PL182184B1 - oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL182184B1
PL182184B1 PL95309163A PL30916395A PL182184B1 PL 182184 B1 PL182184 B1 PL 182184B1 PL 95309163 A PL95309163 A PL 95309163A PL 30916395 A PL30916395 A PL 30916395A PL 182184 B1 PL182184 B1 PL 182184B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
keto
oxy
methylsulfonyl
diaminomethylene
methyl
Prior art date
Application number
PL95309163A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309163A1 (en
Inventor
Rolf Gericke
Dieter Dorsch
Manfred Baumgarth
Klaus-Otto Minck
Norbert Beier
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL309163A1 publication Critical patent/PL309163A1/xx
Publication of PL182184B1 publication Critical patent/PL182184B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne heterocykliloksy-benzoiloguanidyny, którymi sa; (a) N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid (b) N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid; oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole. 2. Sposób wytwarzania N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-ben zamidu albo N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzami du albo ich soli, znamienny tym, ze kwas 3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzoesowy albo kwas 3-metylosulfonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzoesowy albo ich odpowiednie pochod- ne z ugrupowaniem chlorku benzoilu lub benzoesanu metylowego poddaje sie reakcji z guanidyna, i zasade otrzymanego pro- duktu ewentualnie przeksztalca sie na drodze traktowania kwasem w jedna z jej soli. 3. Preparat farmaceutyczny, zawierajacy znane substancje pomocnicze oraz substancje czynna, znamienny tym, ze za- wiera jako substancje czynna N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1 ,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid albo N-dwuaminometyleno-3-metylo-sulfonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid albo jedna z ich fizjologicznie dopuszczalnych soli. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne heterocskliloksy-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny.
Nowymi związkami, pochodnymi heterocykiiloksy-benzoiloguanidsny są (a) N-dwua.minometyleno-3-metslosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid;
(b) N-dwuammometyleno-3-metylosufonslo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazsnyl-3 -oksy)-benzamid;
oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków'.
Stwierdzono, że nowe związki a) i b) i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazująwobec wysokiej tolerancji bardzo cenne właściwości farmakologiczne'
W przypadku tych nowych związków chodzi o inhibitory komórkowego antyportera-Na*/^*, tzn. o substancje, które hamują mechanizm wymiany-Na+/H+ komórek (Dusing i współpracownicy, Med. Klin. 87,378-384 (1982)) i tym samym stanowią silne środki o działaniu przeciw niemiarowości, nadające się zwłaszcza do leczenia niemiarowości występującej w następstwie niedoboru tlenu.
Najbardziej znaną substancją czynną z grupy acyloguanidynjest Amilorid. Substancja ta jednak wykazuje przede wszystkim działanie saluretyczne i obniżające ciśnienie tętnicze, co w przypadku leczenia zaburzenia rytmu serca jest szczególnie niepożądane, natomiast antyarytmiczne właściwości tej substancji są tylko bardzo słabo zaznaczone.
Ponadto są strukturalnie podobne związki znane przykładowo z opisu EP 04 16 499.
Substancje zgodne z wynalazkiem wykazują silne działanie ochronne dla serca i dlatego nadają się zwłaszcza do leczenia zawałów, zapobiegania zawałom i do leczenia dusznicy bolesnej.
182 184
Nadto substancje te przeciwdziałają wszystkim patologicznym uszkodzeniom z niedoboru tlenu i z niedokrwienia, zatem przez to pierwotnie lub wtórnie wywołane choroby można leczyć. Te substancje czynne świetnie nadają się też do zastosowań prewencyjnych.
Z powodu ochronnych działań tych substancji w patologicznych sytuacjach niedoboru tlenu lub niedokrwienia wynikają dalsze możliwości zastosowania w operacjach chirurgicznych do ochrony czasowo słabiej zaopatrywanych narządów, w transplantacjach narządów do ochrony pobranych organów, w operacjach chirurgii plastycznej naczyń lub serca, w niedokrwieniach układu nerwowego, w terapii stanów wstrząsowych i w prewencyjnym zapobieganiu nadciśnienia samoistnego.
Ponadto związki te można też stosować jako terapeutyki w przypadku schorzeń uwarunkowanych cytoproliferacją, takichjak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, schorzenia zwłóknieniowe, zwłaszcza płuc, wątroby i nerek, oraz przerosty i rozrosty narządów. Poza tym substancje te nadają się do diagnostycznego stosowania w celu rozpoznawania chorób, którym towarzyszy wzmożona aktywność antyportera-Na+/H+ np. w erytrocytach, trombocytach lub leukocytach.
