaného produktu ve formě bílé krystalické pevné látky o teplotě tání- 246 až 248’C. HR FABMS: (M+H) = 437,1972.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 379. .
Příklad 380
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1 ]benzazepin-6 ( 2H)-yl) karbonyl ] fenyl ]-2-chlorbenzamid
Příklad 381
N-[ 4-[ ( 4,5-dihydro-2-methylpyrazolo [ 4,3-d][l]benzazepin-6 ( 2H)-yl)karbonyl ] fenyl ] - 2,4-dichlorbenzamid (V
229
Příklad 332
N-[4-[(4 ,5-dihydro-2-methylpyrazolo[ 4,3-d ] [ 1 ] benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2,3-dichlorbenzamid
Příklad 383
N-[4-[(4 ,5-dihydro-.2-methylpyrazolo[ 4,3-d] [ 1 ]belTzaXepi'rFr6’('2H')'^yr)'kafbonyT]'fenyT]'=’2-me'thyl'='4chlorbenzamid . -- .........P ř í k 1 a d - 334
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1 ] benz.azepin-6 ( 2H) -yl )karbonyl ]fenyl ] -2,3-dimethylbenzamid
P ř í k 1 a d 385
N-[4-[ (4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-rd] [ 1 ] — benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl)fenyl]-2-methoxybenzamid
Příklad 3 36
N-[4-[(4,5-díhydro-2-methylpyrazolo[4,3-d)[1 ] benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid , _____ N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][líben za zepin-6 ( 2H)-yl)karbonyl)fenyl]-2, 4-dimethoxy.... . . , : benzamid- _ .....
Příklad 388
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyražolo[4,3-d][líben zazepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-methoxy-4chlorbenzamid
- 230
Příklad 389
N-[.4-( ( 4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[ 4,3-d] [ 1 ]benzazepin-6 (2H)-yl) karbonyl ] fenyl ]- 2- (trif luormethylJbenzamid
Příklad 390
N-[4-[(4, S-dihydro-2-methylpyrazolo [4,3-d][1]benzazepin-6 (2H)-yl) karbonyl ] fenyl ] — 3 — (trif luormethylJbenzamid •ÍČWS···
Příklad 391
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo [4,3-d][l]benzazepin-6( 2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2- (methylthio)benzamid
P ř í k 1 a d 392
N-[ 4-[ {4,5-dihydro-2“měthylpyrazolo[.4,3-d] (1 ] benzazepin-6 (2H) -yl) karbonyl ] fenyl ]-4-fluor-2- (trifluormethyl)benzamid
Příklad 393
N-[4 -[ (4,5-dihyaro-2-methylpyrazolo[4,3-d] [ líben zazepin-6(2H) -yl)karbonyl ] fenyl ]-2-f luor-3(trifluormethyl)berszamid
Příklad 394
N- [ 4 - [ {4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[ 4,3-d][1]ben z a zepin-6 ( 2h’)-yl) karbonyl) fenyl ] -2- chlor-4fluorbenzamid
Příklad 395
N-[ 4-[ ( 4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[ 4,3-d][l]benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-3-fluor-2methylbenzamid , '·ΐ <-·Λ
231
Příklad 396
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl]feny1]-5-fluorr2methylbenzamid ~ Příklad 397
N-[ 4-[ (4 ,.5-dihydro-2.-methylpyrazolo[ 4,3-d] [ 1 ]'benzažepirF'6X'2Hj'=yr)'kařboňyr]'fenyl~]^3^fluor=’5’^ (trifluormethylJbenzamid
-............ '•Příklad- 398- —
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-chlor-5(methylthioJbenzamid
Příklad 399
N- [ 4- [ (4 ·, 5-dihydro-2-methylpyrazolo [ 4,37d ] [ 1 ]ben za zepin-6 ( 2H )'-yl) karbonyl ] f enyl ] -2-methy1-3 thiofenkarboxamid
Příklad 400
N— [4— [ (.4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d] [l]benzazepin-.6 (2H) -yl) karbonyl ] f enyl ] - 2-methy 1-3 furankarboxamid
Příklad 401
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d](l]benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-chlorbenzenačetamid
Příklad 402
N-[ 4-[ (4,5-dihydr.o-2-methylpyrazolo[ 4,3-d] [ 1 ]benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzenacetamid
232
Příklad 403
N—[4—[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4 , 3-d] [ i ]benzazepin-6 (2H)-yl) karbonyl ]-3-chlorf enyl ]-2methylbenzamid
Příklad 404
N-[4-[ (4,5-diřiydro-2-methy lpyrazolo[ 4,3-d] [1] — benzazepin-6( 2H)-yl)karbony 1 ]-3-chlorfenyl ]-2,3dimethylbenzamid .Příklad 405
N-[4-[ (4,5-dihydro-2-methylpyrazolo['4,3-d] [1]benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl ]-3-chlorfenyl ] -2,3dichlorbenzamid
Příklad 406
N-[4-[ (.4,5-dihydro-2-methy lpy razolo.[ 4,3-d } [ 1 ].- . benzazepin-6 (2H)-yl)karbonyl ]-3-chlorfenyl ] - 2,4dichlorbenzamid
Příklad 407
N-[4~[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo{4,3-d] [ 1]benzazepin-6 (2H)-yl)karbonyl]-3~chlorfenyl ] - 3fluor-2-methylbenzamid
Příklad 408
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-6(2H)-yl)karbony1]-3-chlorfenyl ]-5f luor-2-methylberiz.amid
P ř í k 1 a 07^4^9
N-[ 4-[ (4,5-dihydro-2-methylpýrazolo[ 4,3-d ][!}benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl ] -2chlor-4-fluorbenzamid
Οχ
233
Příklad 410
Ν—[4—[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-6(2HJ-ylJkarbonyl]-3-methylfenyl]-2methylbenzamid
P ř í k .1 a d 411
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][l]benzazepirF6'( ^Hj^rjkarbohyrj^^methyrf'enyrj^ys dimethylbenzamid ' Pří k 1 ad 412
N-[4-[(4 ,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1]benzazepin-6(2HJ-ylJkarbonyl]-3-methylfenyl]-2chlor-4-fluorbenzamid
Příklad.413
N- [ 4 - [ (4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-?d] [ 1 ]benzazepin-6(2H)-yl)karbonyl] - 3-methylfeny1]-3’fluqr-2-methylbenzaraid
Příklad 414
N-[4-[(4 ,.5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d] [ 1 ]benzazepin-6(2Hj-ylJkarbonyl]-3-methylfenyl]-5fluor-2-methylbenzamid
Příklad 415
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methylpyrazolo[4,3-d][1 ] benzazepin-6(2H)-ylJkarbonyl]-3-methylfenyl]-2,4 dichlorbenzamid
Pří klad.'416
- [ 4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[ 5,4-d][1 ] benza zepin-7-ylJkarbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid
234
K roztoku 0,216 mg 6,7-dihydro-2-methyl-7-(4-aminobenzoyl )-5H-pyrimido[5,4-d] [ 1 ]benzazepinu v 6 ml methylenchloridu se pod argonem přidá 100 μΐ triethylaminu a potom roztok 94 μΐ 2-methylbenzoylchloridu v 1,5 ml methylchloridu. Reakční směs se při teplotě místnosti 18 hodin míchá, promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a oddělená organická vrstva se přečistí aktivním uhlím a přefiltruje přes síran horečnatý. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a tak se získá požadovaný produkt ve formě světle žluté pěny. HR FABMS: přesná hmotnost (M+H): 449,1974.
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 416.
• >
P ř -í -k -1 - a d - -4-17......γ-t. - .......
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d}[l]benzazepin-7-yl)karbonyl]fenyl]-2,3-dímethylbenzamid
Příklad 418N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d] [ 1]benzazepin-7-yl)karbonylJfenyl]-2-chlor-4fluorbenzamid
Příklad 419 . .. N-[ 4-[ ( 6,7-di.hydro-2-methyl-5H-pyrimido.[ 5,4-d ][ 1 ] - .
benzazepin-7-yl)karbonyl]fenyl]-2,4-dichlorbenzamid
P ř i k 1 a d 420
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyřimido[5,4-d][1]benzazepin-7-yl)karbonyl]fenyl]-2·, 3-dichlorbenzamid
235
Příklad 421
N-[4-[(6, 7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][llbenzazepin^-yljkarbonyllfenyl ]-3-f luor-2methylbenzamid
Příklad- 422
N- [ 4- [ (6,7-dihydro-2-methyl-5H“pyrimido[ 5 ,-4-d ] (1} benzazepin-7-yl)karbonyl]fenyl]-2-methoxybenzamid
Příklad 423
N-[_4-[ (.6,7-dihydró-2-methyl“5H-pýrimido[ 5,4-d] [ líben za zepin-7-yl) karbonyl ] fenyl3-5-fluor-2 methylbenzamid
Příklad 424
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimído[5,4-d ] [1 ] benzazepin-7-yl)karbonyl]fenyl]-2-(trifluormethoxy)benzamid
Příklad 425
N-[4-[(6 ,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1 ] benzazepin-7-yl}karbonyl]fenyl3-2-methoxy-4- chlorbenzamid
Příklad 426
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d}[1]·’.·η benzazepin-7-yl)karbonyl3fenyl]-2-chlor-5... - . i. ~ f luorbenzamid
Příklad 427
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimÍdo[5,4-d][ líben za z epin-7-yl )karbonyl3 fenyl3-2-(trifluormethy1) benzamid
236
Příklad 428
N- ( 4- [ ( 6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[ 5, 4-d][1]benzazepin-7-yl) karbonyl ] fenyl ]-2-(methylthio)benzamid .Příklad 429
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4~d] [ 1 ] benzazepin-7-yl) karbonyl]fenyl ] - 4-f luor-*2methylbenzamid
Příklad 430
N- [ 4- [ (6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[ 5,4-d ] [ 1 ] benzázepin-7-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl)-2methylbenzamid
Příklad 431
N- [’4- [ (6 /7-dihydro-2-methyl·-5H-pyrimřdo[ 5,4rd] [-1 ] benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3 dimethylbenza.mid
..Příklad 432
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido [5,4-d] [ líben za zepin-7-y 1) karbonyl ] - 3-chlor f enyl ]-3-f luor-2 methylbenzamid
Příklad 433
N- [4-[ (6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[ 5,4-d] [ 1]- ·· benzazepin-7-yl) karbonyl ]-3-chlor fenyl ]-5-fluor-2methylbenzamid
Příklad 434
N- [ 4- [ ( 6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimid.o [5,4-d][líben za zepin- 7-yl ) karbonyl ] -3-chlor fenyl ] -2-chlor-4fluorbenzamid
237
Příklad 435
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1 ]benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl}-2-chlor-5fluorbenzamid
Příklad 436
N- [4— [ (6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrirnido[ 5,4-d] [1]benzazep irF7?=y r)'kařbofry Γ ]“3~chTor f en y 1~]^273 dichlorbenzamid ' . ' ‘ · .....P ř‘ i k 1 a d 4 3 7 ~' '' “ ‘ ‘
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5? 4-d][1]benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2(trifluormethoxy)benzamid
Příklad 438
N-[ 4-[ (6,7-dihydro-2-rnethyl-5H-pyrimido[ 5,4rd j [ l benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-methoxyfenyl]-3-fluor-2methylbenzamid
Příklad 439
N-.[ 4-[ (6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4~d][l]benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-raethoxyfenyl]-5-fluor-2methylbenzamid
Příklad- 440
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-3-fluor-2methylbenzamid
Přiklad 441
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][l]benzazepin-7-y1)karbonyl]-3-methylfenyl]-5-fluor-2methy.lbenzamid
238
Příklad 442
Ν-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][1]benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-methylfenyl ]-2,3dichlorbenzamid
Příklad 442
N-[4-[(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d) [ 1 benzazepin-7-yl )karbonyl ]-3-methylfenyl ]-2,3dichlorbenzamid
Příklad 443
N- [ 4- [ (6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido [ 5,4-d ][1]benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-methylfenyl ] -2-chlor-5fluorbenzamid
Příklad 444
N- [ 4 —„L(6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido [ 5 ^4-^d ) [ Γ] - benzazepin-7-yl)karbonyl]-3-methylfenyl ]-2-chlor-4fluorbenzamid
Příklad 445
N-[4-[ (6,7-dihydro-2-iriethyl-5H-pyrimido[5,4-d] [1]benzazepin-7-yl}karbonyl]-3-methylfenyl]-2,3dimethylbenzamid
Příklad 446
N-[4-[ (6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[5,4-d][i ] J benzazepin-7-yl) karbonyl]-3-methyl fenyl ] -2(trifluormethyl)benzamid
Příklad 447
N- [ 4-[ (6,7-dihydro-2-methyl-5H-pyrimido[ 5,4-d][1]benzazepin-7~yl) karbonyl ]-3-methylfenyl ]-2ftrifluormethoxy)benzamid
239
Příklad 448
N-[4-[(dibenz[b,f][1,4]thiazepin-10(HH)yl) karbonyl]fenyl]-2-chlorbenzamid
K roztoku 385 mg 2-chlorbenzoylchloridu v 6 ml methylenchloridu se při 0'C přidá 0,6 g 10-(4-aminobenzoyl ) -10, ll-dihydrodibenz[b,f][l,4]thiazepinu a potom 0,375 ml triethylaminu. Reakční směs se mícha-při~*teproťě místnosti po dobu 18 hodin. Potom se promyje 20 ml vody, IN kyselinou chlorovodíkovou, IN roztokem uhličitanu sodného a vodou a vysuší síranem horečnatým. Filtrát se odpaří za' .....
