PL182432B1 - Nowy związek, pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna dioksolanu i sposób wytwarzania nowej pochodnej piperazyny - Google Patents

Nowy związek, pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna dioksolanu i sposób wytwarzania nowej pochodnej piperazyny

Info

Publication number
PL182432B1
PL182432B1 PL95319905A PL31990595A PL182432B1 PL 182432 B1 PL182432 B1 PL 182432B1 PL 95319905 A PL95319905 A PL 95319905A PL 31990595 A PL31990595 A PL 31990595A PL 182432 B1 PL182432 B1 PL 182432B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
substituted
formula
hydrogen
methyl
Prior art date
Application number
PL95319905A
Other languages
English (en)
Other versions
PL319905A1 (en
Inventor
Jan Heeres
Leo J. J. Backx
Robert J. M. Hendrickx
Der Eycken Luc A. L. Van
Chaffoy De Courcelles Didier R. G. G. De
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Priority claimed from PCT/EP1995/004111 external-priority patent/WO1996013499A1/en
Publication of PL319905A1 publication Critical patent/PL319905A1/xx
Publication of PL182432B1 publication Critical patent/PL182432B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Nowy zwiazek, pochodna piperazyny o wzorze (I) (I ) w którym R A i B tworza razem dwuwartosciowy rodnik o wzorze -N=CH- (a), -CH=N- (b), -CH2-CH2- (c), -CH=CH- (d), -C(=O )-CH2- (e). -CH2-C(=O )- (f). w dwuwartosciowych rodnikach (a) i (b) atom wodoru moze byc zastapiony C1-6 alkilem; w dwuwartosciowych rodnikach (c), (d), (e). (f) jed en lub dwa atomy wodoru moga byc zastapione C 1-6 alkilem, oznacza atom wodoru, C1-6 alkil lub atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca: R3 oznacza atom wodoru. C 1-8 alkil. C3-6 cykloalkil, albo C 1-8 alkil podstawiony grupa hydroksylow a Het oznacza pierscien heterocykliczny wybrany z grupy obejmujacej pirydynyl ; pirydynyl podstaw iona jedna lub dwiema grupami C 1-6 alkilowymi; pirymidynyl; pirymidynyl podstawiony jedna lub dwiema grupami C1-6 alkilowymi lub grupami aminowymi; tetrazolil podstawiony C1-6 alkilem lub fenylem, tnazolil podstawiony jedna lub dwiema grupami C1-6 alkilowymi, trichlorowcometylem lub hydro- ksylem. imidazolil. imidazolil podstawiony grupa C 1-6 alkilowa, jego N-tlenek, stereochemicznie izom eryczna forma lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest nowy związek, pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna dioksolanu i sposób wytwarzania nowej pochodnej piperazyny. Nowe związki znajdują zastosowanie w medycynie do leczenia hiperlipidemii.
Zależność przyczynowa między hipercholesterolemią, zwłaszcza związaną ze zwiększonymi stężeniami w surowicy lipoprotein o małej gęstości (LDL) i resztkami lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL) oraz przedwczesną miażdżycą tętnic została powszechnie zaakceptowana w ostatnich latach. Zgoda odnośnie tego, że leczenie hipercholesterolemii przynosi korzyści terapeutyczne, staje się coraz powszechniejsza zarówno wśród lekarzy, jak i ogólnie wśród ludzi. Liczba leków do leczenia hiperlipidemii jest ograniczona. Do podstawowych środków stosowanych w leczeniu hiperlipidemii należą środki kompleksujące kwasy żółciowe, fibrany, kwas nikotynowy oraz inhibitory HMG Co A-reduktazy. Niedogodność podawania oraz uboczny wpływ na układ żołądkowe jelitowy dostępnych środków kompleksujących kwasy żółciowe powodują, że podstawowy problem stanowi stosowanie się do poleceń lekarza. Fibrany mają ograniczoną przydatność w leczeniu pewnych typów hipercholesterolemii. Z leczeniem kwasem nikotynowym związane są skutki uboczne oraz problemy toksyczności. Inhibitory
182 432
HMG Co A-reduktazy stanowią obecnie podstawowe środki w leczeniu znanej hipercholesterolemii. Jednakże w dalszym ciągu istnieje zapotrzebowanie na nowe środki obniżające poziom lipidów, które działałyby korzystnie według innych mechanizmów niż wyżej wspomniane leki.
W EP-0006711-A, opublikowanym 9 września 1980 ujawniono heterocykliczne pochodne (4-fenylopiperazyn-1 -yloaryloksymetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)-metylo-1 H-imidazolu i 1 Η-1,2,4-triazolu o właściwościach grzybobójczych. Zastrzeżone w wynalazku związki różnią się od nich obecnością atomu siarki w sąsiedztwie grupy Het oraz profilem farmakologicznym, zwłaszcza zdolnością do inhibitowania syntezy apolipoproteiny B.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze
w którym
A i B tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze
-N=CH- (a),
-CH=N- (b),
-ch2-ch2- (c),
-CH=CH- (d).
-C(=O)-CH2- (e),
-CH2-C(=O)- (0,
w dwuwartościowych rodnikach (a) i (b) atom wodoru może być zastąpiony C].6alkilem; w dwuwartościowych rodnikach (c), (d), (e), (f) jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć zastąpione Cj^alkilem;
R1 oznacza atom wodoru, Ct.6alkil lub atom chlorowca;
R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
R3 oznacza atom wodoru; C|.8alkil; C3^cykloalkil; albo C^galkil podstawiony grupą hydroksylową:
Het oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirydynyl; pirydynyl podstawioną]edną lub dwiema grupami C].6alkilowymi; pirymidynyl; pirymidyny 1 podstawiony jedną lub dwiema grupami C|.6alkilowymi lub grupami aminowymi; tetrazolil podstawiony C|.6alkilem lub fenylem; triazolil podstawiony jedną lub dwiema grupami C]^alkilowymi, trichlorowcometylem lub hydroksylem; imidazolil, imidazolil podstawiony grupą C^alkilową; tiazolil; oksazolil podstawiony grupą C, ^alkilową; jego N-tlenek, stereochemicznie izomeryczna forma lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom chloru lub fluoru.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza metyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym dwuwartościowy rodnik -A-B- stanowi -N=CH- lub -CH=N-, przy czym jeden z atomów wodoru jest ewentualnie podstawiony C । ^alkilem.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R3 oznacza butyl, pentyl lub cyklopentyl.
Korzystny jest związek o wzorze (I), który stanowi
182 432 cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydiO-2-(l-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-1,3 -dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-( 1 -metylopropylo)-3H-l ,2,4-triazol-3-on;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4-cyklopentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-on;
cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-pentylo-3H-l,2,4-triazol-3-on;
cis-4-(l-etylopropylo)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub stereochemiczne formy izomeryczne.
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość nowej pochodnej piperazyny o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, -A-B- i Het mają wyżej podane znaczenie; lub N-tlenek, stereochemicznie izomeryczną formę lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna dioksolanu o wzorze (III)
Het—s R
(III) w którym
R1 oznacza atom chlorowca;
R2 oznacza atom wodoru;
Het oznacza 1,2,4-triazolil podstawiony grupą C ^alkilową; a W oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową;
albo jego sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna forma izomeryczna.
Rodnik heterocykliczny „Het” jest połączony z atomem siarki przez atom węgla.
W powyższych definicjach atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; C|.6alkil oznacza nasycony rodnik węglowodorowy o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierający 1-6 atomów węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; C ] _8alkil oznacza Cj.6alkil oraz jego wyższe homologie zawierające 7 lub 8 atomów węgla, takie jak np. heptyl lub oktyl oraz ich rozgałęzione izomery. C3^cykloalkil oznacza nasycone cykliczne rodniki węglowodorowe zawierające od 3 do 6 atomów węgla, takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl.