Działanie tych związków można określać za pomocą właściwie znanych metod, takich jakie opisali N. Escobales i J. Figueroa w J. Membrane Biol. 120,41 -49 (1991) lub L. Counillon, W. Scholz, H.L. Land i J. Pouyssegur w Mol. Pharmacol 44,1041-1045 (1993).
Jako zwierzęta doświadczalne nadają się np. myszy, szczury, świnki morskie, psy, koty, małpy lub świnie.
W podanej niżej tabeli zestawiono wyniki badań farmakologicznych, przeprowadzonych za pomocą nowych związków.
Tabela
Przykład Temperatura topnienia [°C] Związek: ICsotnMf
II 235-237 (b) 2,6E-7
I 268-270 (a) 2,0E-7
Legenda tabeli:
(a) = N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid;
(b) = N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropitydezynyl-3-oksy)-berzamid;
50% zahamowania antyportowania-Na+/H+ (wychwytu-Na+).
Te nowe związki sązdolne do inhibitowania wychwytu-Na+, który jest zależny od aktywacji antyportowania Na+/H+.
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i w weterynarii. Dalej można je stosować jako produkty pośrednie do wytwarzania następnych substancji czynnych leków.
Sposób wytwarzania N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamidu albo N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamidu albo ich soli polega według wynalazku na tym, że kwas 3-metylosulfonylo-4l(6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzoesowy albo kwas 3-metylosulfonylo-4-(1-metylOl6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzoesowy albo ich odpowiednie pochodne z ugrupowaniem chlorku benzoilu lub benzoesanu metylowego poddaje się reakcji z guanidyną, i zasadę otrzymanego produktu ewentualnie przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
Nowe związki zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, takichjak Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; albo Organic Reactions, J. Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork; oraz w wyżej podanym zgłoszeniu patentowym), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
182 184
Substraty dla omawianego sposobu postępowania można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do nowych związków.
Korzystnie nowe związki wytwarza się w ten sposób, że zaktywowaną pochodną odpowiedniego kwasu karboksylowego, w którym grupę-OH szczególnie korzystnie zastępuje Cl lub -O-CH3, poddaje się reakcji z guanidyną. Szczególnie odpowiednimi są warianty reakcji, w których odpowiedni wolny kwas karboksylowy przekształca się w daną zaktywowaną pochodną i tę następnie bezpośrednio, bez międzyoperacyjnego wyodrębniania, poddaje się reakcji z guanidyną. Metody, w których międzyoperacyjne wyodrębnianie jest zbędne, sąprzykładowo aktywowaniem za pomocą karbonylodwuimidazolu, dwucykloheksylokarbodwuimidu albo wariantami Mukayamy (Angew. Chem. 91, 788-812 (1979).
Wyjściowe kwasy karboksylowe wytwarza się poprzez nukleofilowe podstawienie wyjściowych odpowiednich pochodnych kwasu benzoesowego na drodze reakcji z odpowiednimi 3- lub 4-hydroksypirydazynami.
Reakcję reaktywnej, wyjściowej pochodnej kwasu karboksylowego z guanidyną prowadzi się we właściwie znany sposób, korzystnie w środowisku protonowego lub aprotonowego, polarnego obojętnego rozpuszczalnika organicznego.
Jako rozpuszczalniki nadają się alkohole, takie jak metanol, etanol, izopropanol, n-butanol; etery, takiejak eter etylowy, eter izopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli, takie jak jednometylowy lub jednoetylowy eter glikolu etylenowego (2-metoksyetanol lub 2-etoksyetanol), dwumetylowy eter glikolu dwuetylenowego (Diglyme); ketony, takie jak aceton lub butanon; nitryle, takie jak acetonitryl; nitrozwiązki, takie jak nitrometan lub nitrobenzen; estry, takie jak octan etylowy lub sześciometylotrójamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO); chlorowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chloroform, trójchloroetylen, 1,2-dwuchloroetan lub czterochlorek węgla; węglowodory, takie jak benzen, toluen lub ksylen. Poza tym nadają się wzajemne mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnym rozpuszczalnikiem jest jednak metanol, THF, dwumetoksyetan, dioksan lub z nich wytworzone mieszaniny oraz woda. Jako temperatura reakcji jest odpowiednia temperatura z zakresu między 20°C a temperaturąwrzenia rozpuszczalnika. Czas trwania reakcji mieści się w zakresie od 5 minut do 12 godzin. Podczas tej reakcji celowe jest stosowanie środka wiążącego kwas. Do tego celu nadają się wszelkie rodzaje zasad, które nie zakłócają samej reakcji. Szczególnie odpowiednie jest jednak stosowanie zasad nieorganicznych, takich jak węglan potasowy, albo zasad organicznych, takich jak trójetyloamina lub pirydyna lub też nadmiar guanidyny.
