PL182942B1 - Nowe związki, pochodne i analogi adenozyny, środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, oraz sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-1-(heteroar-2-lub 3-ylo)etanu - Google Patents

Nowe związki, pochodne i analogi adenozyny, środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, oraz sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-1-(heteroar-2-lub 3-ylo)etanu

Info

Publication number
PL182942B1
PL182942B1 PL95316961A PL31696195A PL182942B1 PL 182942 B1 PL182942 B1 PL 182942B1 PL 95316961 A PL95316961 A PL 95316961A PL 31696195 A PL31696195 A PL 31696195A PL 182942 B1 PL182942 B1 PL 182942B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
adenosine
ethyl
thienyl
chloro
ethylcarboxamide
Prior art date
Application number
PL95316961A
Other languages
English (en)
Other versions
PL316961A1 (en
Inventor
Alfred P. Spada
Cynthia A. Fink
Michael R. Myers
Original Assignee
Aventis Pharm Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharm Prod Inc filed Critical Aventis Pharm Prod Inc
Publication of PL316961A1 publication Critical patent/PL316961A1/xx
Publication of PL182942B1 publication Critical patent/PL182942B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/052—Imidazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne i analogi adenozyny, środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych oznaczających się nadciśnieniem lub niedokrwieniem mięśnia sercowego, zmniejszający uszkodzenia wywołane niedokrwieniem lub zmniejszający
182 942 rozmiar zawału w konsekwencji niedokrwienia mięśnia sercowego oraz do redukowania poziomu lipidów, poziomu triglicerydów lub poziomu cholesterolu u ssaków oraz sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-l-(heteroar-2- lub 3-ylo)etanu.
Nadciśnienie
Nadciśnienie, stan o podwyższonym ciśnieniu krwi, dotyka istotną część populacji ludzkiej. Konsekwencje uporczywego nadciśnienia powodują uszkodzenia naczyniowe w układach ocznych, nerkowych, sercowych i mózgowych, a ryzyko tych komplikacji zwiększa się w miarę wzrostu ciśnienia krwi. Podstawowymi czynnikami regulującymi ciśnienie krwi są pojemność minutowa serca i oporność naczyń obwodowych, przy czym ta ostatnia jest dominującym czynnikiem, który podlega różnym wpływom. Sympatyczny układ nerwowy reguluje oporność naczyń obwodowych poprzez bezpośredni wpływ na receptory a- i β-adrenergiczne, jak również poprzez pośredni wpływ na uwalnianie reniny. Terapia lekowa jest skierowana na poszczególne składniki tego układu regulacyjnego ciśnienia krwi, z różnymi mechanizmami działania i obejmuje różne klasy leków, w tym środki moczopędne, czynniki antagonistyczne receptora β-adrenergicznego (β-blokery), inhibitory enzymu przekształcania angiotensyny (ACE) i czynniki antagonistyczne kanałów wapniowych.
Środki moczopędne typu tiazydów są stosowane w nadciśnieniu w celu obniżenia oporności naczyń obwodowych, poprzez ich działanie polegające na wydalaniu wody i sodu. Ta klasa leków obejmuje hydrochlorotiazyd, chlorotiazyd, metyklotiazyd i cyklotiazyd jak również środki pokrewne indapamid, metolazon i chlorotalidon. Mimo, iz niegdyś przypuszczano, ze mechanizm działania w sercu β-blokerów polega na blokowaniu receptorów adrenergicznych podtypu β) w celu obniżenia szybkości pracy serca i wydajności minutowej serca, nowsze β-blokery o właściwej aktywności sympato-mimietycznej (ISA) takie jak pidolol, acebutolol, penbutolol i karteolol są tak skuteczne jak β-blokery nie-ISA, powodując mniejsze obniżenie szybkości serca wydajności minutowej serca. Inne postulowane mechanizmy dla tych leków obejmują uwalnianie reniny, działanie centralne i działanie w presynaptycznych receptorach β-adrenergicznych powodując inhibitowanie uwalniania norepinefiyny. Kardioselektywne β-blokery metoprolol (LopressorGeigy), acebutolol (Sectral-Wyeth) i atenolol (Tenormin-ICI) w niskich dawkach, mają większy wpływ na receptory β1-adrenergiczne niż na receptory adrenergiczne podtypu β2 umiej scowione w oskrzelach i naczyniach krwionośnych. Nieselektywne blokery-β działają na oba podtypy receptorów β-adrenergicznych i obejmują propranolol (Inderal-Ayerst), timolol (BlocademMerck), nadolol (Corgard-Sąuibb), pindolol (Visken-Sandoz), penbutolol (Levatol-HoechstRoussel) i karteolol (Cartrol-Abott). Szkodliwy wpływ blokreów-β obejmuje bezobjawowy rzadkoskurcz, zaostrzenie zastoino wy ch niedomogów serca, zaburzenia zołądkowo-j elito we, zwiększony opór dróg oddechowych, maskowane objawy hipoglikemii i depresji. Mogą one również powodować podwyższenie poziomu trój glicerydów w surowicy i mogą obniżać poziom cholesterolu lipoproteinowego o wysokiej gęstości.
Inhibitory ACE zapobiegają tworzeniu się angiotensyny II i hamują rozkład bradykininy. Angiotensyna II jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia i także stymulującym wydzielanie aldosteronu. Poprzez wytwarzanie blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron, środki te obniżają oporność obwodowych naczyń krwionośnych jak również retencję sodu i wody. Ponad’to, inhibitory ACE zwiększają poziomy wewnątrz pochodnych czynników rozszerzających naczynia, bradykininy i prostaglandyn. Kaptopril (Capoten-Sąuibb) i Enalapril (Vasotec-Merck) są wiodącymi inhibitorami ACE. Szkodliwe działania inhibitorów ACE obejmują wysypkę, zaburzenia smaku, białkomocz i neutropenię.
Czynniki antagonistyczne kanałów wapniowych zmniejszają dopływ wapnia do komórek mięśni gładkich naczyń i produkują ogólnoustrojowe rozszerzenie naczyń, co powoduje ich działanie przeciwnadciśnieniowe. Inne działania antagonistów kanałów wapniowych obejmują interferencję z działaniem angiotensyny II i blokadę receptora o^-adrenergicznego, który może zwiększać ich działanie przeciwnadciśnieniowe. Czynniki antagonistyczne nie mają szkodliwego metabolicznego lub farmakologicznego działania tiazydów lub β-blokerów, a zatem mogąbyć przydatne u pacjentów z cukrzycą, chorobąnaczyń obwodowych lub przewlekłąchorobączopo
182 942 wania płuc. Dwaj antagoniści kanałów wapniowych Verapamil i ditiazem mają poważne szkodliwe sercowo-naczyniowe działanie na przedsionkowo komoro we przewodnictwo serca u pacjentów z uprzednio istniejącym nieprawidłowym przewodnictwem i mogąpogorszyć rzadkoskurcz, blokowanie serca i zakrzepowy zawał serca. Inne, pomniejsze szkodliwe działania antagonistów kanałów wapniowych obejmująobrzęk obwodowy, zawroty głowy, uczucie pustki w głowie, ból głowy, nudności i uderzenia krwi do głowy, zwłaszcza z nifedypiną i nikardipiną.
Wiele innych środków jest dostępnych do leczenia istotnego nadciśnienia. Te inne czynniki obejmująprazosin i tetrazocin, antagonistów receptorów aj-adrenergicznych, których przeciwnadciśnieniowe działanie jest skutkiem rozszerzania tętnic ;klonidy na, agonista c^-adrenergiczny, która działa ośrodkowo jak również obwodowo na receptory inhibitorów o^-adrenergicznych, zmniejsza reakcję współczulną. Inne ośrodkowo działające środki obejmują metylodopa, guanabenz i guanafacynę, rezerpinę, która działa przez wyczerpanie zapasów katecholaminy’ guanadrel, obwodowy antagonista adrenergiczny podobny do guanetydyny o krótszym okresie działania; i bezpośrednio działające czynniki rozszerzające naczynia takie jak hydralazyna i minoksydyl. Środki te, chociaż skuteczne, produkują zauważalne objawowe efekty uboczne łącznie ze stymulacją odruchu współczulnego i zatrzymaniem płynu, ortostatycznym podciśnieniem i impotencją.
Wiele środków przeciwnadciśnieniowych aktywuje mechanizmy wyrównawcze czynnika presyjnego, takie jak zwiększone uwalnianie reniny, podwyższone wydzielanie aldosteronu i zwiększone współczulne napięcie czynnika zwężającego naczynia, które mająna celu przywrócenie ciśnienia tętniczego do poziomów z przed leczenia i które mogąprowadzić do zatrzymywania soli i wody, obrzęku i w końcu do tolerancji na działanie środków przeciwnadciśnieniowych. Ponadto, z uwagi na dużą różnorodność działań ubocznych doświadczanych z obecnymi lekami przeciwnadciśnieniowymi i doświadczanych z nimi problemami przez szczególnąpopulację pacjentów z nadciśnieniem łącznie z osobami w starszym wieku, murzynami i pacjentami z chorobą przewlekłego czopowania układu oddechowego, cukrzykami lub z chorobami naczyń obwodowych, istnieje potrzeba dodatkowej klasy leków do leczenia nadciśnienia.
Niedokrwienie
Niedokrwienie mięśnia sercowego jest rezultatem nierównowagi dostawy tlenu do mięśnia sercowego a zapotrzebowaniem i obejmuje wysiłkową oraz naczynioskórczową dysfunkcję mięśnia sercowego. Wysiłkowe niedokrwienie na ogół jest przypisywane obecności krytycznego miażdżycowego zwężenia tętnic, dotyczącego dużych tętnic wieńcowych, powodując zmniejszenie przepływu podwsierdziowego. Naczynioskórczowe niedokrwienie towarzyszy skurczowi odmiany ogniskowej, którego wystąpienie nie jest związane z wysiłkiem lub stresem. Skurcz definiowany jest lepiej jako nagły wzrost napięcia naczyniowego. Mechanizm naczynioskórczowego niedotlenienia obejmuje: (i) zwiększone napięcie naczyniowe w miejscu zwężenia z uwagi na zwiększone uwalnianie katecholaminy; (ii) przejściowe zaczopowanie światła wewnątrz przewodu i (iii) uwalnianie substancji naczyniowo czynnych tworzonych przez płytki w miejscach uszkodzeń śródbłonkowych.
Krążenie wieńcowe jest unikalne, ponieważ perfunduje organ, który generuje ciśnienie perfuzyjne dla całego krążenia. Tak więc, interwencje, które zmieniająstan krążenia obwodowego i kurczliwość będą miały głęboki wpływ na krążenie wieńcowe. Składnikiem regulującym naczynia wieńcowe są małe tętniczki wieńcowe, które mogą bardzo zmieniać swoją średnicę wewnętrzną. Zmiana promienia wewnętrznego jest wynikiem bądź wewnętrznego skurczu mięśni gładkich naczyń (samoregulacja) bądź zewnątrznaczyniowej kompresji z uwagi na skurcz komoro wy. Efektem netto terapii problemu niedokrwiennego j est kompleks wzaj emnego współdziałania czynników przeciwstawnych, które determinują dostarczanie i zapotrzebowanie na tlen.
Kardioochrona i zapobieganie uszkodzeniom spowodowanym niedokrwieniem
Rozwój nowych środków terapeutycznych zdolnych do ograniczania zakresu uszkodzeń mięśnia sercowego, np. zasięgu zawału serca, po ostrym niedokrwieniu mięśnia sercowego stanowi centrum zainteresowania nowoczesnej kardiologii.
182 942
W ciągu ostatniej dekady terapia trombolityczna (rozpuszczanie zakrzepów) wykazała, ze wczesna interwencja w trakcie ataku serca może spowodować znaczące zmniej szenie uszkodzenia tkanki mięśnia sercowego. Szerokie badania kliniczne od tego czasu udokumentowały, że terapia trombolityczna zmniej sza ryzyko rozwinięcia się zaburzeń w biciu serca, a także utrzymuje zdolność serca do funkcjonowania jako pompa. Wykazano, że to zachowanie normalnej funkcji serca redukuje długoterminową martwicę po zawale.
Interesowano się również rozwojem terapii zdolnych do zapewnienia dodatkowej ochrony mięśnia sercowego, która mogłaby być stosowana w połączeniu z terapią trombolityczną lub sama, ponieważ retrospektywne badania epidemiologiczne wykazały, ze śmiertelność w ciągu pierwszych kilku lat po zawale, wydąje się być związana z pierwotnym obszarem martwicy niedokrwiennej.
Przedkliniczne badania zawału prowadzone na różnych modelach zwierzęcych wykazały, że wiele typów środków farmakologicznych takich jak blokery kanałów wapniowych, analogi prostacyklin i środki zdolne do inhibitowania pewnych przejść metabolicznych, są zdolne do zmniejszania uszkodzeń niedokrwiennych u kilku rodzajów zwierząt.
Ostatnie badania wykazały, że wystawienie mięśnia sercowego na krótkie okresy niedokrwienia (przerwanie dopływu krwi do serca) z następną reperfuzją (przywrócenie dopływu krwi) zdolne jest do ochrony serca przed następnymi uszkodzeniami powodowanymi niedokrwieniem, które w przeciwnym razie byłyby wynikiem następnego wystawiania na dłuższe okresy niedokrwienia. To zjawisko zostało nazwane prekondycjonowaniem mięśnia sercowego i jak się przypuszcza jest częściowo przypisywane uwalnianiu adenozyny w okresie prekondycj ono wania.
Inne badania wykazały, że adenozyna i agoniści adenozyny zmniejszają zasięg uszkodzenia tkanki, który obserwuje się po przerwaniu dopływu krwi do serca na różnych modelach uszkodzeń niedokrwiennych u kilku gatunków (patrz na przykład C. Toombs i wsp. „Myocardial protective effects of adenosine. Infarct size deduction with pretreatment and continued receptor śtimulation during ischemia”, Circulation 86, 986-994 (1992), J. Thomton i wsp. „Intravenous pretreatment with A[-selective adenosine analogs protects the heart against infarction”, Circulation 85,659-665 (1992); i J. Downey, „Ischemic preconditioning - nature’s own cardioprotective intervention”, Trends Cardiovasc. Med. (2 (5), 170-176 (1992)).
Antylipoliza
Hiperlipidemia i hipercholesterolemia znane sąjako dwa główne czynniki ryzyka miażdżycy i wieńcowej choroby serca, głównej przyczyny śmierci i inwalidztwa w krajach zachodnich. Chociaż etiologia miażdżycy jest wieloczynnikowa, rozwój miażdżycy i stany obejmujące chorobę tętnic wieńcowych, chorobę naczyń obwodowych i chorobę naczyń mózgowych spowodowane ograniczonym dopływem krwi, związane sąz nienormalnymi poziomami cholesterolu i lipidów w surowicy. Etiologia hipercholesterolemii i hiperlipidemii jest głównie genetyczna, chociaż czynniki takie jak przyjmowanie w diecie tłuszczów nasyconych i cholesterolu mogą mieć swój przyczynek.
Przeciwlipolityczne działanie adenozyny i analogów adenozyny powstaje z aktywacji receptora podtypu A! (M.J. Lohse i wsp., Recent Advances in Receptor Chemistry, C. Melchiorre i Gianella, Wyd. Elsevier Science Publishers B.V., Amsterdam, 1988, 107-121). Stymulowanie tego podtypu receptora obniża wewnątrzkomórkowe stężenie cyklicznego AMP w adypocytach. Cykliczny AMP jest koniecznym współ-czynnikiem dla enzymu lipazy lipoproteinowej, która w adypocytach hydro litycznie rozszczepia trój glicerydy do wolnych kwasów tłuszczowych i gliceryny (J.J. Egan i wsp. Proc. Natl. Acad. Sci. 1992 (89), 8357-8541). Zgodnie z tym redukcja wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego AMP w adypocytach redukuje aktywność lipazy lipoproteinowej, a zatem hydrolizę trój glicerydów.
Podniesione ciśnienie krwi i lipidy w plazmie, łącznie z trój glicerydami, są dwoma zdecydowanie akceptowanymi czynnikami ryzyka związanymi ze śmiertelnością wynikającą z choroby sercowo-naczyniowej.
182 942
Dla pacjentów diabetycznych, wśród których prawdopodobieństwo śmiertelności z tytułu choroby sercowo-naczyniowej jest zasadniczo większe, ryzyko związane z tymi czynnikami jest zwiększone (E.L. Bierman, Arteriosclerosis and Thrombois, 1992 (12), 647-656). Ponadto, dane sugerują, ze nadmierna lipoliza jest charakterystyczna dla cukrzyc niezależnych od insuliny i ewentualnie przyczynia się do oporności insulinowej i hiperglikemii (A.L. Swislocki, Horm. Metab. Res. 1993 (25) 90-95).
Adenozyna ma szerokie różnorodne działania fizjologiczne i farmakologiczne łącznie ze znacznymi zmianami funkcji sercowo-naczyniowej i nerkowej. U zwierząt i człowieka iniekcja dożylna nukleotydu adenozynowego powoduje niskie ciśnienie.
W fizjologicznych i farmakologicznych działaniach adenozyny pośredniczą specyficzne receptory umiejscowione na powierzchniach komórki. Zidentyfikowano dwa podtypy receptorów adenozyny, oznaczonych jako receptory Aj i A2. Receptor Aj inhibituje tworzenie cAMP przez tłumienie aktywności cyklazy adenylanowej, podczas gdy stymulacja receptorów A2 zwiększa aktywność cyklazy adenylanowej i wewnątrzkomórkową cAMP. Każdy receptor okazuje się pośredniczyć w specyficznych działaniach adenozyny w różnych tkankach; na przykład naczyniowe działanie adenozyny wydaj e się pośredniczyć poprzez stymulowanie receptorów A2, co jest poparte dodatnią koreiacjąpomiędzy generowaniem cAMP i obniżeniem napięcia naczyń w traktowanych adenozyną wyodrębnionych mięśniach gładkich naczyń; podczas gdy stymulowanie sercowych receptorów Aj redukuje generowanie cAMP w sercu, co przyczynia się do ujemnych efektów dromotropowych, inotropowych i chronotropowych. W konsekwencji, nie tak jak większość czynników rozszczepiających naczynia, podawanie adenozyny nie wytwarza odruchu częstoskurczu.
Adenozyna wywiera również znaczny wpływ na funkcjonowanie nerek. Donerkowa infuzja adenozyny powoduje przejściowy spadek przepływu krwi nerkowej i zwiększa oporność naczyń nerkowych. Przy kontynuowanej infuzji adenozyny, przepływ krwi nerkowej powraca do poziomów kontrolnych i oporność naczyń nerkowych zostaje zmniejszona. Początkowe zwężenie naczyń nerkowych w odpowiedzi na adenozynę nie jest spowodowane bezpośrednimi działaniami nukleotydu zwężającymi naczynia, ale związane jest ze wzajemnym współoddziaływaniem pomiędzy adenozyną i układem renina-angiotensyna.
Adenozyna j est przez wielu uważana za głównego fizjologicznego mediatora reaktywnego przekrwienia i samoregulacji łożyska wieńcowego w odpowiedzi na niedokrwienie mięśnia sercowego. Były doniesienia, ze śródbłonek wieńcowy posiada receptory adenozyny A2 połączone z cyklaząadenylanową, które są aktywowane równolegle ze wzrostem przepływu wieńcowego i ze receptory kardiomyocytowe są głównie adenozynowego podtypu Aj i związane z rzadkoskurczem. Zgodnie z tym, adenozyna oferuje unikalny mechanizm leczenia niedokrwienia.
Reakcje naczyń sercowych na adenozynę są krótkotrwałe z uwagi na szybki pobór i metabolizm endogennego nukleotydu. W przeciwieństwie, analogi adenozyny są bardziej odporne na degradację metaboliczną i ujawnione utrzymywane zmiany ciśnienia tętniczego i szybkości serca.