182 432
Het może w szczególności oznaczać rodnik o wzorze
(f)
R4 oznacza atom wodoru lub C|.6alkil, każdy z R5 i R6 oznacza atom wodoru, C|.6alkil lub grupę aminową;
R7 oznacza atom wodoru lub C(.6alkil;
każdy z R8 oznacza niezależnie atom wodoru lub C j_6alkil;
każdy z R9 oznacza niezależnie atom wodoru, C, ^alkil, trifluorometyl, grupę hydroksylową;
R13 oznacza atom wodoru lub C^alkil;
R14 oznacza atom wodoru;
R15 oznacza atom wodoru lub C । ^alkil.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Otrzymuje sięje działając na postać zasady odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów należą np. kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i inne podobne kwasy; albo kwasy organiczne takie jak np. kwas octowy, propanowy, hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy itp. W znaczeniu użytym powyżej określenie sól addycyjna obejmuje także solwaty, które mogą tworzyć związki o wzorze (I) oraz ich sole. Do takich solwatów należą np. hydraty, alkoholany itp. Sól można przekształcić w wolną zasadę działając związkiem alkalicznym.
W znaczeniu użytym powyżej określenie „stereochemiczne formy izomeryczne” oznacza wszystkie możliwe formy izomeryczne, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). O ile nie zaznaczono tego lub nie wspomniano, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, przy czym takie mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. W szczególności centra stereogeniczne mogą wykazywać konfigurację R lub S; podstawniki
182 432 przy dwuwartościowych pierścieniowych, nasyconych rodników mogą być w konfiguracji cis lub trans. Stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem wynalazku.
Formy N-tlenków związków o wzorze (I) obejmują te związki o wzorze (I), w których jeden lub więcej atomów azotu zostało utlenionych do tak zwanych N-tlenków, zwłaszcza tych N-tlenków, w przypadku których utlenionych zostało jeden lub więcej piperazynowych atomów azotu.
Podstawniki przy grupie dioksolanu w związkach o wzorze (I) mogą być w konfiguracji cis lub trans. Korzystne są związki o wzorze (I) o konfiguracji cis.
Korzystne są także związki o wzorze (I), w których stereogeniczny atom węgla w pozycji 2 grupy dioksolanowej wykazuje konfigurację S.
Związki o wzorze (I) mogą także występować w formach tautomerycznych. Tak np. heterocykle takie jak pirydyna, pirymidyna, triazol, imidazol, tiazol i oksazol, podstawione grupą hydroksyl ową lub aminową mogą występować w formie tautomerycznej. Takie formy, choć nie przedstawione wyraźnie powyższymi wzorami, uważa się za objęte zakresem wynalazku.
Grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom chlorku lub fluoru, a zwłaszcza chloru.
Inną grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza C|.6alkil, a zwłaszcza metyl.
Kolejnągrupę interesujących związków stanowiąte związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza atom wodoru, chlorku lub fluoru, a zwłaszcza wodoru.
Jeszcze inną grupę interesujących związków stanowią te związki o wzorze (I), w którym dwuwartościowy rodnik A-B oznacza -CH=CH-, -N=CH- lub -CH=N-, a zwłaszcza -CH=N- lub -N=CH-. W takim dwu wartościowym rodniku atom wodoru może być zastąpiony grupą C! ^alkilową a zwłaszcza metylową.
Konkretną grupę związków stanowiąte związki o wzorze (I), a zwłaszcza te interesujące związki, w których R3 oznacza C j_8alkil lub C3.6cykloalkil, a zwłaszcza butyl, pentyl lub cyklopentyl.
Grupę korzystnych związków o wzorze (I) stanowią te związki, w których Het oznacza triazol, podstawiony triazol, imidazol, podstawiony imidazol i tiazol.
Jeszcze korzystniejsze związki o wzorze (I) stanowią te interesujące lub konkretne związki, w których Het oznacza 2-tiazolil, 4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-il, 4H-1,2,4-triazol-3-il, 2-metylo-2H-l,2,4-triazol-3-il lub 2H-l,2,4-triazol-3-il.
Sposób wytwarzania nowej pochodnej piperazyny o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, -A-Bi Het mająwyżej podane znaczenie; lub jej N-tlenku, stereochemicznie izomerycznej formy lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, według wynalazku polega na tym, że
a) fenol o wzorze (II), w którym -A-B- oraz R3 mająwyżej podane znaczenie, O-alkiluje się pochodnądioksolanu o wzorze (III), w którym R1, R2 i Het mająwyżej podane znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca, korzystnie chloru lub bromu, albo sulfonyloksylkową grupę ulegającą odszczepieniu, korzystnie grupę 4-metylo-benzylosulfonyloksylową (tosylan) lub metanosulfonyloksylową (mesylan);
(III) (II)
182 432
Taką reakcję O-alkilowania można dogodnie przeprowadzić znanymi sposobami, np. mieszając i ogrzewając reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dipolamy rozpuszczalnik aprotyczny, np. Ν,Ν-dimetyloformamid lub Ν,Ν-dimetyloacetamid, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu lub potasu albo węglanu sodu lub potasu.
Drugi sposób według wynalazku wytwarzania związku o wzorze (I), polega na tym, że
b) półprodukt o wzorze (V), w którym Het ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (IV), w którym R1, R2, R3 oraz -A-B- mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza odpowiednia grupę ulegającą odszczepieniu, określoną powyżej:
Het - SH
Taką reakcję można dogodnie przeprowadzić mieszając i ogrzewając reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak dipolamy rozpuszczalnik aprotyczny, np. Ν,Ν-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid lub dimetylosulfotlenek, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego, np. wodorotlenku sodu lub potasu albo węglanu sodu lub potasu.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), polega według wynalazku też na tym, że ewentualnie przekształca się jeden związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) w reakcjach przekształcania grup funkcyjnych; oraz, w razie potrzeby, przekształca się związek o wzorze (I) w terapeutycznie skuteczną, nietoksyczną sól addycyjnąz kwasem, albo odwrotnie, przekształca się sól addycyjnąz kwasem w postać wolnej zasady za pomocą środka alkalicznego; i/lub wytwarza się jego N-tlenek albo stereochemicznie izomeryczną formę.
Można więc przekształcić jedne związki o wzorze (I) w inne. Tak np. związku, w których R3 oznacza C, _8alkil podstawiony grupą hydroksylową, można wytworzyć przez redukcję odpowiednich związków o wzorze (I), w którym R3 oznacza Ci_galkil podstawiony grupą okso. Związki o wzorze (I), w którym endocykliczny lub egzocykliczny atom azotu grupy heterocyklicznej „Het” jest podstawiony C|.6alkilem, można otrzymać z odpowiednich związków, w którym endocykliczny lub egzocykliczny atom azotu nie jest podstawiony, na drodze znanej reakcji N-alkilowania. Związki o wzorze (I), w którym R3 oznacza grupę inną niż atom wodom, otrzymać można ze związków o wzorze (I), w którym R3 oznacza atom wodoru, na drodze znanej reakcji N-alkilowania.
Związki o wzorze (I) można również przekształcić w odpowiednie formy N-tlenku postępując zgodnie ze znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego atomu azotu w jego postać N-tlenku. Takie N-utlenianie można ogólnie przeprowadzić poddając reakcji wyjściowy materiał o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem nieorganicznym lub organicznym. Do odpowiednich nadtlenków nieorganicznych należy np. nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak nadtlenek sodu i nadtlenek potasu; a do odpowiednich nadtlenków organicznych mogą należeć peroksykwasy takie jak np. benzenokarboperoksykwas lub chlorowco-podstawiony benzenokarboperoksykwas, np. kwas 3-chloroperoksybenzoesowy, kwasy peroksyalkanowe takie jak np. kwas peroksyoctowy, alkilohydronadtlenki takie jak hydronadtlenek tert-butylu. Do odpowiednich rozpuszczalników
182 432 należy np. woda, niższe alkanole, np. etanol itp., węglowodory takie jak toluen, ketony takie jak 2-butanon, chlorowcowane węglowodory takie jak dichlorometan, oraz ich mieszaniny.