sníženého, tlaku, a tak se získá 0,7 g nažloutlé pevné látky, která se přečistí chromaťografií na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, jako elučního činidla. Získá se 0,3 g. požadovaného produktu o teplotě tání 116 až 119’C.
P ř í k 1 a d. 449
N-[4-[(dibenz[b,f][1,4)thiazepin-ÍÓ(llH)-yl)karbonyl]fenyl]-2,.4-dichlorbenzamid
K roztoku 452 mg 2,4-dichlorbenzoylchloridu v 6 ml methylenchloridu se přidá 0,6 g 10-(4-aminobenzoyl)-10,lldihydrodibenz[b,f ] [1,4]thiázepinu a potom 0,375 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá při*teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Potom se promyje 20 ml vody, IN kyselinou chlorovodíkovou, ,'1N roztokem uhličitanu sodného a vodou a vysuší síranem hořečnatým. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 0,72 g nažloutlé pevné látky, která se přečistí chromaťografií na deskách s tlustou vrstvou silikagelu za použití' směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1,. jako elučního. činidla. Získá se 0,254 g požadovaného produktu ve formé krystalů barvy slonoviny o teplotě tání 112 až 115’C.
240
Příklad 450
- [ 4 - [ ( 2-chlorfenyl) sulfonyl ] aminoJbenzoyl ]-6,11dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin i
Směs 0,13 g 5-( 4-aminobenzoyl)-6 , ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepinu, 0,21 g 2-chlorbenzensulfonylchloridu,
0,12 g triethylaminu a 5 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu ve 2 ml methylenchloridu se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Směs se rozdělí mezi IN roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se promyje 50% roztokem chloridu amonného a roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 0,26 g požadovaného produktu ve formě žluté, pevné látky. MS (Cl).: 663(M+H;C35).
Roztok 0,22 g takto získané sloučeniny v 5 ml tetrahydrofuranu se smíchá se 2 ml IN roztoku hydroxidu sodného a. 2 ml methanolu a. vzniklá směs se 1 hodinu míchá. . . při teplotě místnosti. Organická rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se zředí 15 ml. ethylacetátu a 5 ml vody. Organickýextrakt se promyje 5 ml IN roztoku hydroxidu sodného, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a odpaří 2a sníženého tlaku. Získá se 0,19 g žluté pevné látky, která se promyje směsí diethyletheru a diisopropyletheru. Získá se 0,17 g béžové pevné látky. MS (Cl): 489(M+H;C35).
Příklad 451
6-[4-[ ( 2,4-dichlorbenzoyljamino ]benzoyl ] - 5,6-dihydropyrazolo[ 4,3-d ][ 1 ]benza/epin-2 (4H)-octová kyselina
Λ
K míchané suspenzi ethylesteru 0,477 g 6—[4—[(2,4— dichlorbenzoyl) amino ] benzoyl ]-5,6-dihydropyrazolo[4,3-d][ 1 ]be'nzazepin-2( 4H)-octově kyseliny v 15 ml ethylalkoholu se přidá 5 ml tetrahydrofuranu a potom 1,30 ml ÍM roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se 6 hodin míchá- při teplotě
241 místnosti a potom se X ní přidá 0,750 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Kyselá reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s trichlormethanem. Organické fáze se spojí, přečistí aktivním uhlím, přefiltrují přes síran hořečnatý a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 0,380 mg požadovaného produktu ve formě čiré pěny.
Příklad 452
Ethyl-6-(4-[{2,4-dichlorbenzoyl)amino]benzoyl]-5, 6‘...... dihydropyrazolo[4,'3-d] [ 1jbenzazepin-2(4H)-acetát.......
K· roztoku 0,940 g ethyl-6-(4-aminobenzoyl)-5,6-dihydropyrazolo[4,3-d] [ 1 ]benzazepin-'2(4H)-acetátu ve 25 ml methylenchloridu se za míchání přidá 369 μΐ triethylaminu a potom se přikape 373 μΐ 2,4-dichlorbenzoylchloridu v 3,5 ml methylenchloridu. Reakční směs se 18 hodin.míchá při teplotě místnosti, promyje vodou, nasyceným, roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného.Organická vrstva se přečistí aktivním uhlím a přefiltruje přeš' Šířáhhorěč-'' natý. Filtrát se zkoncentruje za. sníženého tlaku a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 20% ethylacetátu v methylenchloridu, jako ělučního činidla.. Získá se 380 mg požadovaného produktu ve formě bílých krystalů o teplotě tání 164 až 167‘Č. Matečné ' louhy se špój'i a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 25% ethylacetátu v chloroformu. Odpařením těkavých látek, se -získá .535. mg špinavě bílé pevné „látky, o.teplotě tání 160 až 163,5’C.
P. ř í k 1 a d 453
N-[4-[(6,ll-dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonýljfenyl]-2-(2-methylpropoxy)benzamid
242
Ke směsi 0,62 g 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny a 0,61 g triethylaminu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,42 g isobutylchlorformiátu při 0°c. Směs se 30 minut zahřívá na teplotu místnosti a potom se k ní přidá roztok 0,31 g 5-(4-aminobenzoyl)-6,7-dihydro-5H-dibenz[b,d]azepinu v l ml methylenchloridu-a dále 10 mg N,N-dimethylaminopyridinu a 1,0 ml toluenu. Směs se 48 hodin zahřívá na 100 °C a potom se ochladí na teplotu místnosti. Dále se směs zředí 15 ml ethylacetátu a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, IN hydroxidem sodným, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Zbytek, který se získá odpařením za sníženého tlaku, se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:2, jako elučního činidla. Získá se 0,28 g požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky. MS(Cl): 536 (M+H).
Příklad 454
N— 14— [ (6 , ll~dihydro-5H-dibenz[b,e]azepin-5-yl)karbonyl ] fenyl ] -2- (dimethy lamino) acetamid
K roztoku 0,31 g 5-(4-amínobenzoyl)-6,7-dihydro-. 5H-dibenz[b,e]azepiňu v 5 ml methylenchloridu se přidá 0,53 g uhličitanu sodného a potom 0,31 g N,N-dimethylglvJ cylchloridu. Směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, potom se rozloží vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 0,39 g žluté pěny. K této žluté pěně se přidá 15 ml kyseliny chlorovodíkové a vzniklá suspenze se promyje ethylacetátem. Vodná suspenze se zalkalizuje 5N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje 30 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší-síranem sodným a odpaří- Získá se 0,32 g požadovaného produktu ve formě špinavé bílé pevné látky.· MS(CI): 400 (M+H). Na vzorek této látky se působí bezvodým ' '-i.
243 chlorovodíkem, a tak se získá hydro,chlorid titulní sloučeniny. MS (Cl): 400(M+H-HCl).
Příklad 455
N-[4-[ (4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo(5,4-d][l]benzazepin-6-yl)karbonyl]fenylj-2,4-dichlorbenzamid
K míchanému roztoku 0,235 g 5,6-dihydro~2-methyl6-(4-aminobenzoyl)-4H-thiazolo[5,4-d)[l]benzazepinu v 6 ml 1 methylenchloridu se pod argonem přidá 107 μΐ triethylaminu a potom se přikape 109 μΐ 2,4-dichlorbenzoylchloridu v 1 ml methylenchloridu. V míchání se pokračuje 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným rožtoken hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se přečistí aktivním uhlím, přefiltruje přes síran hořečnatý a filtrát serodpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na'silikagelu za použiti 15% ethylacetátu v methylenchloridu, jako elučního činidla. Získá se 330 mg požadovaného produktu ve formě světle hnědého skla.
_____ Příklad 4 56
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3, 2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]fenyl]-2-methylbenzamid ' - - Směs 400-mg-4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benz- . azepinu a 700 mg 4-[ (2-methylbenzoyl)aminojbenzoylchloridu se míchá v 30.ml methylenchloridu za přítomnosti 3 ml triethylaminu po dobu 8 hodin. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu
244
v. hexanu, jako elučního činidla. Získá se 543 mg požadovaného produktu. M+l= 439.