Zsyntezowano klika metabolicznie trwałych, o silnym działaniu analogów adenozyny, które wykazują różne stopnie selektywności do dwóch podtypów receptorów. Agoniści adenozyny na ogół wykazują większą selektywność od receptorów Aj w porównaniu z receptorami A2. Cyklopentyloadenozyna (CPA) i R-fenyloizopropylo-adenozyna (R-PIA) są standardowymi agonistami adenozyny, które wykazują znaczną selektywność wobec receptora Aj (stosunek A2/Aj = 780 i 106, odpowiednio). W przeciwieństwie do tego, N-5'-etylokarboksyamidoadenozyna (NECA) jest silnym agonistąreceptora A2 (Ki-12, nM), ale ma równe powinowactwo do receptora Aj (Ki-,6,3 nM; stosunek A2/Aj = 1,87). Do niedawna, CV-1808 był najbardziej selektywnym dostępnym agonistą A2 (A2/Aj = 0,19), nawet mimo tego, że związek był 10-krotnie mniej silnie działający niż NECA w swoim powinowactwie do receptora A2. W ostatnich badaniach ujawniono nowsze związki, które są bardzo silnymi i selektywnymi agonistami A2 (Ki = 3-8 nM dla Aj, stosunek A2/Aj = 0,027-0,042).
182 942
W literaturze podano, że różne N6-arylo i N6-heteroaryloalkilo podstawione adenozyny oraz podstawione 2-(2-amino i 2-hydroksy)adenozyny posiadają różne aktywności farmakologiczne, łącznie z działaniem nasercowym i krążeniowym. Patrz, na przykład brytyjski opis patentowy nr 1 123 245, niemiecki opis wyłożeniowy nr 2 136 624, niemiecki opis wyłozeniowy nr 2 059 992, opis patentowy Republiki Południowej Afryki nr 67/7630, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 501 735, publikacja EP nr 0139358 (ujawniająca N6-[podwójnie diarylo podstawione alkilo]-adenozyny), zgłoszenie patentowe EP seria nr 88106818.3 (ujawniające, że N6-heterocykliczne podstawione pochodne adenozyny wykazują działanie rozszerzające naczynia sercowe), niemiecki opis wyłożeniowy nr 2 131 938 (ujawniający pochodne arylo i heteroarylo alkilo hydrozynylo adenozyny), niemiecki opis wyłożeniowy nr 2 151 013 (ujawniający N6-arylo i heteroarylo podstawione adenozyny), niemiecki opis wyłożeniowy nr 2 205 002 (ujawniający adenozyny z N6-podstawnikami zawierającymi mostkowaną strukturę pierścieniową łączącą N6-azot z podstawnikami obejmującymi tienyl) i opis patentowy Republiki Południowej Afryki nr 68/5477 (ujawniający N6-indolilo podstawione 2-hydroksy adenozyny).
Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 954 504 i opublikowany EP nr 0267878 ogólnie ujawniają ze karbocykliczne rybozowe analogi adenozyny i ich farmaceutycznie dopuszczalne estry, podstawione w pozycjach 2- i/lub N6 przez grupy arylo niższe alkilowe łącznie z tienylem, tetrahydropiranylem, tetrahyd-rotiopiranylem i bicykliczne benzo sprzężone 5- lub 6-członowe nasycone heterocykliczne nizsze alkilo pochodne wykazują własności agonistyczne receptora adenozyny. Analogi adenozyny mające podstawniki typu tienylu opisane są w opublikowanym EP nr 0277917 (ujawniającym N6-podstawione-2-heteroaryloalkiloamino podstawione adenozyny łącznie z 2-[(2-[tien-2-ylo]etylo-amino]podstawioną adenozyną), niemiecki opis wyłożeniowy nr 2 139 107 (ujawniający N6-[benzotiezylo-metylo]-adenozynę), PCT WO 85/04882 (ujawniający, zeN6-heterocykliczne-alkilo-podstawione pochodne adenozyny, łącznie z N6-[2-(2-tienylo)etylo]amino-9-(D-rybofurazonylo)-9H-puryną wykazujądziałanie sercowo-naczyniowe rozszerzające naczynia i że N6-chiralne podstawniki wykazują zwiększoną aktywność), opublikowane zgłoszenie EP nr 0232813 (ujawniające, ze N6-(l-podstawione tienylo)cyklopropylo-metylo podstawione adenozyny wykazują aktywność sercowo-naczyniową), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 683 223 (ujawniający, że N6-benzotiopiranylo podstawione adenozyny wykazują własności przeciwnadciśnieniowe), PCT WO 88/03147 i WO 88/03148 (ujawniające, zeN6-[2-arylo-2-(tien-2-ylo)]etylo podstawione adenozyny wykazuj własności przeciwnadciśnieniowe), opis patentowy nr 4 636 493 i 4 600 707 (ujawniający, żeN6-benzotienyloetylo podstawione adenozyny wykazuj własności przeciwnadciśnieniowe).
Amidy kwasu adenozyno-5'-karboksylowego zostały ujawnione jako przydatne środki przeciw nadciśnieniu i przeciw dusznicy w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 914 415, podczas gdy w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 738 954 ujawniono, ze 5'-etylokarboksyamidy N6-podstawionej arylo i aryloalkilo-adenozyny wykazują różne własności sercowe i przeciwnadciśnieniowe.
N6-alkilo-2'-O-alkilo adenozyny ujawniono w opublikowanym EP nr 0378518 i zgłoszeniu patentowym Wielkiej Brytanii nr 2 226 027 jako mające działanie przeciwnadciśnieniowe. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 843 066 również podano, zeN6-alkilo-2',3'-di-O-alkiloadenozyny są przydatne jako środki przeciwnadciśnieniowe.
Adenozyno-5'-(N-podstawione)karboksyamidy i estry karboksylowane oraz ich NI -tlenki zostały opisane jako środki rozszerzające naczynia wieńcowe, Stein i wsp., J. Med. Chem., 1980, 23,313-319 i J. Med. Chem., 19 (10), 1180 (1976). Adenozyno-5'-karboksyamidy i N1 -tlenki zostały opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 167 565 jako trucizny dla małych zwierząt.
Antylipolityczne działanie adenozyny opisał V.P. Dole, J. BioL Chem., 236 (12), 3125-3130 (1961). Inhibitowanie lipolizy przez (R)-N6-fenyloizopropyloadenozynę opisał E. Westermanni wsp., AdiposeTissue, RegulationandMetabolic Functions, B. Jeanrenaud
182 942 i D. Hepp, wyd. George Thieme, Stuttgart, 47-54 (1970). N6-mono i di-podstawione analogi adenozyny jako mające działanie antylipolityczne, przeciw nadmiernej cholesterolemii i przeciw nadmiernej lipemii opisano w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3 781 391, 3 817 981,3 838 147,3 840 521,3 835 035,3 851 056,3 880 828,3 929 763,3 929 764,3 988 317 i 5 032 583.
Przypuszcza się, że opisana toksyczność, własności CNS i podniesienie szybkości serca związane z analogami adenozyny przyczyniły się do trudności zapobiegających przemysłowemu rozwojowi analogów adenozyny jako środków przeciwnadciśnieniowych/ przeciwniedokrwieniu.
Wynalazek dotyczy metabolicznie trwałych agonistów adenozyny i ich pochodnych, posiadających nieoczekiwanie pożądane własności farmakologiczne, tzn. są środkami przeciwnadciśnieniowymi, kardioochronnymi, przeciw niedokrwieniu i antypolitycznymi mającymi unikalny profil terapeutyczny.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne i analogi adenozyny o wzorze
HN-X-(Y)a-Z
RO^ ^OR w którym X, Y, a, Z, K, Q, T, R' oraz R mają takie znaczenia, ze związkami tymi są N6-[trans-2-(tiofen-2-yło)-cykloheks-4-en-l-ylo]adenozyna, N6-[trans-2-(tiofen-3-ylo)-cykloheks-4-en-l-ylo]adenozyna,
N6- [2-(2'-aminobenzotiazolilo] adenozyna,
N6- [2- (2'-tiobenzotiazolilo)etylo] adenozyna,
N6-[2-(6'-etoksy-2'-tiobenzotiazolilo)etylo]adenozyna,
N6-[2-(4'-metylotiazol-5'-ilo)etylo]adenozyna,
N6-[2-(4'-metylotiazol-5'-ilo)etylo]adenozyna,
N6-[2-(4'-fenylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna,
N 6- [2-(4'-feny lo-2'-tiazolilo)etylo] adenozyna, N6-[2-(4'-metylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(2'-metylo-4'-tiazolilo)etylo]adenozyna,
N6-[(R)-l-metylo-2-(2'-benzo-[b]-tiofenylo)etylo]adenozyna, (-)l β-etylokarboksyamid [2S-[2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-1 (R)-etyloety lo] amino] -9] adeny lo] ceklopentanu,
N6- [ttans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-1 -ylo]adenozyna,
N6- [2-(1,1 -dimety lo-2'-tiofenylo)etylo]adenozyna,
N6-[l-etylo-2-(3-chloro(tien-2-ylo)etylo]adenozyna,
N6- [ 1 -mety lo-2-(3 -chloro(tien-2-ey lo)ety lo] adenozyna,
5'-N-etylokarboksyamid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyny,
5'-N-ety lokarboksy amid N6- [2 [(2'-aminobenzotiazolilo] ety lo] adenozyny, Ι-β-Ν-etylokarboksyamid (+)-2S-[2α,3α-dimetylometylenodioksy]-4β-[6-chloro-9-adeny lo] cy klopentanu,
5'-N-ety lokarboksy amid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-l-ylo]adenozyny, Ι-β-Ν-etylokarboksyamid 2S-[2α,3α-cykloheksylidenodioksy-4β-[N6-(2-tienoeten-2-ylo)-0-adenylo]cyklopentanu,
182 942
Ι-β-Ν-etylokarboksyamid (-)-[2S-[2<ą3a-dihydroksy-4p-[Ν6-[2-(3-chloro-2-tieny Ιο)] -2-1 (R)-etylenoety lo] amino] -9-adeny lo] cyklopentanu,
5'-N-etylokarboksyamidN6-[2-(4’metylo-5-tiazohlo)etylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamidN6-[2-(2'-aminobenzotiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny,
5'-N-etylokarboksyamidN6-[2-(2’-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny, (-)-l-β-Ν-etylokarboksyamid [2S-[2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
5'-N-etylokarboksyamid N6-[l-(tiofen-2-ylo)-etan-2-ylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6- [ 1 -(tiofen-3 -ylo] -etan-2-ylo)] karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[(R)-l-((tiofen-2-ylo]-prop-2-ylo)]karbocyklicznej adenozyny,
5'-N-etylokarboksyamid N6-[(R)-l-(5''-chlorotien-2-ylo)-2-butylo]karbocyklicznej adenozyny, (-)-l-P-N-etylokarboksyamid [2S-[2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, (±)-5'-N'-etylokarboksyamid N6-[l-(tiofen-2-ylo)etan-2-ylo]-N'-deazaarysteromycyny.
karboksyamid [lS-[la,2p,3p,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[loc,2p,3p,4a]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino] -3 H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3 -ylo] -N-etylo-2,3 -dihydroksy cyklopentanu, karboksyamid [lS-[la,2p,3p,4a]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-izopropyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyk!opentanu, karboksyamid [lS-[la,2p,3p,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[lą2p,3p,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]-3H-imidazo [4,5-b]pirydyn-3 -ylo] -N-etylo-2,3 -dihydroksy cyklopentanu, karbok s yam i d [ 1 S - [ 1 a, 2 β, 3 β, 4α] ] - 4 - [ 7 - [ [2 - ( 5 - c hl oro-2-tienylo)-1 -etyloetylo] amino] -3H-imidazo [4,5 -b]pirydyn-3 -ylo] -N-etylo-2,3 -dihydroksy cyklopentanu,
N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-(l R)-1 -metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyną
N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyna,
N6-[trans-5-(2-tienylo)-(lR)cykloheks-l-en-4-ylo]-O-metyloadenozyna, β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2a,3a-bis-metoksykarbonyloksy-4P-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, etoksymetylenowy acetal 1 β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2a,3a-dihydroksy-4 β- [N 6 - [2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, β-N-etylokarboksyamido-2,3-węglan (2S)-2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1 -metyloetylo] amino]-9-adeny lo] cyklopentanu, β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2α,3α-bis-metylokarbamoiloksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, β-Ν-ety lokarboksy amido-2,3 -tiowęglan (2S)-2α,3α-dihydroksy-4β- [N6- [2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Następnym przedmiotem wynalazku jest środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, oznaczających się nadciśnieniem lub niedokrwieniem mięśnia sercowego, zmniejszający uszkodzenia wywołane niedokrwieniem lub zmniejszający rozmiar zawału w konsekwencji niedokrwienia mięśnia sercowego oraz do redukowania poziomu lipidów, poziomu triglicerydów lub poziomu cholesterolu u ssaków, zawierający substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzujący się tym, ze jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze
182 942
R’0^ \)R
ΗΝ—X—(Y)a—Z w którym X, Y, a, Z, K, Q, T, R' oraz R” mają takie znaczenia, że związkiem tym są: N6- [trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyna, N6-[trans-2-(tiofen-3-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyna, N6-[2-(2'-aminobenzotiazolilo]adenozyna, N6-[2-(2'-tiobenzotiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(6'-etoksy-2'-tiobenzotiazolilo)etylo]adenozyna, N6- [2-(4'-mety lotiazol- 5il o) ety lo] adenozyna, N6-[2-(4'-metylotiazol-5'-ilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-fenylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6- [2-(4'-feny lo-2'-tiazolilo)ety lo] adenozyna, N6-[2-(4'-metylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(2'-metylo-4'-tiazolilo)etylo]adenozyna,
N6-[(R)-1 -metylo-2-(2'-benzo-[b]-tiofenylo)etylo]adenozyna, (-)ip-etylokarboksyamid [2S-[2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-l(R)-ety loety lo] amino] -9] adeny lo] ceklopentanu,
N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-l-ylo]adenozyna,
N6-[2-(l ,1 -dimetylo-2'-tiofenylo)etylo]adenozyna, N6-[ 1 -etylo-2-(3 -chloro(tien-2-ylo)etylo]adenozyna, N6-[l-metylo-2-(3-chloro(tien-2-eylo)etylo]adenozyna, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo]adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[2-[(2'-aminobenzotiazolilo]etylo]adenozyny, Ι-β-Ν-etylokarboksyamid (+)-2S-[2α,3α-dimetylometylenodioksy]-4β-[6-chloro-9-adenylo] cyklopentanu,
5-N-etylokarboksyamid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-l-ylo]adenozyny,
Ι-β-Ν-etylokarboksyamid 2S-[2α,3α-cykloheksylidenodioksy-4β-[N6-[2-tienoeten-2-yIo)-0-adenylo]cyklopentanu,
Ι-β-Ν-etylokarboksyamid (-)-[2S-[2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-2-( 1 R)-etylenoetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
5'-N-etylokarboksyamidN6-[2-(4metylo-5ff-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamidN6-[2-(2'-aminobenzotiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[2-(2-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny, (-)-^-N-etylokarboksyamid [2S-[2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo) -1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
5'-N-etylokarboksyamid N6-[l-(tiofen-2-ylo)-etan-2-ylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamidN6-[l-(tiofen-3-ylo]-etan-2-ylo)]karbocykłicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[(R)-1 -((tiofen-2-ylo] -prop-2-ylo)]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[(R)-l-(5-chlorotien-2-ylo]-2-butylo]karbocyklicznej adenozyny, (-)-Ι-β-Ν-etylokarboksyamid [2S-[2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-1 (R)-1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyk!opentanu, (+)-5'-N'-etylokarboksyamid N6-[l-(tiofen-2-ylo)etan-2-ylo]-N'-deazaarysteromycyny,
182 942 karboksyamid [lS-[lcą2p,3p,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksy cyklopentanu, karboksyamid [lS-[la,2p,3p,4a.]]-4-[7-[[2-0-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino] 3 H-imidazo [4,5 -b]piry dyn-3 -y lo] -N-ety lo-2,3 -dihy droksy cyklopentanu, karboksyamid [lS-[lc^23,3p,4a]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-izopropyloetylo]amino]3H-imidazo [4,5 -b]pirydyn- 3 -y lo] -N-etylo-2,3 -dihy droksy cyklopentanu, karboksyamid [lS-[lcc,2p,3p,4o(Sł)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[la,2p,3P,4cc(S*)]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]3H-imidazo [4,5-b]pirydyn- 3 -y lo] -N-ety lo-2,3 -dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[la,2p,3p,4o]]-4-[7-[[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksy cyklopentanu,
N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-(lR)-metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyna,
N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]-2'-O-metyloadetiozyna,
N6-[trans-5-(2-tienylo)-( 1 R)cykloheks-1 -en-4-ylo]-O-metyloadenozyna, β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2a,3a-bis-metoksykarbonyloksy-4p-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-ł-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cykłopentanu, etoksymetylenowy acetal Ιβ-Ν-etylokarboksyamidu (2S)-2a,3a-dihydroksy-4p-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(l R)-1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, ^-N-etylokarboksyamido-2,3-węglan (2S)-2a,3a-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2α,3α-bis-metylokarbamoiloksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, ^N-etylokarboksyamido-2,3-tiowęglan (2S)-2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino-9-adenylo]cyklopentanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-l-(hetero-2 lub 3-ylo)etanu o wzorze
Hz OH HO H
Het—^^Sub ,. x v Het--^^Sub (i) lub (ii) w którym Het oznacza podstawiony lub niepodstawiony tien-2- lub 3 -yl lub podstawiony lub niepodstawiony benzotiofen-2- lub 3-yl, a Sub oznacza grupę alkilową, arylową, trichlorowcometylową lub benzyloksylową, charakteryzujący się tym, że w chiralnym tlenku etylenu o wzorze
O R ^-^Sub lub Sub przeprowadza się nukleofilowe otwarcie pierścienia działaniem Het, który jest anionem odpowiadającego Het określonego powyżej, przy czym w przypadku stosowania chiralnego tlenku etylenu o wzorze q ^~^Sub w którym Sub ma znaczenie podane powyżej, otrzymuje się związek o wzorze (i) lub w przypadku stosowania chiralnego tlenku etylenu o Wzorze
Q 'Sub
182 942 w którym Sub ma znaczenie podane powyżej, otrzymuje się związek o wzorze (ii).
W całym niniejszym opisie, o ile nie zaznaczono inaczej, następujące określenia mają następujące znaczenia:
„Acyl” oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę alkilo-C=O. Korzystnymi grupami acylowymi sąniższe grupy alkanoilowe mające od 1 do około 6 atomów węgla w grupie alkilowej.
„Alkil” oznacza nasyconą alifatyczną grupę węglowodorową, która może być prosta lub rozgałęziona i ma około 1 do około 10 atomów węgla w łańcuchu. Rozgałęziona oznacza, że nizsza grupa alkilowa taka jak metyl, etyl lub propyl jest przyłączona do linowego łańcucha alkilowego.
„Nizszy alkil” oznacza grupę alkilową mającą 1 do około 6 atomów węgla.
„Alkilen” oznacza prosty lub rozgałęziony dwuwartościowy łańcuch węglowodorowy mający od około 1 do około 20 atomów węgla. Korzystnymi grupami alkilenowymi są nizsze grupy alkilenowe mające od.l do około 6 atomów węgla. Najkorzystniejszymi grupami alkilenowymi są grupy metylenowa, etylenowa, etyloetylenowa, metyloetylenowai dimetyloetylenowa.
„Cykloalkilen” oznacza 1,2- lub 1,3-dwuwartościową grupę karbocykliczną mającą około 4 do około 8 atomów węgla. Korzystnymi grupami cykloalkilenowymi są4,5-cis lub transcykloheksenylen, 1,2-cykloheksanylen i 1,2-cyklopentylen.