Półprodukty o wzorze (II), które uważa się za nowe związki, wytworzyć można przeprowadzając następujące przekształcenie. Reagent heterocykliczny (V) S-alkiluje się półproduktem o wzorze (VI), w którym W oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, określonąpowyżej, mieszając i ogrzewając półprodukty w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak keton, np. aceton, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego, np. węglanu sodu lub potasu albo wodorotlenku sodu lub potasu. Uzyskany w ten sposób keton o wzorze (VII) przekształca się następnie w odpowiedni ketal (VIII), mieszając i ogrzewając półprodukt o wzorze (VII) z glicerynąw obecności kwasu takiego jaknp. kwas p-toluenosulfonowy, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak toluen. Na koniec grupę hydroksylową w półprodukcie o wzorze (VIII) przekształca się w odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu w znanych reakcjach przekształcania grup funkcyjnych, np. przekształcając grupę hydroksylową w tosylan w reakcji z chlorkiem p-toluenosulfonylu.
Półprodukty o wzorze (IV) wytwarzać można w analogiczny sposób.
Półprodukt o wzorze (VI) przekształca się w ketal w sposób opisany powyżej. Następnie grupę hydroksylowąprzekształca się w odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, np. w grupę sulfonyloksylową. W reakcji uzyskanego półproduktu (IX) półproduktem (II) otrzymuje się półprodukt (IV).
182 432
Czyste stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I) wytwarzać można znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać sposobami rozdziału fizycznego takimi jak selektywna krystalizacja lub technikami chromatograficznymi, np. metodą chromatografii cieczowej. Enancjomery można rozdzielać wytwarzając sole distereoizomeryczne z optycznie czystymi chiralnymi kwasami, a następnie przeprowadzając selektywną krystalizację. Takie czyste stereochemiczne formy izomeryczne można również wytwarzać z odpowiednich stereochemicznie izomerycznych form odpowiednich materiałów wyjściowych, pod warunkiem, że reakcja przebiega stereoselektywnie. Korzystnie w przypadku, gdy pożądana jest stereochemiczna forma izomeryczna, można ją zsyntetyzować metodami stereospecyficznymi. W metodach takich dogodnie stosuje się enancjomerycznie czyste materiały wyjściowe.
Związki według wynalazku inhibitują syntezę apolipoproteiny B, co mogą wykazać wyniki uzyskane w „teście inhibitowania apolipoproteiny B (apo B)” opisanym poniżej. Apolipoproteina B stanowi podstawowy białkowy składnik lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i lipoprotein o małej gęstości (LDL). Około 60-70% całkowitego cholesterolu w surowicy transportowane jest w LDL. Wzrost stężenia LDL-cholesterolu w surowicy jest przyczynowo związany z miażdżycą tętnic. Hamując syntezę apolipoproteiny B obniżyć można ilość szkodliwych lipoprotein o małej gęstości.
Związki według wynalazku nie wykazują żadnego lub wykazują niewielkie niepożądane działanie uboczne takie jak np. działanie inhibitujące albuminę, działanie hamujące biosyntezę androgenu lub działanie hamujące biosyntezę cholesterolu.
W związku z działaniem hamującym syntezę apolipoproteiny B i związanym z tym działaniem obniżającym poziom lipidów związki według wynalazku sąprzydatne w medycynie, zwłaszcza w leczeniu pacjentów chorych na hiperlipidemię. W szczególności związki według wynalazku stosować można do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń powodowanych obecnością nadmiernych ilości lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) lub lipoprotein o małej gęstości (LDL), a zwłaszcza zaburzeń powodowanych przez cholesterol związany z takimi VLDL i LDL. Wiele chorób genetycznych i nabytych może wystąpić w wyniku hiperlipidemii. Do najpowszechniejszych chorób związanych z wtórną hiperlipidemią należy cukrzyca, uzależnienie od alkoholu i narkotyków, hipotyroidyzm, przewlekła niewydolność nerek, zespół nerczycowy, cholestaza i bulimia. Do hiperlipidemii pierwotnych należy hipercholesterolemia powszechna, kombinowana hiperlipidemią rodzinna, hipercholesterolemia rodzinna, hiperlipidemią zanikowa, zespół chilomikronemii i hipertriglicerydemia rodzinna. Związki według wynalazku mogą być także przydatne w zapobieganiu i leczeniu chorób takich jak miażdżyca tętnic, zwłaszcza miażdżyca tętnic wieńcowych, oraz ogólnych zaburzeń związanych z miażdżycątętnic takich jak niedokrwienie mięśnia sercowego, choroba naczyń obwodowych, choroba naczyń mózgowych. Związki według wynalazku mogąpowodować cofanie się miażdżycy tętnic i hamować kliniczne konsekwencje miażdżycy tętnic, zwłaszcza stan chorobowy i śmiertelność.
W związku z działaniem hamującym syntezę apolipoproteiny B związki według wynalazku można przyrządzać do podawania w różnych postaciach farmaceutycznych. W celu wytworzenia takich kompozycji farmaceutycznych skuteczną ilość określonego związku w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancję czynną, dokładnie miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik taki może przyjmować wiele różnych form w zależności od pożądanej do podawania postaci preparatu. Takie kompozycje farmaceutyczne korzystnie są w postaci jednostkowych form dawkowania nadających się korzystnie do podawania doustnego, doodbytowego lub pozajelitowego. Tak np. przy wytwarzaniu kompozycji do podawania doustnego zastosować można dowolne zwykłe składniki farmaceutyczne takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp. w przypadku ciekłych preparatów doustnych takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; albo stałe nośniki takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki smarujące, środki wiążące, środki ułatwiające rozpad itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z uwagi na łatwość podawania tabletki i kapsułki stanowią najbardziej dogodną postać doustnej dawki jednostkowej, w przypadku której oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutycz
182 432 ne. W przypadku kompozycji pozajelitowych nośnik stanowi zwykle woda, co najmniej w znacznej części, choć można także stosować inne składniki, np. w celu poprawy rozpuszczalności. Można np. przyrządzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszany roztwór soli i glukozy. Można także przyrządzać zawiesiny do iniekcji, w których można zastosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające itp. W kompozycjach przydatnych do podawania przezskómego nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami o dowolnym charakterze, stosowanymi w niewielkich ilościach, które to dodatki nie powodują znaczącego niekorzystnego działania na skórę. Takie dodatki mogą ułatwiać nanoszenie preparatu na skórę i/lub mogąbyć przydatne przy wytwarzaniu pożądanych kompozycji. Kompozycje takie można podawać w różny sposób, np. jako przeskóme plasterki, środki stosowane punktowo lub maści. Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I) z uwagi na lepszą rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z odpowiednimi zasadami oczywiście bardziej nadają się do wytwarzania kompozycji zawierających wodę. Szczególnie dogodne jest przyrządzenie wyżej wspomnianych kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostkowych form dawkowania z uwagi na łatwość podawania i równomierność dawki. W znaczeniu użytym w opisie jednostkowa postać dawkowania oznacza odrębną fizycznie jednostkę odpowiednią do jednorazowego podawania, przy czym każda jednostka zawiera ustaloną ilość substancji czynnej, wyliczona tak, aby uzyskać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Do takich jednostkowych postaci dawkowania przykładowo należą tabletki (w tym tabletki dzielone i powlekane), kapsułki, pigułki, pakiety z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe itp., oraz opakowania zawierające wiele rozdzielonych takich postaci.
Specjaliści w leczeniu hiperlipidemii mogą łatwo ustalić skuteczną dzienną dawkę na podstawie podanych poniżej wyników testów. Zazwyczaj uważa się, że terapeutycznie skuteczna dawka powinna wynosić od 0,001 do 5 mg/kg wagi ciała, a jeszcze korzystniej od 0,01 do 0,5 mg/kg wagi ciała. Dogodnie może być podawanie terapeutycznie skutecznej dawki w postaci dwóch, trzech, czterech lub więcej poddawek w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie poddawki można przyrządzać jako jednostkowe postaci dawkowania, każda zawierająca np. 0,05-250 mg, a zwłaszcza 0,5-5 mg substancji czynnej.