Příklad 457
N-[4-[ (4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c] [l]benzazepin-9yl)karbonyl]feny1]-2,3-dichlorben zamid
Směs 200 mg 9,10-dihydro-4H-thieno[2,3-c] [l]benzazepinu a 350 mg 4-[ (2-methylbenzoyl) amino]benzoylchloridu se míchá ve 30 ml methylenchloridu za přítomnosti 2 ml triethylaminu po dobu 8 hodin. Těkavé látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek-se rozdělí mezi chloroform a vodu,. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako- elučního-činidla. Získá-se-266 .mg ......
požadovaného produktu. M+l= 494. Příklad -458'
N-[ 4- [ (4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c][ 1]benzazepin-9yl) karbonyl ] fenyl ]-2-inethylben zamid
Směs 400 mg 9,10-dihydro-4H-thieno[ 2,3-c] [ 1 jbenzazepinu a 600 mg 4-[ ( 2-methylbenzoyl )amino ]benzoylchloridu se míchá ve 30 ml methylenchloridu za přítomnosti 3 ml. triethylaminu po dobu 8 hodin. Těkavé.látky se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 30% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se 518 mg požadovaného produktu;' M+l=-439.
245
Následující sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 456.
Příklad 459
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbo,nyl ]-3-chlorfenyl ]-2,3-dimethylběnzamid
-~-—P~_ř—í—k~l~a~d—46.0--N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5~ yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,5-dimethylbenzamid
Příklad 461N-[ 4-[ (4,10-dihydro-5H-.thieno[ 3,2-c ] [ 1 ]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methoxybenzamid
Příklad. 462
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl)-2-(trifluormethoxy) benzamid
Příklad 463'
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methoxy-4chlorbenzamid
Příklad 464
N-[4-[(4,10-dihydró-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-(methylthio)benzamid
Příklad 465
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3-dichlorbenzamid
246
Příklad 466
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamid
P ř í k 1 a d 467 ,
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5 yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
Příklad 468
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1Jbenzazepin-5 ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl)-2-čhlorbenzenacetamid
Příklad 469
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5y-1 )karbon-y-l ] -3-chlorf-enyl ] -3-f luor- 2-methylbenza:nid
P ř í k. 1 a d,. 4 7 0
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 471
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3-difluorbenzamid
P ř i k 1 a.d. 4 72
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-4-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 473
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3,5-trichlorbenzamid <ϊ·χ
247
Příklad 474
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[ 3,2-c][1 }benzazepin-5' yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-fluor-5-(trifluormethyl)benzamid
Příklad 475
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1)benzazepin-5 y 1) karbonyl ]-3-chlorfenylJ-2-f ϊΰοřx5~( ΈτϊΤ luormethyl) ben zamid .
....... ' P ř í k 1 a d 476' ' .
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5 yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-3-fluor-5-(trifluormethyl )ben zamid
Příklad 477
N-[4-[ (4', 10-dihydro-5H-thieno[3,2-c] [ 1]benzazepin-5 yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,6-dichlorbenzamid
Příklad 478
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thíeno[3,2-c]í1]benzazepin-5 y1)karbonyl)-3-chlorfenyl]-2-(trifluormethyl)benzamid
Příklad. 479
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thíeno[3,2-c][1]benzazepin-5 yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-chlor-4-fluor- benzamid
Příklad 480
N-[4-[(4,io-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1)benzazepin-5 yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-chlor-5-fluor·.. x benzamid
248
Příklad 481
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepinyl)karbonyl]-3-fluorfenyl]-3-fluor-2-methylbenzamid . Příklad 482
N-[4-[(4,10-dihydro-5H~thieno[3,2-c][1]benzazepinyl) karbonyl ]-3-f luorf enyl )-5-fluor - 2-methylbenzamid
Příklad 483
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c)[1jbenzazepinyl)karbonyl]-3-fluorfenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid
Příklad 484
- N—[4-[ (4,10-dihydro-5H-thieno[3/2'-c)[l)benzazepinyl) karbonyl ]-3-methylf enyl ]-2-methylbenzamid t
Příklad 485
N-[ 4- [ (4,10-dihydro-5H-thieno(3,2-c] [ l )benzazepinyl) karbonyl ]-3-methylf enyl] -3-f luor-2-methylbenzamid
Příklad 486 /3 N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[ 3,2-c] (1 ]benzazepina . yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid tyl '
Příklad 487
N- [ 4- [ (4,10-dihydro-5H-thieno [3,2-c][1 ] benzazepinyl Jkarbonyl ]-3-methylf enyl ]-2-čhlor-4-f luorbenzamid
249
Příklad 488
N-[4 -[(4,10-dihydro-5H-thieno[ 3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2-chlor-5-fluorbenzamid
Příklad 489
N-[4-[ (4,10-dihydro-5H-thieno.[3,2-c] [l)benzazepin-5- .
yTrkarboriyr)”3^měťhyrfěňyr]-273^dl-chTorbenzainřd-Příklad 490 ' N-[4-[ (4,10'-dihydro-5H-thieno[3’,2-c] [l]benzazepin-5yl) karbonyl]-3-methylf enyl]-2-chlor-4-f luorbenzamid
Příklad 491
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][l]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
P ř i k 1 a. d 492,
N-[4-[ (4,l'0-dihydro-5H-thieno[3,2-c] [ 1 ]benzazepin-5yl) karbonyl ]-3-methyÍf enylI-2,4~ďičhÍOřbenzá'mrd
Příklad 493
N-[4-[(4,10-dihydro-5H-thieno[3,2-c][1]benzazepin-5yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2-(methyltbio) benzamid 1
Následující sloučeniny se připraví za podmínek uvedených v příkladu,.458.
. Příklad 494
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c] [ l]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-chlorbenzamid
250
Příklad 495
N-[4-[ (4, 10-dihydro-9H-thieno[2,3-c] [ 1 ]benzazepin-9 yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methylbenzamid
Příklad 496
N- [4-[ (4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c] [ 1)benzazepin-9 yl)karbonyl ]-3-chlorf enyl ]-2,3-dichlorbenzamid
Příklad 497
N-[ 4-[ (4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c] [ 1 ] benzazepin-9 yl) karbonyl ]-3-chlorf enyl ]-2,3-dimethy lbenzamid
Příklad 498
N-[4-[ (4,10-dihydro-9H-thieno[ 2, 3-c] [ 1]benzazepin-9 yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,4-dichlorbenzamid . . . P ř í k 1. a d. . '49 9 ...
N-[ 4-[ (4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c] [ 1 Jbenzazepin~9 yl) karbonyl ] - 3-chlor f enyl]-2-methoxybenzamid
Příklad 500
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c][ 1 ] benzazepin-9 yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-( trif luormethoxy) benzamíd
Příklad 501
N-[ 4-[ ( 4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c][1 ]benzazepin-9 yl)karbonylJ-3-chlorfenyl] - 2-methoxy) -4chlorbenzamid
Příklad 502
N-[ 4-[ (4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c] [ i]benzazepin-9 yl)karbonyl ]-3--chlorfenyl ] - 2,6-dichlorbenzamid
251
Příklad 503
N—[4—[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-(trifluormethyl)benzamid
Příklad 504
N-[4-[{4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c](1]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-(methylthio)benzamid
........ Pří klaď’ 505
N-[4-[(4,10~dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin-9. yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-3-methyl-2-thiofenkarboxamid
Příklad 506
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methyl-3-thiofenkarboxamidPříklad 507
N-[4-[(4,10-dihydro.-9H-thieno[ 2,3-c ] [ 1 ]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-methylbenzenacetamid .Příklad 50S
N- [ 4- [ ( 4,10-dihydro-9H-thieno[ 2‘,.3-c] [ 1]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2-(trifluormethyl)-4fluorbenzamid Příklad 509
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thíeno[2,3-c][1]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,5-dimethylbenzamid
252
i •4
Příklad 510
N-[4-((4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c ) [ 1)benzazepin-9yl) karbonyl] -3-chlorf enyl]-3-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 511
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thieno( 2,3-c ] [ lJbenzazepin-9yl) karbonyl ]-3-chlorf enyl ]-5-fluor-2-methylbenzamid
P ř x k 1 a d 512
N—[4—[(4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c ] [ l]běnzazepin-9yl) karbonyl ]-3-chlorfenyl]-2-chlor-4-f luorbenzamid
P ř-í klad 513
N-[4-[ (4 , lO-dihydro-9H-thieno[2,3-c ] [ 1]benzazepin-9yl )karbonyl ]-3-chlorf enyl ]-2-chlor-5-f luorbenzamid
..Příklad 514 . , . .
N- [ 4 — ['(4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c ] [ 1jbenzazepin-9yl) karbonyl ] -3-chlorf'enyl ]-2-fluor- 5- (trifluormethyl)benzamid
Příklad 515
N-[ 4-[- (4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c] [ l ]benzazepin-9yl)karbonyl ]-3-chlorf enyl]-3-f luor-5-(trif luormethyl)benzamid
Příklad 516
N- [ 4- [ (4 ,lO-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c ] [ 1 ]benzazepin-9yl) karbonyl}-3-fluorfenyl]-2-methylbenzamid
Příklad 517
N- [ 4-[ ( 4 , lO-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c] [ 1 Jbenzazepin-9yl) karbonyl ]-3-fluórfenyl ] -3 -fluor-2-methylben zamid
253
Příklad 513
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c][l]benzazepin-9yl)karbonylJ-3-fluorfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
Příklad 519
N—[4—[(4,10-dihydro-9H-thieno[2, 3-c][1jbenzazepin-9. yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2-methylbenzamid
Příklad 520
N-[4-[{4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c][1]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2,3-dimethylbenzamid
Příklad 521
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c ] [1]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2,5-dimethylbenzamid . Příklad .522
N- [ 4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c][1 ]benzazepin-9yl )-karbonyl]-3-methylfenyl ]-3-fluor-2-methýlbenzamid .Příklad 523
N- [ 4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c][ljbenzazepin-Syl)karbonyl]-3-methylfenyl]-5-fluor-2-methylbenzamid
..... ' ?'fík 1 ad 524
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c][1Jbenzazepin-9yl)karbonyl ] -3-methylf enyl ]-2,3-dichlo'rbenzamid
Příklad 525
N- [ 4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin-9yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2,4-dichlorbenzamid
Příklad 526
N- [ 4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]bérizazepin-9yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2-chlor-4-fluorbenzamid
I. .
254
Příklad 527
N-[4-[(4,l0-dihydro-9H-thieno[2,3-c][1]benzazepin-9yl)karbonyl ]-3-methylf enyl]-2-chlor-5-f luorbenzamid
Příklad 528
N-[4-[(4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c] [l]benzazepin-9yl) karbonyl ]- 3-methyl fenyl ]-2-f luor-5- (trif luormethyl) benzamid
Příklad 529
N-[4-[ (4,10-dihydro-9H-thieno[2,3-c] [l]benzazepin-9-yl)karbonyl)-3-methylfenyl]-2-methyl-4-chlorbenzamid
Příklad 530
N-[4-[ (4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c][ 1 ]benzazepin-9yl) karbonyl ]-3-methyl f enyl ]-2-methoxybenzamid
Příklad 531
N-(4-[(4 ,10-dihydro-9H-thienb[2y3-c] [l]benzazepin-9-yl) karbonyl ]-3-methylf enyl]-2-(trif luormethoxy) benzamid
Příklad 532
N- [ 4- [ (4,10-dihydro-9H-thieno[ 2,3-c][ 1 ]benzazepin-9-yl) karbonyl ]-3-methyl fenyl ] - 2- (trif luormethyl) benzamid
Příklad 533
N-[ 4-[ (4,10-dihydro-9H-thíeno[ 2,3-c] [ 1 ]benzazepin-9-yl)karbonyl )-3-methylf enyl ] -2- (thiomethyl)benzamid
Pří klad, 534
N- ( 4- [ (4,5-dihydro-2-methyl-6H-thíiazolo[ 5,4-d ] (1 ]-benzazepin-6-y1)karbonyl ] fenyl]-5-f luor-2-methylbenzamÍd
K míchanému· roztoku 0,235 g 5,6-dihydro-2-methyl6-(4-aminobenzoyl) 4H-thiazolo[ 5,4-d) [ 1 )benzazepinu v 6 ml
255 methylenchloridu se pod argonem přidá 107 μΐ triethylaminu a potom se přikape 2-methyl-5-fluorbenzoylchloridu v 1 ml methylenchloridu. V míchání se pokračuje při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného á roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se přečistí aktivním uhlím, přefiltruje přes síran hořečnatý a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu
ThrMΊ S 4“ τ’ T d ““ ....
hylacetatu v methyleuchlondu, jaxo elučního činidla. Získá se 300 mg požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky.