„Ewentualnie podstawiony” oznacza, że dany podstawnik lub podstawniki mogą zarówno być obecne jak i nieobecne.
„Alkiloamino” oznacza grupę aminowąpodstawionąprzez jedną lub dwie grupy alkilowe. Korzystnymi grupami sąniższe grupy alkiloaminowe.
„Alkilokarbamoil” oznacza grupę karbamoilową podstawioną przez jedną lub dwie grupy alkilowe. Korzystne sąniższe grupy alkilo karbamoilowe.
„Alkilomerkaptyl” oznacza grupę alkilową podstawioną grupą merkaptylową. Korzystne są grupy niższe-alkilo merkaptylowe.
„Alkoksy” oznacza grupę alkilooksy, w której „alkil” ma znaczenie podane powyżej. Nizsze grupy alkoksylowe są korzystne. Przykładowymi grupami sąmetoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy i n-butoksy.
„Alkoksyalkil” oznacza grupę alkilową taką jak opisana powyżej, podstawioną grupą alkoksylową opisaną powyżej.
„Aryloalkil” oznacza grupę alkilową podstawioną rodnikiem arylowym, w której „aryl” oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, którymi mogą być alkil, alkoksy, amino, nitro, karboksy, karboalkoksy, cyjano, alkiloamino, chlorowco, hydroksy, hydroksyalkil, merkaptyl, alkilomerkaptyl, karbalkil lub karbamoil.
„Karbalkoksy” oznacza podstawnik karboksylowy zestryfikowany alkoholem o wzorze CnH2n+1OH, w którym n wynosi od 1 do około 6.
„Chlorowiec” (lub „chlorowco”) oznacza chlor (chloro), fluor (fluoro), brom (bromo) lub jod (jodo).
„Związek heterocykliczny” oznacza około 4 do około 10 członową strukturę pierścieniową, w której jeden lub więcej atomów pierścienia stanowi pierwiastek inny niż węgiel, np. N, O lub S.
Przykładowymi częściami (grupami) heterocyklicznymi stanowiącymi podstawnik N6 związków o wzorze 1 są grupy o wzorach
lub „Hydroksyalkil” oznacza grupę alkilową podstawioną grupą hydroksylową. Korzystne są grupy hydroksy niższe alkilowe. Przykłady korzystnych grup obejmują hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl i 3-hydroksypropyl.
182 942 „Prolek” oznacza związek, który sam może być lub nie być biologicznie czynny, ale który może, drogąmetaboliczną, solwolitycznąlub inną fizjologiczną, być przekształcony wjednostkę chemiczną biologicznie czynną.
„Kardioochrona” dotyczy działania, dzięki któremu mięsień sercowy jest mniej podatny na uszkodzenia w wyniku niedokrwienia i zawału mięśnia sercowego na skutek niedokrwienia mięśnia sercowego.
„Zmniejszenie uszkodzeń niedokrwiennych” oznacza zapobieganie lub zmniejszanie uszkodzeń z tytułu niedokrwienia mięśnia sercowego w wyniku niedokrwienia mięśnia sercowego.
„Zmniejszenie obszaru martwicy niedokrwiennej (zawału) mięśnia sercowego” oznacza zmniejszenie rozmiaru zawału mięśnia sercowego lub zapobieganie zawałowi mięśnia sercowego w wyniku niedokrwienia mięśnia sercowego.
Związki o wzorze 1 korzystnie zawierają ośrodek chiralny (asymetryczny). Na przykład, korzystne związki mające taki ośrodek chiralny obejmujązwiązki, np. w których X oznacza izopropylen i ma konfigurację bądź R bądź S, przy czym korzystna jest konfiguracja R. Wynalazek obejmuje poszczególne stereoizomery i ich mieszaniny. Indywidualne izomery sporządza się lub wyodrębnia sposobami znanymi w tej dziedzinie lub sposobami opisanymi poniżej.
Związki według wynalazku mogą być stosowane w postaci wolnej zasady lub w postaci soli addycyjych z kwasami lub wodzianów. Wszystkie takie postacie wchodzą w zakres wynalazku. Sole addycyjne z kwasami sąpo prostu dogodniejsząpostaciąużytkową. W praktyce, zastosowanie postaci soli nieodłącznie związane jest z zastosowaniem zasady. Kwasy, które są stosowane do sporządzania soli addycyjych z kwasami korzystnie obejmująte, które po połączeniu ich z wolną zasadą produkują sole farmaceutycznie dopuszczalne, to znaczy sole, których aniony są nietoksyczne dla pacjenta przyjmującego lek w farmaceutycznych dawkach soli tak, ze pożądane działania przeciwnadciśnioniowe, kardioochronne, przeciwniedokrwienne i przeciwlipolityczne produkowane przez zasadę nie są marnowane działaniami ubocznymi przypisywanymi anionom. Chociaż korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole związków według wynalazku, wszystkie sole addycyjne są przydatne jako źródła postaci wolnej zasady, nawet jeśli dana sól, jako taka, jest pożądana jedynie jako produkt pośredni, na przykład, gdy sól wytwarza się jedynie w celach oczyszczania i identyfikacji lub gdy jest stosowana jako produkt pośredni w sporządzaniu soli farmaceutycznie dopuszczalnej drogą wymiany jonowej. W zakres wynalazku wchodzą sole farmaceutycznie dopuszczalne pochodzące od następujących kwasów: nieorganicznych, takich jak kwas solny, siarkowy, fosforowy i sulfaminowy i kwasów organicznych, takich jak kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas metanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-tolueno-sulfonowy, kwas cykloheksylosulfaminowy, kwas chinowy i podobne. Odpowiadające sole addycyjne z kwasami obejmująnastępujące sole: chlorowodorek, siarczan, fosforan, sulfaminian, octan, cytrynian, mleczan, winian, metanosulfonian, fumaran, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-tolueno-sulfonian, cykloheksylosulfonian i chinian, odpowiednio.
Sole addycyjne z kwasami związków według wynalazku dogodnie sporządza się bądź przez rozpuszczenie wolnej zasady w wodnym lub wodno-alkoholowym roztworze lub innych odpowiednich rozpuszczalnikach zawierających właściwy kwas i wyodrębnienie soli przez odparowanie roztworu lub przez reakcję wolnej zasady i kwasu w rozpuszczalniku organicznym, w którym to przypadku sól wydziela się bezpośrednio lub może być otrzymana przez zatężanie roztworu.
W zakres związku o wzorze 1 wchodzą klasy związków, które mogą być ogólnie charakteryzowane jako N6-hetero-cykliczne podstawione adenozyny; N6-heterocykliczne podstawione karbocykliczne adenozyny (lub alternatywnie dihydroksy-[N6-heterocykliczne podstawione-9-adenylo]cyklopentany) i ich N-tlenki i N6-heterocykliczne-podstawione-N'-l-deazaarysteromycyny (lub alternatywnie, dihydroksy-[7N-heterocykliczne-podstawione-[4,5b]imidazo-pirydylo]-cyklopentany). Również w zakres wzoru 1 wchodzą 5'-alkilo-karboksyamidowe pochodne adenozyny, karbocykliczne pochodne adenozyny i 1-dezaarysteromycyny, pochodne związków powyższych klas, w których podstawione sąjedna lub obie grupy 2- lub 3-hydroksylo182 942 we pierścienia cyklopentanowego lub w przypadkach klas związków zawierających część rybozową, podstawione są grupy 2'- lub3'-hydroksylowe pierścienia rybozowego. Same takie pochodne mogą zawierać biologicznie czynne jednostki chemiczne przydatne w leczeniu nadciśnienia i niedokrwienia mięśnia sercowego i jako środki kardioochronne i antylipolityczne, iub mogą działać jako proleki takich związków biologicznie czynnych, które się z nich tworzą w warunkach fizjologicznych.
Najkorzystniejsza klasa związków według wynalazku obejmuje związki o wzorze 1 charakteryzujące się obecnością ośrodka chiralnego alfa względem atomu N6 pierścienia puryny lub 1-deazapuryny, zaś szczególne wykonanie tej klasy obejmuje związki charakteryzujące się chiralną grupą etylenową przyłączoną do atomu węgla alfa względem azotu N6. Związki ze szczególnie korzystnej klasy charakteryzujący się podstawnikowągrupąN6-[l-niższąalkilo-2-(3-chloro wdotien-2-ylo)etylo] .
Związki według wynalazku można sporządzić znanymi sposobami lub zgodnie z sekwencjami reakcji opisanymi poniżej. Wyjściowe materiały stosowane do wytwarzania związków według wynalazku są znane i dostępne w handlu lub mogą być sporządzone znanymi metodami lub według poszczególnych opisanych tu schematów reakcji.
Związki o wzorze 1, w którym K oznacza N, Q oznacza O, a T oznacza R3O-CH2 można sporządzić przez reakcję dostępnej w handlu 6-chloropurynorybozy z różnymi aminami heterocyklicznymi jak przedstawiono przykładowo poniżej.
Związki o wzorze 1, w którym K oznacza N, Q oznacza O, a T oznacza R^N-C^ sporządza się podobnie, wychodząc z produktu reakcji przedstawionego na załączonym schemacie A. W reakcji tej 6-chloropurynorybozę z ochronionymi grupami 2'- i 3'-hydroksylowymi pierścienia rybozy zadaje się środkiem utleniającym, na przykład reagentem Jonesa i kwasowy produkt zadaje się bądź dicykloheksykarbodiimidem (DCC) lub ΒΟΡ-CI w obecności wybranej aminy otrzymując pochodną 5'-alkoksykarboksyamidową.
Schemat reakcji A
R1R2NH (P = grupa ochronna)
Odpowiednie materiały wyj ściowe dla związków o wzorze 1, w którym K oznacza N, Q oznacza CH2, a T oznacza R1R2N-C=O można sporządzić tak jak opisał Chen i wsp. w Tetrahedron Letters 30: 5543-46 (1989). Alternatywnie, w celu sporządzenia takich materiałów wyjściowych można postępować według schematu reakcji B. Prowadząc reakcję według schematu reakcji B pochodną4-ety lokarboksyamidową2,3-dihydroksycyklopentyloaminy sporządzoną tak j ak opisał Chen i wsp., poddaje się reakcji z 3-amino-2,4-dichloropirydyną. Produkt tej początkowej reakcji ogrzewa się następnie z octanem aldehydyloaminy, na przykład octanem formamidyny w dioksanie i metoksyetanolu przez okres czasu wystarczający do przeprowadzenia zamknięcia pierścienia (od około 30 minut do około 4 godzin), otrzymując tym samym produkt, który może być dogodnie poddany reakcji z różnymi aminami heterocyklicznymi tak jak opisano poniżej, otrzymując związki według wynalazku. Kolejność reakcji nie jest istotna. Na przykład, utworzony
182 942 produkt pośredni na schemacie reakcji B mógł być poddany reakcji z aminą heterocykliczną a następnie przez zamknięcie pierścienia dać pożądany produkt końcowy.
Schemat reakcji B
Różne aminy heterocykliczne przydatne do formowania związków według wynalazku można sporządzić drogą jednej lub kilku reakcji przedstawionych na -schematach reakcji C-J i przykładach preparatywnych B do G oraz 50 do 74 przedstawionych poniżej (Het = grupa heterocykliczna; Halo = chlorowiec, R = np. H lub nizszy alkil; Ra i Y mająznaczenia opisane uprzednio).
Schemat reakcji C
Schemat reakcji D
ZH 1) n-BuLi.THF ————-2) O Rz
R2
Schemat reakcji E
1)DEAD.Ph3P ftalimid
2) NH2NH2 nh2
R3 R2
Z-CHO
RaNO2
B-alanina BuOH
1) NaBH4
2) LAH
182 942
182 942
Schemat reakcji I
1) NaH, 0°C
2) n-BuU, RT
Sekwencja reakcji ze schematu I opisana jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 321 398, z wszystkimi przynależnymi informacjami.
Przykład B. Wytwarzanie l-(tiofen-3-ylo)etyloaminy.
3-Tiofenokarboksyaldehyd (1 mmol), nitrometan (1,5 mmola) i β-alanininę (0,1 mmola) w butanolu przez 6 godzin otrzymując 3-nitrowinylenotiofen, który redukowano wodorkiem litowo-glinowym (2,5 mmola) otrzymując pożądany produkt aminowy.
3-Podstawione tienyloalkiloaminy sporządza się przez podstawienie 3-podstawionego tiofenu, takiego jak 3-chlorotiofen materiałami wyjściowymi dla tiofenu w powyższym przykładzie B.
Przykład C. Wytwarzanietrans-2-(tiofen-2-ylo)cykloheks-4-enyloaminy.
Mieszaninę 1,3-butadienu (5 ml) i 2-nitrowinylenotiofenu (7 g) w toluenie ogrzewano w temperaturze 140°C przez noc w szczelnie zamkniętej rurce. Otrzymany nitrocykloheksen uwodorniano (~ 241 kPa H2) (5% Pd/C MeOH) i zadano wodorkiem litowo-glinowym (2,5 g). Po standardowej obróbce otrzymano racemicznątrans-2-(tiofen-2-ylo)cykloheksyloaminę.
Przykład D. Ogólne wytwarzanie 2-podstawionych tiazoloamin.
Reakcji poddaje się chlorek benzoilu i cyjanek aminoetylu otrzymując N-benzoiloaminoetylocyjaninę, którąpoddaje się reakcji z siarkowodorem w amoniaku otrzymując tioamid, który poddaje się reakcji z odpowiednimα-chlorowcoketonem i otrzymuje pożądany tiazol. Traktowanie kwasem 5 n chlorowodorowym usuwa ochronne grupy benzoilowe i daje pożądany produkt aminowy.
Przykład E. Ogólne wytwarzanie 4-podstawionych tiazoliloamin.
Korzystna synteza 2-(2'-metylo-4'-tiazolilo)etyloaminy prowadzi przez reakcję tioacetamidu z mono-bromoacetooctanem etylu dając ester tiazolowy, który korzystnie redukuje się borowodorkiem sodu otrzymując alkohol, który przekształca się w aminę. Korzystne środki prowadzące do amin obejmują zadanie (1) dietyloazodikarboksylanem, trifenylofosfiną i ftalimidem i (2) wodzianem hydrazyny.
Wytwarzanie 4-podstawionych tiazoloamin można również prowadzić stosując poprzedni schemat reakcji, przez reakcję podstawionego tioamidu i monobromoacetooctanu etylu. Konwersję otrzymanego estru tiazolowego do amidu prowadzi się wodnym amoniakiem i tworzy się aminę przez redukcję boranem. Przykład wytwarzania 2-(l,l-dimetyIo-T-tiofenylo)etyloaminy opisany jest w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 321 398.
Mieszaniny diastereomeryczne związków lub produktów pośrednich otrzymanych według schematów reakcji A-I można rozdzielić na pojedyncze racemiczne lub optycznie czynne enancjomery znanymi sposobami, na przykład przez chromatografię, frakcjonowaną destylację lub frakcjonowaną krystalizację z solami d- lub 1-(winianem, dibenzoilowinianem, migdalanem lub kamforosulfonianem).
Przykład F. Wytwarzanie (+) i (-) trans-2-(tiofen-2-ylo)cykloheks-4-enyloaminy.
Do izopropanolowego roztworu racemicznej aminy (3,4 g) otrzymanej w przykładzie C dodano kwas (S)-(+)-migdałowy (0,55 równoważnika). Wytrącony osad rekrystalizowano z izopropanolu otrzymując 1,78 g soli ([a]D RT = +4,13, MeOH) [RT (room temperaturę) = temperatura pokojowa]. Aminy wyodrębniono przez ekstrakcję zobojętnionych soli (nasycony NaHCO3) za pomocąCH2C12, suszenie (Na2SO4) i zatęzenie otrzymując wolne aminy częściowo rozdzielone na izomery.
182 942
Około 1 g lewoskrętnej aminy ([a]D RT = -25,8 (c = 1,54, MeOH) zadano 2 g kwasu 1 -(-)-dibenzoilowinowego w metanolu i otrzymaną sól przerabiano otrzymując 0,64 g lewoskrętnej aminy ([a] d rt = -28,8 (c = 1,65, MeOH). Analiza autoelektronowym (high-field) NMR amidu MPTA z lewoskrętnej aminy wykazała >96% nadmiar enancjomeru.
Około 1,6 g mieszaniny wzbogaconej wprawoskrętnąaminę zadano 3,2 g kwasu d(+)-dibenzoilowinowego w metanolu. Po przerobieniu otrzymano 0,87 g prawoskrętnej aminy (MdRT = -25,8 (c = 1,67, MeOH)).
N6-heterocyklicznie podstawione adenozyny i karbocykliczne adenozyny według wynalazku można sporządzić przez reakcję 6-chloropurynorybozy lub produktów reakcji przedstawionych na schematach reakcji A lub B z różnymi aminami heterocyklicznymi, zgodnie z drogą syntezy przedstawioną schematem reakcji J, na którym K, P, Q i T mają znaczenia podane powyżej.
Schemat reakcji J
N6-heterocyklicznie podstawione N'-alkilo-deazaarysteromycyny według wynalazku można sporządzić tak jak pokazano na schemacie reakcji K.
Schemat reakcji K
182 942
Związki według wynalazku, które mogą działać jako proleki obejmują te związki, w których grupy hydroksylowe rybozy lub pierścienia cyklopentanu są podstawione grupami R' i R jak podano przy wzorze 1. Mogą one być sporządzone znanymi sposobami i są przykładowo przedstawione na schemacie reakcji L. Schemat reakcji L
O O ii !i
CDI
0^,0 H^^O-R
R^O^C^CI, Et3N
CH(OR)3
HO OH floCDI
R-N=CsO
R— r2ncoci o o li II
NH-C-0 o-C-NH-R
„O
O
O. ^O
O O
II II r2n—o-o o-c-nr2
Traktowanie związków dihydroksylowych estrem chloromrówczanowym w obecności zasady organicznej, na przykład trietyloaminy daje odpowiadające cis-węglany. Acetal alkiloksymetylenowy można sporządzić przez traktowanie odpowiadającym ortoestrem w obecności katalitycznej ilości kwasu p-toluenosulfonowego. Węgaln otrzymać można przez traktowanie 1, Γ-karbonylodiimidazolem, a tiowęglan przez traktowanie tiokarbonylodiimidazolem Pochodne alkilo i dialkilokarbamoilowe można otrzymać przez traktowanie odpowiadającym izocyjanianem alkilu lub chlorkiem dialkilokarbamoilu w obecności zasady organicznej, odpowiednio.
Związki według wynalazku, w których K oznaczaN -> O, tj. N-tlenki można sporządzić przez utlenianie odpowiadającej adenozyny lub karbocyklicznej adenozyny znanymi sposobami, na przykład przez zadanie nadtlenkiem wodoru w kwasie octowym.
Pochodne 2'-O-alkilowe można sporządzić znanymi sposobami, na przykład przez reakcję odpowiedniej heterocykliloaminy z 6-chloro-9-(2'-O-metylo-p-D-rybofurazonylo)-9H-puryną.
182 942
Grupy funkcyjne związków wyjściowych i produktów pośrednich do wytwarzania związków według wynalazku można zabezpieczać grupami ochronnymi znanymi w tej dziedzinie. Tradycyjne grupy ochronne dla funkcyjnych grup amino i hydroksy opisane są na przykład w T.W. Greene, „Protective Groups in Organie Synthesis”, Wiley, New York (1984).
Grupy hydroksylowe można chronić w postaci estrów, takich jak pochodne acylowe lub w postaci eterów. Grupy hydroksylowe na sąsiednich atomach węgla można z korzyścią chronić w postaci ketali lub acetali. W praktyce, sąsiadujące grupy 2' i 3'-hydroksylowe związków wyjściowych na schematach reakcji A i B dogodnie ochrania się przez tworzenie pochodnych 2',3'-izopropylidenowych. Wolne grupy hydroksylowe można przywrócić za pomocą, na przykład, hydrolizy kwasowej lub innej solwolizy lub za pomocą reakcji wodorolizy powszechnie stosowanej w chemii organicznej.