Nowy związek w postaci zasady można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjnąz kwasem. Do tej reakcji nadają się kwasy, które w wyniku dająfizjologicznie dopuszczalne sole. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftalenomono- lub dwusulfonowy, kwas laurylosiarkowy.
Nowe związki i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze niechemicznej. Przy tym można je razem z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancjąnośnikową lub pomocni cząi ewentualnie w mieszaninie z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać przy tym w odpowiednią postać dawkowania.
182 184
Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżnia się według wynalazku tym, że zawiera jako substancję czynną N-dwuaminometyleno-3-metylosutfonylo-4-(6keto-1,6-dihydropiiydazynyl-3-oksy)-benzamid albo N-dwuaminometyleno-3-metylosulTonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid albo jedną z ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można jako leki stosować w medycynie i weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, nadające się do podawania dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego i nie reagujące z tymi nowymi związkami, dla przykładu woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trój octan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, lanolina, wazelina. Do doustnego stosowania służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki, do doodbytniczego stosowania służą czopki, do pozajelitowego stosowania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty, do miejscowego stosowania zaś maście, kremy, pasty, pudry płynne, żele, środki do rozpylania, pianki, aerozole, roztwory (np. roztwory w alkoholach, takich jak etanol lub izopropanol, acetonitryl, DMF, dwumetyloacetamid, propanodiol-1,2 lub ich mieszaniny wzajemne i/lub z wodą), lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do wytwarzania preparatów do wstrzykiwań.
Do stosowania miejscowego szczególnie nadają się preparaty liposomowe. Omówione preparaty mogąbyć wyjałowione i/lub mogązawierać substancje pomocnicze, takie jak substancje poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki, substancje smakowe i/lub zapachowe. Mogą one w razie potrzeby zawierać teżjedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub więcej witamin.
Związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można podawać ludziom lub zwierzętom, zwłaszcza ssakom, takim jak małpy, psy, koty, szczury lub myszy, i stosować w przypadku terapeutycznego traktowania ustrojów ludzkich lub zwierzęcych oraz w przypadku zwalczania chorób, zwłaszcza w terapii i/lub profilaktyce zaburzeń układu sercowo-naczyniowego. Nadają się one zatem do leczenia niemiarowości, szczególnie wywołanej niedoborem tlenu, do leczenia dusznicy bolesnej, zawałów, niedokrwień układu nerwowego, takich jak udar lub obrzęk mózgu, lub stanów wstrząsowych, i do leczenia prewencyjnego.
Substancje te można nadto stosować jako terapeutyki w schorzeniach, w których odgrywa rolę cytoproliferacja, takich jak stwardnienie tętnic, późne komplikacje cukrzycowe, choroby nowotworowe, zwłóknienia oraz przerosty i rozrosty narządów.
Substancje według wynalazku podaje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciw niemiarowości, takich jak Aprindin, korzystnie w dawkach około 0,01-5 mg, zwłaszcza 0,02-0,5 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,0001-0,1, zwłaszcza 0,0003-0,01 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, ekstrahuje się za pomocą rozpuszczalnika organicznego, takiego jak octan etylowy, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, sączy, odparowuje i oczyszcza się na drodze chromatografii i/lub krystalizacji.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Roztwór 540 mg kwasu 3-metylosulfonylo-4-(1,6-dihydro-6-ketopirydazynyl-3-oksy)-benzoesowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-chlorobenzoesowego z 3-trójmetylosililoksy-6-keto-1,6-dihydropirydazyną] i 300 mg karbonylodwuimidazolu w 15 ml tetrahydrofuranu (THF) miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i mieszaninę tę dodaje się następnie do 383 mg guanidyny. Nadal miesza się w ciągu 2 godzin. Po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(1,6-dihydro-6-ketopirydazynyl-3-oksy)-benzamid o tt. 268-270°C.