Dokładna dawka i częstotliwość podawania zależy od konkretnego stosowanego związku o wzorze (I), konkretnego leczonego stanu, ostrości leczonego stanu, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego konkretnego pacjenta, a także od innych leków przyjmowanych przez pacjenta, co jest dobrze znane specjalistom. Ponadto należy zdawać sobie sprawę, że skuteczną dzienną dawkę można obniżyć lub podwyższyć w zależności od reakcji leczonego pacjenta i/lub w zależności od oceny lekarza przepisującego związki według wynalazku. W związku z tym skuteczne zakresy dziennych dawek stanowiąjedynie wskazówki.
Część doświadczalna
Poniżej skrót „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „MIK” oznacza metyloizopropyloketon, a „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid.
A. Wytwarzanie półproduktów
P rzykład I
a)Mieszaninę l-metylo-lH-l,2,3-triazolo-5-tiolu(35 g),2-chloro-l-(fluorofenylo)etanonu (51,4 g) i węglanu sodu (32,5 g) w 2-propanonie (500 ml) mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotna przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w CH2C12, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE, uzyskując 25 g (33%) produktu. Próbkę (3 g) oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z DIPE, uzyskując l-(4-fluorofenylo)-2-[(2-metylo-2H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]etanon (półprodukt 1).
182 432
b) Mieszaninę półproduktu (1) (22 g), gliceryny (39,6 g) i kwasu p-toluenosulfonowego (20 g) w toluenie (200 ml) mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę schłodzono i dodano wodę. Mieszaninę wyekstrahowano toluenem i przemyto wodą.
Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 98/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano, uzyskując 9 g (31,6%) (±)-cis-2-(4-fluorofenylo)-2-[[(2-metylo-2H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolano-4-metanolu (półproduktu 2).
c) Mieszaninę półproduktu (2) (9 g), chlorku p-toluenosulfonylu (6,3 g) i N,N-dimetylo-4pirydynoaminy (1 g) w CH2C12 (150 ml) oraz N,N-dimetyloetanaminie (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Dodano wodę warstwy rozdzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano w temperaturze<35°C. Pozostałość rozpuszczono w MIK i przekształcono w sól kwasu p-toluenosulfonowego (1:1). Dodano niewielką ilość DIPE produkt wykrystalizował. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 6,8 g (37,8%) 4-metylobenzenosulfonianu 4-metylobenzenosulfonianu (±)-cis-2-(4-fluorofenylo)-2-[[(2-metylo-2H-l ,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-1,3-dioksolano-4-metanolu i 4-metylobenzenosulfonianu (1:1) (półproduktu 3).
W podobny sposób otrzymano również
4-metylobenzenosulfonianu 4-metylobenzenosulfonianu (±)-cis-2-(4-fluorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-metanolu (estru) (1:1); temperatura topnienia 136,4°C (półprodukt 4);
4-metylobenzenosulfonian 4-metylobenzenosulfonianu (±)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolano-4-metanolu (estru) (1:1) (półprodukt 5);
4-metylobenzenosulfonian 4-metylobenzenosulfonianu (±)-trans-2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolano-4-metanolu (estru) (1:1); temperatura topnienia 151,9°C (półprodukt 6);
4-metylobenzenosulfonian 4-metylobenzenosulfonianu (±)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[[(2-metylo-2H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolano-4-metanolu (estru) (półprodukt 7); oraz
2-naftalenosulfonian (±)-cis-[2-(bromometylo)-2-(2,4-difluorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylu (półprodukt 40).
Przykład II
a) Mieszaninę 2-bromo-l-(4-chlorofenylo)etanonu (350 g), gliceryny (322 g) i kwasu p-toluenosulfonowego (35 g) w toluenie (3000 ml) mieszano i ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, stosują oddzielacz wody. Mieszaninę reakcyjną wylano do wodnego roztworu NaHCO3 i wymieszano przez moment. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując 485 g (93%; olej) (cis+trans)-2-(bromometylo)-2-(4-chlorofenylo)-l ,3-dioksolano-4-metanolu (półproduktu 8a). Dodano porcjami chlorek 2-naftalenosulfonylu (21 g) do mieszaniny półproduktu (8a) (25 g) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (1 g) w N,N-dietyloetanaminie (25 ml) oraz CH2C12 (250 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę wylano do wody i przemyto. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (eluent: CH2Cl2/heksan 40/60 do 60/40). Czyste frakcje ze
182 432 brano i odparowano, uzyskując 21,8 g (55%) 2-naftalenosulfonianu (±)-cis-[2-(bromometylo)-2-(4-chlorofenylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metylu (półproduktu 8b).
c) 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-l-piperazynylofenylo)-2-(l-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on (206,9 g) dodano do roztworu półproduktu (8b) (250 g) w dimetylosulfotlenku (2000 ml). Dodano wodorotlenek potasu (67 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę wylano do wody (3000 ml) i mieszano przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono, przemyto 2-propanolem (1000 ml) i DIPE (1000 ml), po czym wysuszono uzyskując 316 g (92,2%) (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(bromometylo)-2-(4-chlorofenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1 -piperazynylofenylo]-2,4-dihydro-2-( 1 -metylopropylo)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (półprodukt 8c).
W podobny sposób otrzymano:
Tabela 1
Półpr. Nr R1 R2 A-B R3 Dane fizyczne
8c_____ Cl H CH=N CH (CH5) CH2CH3 cis
9 Cl H N=CH CH(CH3)2 t.t. 185, 8°C; cis
10 Cl H CH=N CH2CH(CH3)2 t-.t. 168,3°C; cis
11 Cl H N=CH CH2CH(CH3)2 t.t. 175,6°C; cis
12 Cl H N=CH CH (CH2) CH2CH3 t.t. 172, 6°C, cis
13 Cl H N=CH CH (CH2CH3)2 t.t. 164,3°C; cis
14 Cl H N=CH (CH2)2CH3 t.t. 201,9°C; cis
15 Cl H N=CH (CH2)3CH3 t.t. 153,8°C; cis
16 Cl H CH=N cyklo C5H9 cis
17 Cl H CH=H (CH2) 3ch3 t.t. 172,0°C; cis
18 Cl H N=CH ch2ch3 t.t. 186,3°C; cis
19 Cl H N=CH (CH2),CH3 t.t. 164,7°C; cis
20 Cl H CH=N (CH2)2CH3 t.t. 172,9°C; cis
21 Cl H CH=N ch2ch3 t.t. 186,6°C; cis
22 Cl H N=CH ch3 t.t. 203,9°C; cis
182 432 cd. tabeli 1
23 Cl H CH=H ch3 cis
24 Cl H CH=N CH (CH3) CH,CH3 [2S-[2α,4a(R*)]]
25 Cl H CH=N CH (CH3) CH2CH3 [2S-[2a, 4a(S*) ] ]
26 Cl H CH=N CH (CH3) CH,CH3 [2S-[2α,4a(S*)]]
27 Cl H CH=N CH (CH3) CH2CH3 [2S-[2α,4a(R*)]]
28 F H CH=N (CH2CH (CH3) 2 t.t. 170,3°C, cis
29 F H CH=N CH (CH2CH3) 2 cis
30 F H CH=N CH (CH3) CH2CH3 t.t. 152,9°C; cis
31 F H N=CH CH (CH3) CH2CH3 t.t. 174,2°C; cis
32 F F CH=N CH (CH2CH3) 2 cis
33 Cl H C (CH3) 2co CH (CH3) CH2CH3 cis
34 Cl H COC (CH3) 2 CH (CH3) CH2CH3 cis
35_____ Cl H C(CH3)=N CH(CH3)CH2CH3 cis
36 F H CH=N cyklo C5H9 cis
37 F H N=CH cyklo C5H9 cis
38 F H N=CH CH (CH2CH3) 2 cis
39 F F CH=N cyklo C5H9 cis
40 F H CH=CH CH(CH3)CH2CH3 cis
41______ Cl H CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 t.t. 169, 8°C; cis
42 Cl H CH=CH cyklo C5H9 t.t. 192,7°C; cis
43 F H N=CH (CH2)4CH3 cis
44 Cl H N=CH cyklo C5H9 t.t. 192,3°C; cis
45 Cl H N=CH (CH,) 4ch3 2S-cis
B. Wytwarzanie związków finalnych
Przykład III
Mieszaninę 4-metylo-4H-1,2,4-triazolo-3-tiol (1,9 g), półprodukt (8c) (9 g) i węglanu sodu (3 g) w DMF (150 ml) mieszano w atmosferze azotu w 120°C przez noc. Mieszaninę schłodzono, rozcieńczono wodą i produkt wykrystalizował. Wytrącony osad odsączono i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/n-heksan/ E-tOAc/CH3OH 500/250/250/2). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość ucierano w CH3OH i rekrystalizowano z n-C4H9OH, uzyskując 6,3 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo)metoksy]fenyl]-l-piperazynylo)fenylo)-2,4-dihydro-2-( 1 -metylopropylo)-3H-l ,2,4-triazol-3-onu (68%); temperatura topnienia 173°C (związek 22).