Po syntezie związki według wynalazku zwykle oczyszcza się za pomocą średniociśnieniowej chromatografii cieczowej (MPLC), na chromatotronie, radialnie przyspieszanej chromatografii cienkowarstwowej, chromatografii rzutowej lub chromatografii kolumnowej przez zel krzemionkowy lub Florsil matrix i następną krystalizację. Dla związków o wzorze 1, w których K oznacza N, Q oznacza O, a T oznacza R3O-CH2, układ rozpuszczalnikowy zwykle zawiera chloro form:metanol, octan etylu:heksan i chlorek metylenu:metanol. Eluaty mogą być krystalizowane z metanolu, etanolu, octanu etylu, heksanu lub chloroformu.
Dla związków o wzorze 1, w którym K oznacza N, Q oznacza O, a T oznacza R^N-C^O typowy układ rozpuszczalnikowy zawiera chloroform:metanol. Eluaty mogą być krystalizowane z 50-100% etanolu (wodnego). Dla związków o wzorze 1, w którym Q oznacza CH2, K oznacza N lub CH, a T oznacza R!R2N-C=O typowy układ rozpuszczalnikowy zawiera chlorek metylenu:metanol. Eluaty mogą być krystalizowane z octanu etylu, z lub bez metanolu, etanolu lub heksanu.
Związki wymagające neutralizacji mogą być zobojętniane słabą zasadą, takąjak wodorowęglan sodu, a następnie przemyte chlorkiem metylenu i solanką. Produkty, które są oczyszczane w postaci olejów czasami rozciera się z heksanem/etanolem przed końcową krystalizacją
Przedmiotem wynalazku jest również sposób konwersji 2- lub 3-ylowego związku heteroarylowego o 4-6 członach pierścienia, w którym jeden lub więcej atomów stanowi N, O lub S do jego zasadniczo optycznie czystej 2-podstawionej-2-amino-l-(heteroar-2 lub 3-ylo)etanowej pochodnej. 2-(heteroarylo)etyloamino i alkilo lub fenylo pochodne sporządzono różnymi środkami łącznie z redukcją związków β-nitrowinyloheteroarylowych wytworzonych z heteroaryloformaldehydów (patrz np. W. Foye i S. Tovivich, J. Pharm. Scien. 68 (5), 591 (1979), S. Conde i wsp. J. Med. Chem. 21 (9), 978 (1978), M. Dressler i M. Joullie, J. Het. Chem. 7,1257 (1970)); redukcją związków cyjanometyloheteroarylowych (patrz np. B. Crowe i F. Nord, J. Org. Chem 15,81 (1950), J. McFarland i H. Howes, J. Med. Chem. 12,1079 (1969)); za pomocąreakcji degradacji Hoffmana 2-(2-tienylo)propyloamidu (patrz np. G. Barger i A. Easson, J. Chem. Soc. 193 8,2100); i aminowania sulfonianów 2-(2-tienylo)etylo-para-toluenu, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 128 561.
Obecny wynalazek obejmuje reakcję chiralnej pochodnej 2-podstawionego tlenku etylenu z 2- lub 3-ylo anionem związku heteroarylowego i przekształcenie środkami stereo specyficznymi grupy hydroksylowej utworzonej w wymienionej reakcji do grupy aminowej. Sposób według obecnego wynalazku jest przedstawiony poniżej na schemacie M.
Schemat reakcji M
182 942
Na schemacie tym Sub reprezentuje grupę podstawniku na wymienionym chiralnym tlenku etylenu, a Het oznacza grupę heterocykliczną.
Zaletą sposobu według wynalazku w stosunku do sposobów wytwarzania pochodnych 2-podstawionych-2-amino-l-(heteroar-2- lub 3-ylo)etanu znanych ze stanu techniki jest to, ze wytwarza się zasadniczo optycznie czyste pochodne bezpośrednio, w przeciwieństwie do mieszanin racemiczych, które muszą być następnie rozdzielane na izomery w celu otrzymania optycznie czystych izomerów.
Korzystniejszym sposobem według wynalazku jest ten, w którym grupa heteroar-2- lub 3-ylowa stanowi podstawioną lub niepodstawioną grupę tien-2 lub 3-ylowąlub podstawioną lub niepodstawioną benzotiofen-2 lub 3-yIową.
Korzystniejszym sposobem według wynalazku jest ten, w którym wymieniony anion tworzy się przez reakcję podstawionego lub niepodstawionego tiofenu lub benzotiofenu mającego podstawnik wodorowy w pozycji 2- lub 3- z zasadąorganometaliczną w odpowiednim nieprotonowym rozpuszczalniku organicznym.
Innym korzystniejszym sposobem według wynalazku jest ten, w którym wymieniony chiralny 2-podstawiony tlenek etylenu jest podstawiony w pozycji 2 grupą dobraną spośród alkilu, arylu, trichlorowcometylu i benzyloksy.
Najkorzystniejszym sposobem według wynalazku jest ten, w którym zasadą organometalicznąjest diizopropyloamid alkilolitowy lub litowy, nieprotonowym rozpuszczalnikiem organicznym j est tetrahydrofuran, eter, heksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, a wymienionym chiralnym 2-podstawionym tlenkiem etylenu jest 2-alkilowa pochodna tlenku etylenu.
Środki stereospecyficznego przekształcenia grupy hydroksylowej do grupy aminowej są dobrze znane (patrz np. Mitsunobu, Synthesis 1981 (1), 1).
Powinno być oczywiste, ze pochodną (R)- lub (S)-2-podstawioną-2-hydroksy-l-heteroaryloetanu można tworzyć bezpośrednio jak opisano powyżej przez użycie odpowiadającej pochodnej (S)- lub (R)-2-podstawionej tlenku etylenu jako materiału wyjściowego, ewentualnie lub w razie potrzeby, otrzymany (R)- lub (S)-2-podstawiony-2-hydroksy-l-heteroaryloetan może być przekształcony do odpowiadającej pochodnej (S)- lub (R)-2-podstawionej-2-hydroksy-l-heteroaryloetanu, odpowiednio, za pomocą znanych środków do przekształcania konfiguracji przy grupie hydroksylowej (patrz np. Mitsunobu, Synteza 1981 (1), 1).
Szczególnym wykonaniem sposobu według wynalazku jest takie, w którym (a) podstawiony lub niepodstawiony tiofen lub benzotiofen mający podstawnik wodorowy w pozycji 2- lub 3- zadaj e się butylolitem w mieszaninie tetrahydrofiiranu i heksanów, w obniżonej temperaturze, na przykład około -30°C, przez okres czasu wystarczający do utworzenia anionu wymienionego tiofenu lub benzotiofenu; (b) następnie dodaj e się (S) lub (R) 2-alkilo tlenek etylenu i mieszaninę trzyma się w wyższej temperaturze, na przykład około 0°C przez okres czasu wystarczający do utworzenia odpowiadającej pochodnej (R) lub (S) 2-alkilo-2-hydroksy-l-tienylo lub benzotiofenyloetanu; i (c) następnie przekształca się środkami stereo specyficznymi grupę hydroksylową wymienionej pochodnej etanowej do grupy aminowej.
Sposób według wynalazku jest dalej zilustrowany i wyjaśniony za pomocą poniższych przykładów 50 do 74.
Przykłady 1-3 opisują wytwarzanie związków prekursorów stosowanych do wytwarzania związków według wynalazku, które są opisane poniżej.
Przykład 1. Wytwarzanie 6-chloro-2',3'-dimetylo-metylenodioksy-N-5'-etylokarboksyamidoadenozyny.
Etap 1: 2',3'-dimetylometylenowapochodna6-chloropurynorybozy.
6-Chloropurynorybozę (31,5 g), ortomrówczan trietylu (73 ml) i TsOH (19,8 g) mieszano w 600 ml acetonu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór stanowiący mieszaninę reakcyjnązatęzono in vacuo, połączono z octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono (Na2SO4) i zatężono otrzymując 2',3'-dimetylornetylenową 6-chloropurynorybozę w postaci białego ciała stałego.
182 942
Etap 2: Kwas 6-chloro-2',3'-dimetylometylenodioksyadenozyno-5'-karboksylowy.
Produkt z etapu 1 (10 g) poddano oksylacji Jonesa, kwas wyekstrahowano z octanu etylu z 2,5% roztworem NaOH i wodną część przemyto octanem etylu i zakwaszono stężonym HC1 i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, osuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono in vacuo do sucha otrzymując pożądany kwas 5'-karboksylowy.
Etap 3: 6-chloro-2',3'-dimetylometylenodioksy-N-5'-etylokarboksyamidoadenozyna.
Produkt z etapu 2 (5,7 g) mieszano ΒΟΡ-CI (chlorek bis-(2-okso-3-oksazoladynylo)fosfonowy) (4,26 g) i trietyloaminą(2,33 ml) w 100 ml chlorku metylenu przez 20 minut w temperaturze pokojowej. Dodano etyloaminę (3,46 g) do roztworu, który mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Część organiczną przemyto rozcieńczonym roztworem HC1, rozcieńczonym NaOH, wodą, solankąi osuszono (Na2SO4) otrzymując produkt finalny w postaci piany.
Przykład 2. Wytwarzanie Ι-β-Ν-etylokarboksy amidu (+)-2S-[2a,3a-dimetylometylenodioksy-4p-[6-chloro-9-adenylo]cyklopentanu.
Etap 1\ 5,6-dimetylenodioksy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on.
5,6-dihydroksy-2-azabicyklo[2.2.1]heptan-3-on (23,5 g) (Aldrich) lub sporządzony sposobem według Cemaka i Vince, Nucleic Acid Chemistry, Improved and New Synthetic Procedures, Methods and Techniąues, Part three, str. 26 (J. Wiley 1986), rozpuszczono w acetonie (150 ml) zawierającym 2,2-dimetoksypropan (185 ml) i kwas p-toluenosulfonowy (5,25 g) i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 10 minut, ochłodzono, zadano NaHCO3 (9,3 g) i zatęzono in vacuo. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto solanką osuszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik otrzymując olej. Olej ten chromatografowano SiO2 (4:1, octan etylu:heksan) otrzymując 17,0 g (63%) brązowo białego ciała stałego (t.t. 153-154°C).
Etap 2: (+)-1 β-Ν-etylokarboksyamid4p-amino-2a,3a-dimetylenodioksycyklopentanu.
(A) 5,6-Dimetylenodioksy-2-azabicyklo[2.21]heptan-3-on (5 g) sporządzony w etapie 1 traktowano etyloaminą( 15 ml) w temperaturze 140°C przez około 7 godzin. Otrzymany produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej (CH2Cl2/CH3OH/N,N-dimetyloetyloamina, 90/7/3) otrzymując karboksyamid (±)-4p-amino-2a,3a-dimetylenodioksycyklopentano-ip-etylu (5,8 g).
(B) Traktowanie racemicznej aminy (13,1 g) sporządzonej j ak opisano w części A kwasem D-dibenzoilowinowym (21,6 g) dało 15,1 g enencjomerycznie czystej soli [a]D RT = +70,1 (C. 1,77, CH3OH). Sól tę rozpuszczono w 10% wodnym NaOH i fazę wodną wyekstrahowano octanem winylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik usunięto otrzymując optycznie czysty związek [a]D RT = +31,4 (C. 1,40, MeOH).
Etap 3:1 β-Ν-etylokarboksyamid4β-(3-amino-4-chloro-2-pirymidynyloamino)-2,3-dimetylenodioksycyklopentanu.
Kondensacja (+)-l β-Ν-etylokarboksy amidu 4β-amino-2oc,3α-dimetylenodioksycyklopentanu (2,10 g), sporządzonego w etapie 2, część B, z 3-amino-2,4-dichloropirydyną(l,5 g) w n-butanolu (70 ml) zawierającym trietyloaminę (3 ml) w ciągu około 14 godzin we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin i następnie usunięcie rozpuszczalnika in vacuo dała olej, który rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodnym NaHCO3. Ekstrakt organiczny osuszono nad Na2SO4 i zatężono in vacuo otrzymując optycznie czysty związek [a]D RT = +15,8 (C. 41,48, CH3OH).
Etap 4: (+)-4β-(3-amino-4-chloro-2-pirymidynyloamino)- 2cc,3a-dimetylenodioksycyklopentan (2,10 g), octan formamidyny (1,85 g) w metoksyetanolu (2 ml) i dioksan (80 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto in vacuo. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, który przemyto wodnym NaHCO3 i solanką, ekstrakt organiczny osuszono nad Na2SO4, zatęzono in vacuo i oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu/metanol 95:5) otrzymując czysty (+)-l β-Ν-etylokarboksyamid [2α,3α-dimetylometylenodioksy]-4β-6-chloro-9-adenylo]cyklopentanu (1,45 g).
182 942
Alternatywnie, optycznie czyste pochodne 1 β-Ν-etylokarboksyamidu 2a,3a-dichronionego dioksy[4p-6-podstawionego-9- adenylo]cyklopentanu można sporządzić według schematu reakcji przykładowo podanego w przykładzie 3.
Przykład 3. Wytwarzanie l-|3-N-etylokarboksyamidu2S-[2a,3a-cykloheksylidenodioksy] -4β- [N6-(2-tienetan-2-ylo)-9-adenylo] cyklopentanu.
Etap 1'. 4P-etyleno-2a,3a-[cykloheksylidenodioksy]-cyklopentanon.
(-)-2a,3a-[cykloheksylidenodioksy]-4-cyklopentanon (2,95 g) sporządzony zgodnie z postępowaniem według Borchardta i wsp., J. Org. Chem. 1987,52.5457, dodano w postaci roztworu w THF (5 ml) do mieszaniny bromku winylomagnezowego (15,2 mmola) i CuJ (15,2 mmola) w THF (100 ml). Tę mieszaninę utrzymywano w temperaturze -78°C w obojętnej atmosferze przez około 2 godziny, ogrzano do temperatury 0°C i zalano nasyconym wodnym roztworem NH4C1. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4 i zatęzono in vacuo otrzymując żółty olej, który oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu, 100%) otrzymując 2,9 g pożądanego związku w postaci oleju.
Etap 2: 4P-Etyleno-l-p-hydroksy-2a,3a-[cykloheksylidenodioksy]cyklopentan.
3,9 5 ml 1 m roztworu wodorku diizobutylo-glinowego w tetrahydrofuranie dodano do roztworu THF (75 ml) i keton otrzymany w etapie 1 (0,73 g), który ochłodzono do temperatury -78°C. Mieszaninę ogrzano do temperatury -40°C na około 2,5 godziny, zadano 2 nNaOH (5 ml), ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez około 1,5 godziny. Fazę wodną wyekstrahowano eterem etylowym i połączone fazy organiczne przemyto solanką, osuszono nad MgSO4 i zatężono in vacuo do żółtego oleju, który oczyszczono za pomocą rzutowej chromatografii kolumnowej (chlorek metylenu/metanol 95:5) otrzymuj ąc 0,65 g czystego produktu w postaci lepkiego oleju.
Etap 3: 4p-etyleno-l-p-trifluorometanosulfonylo-2,3-[cykloheksylidenodioksy]cyklopentan
Roztwór 4p-etyleno-l-P-hydroksy-2a,3a-[cykloheksylidenodioksy]cyklopentanu (0,65 g) w chlorku metylenu (5 ml) i pirydynie (0,24 ml) dodano do mieszanego roztworu bezwodnika trifluorometylosulfonylu (0,49 ml) w chlorku metylenu (25 ml) w temperaturze 0°C pod argonem. Po około 20 minutach do mieszaniny reakcyjnej dodano solankę, fazę organicznąosuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto in vacuo otrzymując pożądany produkt w postaci pomarańczowego oleju, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Etap 4\ l-p-etyleno-[2oc,3a-cykloheksylidenodioksy]-4-3-[N6-(2-tienyloetan-2-ylo)-9-adenylo]cyklopentan.
Roztwór N6-tiofenyloetylopuryny (2,13 g), NaH (50% dyspersja olejowa, 0,35 g) i eter 18-koronowy-6 (0,15 g) w DMF (60 ml) dodano do roztworu 4p-etyleno-l-P- trifluorometylosulfonylo-2a,3a-[cykloheksylidenodioksy]cyklopentanu sporządzonego w etapie 4, w DMF (2 ml) wtemperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez około 8 godzin, zalano nasyconym roztworem NH4C1, rozpuszczalnik usunięto in vacuo i pozostałość połączono z octanem etylu (100 ml) i solanką. Warstwę organicznąosuszono nad MgSO4 i zatężono in vacuo i surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol (99:1) otrzymując 0,85 g czystego produktu.
Etap 5: Ι-β-Ν-etylokarboksyamid 2S[2a,3a-cykloheksylidenodioksy]- 4-β-[Ν6-(2-ΐίεnyloetan-2-ylo)-9-adenylo]cyklopentanu.
Roztwór l-β-etyleno-[2α,3α-cykloheksylidenodioksy]-4-β-[N6-(2-tienyloetan-2-ylo)-9-adenylo]cyklopentanu (0,32 g) w 2 ml benzenu dodano do benzenowego roztworu nadmanganianu potasu (0,29 g) i eteru 18-koronowego-6 (0,016 g) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze pokojowej przez około 6 godzin, dodano 5% wodny NaOH (15 ml) i fazę wodną przesączono przez CelliteR, po czym zakwaszono do pH 5 1 n HC1 i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty organiczne osuszono nad MgSO4 i zatężono in vacuo otrzymując 0,1 g [2cc,3α-cykloheksylidenodioksy]-4-β-[N6-(2-tienyloetan-2-ylo)-9-adenylo]cyklopentano-1 -β-karboksyłanu w postaci żółtego oleju, który rozpuszczono w chlorku metylenu (4 ml) zawierającego dicykloheksylokarbodiimid (DCC) (0,044 g). Do mieszaniny dodano
182 942 etyloaminę (0,4 ml), którąpozostawiono do mieszania w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozpuszczalnik usunięto in vacuo i surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej (chlorek metylenu/metanol 98:2) otrzymując 0,077 g czystego produktu.
Przykład 4. WytwarzanieN6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)cykloheks-4-en-ylo]adenozyny.
Trans-2-(2'-tiofenylo)cykloheks-4-enyloaminę (0,3 g) otrzymaną sposobem opisanym powyżej w przykładzie C, 6-chloropurynorybozę (0,28 g) i trietyloaminę (0,27 g) w 20 ml etanolu ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez noc w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usunięto i pozostałość oczyszczono za pomocą MPLC (chloroformmetanol, 95:5), po czym wysuszono in vacuo w temperaturze około 80°C otrzymując produkt finalny w postaci ciała stałego, t.t. 105-110°C; analiza elementarna C20H23N5O4S.
Przykład 5. Wytwarzanie 5'-N-etylokarboksyamidu N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyny.
Etap 1: (+) Trans-2-(tiofen-2-ylo)cykloheks-4-enyloaminę i pochodną2',3'-dimetylometylenodioksy 7-C1-NECA poddano reakcji w warunkach opisanych w przykładzie 4, otrzymując 2',3'-dimetylometylenodioksy pochodną produktu finalnego.
Etap 2: 2', 3'-dimety lornety lenodioksy pochodną pożądanego produktu mieszano z kwasem trifluorooctowym/wodą (90/10) przez 30 minut w temperaturze pokojowej, zobojętniono przez powolne przelanie mieszaniny do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu i połączono warstwy organiczne, przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano przesączony klarowny roztwór. Pozostałość oczyszczono za pomocąchromatografii rzutowej (chlorek metylenu : metanol, 9:1) otrzymując, po wysuszeniu in vacuo, produkt końcowy w postaci szklistej piany, t.t. 112-117°C; C22H26N6O4S.