Analýza, vypočteno pro C27H22FN3°2S: C, 68,8; H, 4,7;
N, 8,9; F,'4,0; S, 6,8
Nalezeno:.C, 67,7; H, 4,6; N, 8,5; F, 3,7; S, 6,4.
Následující sloučeniny se připraví za podmínek uvedených v příkladu 534 a používá se v nich vhodně substituovaných aroylchloridů.
Příklad 535
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][líben za zepin- 6-yl ) karbonyl ]-3-chlorfenyl]-2,3dichlorbenzamid
Příklad 536
N- [ 4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1 ] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2methyl-4-chlorbenzamid
Příklad 537
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][líben zazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2methoxybenzamid
256
Přiklaď 538
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1 ] benzazepin-6-y1)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2methoxy-4-chlorbenzamid , Příklad 539
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [1]benzazepin-6-y1)karbony1]-3-chlorfenyl ]-2(trifluormethoxy)benzamid
P ř i k 1 a d 540
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [ 1 ]benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl ]-2(trifluormethyljbenzamid
Příklad 541
N- [4- [ {4, 5-dihydřó-2-Ťňéthyl-'6H-th'ia zblo [ 5; 4-d ] [ 1 ] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,6dichlorbenzamid
Příklad 542
N-[4- [ (4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1}benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2,3dimethylbenzamid
Příklad . 543
N- [' 4- [ ( 4,5-dihydro-2-methyl^6Hi“thiazolo[ 5,4-d] [ 1 ] ben2azepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-2',5dimethylbenzamid
Příklad 544
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][l]benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenylj-3. (trifluormethyl)benzamid
257
Příklad 545
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d](l]benzazepin-6-yl)karbonýl]-3-chlorfenyl] -2(methylthio)benzamid
P'ř í k lad 546 _N-[4-[(4,5-díhydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1 ] benza'z'epin~6^yT}'Kařbohyr]”3’zchl'ořfěnyr]’:r2~ methyl-3-thiofenkarboxamid '
.....------......---.-p ř i k l a d 547 1..........
N-[4-[(4,5-dihydro-2-roethyl~6H-thiazolo[5,4-d] [ 1 ]benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl]-3. methyl.-2-thiofenkarboxamid
Příklad 548
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl“6H-thiazolo[5f4-d][1 ]benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl]-3methyl-2-furankarboxamíd
Příklad 549
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6n-thiazolo[5,4-d][1]benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl] -2methylbenzenácetamid
Příklad 550
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1 ]benzazepin-6-yl)karbonýl]-3-chlorfenyl]-3fluor-2-methylbenzamid
Příklad 551
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][l]benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-chlorfenyl]-5-f luor-2-methylbenzamid
258
Příklad 552
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [ 1 ] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-4fluor-2-methylbenzamid
Příklad 553
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [ 1] benzazepin-6-yl)karbony1]-3-chlorfenyl]-2fluor-4-(trifluormethyl)benzamid
Příklad 554
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5, 4-d][1] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]-3fluor-5-(trifluormethylJbenzamid
Příklad 555
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5>4-d] [ 1] benzazepin-6-yl) karbonyl] -3-chlorf enyl ].-2chlor-4-fluorbenzamid
Příklad 556
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [ 1 ] benzazepin-6-yl) karbonyl }-3-chlorfenyl]-2chlor-5-fluorbenzamid
Příklad- 557
N-[4-[ (4,5-dihydro-2-methy.l-6H-thiazolo[5.r4-d] [ 1] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-chlorfenyl]~4fluor-2-(trifluormethyllbenzamid
P ř i k 1 a d 558
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [ 1 ] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-fluorfenyl]-2chlor-4-fluorbenzamid
259
Příklad 559
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-dJ [líben za zepin-6-yl) karbony 1 ]-3-fluorfenyl]-3fluor-2-methylbenzamid
Příklad 560
N-[4-[ (4,5-dihydro-2-inethyl-6H-thiazolo[ 5,4-d] [ 1]benzazepih-6-yl)karbonyl]-3-fluorfeny1]-5fluor-2-methylbenzamid
.......Pří k 1 a d 561
N-[4-[ (4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5',4-d] [1] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-fluorfenyl]-2- chlor-4-fluorbenzamid
Přiklad 562
N- C'4-[ (4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo(5 /4-d][ 1 ] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-3'fluor-2-měthylbenzamid
P -ř í‘,k lad 563
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1]benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-methylfenyl]-2methylbenzamid
Příklad 564
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1Jbenzazepin-6-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-5fluor-2-methylbenzamid
Příklad 565 ’ . N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1 ]benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2chlor-5-fluorbenzamid
.. . TW.-«+-> ..
- 260 -ί»<’
Příklad 566
N-[4-[(4,5“dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [ 1 ] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2,3dimethylbenzamid
Příklad 567
N-[4-[(4,5~dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [ 1] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2,5dimethylbenzamid
Příklad 568
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [1] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]-2,4dichlorbenzamid
Příklad 569
N-[4-[ (4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazOlO[5;4-d-J [1 ] benzazepin-6-yl)karbonyl] - 3-methylfenyl]-2methoxy-4-chlorbenzamid
Příklad 570
N- [ 4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d ] [ 1 ] benzazepin-6-yl)karbony1]-3-methylfenyl]-2(trifluormethoxy)benzamid
Příklad 571
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo{5,4-d] [ 1 ] benzazepin-6-yl)karbonyl]-3-methylfenyl]~2(methylthio)beňzamid
Příklad 572
N-['4-[ (4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo(5,4-d] [ 1 ] benzazepin-6-yl)karbonylj-3-methoxyfenyl]-2raethylbenzamid
261
Příklad 573
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[ 5,4-d ] [ 1 ] benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-methoxyfenyl]-2,4dichlorbenzamid
,. · Příklad 574.
N-[4-[.(.4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d] [ 1 ] benza-zepin^e-y r)'kařbdnyr]“3-meťhoxy feny!] - 2chlor-4-fluorbenzamid
- „ --- P ř í k 1 ad.....575 · N—[4 —[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][ 1 ] benzazepin-6-y.l·:)karbonyl-].Γ.-3-methoχ.yfenyl ] -3fluor-2-methylbenzamid
Příklad 576
N-[ 4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1] benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-methoxyfenyl]-5fluor-2-methylbenzamid ? ř í k 1 a d 577
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1 ] benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-methoxyfenyl]-2,3dimethylbenzamid
Příklad 578
N-[4-[(4,5-dihydro-2-methyl-6H-thiazolo[5,4-d][1 ] benzazepiny6-ylJkarbonyl]-3-methoxyfenyl]-2methylbenzenacetamid
Příklad 579
N-[4-[{4,5-dihydro-2-methyl-6H~thiazoÍo[5,4-d][1 ] benzazepin-6-ylJkarbonyl]-3-methoxyfenyl]-2. čhlorbenzéhacetamid
262
Příklad 580 , ll“dihydro-5-[4-[ (3-methylbutanoyl )amino]benzoyl]5H-dibenz[b,ejazepin
K míchanému roztoku 0,16 g 6,ll-dihydro-5-(4-aminobenzoyl)-5H-dibenz[b,e]azepinu ve 2 ml methylenchloridu se přidá 0,10 g triethylaminu a potom 0,09 g isovalerylchloridu. Směs se 2 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří-za sníženého tlaku. Zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a dichlormethanu, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, přefiltruje přes hydratovaný křemičitan horečnatý a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozmíchá ve smési etheru a hexanů.„Po oddělení se získá 0,21 g světle žluté pevné látky. MS(CI): 399(M+H).
- 263! -5!
A' > ίΤτ LO t; G

Claims (4)

  1. P A T E N T'-O~V. É N-Á
    v O Cl / 1/ o n; X o i_O O ^x — R -O- K—¥- - — -
    T (M
    1. Tricyklické benzazepiny obecného vzorce X kde
    Y představuje (CH2)n, atom kyslíku,, atom síry, iminoskupinu, skupinu vzorce NCOCH3, N-nižší alkyl s laž 3 atomy uhlíku, CH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHNH-nižší' alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHNH2, CHN[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2/ CHO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHS-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce * . I
    C=0 ,' kde
    I '' n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;
    A-B představuje skupinu obecného vzorce
    I I
    -(CH2)m-N nebo N-(CH^)^— , kde ·- ' ~ r~......-· · - R-3-.....- ..........................— m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2, přičemž když .
    Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n- a n znamená číslo 2, muže m představovat též číslo 0 a když n znamená Číslo 0, m může též znamenat číslo 3, přičemž také když Y představuje skupinu vzorce -(cH2)n- a n znamená číslo 2, m může též znamenat číslo 2;
    Rj_ představuje vodík, halogen (chlor, brom, fluor nebo jod), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy
    Γ .
    •to
    264 uhlíku, -SH, -SO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SO2-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CF3, nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-nižší alkyl ε 1 až 3 atomy uhlíku, -NO2, tNH2, -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1. až 3 atomy uhlíku]2,. -SO2NH2, -SO2NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2;
    £2 představuje vodík, chlor, brom, fluor, jod,’ hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R^ a R2 dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu;
    R3 představuje-skupinu obecného vzorce c=o , kde
    Ar
    Ar představuje zbytek obecného vzorce a
    X představuje kyslík, síru nebo skupinu -NCH3 nebo -N-COCH3;
    R4 představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3.atomy uhlíku, skupinu -CO-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2-nižší alkyl s 1' až 3 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
    265
    COr2 so2
    R^ představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupmu nebo ethoxyskupmu;
    Rg představuje
    a) zbytek obecného vzorce -NCOAr', -CON-Ar', i f Ra Ra
    NCON-Ar',
    R_ R.
    -NCO(CH2)n“cykloalkyl
    .. -NSO7-nižší alkyl s.l až 8 atomy uhlíku nebo
    I Ra
    -NS07-nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž [ Ra pod označením cykloalkyl se rozumí cykloalkyískupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo
    266 cyklopentenylskupina;
    Ra představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    (CHJ - N o '
    W
    -{CH2)2O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy, uhlíku nebo -ch2ch2oh; ... · tj představuje číslo 1 nebo 2;.