182 432
Przykład IV
Mieszaninę półproduktu (3) (3,3 g), 2,4-dihydro-2-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-l-piperazynylofenylo]-4-(l-metylopropylo)-3H-l,2,4-triazol-3-onu (2 g) i wodorotlenku potasu (1 g) w DMF (100 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu przez 6 godzin. Dodano ponownie półprodukt (3) (1 g) i mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę wylano do wody i przesączono. Wytrącony osad oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Ć12/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z MIK uzyskując 1,6 g (±)-cis-2-(4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenylo)-2-[[(2-metylo-2H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo)-1 -piperazynylofenylo]-2,4-dihydro-4-( 1 -metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (45,7%); temperatura topnienia 157,3°C (związek 70).
Przykład V
Wodorek sodu, 50% dyspersja w oleju mineralnym (0,31 g) dodano do mieszaniny związku (76) (4,3 g) w DMF (100 ml) i mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Dodano 2-bromopropan (0,86 g) dodano i mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin. Ponownie dodano wodorek sodu, 50% dyspersja w oleju mineralnym i 2-bromopropan i mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 4 godziny. Mieszaninę wylano do wody, wyekstrahowano CH2C12 i przemyto wodą. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C^CiyCHjOH 99/1). Czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z CH3OH. Pozostałość oczyszczano metodą HPLC. Czyste frakcje zebrano i odparowano. Frakcje 1 krystalizowano z n-C4H9OH uzyskując 0,4 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[[l-metyloetylo)-lH-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-( 1 -metylopropylo)-3H-l,2,4-triazol-3-onu; temperatura topnienia 128,8°C (związek 112). Frakcję 2 ucierano w CH3OH, uzyskując 1,4 g (±)-cis-4-[4-[4-(4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[[2-(l-metyloetylo)-2H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo)-l,3-dioksoIan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo)fenylo]-2,4-dihydro-2-(l-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu; temperatura topnienia 141,2°C (związek 82).
Przykład VI
Roztwór borowodorku sodowego (1 g) w wodzie (20 ml) wkroplono do roztworu związku (47) (3,6 g) w DMF (100 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Dodano kwas octowy (1 ml). Dodano wodę (750 ml) osiągając wykrystalizowanie produktu. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 90/10). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość ucierano w 2-propanolu. Wytrącony osad odsączono i wysuszono, uzyskując 2,9 g (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo)-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylofenylo)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-l-metylopropylo)-3H-l,2,4-triazol-3-onu; temperatura topnienia 153,4°Ć (związek 48).
Tabela 2
182 432
PóŁpr. nr R1 R2 A-B R3 Dane fizyczne
1 3 Cl H CH (CH3) 2 t.t. 194,8°C/cis
2 3 Cl H CH (CH3) CH2CH3 t. t. 147, 8‘'C/cis
3 3 Cl H ch2-ch (CH3) 2 t.t. 182,5C/cis
4 4 F H CH(CH3) 2 t.t. 181, 1°C/cis
5 4 F H CH2-CH (CH3) 2 t.t. 166,4°C/cis
6 3 Cl H cyklo (C5H9) t.t. 198,8°C/cis
7 3 Cl H CH(CH2CH3)2 t.t. 139,5°C/cis
8 3 Cl H (CH2)2CH3 t.t. 184,6°C/cis
9 4 F H CH (CH3) CH2CH3 t.t. 180,0°C/cis
10 4 F F CH (CH3) CH2CH3 t.t. 180,7°C/cis
11 4 F H cyklo (C5H9) t.t. 194,2°C/cis
12 4 F H CH(CH2CH3) 2 t.t. 144,3°C/cis
13 4 F F cyklo (C5H9) t.t. 202,4°C/cis
14 4 F F CH(CH2CH3)2 t.t. 166,7°C/cis
15 3 Cl H (ch2)3ch3 t.t. 194.6°C/cis
16 3 Cl H ch2-ch3 t.t. 218,3°C/cis
17 3 Cl H CH2-CH(OH) -C(CH3) 3 t.t. 205, 9°C/cis
18 3 Cl H (CH2)4CH3 t.t. 173,8°C/cis
19 4 Cl H CH(CH3)CH2CH3 t.t. 140, 9°C/trans
20 4 Cl H ch3 t.t. 208, 6°C/cis
21 4 Cl H CH(CH3)CH(OH) (CH3) t.t. 202,4°C/cis
133 3 ch3 H (CH2)4CH3 t.t. 147,4°C/cis
134 3 Br H (CH2)4CH3 t.t. 152,5°C/cis
136 3 Cl H cyklo (C5H9) 2S-cis
137 3 Cl H (CH2)4CH3 2S-cis
Tabela 3
182 432
Z w. nr Prz nr R1 R2 R3 -X- Dane fizyczne
22 3 Cl H CH (CH3) CH2CH3 --N N-- t.t. 176, 9°C/cis
23 3 Cl H CH2CH (CH3) 2 --N N-- t.t. 192,9°C/cis
24 3 Cl H cyklo (C5H9) --N N-- t.t. 210,2°C/cis
25 4 F H CH2CH(CH3)2 --N N-- t.t. 180, 6°C/cis
26 3 Cl H (CH2) 3CH3 --N N-- t.t. 194, l°C/cis
27 3 Cl H (CH2) 2CH3 —N N-- t.t. 187,3°C/cis
28 4 F H CH (CH3) CH2CH3 --N N-- t.t. 157,5°C/cis
29 4 F F CH (CH3) CH2CH3 --N N-- t.t. 146, 4°C/cis
30 3 Cl H CH2-CH3 --N N-- t.t. 195, 5°C/cis
31 3 Cl H ch3 --N N-- t.t. 161,2°C/cis
32 4 Cl H (CH2)4CH3 ό t.t. 191,7°C/cis
33 4 Cl H CH(CH3)2 --N N-- t.t. 157,2°C/cis
34 4 Cl H CH2-CH(OH)-C(CH3)3 --N N-- t.t. 189, 9°C/cis
35 4 F H cyklo (C5H9) --N N-- t.t. 198,2°C/cis
36 4 Cl H CH (CH3) CH2CH3 --N N-- t.t. 180,7°C/trans
37 4 F F cyklo (C5H9) --N N-- t.t. 185,2°C/cis
182 432 cd. tabeli 3
38 3 Cl H CH (CH3) CH2CH3 --N N-- t.t. 187, 0°C/[a] D 20 = -24,5° (c=0,5% w DMF) (-)-[2S-[2a,4a (R*)]]
39 3 Cl H CH (CH3) CH2CH3 --N N-- t.t. 155, 1°C/ [a]D 20 = +34,64° (c = 0,5% w DMF) ( + ) -[2R-[2a,4a (S*) ]]
40 3 Cl H CH(CH3) ch2ch3 --N N-- t.t. 156,4°C/ [a]D 20 = -33,1° (c=0, 5% w DMF) (-)-[2S-[2a,4a (S*) ] ]
41 3 Cl H CH (CH3) CH2CH3 --N N-- t.t. 187,0°C/ [a]D 20 = +24,65° (c=0,5% w DMF) (+) - [2R-[2a, 4a (R*)]]
42 3 F H (CH2)2CH(CH3)2 --N N-- t.t. 176,4°C/cis
43 3 F H CH(CH2CH3) 2 --N N-- t.t. 145,6°C/cis
44 4 Cl H CH(CH2CH3) 2 --N N-- t.t. 156,7°C/cis
45 4 F F (CH2) >CH (CH3) 2 --N N-- t.t. 176,8°C/cis
46 3 F F CH(CH2CH3) 2 --N N-- t.t. 118,6°C/cis
47 4 Cl H CH(CH3)COCH3 --N N-- t.t. 157,6°C/cis
48 6 Cl H CH(CH3)CH(OH)CH3 --N N-- t.t. 153,4°C/cis