Przykład 6. Wytwarzanie Ι-β-etylokarboksy amidu (-)-[2S-[2oc,3a-dihydroksy-4-P-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-edenylo]cyklopentanu.
Etap 1: Optycznie czynny (+)-l-P-etylokarboksyamid [2S-[2a,3a-dimetylometylenodioksy-4p-[N6-[2-(6-chloro-9-edenylo]cyklopentanu sporządzony tak jak opisano w przykładzie 2 i 2'R-(5-chlorotien-2-ylo)-2-propyloaminę [a]D RT = -15,6 (C. 3,7, CH3OH) sporządzoną jak opisano w przykładzie 4, połączono tak jak opisano w przykładzie 4 otrzymując pochodną2,3-dimetylometylenodioksy pochodną produktu końcowego.
Etap 2\ Pochodną dimetylomety lenodioksy z etapu (1) ogrzewano w 5 ml 50% wodnego kwasu mrówkowego we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez około 3 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną odparowano, dodano toluenu do stałej pozostałości i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, osuszono, przesączono i odparowano do sucha otrzymując, po wysuszeniu przez noc w suszarce, biały stały produkt (0,240 g), t.t. 188-4°C; C20H25N6SO3Cl, [a]D RT - -86,49 (C. 5,5, MeOH).
Przykłady 7-29,31-34.
Postępując zgodnie z ogólnymi procedurami opisanymi w powyższych przykładach 1 do 6 sporządzono związki według wynalazku podane w tabeli 1. W przykładach 7 do 21,31 i 32 heteroaminę poddawano reakcji z dostępną w handlu 6-chloropurynorybozą; w przykładach 22 i 23 heterocykliczną aminę poddawano reakcji z N6-chloro-5'-N-etylokarboksyamidoadenozyną; w przykładach 24 do 31, 33 i 34 aminę heterocykliczną poddano reakcji bądź z (±) bądź z (+)-[2S-[2a,3a-dimetylometylenodioksy-4p-(6-chloro-9-adenylo)-cyklopentano-l-P-etylokarboksyamidem.
182 942
Tabela 1
Przykład/Schemat reakcji Amina Produkt T.t /°C
1 2 3 4
7 (F) N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)cykloheks-1 -ylo]adenozyna 165 - 170
8 (F) N6-[trans-2-(tiofen-3-ylo)cykloheks-4-en-1 -y lo]adenozyna 99 - 105
9 (C) N6- [2-(2 '-aminobenzotiazolilo)etylo] adenozyna 218-219
10 (Q i Q co^z s i N6- [2-(2 '-tiobenzotiazolilo)etylo]adenozyna 149 - 150
U (Q b co^z co z N6- [2-(6 '-etoksy lo-2' -tiobenzotiazoliloetylo]adenozyna 154- 155
12 (H) Όί> HaN^^S N6-[2-(4'-metylotiazol-5'-ilo)etyIo]adenozyna 202 - 203
13 (G) Λ-Ν S^^NHa N6-[2-(2 '-tiazolilo)-etylo]adenozyna 181 - 183
14 (H) W A N6-[2-(2 '-metylo-4'-tiazohlo)etylo]adenozyna 116-118
182 942
Tabela 1 - ciąg dalszy
1 2 3 4
15 (D) w X Z । W N6 -[(R)-l-metylo-2-(2'-benzo-[b]-tiofenylo)etylo]adeno- a zyna 133 - 134
16 (G) N6-[2-(4-fenylo-2'-tiazolilo)etylo] adenozyna 124 - 126
17 (I) N6-[2-( 1,1 -dimety lo-2 '-tiofenylo)etylo]-adenozyna 172 - 176
18 (G) r z X N N6- [2 - (4 '-mety lo-2 '-tiazolilo)mety lo] adenozyna 104- 105
19 (G) W Nć-[(4-fenylo-2-tiazolilo)metyIo]adenozyna 137 - 139
20 (D) om N6-[ 1 -(tiazol-2-ilo)-prop-2-ylo]adenozyna 99-106
21 (D) JH\ X Cl^s^^^NHa N&-[ 1 -(5-chlorotien-2-y lo)-2-butylo]adenozyna 135-136
22 (Fd) CL· 5-N-etylokarboksyamid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cyklo heks-4-en-1 -ylo]adenozyny b 108 112
23 (Cd) £ z z^o» 5-N-etylokarboksyamid N6-[2-(2 '-(aminobenzotiazolilo)ety lo] adenozyny 123 - 124
182 942
Tabela 1 - ciąg dalszy
1 2 3 4
24 (H) (±) 5'-N-etylokarboksyamid Nć-[2-(4-metylo-5-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny 92-93
25 (G) (±) 5'-N-etylokarboksyamid N6-[2-(2-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny 170
26 (-) 5'-N-etylokarboksyamid N6-[(tiofen-2-ylo)etan-2-ylo]karbocyklicznej adenozyny 185 - 187
27 (D) S*^^NH2 (-) 5'-N-etylokarboksyamid N6-[(R)-1 -(tiofen-2-ylo)prop-2-y lo)karbocyklicznej adenozyny c 85-87
28 (E) (±) 5 '-N-etylokarboksyamid N6- [ 1 -(tiofen-3 -y lo)etan-2-ylo]karbocyklicznej adenozyny 195 - 198
29 (C) Γ li xx^NH2 (±) 5'-N-etylokarboksyamid N6-[2-(2 '-aminobenzotiazohlo)etylo]karbocyklicznej adenozyny 209 -211
31 (D) s. c>% , i Jo N6- [ 1 -etylo-2-(3-chlorotien-2-ylo)etylo)adenozyna 137-139
32 (D) CK f JO HaN^^^S N6-[l-metylo-2-(3-chlorotien2-ylo)etylo]adenozyna 137- 139
33 (D) 's. CK χ X >O (-) 1 β-etylokarboksyamid [2S-[2a, 3a-dihydroksy-4β-[N6-[2-(3-cłlloro-2-tlenylo)-1 (R, S)-etyloetylo] amino]-9-adenylo]cyklopentanu 88-91
182 942
Tabela 1 - ciąg dalszy
1 2 3 4
34 CL· x Jo (-) 1 β-etylokarboksyamid [2S-[2a, 3B-dihydroksy-4β-[N -[2-(3-chloro-2-tienylo)-1 (R)-etyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu 95-96
a RT skręcalność optyczna alkoholowego prekursora aminy, [a] = +14,9° (C 1 27, CH3OH) skręcalność optyczna aminy: [a] = +25,8° (C. 1.67, CH3OH) d skręcalność optyczna· [a] = -15,6° (C 3 04, CHsOH^ amina do reakcji z pochodną 2',3'-izopropylidenową N -chloro-5'-N-etylokarboksyamido adenozyny, usuwanie grup ochronnych zgodnie z postępowaniem z przykładu 11.
Przykład 30. Wytwarzanie(±)-5'-N'-etylokarboksyamiduN6-[l-(tiofen-2-ylo)etan-2-ylo]-N'-1 -deazaarysteromycyny.
Etap 1'. 2-chloro-3-nitro-4-[2-(2-tiofenylo)etylo]aminopirydyna
Mieszaninę 2,4-dichloro-3-nitropirydyny (1,5 g), 2-aminoetylotiofenu (1 g) i trietyloaminy (5 ml) ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w EtOH (60 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (10% heksan/CH2Cl2) otrzymując pożądany produkt addycji.
Etap 2·. (±) 13-N-etylokarboksyamido-2a,3a-izopropylidenodioksy-4p-[2-(3-nitro-4-[2-(2-tiofenylo)etylo]aminopirydylo)amino]cyklopentan
Mieszaninę tiofenyloaminopirydyny z etapu 1 (1,8 mmola), (±) Ιβ-Ν-etylo karboksyamido-4p-amino-2a,3a-izopropylidenodioksycyklopentanu (0,3 g) i trietyloaminy (0,3 ml) ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin w nitrometanie (15 ml) przez około 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość rozprowadzono w chlorku metylenu, chromatografowano na żelu krzemionkowym (2% metanol/chloroform) otrzymując stały produkt, który w tym stanie stosowano w następnym etapie.
Etap 3: (±) ip-N-etylokarboksyamid-2a,3a-izopropylidenodioksy-43-[2-(3-amino-4-[2-(2-tiofenylo)etylo]aminopirydylo)amino]cyklopentanu
Mieszaninę nitrozwiązku z etapu 2 (0,39 g), Pd/C (0,01 g) w etanolu (7 ml) mieszano w atmosferze wodoru przez około 5 godzin. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano otrzymując olej, który oczyszczano na florisilu (10% metanol/chlorek metylenu) otrzymując pożądany produkt w postaci ciała stałego.
Etap 4\ (±)-5'-N-etylokarboksyamid N6-[l-(tiofen-2-ylo)etan-2-ylo]-N'-deazaarysteromycyna
Mieszaninę aminozwiązku z etapu 3 (0,31 g) i octanu formamidyny (0,72 g) w metoksyetanolu (30 ml) ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez około 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozpuszczalnik odparowano i do pozostałości dodano wodę (5 ml) i kwas mrówkowy (5 ml). Zakwaszoną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 50°C przez około 5 godzin, po czym usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym (10% metanol/chlorek metylenu) otrzymując olej, który rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując pożądany produkt w postaci krystalicznego ciała stałego, t.t. 155-156°C.
Optycznie czynny związek sporządzono stosując + lub - enancjomer cyklopentanoaminy w etapie 2.
Przykład 35. Wytwarzanie N^tlenku Ιβ-Ν-etylokarboksy amidu (2S)-2a,3a-dihydroksy-43-N6-(2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu.
Roztwór 1 β-Ν-etylokarboksyamidu (2S)-2α,3α-dihydroksy-4β-N6-(2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu (0,25 g) i lodowatego kwasu octowego
182 942 (20 ml) w 30% nadtlenku wodoru (1 litr) mieszano przez 4 dni w temperaturze pokojowej i zatęzono mieszaninę in vacuo. Pozostałość oczyszczano za pomocąchromatografii rzutowej, eluując 20% metanolem w octanie etylu, po czym mieszano w gorącym metanolu i przesączono otrzymując pożądany produkt, t.t. > 240°C.
Przykład 36. Wytwarzanie karboksyamidu [lS-[la,2p,3p,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu
Etap 7: Wytwarzanie 2-chloro-4-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino3-nitropirydyny
Stosując zasadniczo postępowanie z przykładu 30, etap 1 i oczyszczając surowy produkt za pomocą chromatografii rzutowej i eluując gradientem 10% do 30% octanu etylu w heptanie, sporządzono pożądany produkt z 2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetyloaminy.
Etap 2'. Wytwarzanie (-)-lβ-Ν-etylokarboksyamidu 2a,3a-izopropylidenodioksy4 β- [4- [2-(5-chloro-2-tienylo)-1 (R)-1 -me tyloetylo]amino] -3 -nitro-2-piry dylojaminocyklopentanu
W etanolu (50 ml) połączono 2-chloro-4-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino-3-nitropirydynę (0,68 g), (-)Ι-β-Ν-etylokarboksyamid 2a,3a-izopropylidenodioksy4^-aminocyklopentanu (0,3 81 g) i trietyloaminę (0,85 ml) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez około 18 godzin. Mieszaninę zatężono in vacuo i surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej eluując 0,5% metanolem w chlorku metylenu i otrzymując pożądany produkt.
Etap 3: Wytwarzanie (-)-lβ-Ν-etylokarboksyamidu2α,3α-izopropylidenodioksy-4β-[3-amino-4-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1-metyloetylo]amino]-2-pirydylo]aminocyklopentanu (-)-l[3-N-etylokarboksyamid 2α,3α-izopropylidenodioksy-4β-[4-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-3-nitro-2-pirydylo]aminocyklopentanu (0,90 g) i dwuwodzian chlorku cyny (II) (2,1 g) połączono w etanolu (20 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C przez około 30 minut. Mieszaninę przelano na lód, lekko zalkalizowano wodnym wodorowęglanem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór octanu etylu osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono in vacuo otrzymując pożądany produkt, który stosowano bez dalszej obróbki w następnym etapie.
Etap 4·. Wytwarzanie karboksyamidu [lS-[lα,2β,3β,4α(Sł)]]-4-[7-[[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu
Postępując zasadniczo według przykładu 30, etap 4 sporządzono pożądany produkt t.t. 164-165°C z (-)-l β-Ν-etylokarboksyamidu 2α,3α-izopropylidenodioksy-4β-[3-amino-4-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino-2-pirydylo]aminocyklopentanu.
Stosując zasadniczo postępowanie z przykładu 30, sporządzono związki z przykładów z odpowiednich materiałów wyjściowych.
Przykład 37. Karboksyamid [lS-[l(X,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, t.t. 79-82°C
Przykład 38. Karboksyamid [lS-[lα,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-izopropyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, t.t. 75-85°C
Przykład 39. Karboksyamid [lS-[lα,2β,3β,4<χ(S*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, t.t. 75-85°C
Przykład 40. Karboksyamid [lS-[lα,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, t.t. 155-60°C
Przykład 41. Wytwarzanie karboksyamidu [18-[1α,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(5-οΜοro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu
182 942
Postępując zasadniczo według przykładu 36, z 2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-etyloetyloaminy sporządzono pożądany produkt, t.t. 75-85°C.
Przykład 42. Wytwarzanie 1 β-Ν-etylokarboksyamidu(2S)-2a,3a-bis-metoksykarbonyloksy-43-[N6-2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino-9-adenylo]cyklopentanu.
Do roztworu 1 β-Ν-etylokarboksyamidu (2S)-2oc,3α-hydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylojamino-9-adenylo]cyklopentanu (0,56 g) i 4-dimetyloaminopirydyny (1 mg) w tetrahydrofbranie (25 ml) dodano chloromrówczan etylu (0,21 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, przemyto solanką i roztwór organiczny osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono in vacuo. Surowy produkt rekrystalizowano z heksanu/octanu etylu otrzymując pożądany produkt, t.t. 74-76°C.
Przykład 43. Wytwarzanie etoksymetylenoacetalu 1 β-Ν-etylokarboksyamidu (2S)-2oc,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino-9-adenylo]cyklopentanu
Roztwór 1 β-Ν-etylokarboksyamidu (2S)-2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino-9-adenylo]cy klopentanu (0,14 g), trietyloortomrówczanu (3 ml) i kwasu p-toluenosulfonowego (1 mg) ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez około 1 godzinę, po czym rozpuszczalnik usunięto in vacuo. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór przemyto solanką, osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono in vacuo. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej, eluując 5% metanolem w chlorku metylenu i rekrystalizacji z heksanu/octanu etylu otrzymując pożądany produkt, t.t. 67-70°C.
Przykład 44. Wytwarzanie 1 β-N-etylokarboksyamido-2,3-węglanu (2S)-2a,3a-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino-9-adenylo]cyklopentanu
Roztwór 1 β-Ν-etylokarboksyamidu (2S)-2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienyIo)-(1R)-1-metyloetylo]amino-9-adenylo]cyklopentanu (0,17 g) i Ι,Γ-karbonylodiimidazolu (0,071 g) w benzenie (5 ml) ogrzewano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez 5 godzin, następnie mieszano w temperaturze 60°C przez około 18 godzin. Roztwór przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono in vacuo. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej, eluując 5% metanolem w chlorku metylenu, po czym krystalizowano z heksanu/octanu etylu otrzymując pożądany produkt, t.t. 87-89°C.
Przykład 45. Wytwarzanie 1 β-Ν-etylokarboksyamidu (2S)-2a,3a-bis-metoksykarbamoiloksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1 -metyloetylo]amino-9-adenylo]cyklopentanu
Do roztworu 1 β-Ν-etylokarboksyamidu (2S)-2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2tienylo)-(lR)-l -metyloetylo]amino-9-adenylo]cyklopentanu (0,16 g) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano izocyjanian metylu (0,05 ml) i l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (1 kropla). Roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 2,5 godziny, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przemyto solanką. Roztwór organiczny przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono in vacuo. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej, eluując 5% metanolem w chlorku metylenu, po czym krystalizowano z heksanu/octanu etylu otrzymując pożądany produkt, t.t. 97-99°C.
Przykład 46. Wytwarzanie ^-N-etylokarboksyamido-2,3-tiowęglanu (2S)-2a,3a-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu
Roztwór 1 β-‘N-etylokarboksyamidu (2S)-2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino-9-adenylo]cyklopentanu (0,35 g) i tiokarbonylodiimidazolu (0,134 g) w benzenie (10 ml) ogrzewano w temperaturze 45°C przez około 2 godziny. Roztwór przemyto solanką, osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatęzono in vacuo. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej, eluując 5% metanolem w heksanie, po czym krystalizowano z heksanu otrzymując pożądany produkt, t.t. 115-117°C.
182 942
Przykład 47. Wytwarzanie M6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-(lR)-l -metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyny
Roztwór 6-chloro-9-(2'-O-metylo-p-D-rybofurazonylo)-9H-puryny (sporządzonej tak jak w opublikowanym EP nr 0378518) (0,28 g), 2-(3-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetyloaminy (0,163 g) i trietyloaminy (0,5 ml) w etanolu (30 ml) utrzymywano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez około 18 godzin, ochłodzono i zatężono in vacuo. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii rzutowej, eluując 10% metanolem w chlorku metylenu, po czym krystalizowano z heksanu/octanu etylu otrzymując pożądany produkt, t.t. 75-76°C.
Przykład 48. WytwarzanieM6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyny
Stosując zasadniczo takie same postępowanie jak w przykładzie 47 z 2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetyloaminy otrzymano pożądany produkt, 84-85°C.
Przykład 49. Wytwarzanie M6-[trans-5-(2-tienylo)cykloheks-l-en-4-ylo]-2'-O-metyloadenozyny
Stosując zasadniczo takie same postępowanie jak w przykładzie 47 z trans-2-(2-tienylo)cykloheks-4-enyloaminy otrzymano pożądany produkt, 86-89°C
P r z y k ł a d 50. Wytwarzanie l(R)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetyloaminy
Etap 1: Wytwarzanie l(S)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-hydroksy-l-metyloetanu
Roztwór 2-chlorotiofenu(8,17 g) w tetrahydrofuranie (80 ml) ochłodzono do temperatury -30°C i wkroplono 1,6 mola n-butylolitu w heksanach (43,0 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze -30°C przez około 1 godzinę, dodano (S)tlenek propylenu (4,00 g) i mieszaninę ogrzano do temperatury 0°C i mieszano w tej temperaturze przez około 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zalano nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu, rozcieńczono eterem i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto solanką osuszono nad siarczanem magnezu i zatęzono in vacuo otrzymując pożądany produkt.
Etap 2\ Wytwarzanie l(R)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-hydroksy-l-metylo-l-ftalimidoetanu
Do roztworu l(R)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-hydroksy-l-metyloetanu (8,8 g), trifenylofosfiny (13,1 g) i ftalimidu (7,35 g) w tetrahydrofuranie (80 ml) wkroplono azodikarboksylan dietylu (7,9 ml). Roztwór ten mieszano przez około 18 godzin i rozpuszczalnik usunięto in vacuo. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii rzutowej, eluując 20% heksanami w chlorku metylenu otrzymując pożądany produkt.
Etap 3: Wytwarzanie l(R)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetyloaminy l(R)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metylo-l-ftalimidoetan (13,0 g) rozpuszczono w etanolu (75 ml) i dodano wodzianu hydrazyny (2,5 ml) i mieszano we wrzeniu w warunkach powrotu skroplin przez około 1 godzinę. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, ciało stałe odsączono i przesącz zatężono in vacuo. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten mieszano z 5 n wodnym kwasem solnym. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną doprowadzono do pH > 10 za pomocą 10% roztworu wodorotlenku sodu, po czym wyekstrahowano octanem etylu. Roztwór organiczny przemyto solanką osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono in vacuo otrzymując pożądany produkt, [a]D = -22,96°, (c = 11,5, metanol).