Analogicznie drogą reakcji guanidyny:
Przykładu. Do roztworu 928 mg guanidyny w 15 ml metanolu dodaje się 1,1 g 3-metylosulfonylo-4-(pirydyl-2-oksy)-benzoesanu metylowego [otrzymanego na drodze reakcji kwasu 3-metylosulfonylo-4-chlorobenzoesowego z 2-hydroksypirydyną i następnej estryfikacji tego produktu za pomocą układu jodek metylu/K^COj w dwumetyloformamidzie (DMF)]. Całość miesza się w ciągu 45 minut w temperaturze 50°C i po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(pirydyl-2-oksy)-benzamid, z którego po traktowaniu wodnym rozcieńczonym roztworem-HCl i po liofilizacji otrzymuje się odpowiedni chlorowodorek o tt. 247-250°C.
Analogicznie na drodze reakcji guanidyny:
z 3 -metylosulfonylo-4-( 1 -metylo-6-keto-1, 6-dihy dropi ry dazy nyl-3 -oksy--benzoesanem metylowym otrzymuje się N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid, chlorowodorek, tt. > 270°C; tt. (zasady) 235-237°C;
Podane niżej przykłady dotyczą. preparatów farmaceutycznych.
Przykład III. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g nowej substancji czynnej i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład IV. Czopki
Mieszaninę 20 g nowej substancji czynnej stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład V. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g nowej substancji czynnej, 9,38 g NaH2PO4 · 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 · 12^O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład VI. Maść
500 mg nowej substancj i czynnej miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład VII. Tabletki
Mieszaninę 1 kg nowej substancji czynnej, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Drażetki
Analogicznie do przykładu VII wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład IX. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą2 kg nowej substancji czynnej tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład X. Ampułki
Roztworem 1 kg nowej substancji czynnej w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody napełnia się ampułki, liofilizuje w warunakch sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe
1. Nowe związki, pochodne heterocykliloksy-benzoiloguanidyny, którymi są;
(ąjN-dwuaminometyieno-S-metyiosulfonylo-ą-Có-keto-hó-dihydropirydazyrtyl-Sroksyytem zamid (b) N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihydropirydazy- yyl-3-oksy--benzamud;
oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Sposób wytwarzania N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynyl---oksy)-benzamidu albo N-dwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(1-metylo-6lketo-1,6-dihydropirydazynyl---oksy)-benzamidu albo ich soli, znamienny tym, że kwas 3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynsl-3-okss)-benzoesowy albo kwas 3-metylosullΌnylo-4-(1-metylo-6-keto-1,6-dihs'dropirs'dazyns’i-3-oksy)-benzoesowy albo ich odpowiednie pochodne z ugrupowaniem chlorku benzoilu lub benzoesanu metylowego poddaje się reakcji z guanidyną, i zasadę otrzymanego produktu ewentualnie przekształca się na drodze traktowania kwasem w jedną z jej soli.
3. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czyιnnąNldwuaminometyleno-3-metylosulfonylo-4-(6-keto-1,6-dihydropirydazynyi-3-oksy')lbenzamid albo N-dwuaminometyleno-3-metslosulfonylo-4-(1-metslo-6-keto-1,6-dihydropirydazynyl-3-oksy)-benzamid albo jedną z ich fizjologicznie dopuszczalnych soli.
* * *
PL95309163A 1994-06-20 1995-06-19 oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL182184B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4421495A DE4421495A1 (de) 1994-06-20 1994-06-20 Heterocyclyloxy-benzoylguanidine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309163A1 PL309163A1 (en) 1995-12-27
PL182184B1 true PL182184B1 (pl) 2001-11-30

Family

ID=6521013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95309163A PL182184B1 (pl) 1994-06-20 1995-06-19 oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6022883A (pl)
EP (1) EP0694537B1 (pl)
JP (1) JPH0827113A (pl)
KR (1) KR960000867A (pl)
CN (1) CN1126202A (pl)
AT (1) ATE205834T1 (pl)
AU (1) AU684355B2 (pl)
CA (1) CA2152030A1 (pl)
CZ (1) CZ285854B6 (pl)
DE (2) DE4421495A1 (pl)
DK (1) DK0694537T3 (pl)
ES (1) ES2162879T3 (pl)
GR (1) GR3036837T3 (pl)
HU (1) HUT74872A (pl)
NO (1) NO305597B1 (pl)
PL (1) PL182184B1 (pl)
PT (1) PT694537E (pl)
RU (1) RU2160732C2 (pl)
SK (1) SK283040B6 (pl)
TW (1) TW406074B (pl)
UA (1) UA45949C2 (pl)
ZA (1) ZA955049B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050059610A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Paul Wischmeyer Glutamine for use in treating injury
GB2422828A (en) * 2005-02-03 2006-08-09 Hunter Fleming Ltd Tricyclic cytoprotective compounds comprising an indole residue

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH584209A5 (en) * 1973-02-20 1977-01-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
ES2089600T3 (es) * 1992-02-15 1996-10-01 Hoechst Ag Benzoilguanidina sustituida en 3,5, con efecto antiarritmico y efecto inhibidor de la proliferacion de celulas.