135 3 Cl H CH(CH3) ch2ch3 N-- cis
182 432
Tabela 4
Zw. nr Prz. nr R9 R® Dane fizyczne
49 3 cf3 H t.t. 133,3°C
50 3 cf3 ch3 t.t. 159, 6°C
51 3 H (CH2)3CH3 t.t. 173,5°C
52 3 H CH(CH3)2 t.t. 159,1°C
53 3 H ch2ch3 t.t. 175,6°C
54 3 H CH2CH(CH3) 2 t.t. 186,4°C
55 3 H (CH2)2CH3 t.t. 168,5°C
56 3 ch3 ch3 t.t. 170,0°C
58 3 OH ch3 —
Tabela 5
Zw. nr Prz. nr R1 R2 R3 A-B Dane fizyczne
60 3 Cl H CH(CH3)CH2CH3 CH=N t.t. 147.7°C
61 3 Cl H CH2CH(CH3)2 CH=N t.t. 159,4°C
182 432 cd. tabeli 5
62 4 F F CH (CH3) CH2CH3 CH=N t.t. 100,6°C
63 4 F H CH (CH3) CH2CH3 CH=N t.t. 138,8°C
64 3 F H CH (CH2CH3) 2 CH=N t.t. 132,3°C
65 3 F F CH (CH2CH3) 2 CH=N t.t. 120,4°C
66 3 F H cyklo (C5H9) CH=N t.t. 163,0°C
67 3 F F cyklo (C5H9) CH=N t.t. 150,7°C
68 3 Cl H CH(CH3)2 N=CH t.t. 170,1°C
69 3 Cl H CH (CH3) CH2CH3 N=CH t.t. 176,2°C
70 4 F H CH (CH3) CH2CH3 N=CH t.t. 157,3°C
71 4 F F CH (CH3) CH2CH3 N=CH t.t. 162,4°C
72 4 F F cyklo (C5H9) N=CH t.t. 183,3°C
73 4 F F CH (CH2CH3) 2 N=CH t.t. 158,9°C
74 3 F H cyklo (C5H9) N=CH t.t. 201,2°C
75 3 F H CH (CH2CH3) 2 N=CH t.t. 117,4°C
Tabela 6
Zw. nr Prz. nr R9 R8 R1 A-B R3 Dane fizycz- ______ne______
76 3 H H Cl CH=N CH(CH3) ch2ch3 t.t. 179,6°C
77 3 H CH2CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 t.t. 119,3°C
78 3 CH2CH3 (CH2)2CH3 Cl CH=N ch(ch3)ch2ch3 t.t. 97,8°C
79 3 H (CH2)3CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 t.t. 108, 6°C
80 3 H (CH,)2CH3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 t.t. 87,3°C
81 3 CH; ch3 Cl CH=N CH(CH3)CH2CH3 t.t. 85, 6°C
82 5 H CH(CH3)2 Cl CH=N CH (CH3) CH2CH3 t.t. 141,2°C
83 3 H H Cl N=CH CH(CH3)CH2CH3 t.t. 160,1°C
84 3 H H Cl N=CH CH2CH (CHj) 2 t.t. 160,6C
182 432 cd. tabeli 6
85 5 H CH (CH2) 9 Cl N=CH CH (CH3) CH2CH3 t.t. 134,9°C
86 3 H H F CH=N CH (CH3) CH2CH3 t.t. 101,3°C
87 3 H ch3 Cl N=CH ch2ch (CH3) 2 t.t. 154,3°C
114 3 H ch3 Cl CH=CH CH(CH3) CH2CH3 t.t. 125,2°C
115 3 H ch3 Cl CH=CH CH (C2H5) CH2CH3 t.t. 147,7°C
116 3 H ch3 Cl CH=CH cyklo (C5H9) t.t. 154,2°C
117 3 H H Cl CH=CH CH (CH3) CH2CH3 t.t. 186, 8°C
118 3 H ch3 F CH=CH ch(c2h5) ch2ch3 t.t. 134,1°C
119 3 H ch3 Cl CH=N cyklo (C5H9) t.t. 161,1°C
120 5 H CH(CH3)2 Cl CH=CH CH(CH3) ch2ch3 t.t. 137,5°C
121 3 H ch3 F CH=CH cyklo (C5H9) t.t. 166,2°C
Tabela 7
Związek nr Przykład nr R7 dane fizyczne
88 3 ch3 -
89 3 fenyl -
Tabela 8
182 432
Zw. nr Prz. nr A-B Dane fizyczne
90 C (CH3) =n t.t. 98,3°C/ 1/2 H2O
91 3 C (CH3) 2co t.t. 96, 0°C
92 3 CO-C (CH3) 2 t.t. 127,1°C
93 3 CH—CH t.t. 171,8°C
94 3 ch2-ch2 t.t. 147,3°C
Tabela 9
Zw. nr Prz. nr R12 A-B R2 Dane fizyczne
95 3 ch3 CH=N CH(CH3)CH2CH3 t.t 134,2°C
96 3 ch3 CH=N CH2CH(CH3)2 t.t. 164,9°C
98 3 ch3 N=CH CH(CH3)2 t.t. 187,7°C
99 3 ch3 N=CH CH(CH3) ch2ch3 t.t. 150,4°C
100 3 ch3 N=CH CH2CH(CH3)2 t.t. 146,8°C
Tabela 10
182 432
Zw. nr Prz. nr R5 R6 Dane fizyczne
101 3 H H t. t. 159, 6°C
102 3 ch3 ch3 t. t. 157,4°C
103 3 nh2 nh2 t. t. 248,5°C
Tabela 11
Zw. nr Prz nr Het A-B R3 Dane fizyczne
105 3 2-pirydynyl CH=N CH(CH3) ch2ch3 1.1.154,1°C
106 3 4-pirydynyl CH=N CH(CH3)CH2CH3 t.t.174,9°C
107 3 4-metylo-2oksazolil CH=N CH(CH3) ch2ch3 t.t.115, 3°C
108 3 2-tiazolil CH=N CH(CH3) ch2ch3 t.t.158,6°C
110 3 2-tiazolil N=CH CH(CH3) ch2ch3 t.t.157,8°C
111 3 2-tiazolil N=CH CH2CH(CH3)2 t.t.167,9°C
112 5 (1-metyloetylo)2H-1,2, 4-triazol- 3-il CH=N CH(CH3) ch2ch3 t.t.128,8°C
113 5 (2-metyloetylo)2H-1,2, 4-triazol3-il N=CH CH (CH3) CH2CH3 t.t.150, 0°C
122 3 4-metylo-4H- 1,2,4-triazol-3il CH=CH CH(C2H5)CH2CH3 t.t.l34,4°C
182 432 cd. tabeli 11
123 3 4-metylo-4H- 1,2,4-triazol-3il CH=CH cyklo (C5H9) t.t.202, 8°C
124 5 (1-metyloetylo) 2H-1,2,4-triazol3-il CH=CH CH(CH3) ch2ch3 t.t.l55,7°C
125 3 4-metylo-4H- 1,2,4-triazol-3il CH=N CH (C2H5) CH2CH3 t.t.l23,2°C
Tabela 12
Zw. nr Prz. nr R2 R3 A-B Dane fizyczne
126 3 H CH(CH3)CH2CH3 CH=CH t.t. 175,4°C
127 3 F CH(CH3)CH2CH3 CH=CH t.t. 155,5°C
128 3 H cyklo (C5H9) CH=CH t.t. 192,0°C
129 3 F cyklo (C5H9) CH=CH t.t. 181,8°C
130 3 H CH(C2H5)CH2CH3 CH=CH t.t. 145,5°C
131 3 F CH (C2H5) CH2CH3 CH=CH t.t. 139,1°C
132 3 H (ch2) 4ch3 N=CH t.t. 153,1°C
182 432
C. Przykładfarmaceutyczny
Przykład VII. Test inhibitowania apolipoproteiny B (apo B)
Hodowane ludzkie komórki wątroby (komórki HepG2), które syntetyzują i wydzielają lipoproteiny o małej gęstości, inkubowano przez noc w 37°C w ciekłym ośrodku zawierającym radioaktywnie znaczoną leucynę. Dzięki temu radioaktywnie znaczona leucyna wbudowała się do apolipoproteiny B. Ciekły ośrodek zdekantowano, a apolipoproteinę B wydzielono przez dwukrotne immunostrącanie; najpierw dodano przeciwciało swoiste dla apolipoproteiny B (przeciwciało 1) do ciekłego ośrodka, a następnie dodano drugie przeciwciało (przeciwciało2), które wiąże się swoiście z kompleksem apoB-przeciwciałO]. Wytrącony powstały kompleks apoB-przeciwciałoj-przeciwciałoj odwirowano. Ilościowe apolipoproteinę B zsyntetyzowaną w nocy oznaczono na podstawie radioaktywności wydzielonego kompleksu. W celu zmierzenia działania inhibitującego badany związek dodawano do ciekłego ośrodka w różnych stężeniach i stężenie apolipoproteiny B zsyntetyzowanej w obecności badanego związku (stężenie apoB(po)) porównywano ze stężeniem apolipoproteiny B zsyntetyzowanej bez badanego związku stężenie apoB(kontr). Dla każdego doświadczenia inhibitowanie tworzenia się apolipoproteiny B wyrażano jako % inhibitowania - 100x(l-stężenie apo(po)/steżenie apo(kontr))
Gdy przeprowadzono więcej doświadczeń dla tego samego stężenia wyliczano wielkość średnią inhibitowania wyliczonego z tych doświadczeń. Wyznaczano także wielkości IC50 (stężenie leku niezbędnego do zmniejszenia wydzielania apoB o 50%).