Przykład 51. Wytwarzanie l(R)-2-(2-tienylo)-l-metyloetyloaminy
Etap 1: Wytwarzanie l(S)-2-(2-tienylo)-2-hydroksy-l-metyloetanu
Postępując zasadniczo według przykładu 50, etap 1, z tiofenu sporządzono pożądany produkt.
Etap 2'. Wytwarzanie l(R)-2-(2-tienylo)-l-metylo-l-ftalimidoetanu
Postępuj ąc zasadniczo według przykładu 50, etap 2, z 1 (S)-2-(2-tienylo)-2-hydroksy-1 -metyloetanu sporządzono pożądany produkt.
Etap 3: Wytwarzanie l(R)-2-(2-tienylo)-l-metyloetyloaminy
Postępuj ąc zasadniczo według przykładu 50, etap 3, z 1 (R)-2-(2-tienylo)-1 -metylo-1 -ftalimidoetanu sporządzono pożądany produkt, [a]D = -15,6°, (c = 1, metanol).
182 942
Przykład 52. Wytwarzanie l(S)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetyloaminy
Etap 7: Wytwarzanie l(S)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-hydroksy-l-metyloetanu
Do mieszanego roztworu l(S)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-hydroksy-l-metyloetanu (5,70 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano trifenylofosfmę (5,34 g) i kwas benzoesowy (2,49 g). Wkroplono azodikarboksylan dietylu (3,22 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez około 18 godzin. Usunięto rozpuszczalnik in vacuo. Pozostałość oczyszczono za pomocąchromatografii rzutowej, eluując 30% heksanami w chlorku metylenu otrzymując benzoesan (R)-3-(5-chloro-2-tienylo)-2-propylu. Ester (3,91 g) rozpuszczono w dioksanie (50 ml) i dodano 20% wodny wodorotlenek sodu (15 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 3 godziny i zatężono in vacuo. Pozostałość rozprowadzono w octanie etylu (200 ml) i warstwę organicznąprzemyto solanką osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono, zatęzono in vacuo otrzymując pożądany produkt.
Etap 2·. Wytwarzanie l(S)-2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetyloaminy
Postępując zasadniczo według przykładu 50, etapy 2 i 3, z l(S)-2-(5-chloro-2-tienylo)-1 -hydroksy-1 -metyloetanu sporządzono pożądany produkt, [a]D=+21,7°, (c = 1,1, metanol).
Stosując zasadniczo postępowanie z przykładów 50,51 i 52 następujące związki sporządzono z odpowiednich materiałów wyjściowych.
Przykład 53. l(R)-2-(benzotiofen-2-ylo)-l-metyloetyloamina
P rz y k ł a d 54. l(S)-2-(2-tienylo)-l-metyloetyłoamina[a]D = -15,5°,(c= 1,metanol)
Przykład 55. l(R)-2-(3-bromo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 56. l(R)-2-(5-(2-pirydylo)-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 57. l(R)-2-(5-(2-tienylo)-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 58. l(R)-2-(5-fenylo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 59. l(R)-2-(5-metoksy-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 60. l(R)-2-(5-metylo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 61. l(R)-2-(5-bromo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 62. l(R)-2-(5-jodo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 63. l(R)-2-(5-metylotio-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 64. l(R)-2-(5-metylosulfonylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 65. l(R)-2-(5-etylo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 66. l(R)-2-(5-n-heptylo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 67. l(R)-2-(3-metylo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 68. l(R)-2-(4-metylo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina.
Przykład 69. l(R)-2-(3-chloro-2-tienylo)-l-metyloetyloamina, [a]D = -6,1°, (c = 1, metanol)
Przykład 70. l(R)-2-(4-chloro-2-tienylo)-l-metyloetyloamina
Przykład 71. l(R)-2-(3-chloro-5-fenylo-2-tienylo)-l-metyloetyloamina Przykład 72. l(R)-2-(5-bromo-2-chloro-2-tienylo)-l-metyloetyloamina Przykład 73. l(R)-2-(4-metylo-5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetyloamina Przykład 74. l(R)-2-(2,5-dichloro-3-tienylo)-l-metyloetyloamina
Związki według wynalazku sąprzydatnymi środkami przeciwnadciśnieniowymi do leczenia wysokiego ciśnienia krwi; zwiększają one również przepływ krwi wieńcowej i w związku z tym przydatne sąrówniez do leczenia niedokrwienia mięśnia sercowego. Działają one również jako środki kardioochronne przydatne w zapobieganiu lub redukcji uszkodzeń mięśnia sercowego w konsekwencji niedokrwienia mięśnia sercowego i działają one również jako środki antylipolityczne przydatne w leczeniu nadmiernej lipidemii i nadmiernej cholesterolemii.
Związki wchodzące w zakres wynalazku wykazują aktywność w standardowych próbach wiązania receptora At/A2 w celu oznaczenia aktywności agonistycznej receptora u ssaków. Przykładowe procedury prób przydatnych do oznaczeń powinowactwa wiązania receptora związków według wynalazku opisano poniżej.
182 942
A. Oznaczenia in vitro powinowactwa wiązania receptora adenozynowego
Powinowactwo wiązania receptora Aj oznaczono za pomocąpróby konkurencyjnej w oparciu o przemieszczenie ligandu 3H-CHA (cykloheksyloadenozyna) [Research Biochemicals Inc., Natck, Mass.] z receptora przy użyciu preparatu z błon całego mózgu szczura, według procedury R.F. Brunsa i wsp., Mol. Pharmacol., 29: 331 (1986). Nie-specyficzne wiązanie oceniano w obecności 1 mM teofiliny.
Powinowactwo wiązania receptora A2 oznaczano w próbie prowadzonej podobną techniką, w oparciu o przemieszczenie ligandu 3H-CGH 21680, znanego specyficznego agonisty receptora A2 adenozynowego, z receptora przy użyciu błon z prążkowia mózgu szczura. Nie-specyficzne wiązanie oceniano w obecności 20 pmola 2-chloroadenozyny.
Prowadzono podwójne próby w szklanych probówkach w temperaturze 25°C. Jak tylko dodano błony, probówki wirowano i inkubowano w temperaturze 25°Ć przez 60 minut (oznaczenie Aj) lub 90 minut (oznaczenie A2) na wytrząsarce obrotowej. Probówki wirowano w połowie inkubowania i ponownie pod koniec. Próby zakończono szybką filtracją przez filtraty 2,4 cm GF/B stosując Bradel Celi Harvestor. Probówki przemyto trzykrotnie zimnym 50 mmołowym tris-HCl (pH 7,7 lub 7,4), przy czym filtrację zakończono w ciągu 15 sekund. Wilgotne krążki filtra umieszczono w szklanych fiolkach scyntylacyjnych wypełnionych 10 ml Aąuasol II (New England Nuclear). Fiolki pozostawiono do wytrząsania przez noc na wytrząsarce obrotowej i umieszczono w cieczy analizatora scyntylacyjnego do dwuminutowego zliczania. Wartości IC50 dla wiązania receptora, tj. stężenie, przy którym związek według wynalazku przemieścił radioznaczony standard, otrzymano z pomocą programu komputerowego dopasowania krzywej (RS/1, Bolt, Beranek i Newman, Boston, MA).
B. Oznaczenie in vitro obniżenia napięcia naczyń w wyizolowanych tętnicach wieńcowych świni
Tętnice wieńcowe świni otrzymano z rzeźni, ostrożnie rozcięto i oczyszczono z tłuszczu, krwi i przylegających tkanek. Pocięto pierścienie o szerokości w przybliżeniu 2-3 mm i przeniesiono do kąpieli tkankowej z płaszczem wodnym (10 ml) wypełnionej ciepłym (37°C), natlenionym (O2/CO2: 95%/5%) buforem Krebsa-Henseleita i zamontowano na hakach w kształcie L pomiędzy prętami ze stali nierdzewnej i przekaźnikiem siły. Skład buforu Krebsa był następujący (mmole): NaCl 118; KC14,7; CaCl2 2,5; MgSO41,2; KH2PO4 1,2; NaHCO3 25,0 i glukoza 10,0. Pierścienie doprowadzono do równowagi w ciągu 90 minut przez częste zmiany buforu przy naprężeniu spoczynkowym 5 g. Dla zapewnienia rozwinięcia się optymalnego naprężenia, pierścienie tętnic najpierw zanurzono dwukrotnie w 36 mmołowym KC1 i jednokrotnie w 10 pmolowym PGF^ zanim wystawiono je na 3 pmolowe PGF^. Gdy naprężenie izometryczne osiągnęło stan ustalony do kąpieli dodano kumulujące się dawki agonistów adenozyno wy ch według wynalazku (zwykle 1 mmol do 100 pmoli w układzie pół-logarytmicznym). Naprężenie osiągnięte przy 3 pmolowym PGF2a uznano za odpowiadające 100%; wszystkie inne wartości były wyrażone jako % tego maksimum. Wartości IC50 dla obniżenia napięcia, tj. stężenie, przy którym związki według wynalazku powodują 50% redukcję naprężenia oznaczono przy użyciu wyżej wymienionego programu komputerowego dopasowania krzywej.
C. Przeciętne ciśnienie krwi in vivo (MAP) i szybkość serca (HR) oznaczone u uśpionych szczurów o normalnym ciśnieniu krwi i u szczurów z samoistnym nadciśnieniem
1. Uśpione szczury
Szczury o normalnym ciśnieniu uśpiono pentabarbitalem sodowym (50 mg/kg i.p.) i umieszczono na ogrzewanym stole chirurgicznym. W tętnicy udowej umieszczono kaniulę i do żyły w celu pozwolenia na pomiar ciśnienia i ułatwienia dożylnego podawania badanych związków. Przez 10 minut pozwolono zwierzętom dojść do równowagi po zabiegu chirurgicznym. W sposób ciągły mierzono i rejestrowano ciśnienie tętnicze, a szybkość serca monitorowano stosując ciśnienie tętnicze pulsu do wyzwolenia kardiotachometru. Po ustaleniu i zarejestrowaniu podstawowych parametrów, podawano dożylnie zwiększane dawki (1,3,10,30,100,300 i 1000 pg/kg) badanych związków według wynalazku. Po każdej dawce agonisty adenozynowego obserwowano maksymalne zmiany parametrów sercowo naczyniowych. Tylko jeden związek podawano
182 942 jednemu szczurowi. Siła działania związku dla obniżenia szybkości serca i przeciętne ciśnienie tętnicze oceniano poprzez określenie dawki środka potrzebnej do obniżenia szybkości serca lub ciśnienia tętniczego o 25% (ED25).
2. Szczury o samoistnym nadciśnieniu (SHR)
Przeciwnadciśnieniową aktywność podawanych doustnie związków według wynalazku badano na przytomnych samoistnie nadciśnieniowych szczurach. Szczury uśpiono pentabarbitalem sodowym (50 mg/kg). Przetwornik telemetryczny wszczepiono do brzucha drogą nacięcia linii środkowej. Kaniulę przekaźnika umieszczono w aorcie brzusznej, pozwalając na bezpośredni pomiar ciśnienia tętniczego u przytomnych SHR. Przetwornik był zabezpieczony od ścianek brzucha. Po wyzdrowieniu po operacji (minimum siedem dni) SHR umieszczono na płycie i uaktywniono przetwomik/przekaźnik. Rejestrowano ciśnienie skurczowe, rozkurczowe i przeciętne oraz szybkość serca przez 1,5 godziny u niepohamowanych przytomnych szczurów w celu ustanowienia stałej linii podstawowej. Każdy szczur następnie otrzymał pojedynczą dawkę badanego związku według wynalazku lub zaróbkę i monitorowano przez 20 godzin i rejestrowano zmiany ciśnienia tętniczego i szybkości serca.
Tabela 2 przedstawia wyniki oznaczeń aktywności biologicznej dla przykładowych związków z przykładu 6, etap 1 w ramach zakresu wynalazku.
Tabela 2
Nr przykładu Działanie wiążące receptora adenozyny/IC50 (mmole) Obniżenia napięcia naczyń tętnicy wieńcowej u świni Ciśnienie krwi/szybkość serca
Uśpiony szczur SHR*
Aj A2 MAP/ED25 (Mg/kg) HR/ED25 (ąg/kg) Dawka (pg/kg) MAP% HR%
1 2 3 4 5 6 7 8 9
4 1 66 55 0.73 13 19 5 28D 20D
5 4.26 91 0.068 - - - - -
6 2.69 12,88 0 021 - - 1 18D 71
6(1) > 1000 >1000 19.1 - - - - -
7 3.5 28 4 6 18 5 45D 22D
8 5 138 - 10 23 - - -
9 4 1000 11.9 5 4 - - -
10 3.8 >1000 - - - - - -
11 7.4 >1000 - - - - - -
12 23 224 0.5 4 17 - - -
13 41 191 0.24 3 >10 - - -
14 79.4 >1000 - - - - - -
15 4,07 1000 2.45 1.5 1.4 - - -
16 1.7 >1000 - - - - - -
17 67.6 5248 18.77 - - - - -
18 166 52 0.46 2 >10 - - -
19 36 1000 0.75 - - - - -
20 3.98 158 - - - - - -
21 0.09 14.8 - - - - - -
22 2.69 29.5 0.1 - - - - -
182 942
Tabela 2 - ciąg dalszy
1 2 3 4 5 6 7 8 9
23 0.32 891 4.4 6 7 - - -
24 >1000 >1000 - 6 >10 5 17D 61
25 1258 355 0.64 - - - - -
26 87 1 63.1 0 082 4 >30 2.5 41D 31
27 5 01 29 5 0 043 - - 1 27D 11
28 417 >1000 - - - - - -
29 35 48 >1000 22 16 31 5 18D 12D
30 562 >1000 12 1 6 >10 - - -
31 0.03 8.9 - - - - - -
32 0.049 45 - - - - - -
34 1.6 23 0 072 - - - - -
35 1087 6351 3.3 - - - - -
36 88 43.4 0.493 - - - - -
37 16.2 110 0.45 - - - - -
38 5.7 55.5 0.47 - - - - -
39 3.98 46.8 - - - - - -
40 9.3 68.8 0 283 - - - - -
41 14 2 158 - - - - - -
42 >1000 >10000 2.44 - - - - -
43 8428 >10000 7 83 - - - - -
44 55 331 0.316 - - - - -
45 6351 >10000 4.1 - - - - -
46 13.5 81 3.52 - - - - -
47 23 2818 57 - - - - -
48 8.35 1445 - - - - - -
49 69 2884 9.81 - - - - -
D - oznacza zwiększenie I - oznacza zmniejszenie
Gdy napływ krwi do serca jest przerwany przez krótki czas (2 do 5 minut), po którym następuje wznowienie przepływu krwi (reperfuzja), serce staje się chronione przeciw rozwojowi uszkodzeń kiedy dopływ krwi jest przerwany przez dłuzsze okresy czasu.
Związki według wynalazku wykazują aktywność w testach stosowanych do oznaczeń zdolności związków do naśladowana kardioochronnej aktywności prekondycj onowania mięśnia sercowego. Przykładowąprocedurę testu przydatnego do oznaczania kardioochronnej aktywności związków opisano poniżej.
Oznaczenie aktywności kardioochronnej u szczura . Ogólne przygotowanie chirurgiczne
Dorosłe szczury Sprague-Dawley uśpiono stosując Inactin (100 mg/kg i.p.). Do tchawicy wprowadzono rurkę i wprowadzono napowietrzanie dodatnim ciśnieniem poprzez mały respirator zwierzęcy. W udowej żyle i tętnicy umieszczono cewniki w celu podawania badanych związków według wynalazku i pomiaru ciśnienia krwi, odpowiednio. Wykonano nacięcie po
182 942 lewej stronie klatki piersiowej ponad mięśniami serca i mięśnie odcięto w celu odsłonięcia czwartej przestrzeni międzyżebrowej. Otwarto jamę klatki piersiowej i odsłonięto serce. Długość 4-0 prolinowej nici chirurgicznej umieszczono przez ściankę komorową blisko lewej głównej tętnicy wieńcowej i użyto do przerwania dopływu krwi przez tętnicę wieńcowąprzez zaciśnięcie pętli. Na powierzchni serca umieszczono sondę przepływu pulsed-Drppler (urządzenie, które mierzy przepływ krwi) w celu potwierdzenia, ze właściwie zidentyfikowano tętnicę wieńcową. Cewnik umieszczono również w lewej komorze do monitorowania działania w trakcie doświadczenia.
Prekondycjonowanie i procedura testu
W celu prekondycj onowania serca zamknięto tętnicę wieńcową (przerwano dopływ) na okres dwóch minut. Następnie zwolniono pętlę w celu wznowienia przepływu (reperfuzji) na okres trzech minut. Postępowanie zamknięcie/reperfuzj a powtórzono dwukrotnie. Pięć minut po zakończeniu końcowej czynności prekondycj onowania, tętnicę zamknięto na 30 minut, po której wznowiono przepływ na trzy godziny. Podczas badania związku według wynalazku, zamiast przeprowadzania procedury zamknięcie/reperfuzja, prowadzono infuzję związku przez 30 minut poprzedzającą 30 minutowy okres zamknięcia. Na zakończenie 3 godzinnego okresu reperfuzji tętnicę ponownie zamknięto i podano 1 ml barwnika Patent Blue do cewnika w lewej komorze i zatrzymano serce przez podanie i v. chlorku potasu. Postępowanie to pozwala na perfuzję barwnika do normalnych obszarów serca, podczas gdy część serca, którą uczyniono niedokrwienną nie pobierała barwnika (jest to obszar w stanie ryzyka, „obszar ryzyka”). Serce szybo wyjęto w celu analizy wielkości zawału mięśnia sercowego. Wielkość zawału oznaczano przez krajanie serca cd czubka do podstawy na cztery do pięciu plastrów o grubości 1 -2 mm. Plastry inkubowano w roztworze 1 % trifenylotetrazoliolium przez 15 minut. Barwnik ten reaguje z żywymi tkankami i powoduje rozwinięcie się ceglastego zabarwienia. Tkanka, która uległa zawałowi nie reaguje z barwnikiem i ma wygląd blado biały. Plastry tkanki umieszczono w układzie analitycznym z obrazowaniem video i wielkość zawału oceniono planimetrycznie. Działanie badanego związku według wynalazku oceniono według wielkości zawału mięśnia sercowego i stosowano do określenia ilościowego zakresu działania kardioochronnego. Wyniki podano jako % obszaru ryzyka dotkniętego zawałem.
Wyniki badania przykładowego związku według wynalazku powyższymi metodami podano w tabeli 3 poniżej.
Tabela 3
Grupa zwierząt % obszar ryzyka zawałowego
Kontrolna1 63 ±5
2 Prekondycj onowana 15 ± 8
. 3 Niskie stężenie związku 23 ±9
4 Wysokie stężenie zawiązku 18 ± 5
1 Zwierzęta nie prekondycjonowane, ani nie traktowane związkiem.
2 Zwierzęta prekondycjonowane procedurą zamkmęcie/reperfuzja.
3 Zwierzęta otrzymały i v. zastrzyk jednej dużej dawki 1 pg/kg, po którym następowała infuzja 0,1 pg/kg/mmutę przez 30 minut, przed 30 minutowym okresem zamknięcia, związku z przykładu 39.
4 Zwierzęta otrzymały z v. zastrzyk jednej dużej dawki 10 pg/kg, po którym następowała infuzja 1 pg/kg/minutę przez 30 minut, przed 30 minutowym okresem zamknięcia do 2 godzin po zapoczątkowaniu reperfuzji, związku z przykładu 39.
