JPH0827113A - ヘテロシクリルオキシベンゾイルグアニジン - Google Patents

ヘテロシクリルオキシベンゾイルグアニジン

Info

Publication number
JPH0827113A
JPH0827113A JP15139995A JP15139995A JPH0827113A JP H0827113 A JPH0827113 A JP H0827113A JP 15139995 A JP15139995 A JP 15139995A JP 15139995 A JP15139995 A JP 15139995A JP H0827113 A JPH0827113 A JP H0827113A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methylsulfonyl
general formula
diaminomethylene
pyridyloxy
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP15139995A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Gericke
ゲーリケ ロルフ
Dieter Dr Dorsch
ドルシュ ディーター
Manfred Dr Baumgarth
バウムガルト マンフレート
Klaus-Otto Dr Minck
ミンク クラウス−オットー
Norbert Beier
バイアー ノルベルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of JPH0827113A publication Critical patent/JPH0827113A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗不整脈剤としての性質を有し、細胞Ｎａ+
／Ｈ+アンチポート機構の阻害剤として作用する活性化
合物を提供する。 【構成】 一般式Ｉで表されるヘテロシクリルオキシベ
ンゾイルグアニジンおよび生理学的に無害のそれらの
塩、それらの製造方法ならびに当該化合物を含有する薬
剤調製物。 ［式中、Ｒ1，Ｒ2はＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｃ1〜Ｃ6アル
キル、ＣＮ，ＮＯ2，ＣＦ3，−ＳＯ2−Ｒ5、フェニル、
フェノキシ、Ｈｅｔ，−Ｘ−Ｒ3等であり；Ｒ3はＨ，Ｃ
1〜Ｃ6アルキル、Ｃ6〜Ｃ8シクロアルキル−メチル、Ｃ
Ｆ3、フェニル、ベンジル等であり；Ｒ5はＣ1〜Ｃ6アル
キル、フェニル、モノ（もしくはジ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル
アミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ等であり；Ｘ
はＯ，Ｓ，ＮＨ等であり；ＨｅｔはＮ，Ｏ、および／ま
たはＳ原子を有する５または６員の複素環基である］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般式Ｉ、すなわち
【０００２】
【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ
2Ｆ5、ＣＨ2ＣＦ3、−ＳＯn−Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、
Ｐｈ、ＯＰｈ、Ｈｅｔまたは−Ｘ−Ｒ3であり、Ｒ3は、
Ｈ、Ａ、５〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、６
〜８個のＣ原子を有するシクロアルキルメチル、Ｃ
Ｆ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｐｈまたは−ＣＨ2−Ｐｈであり、Ｒ
4は、ＨまたはＡであるか、もしくはＲ3およびＲ4はま
た合一して、一つのＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ａま
たはＮ−ＣＨ2−Ｐｈによってまた置換し得る４〜５個
のＣ原子を有するアルキレンであり、Ｒ5は、Ａまたは
Ｐｈであり、Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキル
であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4であり、Ｐｈは、置換さ
れない、またはＡ、ＯＡ、ＮＲ3Ｒ4、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、
ＩまたはＣＦ3によって、一基、二基または三基置換さ
れたフェニルであり、Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよ
び／またはＳ原子を有する飽和または不飽和の５または
６員複素環基であり、その基は置換されていなくても
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＲ3Ｒ4、
ＮＯ2、ＣＮおよび／またはカルボニル酸素によって一
基または二基置換されてもよく、そしてｎは、１または
２である。］のヘテロシクリルオキシベンゾイルグアニ
ジンおよび生理学的に無害のそれらの塩に関する。
【０００３】本発明の目的は、有用な性質を有する新規
の化合物、とくに医薬物の調製に使用し得る化合物を見
出すことであった。
【０００４】
【従来の技術】一般式Ｉの化合物および生理学的に無害
のそれらの塩は、有益な薬理学的性質を有し、かつ良好
な寛容性を有することが見出だされた。
【０００５】新規化合物は細胞Ｎａ+／Ｈ+アンチポート
機構の阻害剤、すなわち細胞Ｎａ+／Ｈ+交換機構を阻害
する活性化合物であり（Duesing et al., Med. Klin. 8
7,378-384, 1992）、したがって酸素不足の結果として
起きる不整脈の治療にとくに適する良好な抗不整脈剤を
代表する。
【０００６】最もよく知られたアシルグアニジン類の活
性化合物は、アミロリドである。しかし、この物質は血
圧降下および塩分排泄促進作用が最初にまず起き、これ
は心拍の不整を治療している場合、とくに抗不整脈的性
質がきわめて弱くしか示されない場合には望ましくな
い。
【０００７】これに加えて、構造的に同様の化合物が例
えばEP 04 16 499に開示されている。
【０００８】本発明の新規の物質は、良好な心臓保護作
用を有し、したがって梗塞の治療のため、梗塞予防のた
めおよび狭心症の治療のためにとくに適している。加え
て、これらの物質はあらゆるタイプの病理学的低酸素症
および虚血性障害に対して作用するので、そのような障
害によって一次または二次的に起きる疾患の治療が可能
である。活性化合物はまた、予防的適用にきわめて適し
ている。
【０００９】病理学的な低酸素および虚血状態における
これら物質の予防効果のために、これら化合物を外科的
場面で、時に酸素供給が乏しくなる器官の保護のため
に、臓器移植に関連して、除去される臓器を保護するた
めに、血管形成術または心臓手術に関連して、神経系の
虚血に関連して、ショック状態の治療に関連して、およ
び本態性高血圧症の予防のために使用し得る。
【００１０】さらに、化合物はまた、細胞増殖から起き
る疾患、例えば動脈硬化症、糖尿病後期合併症、腫瘍、
線維症、とくに肺、肝臓および腎臓における線維症、さ
らにまた臓器肥大および肥厚などにおける治療剤として
適用できる。これに加えて、これら物質はまた、例えば
赤血球、血小板または白血球におけるＮａ+／Ｈ+アンチ
ポート機構の活性増加と関連する疾患の診断のために診
断的に用いるのにも適している。
【００１１】化合物の作用効果は、例えばEscobalesお
よびFigueroa（N. Escobales and J.Figueroa, J. Memb
rane Biol. 120, 41-49, 1991）またはCounillonら（L.