W tabeli 13 zestawiono wielkości IC50 pewnych przykładowych związków o wzorze I. Przykładowo związki o wzorze (I), których nie wymieniono w tabeli 13, ale dla których dane są dostępne, wykazująIC50 wynoszące 1 χ ΙΟ6 M lub powyżej.
Tabela 13
Związek IC50 (x 10’8M)
1 kD
2 4,7
3 9,1
4 26
5 20
6 12
7 7,9
8 13
9 11
12 19
Związek IC50 (x 10’®M)
54 7,9
55 7,8
56 23
58 31
60 4,6
61 8,1
62 19
63 4, 6
64 16
65 29
Związek IC50 (x 10’8M)
89 51
93 2,7
94 19
95 1,8
96 4,7
98 2,0
99 1,5
100 2, 1
101 16
102 37
182 432 cd. tabeli 13
13 51
15 4,8
18 4,1
22 7,1
23 14
24 5, 8
28 9, 7
32 18
33 9, 1
35 7,7
37 23
38 6, 5
40 2,3
43 11
44 5, 1
49 85
50 26
51 4,7
52 25
53 8,4
66 13
67 18
68 8, 1
69 2, 6
71 12
72 19
73 18
74 14
75 12
76 2,4
77 7,1
78 5, 3
79 4, 6
80 7, 2
81 4, 9
82 3, 1
83 1,5
84 2, 8
87 6, 9
88 45
105 9, 9
106 88
107 4,5
108 2,6
110 2,7
111 6,2
112 98
113 3,0
114 5, 3
115 5, 7
116 5, 8
117 1, 6
118 9, 1
119 4,6
121 14
122 8, 8
123 7,4
126 14
128 18
130 14
D. Przykłady kompozycji
Poniższe kompozycje stanowią przykłady typowych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych przydatnych do doustrojowego lub miejscowego podawania ciepłokrwistym zwierzętom, zgodnie ze sposobem według wynalazku.
Określenie „substancja czynna” (S.C.) użyte w tych przykładach odnosi się do związku o wzorze (I) albo jego N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub stereochemicznej formy izomerycznej.
Przykład VIII. Roztwory do podawania doustnego g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g czystego 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 litrach wrzącej oczyszczonej wody. W 3 litrach tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksybutanodiowego, a następnie 20 g S.C. Uzyskany roztwór połączono z resztą przygotowanego na wstępie roztworu i dodano 12 litrów 1,2,3-propanotriolu i 3 litry 70% roztworu sorbitolu. 40 g sacharynianu sodu rozpuszczono w 0,5 litrze wody i dodano 2 ml esencji malinowej oraz 2 ml esencji agrestowej. Otrzymany roztwór połączono z poprzednim i dodano wodę do uzyskania objętości 20 litrów otrzymując roztwór do podawania doustnego zawierający 5 mg S.C./łyżeczkę do herbaty (5 ml). Uzyskanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład IX. Kapsułki g S.C., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego ditlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezu dokładnie wymieszano. Uzyskaną mieszanką
182 432 napełniono następnie 1000 odpowiednich kapsułek z utwardzonej żelatyny, z których każda zawierała 20 mg S.C.
Przykład X. Powlekane tabletki
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszankę 100 g S.C., 570 g laktozy i 200 g skrobi dokładnie wymieszano, po czym zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon K-90) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszankę proszkowąprzesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie dodano 100 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex). Całość dokładnie wymieszano i sprasowano w tabletki otrzymując 10 000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji czynnej.
Powlekanie
Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HG) w 75 ml denaturowanego alkoholu dodano roztwór 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cP) w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Uzyskany roztwór dodano do poprzedniego, a następnie dodano 2,5 g oktadekanianu magnezu, 6 g poliwinylopirolidonu i 30 ml zawiesiny koncentratu barwnika (Opaspray K-1-2109) i całość zhomogenizowano. Rdzenie tabletek powleczono tak uzyskaną mieszanką w aparacie do powlekania.
Przykład XI. Roztwór do iniekcji
1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 litrze wrzącej wody do iniekcji. Po schłodzeniu do około 50°C do mieszanego roztworu dodano 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g S.C. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono woda do iniekcji do 1 litra otrzymując roztwór zawierający 4 mg S.C./ml. Roztwór poddano sterylizacji przez filtracje (U.S.P. XVII, str. 811) i napełniono nim sterylne pojemniki.
182 432
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (9)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowy związek, pochodna piperazyny o wzorze (I)
    w którym
    A i B tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -N=CH-(a),
    -CH-N-(b),
    -CH2-CH2-(c),
    -CH=CH-(d),
    -C(=O)-CH2-(e),
    -CH2-C(=O)-(f), w dwuwartościowych rodnikach (a) i (b) atom wodoru może być zastąpiony C| ^alkilem; w dwuwartościowych rodnikach (c), (d), (e), (f) jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione Ci.6alkilem;
    R1 oznacza atom wodoru, C(.6alkil lub atom chlorowca;
    R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru; C|.8alkil; C3.6cykloalkil; albo C |.8alkil podstawiony grupą hydroksylową:
    Het oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirydynyl; pirydynyl podstawioną jedną lub dwiema grupami C(.6alkilowymi; pirymidyny!; pirymidynyl podstawiony jedną lub dwiema grupami C ^alkilowymi lub grupami aminowymi; tetrazolil podstawiony C|.6alkilem lub fenylem; triazolil podstawiony jedną lub dwiema grupami C ^alkilowymi, trichlorowcometylem lub hydroksylem; imidazolil, imidazolil podstawiony grupą C^alkilową; jego N-tlenek, stereochemicznie izomeryczna forma lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasami.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom chloru lub fluoru.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza metyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym dwuwartościowy rodnik -A-B- stanowi -N=CH- lub -CH=N-, przy czym jeden z atomów wodoru jest ewentualnie podstawiony C].6alkilem.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza butyl, pentyl lub cyklopentyl.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, który stanowi cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-( 1 -metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on;
    182 432 cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-(l-metylopropylo)-3H-l,2,4-triazol-3-on;
    cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-4-cyklopentylo-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3 -on;
    cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l ,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-pentylo-3H-1,2,4-triazol-3-on;
    cis-4-(l-etylopropylo)-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluorofenylo)-2-[[(4-metylo-4H-l,2,4-triazol-3-ilo)tio]metylo]-l,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-l-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol-3-on; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub stereochemiczne formy izomeryczne.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancje czynną, znamienna tym, że zawierajako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość nowej pochodnej piperazyny o wzorze (I)
    w którym
    A i B tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -N=CH- (a),
    -CH=N- (b),
    -ch2-ch2- (c),
    -CH=CH- (d),
    -C(=O)-CH2- (e),
    -CH2-C(=O)- (f), w dwuwartościowych rodnikach (a) i (b) atom wodoru może być zastąpiony C j_6alkilem; w dwuwartościowych rodnikach (c), (d), (e), (f) jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione C|.6alkilem;
    R1 oznacza atom wodoru, C(.6alkil lub atom chlorowca;
    R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru; Cj.galkil; C3.6cykloalkil; albo C|.galkil podstawiony grupą hydroksylową:
    Het oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirydynyl; pirydynyl podstawioną jedną lub dwiema grupami C|.6alkilowymi; pirymidynyl; pirymidynyl podstawiony jedną lub dwiema grupami C ^alkilowymi lub grupami aminowymi; tetrazolil podstawiony C|.6alkilem lub fenylem; triazolil podstawiony jedną lub dwiema grupami C].6alkilowymi, trichlorowcometylem lub hydroksylem; imidazolil, imidazolil podstawiony grupą C|.6alkilową; tiazolil; oksazolil podstawiony grupą C].6alkilową; lub jego N-tlenek, stereochemicznie izomeryczną formę lub farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasami.