    <
    Rb představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    b) 'zbytek obecného vzorce kde R2 má výše uvedený význam;
    c) zbytek obecného vzorce
    Rb .
    -N-COJ , kde
    J představuje zbytek Ra, nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, O-nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, -O-nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem,
    267
    2bytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo skupin obecného vzorce kde
    K představuje halogen, hydroxyskupinu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický zbytek obecného vzorce
    D _;_ \_/_A_,_kde_:_
    G—F
    D, Ez Fa G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomu uhlíku je popřípadě substituován halogenem, nižší alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -CO-nižší alkyl s i až 3 atomy uhlíku, CHO, nižší alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -CC^-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a Ra a R£ mají výše uvedený význam';
    d) skupinu obecného vzorce
    -N-COCHAr1 Rc'
    -O-C-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-nižší' alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    -’S-(CH2)2-K^Rb ' -KH (CH-) ,-CON • -KH(CKj)q-COK^,
    -O-(CH2)2H^Rb
    A kde
    Rc představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhíku, skupinu -O-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
    268 hydroxyskupinu a má výše uvedený význam;
    Ar' představuje skupinu obecného vzorce
    R7 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu;
    Rg a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinus 1 až 3' atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl s. 1 až 3 atomy uhlíku, S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -SCF3, -OCFg, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-ni,žsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R10 představuje halogen, vodík nebo nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    W' představuje kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu N-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, NCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo NSO2~nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    -tj skupina obecného vzorce představuj e
    1) přikondenzovanou fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku,
    269 halogen, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a nižší alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
  2. 2) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího kyslík, dusík a síru,
    -3-)—šestičlenný—a-roma-tický—(-nenasy.cený-)_heter.o.cykli.cký__kruh_ obsahující 1 atom dusíku,
  3. 4) pětičlenný-.. nebo šestičlenný .aromatický...(nenasycený), heterocyklický kruh obsahující 2 atomy, dusíku, nebo
  4. 5) pětičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku, spolu s. bud jedním atomem kyslíku, nebo jedním atomem síry, přičemž tento pětičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh je popřípadě substituován nižší alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, formylskupinou, skupinou obecného vzorce
    ...... , ....... . ..... ................
    Rb halogenem nebo nižší alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceutický vhodné soli; estery a proíéčivové formy.
    „ 2... Tricyklické benzazepiny podle nároku 1, zvolené ze souboru- zahrnujícího sloučeniny obecných vzorců
    270 kde m představuje celé číslo s hodnotou od 1 do 2;
    R-j- představuje vodík, halogen (chlor, brom, fluor nebo jod), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SH, -SO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    -SO2~nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CF3, nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-nižší alkyl s 1 až 3'atomy uhlíku, -NO2, -NH2' -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2, -SO2NH2, -SO2NH-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl ε 1 až 3 atomy uhlíku]2;
    R2 představuje vodík, chlor, brom, fluor, jod, hydroxyskupinu, nižší- alkyl skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R-j. a R2 dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu;
    R3 představuje skupinu obecného vzorce
    C=0 , kde
    I
    Ar
    Ar představuje zbytek obecného vzorce
    Rg představuje vodík, methylskupinu, ethylskupínu, chlor,
    271 brom, fluor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu;
    představuje zbytek obecného vzorce -NCOAr', -CON-Ať, NCON-Ar',
    1 l i l Ra Ra Ra Ra
    -NCOCH2Ar' nebo -CH2COAr' ;
    -NCO(CH2)n-cykloalkyl,
    R.
    1-4 pod označením cykloalkyl se rozumí cykloalkylskupina- se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopentenylskupina; Ar' představuje zbytek obecného vzorce - ...
    Ra a R^ nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R? představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ..ethoxyskupinu nebo
    .. trif luormethylskupinu; - -
    R8 a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -SCFg,.-OCF3 , halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-nižší alkyl ε 1 až 3 atomy uhlíku;
    272
    W’ představuje kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu N-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, NCO-nižŠí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo NSO2-nižší alkyl s l až 3 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    3. Tricyklické benzazepiny podle nároku 1 obecného vzorce
    -¾¾
    Y představuje atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, nebo-skupinu N-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;...
    R£ představuje vodík, halogen (chlor, brom, fluor nebo jod), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SH, -SO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    -SO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyl s l 'áž 3 -atomy uhlíku, “CF3, nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-nižší alkyl s 1 'až 3 atomy uhlíku, -NO2, -NH2, -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku)2, -SO2NH2, -SO2NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2;
    R2 představuje yuůík, chlor,,brom, fluor, jod, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo O-niŽší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R-L a R2 dohromady'představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu;
    212
    R3 představuje skupinu obecného vzorce
    C=0 , kde
    Ar
    Ar představuje zbytek obecného vzorce R7
    R5 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu nebo ěthoxyskupinu;
    Rg představuje zbytek obecného vzorce
    -NCOAr', -CON-Ar', NCON-Ar', -NC0(CH7)--cykloalkyl,
    L I . . I I .. I
    Ra . Ra . Ra Ra Ra .
    f
    - ~--=NCOCH'-Afně'b'Ó~-CH2'COAř' .....’ pod označením cykloalkyl se'rozumí cykloalkyískupina se ----- -------- -3. -a2„„6._A.tomy_uhl.íku.,—cy.klohexeny-lskupina - nebo - .---------- - cyklopentenylskupina;
    Ar představuje zbytek obecného vzorce
    274
    Ra a Rk nezávisle představuje vždy atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupínu;
    r7 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupínu, chlor, ’ - x K ' brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo 'trif luormethylskupinu;
    Rg a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu s 1 aŽ 3 atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, S-nižší alkyl.s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -SCF3, -OCF3, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    W' představuje kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu N-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, NCO-nižší alkyl s Γ až 3 atomy uhlíku nebo NSO2-nižší alkyl- s 1 až 3- atomy-uhlíku·;· - - a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    . ' . ' >
    4. Farmaceutický přípravek vhodný pro léčbu chorob, pro něž je charakteristická nadměrná renální reabsorpce vody, jakož i kongestivního srdečního selhání, cirrhosy jater, nefrotického syndromu, poškození centrálního nervového systému, choroby plic a hyponatremíe u savců, vyznačující setím, že obsahuje vhodný farmaceutický nosič a účinné množství tricyklického benzazepinu. podle nároku 1. ...
    5. Tricyklické benzazepiny podle nároku 1, pro léčbu chorob, pro něž je charakteristická nadměrná renální reabsorpce vody, jakož i kongestivního srdečního selhání, cirrhosy jater, nefrotického syndromu, poškození centrálního nervového systému, choroby plic a hyponatremíe u savců.
    275
    6. Způsob výroby tricyklických benzazepinů obecného vzorce I
    Y představuje (CH2)n, atom kyslíku, atom síry, iminoskupinu, skupinu vzorce NCOCH3, Nenižší'alkyl sd až 3 atomy uhlíku/ CH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHNH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHNH2, CHN[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2, CHO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHS-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce
    C=O , kde ’ : .
    I n představuje celé číslo s hodnotou od 0 do 2;
    A-B představuje skupinu obecného vzorce
    I ' 1 “fCH2)m_y nebo N-(CH2)m- r *de • . R3 . R3 .
    m představuje celé číslo s hodnotou oď Ϊ do 2, přičemž když Y představuje skupinu vzorce -(CH2) - a n znamená číslo 2, může m představovat též číslo 0 a když n znamená číslo 0, m může též znamenat, číslo 3, přičemž také když Y představuje skupinu vzorce -(CH2)n- a n znamená'číslo 2, m může též znamenat číslo 2;
    R^ představuje vodík, halogen (chlor, brom, fluor nebo jod), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -Ξ-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SH, -SO-nižší alkyl s 1 až 3. atomy uhlíku, -SO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyl
    276 s 1 až 3 atomy uhlíku, -CF-j, nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -NO2, -NH2, -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíkuJ2, -SO2NH2, -SO2NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku)2;
    R2 představuje vodík, chlor, brom, fluor, jod, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo O.-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R1 a R2 dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu;
    R3 představuje skupinu obecného vzorce
    X představuje kyslík, síru nebo skupinu -NCH3 nebo
    -N-COCH3;
    R4 představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2~nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek obecného
    Rej představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu;
    2Π
    Rg představuje
    a) zbytek, obecného vzorce
    -NCOAr', -CON-Ár', NCON-Ar*, -NCO(CH?)n-cykloalkyl, “NSO2~„nižší_a 1 ky.l_._s..1 _až„8_atomy, uhlíku nebo.
    R.
    -NSC^-nižší alkenyl s l až 8 atomy uhlíku,, přičemž
    -pod-označením-''cyk-l-oaikyl -se--rozumí 'cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopentenylskupina; a , .
    b) zbytek obecného vzorce
    278
    Ar’ představuje zbytek obecného vzorce
    R
    R
    1 n
    S
    R
    Ra nezávisle představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    R7 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu;
    Rg a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu O-niŽší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku·, S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, .· : trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -SCF3, -OCFg, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-nižší alkyl s i až 3'atomy uhlíku;
    R10 představuje halogen, vodík nebo nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    W představuje kyslík, síru, iminoskupinu', skupinu N-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, NCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo NSC^-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    skupina obecného vzorce 1 představuje
    l) přikondenzovanou fenylskupinu, která je popřípadě
    279 substituována jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen, aminoskupinu, nižší alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a nižší alkylaminoskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    2) pétičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 heteroatom zvolený ze souboru zahrnujícího 'ky sl ík 7d u s ík—a— sí-r tr;-:---3) šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující-1-atom dusíku, - -4) pétičlenný nebo šestičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 2 atomy dusíku, nebo
    5) pétičlenný aromatický (nenasycený) heterocyklický kruh obsahující 1 atom dusíku, spolu s buď jedním atomem kyslíku, nebo jedním atomem síry, přičemž tento pétičlenný nebo šestičlenný heterocyklický kruh je, popřípadě substituován ňlTši“aIkýTškupinbů‘ š' T^áz . 3 atomy_úh'lí'ku /halogenenvnebo nižší alkoxyskupinou s 1 až'3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce Ar c=o
    280 kde Q představuje zbytek doplňující výše uvedenou sloučeninu na aroylchlorid nebo-arylkarboxylovou kyselinu aktivovanou konverzí na směsný anhydrid nebo aktivovanou peptidovým kondenzačním činidlem.
    7.