Counillon, W. Scholz, H. J. Lang and J. Pouyssegu
r, Mol Pharmacol., 44, 1041-1045, 1993）によって記
述されている自体公知の方法を用いて確認することがで
きる。
【００１２】適当な実験動物は、例えばマウス、ラッ
ト、テンジクネズミ、イヌ、ネコ、サルまたはブタであ
る。
【００１３】化合物はしたがって、ヒトおよび動物用医
薬物において薬剤活性化合物として用いることができ
る。加えて、これらはさらなる薬剤活性化合物を調製す
るための中間体としても使用することができる。
【００１４】上記一般式において、Ａは、１〜６個、好
ましくは１〜４個、とくに好ましくは１、２または３個
のＣ原子を有する分岐したまたは分岐しないアルキル基
であり、とくにメチル基が好ましく、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルもまた好ま
しく、そしてさらにｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、イソペンチル（３−メチルブチル）、ヘ
キシルまたはイソヘキシル（４−メチルペンチル）が好
ましい。
【００１５】Ｒ1およびＲ2は、好ましくはそれぞれ互い
に独立して、Ｈ、Ａ−ＳＯ2、Ａ、ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、
ＣＮまたはＯＡである。二つの基の一つは、とくに好ま
しくは、Ｈ3Ｃ−ＳＯ2−であり、もう一つは上記の好ま
しい意味の一つを有するか、もしくは水素である。二つ
の基Ｒ1およびＲ2の一つは、好ましくはベンゾイル基の
３または６位に位置する。しかし、アミド基に関して、
一方の基がオルト位に、もう一方をメタ位に配置し、二
つの基が直接に隣接しないようにすることがとくに好ま
しい。一方の基がＡ−ＳＯ2−である場合は、メタ位に
位置することが好ましい。３位にメチルスルホニル基を
有し、好ましくはメチルまたはエチルのアルキル基を６
位に有するベンゾイル基もまたとくに好ましい。
【００１６】Ｒ3およびＲ4は、好ましくはＨまたはＡで
ある。
【００１７】Ｒ3およびＲ4が合一してアルキレンである
場合は、アルキレン基は好ましくは分枝がなく、とくに
−（ＣＨ2）k−（式中、ｋは４または５である）が好ま
しい。しかし、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−
（ＣＨ2）2−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−ＮＡ
−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2
−ＮＨ−（ＣＨ2）2−、または−ＣＨ2−ＮＡ−（Ｃ
Ｈ2）2−または−ＣＯ−（ＣＨ2）3−、−ＣＯ−（ＣＨ
2）4−または−ＣＨ2−ＣＯ−（ＣＨ2）2もまた好まし
い。
【００１８】Ｐｈは好ましくは、置換されないか、また
はＣｌ、Ｂｒ、Ａ、ＯＡ、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2または
ＣＦ3によって一基置換されたフェニルである。
【００１９】Ｒ5は好ましくはＡ、とくにメチルである
か、もしくは好ましくはまた置換されないフェニルであ
る。
【００２０】Ｈｅｔは好ましくは、２−または３−フリ
ル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピ
ロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１
−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−また
は５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾ
リル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−ま
たは５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジ
ル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、および
また好ましくは１、２、３−トリアゾール−１−、−４
−または−５−イル、１、２、４−トリアゾール−１
−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾ
リル、１、２、３−オキサジアゾール−４−または−５
−イル、１、２、４−オキサジアゾール−３−または−
５−イル、１、３、４−チアジアゾール−２−または−
５−イル、１、２、４−チアジアゾール−３−または−
５−イル、１、２、３−チアジアゾール−４−または−
５−イル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チ
オピラニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニ
ル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、２−、
３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、２
−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニ
ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−イ
ンドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾ
リル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾ
ピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズ
オキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベン
ズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−
ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−
ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベ
ンズ−２、１、３−オキサジアゾリル、２−、３−、４
−、５−、６−、７−または８−キノリニル、１−、３
−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリニ
ル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリル、
１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−また
は９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７−ま
たは８−シンノリニルまたは２−、４−、５−、６−、
７−または８−キナゾリニルである。複素環基はまた、
部分的にまたは完全に水素添加されていてもよい。Ｈｅ
ｔはまた、したがって、例えば２、３−ジヒドロ−２
−、−３−、−４−または−５−フリル、２、５−ジヒ
ドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テト
ラヒドロ−２−または−３−フリル、１、３−ジオキソ
ラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエ
ニル、２、３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４
−または−５−ピロリル、２、５−ジヒドロ−１−、−
２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２
−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２
−または−４−イミダゾリル、２、３−ジヒドロ−１
−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、
テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、
１、４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−
ピリジル、１、２、３、４−テトラヒドロ−１−、−２
−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、
１、２、３、６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２
−、３−または４−ピペリジニル２−、３−または４−
モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または４−
ピラニル、１、４−ジオキサニル、１、３−ジオキサン
−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１
−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−
１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１
−、２−または３−ピペラジニル、１、２、３、４−テ
トラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、
−６−、−７−または−８−キノリニルまたは１、２、
３、４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４
−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリニ
ルでもよい。