    182 432
  8. 8. Nowy związek, pochodna dioksolanu o wzorze (III)
    w którym (III)
    R1 oznacza atom chlorowca;
    R2 oznacza atom wodoru;
    Het oznacza 1,2,4-triazolil podstawiony grupą C ^alkilową a W oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa;
    albo jego sól addycyjna z kwasem lub stereochemiczna forma izomeryczna.
  9. 9. Sposób wytwarzania nowej pochodnej piperazyny o wzorze (I)
    w którym
    A i B tworzą razem dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -N=CH- (a),
    -CH=N- (b),
    -ch2-ch2- (c),
    -CH=CH- (d),
    -C(=O)-CH2- (e),
    -CH2-C(=O)- Φ, w dwuwartościowych rodnikach (a) i (b) atom wodoru może być zastąpiony Cj.6alkilem; w dwuwartościowych rodnikach (c), (d), (e), (f) jeden lub dwa atomy wodoru mogąbyć zastąpione C ^alkilem;
    R1 oznacza atom wodoru, C|.6alkil lub atom chlorowca;
    R2 oznacza atom wodoru lub chlorowca;
    R3 oznacza atom wodoru; C|.8alkil; C3.6cykloalkil; albo C].8alkil podstawiony grupą hydroksylową:
    Het oznacza pierścień heterocykliczny wybrany z grupy obejmującej pirydynyl; pirydynyl podstawioną]edną lub dwiema grupami C(.6alkilowymi; pirymidynyl; pirymidynyl podstawiony jedną lub dwiema grupami C1.6alkilowymi lub grupami aminowymi; tetrazolil podstawiony C^alkilem lub fenylem; triazolil podstawiony jedną lub dwiema grupami C,.6alkilowymi, trichlorowcometylem lub hydroksylem; imidazolil, imidazolil podstawiony grupą C].6alkilową; tiazolil; oksazolil podstawiony grupąC|.6alkilową; jej N-tlenku, stereochemicznie izomerycznej formy lub farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasami, znamienny tym, że
    182 432
    a) półprodukt o wzorze (III), w którym -A-B- oraz R3 mają wyżej podane znaczenie, O-alkiluje się półproduktem o wzorze (III), w którym R1, i R2 i Het mająwyżej podane znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa
    (III) (II)
    b) półprodukt o wzorze (V), w którym Het ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z półproduktem o wzorze (IV), w którym R1, R2, R3 oraz -A-B- mająwyżej podane znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chlorowca lub grupa sulfonyloksylowa,
    lub ewentualnie przekształca się jeden związek o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) w reakcjach przekształcania grup funkcyjnych; oraz w razie potrzeby, przekształca się związek o wzorze (I) w terapeutycznie skuteczną, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, albo odwrotnie, przekształca się sól addycyjną z kwasem w postać wolnej zasady za pomocą środka alkalicznego; i/lub wytwarza się jego N-tlenek albo stereochemicznie izomeryczną formę.
    ♦ ♦ ♦
PL95319905A 1994-10-27 1995-10-19 Nowy związek, pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna dioksolanu i sposób wytwarzania nowej pochodnej piperazyny PL182432B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94203120 1994-10-27
PCT/EP1995/004111 WO1996013499A1 (en) 1994-10-27 1995-10-19 Apolipoprotein-b synthesis inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL319905A1 PL319905A1 (en) 1997-09-01
PL182432B1 true PL182432B1 (pl) 2002-01-31

Family

ID=8217315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95319905A PL182432B1 (pl) 1994-10-27 1995-10-19 Nowy związek, pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna dioksolanu i sposób wytwarzania nowej pochodnej piperazyny

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5521186A (pl)
EE (1) EE04241B1 (pl)
MY (1) MY132062A (pl)
PL (1) PL182432B1 (pl)
RU (1) RU2144032C1 (pl)
UA (1) UA58486C2 (pl)
ZA (1) ZA959084B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703236A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
BR9509436A (pt) * 1994-10-27 1998-01-06 Janssen Pharmaceutica Nv Inibidores de síntese de apoliproteina-B
DE19638245A1 (de) * 1996-09-19 1998-03-26 Basf Ag Substituierte Carbamoyltriazole und ihre Verwendung als Herbizide
PL340305A1 (en) * 1997-11-03 2001-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Composition of agents reducing the level of lipoides
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
PA8660701A1 (es) 2005-02-04 2006-09-22 Pfizer Prod Inc Agonistas de pyy y sus usos
EP1890767A2 (en) * 2005-05-27 2008-02-27 Pfizer Products Inc. Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss
CA2617654A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Pfizer Limited Piperidinoyl-pyrrolidine and piperidinoyl-piperidine compounds
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
MEP6808A (xx) * 2006-02-23 2010-02-10 Lundbeck & Co As H Priperidinoilpirodolini agonisti receptora menalokortina tipa 4
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
EP2084127A1 (en) 2006-11-13 2009-08-05 Pfizer Products Inc. Diaryl, dipyridinyl and aryl-pyridinyl derivatives and uses thereof
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
US8592403B2 (en) * 2008-08-06 2013-11-26 Pfizer Limited Diazepine and diazocane compounds as MC4 agonists
EP3003038B1 (en) 2013-06-07 2019-08-14 The Scripps Research Institute 2h-1,2,3-triazole derivatives as inhibitors of fibrosis
JP6706023B2 (ja) 2014-12-10 2020-06-03 ザ・スクリップス・リサーチ・インスティテュート 線維症の小分子阻害剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) * 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
CA1331757C (en) * 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions

Also Published As

Publication number Publication date
EE04241B1 (et) 2004-02-16
UA58486C2 (uk) 2003-08-15
EE9700093A (et) 1997-10-15
MY132062A (en) 2007-09-28
RU2144032C1 (ru) 2000-01-10
ZA959084B (en) 1997-04-29
US5521186A (en) 1996-05-28
PL319905A1 (en) 1997-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0788496B1 (en) Apolipoprotein-b synthesis inhibitors
PL182432B1 (pl) Nowy związek, pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, nowy związek, pochodna dioksolanu i sposób wytwarzania nowej pochodnej piperazyny
KR890000637B1 (ko) 1,2,4-트리아졸-3-온 항우울증제 및 그 제조방법
AU699313B2 (en) Novel triazolones as apolipoprotein-B synthesis inhibitors
TW318848B (pl)
MXPA97003074A (en) Synthesis of apoliprotein synthesis
HK1012186B (en) Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121019