Związki według wynalazku wykazują aktywność w testach stosowanych do oznaczania zdolności związków do inhibitowania lipolizy. Przykładową procedurę badawczą przydatną do oznaczania przeciwlipolitycznej aktywności związków według wynalazku przedstawiono poniżej.
182 942
Oznaczanie przeciwlipolitycznej aktywności w adypocytach szczura
1. Wyodrębnianie adypocytów z naskórkowego tłuszczu poduszeczki łapy
Otłuszczoną tkankę usunięto ze znieczulonych szczurów i dwukrotnie przemyto środowiskiem inkubacyjnym (2,09 g wodorowęglanu sodu i 0,04 g dwusodowej soli EDTA w 1 litrze buforu Krebsa). Każdy szczur (300-350 g) dawał w przybliżeniu 4 ml tkanki otłuszczonej. Otłuszczoną tkankę (35 ml) pocięto na małe kawałki nożyczkami i przemyto środowiskiem inkubacyjnym (50 ml). Mieszaninę przelano do pojemnika 50 ml strzykawki, do której zamiast igły przyłączono krótką zaciskaną rurkę. Pozwolono na odwodnienie fazy wodnej. Przez strzykawkę przepuszczono drugie przemywanie roztworem inkubacyjnym. Tkankę dodano do 50 ml roztworu kolagenazy (kolagenaza 90 mg, albumina surowicy bydlęcej (BSA) (500 mg) i 0,1 molowy roztwór chlorku wapnia (1 ml)) w środowisku inkubacyjnym (50 ml) w 1 litrowej butelce. Mieszaninę wytrząsano w środowisku o temperaturze 37°C przez około 60 minut w atmosferze 95% tlenu/5% dwutlenku węgla w celu doprowadzenia do strawienia tkanki. Zdyspergo wane komórki przelano przez 2 warstwy tkaniny takiej jak do produkcji serów, do 100 ml plastykowej zlewki. Niestrawione bryłki w tkaninie przepłukano 1 raz środowiskiem inkubacyjnym (20 ml). Komórki ze zlewki wirowano w 2 plastykowych probówkach przez 30 sekund w temperaturze pokojowej przy 300 obr./min. Fazę wodną zassano spod luźno upakowanej warstwy pływających komórek tłuszczu i odrzucono. Adypocyty ostrożnie przelano do 250 ml plastykowej zlewki zawierającej 100 ml rozwodu do przemywań (Ig BSA w 100 ml środowiska inkubacyjnego). Po łagodnym wymieszaniu powtórzono etap wirowania. Wykonano następne przemywanie roztworem do przemywań. Komórki zebrano i ich objętość ustalono w kalibrowanym cylindrze. Adypocyty rozcieńczono ich dwukrotną objętością buforu do oznaczeń (środowisko inkubacyjne (120 ml), BSA (1,2 g), kwas pirogronowy (13 mg)).
2. Próby lipolizowe in vitro.
Próby wykonano w 20 ml plastykowych fiolkach scyntylacyjnych i całkowitej objętości próby 4,2 ml. Bufor próby (2,5 ml), rozcieńczone adypocyty (1,5 ml) i roztwór badanego związku (12,3 μΐ agonistę adenozynowego (12,3 μΐ; zmienne stężenia)) inkubowano w warunkach otoczenia w wytrząsarce przez 15 minut, następnie rozpoczęto reakcję z roztworem norepinefryny (41,2 pm) (10 mmoli w roztworze nośnika zawierającym wodę (100 ml), BSA (4 mg) i 0,1 m EDTA (20 μΐ) i deminazę adenozynową(l pg/ml, 41,2 μΐ)). Po 60 minutach w wytrząsarce reakcję zakończono przez położenie fiolek na lodzie. Zawartości każdej fiolki przeniesiono do szklanych probówek 12 x 75 i wirowano w temperaturze 8-10°C przy szybkości 3600 obr/min przez 20 minut. Twardą warstwę lipidową usunięto przez zassanie i warstwę wodnąpoddano oznaczeniu na glicerynę (próbka 400 μΐ). Pozytywną próbkę kontrolną wykonano pod nieobecność jakiegokolwiek agonisty adenozynowego, podstawiając wodę w miejsce badanego roztworu.
Wyniki badania związków według wynalazku przedstawiono w poniższej tabeli 4 i podano jako % inhibicji produkcji gliceryny 1 pmola i/lub 0,1 pmola badanego związku w stosunku do dodatniej próby kontrolnej i jako wartości EC50, tj. stężenie związku badanego koniecznego do uzyskania 50% inhibicji produkcji gliceryny. Dla porównania podano również wyniki dla związków literaturowych N-cyklopentyloadenozyny (CPA), N-etylokarboksyamidoadenozyny (NECA), R-fenyloizopropyloadenozyny (R-PIA) i 2-[[2-[4-[(2-karboksyetylo)fenylo]etylo]amino]-N- etylokarboksyamidoadenozyny (CGS21680).
182 942
Tabela 4
Związek przykład nr % inhibicji
1 pmol 0,1 pmol EC50
6 0,76
nmola
26 96 89 nmola
31 0,26
nmola 39 5,4
nmola
41 88
46 4 nmole
47 94 0,63
nmola
48 88 1,86
nmola
49 85 18,6 nmola
CPA 100 97 0,31
nmola
NECA 2,5 nmola
R-PIA 1 nmol
CGS21680 0
Działanie wiążące receptora adenozynowego A! i A2 obniżające napięcie naczyń dla związków literaturowych w tabeli 4, według oznaczenia metodami opisanymi powyżej, podano w tabeli 5.
Tabel a 5
Wiązanie receptora adenozynowego (IC50)
Związek A^nM) A 2 (nM) Obniżenie naczyń (IC50)
CPA 0,72 1584 3,18
NECA 12 17 0,017
R-PIA 2,4 300 0,76
CGS21680 30000 70 0,08
W antylipolitycznym działaniu adenozyny pośredniczy aktywacja receptora podtypu AP Selektywni agoniści receptora podtypu A2, tacy jak CGS21680 nie wykazują aktywności przeciwlipolitycznej. Zgodnie z tym, podczas gdy niektórzy selektywni agoniści mogą nie posiadać pożądanego działania przeciwnadciśnieniowego, a agoniści A2 mogą nie być skutecznymi środkami przeciwlipolitycznymi, związki według wynalazku, które są mieszanymi agonistani wyjątkowo nadają się do skutecznego leczenia obu czynników ryzyka omówionych powyżej, tj. nadciśnienia i nadmiernej lipidemii.
Związki według wynalazku mogąbyć normalnie podawane doustnie lub pozajelitowo, w leczeniu pacj entów cierpiących na nadciśnienie, niedokrwienie mięśnia sercowego lub pacj entów potrzebujących leczenia kardioochronnego lub leczenia przeciwlipolitycznego. Stosowane tu określenie „pacjent” obejmuje ludzi i inne ssaki.
Związki według wynalazku, korzystnie w postaci soli, mogą być sporządzane w postaci preparatów do podawania dowolną dogodną drogą i wynalazek obejmuje swym zakresem środki
182 942 zawierające co najmniej jeden związek według wynalazku przystosowany do użytku dla ludzi lub w medycynie weterynaryjnej. Takie środki można sporządzać w tradycyjny sposób stosując jeden lub klika farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek. Odpowiednie nośniki obejmują rozcieńczalniki i wypełniacze, sterylne ośrodki wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne. Środki według wynalazku mogą być formułowane w postaci tabletek, kapsułek, tabletek podjęzykowych, opłatków, twardych cukierków, proszków, zawiesin wodnych lub roztworów, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów i podobnych i mogą zawierać jeden lub kilka środków dobranych spośród środków słodzących, środków aromatyzujących, barwników i środków konserwujących, w celu dostarczenia preparatu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Poszczególne nośniki i stosunek agonisty adenozynowego do nośnika determinowany jest rozpuszczalnością! własnościami chemicznymi związków, danym sposobem podawania i standardowąpraktykąfarmaceutyczną. Na przykład do produkcj i tabletek mogąbyć stosowane zarobki takie jak laktoza, cytrynian sodu, węglan wapnia i fosforan dwuwapniowy i różne środki dezintegrujące takie jak skrobia, kwas alginowy i niektóre kompleksy krzemianowe, wraz ze środkami poślizgowymi takimi jak stearynian magnezu, siarczan sodowo laurylowy i talk. Dla postaci kapsułek pośród korzystnych nośników farmaceutycznie dopuszczalnych są laktoza i glikole polietylenowe o wysokim ciężarze cząsteczkowym. Gdy sporządza się wodne zawiesiny do stosowania doustnego, nośnikiem może być emulgator lub środek zawieszający. Jako rozcieńczalniki można stosować etanol, glikol propylenowy, glicerynę, chloroform oraz ich kombinacje, jak również inne materiały.
Do podawania pozajelitowego, można stosować roztwory lub zawiesiny tych związków w oleju sezamowym lub arachidowym lub w wodnych roztworach glikolu propylenowego, jak również sterylne roztwory wodne rozpuszczalnych soli farmaceutycznie dopuszczalnych opisane powyżej. Roztwory soli tych związków są szczególnie odpowiednie do iniekcji domięśniowych i podskórnych. Roztwory wodne, w tym te sole rozpuszczone w czystej wodzie destylowanej są odpowiednie do podawania dożylnego, pod warunkiem, że mają odpowiednio dostosowane pH i że są one odpowiednio buforowane, doprowadzone do izotoniczności odpowiednią solanką lub glukozą i sterylizowane przez ogrzewanie lub przez mikrofiltrację.
Reżim dawkowania środka według wynalazku zapewnia maksymalną reakcję terapeutyczną do czasu uzyskania poprawy, a następnie minimalny poziom skuteczny, który daje ulgę. Zatem, na ogół dawkowanie jest takie, jakie jest terapeutycznie skuteczne dla obniżenia ciśnienia krwi w leczeniu nadciśnienia, zwiększania przepływu krwi wieńcowej w leczeniu niedokrwienia mięśnia sercowego, dla wytworzenia efektu kardioochronnego, tj. zmniejszenia uszkodzeń niedokrwiennych lub wielkości zawału serca w konsekwencji niedokrwienia mięśnia sercowego lub wytworzenia efektu przeciwlipolitycznego. Na ogół, dawki doustne mogą wynosić pomiędzy około 0,1 a około 100 (korzystnie w zakresie 1 do 10 mg/kg), a i v. dawki około 0,01 do około 10 mg/kg (korzystnie w zakresie 0,1 do 5 mg/kg), uwzględniając fakt, że przy doborze odpowiedniego dawkowania w każdym poszczególnym przypadku musi być wzięta pod uwagę waga pacjenta, ogólne zdrowie, wiek i inne czynniki, które mogą mieć wpływ na reakcję na lek.
Związki według wynalazku mogą być podawane tak często jak jest to potrzebne dla uzyskania i utrzymania pożądanej reakcji terapeutycznej. Niektórzy pacjenci mogą reagować szybko na stosunkowo duże lub małe dawki i mogą wymagać niewielkiego lub nie wymagać utrzymywania dawkowania. Z drugiej strony, inni pacjenci mogą potrzebować utrzymywania dawkowania od około 1 do około 4 razy dziennie w zależności od fizjologicznej potrzeby danego pacjenta. Zwykle lek może być podawany doustnie około 1 do 4 razy dziennie. Przyjmuje się, że wielu pacjentów będzie wymagać nie więcej niż około jednej do około dwóch dawek dziennie.
Przyjmuje się również, że środek według wynalazku byłby przydatny w postaci dawek do iniekcji, które mogąbyć podawane w stanie zagrożenia pacjentowi cierpiącemu na ostre nadciśnienie lub niedokrwienie mięśnia sercowego lub pacjentowi w potrzebie terapii kardioochronnej lub antylipolitycznej. Takie leczenie może następować przez dożylną infuzję związku aktywnego, a ilość związku w infuzji u takiego pacjenta powinna być skuteczna w celu osiągnięcia i utrzymania pożądanej reakcji terapeutycznej.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne i analogi adenozyny o wzorze
    HN-X-00a“Z
    R'(/ VOR w którym X, Y, a, Z, K, Q, T, R' oraz Rff mają takie znaczenia, że związkami tymi są: N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-l-ylo]adenozyna, N6-[trans-2-(tiofen-3-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyna, N6- [2-(2'-aminobenzotiazolilo] adenozyna, N6-[2-(2'-tiobenzotiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(6'-etoksy-2'-tiobenzotiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-metylotiazol-5'-ilo)etylo]adenozyna, N 6- [2-(4'-mety lotiazol- 5'-ilo)ety 1 o] adenozyna, N6-[2-(4'-fenylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-fenylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-metylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(2'-metylo-4'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[(R)-l-metylo-2-(2'-benzo-[b]-tiofenylo)etylo]adenozyna, (-)ip-etylokarboksyamid [2S-[2a,3a-dihydroksy-43-[N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-l(R)-etyloetylo]amino]-9]adenylo]cyklopentanu,
    N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-1 -ylojadenozyna,
    N6-[2-(l, 1 -dimetylo-2'-tiofenylo)etylo]adenozyna,
    N6- [ 1 -etylo-2-(3 -chloro(tien-2-ylo)etylo]adenozyna, N6-[l-metylo-2-(3-chloro(tien-2-ylo)etylo]adenozyna, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[2[(2'-aminobenzotiazolilo]etylo]adenozyny,
    Ι-β-Ν-etylokarboksyamid (+)-2S-[2a,3a-dimetylometylenodioksy]-4p-[6-chloro-9-adeny lo] cy klopentanu,
    5'-N-etylokarboksyamid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-l-ylo]adenozyny,
    Ι-β-Ν-etylokarboksyamid 2S-[2cc,3a-cykloheksylidenodioksy-4P-[N6-(2-tienoeten-2-yIo)-0-adenylo]cyklopentanu,
    Ι-β-Ν-etylokarboksyamid (-)-[2S-[2a,3a-dihydroksy-40-[N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)]-2-1 (R)-etylenoetylo]-amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
    5'-N-etylokarboksyamid N6-[2-(4''metylo-5-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamidN6-[2-(2'-aminobenzotiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamidN6-[2-(2-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny,
    182 942 (-)-1-β-Ν-etylokarboksyamid [2S-[2a,3a-dihydroksy-4^(N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-mety loety lo] amino] -9-adeny lo]cyklopentanu,
    5'-N-etylokarboksyamid N6-[l-(tiofen-2-ylo)-etan-2-ylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[l -(tiofen-3-ylo]-etan-2-ylo)]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[(R)-1 -((tiofen-2-ylo)-prop-2-ylo)]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamid N6-[(R)-l-(5''-chlorotien-2-ylo)-2-butylo]karbocyklicznej adenozyny, (-)-l-P-l-etylokarboksyamid [2S-[2ot,3a-dihydroksy-4-P-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-1 (R)-N-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, (+)-5'-N'-etylokarboksyamid N6-[l-(tiofen-2-ylo)etan-2-ylo]-N'-deazaarysteromycyny, karboksyamid [ 1S- [ 1 a, 2 β, 3 β,4α( S *)]]-4-(7-((2-(5-chloro-2-tienylo)-1 -metyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [1δ-[1α,2β,3β,4α]]-4-(7-((2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[lα,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-izopropyloetylo]amino]3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3 -ylo] -N-etylo-2,3 -dihy droksy cyklopentanu, karboksyamid [lS-[la^^,4o(S*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo(4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksy cyklopentanu, karboksyamid [ lS-( 1α,2β,3 β,4α(8*)]]-4-[7-[[2-(2-ίϊεηγ1ο)-1-metyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[lα,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu,
    N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyna,
    N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyna,
    N6- [trans-5 -(2-tienylo)-( 1 R)cykloheks-1 -en-4-ylo] -O-metyloadenozyna,
    1 β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2α,3α-bis-metoksykarbonyloksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(l R)-1-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, etok symetylenowy acetal 1 β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2a,3a-dihy droksy-4β- [N 6- [2-(5-chloro-2-tienylo)-(l R)-1-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
    1 β-N-etylokarboksyamido-2,3-węglan (2S)-2a,3a-dihydroksy-4(3-[N6-(2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
    1 β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2α,3α-bis-metylokarbamoiloksy-4β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, lβ-N-etylokarboksyamido-2,3-tiowęglan(2S)-2α,3α-dihydroksy-4β-(N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1 -metyloetylo] amino]-9-adeny lo] cyklopentanu lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, oznaczających się nadciśnieniem lub niedokrwieniem mięśnia sercowego, zmniejszający uszkodzenia wywołane niedokrwieniem lub zmniejszający rozmiar zawału w konsekwencji niedokrwienia mięśnia sercowego oraz do redukowania poziomu lipidów, poziomu triglicerydów lub poziomu cholesterolu u ssaków, zawierający substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze
    HN”X-(Y)a-Z
    182 942 w którym X, Y, a, Z, K, Q, T, R' oraz R mają takie znaczenia, ze związkiem tym są: N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyna, N6-[trans-2-(tiofen-3-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyna, N6- [2- (2'-aminobenzotiazolilo] adenozyna, N6-[2-(2'-tiobenzotiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(6'-etoksy-2'-tiobenzotiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-metylotiazol-5'-ilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-metylotiazol-5'-ilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-fenylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-fenylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6-[2-(4'-metylo-2'-tiazolilo)etylo]adenozyna, N6- [2- (2'-mety lo-4'-tiazolilo)ety lo] adenozyna, N6-[(R)-l-metylo-2-(2'-benzo-[b]-tiofenylo)etylo]adenozyna, (-)ip-etylokarboksyamid [2S-[2a,3a-dihydroksy-43-[N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-l(R)-etyloetylo]amino]-9]adenylo]ceklopentanu,
    N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-1 -ylo] adenozyna,
    N6-[2-(l, 1 -dimetylo-2'-tiofenylo)etylo]adenozyna,
    N6- [ 1 -etylo-2-(3 -chlor o(tien-2-ylo)etylo] adenozyna,
    N6-[l-metylo-2-(3-chloro(tien-2-eylo)etylo]adenozyna,
    5'-N-etylokarboksyamid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-1 -ylo] adenozyny, 5'-N-ety lokarboksy amid N6- [2 [(2'-aminobenzotiazolilo] ety lo] adenozyny,
    Ι-β-Ν-etylokarboksyamid (+)-2S-[2a,3a-dimetylometylenodioksy]-4p-[6-chloro-9-adenylo]cyklopentanu,
    5'-N-etylokarboksyamid N6-[trans-2-(tiofen-2-ylo)-cykloheks-4-en-l-ylo]adenozyny,
    Ι-β-Ν-etylokarboksyamid 2S-[2a,3a-cykloheksylidenodioksy]-4p-[N6-[2-tienoeten-2-yIo)-0-adenylo]cyklopentanu,
    Ι-β-Ν-etylokarboksyamid (-)-[2S-[2α,3α-dihydroksy-4β-[N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)]-2-l(R)-etylenoetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
    5'-N-ety lokarboksy amid N6- [2-(4metylo-5-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny,
    5'-N-etylokarboksyamidN6-[2-(2'-aminobenzotiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny,
    5'-N-etylokarboksyamid N6-[2-(2-tiazolilo)etylo]karbocyklicznej adenozyny, (-)-Ι-β-Ν-etylokarboksyamid [2S-[2α,3α-dihydroksy-4-β-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
    5'-N-etylokarboksyamid N6-[l -(tiofen-2-ylo)-etan-2-ylo]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamidN6-[l-(tiofen-2-ylo]-etan-3-ylo)]karbocyklicznej adenozyny, 5'-N-etylokarboksyamidN6-[(R)-l-((tiofen-2-ylo]-prop-2-ylo)]karbocyklicznej adenozyny,
    5'-N-etylokarboksyamid N6-[(R)-l-(5',-chlorotien-2-ylo]-2-butylo]karbocyklicznej adenozyny, (-)-Ι-β-Ν-etylokarboksyamid [2S-[2(x,3α-dihydroksy-4-β-[N6.-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, (±)-5'-N'-etylokarboksyamid N6-[ 1 -(tiofen-2-ylo)etan-2-ylo]-N'-deazaarysteromycyny, karboksyamid [lS-[lα,2β,3β,4α(S*)]]-4-[7-[[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[lcc,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[lα,2β,3β,4α]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-izopropyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [lS-[la,2^,3^4o(S*)]]-4-[7-[[2-(3-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino] -3 H-imidazo [4,5 -b]pirydyn-3 -ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu,
    182 942 karboksyamid [lS-[la,2p,3p,4a(S*)]]-4-[7-[[2-(2-tienylo)-l-metyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu, karboksyamid [1 S-[la,2p,33,4a]]-4-[7-[[2-(5-chloro-2-tienylo)-l-etyloetylo]amino]-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-3-ylo]-N-etylo-2,3-dihydroksycyklopentanu,
    N6-[2-(3-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyna,
    N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1 -metyloetylo]-2'-O-metyloadenozyna,
    N6-[trans-5-(2-tienylo)-(lR)cykloheks-l-en-4-ylo]-O-metyloadenozyna, lp-N-etylokarboksyamid(2S)-2a,3a-bis-metoksykarbonyloksy-4p-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1 -metyloetylo] amino]-9-adenylo]cyklopentanu, etoksymetylenowy acetal lp-N-etylokarboksyamidu(2S)-2a,3a-dihydióksy-4[3-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, lp-N-etylokarboksyamido-2,3-węglan (2S)-2a,3a-dihydroksy-4[3-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(l R)-1 -metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu,
    1 β-Ν-etylokarboksyamid (2S)-2a,3a-bis-metylokarbamoiloksy-43-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-(lR)-l-metyloetylo]amino]-9-adenylo]cyklopentanu, lp-N-etylokarboksyamido-2,3-tiowęglan (2S)-2a,3a-dihydroksy-4P-[N6-[2-(5-chloro-2-tienylo)-( 1R)-1-metyloetylo] amino]-9-adenylo]cyklopentanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  3. 3. Sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-l-(hetero-2 lub 3-ylo)etanu o wzorze
    Hz OH HOz H
    Het--^^^Sub Het--^^Sub (i) lub (ii) w którym Het oznacza podstawiony lub niepodstawiony tien-2- lub 3-yl lub podstawiony lub niepodstawiony benzotiofen-2- lub 3-yl, a Sub oznacza grupę alkilową, arylową, trichlorowcometylowąlub benzyloksylową, znamienny tym, że w chiralnym tlenku etylenu o wzorze
    przeprowadza się nukleofilowe otwarcie pierścienia działaniem Het', który jest anionem odpowiadającego Het określonego powyżej, przy czym w przypadku stosowania chiralnego tlenku etylenu o wzorze ^^Sub w którym Sub ma znaczenie podane powyżej, otrzymuje się związek o wzorzw (i) lub w przypadku stosowania chiralnego tlenku etylenu o wzorze
    O
    Sub w którym Sub ma znaczenie podane powyżej, otrzymuje się związek o wzorzw (ii).