【００２１】本発明の全体において、何回も現れる例え
ばＨｅｔまたはＰｈのような基はすべて同一でも異なっ
ていてもよい。
【００２２】したがって、本発明はとくに、式中の少な
くとも一つの該基が上記の好ましい意味を有する一般式
Ｉのこれら化合物に関する。いくつかの好ましい化合物
群は、次の一般式Ｉａ〜Ｉｈで表すことができる。これ
らは一般式Ｉに対応し、さらに詳細な記述がない基は一
般式Ｉのものと同様の意味を有する。ただし、Ｉａにお
いて、Ｒ1はＨであり、Ｒ2は−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＳＯ2
−ＮＨ2または置換されたまたは置換されないかたちの
フェノキシであり、Ｉｂにおいて、Ｒ1はＨであり、Ｒ2
はＣＦ3またはＣＮであり、Ｉｃにおいて、Ｒ1またはＲ
2基の一つはＳＯ2−ＣＨ3であり、もう一方の基はＡ、
ＣＦ3、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮまたはＯＡであり、Ｉｄにお
いて、Ｒ1およびＲ2基の一つは、ＳＯ2−ＣＨ3であり、
Ｏ−Ｈｅｔは置換されないか、またはＡ、ＯＨ、Ｃｌ、
ＢｒまたはＮＯ2によって一基または二基置換された２
−、３−または４−ピリジルオキシであり、Ｉｅにおい
て、Ｒ1またはＲ2基の一つはＣＦ3またはＣＮであり、
−Ｏ−Ｈｅｔは３−ピリジルオキシであり、Ｉｆにおい
て、Ｒ1またはＲ2基の一つはＳＯ2−ＣＨ3であり、−Ｏ
−Ｈｅｔは２−ピラジニルオキシ、３−または４−ピリ
ダジニルオキシ、２−ピリミジニルオキシまたは４−ピ
リミジニルオキシであり、Ｉｇにおいて、Ｏ−Ｈｅｔ基
はグアニジンカルボニル基に関してｐ−位置にあり、Ｒ
1またはＲ2はＳＯ2−ＣＨ3であり、Ｉｈにおいて、Ｒ1
またはＲ2基の一つはＳＯ2−ＣＨ3であり、もう一つは
Ｈ、ＡまたはＣｌであり、Ｏ−Ｈｅｔは３−ピリジルオ
キシである。
【００２３】本発明はまた、請求項１に記載の一般式Ｉ
の化合物およびそれらの塩の調製法に関し、これは一般
式ＩＩ、すなわち
【００２４】
【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＨｅｔは上記の意味を有し、そ
してＱは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ
−ＰｈまたはＯＨ、または他の反応性のエステル化され
たＯＨ基または求核的に容易に置換され得る離脱基であ
る。］の化合物をグアニジンと反応させるか、または一
般式ＩＩＩ、すなわち
【００２５】
【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有し、そしてＲ6
はＣｌ、Ｆ、ＮＯ2または求核的に置換され得る他の基
である。］のベンゾイルグアニジンを一般式ＩＶ、すな
わち Ｈｅｔ−Ｏ−Ｌ ＩＶ ［式中、Ｈｅｔは上記の意味を有し、Ｌは、Ｈ、（ＣＨ
3）−Ｓｉ、アルカリ金属陽イオン、ＨＮ4 +、Ａｇ+また
はＣｕ+である。］の複素環化合物と反応させるか、ま
たは一つまたはそれ以上の還元可能な基および／または
一つまたはそれ以上の追加のＣ−Ｃおよび／またはＣ−
Ｎ結合を一つまたはそれ以上の水素原子の代わりに含む
が、それ以外は一般式Ｉに対応する化合物を還元剤で処
理するか、または一つまたはそれ以上の加溶媒分解が可
能な基を一つまたはそれ以上の水素原子の代わりに含む
が、それ以外は一般式Ｉに対応する化合物を加溶媒分解
剤で処理する、および／または得られた一般式Ｉの塩基
を酸で処理することによってその塩の一つに変換するこ
とを特徴とする。
【００２６】一般式Ｉの化合物はまた、文献に記載の自
体公知の方法（例えば、Houben-Weyl、 Methoden der Or
ganischen Chemie (有機化学の方法)、 Georg-Thieme-Ve
rlag、 Stuttgart、Organic Reactions、John Wiley & S
ons、 Inc. New York中の標準法および上記特許出願）に
よって、とくに、これら反応のために適した公知の反応
条件下で調製される。これに関連して、自体公知である
がここに詳述されていない変法を利用することもまた可
能である。
【００２７】必要であれば、出発化合物はまた、それら
を反応混合物から分離することなく一般式Ｉの化合物を
形成するために直ちにさらに反応させるようにその場で
形成させることもできる。
【００２８】好ましくは、一般式Ｉの化合物は、一般式
ＩＩ（式中、Ｑはとくに好ましくはＣｌまたは−Ｏ−Ｃ
Ｈ3である）の活性化カルボン酸誘導体をグアニジンと
反応させることによって調製される。遊離のカルボン酸
ＩＩ（Ｑ＝ＯＨ）が自体公知の方法で特別の活性化誘導
体に変換された反応変異体はとくに適しており、この反
応誘導体は次いで中間的分離を行うことなく直接にグア
ニジンと反応する。中間的分離を要しない方法の例は、
カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカル
ボジイミドまたはムカヤマ変異体（Angew. Chem., 91,
788-812, 1979）を用いての活性化である。
【００２９】一般式ＩＩのカルボン酸は、求核的芳香族
置換によって、適当な安息香酸誘導体から出発して一般
式ＩＶの対応する複素環化合物との反応によって調製さ
れる。反応は、化合物ＩＩＩとＩＶとの反応と同様に行
う。それを以下に記述する。一般式ＩＶのとくに適当な
化合物の例は、２−、３−または４−ヒドロキシピリジ
ンであり、これは適当であれば、追加の置換基、加えて
２−ヒドロキシピラジン、２−、４−または５−ヒドロ
キシピリミジン、または３−または４−ヒドロキシピリ
ダジンを有することができる。該複素環のトリメチルシ
リルオキシ誘導体はとくに、一般式ＩＶの化合物として
適切な共反応物である。
【００３０】一般式ＩＩの反応性カルボン酸誘導体とグ
アニジンとの反応は、自体公知の方法で、好ましくはプ
ロトン性または非プロトン性、極性または非極性、不活
性有機溶媒中で行う。
【００３１】化合物ＩＩＩおよびＩＶの反応のための適
当な溶媒を以下に示す。しかし、とくに好ましい溶媒は
メタノール、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ジオキサンま
たはそれらから調製される混合物、それに水である。反
応温度としては、例えば２０℃から溶媒の沸点の間の温
度が適している。適当な反応時間は５分〜１２時間であ
る。反応に酸捕獲剤を加えると都合がよい。この目的の
ためには反応そのものを妨げない塩基のあらゆるタイプ
のものが適している。しかし、炭酸カリウムなどの無機
塩基またはトリエチルアミンまたはピリジンなどの有機
塩基、あるいは過剰のグアニジンなどの使用はとくに適
している。
【００３２】請求項１に記載の一般式Ｉの化合物はま
た、一般式ＩＩＩのベンゾイルグアニジンを一般式ＩＶ
の化合物と反応させることによっても調製できる。一般
式ＩＩＩの出発化合物は簡単に、適当に置換された安息
香酸またはそれらから誘導され得る酸ハロゲン化物、エ
ステルまたは無水物などの反応性酸誘導体とグアニジン
とを、アミド調製のための自体公知の通常の反応条件下
で反応させることによって調製できる。とくに適する反
応法は、この場合も、化合物ＩＩとグアニジンとの反応
のために上記したものである。
【００３３】一般式ＩＶの化合物は自体公知であり、そ
れらの調製法も同様である。公知ではない場合は、自体
公知の方法によって調製することができる。
【００３４】化合物ＩＩの調製、それにまた化合物ＩＩ
Ｉと一般式ＩＶの化合物との反応は自体公知の方法で、
好ましくはプロトン性または非プロトン性で極性の不活
性有機溶媒中で行う。
【００３５】ＩＩの調製において、ＩＩのグアニジンと
の反応またはＩＩＩのＩＶとの反応において、塩基の存
在下でまたは過剰の塩基成分を用いて反応を行うと同様
に都合がよい。適当な塩基の好ましい例は、アルカリ金
属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩またはアル
コラートまたは、トリエチルアミンまたはピリジンなど
の有機塩基であり、これらはまた過剰に用いることも可
能で、その場合は同時に溶媒としても機能する。
【００３６】適当な不活性溶媒は、とくに、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールま
たはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル、エチレ
ングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコ
ールモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチ
ルグリコール）またはエチレングリコールジメチルエー
テル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトン
またはブタノンなどのケトン、アセトニトリルなどのニ
トリル、ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニト
ロ化合物、酢酸エチルまたはヘキサメチル燐酸トリアミ
ドなどのエステル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
などのスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム、
トリクロロエチレン、１、２−ジクロロエタンまたは四
塩化炭素などの塩素化炭化水素、ベンゼン、トルエンま
たはキシレンなどの炭化水素である。これに加えて、こ
れら溶媒の互いの混合物もまた適している。
【００３７】とくに好ましいプロセスは、トリメチルシ
リルオキシ誘導体のかたちの過剰の複素環化合物ＩＶ
を、１００〜４００℃、とくに好ましくは１００〜２０
０℃の温度で溶媒を加えることなく一般式ＩＩＩのベン
ゾイルグアニジンと直接に反応させることからなる。
【００３８】さらに、一つまたはそれ以上の一般式Ｉの
化合物のＲ1、Ｒ2および／またはＨｅｔ基は、異なるＲ