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DE59305042D1 (de) * 1992-09-22 1997-02-20 Hoechst Ag Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie ihre Verwendung als Antiarrhythmika
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (pl) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
DK0612723T3 (da) * 1993-02-20 1998-03-30 Hoechst Ag Substituerede benzoylguanidiner, fremgangsmåde til fremstilling, deres anvendelse som lægemiddel, som inhibitor af den cellulære Na+/H+-udbytning eller som diagnostikum samt lægemiddel med indhold deraf
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
NO305597B1 (no) 1999-06-28
SK78995A3 (en) 1996-01-10
HUT74872A (en) 1997-02-28
CZ285854B6 (cs) 1999-11-17
TW406074B (en) 2000-09-21
CZ160395A3 (en) 1996-02-14
KR960000867A (ko) 1996-01-25
EP0694537A1 (de) 1996-01-31
RU95109874A (ru) 1997-05-10
SK283040B6 (sk) 2003-02-04
PL309163A1 (en) 1995-12-27
AU2170795A (en) 1996-01-04
CN1126202A (zh) 1996-07-10
GR3036837T3 (en) 2002-01-31
JPH0827113A (ja) 1996-01-30
AU684355B2 (en) 1997-12-11
DE4421495A1 (de) 1995-12-21
ES2162879T3 (es) 2002-01-16
ZA955049B (en) 1996-02-08
NO952443D0 (no) 1995-06-19
NO952443L (no) 1995-12-21
HU9501792D0 (en) 1995-08-28
UA45949C2 (uk) 2002-05-15
ATE205834T1 (de) 2001-10-15
DK0694537T3 (da) 2001-12-03
US6022883A (en) 2000-02-08
CA2152030A1 (en) 1995-12-21
DE59509607D1 (de) 2001-10-25
EP0694537B1 (de) 2001-09-19
PT694537E (pt) 2002-03-28
RU2160732C2 (ru) 2000-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL183393B1 (pl) Nowe związki, pochodne heterocyklilo-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
SK281721B6 (sk) N-diaminometylén-4-(4-aminopiperidino)-5- metylsulfonylbenzamidové deriváty, ich použitie na výrobu liečiv a farmaceutické prostriedky na ich báze
CZ290811B6 (cs) Substituované sulfonimidamidy, způsob jejich přípravy, jejich pouľití jako léčiva nebo diagnostika, jakoľ i léčivo, které je obsahuje
PL181183B1 (pl) Nowe związki, pochodne orto-podstawionego kwasu benzoesowego, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
HU222524B1 (hu) 1,1-Dioxo-2H-1,2-benzotiazinoil-guanidin-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, alkalmazásuk, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
PL184320B1 (pl) Nowe związki, pochodne 4-sulfonylo-lub 4-sulfinylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL184192B1 (pl) Fluoronośne benzoiloguanidyny oraz sposób ich wytwarzania
PL180902B1 (pl) Nowe związki pochodne alkilobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
PL180872B1 (pl) Nowe związki, pochodne arylobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
SK281567B6 (sk) Zásadito substituované benzoylguanidíny, spôsob ich výroby, ich použitie ako liečiva alebo diagnostického činidla a liečivá obsahujúce tieto zlúčeniny
PL182184B1 (pl) oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL
PL182219B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-aminobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniai preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL
HUP0103184A2 (hu) Szulfonil-bifenil-metil-szubsztituált imidazolszármazékok, alkalmazásuk és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PL180174B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL PL PL
PL181311B1 (pl) Nowe zwiazki, pochodne 4-merkaptobenzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzaniaoraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL
US5731351A (en) Alkenyl-benzoylguanidine derivatives
RU2161616C2 (ru) Циклические сульфоны, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
MXPA98004972A (en) Benzoilguanidinas heterociclil-condensadas, its production and its use as inhibitors of the sodium and hidrog ion cellular antiporter