    * * *
PL95316961A 1994-04-19 1995-04-19 Nowe związki, pochodne i analogi adenozyny, środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, oraz sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-1-(heteroar-2-lub 3-ylo)etanu PL182942B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22988294A 1994-04-19 1994-04-19
US08/316,761 US5561134A (en) 1990-09-25 1994-10-03 Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
PCT/US1995/004800 WO1995028160A1 (en) 1994-04-19 1995-04-19 Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL316961A1 PL316961A1 (en) 1997-02-17
PL182942B1 true PL182942B1 (pl) 2002-05-31

Family

ID=26923699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95316961A PL182942B1 (pl) 1994-04-19 1995-04-19 Nowe związki, pochodne i analogi adenozyny, środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, oraz sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-1-(heteroar-2-lub 3-ylo)etanu

Country Status (28)

Country Link
US (2) US5561134A (pl)
EP (2) EP1006115A3 (pl)
JP (1) JPH09512020A (pl)
KR (1) KR970702045A (pl)
CN (1) CN1086704C (pl)
AP (1) AP699A (pl)
AT (1) ATE260106T1 (pl)
AU (1) AU684635B2 (pl)
BG (1) BG63799B1 (pl)
BR (1) BR9507327A (pl)
CA (1) CA2188147C (pl)
CZ (1) CZ289528B6 (pl)
DE (1) DE69532608T2 (pl)
DK (1) DK0758897T3 (pl)
EE (1) EE9600156A (pl)
ES (1) ES2217279T3 (pl)
FI (1) FI964218A7 (pl)
HU (1) HUT75331A (pl)
NO (1) NO317727B1 (pl)
NZ (1) NZ284357A (pl)
OA (1) OA10464A (pl)
PL (1) PL182942B1 (pl)
PT (1) PT758897E (pl)
RO (1) RO119225B1 (pl)
RU (1) RU2166319C2 (pl)
SI (1) SI9520055A (pl)
SK (1) SK284039B6 (pl)
WO (1) WO1995028160A1 (pl)

Families Citing this family (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5721263A (en) * 1993-06-07 1998-02-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition for angiotensin II-mediated diseases
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
SK283809B6 (sk) * 1995-05-30 2004-02-03 Aventis Pharma S. A. Deriváty 2-azabicyklo[2.2.1]heptánu a spôsob ich prípravy
US6992188B1 (en) 1995-12-08 2006-01-31 Pfizer, Inc. Substituted heterocyclic derivatives
US6376472B1 (en) 1996-07-08 2002-04-23 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
UA51716C2 (uk) * 1996-07-08 2002-12-16 Авентіс Фармасьютікалз Продактс Інк. Сполуки, що мають гіпотензивну, кардіопротекторну, анти-ішемічну та антиліполітичну властивості, фармацевтична композиція та способи лікування
US5747474A (en) * 1996-07-29 1998-05-05 Immune Modulation, Inc. Immunosuppression by administration of N6,N6 -disubstituted cAMP's, analogues thereof, and related nucleosides
AU4377397A (en) * 1996-10-14 1998-05-11 Novo Nordisk A/S Novel therapeutically active adenosine derivatives
GB9723590D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723566D0 (en) * 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR20010087425A (ko) * 1998-12-21 2001-09-15 오흘러 로스 제이. Ｎ6-치환된 데아자-아데노신 유도체의 제조방법
PT1140933E (pt) 1998-12-31 2004-12-31 Aventis Pharma Inc Processo para preparar derivados n6-substituidos de desaza-adenosina
US7378400B2 (en) * 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7018365B2 (en) 1999-05-21 2006-03-28 Micro Therapeutics, Inc. Threaded syringe with quick stop
US6576619B2 (en) * 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists
DE19951701A1 (de) * 1999-10-27 2001-05-03 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von 2-Imidazolyl-substituierten Carbinolen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von durch ischämischen Zuständen bewirkten Krankheiten
US6368573B1 (en) * 1999-11-15 2002-04-09 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Diagnostic uses of 2-substituted adenosine carboxamides
US20020045613A1 (en) * 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
US6670334B2 (en) 2001-01-05 2003-12-30 University Of Virginia Patent Foundation Method and compositions for treating the inflammatory response
NZ556354A (en) * 2001-10-01 2008-10-31 Univ Virginia 2-Propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity and compositions thereof
US7414036B2 (en) 2002-01-25 2008-08-19 Muscagen Limited Compounds useful as A3 adenosine receptor agonists
US7086397B2 (en) * 2002-02-16 2006-08-08 Graham Lindley Spruiell Patient usable emergency medical kit
JP2005527502A (ja) * 2002-02-19 2005-09-15 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体の部分的および全アゴニスト
EP1490080B1 (en) * 2002-03-26 2010-11-03 Forbes Medi-Tech Inc. medical use of anthocyanins extracted from black rice
EP1496911B1 (en) * 2002-04-10 2007-12-19 University Of Virginia Patent Foundation Use of a combination comprising a2a adenosine receptor agonists and anti-pathogenic agents for the treatment of inflammatory diseases
US7265111B2 (en) * 2002-06-27 2007-09-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Adenosine analogues and their use as pharmaceutical agents
PL1697394T3 (pl) * 2003-12-19 2007-08-31 Hoffmann La Roche Inhibitory COMT
EP1574508A1 (de) 2004-01-30 2005-09-14 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)-cyclopentan-1,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen
US7179827B2 (en) * 2004-03-31 2007-02-20 Lexicon Genetics Incorporated Thiazoles and methods of their use
AU2005267706B2 (en) * 2004-08-02 2011-12-08 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having A2A agonist activity
US7576069B2 (en) * 2004-08-02 2009-08-18 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
WO2006023272A1 (en) * 2004-08-02 2006-03-02 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having a2a agonist activity
GT200500281A (es) * 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP1831225A2 (en) 2004-11-19 2007-09-12 The Regents of the University of California Anti-inflammatory pyrazolopyrimidines
BRPI0615102A2 (pt) * 2005-08-30 2011-05-03 Abbott Lab composto, composições farmacêuticas como inibidores de dipeptidil peptidase-iv (dpp-iv), bem como uso
WO2007092936A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat gastric lesions
US8178509B2 (en) 2006-02-10 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
WO2007114926A2 (en) 2006-04-04 2007-10-11 The Regents Of The University Of California Kinase antagonists
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
GB2467670B (en) * 2007-10-04 2012-08-01 Intellikine Inc Chemical entities and therapeutic uses thereof
US8058259B2 (en) * 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
MX2010007419A (es) * 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US8993580B2 (en) 2008-03-14 2015-03-31 Intellikine Llc Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use
RU2363453C1 (ru) * 2008-03-25 2009-08-10 Олег Николаевич Моисеев Способ лечения трихомоноза крупного рогатого скота
US20110224223A1 (en) * 2008-07-08 2011-09-15 The Regents Of The University Of California, A California Corporation MTOR Modulators and Uses Thereof
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
CA2738429C (en) 2008-09-26 2016-10-25 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
EP2358720B1 (en) 2008-10-16 2016-03-02 The Regents of The University of California Fused ring heteroaryl kinase inhibitors
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
TWI504598B (zh) * 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011047384A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 The Regents Of The University Of California Methods of inhibiting ire1
DK2536285T3 (en) 2010-02-18 2018-07-16 Vtv Therapeutics Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for their use
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
US9295673B2 (en) 2011-02-23 2016-03-29 Intellikine Llc Combination of mTOR inhibitors and P13-kinase inhibitors, and uses thereof
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
JP2015532287A (ja) 2012-09-26 2015-11-09 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｉｒｅ１の調節
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
US9481667B2 (en) 2013-03-15 2016-11-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US10301348B2 (en) * 2013-10-23 2019-05-28 Academia Sinica Compounds for use in prevention and treatment of neurodegenerative diseases and pain
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SG11201811237WA (en) 2016-06-24 2019-01-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Combination therapies

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL128629C (pl) * 1966-05-07
DE2524284A1 (de) * 1966-12-21 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Adenosin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US3796700A (en) * 1970-06-30 1974-03-12 Takedo Chem Ind Ltd Adenosine derivatives and the production thereof
DE2059922A1 (de) * 1970-12-05 1972-06-15 Boehringer Mannheim Gmbh Neue N(6)-Aralkyl-adenosin-Derivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2205002A1 (de) * 1972-02-03 1973-08-09 Merck Patent Gmbh Adenosinderivate
DE2136624A1 (de) * 1971-07-22 1973-02-08 Boehringer Mannheim Gmbh N (6)-substituierte adenosin-derivate und verfahren zur herstellung derselben
DE2139107A1 (de) * 1971-08-04 1973-02-15 Merck Patent Gmbh Heterocyclisch substituierte adenosinverbindungen
DE2151013C2 (de) * 1971-10-08 1983-04-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von in N&uarr;6&uarr;-Stellung gegebenenfalls substituierten 6-Amino- und 2,6-Diaminopurinnucleosiden
US3864483A (en) * 1972-03-22 1975-02-04 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US3931401A (en) * 1972-10-21 1976-01-06 Abbott Laboratories 1,N6 -etheno-5'-adenosine carboxamides for increasing coronary sinus partial pressure of oxygen
US3914415A (en) * 1973-06-14 1975-10-21 Abbott Lab Adenosine-5{40 -carboxylic acid amides
US4167565A (en) * 1976-11-08 1979-09-11 Abbott Laboratories Adenosine-5'-carboxamides and method of use
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
US4340730A (en) * 1980-06-09 1982-07-20 G. D. Searle & Co. N6 -Substituted adenosines
JPS59219284A (ja) * 1983-05-27 1984-12-10 Toyo Jozo Co Ltd ３′−デオキシネプラノシンａおよびその製造法
CA1239397A (en) * 1983-08-01 1988-07-19 James A. Bristol N.sup.6-substituted adenosines
US4501735A (en) * 1983-12-05 1985-02-26 Warner-Lambert Company N6-(1- and 2-benzocycloalkyl) adenosines
EP0300144A3 (en) * 1984-04-18 1989-09-27 Whitby Research Incorporated N-6 alkyl substituted adenosine derivatives as cardiac vasodilators
US4657897A (en) * 1984-06-22 1987-04-14 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines for treating pain
US4657898A (en) * 1984-06-22 1987-04-14 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines and method of use
US5310731A (en) * 1984-06-28 1994-05-10 Whitby Research, Inc. N-6 substituted-5'-(N-substitutedcarboxamido)adenosines as cardiac vasodilators and antihypertensive agents
US4582823A (en) * 1984-08-15 1986-04-15 Warner-Lambert Company Method for treating schizophrenia and medicaments therefor
AU575438B2 (en) * 1984-10-26 1988-07-28 Warner-Lambert Company N6 - substituted deoxyribose analogues of adenosines
US4663313A (en) * 1984-10-26 1987-05-05 Warner-Lambert Company N6 -tricyclic adenosines for treating hypertension
US4593019A (en) * 1984-10-26 1986-06-03 Warner-Lambert Company N6 -tricyclic adenosines
US4683223A (en) * 1985-09-09 1987-07-28 Warner-Lambert Company N6 -Benzopyrano-and benzothiopyrano adenosines and methods of use
US4636493A (en) * 1985-01-25 1987-01-13 Warner-Lambert Company Benzothien-3-yl adenosine; benzothien-3-yl adenosine, S-oxide; and benzothien-3-yl, S,S-dioxide adenosine compounds
US4600707A (en) * 1985-01-25 1986-07-15 Warner-Lambert Company Benzothien-3-yl adenosine; benzothien-3-yl adenosine, S-oxide; and benzothien-3-yl, S,S-dioxide adenosine compounds
DE3529497A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-26 Boehringer Mannheim Gmbh N(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-disubstituierte purinderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4738954A (en) * 1985-11-06 1988-04-19 Warner-Lambert Company Novel N6 -substituted-5'-oxidized adenosine analogs
US4755594A (en) * 1986-01-31 1988-07-05 Warner-Lambert Company N6 -substituted adenosines
WO1988003147A1 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Selected n6-substituted adenosines having selective a2 binding activity
WO1988003148A2 (en) * 1986-10-31 1988-05-05 Warner-Lambert Company Heteroaromatic derivatives of adenoside
US5063233A (en) * 1986-11-14 1991-11-05 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives useful as adenosine receptor agonists
US4954504A (en) * 1986-11-14 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
EP0267878A1 (en) * 1986-11-14 1988-05-18 Ciba-Geigy Ag N9-cyclopentyl-substituted adenine derivatives
US4843066A (en) * 1986-11-27 1989-06-27 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Novel adenosine derivatives and pharmaceutical composition containing them as an active ingredient
HU198950B (en) * 1986-12-15 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new furanuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
EP0277917A3 (en) * 1987-02-04 1990-03-28 Ciba-Geigy Ag Certain adenosine 5'-carboxamide derivatives
US4968697A (en) * 1987-02-04 1990-11-06 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted adenosine 5'-carboxamides as antihypertensive agents
CA1340361C (en) * 1987-04-24 1999-02-02 Whitby Research, Inc. N6-substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists
GB8729994D0 (en) * 1987-12-23 1988-02-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4977144A (en) * 1988-08-02 1990-12-11 Ciba-Geigy Corporation Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as cardiovascular agents
AU3820989A (en) * 1988-08-02 1990-02-08 Ciba-Geigy Ag 7-amino-3-beta-d-ribofuranosyl-3h-imidazo(4,5-b) pyridin-5-amine derivatives
GB2226027B (en) * 1988-12-13 1992-05-20 Sandoz Ltd Adenosine derivatives,their production and use
JPH0725785B2 (ja) * 1989-01-11 1995-03-22 日本臓器製薬株式会社 アデノシン誘導体及び該化合物を有効成分として含有する医薬組成物
GB8916480D0 (en) * 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
AU654507B2 (en) * 1990-09-25 1994-11-10 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
HUT61567A (en) * 1990-12-07 1993-01-28 Sandoz Ag Process for producing new pharmaceutical compositions comprising 2'-o-alkyladenosine derivatives and for producing 6-cyclohexyl-2'-o-methyladenosinehydrate

Also Published As

Publication number Publication date
EP1006115A3 (en) 2000-06-28
CA2188147C (en) 2001-04-03
US5736554A (en) 1998-04-07
CZ289528B6 (cs) 2002-02-13
DK0758897T3 (da) 2004-05-03
EP1006115A2 (en) 2000-06-07
MX9604999A (es) 1998-05-31
RU2166319C2 (ru) 2001-05-10
BR9507327A (pt) 1997-10-07
AP9600904A0 (en) 1997-01-31
BG100963A (en) 1997-08-29
US5561134A (en) 1996-10-01
NO964438L (no) 1996-10-18
DE69532608D1 (de) 2004-04-01
ATE260106T1 (de) 2004-03-15
CN1148811A (zh) 1997-04-30
AU2294995A (en) 1995-11-10
FI964218L (fi) 1996-12-17
EP0758897A1 (en) 1997-02-26
PT758897E (pt) 2004-07-30
EP0758897B1 (en) 2004-02-25
SK284039B6 (sk) 2004-08-03
HUT75331A (en) 1997-05-28
OA10464A (en) 2002-04-03
FI964218A0 (fi) 1996-10-18
RO119225B1 (ro) 2004-06-30
AP699A (en) 1998-12-01
NZ284357A (en) 2001-06-29
DE69532608T2 (de) 2005-01-05
KR970702045A (ko) 1997-05-13
EE9600156A (et) 1997-06-16
EP0758897A4 (en) 1997-11-19
WO1995028160A1 (en) 1995-10-26
AU684635B2 (en) 1997-12-18
FI964218A7 (fi) 1996-12-17
SI9520055A (en) 1997-06-30
JPH09512020A (ja) 1997-12-02
ES2217279T3 (es) 2004-11-01
NO964438D0 (no) 1996-10-18
PL316961A1 (en) 1997-02-17
SK134096A3 (en) 1997-05-07
HU9602829D0 (en) 1996-12-30
CZ303296A3 (en) 1997-05-14
CA2188147A1 (en) 1995-10-26
BG63799B1 (bg) 2003-01-31
NO317727B1 (no) 2004-12-13
HK1011294A1 (en) 1999-07-09
CN1086704C (zh) 2002-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182942B1 (pl) Nowe związki, pochodne i analogi adenozyny, środek do leczenia chorób sercowo-naczyniowych, oraz sposób wytwarzania zasadniczo optycznie czystej pochodnej 2-podstawionego-2-amino-1-(heteroar-2-lub 3-ylo)etanu
AU654507B2 (en) Compounds having antihypertensive and anti-ischemic properties
US5652366A (en) DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
CA2241887C (en) Process for preparing 2,4-dihydroxypyridine and 2,4-dihydroxy-3-nitropyridine
HK1011294B (en) Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
HK1027106A (en) Imidazopyridines having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070419