1、Ｒ2および／またはＨｅｔ基に変換することができ
る。
【００３９】例えば、Ｈ原子をハロゲン化によってハロ
ゲン原子にまたはニトロ化によってニトロ基に置換する
こと、および／またはニトロ基をアミノ基に還元するこ
と、および／またはアミノ基またはヒドロキシル基をア
ルキル化またはアシル化すること、および／またはベン
ジル基を水素添加分解によって除去すること（例えばＨ
2を用いてＰｄなどの触媒上でまたはギ酸アンモニウム
を用いてメタノール中で）が可能である ニトロ化は、例えば濃ＨＮＯ3および濃Ｈ2ＳＯ4からな
る混合物を用いて０〜３０℃の温度で通常の条件下で行
うことができる。
【００４０】これはまた、同様にハロゲン化にも適用さ
れ、これは例えば塩素または臭素元素を用いて通常の不
活性溶媒の一つの中で約０〜３０℃の温度で行うことが
できる。
【００４１】第一または第二アミノ基および／またはＯ
Ｈ基は、アルキル化剤で処理することによって対応する
第二および第三アミノ基および／またはアルコキシ基に
変換することができる。適当なアルキル化剤の例として
は、一般式Ａ−Ｃｌ、Ａ−ＢｒまたはＡ−Ｉの化合物ま
たは対応する硫酸エステルまたはスルホン酸エステル、
例えば塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、硫酸ジ
メチルおよびｐ−トルエンスルホン酸メチルなどがあげ
られる。例えばギ酸の存在下でホルムアルデヒドを用い
て１または２個のメチル基を導入することもまた可能で
ある。アルキル化は、適宜、例えばＤＭＦなどの該不活
性溶媒の一つの存在または非存在下で、約０〜約１２０
℃の温度で行う。また、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−
ブトキシドまたはＮａＨなどの塩基の触媒などの存在下
で行うことも可能である。
【００４２】一般式Ｉの塩基は、酸を用いて対応する酸
付加塩に変換することができる。この反応に適する好ま
しい酸は、生理学的に無害の塩を生ずるものである。す
なわち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水
素酸などのハロゲン化水素酸、オルト燐酸などの燐酸、
スルファミン酸、そしてまた有機酸、とくに、脂肪族、
脂環式、アル脂肪族、芳香族または複素環式一塩基また
は多塩基カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えば、
ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢
酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレ
イン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、安息香酸、サリチル
酸、２−または３−フェニルプロピオン酸、クエン酸、
グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチ
ン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジ
スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモ
ノスルホン酸およびジスルホン酸またはラウリル硫酸な
どを用いることが可能である。
【００４３】一般式Ｉの化合物および生理学的に無害な
それらの塩は、薬剤調製物の生産、とくに非化学的経路
による生産に用いることができる。この目的のために使
用する場合、これらは少なくとも一つの固体、液体およ
び／または半液体担体物質または補助物質とともに、必
要であれば一つまたはそれ以上の他の活性化合物と組み
合わせて適当な投薬成形物につくることができる。
【００４４】本発明はさらに組成物とくに薬剤調製物に
関し、これらは少なくとも一つの一般式Ｉの化合物およ
び／または生理学的に無害のその塩の一つを含む。
【００４５】これら調製物は、ヒト用または動物用医薬
物として用いることができる。適当な担体物質は、経腸
的（例えば経口）、非経腸的または局所的投与に適して
おり、かつ新規の化合物と反応しない有機または無機物
質であって、例えば、水、植物油、ベンジルアルコー
ル、ポリエチレングリコール、三酢酸グリセリン、ゼラ
チン、乳糖またはデンプンなどの炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ラノリンまたはワセリンなど
があげられる。経口的投与にはとくに錠剤、被覆錠剤、
カプセル、シロップ、ジュースまたはドロップが用いら
れ、直腸適用には座剤が用いられ、非経腸的投与には溶
液、好ましくは油性または水性溶液、そしてまた懸濁
液、乳濁液またはインプラントが用いられ、局所的投与
には軟膏、クリーム、ペースト、ローション、ゲル、ス
プレー、泡剤、エアゾル、溶液（例えば、エタノールま
たはイソプロパノールなどのアルコール、アセトニトリ
ル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミドまたは１、２−プロ
パンジオール溶液またはこれらの互いの混合物および／
または水との混合物）または散粉が用いられる。新規の
化合物はまた、凍結乾燥することができ、得られる凍結
乾燥物は、例えば注射用調製物の製造に用いられる。
【００４６】リポソーム調製物もまた局所適用にとくに
適している。上記調製物は、滅菌が可能で、そして／ま
たは、潤滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、
乳化剤、浸透圧に影響する塩、緩衝性物質、着色物質、
風味物質および／または芳香物質などの補助物質を含む
ことができる。必要であれば、これらはまた、例えば一
つまたはそれ以上のビタミンなどの一つまたはそれ以上
の追加の活性化合物を含むことができる。
【００４７】一般式Ｉの化合物および生理学的に無害の
それらの塩は、ヒトおよび動物、とくにサル、イヌ、ネ
コ、ラットまたはマウスなどの哺乳動物に投与され、ヒ
トおよび動物の治療処理および疾患のコントロールのた
め、とくに心臓血管系の障害の治療および／または予防
に関連して用いることができる。これらは、したがっ
て、不整脈の治療、とくに後者が酸欠、狭心症、梗塞、
神経系の虚血、例えば卒中または脳水腫、ショック状態
の治療、そしてまた予防処理のために適している。
【００４８】これら物質はまた、動脈硬化症、糖尿病末
期合併症、腫瘍、線維症および臓器肥大および肥厚など
の細胞増殖が関与する疾患における治療剤として用いる
ことができる。
【００４９】なお、本発明による物質は、アプリンジン
などの公知の抗不整脈剤と同様に通常投与されるが、好
ましくは用量単位当り約０．０１〜５ｍｇ、とくに０．
０２〜０．５ｍｇである。日用量は、好ましくは約０．
０００１〜０．１ｍｇ、とくに０．０００３〜０．０１
ｍｇ／ｋｇ体重である。しかし、それぞれ個々の患者の
特定の用量は、多様な要因、例えば、使用される特定化
合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食
餌、投与時間および経路、排泄速度、併用薬剤および治
療対象の特定疾患の軽重などによって異なる。経口投与
が好ましい。
【００５０】以下の実施例において、「通常の精製」と
は、必要であれば水を加え、酢酸エチルなどの有機溶媒
を用いて抽出を行い、有機相を分離して硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、その後にそれを濾過して蒸発させて、残
渣をクロマトグラフィーおよび／または結晶化によって
精製することを意味する。
【００５１】
【実施例】
［実施例１］５４０ｍｇの３−メチルスルホニル−４−
（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオ
キシ）安息香酸［３−メチルスルホニル−４−クロロ安
息香酸を３−トリメチルシリル−オキシ−６−オキソ−
１、６−ジヒドロピリダジンと反応させることによって
得られる］および３００ｍｇのカルボニルジイミダゾー
ルの１５ｍｌＴＨＦ溶液を室温で２時間攪拌して、次い
で３８３ｍｇのグアニジンをそれに加える。次いでこの
混合物をさらに２時間攪拌する。通常の精製を行った
後、Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４
−（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニル
オキシ）ベンズアミドが得られる（融点２６８〜２７０
℃）。
【００５２】同様にグアニジンを次の化合物と反応させ
ることによって下記のような化合物が得られる。
【００５３】３−メチルスルホニル−４−（２−ピリミ
ジニルオキシ）安息香酸との反応によってＮ−ジアミノ
メチレン−３−メチルスルホニル−４−（２−ピリミジ
ニルオキシ）ベンズアミドが、３−メチルスルホニル−
４−（２−ピラジニルオキシ）安息香酸との反応によっ
てＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−
（２−ピラジニルオキシ）ベンズアミド（融点２５３〜
２５４℃）が、３−メチルスルホニル−４−（４−ピリ
ミジニルオキシ）安息香酸との反応によってＮ−ジアミ
ノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（４−ピリミ
ジニルオキシ）ベンズアミドが、３−メチルスルホニル
−４−（５−ピリミジニルオキシ）安息香酸との反応に
よってＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
４−（５−ピリミジニルオキシ）ベンズアミドが、３−
メチルスルホニル−４−（３−ピリダジニルオキシ）安
息香酸との反応によってＮ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−（３−ピリダジニルオキシ）ベン
ズアミドが、３−メチルスルホニル−４−（４−ピリダ