    Tricyklické benzazepiny podle nároku 1 obecného vzorce kde
    R-^ představuje vodík, halogen (chlor, brom, fluor nebo joď), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SH, -SO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SO2-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyl s’ 1 až 3 atomy uhlíku,,.-CF3 í nižší alkyl’ s 1 až-3 atomy uhlíku, O-nižší alkyl s 1 až 3. atomy uhlíku, -N02, -NH2, -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]^/ -S02WH2/ -SO2NH-nižší alkyl ε 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl s l až 3 atomy uhlíku]2;
    R2 představuje vodík,' chlor, brom, fluor, jod, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo a R2 dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu;
    R3 představuje skupinu obecného vzorce
    C=0 , kde
    Ar
    281
    X představuje kyslík, síru nebo skupinu -NCH3 nebo -N-COCH
    R představuje zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího vodík/nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce
    -_(CH2.).q-OH.,......_=_(..CH2-). -.O.^alky-1—s-1--až 3- a-tomy—uhl-í-ku;· q představuje číslo 1 nebo 2;
    R4 představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.,...skupinu..-C0=nižsí- alkyl až—3--a-tomy uhlíku-,.....SO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce „
    C.O so2R5 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu;
    282
    Rg představuje
    a) zbytek obecného vzorce
    -NCOAr', -CON-Ar', NCON-Ar’, -NCO(CH2)n-cykloalkyl,
    R.
    Ra Ra
    R.
    i
    -NSO2-nižší alkyl s
    1 až 8 atomy uhlíku nebo
    R.
    -NSO2~nižší alkenyl s
    1 až 8 atomy uhlíku, přičemž ·.
    pod označením cykloalkyl se rozumí cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopentenylskupina;
    Ra představuje atom vodíku,'methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    -(CHjq-<Rb . -(CHJ -ZX -<CH2) -H ' 2 Z q (CH2)q- H
    283
    -(CH2)20-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -CH2CH2OH;
    Rb představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    b) zbytek obecného vzorce \
    —N—N kde R2 má výše uvedený význam;
    c} zbytek obecného vzorce .
    fh
    -N-COJ , kde
    J představuje zbytek Ra,_nižší alkýlskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, O-nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, -O-nižsí alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným- nebo přímým řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo. skupinu obecného vzorce -CH2vK, kde
    K představuje halogen, hydroxyskupinu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický zbytek obecného vzorce
    D'
    -Z ^E / F , kde
    284
    A.,
    D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován halogenem, nižší alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHO, nižší alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -CO2~nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a
    Ra a Rb mají výše uvedený význam;
    d) skupinu obecného vzorce
    Ra [
    -N-COCHAr’
    I Rc · o
    II
    -O-C-nižší alkyls 1 až'3 atomy uhlíku,
    -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    -S-(CHjj2-K^Rb -HK(CH2) -C0H^Rb -KH(CHj) -COH^Sb Rb Rb ' ' Rb . X.
    kde
    Rc představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a
    R^ má výše uvedený význam;
    Ar’ představuje skupinu obecného-..vzorce <4,«
    285 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu;
    Rg a Rg nezávisle představuje vždy vodík., nižší -alkylskupinu s i až 3 atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -SCF^, -OCF3, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu..NH-nižší alkyl s l až 3 atomy uhlíku;
    R10 představuje halogen, vodík nebo nižší alkylskupinu s 1 až~ 3' atomy uhlíku;
    W' představuje kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu N-nižší. alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, NCO-nižší alkyl s i až 3 atomy uhlíku nebo- NSO2~nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;.
    a jejich farmaceuticky vhodné soli..
    8. Tricyklické benzazepiny podle nároku 1 obecného ..
    vzorce
    R^ představuje vodík, halogen (chlor., brom, fluor nebo' jod), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -S-niŽší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SH, -SO-nižší alkyl ε 1 až 3 atomy uhlíku,
    -SO^-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CF-j, nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N02, -HH2,
    286
    -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2, -SO2NH2, -SO2NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2?
    R2 představuje vodík, chlor, brom, fluor, jod, hydroxyskůpinu, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R^ a R2 dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyškupinu;
    R3 představuje skupinu obecného vzorce f
    C=0 , kde
    Ar
    Ar představuje zbytek obecného vzorce
    X představuje- kyslík, síru nebo skupinu -NCH3 nebo -N-COCH3;
    R představuje zbytek, který je nezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce *CH2)rK\ ,
    -(ch2)H
    287
    -(CH2)q-OH, -{CH2)q-O-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    q představuje číslo 1 nebo 2;
    R4 představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -CO-nižší alkyl s 1 áž 3 átomý uhlíku, so2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce .
    Rg představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu;
    Rg představuje ·''
    a) zbytek obecného vzorce
    -NCOAr', -CON-Ar’, NCON-Ar-NCO( CH2 )n-cykloalkyl,
    -NSO2-nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
    288
    -NSO->-nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž
    I Ra pod označením cykloalkyl se rozumí cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopentenylskupina;
    Ra představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce /Rb
    -(CH2)2°~nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -CH2CH2OH; ;
    Rk představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    b) zbytek obecného vzorce \
    II— N kde R2 má výše uvedený význam;
    c) zbytek obecného vzorce
    289
    -N-COJ , kde
    J představuje zbytek Ra, nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nižší a lkeny-1 skupi nu se 2 až 8 atomy uhlíku s- rozvětveným nebo přímým řetězcem, O-nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, -o-nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem,
    4 oř Ύ-a Hwrí rn řn γ·» ηυ nohn. f* cs 4* r* s H \ r Η γ* γί i- H S 0 ΊΛ 1) fikum Π11 obecného vzorce -CH2-K, kde
    K představuje halogen, hydroxyskupinu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický zbytek obecného vzorce kde \ GD, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován halogenem, nižší alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, ČHO, nižší aíkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -CO2-nižší alkyl s l až 3 atomy uhlíku a
    Ra a R^ mají'.výše uvedený ^význam;
    d) skupinu obecného vzorce
    R-N-COCHAr
    Rc,
    - 290 - Ml·
    Π
    -o-C-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R kde
    Rc představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a
    Rb má výše uvedený význam;
    Ar' představuje skupinu obecného vzorce
    R-y představuje vodík, methylskupinu, ethylskupínu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu;
    R8 a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, S-nižší alkyl ε 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu
    -SCF3., -OCFg, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    298 -(CH2)q-0Hí -(CH2) -O-alkyl s i až .3 atomy uhlíku;
    R4 představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
    Rg představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu;
    Rg představuje
    a) zbytek obecného vzorce r- .
    -NCOAr', -CON-Ar', NCON-Ar', -NCO(CH2)n-cykloalkyl,
    -NSO2~nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
    -NSČ>2-nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž
    299 pod označením cykloalkyl se rozumí cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopentenylskupina;
    i .* f
    i i
    í
    Ra představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce
    Z“\.
    H C w
    -(CH2)2O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -CH2CH2OH;
    q. představuje číslo l.nebo 2;
    R^ představuje atom vodíku, methylskupinu. nebo ethylskupinu;
    b) zbytek obecného vzorce kde R2 má výše uvedený význam;
    c) zbytek obecného vzorce
    -N-COJ , kde
    J představuje zbytek Ra, nižší-alkylskupinu s 1 až 8 atomy
    300 uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, O-nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, -O-nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo skupinu obecného vzorce kde
    K představuje halogen, hydroxyskupinu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický zbytek obecného vzorce , kde
    D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován halogenem, nižší alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku,_hydroxyskupinou, skupinou -CO-nižsí alkyl s 1 až
    3 atomy uhlíku, CHO, nižší alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -CC^-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a
    Ra a Rj^ mají výše uvedený-význam;
    d) skupinu obecného vzorce
    -N-COCHAr
    -0-C-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku/
    301 kde
    Rc představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a . R^ má výše uvedený význam;
    Ar' představuje skupinu obecného vzorce představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, ' brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu;
    Rs a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyan.oskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -SCFg, -OCFg, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-nižší alkyl s l až 3 atomy uhlíku;
    R10 představuje halogen, vodík nebo nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    W* představuje kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu N-nižší
    302 alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, NCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo NSC^-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    11. Tricyklické benzazepiny podle nároku 1 obecného vzorce kde
    A-B představuje skupinu obecného vzorce
    -CH2-N nebo N-CH2~;
    R R.
    -------—.....Rj—představuje-vodík-, -hal-ogen--(-chlor·,· brom-,-fluor-nebo- jod)-, hydroxyskupinu, skupinu vzorce -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SH, -SO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyls 1 až 3 atomy uhlíku, -CF3, nižší alkyl s 1 až 3 atomy
    ----------:----u h 1 i ku., —0 - ní-ž Š -i—al-k yi—s —1—a-ž - -3- -a-t o my—u h-l-í-k-u-,—-- NO 2—-—-N-H 2--,-‘ -—
    -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2, -SO2NH2, -SO2NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2;
    R2 představuje vodík, chlor, brom, fluor, jod, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s l až 3 atomy uhlíku nebo O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R^ a R2 dohromady představují methylendioxyskupinu nebo
    303 ethylendioxyskupinu;
    R3 představuje skupinu obecného vzorce c=0 , kde
    Ar
    Ár představuje zbytek obecného vzorce
    X představuje kyslík, síru nebo skupinu -NCH3 nebo -N-C0CH3;
    R představuje- zbytek·, který jenezáv-isle-zvolen-.ze.-SOuboru.. zahrnujícího vodík, nižší aíkylskupinu s .1 až 3 atomy uhlíku, skupiny obecného vzorce
    Í'CH2)<X\ ,
    (ch2)s-k o 'CH2)q-OH, -(CH2)q-O-alkyl s 1 až 3 .atomy uhlíku;
    R4 představuje vodík, nižší aíkylskupinu s 1 až 3 atomy' uhlíku, .skupinu -CÓ-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce v
    304
    Rg představuje vodík, methylskupinu, ethylskupínu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu;
    Rg představuje
    a) zbytek obecného vzorce
    -NCOAr', -C0N-Arr, NCON-Ar*, -NCO{CH2)n-cykloalkyl,
    R.
    Ra Ra Ra
    R.
    •KCOCHjAf ' ,
    -K-SO.
    //
    K-SQ.CH,
    I
    -Κ-Ρ--0 — 2
    -K-F
    I
    R.
    Ϊ ,R7
    4JS02nižší_ alkyl s _1 až 8 atomy uhlíku nebo _ Ra '
    -NSO-p-nižší. alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž i
    R„
    -pod—o-z-načen-í-m—'ey-k-l-oa-l-k-y-l-^se—r-o-z-um-í-ey-k-lea-l-k-y-l-sk-upi-na—se—------------3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopentenylskupina;
    Ra představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupínu nebo skupinu obecného vzorce “(ch3)chx
    305 — (CH2) 20-nžši alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -ch2ch2oh;
    q představuje číslo 1 nebo 2;
    představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    b) zbytek obecného.vzorce kde R2 má výše uvedený význam;
    c) zbytek obecného.vzorce
    -N-COJ ', kde
    J představuje zbytek R , nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku š rozvětveným nebo přímým řetězcem, O-nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, -o-nižší alkenylskupinu se. 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo skupinu obecného vzorce -CH2“K, kde
    K představuje halogen, hydroxyskupinu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický zbytek obecného vzorce
    D \ _ /
    G— F
    306
    D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován halogenem, nižší alkylskupinou s 1 až 3 .atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -CO-nižší alkyl s l až 3. atomy uhlíku, CHO, nižší alkoxyskupinou.s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -CO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a
    Ra a Rb maj”í výše uvedený význam;
    d) skupinu obecného vzorce
    -N-COCHAr'
    I!