ジニルオキシ）安息香酸との反応によってＮ−ジアミノ
メチレン−３−メチルスルホニル−４−（４−ピリダジ
ニルオキシ）ベンズアミドが、３−メチルスルホニル−
４−（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−メチル安息香酸との反応によってＮ−
ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（１、
６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）
−６−メチルベンズアミドが、３−メチルスルホニル−
４−（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−エチル安息香酸との反応によってＮ−
ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（１、
６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）
−６−エチルベンズアミドが、３−メチルスルホニル−
４−（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−クロロ安息香酸との反応によってＮ−
ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（１、
６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオキシ）
−６−クロロベンズアミドが、３−メチルスルホニル−
４−（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニ
ルオキシ）−６−イソプロピル安息香酸との反応によっ
てＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−
（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−３−ピリダジニルオ
キシ）−６−イソプロピルベンズアミドが、３−メチル
スルホニル−４−（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−３
−ピリダジニルオキシ）−６−トリフルオロメチル安息
香酸との反応によってＮ−ジアミノメチレン−３−メチ
ルスルホニル−４−（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−
３−ピリダジニルオキシ）−６−トリフルオロメチルベ
ンズアミドがそれぞれ得られる。 ［実施例２］１．１ｇの３−メチルスルホニル−４−
（２−ピリジルオキシ）安息香酸メチル［３−メチルス
ルホニル−４−クロロ安息香酸を２−ヒドロキシピリジ
ンと反応させて、次いで反応物をヨウ化メチル／Ｋ2Ｃ
Ｏ3とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でエステル化
して得られる］を９２８ｍｇのグアニジンの１５ｍｌメ
タノール溶液に加える。混合物を５０℃で４５分間攪拌
して、溶媒を除去して、通常の精製を行った後、Ｎ−ジ
アミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（２−ピ
リジルオキシ）ベンズアミドが得られる。続いてＨＣｌ
の希水溶液で処理して凍結乾燥して、これから対応する
塩酸塩（融点２４７〜２５０℃）を得る。
【００５４】同様にグアニジンを次の化合物と反応させ
ることによって下記のような化合物が得られる。
【００５５】３−メチルスルホニル−４−（１−メチル
−６−オキソ−１、６−ジヒドロ−３−ピリダジニルオ
キシ）安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメ
チレン−３−メチルスルホニル−４−（１−メチル−６
−オキソ−１、６−ジヒドロ−３−ピリダジニルオキ
シ）ベンズアミド（塩酸塩、融点＞２７０℃、融点（塩
基）２３５〜２３７℃）が、３−メチルスルホニル−４
−（１−イソプロピル−６−オキソ−１、６−ジヒドロ
−３−ピリダジニルオキシ）安息香酸メチルとの反応に
よってＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
４−（１−イソプロピル−６−オキソ−１、６−ジヒド
ロ−３−ピリダジニルオキシ）ベンズアミド（塩酸塩）
が、３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキ
シ）安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチ
レン−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキ
シ）ベンズアミド（塩酸塩、融点＞２５０℃、融点（塩
基）２２２〜２２４℃）が、３−メチルスルホニル−４
−（１−プロピル−６−オキソ−１、６−ジヒドロ−３
−ピリダジニルオキシ）安息香酸メチルとの反応によっ
てＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−
（１−プロピル−６−オキソ−１、６−ジヒドロ−３−
ピリダジニルオキシ）ベンズアミド（塩酸塩）が、３−
メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−６−
メチル安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメ
チレン−３−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオ
キシ）−６−メチルベンズアミド（塩酸塩）が、３−メ
チルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−６−エ
チル安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチ
レン−３−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキ
シ）−６−エチルベンズアミド（塩酸塩）が、３−メチ
ルスルホニル−４−（２−ピリジルオキシ）−６−クロ
ロ安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレ
ン−３−メチルスルホニル−４−（２−ピリジルオキ
シ）−６−クロロベンズアミド（塩酸塩）が、３−メチ
ルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−６−エチ
ル安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレ
ン−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキ
シ）−６−エチルベンズアミド（融点２１９〜２２３
℃）が、３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオ
キシ）−６−クロロ安息香酸メチルとの反応によってＮ
−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（３
−ピリジルオキシ）−６−クロロベンズアミド（融点２
１５〜２１６℃）が、３−ニトロ−４−（３−ピリジル
オキシ）−６−メチル安息香酸メチルとの反応によって
Ｎ−ジアミノメチレン−３−ニトロ−４−（３−ピリジ
ルオキシ）−６−メチルベンズアミド（融点１９７〜１
９８℃）が、３−メチルスルホニル−４−（１−エチル
−６−オキソ−１、６−ジヒドロ−３−ピリダジニル）
安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチレン
−３−メチルスルホニル−４−（１−エチル−６−オキ
ソ−１、６−ジヒドロ−３−ピリダジニルオキシ）ベン
ズアミド（塩酸塩）が、３−トリフルオロメチル−４−
（３−ピリジルオキシ）安息香酸メチルとの反応によっ
てＮ−ジアミノメチレン−３−トリフルオロメチル−４
−（３−ピリジルオキシ）ベンズアミド（塩酸塩）が、
３−シアノ−４−（３−ピリジルオキシ）安息香酸メチ
ルとの反応によってＮ−ジアミノメチレン−３−シアノ
−４−（３−ピリジルオキシ）ベンズアミド（塩酸塩）
が、３−ペンタフルオロエチル−４−（３−ピリジルオ
キシ）安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメ
チレン−３−ペンタフルオロエチル−４−（３−ピリジ
ルオキシ）ベンズアミド（塩酸塩）が、３−（２、２、
２−トリフルオロエチル）−４−（３−ピリジルオキ
シ）安息香酸メチルとの反応によってＮ−ジアミノメチ
レン−３−（２、２、２−トリフルオロエチル）−４−
（３−ピリジルオキシ）ベンズアミド（塩酸塩）がそれ
ぞれ得られる。 ［実施例３］１．５ｇの４−クロロ−Ｎ−ジアミノメチ
レン−３−メチルスルホニル−６−エチルベンズアミド
［グアニジンを３−メチルスルホニル−４−クロロ−６
−エチル安息香酸と反応させることによって得られ
る］、１０ｍｌの３−トリメチルシリルオキシピリジン
および２．９ｇのＫ2ＣＯ3を密閉小フラスコ中で１４０
℃で３時間攪拌する。冷却後、固体残渣を分離して、少
量のジエチルエーテルで洗浄して、５０ｍｌの水に溶解
する。通常の精製の後、Ｎ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−６−エチル−４−（３−ピリジルオキ
シ）ベンズアミド（融点２１９〜２２３℃）が得られ
る。 ［実施例４］６．１ｇのＮ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−フルオロベンズアミド［３−メチ
ルスルホニル−４−フルオロ安息香酸メチルをグアニジ
ンと反応させることによって得られる］を、１２ｇのＫ
2ＣＯ3の存在下で４０ｍｌの３−トリメチルシリルオキ
シピリジンとともに密閉管中で１５７℃で６時間振盪す
る。混合物を冷却した後、過剰のシリル化合物を傾瀉し
て、混合物の残留物をエーテルで洗浄する。次いで固体
残渣を５０ｍｌの水に溶解して、この溶液を酢酸エチル
とともに振盪することによって抽出し、有機相を通常の
方法で精製する。Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルス
ルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）ベンズアミド
（融点２２２〜２２４℃）が得られる。 ［実施例５］７００ｍｇのＮ−ジアミノメチレン−３−
メチルスルホニル−４−（１、６−ジヒドロ−６−オキ
ソ−３−ピリダジニルオキシ）ベンズアミド（融点２６
８〜２７０℃）を５０ｍｌの水に懸濁させて、１．８ｍ
ｌの１Ｎ塩酸をこの懸濁液に攪拌しながら加える。濾過
および凍結乾燥して、Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチ
ルスルホニル−４−（１、６−ジヒドロ−６−オキソ−
３−ピリダジニルオキシ）ベンズアミド、その塩酸塩が
得られる（融点＞２５０℃）。
【００５６】同様にして次のような化合物が得られる。
【００５７】Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホ
ニル−６−エチル−４−（３−ピリジルオキシ）ベンズ
アミドからＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニ
ル−６−エチル−４−（３−ピリジルオキシ）ベンズア
ミド（二塩酸塩、融点＞２５０℃）が、Ｎ−ジアミノメ
チレン−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオ
キシ）ベンズアミドからＮ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）ベンズア
ミド（塩酸塩、融点＞２５０℃）がそれぞれ得られる。 ［実施例６］１．０ｇの３−メチルスルホニル−４−
（３−ピリジルオキシ）−６−メチル安息香酸［３−メ
チルスルホニル−４−クロロ−６−メチル安息香酸を３
−ヒドロキシピリジンと反応させることによって得られ
る］を１５ｍｌの１−メチルピロリドンに溶解して、こ
の溶液に０．６７ｇの塩化１−メチル−２−クロロピリ
ジニウムを加えて、１５分間攪拌する。０．９ｇの塩化
グアニジウムおよび２．６ｍｌのＮ−エチルジイソプロ
ピルアミンを次いで加えて、混合物を室温で１時間攪拌
する。通常の精製の後、Ｎ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−６−メ
チルベンズアミド（融点２２１〜２２４℃）が得られ
る。
【００５８】同様にして次のような化合物が得られる。
【００５９】２−メチル−３−メチルスルホニル−４−
（３−ピリジルオキシ）安息香酸からＮ−ジアミノメチ
レン−２−メチル−３−メチルスルホニル−４−（３−
ピリジルオキシ）ベンズアミド（融点２１４〜２１６
℃）が、３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオ
キシ）−６−プロピル安息香酸からＮ−ジアミノメチレ
ン−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキ
シ）−６−プロピルベンズアミドが、３−メチルスルホ
ニル−４−（３−ピリジルオキシ）−６−トリフルオロ
メチル安息香酸からＮ−ジアミノメチレン−３−メチル
スルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−６−トリフ
ルオロメチルベンズアミドが、３−メチルスルホニル−
４−（３−ピリジルオキシ）−６−クロロ安息香酸から
Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−
（３−ピリジルオキシ）−６−クロロベンズアミドが、
３−メチルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−
６−ブロモ安息香酸からＮ−ジアミノメチレン−３−メ
チルスルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−６−ブ
ロモベンズアミドが、３−メチルスルホニル−４−（３
−ピリジルオキシ）−６−シアノ安息香酸からＮ−ジア
ミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（３−ピリ
ジルオキシ）−６−シアノベンズアミドが、３−メチル
スルホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−６−メトキ
シ安息香酸からＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスル
ホニル−４−（３−ピリジルオキシ）−６−メトキシベ
ンズアミドがそれぞれ得られる。 ［実施例７］実施例２と同様にして、グアニジンを３−
メチルスルホニル−４−（６−メチル−３−ピリジルオ
キシ）安息香酸メチル［３−メチルスルホニル−４−ク
ロロ安息香酸と６−メチル−３−トリメチルシリルオキ
シピリジンとを反応させて、続いて産物をヨウ化メチル
／Ｋ2ＣＯ3を用いてＤＭＦ中でエステル化することによ
って得られる］と反応させて、Ｎ−ジアミノメチレン−
３−メチルスルホニル−４−（６−メチル−３−ピリジ
ルオキシ）ベンズアミド（融点１９７〜１９９℃）を得
る。
【００６０】同様にしてグアニジンを次の化合物と反応
させて下記のような化合物が得られる。
【００６１】３−メチルスルホニル−４−（２−ニトロ
−３−ピリジルオキシ）安息香酸メチルを用いてＮ−ジ
アミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（２−ニ
トロ−３−ピリジルオキシ）ベンズアミドが、３−メチ
ルスルホニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ピリジルオ
キシ）安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−
３−メチルスルホニル−４−（２−ヒドロキシ−３−ピ
リジルオキシ）ベンズアミドが、３−メチルスルホニル
−４−（２−ヒドロキシ−５−クロロ−３−ピリジルオ
キシ）メチル安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチ
レン−３−メチルスルホニル−４−（２−ヒドロキシ−
５−クロロ−３−ピリジルオキシ）メチルベンズアミド
が、３−メチルスルホニル−４−（５−クロロ−３−ピ
リジルオキシ）−６−メチル安息香酸メチルを用いてＮ
−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（５
−クロロ−３−ピリジルオキシ）−６−メチルベンズア
ミド（融点２０８〜２１０℃）が、３−メチルスルホニ
ル−４−（２−ブロモ−３−ピリジルオキシ）安息香酸
メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスル
ホニル−４−（２−ブロモ−３−ピリジルオキシ）ベン
ズアミドが、３−メチルスルホニル−４−（４−メチル
−３−ピリジルオキシ）安息香酸メチルを用いてＮ−ジ
アミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（４−メ
チル−３−ピリジルオキシ）ベンズアミドが、３−メチ
ルスルホニル−４−（５−クロロ−３−ピリジルオキ
シ）安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−３
−メチルスルホニル−４−（５−クロロ−３−ピリジル
オキシ）ベンズアミド（融点２３３℃）が、３−メチル
スルホニル−４−（４−ヒドロキシ−３−ピリジルオキ
シ）安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−３
−メチルスルホニル−４−（４−ヒドロキシ−３−ピリ
ジルオキシ）ベンズアミドが、３−メチルスルホニル−
４−（２−ニトロ−４−ピリジルオキシ）安息香酸メチ
ルを用いてＮ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニ
ル−４−（２−ニトロ−４−ピリジルオキシ）ベンズア
ミドが、３−メチルスルホニル−４−（２−ヒドロキシ
−４−ピリジルオキシ）安息香酸メチルを用いてＮ−ジ
アミノメチレン−３−メチルスルホニル−４−（２−ヒ
ドロキシ−４−ピリジルオキシ）ベンズアミドが、３−
メチルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピリジルオ
キシ）安息香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−
３−メチルスルホニル−４−（２−オキソ−１−ピリジ
ルオキシ）ベンズアミドが、３−メチルスルホニル−４
−（２、５−ジオキソ−１−ピロリジニルオキシ）安息
香酸メチルを用いてＮ−ジアミノメチレン−３−メチル
スルホニル−４−（２、５−ジオキソ−１−ピロリジニ
ルオキシ）ベンズアミドがそれぞれ得られる。
【００６２】以下の実施例は、薬剤調製物に関する。 ［実施例Ａ］：注射用液 １００ｇの一般式Ｉの活性化合物および５ｇのリン酸水
素二ナトリウムの３リットルの再蒸留水溶液を２Ｎ塩酸
でｐＨ６．５に調整して、滅菌濾過してから、注射液用
小瓶に分注する。小瓶内の溶液を次いで滅菌条件下で凍
結乾燥して、小瓶を滅菌状態で密封する。各注射液用小
瓶は５ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｂ］：座剤 ２０ｇの一般式Ｉの活性化合物を、１００ｇの大豆レシ
チンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物と一緒
に融解して、混合物を鋳型に注いでから放冷する。各座
剤は２０ｍｇの活性化合物を含む。 ［実施例Ｃ］：溶液 １ｇの一般式Ｉの活性化合物、９．３８ｇのＮａＨ2Ｐ