    -O-C-nížší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R kde
    Rc představuje halogen, alkylskupinu ε 1 až·3 atomy uhlíku, skupinu -O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a
    Rb má výše uvedený význam;
    Ar' představuje skupinu obecného vzorce
    307
    Ry představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu;
    Rg a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -SCF3, -OCF3, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R10 Představuje halogen, vodík nebo nižší alkylskupinu s 1 až 3·. atomy uhlíku;
    W představuje kyslík, siru, iminoskupinu, skupinu N-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, ŇCO-nižší alkyl ε 1 až 3 atomy uhlíku nebo NSO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    12. Tricyklické benzazepiny podle nároku 1 obecného vzorce
    308 kde m představuje celé číslo 1 nebo 2;
    R-L představuje vodík, halogen (chlor, brom, fluor nebo jod), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -S-nižší alkyl s 1 az 3 atomy uhlíku, -SH, -SÓ-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SO2-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -co-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CF3, nižší alkyl s 1 až 3 atomy_ uhlíku, O-nižší alkyl s l až 3 atomy uhlíku, -NO2, -NH2, -NHCO-nižší alkyl s 1'až 3 atomy uhlíku, -N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2, -S02NH2, -SO2NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl s i až 3 atomy, uhlíku]2; . . ·
    R2 představuje vodík, chlor, brom, fluor, jod, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    RjL a R2 dohromady představuj í. methylendioxyskupinu nebo ethy-lend-ioxyskupinu; ----------— —- ...... -·- - —
    R3 představuje skupinu obecného vzorce f
    C=0 , kde ___________________________1____L _
    Ar
    Ar představuje zbytek obecného vzorce.
    *7
    309
    X představuje kyslík, síru nebo skupinu -NCH3 nebo -N-COCH3;
    R4 představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až- 3· atomy uhlíku, skupinu -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, so2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek obecného .vzorce nebo ethoxyskupmu;
    R^ představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu
    Rg představuje
    a) zbytek obecného, vzorce
    -NCOAr*, -CON-Ar',.
    NCON-Ar' , -NCO(CJÍ2->n-cykloalkyl,
    -NSO2-nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
    -NSO2-nižší alkenyl s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž
    310 pod označením cykloalkyl se rozumí cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopentenylskupina;
    Ra představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce (CH2)q-K\^ , -(CH2),-N
    -(CH2)q-H
    -(CH2)2°“nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -CH2CH2OH; , q představuje číslo 1 nebo 2; '' ·
    Rb představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    b) zbytek obecného vzorce kde R2 má výše uvedený význam;
    c) zbytek obecného vzorce “N-COJ , kde
    311
    J představuje zbytek Ra, nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, O-nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, -O-nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo skupinu obecného vzorce -CHj-K,. kde
    K představuje halogen, hydroxyskupinu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tetrahydrothiofenu nebo heterocyklický zbytek obecného vzorce , kde
    G_F
    D, E, F a G představuje vždy atom- uhlíku nebo ;dusíku, ' přičemž každý, z těchto atomů uhlíku je popřípadě substituován halogenem, nižší alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, skupinou -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHO, nižší alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinou -CO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a
    Ra a R^ mají výše -uvedený význam;
    d) skupinu obecného vzorce
    -N-COCHAr*
    -O-C-nižs-í alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -S-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,
    II
    312
    -HH(CH2)q *H(CH2)q-C.0H^Rb kde
    -R—předsfeavuje—haiogenT—a-l-k-yi-sk-upi-nu-s—1—až—3-atomyuhlíku, skupinu -O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu a ’
    Rb má výše uvedený význam;
    ArT představuje skupinu obecného vzorce
    R? představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trifluormethylskupinu;
    .R 8 „a. JR g_..n ez á vi s l.e...př e.d s.t.a.v.u j e. „ v.ždy__vod. ík_,.. niž š í. a. 1 ky 1s ku pi n u s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl s. 1 až 3 atomy uhlíku, Ξ-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, skupinu -SCFg/ -OCF3, halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo skupinu NH-nižší alkyl s i až 3 atomy uhlíku;
    R10 představuje halogen, vodík nebo nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    W' představuje kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu N-nižší
    313 alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, NCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo NSO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli;
    ! 13. Tricyklické benzazepiny podle nároku 1 obecného vzorce «kde .^3
    Y. představuje kyslík, síru, iminoskupinu nebo skupinu -N-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    Rj. představuje vodík, halogen (chlor, brom, fluor nebo jod), hydroxyskupinu, skupinu vzorce -Ξ-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SH, -SO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -SO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -CF3, nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -NO2, -NH2, -NHCO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,--N-[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2, -SO2NH2, -SO2NH-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -SO2N[nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku]2;
    R2 představuje vodík, chlor, brom, fluor, jod, hydroxyskupinu, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
    R-j. a r2 dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu;
    314 R3 představuje skupinu obecného vzorce
    C=0 , kde !
    Ar
    Ar představuje zbytek obecného vzorce
    X představuje kyslík, síru nebo skupinu -NCH3 nebo -N-COCH3;
    R4 představuje vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -CO-nižsí alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, SO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo zbytek obecného vzorce
    R5 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu;
    Rg představuje
    a) zbytek obecného vzorce
    -NCOAr', -CON-Ar', NCON-Ar', -NCO(CH2)n-cykloalkyl,
    315
    -NSO2~nižší alkyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo
    -NSO2-nižší alkenyl-s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž pod označením cyklóalkyl se rozumí cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, cyklohexenylskupina nebo cyklopenteny1skupina;
    Ra představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu nebo skupinu obecného vzorce , ) -K 0 ', .
    - (CH2) 2O-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo -CH2CH2OH;
    q představuje číslo 1 nebo 2;
    Rb představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
    b) zbytek obecného vzorce
    316 kde R2 raá výše uvedený význam;
    c) zbytek obecného vzorce
    -N-COJ , kde
    J představuje zbytek Ra, nižší alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, O-nižší alkylskupinu s 1 až 8...atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem, -O-nižší alkenylskupinu se 2 až 8 atomy uhlíku s rozvětveným nebo přímým řetězcem,
    .............;----- -_zby±ek_-te.trahy-drof.ur.anu_.nebo..tetr.ahydrotbiofenu .nebo . skupinu.
    obecného vzorce -CH2-K, kde
    K představuje halogen, hydroxyskupinu, zbytek tetrahydrofuranu nebo tětrahydrothiofenu nebo heterocvklický
    -------------zby-tek-obecného—vzorce.-,---------------------- . -........ .. .... . _ . . _______
    -N . x'E , kde \ _ / ' G — F
    D, E, F a G představuje vždy atom uhlíku nebo dusíku, přičemž každý z těchto atomů.uhlíku je popřípadě substituován halogenem, nižší alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxysku-pinou, skupinou -CO-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, CHO, nižší alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy
    317 uhlíku, skupinou -CO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku a
    Ra a R^ mají výše uvedený význam;
    d) skupinu obecného vzorce . .
    -N-COCHAr’
    - Λ .1 : RC'
    .ί·'·1 H
    0 ' y
    -O-C-nižší alkylus 1 až 3 atomy uhlíku, -S-nižší alkyl s. 1 až 3 atomy uhlíku,
    ' -S-(CH2)2-<Rfc »b , , -kh(ch2) -cok/''**’ 1 hhícHjJ^-cok: ,U -o-(CH2)2N^Rb.: A č. i l kde ýy Y -ři r-.' Rc představuje halogen, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu -o-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo
    hydroxyskupinu a
    R^ má výše uvedený význam;
    318 r,7 představuje vodík, methylskupinu, ethylskupinu, chlor, brom, fluor, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo trif -luormethylskupinu ;
    R8 a Rg nezávisle představuje vždy vodík, nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu O-nižší alkyl ε 1 až 3 atomy uhlíku, S-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, .tr.if.l.uorme.thy.lsk.upin.u.,_kyanoskupinu.,_hydroxy_skupinu, skupinu . -SCF3 , -OCF-j, : halogen, nitroskupinu, aminoskupinu nebo >
    skupinu-NH-nižší alkyl s‘ 1 až 3 atomy uhlíku; A,
    R10 představuje halogen, vodík nebo nižší alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    W představuje kyslík,,síru, iminoskupinu, skupinu N-nižší . r ' alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, NGO-nižší alkyl s 1 až 3 atom uhlíku nebo NSO2-nižší alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku;
    a jejich farmaceuticky vhodné'soli'
CZ941798A 1993-07-29 1994-07-26 Tricyclic benzazepines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon CZ179894A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10000393A 1993-07-29 1993-07-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ179894A3 true CZ179894A3 (en) 1995-02-15

Family

ID=22277639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ941798A CZ179894A3 (en) 1993-07-29 1994-07-26 Tricyclic benzazepines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5512563A (cs)
EP (1) EP0640592B1 (cs)
JP (1) JP3630449B2 (cs)
KR (1) KR100347478B1 (cs)
CN (1) CN1064354C (cs)
AT (1) ATE175198T1 (cs)
AU (1) AU676737B2 (cs)
BR (1) BR1100538A (cs)
CA (1) CA2128955C (cs)
CZ (1) CZ179894A3 (cs)
DE (1) DE69415614T2 (cs)
DK (1) DK0640592T3 (cs)
EC (1) ECSP941135A (cs)
ES (1) ES2125377T3 (cs)
FI (4) FI108433B (cs)
GR (1) GR3029758T3 (cs)
HU (1) HU221017B1 (cs)
IL (1) IL110436A (cs)
NO (1) NO308601B1 (cs)
NZ (2) NZ299340A (cs)
PE (1) PE17995A1 (cs)
PL (1) PL181918B1 (cs)
RU (1) RU2149160C1 (cs)
SG (1) SG52312A1 (cs)
SK (1) SK281194B6 (cs)
TW (1) TW402592B (cs)
ZA (1) ZA945604B (cs)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2228405T3 (es) * 1993-07-21 2005-04-16 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediarios para la produccion de derivados benzazepina condensados.
US5739128A (en) * 1993-07-29 1998-04-14 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5693635A (en) * 1993-07-29 1997-12-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5843952A (en) * 1993-07-29 1998-12-01 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5869483A (en) * 1993-07-29 1999-02-09 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5736538A (en) * 1993-07-29 1998-04-07 American Cyanamid Company Tricyclic Benzazepine vasopressin antagonists
US5834461A (en) * 1993-07-29 1998-11-10 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5552399A (en) * 1994-11-02 1996-09-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted tetracyclic azepine derivatives
US5532235A (en) * 1995-01-17 1996-07-02 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
AR002459A1 (es) * 1995-01-17 1998-03-25 American Cyanamid Co Antagonistas de vasopresina de benzacepina triciclicos, una composicion farmaceutica que los contiene, un metodo para tratar enfermedades y unprocedimiento para su preparacion.