Ｏ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2
Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムを９４０ｍｌ
の再蒸留水に溶かして溶液を調製する。溶液をｐＨ６．
８に調整して、１リットルにして、照射滅菌する。この
溶液は例えば点眼薬のかたちで用いることができる。 ［実施例Ｄ］：軟膏 ５００ｍｇの一般式Ｉの活性化合物を９９．５ｇのワセ
リンと無菌条件下で混合する。 ［実施例Ｅ］：錠剤 １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物、４ｋｇの乳糖、１．２
ｋｇのポテト澱粉、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋ
ｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を通常の方法で
錠剤に圧縮して、各錠剤が１０ｍｇの活性化合物を含む
ようにする。 ［実施例Ｆ］：被覆錠剤 実施例Ｅと同様にして錠剤を圧縮して、次いで通常の方
法でショ糖、ポテト澱粉、タルク、トラガカントゴムお
よび着色剤からなる被覆物で被覆する。 ［実施例Ｇ］：カプセル ２ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を用いて、各カプセルが
２０ｍｇの活性化合物を含むように通常の方法でハード
ゼラチンカプセルに充填する。 ［実施例Ｈ］：アンプル １ｋｇの一般式Ｉの活性化合物を６０リットルの再蒸留
水に溶解した溶液を濾過滅菌して、アンプルに分注す
る。アンプル内の溶液を無菌条件下で凍結乾燥して、ア
ンプルを滅菌密閉する。各アンプルは１０ｍｇの活性化
合物を含む。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/65 213/69 237/14 237/16 239/34 241/18 (72)発明者 ロルフ ゲーリケ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 ディーター ドルシュ ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 マンフレート バウムガルト ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 クラウス−オットー ミンク ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内 (72)発明者 ノルベルト バイアー ドイツ連邦共和国 64293 ダルムシュタ ット フランクフルター シュトラーセ 250 エー．メルク内

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ、すなわち 【化１】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃ
    ｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ａ、ＣＮ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨ
    2ＣＦ3、−ＳＯn−Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ3Ｒ4、Ｐｈ、ＯＰ
    ｈ、Ｈｅｔまたは−Ｘ−Ｒ3であり、 Ｒ3は、Ｈ、Ａ、５〜７個のＣ原子を有するシクロアル
    キル、６〜８個のＣ原子を有するシクロアルキルメチ
    ル、ＣＦ3、ＣＨ2ＣＦ3、Ｐｈまたは−ＣＨ2−Ｐｈであ
    り、 Ｒ4は、ＨまたはＡであるか、もしくはＲ3およびＲ4は
    また合一して、一つのＣＨ2基がＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−Ａ
    またはＮ−ＣＨ2−Ｐｈによってまた置換し得る４〜５
    個のＣ原子を有するアルキレンであり、 Ｒ5は、ＡまたはＰｈであり、 Ａは、１〜６個のＣ原子を有するアルキルであり、 Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ4であり、 Ｐｈは、置換されない、またはＡ、ＯＡ、ＮＲ3Ｒ4、
    Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＦ3によって、一基、二基
    または三基置換されたフェニルであり、 Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有
    する飽和または不飽和の５または６員複素環基であり、
    その基は置換されていなくてもＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ
    Ｆ3、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＲ3Ｒ4、ＮＯ2、ＣＮおよび／
    またはカルボニル酸素によって一基または二基置換され
    てもよく、そしてｎは、１または２である。］のヘテロ
    シクリルオキシベンゾイルグアニジンおよび生理学的に
    無害のそれらの塩。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の （ａ）Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
    ４−（２−ピリジルオキシ）ベンズアミド、 （ｂ）Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
    ４−（６−オキソ−１、６−ジヒドロ−３−ピリダジニ
    ルオキシ）ベンズアミド、 （ｃ）Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
    ４−（１−メチル−６−オキソ−１、６−ジヒドロ−３
    −ピリダジニルオキシ）ベンズアミド、 （ｄ）Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
    ４−（３−ピリジルオキシ）ベンズアミド、 （ｅ）Ｎ−ジアミノメチレン−３−メチルスルホニル−
    ４−（３−ピリジルオキシ）−６−エチルベンズアミ
    ド、および生理学的に無害のそれらの塩。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式Ｉのヘテロシク
    リルオキソベンゾイルグアニジン誘導体およびまたそれ
    らの塩の調製法であって、これは一般式ＩＩ、すなわち 【化２】 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2およびＨｅｔは上記の意味を有し、そしてＱ
    は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＡ、Ｏ−ＣＯ−Ａ、Ｏ−ＣＯ−Ｐｈ
    またはＯＨ、または他の反応性のエステル化されたＯＨ
    基または求核的に容易に置換され得る離脱基である。］
    の化合物をグアニジンと反応させるか、または一般式Ｉ
    ＩＩ、すなわち 【化３】 ［式中、 Ｒ1およびＲ2は上記の意味を有し、そしてＲ6はＣｌ、
    Ｆ、ＮＯ2または求核的に置換され得る他の基であ
    る。］のベンゾイルグアニジンを一般式ＩＶ、すなわち Ｈｅｔ−Ｏ−Ｌ ＩＶ ［式中、Ｈｅｔは上記の意味を有し、 Ｌは、Ｈ、（ＣＨ3）−Ｓｉ、アルカリ金属陽イオン、
    ＨＮ4 +、Ａｇ+またはＣｕ+である。］の複素環化合物と
    反応させるか、または一つまたはそれ以上の還元可能な
    基および／または一つまたはそれ以上の追加のＣ−Ｃお
    よび／またはＣ−Ｎ結合を一つまたはそれ以上の水素原
    子の代わりに含むが、それ以外は一般式Ｉに対応する化
    合物を還元剤で処理するか、または一つまたはそれ以上
    の加溶媒分解が可能な基を一つまたはそれ以上の水素原
    子の代わりに含むが、それ以外は一般式Ｉに対応する化
    合物を加溶媒分解剤で処理する、および／または得られ
    た一般式Ｉの塩基を酸で処理することによってその塩の
    一つに変換することを特徴とする調製法。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に無害のその塩の一つを、少なくと
    も一つの固体、液体または半液体担体物質または補助物
    質とともに適当な投薬型に成形することを特徴とする薬
    剤調製物の調製法。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物の少
    なくとも一つおよび／または生理学的に無害のその塩の
    一つを含んでなることを特徴とする薬剤調製物。
  6. 【請求項６】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に無害のそれらの塩の、医薬物製造
    のための使用。
  7. 【請求項７】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に無害のそれらの塩の、疾患コント
    ロールのための使用。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の一般式Ｉの化合物およ
    び／または生理学的に無害のそれらの塩の、不整脈、狭
    心症および梗塞の治療そしてまた該徴候の予防処理のた
    めの医薬物製造のための使用。
JP15139995A 1994-06-20 1995-06-19 ヘテロシクリルオキシベンゾイルグアニジン Pending JPH0827113A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4421495/2 1994-06-20
DE4421495A DE4421495A1 (de) 1994-06-20 1994-06-20 Heterocyclyloxy-benzoylguanidine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH0827113A true JPH0827113A (ja) 1996-01-30

Family

ID=6521013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP15139995A Pending JPH0827113A (ja) 1994-06-20 1995-06-19 ヘテロシクリルオキシベンゾイルグアニジン

Country Status (22)

Country Link
US (1) US6022883A (ja)
EP (1) EP0694537B1 (ja)
JP (1) JPH0827113A (ja)
KR (1) KR960000867A (ja)
CN (1) CN1126202A (ja)
AT (1) ATE205834T1 (ja)
AU (1) AU684355B2 (ja)
CA (1) CA2152030A1 (ja)
CZ (1) CZ285854B6 (ja)
DE (2) DE4421495A1 (ja)
DK (1) DK0694537T3 (ja)
ES (1) ES2162879T3 (ja)
GR (1) GR3036837T3 (ja)
HU (1) HUT74872A (ja)
NO (1) NO305597B1 (ja)
PL (1) PL182184B1 (ja)
PT (1) PT694537E (ja)
RU (1) RU2160732C2 (ja)
SK (1) SK283040B6 (ja)
TW (1) TW406074B (ja)
UA (1) UA45949C2 (ja)
ZA (1) ZA955049B (ja)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4328352A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-02 Hoechst Ag Substituierte N,N'-Di-benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
WO1997027183A1 (en) * 1996-01-26 1997-07-31 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Guanidine derivatives
DE19608162A1 (de) * 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19608161A1 (de) 1996-03-04 1997-09-11 Hoechst Ag Ortho-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US20050059610A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Paul Wischmeyer Glutamine for use in treating injury
GB2422828A (en) * 2005-02-03 2006-08-09 Hunter Fleming Ltd Tricyclic cytoprotective compounds comprising an indole residue

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH584209A5 (en) * 1973-02-20 1977-01-31 Ciba Geigy Ag 3-amino-2-hydroxypropoxy substd. diazines and pyridines - with beta-adrenergic blocking or stimulating activity
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
EP0556674B1 (de) * 1992-02-15 1996-06-19 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-Substituierte Benzoylguanidine, mit antiarrythmischer Wirkung und inhibierender Wirkung auf die Proliferationen von Zellen
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
DK0589336T3 (da) * 1992-09-22 1997-06-16 Hoechst Ag Benzylguanidiner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt deres anvendelse som antiarytmetika
DE59309360D1 (de) * 1992-12-02 1999-03-18 Hoechst Ag Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
TW250479B (ja) * 1992-12-15 1995-07-01 Hoechst Ag
ATE157351T1 (de) * 1993-02-20 1997-09-15 Hoechst Ag Substituierte benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament, als inhibitoren des zellulären na+/h+-austauschs oder als diagnostikum sowie sie enthaltendes medikament
DE4404183A1 (de) * 1994-02-10 1995-08-17 Merck Patent Gmbh 4-Amino-1-piperidylbenzoylguanidine

Also Published As

Publication number Publication date
CZ160395A3 (en) 1996-02-14
ZA955049B (en) 1996-02-08
SK283040B6 (sk) 2003-02-04
DE59509607D1 (de) 2001-10-25
GR3036837T3 (en) 2002-01-31
CA2152030A1 (en) 1995-12-21
KR960000867A (ko) 1996-01-25
NO952443D0 (no) 1995-06-19
AU2170795A (en) 1996-01-04
US6022883A (en) 2000-02-08
ES2162879T3 (es) 2002-01-16
NO952443L (no) 1995-12-21
EP0694537A1 (de) 1996-01-31
CN1126202A (zh) 1996-07-10
HUT74872A (en) 1997-02-28
EP0694537B1 (de) 2001-09-19
RU95109874A (ru) 1997-05-10
NO305597B1 (no) 1999-06-28
AU684355B2 (en) 1997-12-11
PT694537E (pt) 2002-03-28
ATE205834T1 (de) 2001-10-15
HU9501792D0 (en) 1995-08-28
PL182184B1 (pl) 2001-11-30
TW406074B (en) 2000-09-21
DK0694537T3 (da) 2001-12-03
RU2160732C2 (ru) 2000-12-20
SK78995A3 (en) 1996-01-10
CZ285854B6 (cs) 1999-11-17
PL309163A1 (en) 1995-12-27
UA45949C2 (uk) 2002-05-15
DE4421495A1 (de) 1995-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH07267926A (ja) ４−アミノ−１−ピペリジルベンゾイルグアニジン
JP4023841B2 (ja) ヘテロサイクリル−ベンゾイルグアニジン化合物
JPH0952876A (ja) ４−スルホニル−または４−スルフィニルベンゾイルグアニジン誘導体
JP3732873B2 (ja) アルキルベンゾイルグアニジン誘導体
RU2153490C2 (ru) Арилбензоилгуанидины, способ их получения и фармацевтическая композиция
JPH08311011A (ja) フッ素含有ベンゾイルグアニジン類
AU705632B2 (en) 4-aminobenzoylguanidine derivatives
RU2160732C2 (ru) Гетероциклилокси-бензоилгуанидины, способы их получения, их фармацевтическая композиция и способ ее получения
AU706843B2 (en) 4-mercaptobenzoylguanidine derivatives
JPH04211659A (ja) ピリジルスルホニル尿素及びピリジルスルホニルチオ尿素の新規な誘導体、それら誘導体の製造法及びそれら誘導体を含有する製剤組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20050330

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20050831