US5849735A (en) * 1995-01-17 1998-12-15 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5756497A (en) * 1996-03-01 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO1997047624A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-18 American Cyanamid Company Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5880122A (en) * 1996-11-01 1999-03-09 American Home Products Corporation 3-Carboxamide derivatives of 5H-pyrrolo 2,1-c! 1,4!-benzodiazepines
AUPO395396A0 (en) * 1996-12-02 1997-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamide derivatives
US6194407B1 (en) 1997-07-30 2001-02-27 American Home Products Corporation Tricyclic pyrido vasopressin agonists
US6511974B1 (en) 1997-07-30 2003-01-28 Wyeth Tricyclic vasopressin agonists
BR9811559A (pt) * 1997-07-30 2000-09-12 American Home Prod Agonistas tricìclicos de vasopressina
CA2304117A1 (en) * 1997-09-04 1999-03-11 Dirk A. Heerding Integrin receptor antagonists
CN1119334C (zh) 1997-11-20 2003-08-27 哈佛学院校长及员工 用于治疗或预防以异常细胞增殖为特征之疾病的经取代的11－苯基－二苯并吖庚因化合物
US6800658B2 (en) * 1997-11-20 2004-10-05 Children's Medical Center Corporation Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment of prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
US6291449B1 (en) 1998-09-23 2001-09-18 Children's Medical Center Corporation Use of 11-phenyl-dibenzazepine compounds to treat diarrhea or scours
US6992079B2 (en) * 1997-11-20 2006-01-31 President Fellows of Harvard College Substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation
WO1999038533A1 (en) * 1998-01-28 1999-08-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives or remedies for vision disorders
AR018818A1 (es) * 1998-04-03 2001-12-12 Yamano Masaki Una composicion farmaceutica para la terapia de un edema.
US7138393B2 (en) * 1998-07-24 2006-11-21 Wyeth Biologically active vasopressin agonist metabolites
US6090803A (en) * 1998-07-24 2000-07-18 American Home Products Corporation Tricyclic vasopressin agonists
US6235900B1 (en) 1999-02-04 2001-05-22 American Home Products Corporation Tricyclic pyridine N-oxides vasopressin agonists
US6344451B1 (en) 1999-02-04 2002-02-05 American Home Products Pyrrolobenzodiazepine carboxyamide vasopressin agonists
US6297234B1 (en) 1999-02-04 2001-10-02 American Home Products Corporation Arylthiophene vasopressin agonists
US6620807B1 (en) 1999-02-04 2003-09-16 Wyeth Pyridobenzodiazepine and pyridobenzoxazepine carboxyamide vasopressin agonists
GB0015601D0 (en) * 2000-06-26 2000-08-16 Ferring Bv Novel antidiuretic agents
WO2002002488A2 (en) * 2000-06-30 2002-01-10 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for modulating nuclear receptor coactivator binding
WO2002002531A1 (en) 2000-07-05 2002-01-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
US6900200B2 (en) 2001-04-12 2005-05-31 Wyeth Tricyclic hydroxy carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7326700B2 (en) * 2001-04-12 2008-02-05 Wyeth Cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7109193B2 (en) 2001-04-12 2006-09-19 Wyeth Tricyclic diazepines tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7064120B2 (en) * 2001-04-12 2006-06-20 Wyeth Tricyclic pyridyl carboxamides and derivatives thereof tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7202239B2 (en) * 2001-04-12 2007-04-10 Wyeth Cyclohexylphenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US6977254B2 (en) * 2001-04-12 2005-12-20 Wyeth Hydroxy cyclohexenyl phenyl carboxamides tocolytic oxytocin receptor antagonists
US7022699B2 (en) 2001-04-12 2006-04-04 Wyeth Cyclohexenyl phenyl diazepines vasopressin and oxytocin receptor modulators
ES2666188T3 (es) * 2001-10-12 2018-05-03 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Antagonistas del v1a de vasopresina beta-lactámicos
AR044782A1 (es) 2003-06-17 2005-10-05 Ortho Pharma Corp Espirobenzazepinas sustituidas utiles como antagonistas de los receptores de vasopresina
WO2005103693A2 (en) * 2004-04-27 2005-11-03 Galapagos N.V. Methods, compositions and compound assays for inhibiting amyloid-beta protein production
EP1627876A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-22 Ferring B.V. Heterocyclic condensed compounds useful as antidiuretic agents
EP1632494A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-08 Ferring B.V. Vasopressin v1a antagonists
AU2006227199A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
PE20080145A1 (es) * 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
US7662831B2 (en) 2006-07-27 2010-02-16 Wyeth Llc Tetracyclic indoles as potassium channel modulators
US7601856B2 (en) 2006-07-27 2009-10-13 Wyeth Benzofurans as potassium ion channel modulators
ATE532786T1 (de) 2006-09-22 2011-11-15 Janssen Pharmaceutica Nv Spirobenzazepine als vasopressinantagonisten
CA2665851A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Spiro benzazepines as vasopressin antagonists
CN101573333B (zh) * 2006-10-28 2013-06-12 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰酶抑制剂
WO2009078999A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolo-, oxazolo-, and thiazolopyrimidine modulators of trpv1
EP2403860B1 (en) 2009-03-04 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole as hcv polymerase inhibitors
WO2011005842A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
WO2012003436A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating post traumatic stress disorder
CN103923007B (zh) * 2014-01-03 2016-07-06 大连理工大学 一类吖啶类化合物及其应用
PT3116316T (pt) 2014-03-13 2019-09-30 Assembly Biosciences Inc Moduladores alostéricos da proteína do núcleo da hepatite b
NZ724718A (en) 2014-03-28 2023-04-28 Azevan Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating neurodegenerative diseases
TWI730985B (zh) 2015-09-15 2021-06-21 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
CN106083728B (zh) * 2016-06-01 2018-06-05 洛阳师范学院 二芳基并二氮杂卓类化合物的合成方法
AU2017326356A1 (en) 2016-09-15 2019-04-11 Assembly Biosciences, Inc. Hepatitis B core protein modulators
SG11201908012SA (en) 2017-03-02 2019-09-27 Assembly Biosciences Inc Cyclic sulfamide compounds and methods of using same
EP3596070A1 (en) 2017-03-13 2020-01-22 Assembly Biosciences, Inc. Process for making hepatitis b core protein modulators
WO2019055913A1 (en) 2017-09-15 2019-03-21 Azevan Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF BRAIN INJURY
WO2020059660A1 (ja) * 2018-09-20 2020-03-26 日清食品ホールディングス株式会社 ＥＮａＣ活性化能を有する化合物
JP7330828B2 (ja) * 2018-09-20 2023-08-22 日清食品ホールディングス株式会社 ＥＮａＣ活性化能を有する化合物
EP3946301A4 (en) * 2019-04-02 2023-08-09 The University of Chicago REMODILINS FOR RESPIRATORY TRACT REMODELING AND ORGAN FIBROSIS
US12600729B2 (en) 2021-03-05 2026-04-14 Shanghai Jeyou Pharmaceutical Co., Ltd. New-type benzazepine fused ring derivative
TWI866438B (zh) * 2022-09-05 2024-12-11 大陸商上海濟煜醫藥科技有限公司 苯並氮雜卓並環化合物鹽型、晶型及其應用
WO2026002248A1 (zh) * 2024-06-28 2026-01-02 上海济煜医药科技股份有限公司 作为v2受体拮抗剂的苯并氮杂卓并环衍生物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0382185B1 (en) * 1989-02-10 1994-06-15 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
DK0450097T3 (da) * 1989-10-20 1996-05-20 Otsuka Pharma Co Ltd Benzoheterocykliske forbindelser
TW199153B (cs) * 1990-08-07 1993-02-01 Dtsuka Seiyaku Kk
TW198715B (cs) * 1991-04-19 1993-01-21 Dtsuka Seiyaku Kk
EP0533240A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-29 Merck & Co. Inc. Substituted amine derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
US5204349A (en) * 1991-09-16 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Amide-substituted derivatives of spiroindanylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists
DE69223573D1 (de) * 1991-09-16 1998-01-29 Merck & Co Inc Hydantoin und Succinimid-substituierte Spiroindanylcamphorsulfonyl als Oxytocin-Antagonisten
EP0533242A3 (en) * 1991-09-16 1993-09-15 Merck & Co. Inc. Substituted derivatives of piperazinylcamphorsulfonyl oxytocin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HUT71548A (en) 1995-12-28
IL110436A (en) 2003-12-10
FI20011102L (fi) 2001-05-25
PL181918B1 (pl) 2001-10-31
NO942817D0 (no) 1994-07-28
ES2125377T3 (es) 1999-03-01
NO942817L (no) 1995-01-30
TW402592B (en) 2000-08-21
SG52312A1 (en) 1998-09-28
SK281194B6 (sk) 2001-01-18
FI111076B (fi) 2003-05-30
CA2128955A1 (en) 1995-01-30
ATE175198T1 (de) 1999-01-15
FI20011100L (fi) 2001-05-25
SK88094A3 (en) 1995-05-10
RU2149160C1 (ru) 2000-05-20
KR100347478B1 (ko) 2002-12-06
US5512563A (en) 1996-04-30
IL110436A0 (en) 1994-10-21
KR950003294A (ko) 1995-02-16
DE69415614T2 (de) 1999-08-26
HK1011362A1 (en) 1999-07-09
AU6877694A (en) 1995-02-09
FI111075B (fi) 2003-05-30
PL304496A1 (en) 1995-02-06
HU221017B1 (hu) 2002-07-29
EP0640592A1 (en) 1995-03-01
AU676737B2 (en) 1997-03-20
ECSP941135A (es) 1995-02-27
RU94027580A (ru) 1997-05-27
CN1064354C (zh) 2001-04-11
JP3630449B2 (ja) 2005-03-16
FI111077B (fi) 2003-05-30
FI20011101L (fi) 2001-05-25
DE69415614D1 (de) 1999-02-11
BR1100538A (pt) 2000-08-08
NZ264116A (en) 1996-11-26
DK0640592T3 (da) 1999-08-30
FI943542A0 (fi) 1994-07-28
HU9402223D0 (en) 1994-09-28
ZA945604B (en) 1995-03-09
FI108433B (fi) 2002-01-31
FI943542L (fi) 1995-01-30
NO308601B1 (no) 2000-10-02
JPH07179430A (ja) 1995-07-18
CN1106802A (zh) 1995-08-16
CA2128955C (en) 2006-11-14
PE17995A1 (es) 1995-07-18
EP0640592B1 (en) 1998-12-30
GR3029758T3 (en) 1999-06-30
NZ299340A (en) 2000-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ179894A3 (en) Tricyclic benzazepines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
US5849735A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CZ179994A3 (en) Tricyclic diazepines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
AU4904296A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
EA000056B1 (ru) Трициклические диазепины в качестве антагонистов вазопрессина, способ их получения и способ лечения с использованием трициклических диазепинов
JPH11500106A (ja) 三環式ベンゾアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト類
JPH10512867A (ja) 三環式ベンズアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト
US5834461A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5760031A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5747487A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5854236A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5693635A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5786353A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5736538A (en) Tricyclic Benzazepine vasopressin antagonists
WO1997047624A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
US5843952A (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
MXPA97005410A (en) Antagonists of vasopresina triciclicos de benzazep
HK1011362B (en) N-acylated tricyclic azaheterorings useful as vasopressin antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic